CN101058589A - 异环磷酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异环磷酰胺的合成方法。它以氨基丙醇为原料与三氯氧磷进行环合反应得到磷酰氯，再加入氯乙胺盐酸盐进行取代得到磷酰胺，进一步加入氯乙酰氯进行取代得到中间体3－(2－氯乙酰基)－2－[(2－氯乙基)氨基]－四氢－2H－1，3，2－噁磷－2－氧化物，所得中间体再与碱金属氢化物进行还原反应即得到异环磷酰胺。本发明操作简单、易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及异环磷酰胺的合成方法，具体地说，是涉及以氨基丙醇为起始原料所进行的合成反应。
背景技术
异环磷酰胺为磷酰胺类衍生物，适用于治疗睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。其化学名称N，3-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物，现有的合成路线如下：
路线1采用乙烯亚胺作为起始原料，经过三步反应得到异环磷酰胺，该路线反应时间长，产物处理相对复杂，收率20％左右，同时所用试剂乙烯亚胺毒性较大，不适宜工业化生产。
路线2采用与路线1相同的中间体2-氯-3-(2-氯乙基)-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物，后经过与乙烯亚胺在弱碱性条件下发生取代反应、在酸性条件下开环得到异环磷酰胺。该路线经过四步反应，与路线1相似的是该路线反应时间长，收率20％左右，后处理相对复杂，同时由于需要大量用到乙醚、乙烯亚胺，为工业生产带来不便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种反应操作简单、易于工业化生产的异环磷酰胺的合成方法。
本发明异环磷酰胺的合成方法包括如下步骤：
(1)以氨基丙醇为原料与三氯氧磷在-40～25℃进行环合反应4～40h得到磷酰氯；
(2)加入氯乙胺盐酸盐在-40～25℃进行取代反应得到磷酰胺，反应时间3～30h；
(3)进一步加入氯乙酰氯在-40～25℃进行取代反应5～50h获得中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物；
(4)步骤(3)所得中间体与碱金属氢化物进行还原反应得到异环磷酰胺，反应温度-40～25℃，反应时间8～80h。
上述步骤(1)和步骤(2)在三乙胺存在下进行反应，以中和反应过程中释放出的氯化氢，加快反应速度。
上述步骤(1)中反应时间优化2～8h，反应温度优化-5～25℃。
上述步骤(2)中反应时间优化3～5h，反应温度优化-5～25℃。
上述步骤(3)中反应时间优化5～10h，反应温度优化-5～20℃。
上述步骤(4)中碱金属氢化物包括四氢硼钠、四氢硼钾和四氢锂铝中任意一种。当选用四氢硼钠或四氢硼钾进行还原反应时，需在三氟化硼和乙醚液的催化下进行；该步骤反应时间优化10～20h，反应温度优化-5～10℃。
本发明方法还包含有步骤(5)，即将异环磷酰胺溶解于甲醇中，用乙醚重结晶进行精制。
本发明的反应路线简示如下：
本发明由于采用氨基丙醇为原料与三氯氧磷反应得到磷酰氯，不经过分离直接和氯乙胺盐酸盐反应得到磷酰胺化合物，不经分离再继续与氯乙酰氯反应得到中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物，后经过还原得到异环磷酰胺，总收率30％～35％。该合成路线与现有的异环磷酰胺合成工艺相比具有以下优点：
1.反应过程操作简单，无需特殊设备，易于工业化生产。
2.所用化学试剂来源方便。
3.排除使用毒性较大的试剂，有利于安全保护。
4.整个工艺流程不存在严重的三废问题。
5.反应收率比传统合成路线高。
下面结合附图和具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
附图说明
图1为实施例1的工艺流程图；
图2为实施例1中间体的薄层色谱图；
其中：1.反应溶液点 2.中间体点
图3为实施例1异环磷酰胺的薄层色谱图。
其中：1.中间体 2.异环磷酰胺
具体实施方式
实施例1
1.中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物的制备：
在250ml四口瓶中加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液0.068mol/30ml，冰水冷却，同时滴加0.066mol氨基丙醇、0.134mol三乙胺和10ml二氯甲烷的混合溶液，充分搅拌，有大量白色物质生成。滴加完毕后，在-5℃反应2小时。再向反应液中加入0.062mol氯乙胺盐酸盐，然后滴加0.124mol三乙胺，充分反应，约3小时完成。外冰浴冷却，缓慢滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液0.062mol/60ml，并控制内温在-5℃，滴加完毕以后继续反应5小时。过滤除去三乙胺盐酸盐，以二氯甲烷洗涤滤饼，滤液中加入20ml二氯甲烷水洗两次，分离有机层以无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至干，得到黄色油状物。硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到黄色油状物10.5g。收率达到57.4％。
质量控制方法：薄层法
板层：硅胶G254
展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，基本无杂质斑点出现。
薄层色谱图见图2。
2.异环磷酰胺的制备：
