CN107936061A - 一种环磷酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种环磷酰胺的合成方法,向反应瓶中加入二氯乙烷,缓慢加入三氯氧磷,降温至‑5℃,开始滴加3‑氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂,滴加完毕反应,制得2‑氯‑2‑氧代‑[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液;然后将溶液转入压力反应瓶中,加入三乙胺,控温持续通入氨气,保持一定压力反应。反应液分出有机相加,减压浓缩有机相至干,加入溶剂析晶得到环磷酰胺。本发明方法收率高,副产物少,步骤简单,操作方便,利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域,具体涉及一种环磷酰胺的合成方法。
背景技术
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX,C7H15Cl2N2O2P,化学名为N,N-双-(β-氯乙基)-N'-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯))是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解,变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。抗瘤谱广,是第一个所谓“潜伏化”广谱抗肿瘤药,对白血病和实体瘤都有效。
本品在体外无活性,主要通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。环磷酰胺可由脱氢酶转变为羧磷酰胺而失活,或以丙烯醛形式排出,导致泌尿道毒性。属于周期非特异性药,作用机制与氮芥相同。
作为抗肿瘤药,用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗方案。
现有的环磷酰胺的合成方法中主要的合成路线为:三氯氧磷和3-氨基丙醇反应生成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷,再和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺。
在此反应过程中收率较低,且副反应较多。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供了一种高收率的环磷酰胺的合成方法。
本发明采用的具体技术方案是:一种环磷酰胺的合成方法,其特征是,先合成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷,然后由2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二氯乙烷、氨气反应生成环磷酰胺。
本发明的具体反应方程式如下:
具体步骤如下:
a.向反应瓶中加入二氯乙烷,缓慢加入三氯氧磷,降温至-5℃,开始滴加3-氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂,滴加完毕反应18小时,制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液;
b.将溶液转入压力反应瓶中,加入三乙胺,控温19℃~22℃持续通入氨气,保持一定压力反应2~2.5小时,反应完毕。
c.反应液转移至反应瓶中,加入冰水混合物,搅拌30分钟后,分出有机相,加入10%的盐酸溶液洗涤,分出有机相,控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干,加入溶剂析晶得到环磷酰胺。
优选地,所述步骤b中的反应压力≥0.05mpa。
优选地,所述步骤b中的反应温度20℃。
优选地,所述步骤b中的反应时间为2小时。
优选地,所述步骤c中析晶过程中,加入溶剂,升温至40℃溶解,然后降温至5℃以下,析晶5小时,抽滤得白色结晶性固体,烘干得环磷酰胺。
优选地,所述步骤c中析晶所用的溶剂为纯化水或丙酮。
所述三氯氧磷和3-氨基丙醇的摩尔比为1:1。
所述三氯氧磷和三乙胺的摩尔比为1:3。
本发明具有如下有益效果:
1、本发明方法收率高(≥90.6%),副产物少。
本发明将2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二氯乙烷、氨气反应,解决了现有的环磷酰胺的合成方法中:2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺的过程中,收率较低,且副反应较多的问题。
由于氨是亲核试剂,可与卤代烃反应,在反应体系的压力增大时,氨的活性增强,在本发明的工艺中,在压力条件下,氨上的氢原子被2分子氯代乙烷取代、1分子2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷取代,生成环磷酰胺;由于2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷的空间位阻较大,1分子2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷取代了氨上一个氢原子后,不能再与其他的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷反应,氨上剩余的两个氢原子再与空间位阻较小的二氯乙烷结合;因此得到的产品杂质较少,纯度较高。