于50ml三口瓶中加入上述中间体化合物0.0073mol和15ml的四氢呋喃，室温搅拌，待原料溶解后，再加入0.0105mol的四氢硼钠，充分溶解于内温40℃。滴加三氟化硼和乙醚液的四氢呋喃溶液0.0138mol/5ml，滴完后控温-5℃时间10小时，取8.5ml水加入反应液中，减压浓缩至9.0ml，停止蒸馏，用二氯甲烷提取(12.5ml×3)，滤液浓缩得淡黄色油状物粗品。将粗品溶于少量甲醇中，然后加无水乙醚使溶液达到饱和溶液后，放置析出晶体，得到白色结晶0.8g，收率30％，含量大于98％。
精制方法：取粗品2g溶解于适量1ml甲醇中，加入无水乙醚40ml使溶液达到饱和，放置析出晶体，得到白色结晶，过滤减压干燥即得。
熔点：39℃～41℃
薄层法：硅胶G254
展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝9∶1，Rf为0.48，如果出现杂质斑点(可能为未反应完全的中间体)，需要再次精制，直至杂质斑点消失。
薄层色谱图见图3。
实施例2
1.中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物的制备：
在50L反应器中加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液13.1mol/6000ml，冰水混合物冷却，同时缓慢加入13.2mol氨基丙醇、26.7mol三乙胺和2000ml二氯甲烷的混合溶液，充分搅拌，有大量白色物质生成。加完完毕后，在室温25℃反应8小时。再向反应液中加入13.0mol氯乙胺盐酸盐，然后缓慢加入25.1mol三乙胺充分反应，约5小时完成。外冰水冷却，缓慢加入氯乙酰氯的二氯甲烷溶液12.5mol/12000ml并控制内温在20℃。完毕以后继续反应10小时。过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液浓缩至干，得到黄色油状物。硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到黄色油状物2153g，收率达到58.85％。
质量控制方法：薄层法
板层：硅胶G254
展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，基本无杂质斑点。
2.异环磷酰胺的制备：
于50L反应器中加入上述中间体化合物11.68mol，22500ml的四氢呋喃，室温搅拌，待原料溶解后，再加入15.75mol的四氢硼钾，充分溶解于内温50℃，缓慢加入三氟化硼和乙醚液的四氢呋喃溶液20.30mol/750ml，加完后控温10℃时间20小时，取12000ml水加入反应液中，减压浓缩至13000ml，停止蒸馏，用二氯甲烷提取(15000ml×3)，滤液浓缩得淡黄色油状物粗品。将粗品溶于甲醇中，然后加无水乙醚使溶液达到饱和溶液后，放置析出晶体，得到白色结晶异环磷酰胺1289.1g，收率35％。
精制方法：取粗品溶解于适量甲醇中，加入无水乙醚使溶液达到饱和，放置析出晶体，得到白色结晶，过滤减压干燥即得。
异环磷酰胺精制品符合以下要求：
熔点：39℃～41℃
薄层法：硅胶G254
展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，Rf为0.48，如果出现杂质斑点，需要再次精制，直至杂质斑点消失。
上述中间体和异环磷酰胺的薄层色谱图与实施1相应的薄层色谱图相似。
Claims (8)
1.异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以氨基丙醇为原料与三氯氧磷在-40～25℃进行环合反应4～40h得到磷酰氯；
(2)加入氯乙胺盐酸盐在-40～25℃进行取代反应得到磷酰胺，反应时间3～30h；
(3)进一步加入氯乙酰氯在-40～25℃进行取代反应5～50h获得中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物；
(4)步骤(3)所得中间体与碱金属氢化物进行还原反应得到异环磷酰胺，反应温度-40～25℃，反应时间8～80h。
2.根据权利要求1所述的异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)在三乙胺存在下进行反应。
3.根据权利要求1所述的异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应时间为2～8h，反应温度-5～25℃。
4.根据权利要求1所述的异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应时间为3～5h，反应温度-5～25℃。
5.根据权利要求1所述的异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的反应时间为5～10h，反应温度-5～20℃。
6.根据权利要求1所述的异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述碱金属氢化物包括四氢硼钠、四氢硼钾和四氢锂铝中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中的反应时间为10～20h，反应温度-5～10℃。
8.根据权利要求1所述的异环磷酰胺的合成方法，其特征在于，还包含有步骤(5)将异环磷酰胺溶解于甲醇中，用乙醚重结晶进行精制。
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| CN111943979A (zh) * | 2020-10-19 | 2020-11-17 | 南京卓康医药科技有限公司 | 一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和应用 |
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