而且三乙胺分为两步加入,三乙胺一次加入太多会使得第一步所得的反应液颜色太深,在下一步中不易去除。故本发明人发现采用两步加入的方式可以避免上述问题。
2、本发明步骤简单,操作方便,成本低,利于工业化生产。本发明不需要复杂的工艺条件,操作简单,不采用二(2-氯乙基)胺盐酸盐(市场价大约在85元/kg、成本较高),因而本发明原料更加便宜,节约了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明,但是本发明并不局限于此。
实施例1.向1000ml反应瓶中加入二氯乙烷500ml,缓慢加入三氯氧磷60g,降温至-5℃,开始滴加3-氨基丙醇30g、三乙胺60g的混合溶剂,滴加完毕反应18小时,制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液,将溶液转入压力反应瓶中,加入三乙胺60g,控温20℃持续通入氨气,保持压力不低于0.05mpa反应2小时,反应完毕,反应液转移至1000ml反应瓶中,加入200ml冰水混合物,搅拌30分钟后,分出有机相,加入200ml10%的盐酸溶液洗涤,分出有机相,控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干,加入80ml纯化水,升温至40℃溶解,然后降温至5℃以下,析晶5小时,抽滤得白色结晶性固体,烘干得环磷酰胺92.6g,收率为90.6%,含量99.1%,TLC检测合格(供试品溶液如显杂质斑点(除原点外),其颜色与对照溶液的主斑点比较,不得更深(1.0%))。
实施例2.向1000ml反应瓶中加入二氯乙烷500ml,缓慢加入三氯氧磷70g,降温至-5℃,开始滴加3-氨基丙醇35g、三乙胺69g的混合溶剂,滴加完毕反应18小时,制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液,将溶液转入压力反应瓶中,加入三乙胺69g,控温21℃持续通入氨气,保持压力不低于0.05mpa反应2小时,反应完毕,反应液转移至1000ml反应瓶中,加入200ml冰水混合物,搅拌30分钟后,分出有机相,加入200ml10%的盐酸溶液洗涤,分出有机相,控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干,加入80ml纯化水,升温至40℃溶解,然后降温至5℃以下,析晶5小时,抽滤得白色结晶性固体,烘干得环磷酰胺106.4g,收率为90.5%,含量99.1%,TLC检测合格(供试品溶液如显杂质斑点(除原点外),其颜色与对照溶液的主斑点比较,不得更深(1.0%))。
实施例3.向1000ml反应瓶中加入二氯乙烷500ml,缓慢加入三氯氧磷66g,降温至-5℃,开始滴加3-氨基丙醇33g、三乙胺60g的混合溶剂,滴加完毕反应18小时,制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液,将溶液转入压力反应瓶中,加入三乙胺60g,控温20℃持续通入氨气,保持压力不低于0.05mpa反应2.3小时,反应完毕,反应液转移至1000ml反应瓶中,加入200ml冰水混合物,搅拌30分钟后,分出有机相,加入200ml10%的盐酸溶液洗涤,分出有机相,控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干,加入80ml纯化水,升温至40℃溶解,然后降温至5℃以下,析晶5小时,抽滤得白色结晶性固体,烘干得环磷酰胺101.8g,收率为90.6%,含量99.1%,TLC检测合格(供试品溶液如显杂质斑点(除原点外),其颜色与对照溶液的主斑点比较,不得更深(1.0%))。
Claims (8)
1.一种环磷酰胺的合成方法,其特征是,先合成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷,然后由2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二氯乙烷、氨气反应生成环磷酰胺。
2.如权利要求1所述环磷酰胺的合成方法,其特征是,具体步骤如下:
a.向反应瓶中加入二氯乙烷,缓慢加入三氯氧磷,降温至-5℃,开始滴加3-氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂,滴加完毕反应18小时,制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液;
b.将溶液转入压力反应瓶中,加入三乙胺,控温19℃~22℃持续通入氨气,保持一定压力反应2~2.5小时,反应完毕;
c.反应液转移至反应瓶中,加入冰水混合物,搅拌30分钟后,分出有机相,加入10%的盐酸溶液洗涤,分出有机相,控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干,加入溶剂析晶得到环磷酰胺。
3.如权利要求2所述环磷酰胺的合成方法,其特征是,所述步骤b中的反应压力≥0.05mpa。
4.如权利要求2所述环磷酰胺的合成方法,其特征是,所述步骤b中的反应温度20℃。
5.如权利要求2所述环磷酰胺的合成方法,其特征是,所述步骤b中的反应时间为2小时。
6.如权利要求2所述环磷酰胺的合成方法,其特征是,所述步骤c中析晶过程中,加入溶剂,升温至40℃溶解,然后降温至5℃以下,析晶5小时,抽滤得白色结晶性固体,烘干得环磷酰胺。
7.如权利要求6所述环磷酰胺的合成方法,其特征是,所述步骤c中析晶所用的溶剂为纯化水或丙酮。
8.如权利要求2所述环磷酰胺的合成方法,其特征是,所述三氯氧磷和3-氨基丙醇的摩尔比为1:1。
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