CN104478883B - 一种c8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、高效C-H活化合成C8位杂环烷基化核苷类似物的方法,立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻的问题,为核苷类药物的合成及应用提供参考价值,为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供原料。同时为其他核苷及其类似物的杂烷基化提供有效方法,并具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学与医药技术领域,具体涉及一种新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物及其合成方法。
背景技术
嘌呤核苷类化合物具有良好的抗病毒和抗肿瘤活性,因而引起了人们的广泛关注。C8位烷基化的嘌呤类化合物具有特殊的生理活性:如8-甲基腺嘌呤核苷对牛痘病毒具有很好的抑制作用,8-乙基腺嘌呤核苷可用于治疗由于呼吸道合胞病毒引起的感染,8-乙烯基嘌呤腺苷对单纯疱疹病毒具有良好的疗效。当嘌呤的8位引入环戊基胺时,可以得到一系列的对核苷转运蛋白有很好抑制作用的NBTI类似物。氨基酰tRNA合成酶普遍用于催化核糖体蛋白质转化过程及其几乎同类型的反应,在其C-8位引入烷基链对氨基酰tRNA合成酶没有抑制作用而对氨基酸酰胺化作用有抑制作用,具有优异的选择性。随着新型病毒的出现以及原有病毒耐药性的增加,迫切需要开发新型的抗病毒药物,因此合成C-8位烷基取代的嘌呤化合物是寻找有效的抗病毒、抗肿瘤药物的一条重要途径。
目前,合成C-8取代嘌呤及其核苷类似物的主要方法有:1、传统的过渡金属催化的交叉偶联反应;2、通过C-H硼化、Suzuki偶联两步反应。传统的交叉偶联反应和硼化反应有很多的不利因素:第一,需要贵金属钯等催化,或者钯/铜联合催化,有时也需要磷配体;第二,要实现其反应必须对两反应物之一进行预活化处理,一般比较困难;第三,反应有机金属催化体系对水、空气都比较敏感,反应条件比较苛刻。
随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展,对C8位烷基化核苷的需求量越来越大,因此寻求一种原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、高效合成C8位杂环烷基化核苷类似物,立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻的问题,并合成新的具有潜在药理活性的C8位烷基化的核苷类似物迫在眉睫,刻不容缓,并具有广泛的工业应用前景。
发明内容
为了解决现有技术的不足,本发明提供了一种原料便宜易得、反应条件温和、反应步骤少、高效C-H活化合成C8位杂环烷基化核苷类似物的方法,立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻的问题,为核苷类药物的合成及应用提供参考价值,为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供原料。同时为其他核苷及其类似物的杂烷基化提供有效方法,并具有广泛的工业应用前景。
本发明的技术方案是:一种新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物,此类化合物有以下特征:
其中:R1代表下列基团中的一种:H,Cl,甲氧基;
R2代表下列基团中的一种:甲基,甲氧基,正丁基,正戊基,烯丙基,环戊基或苄基;
R3代表下列基团中的一种:Cl、甲氧基;
R4代表下列基团中的一种:H,甲氧基。
本发明另一目的还提供了一新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,该方法以嘌呤类化合物和四氢呋喃类化合物为原料,且四氢呋喃类化合物过量,在过渡金属催化下,加入适量添加剂,反应混合液在氧气保护下将反应管置于50-90℃反应1-3天,分离得到新型C8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物。
本发明的进一步改进方案包括:
所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,所用催化剂是钴化合物。
所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,钴催化剂的用量为嘌呤类似物的10~30mol%,添加剂的用量为3~6当量,四氢呋喃类化合物既做反应溶剂,又做反应试剂,在通入氧气的条件下,于50~90℃反应1~3天,通过C-H活化反应构建系列8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物。
所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,所述的钴化合物是CoCl2·6H2O、Co(NO3)2.6H2O或Co(acac)2.6H2O。
所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,所用的添加剂是Mg2SO4。
所述的新型C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,所用杂环烷基化试剂为便宜易得的呋喃类化合物
本发明以便宜易得的四氢呋喃类化合物为原料和溶剂、以钴化物为催化剂、通过C-H键的活化反应,为C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成开发了一条新路线。
本发明提供的嘌呤C8-杂环烷基化的反应式如下:
在反应容器中加入反应底物嘌呤类化合物和四氢呋喃类化合物,四氢呋喃类化合物过量(既做反应物,又做溶剂),加入20mol%的CoCl2·6H2O做催化剂,5当量的Mg2SO4为添加剂。反应混合液在氧气保护下将反应管置于50~90℃油浴中搅拌1~3天。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物。
按照本发明方法,共合成出10个化合物,具体如下:
本发明与现有技术相比有如下有益结果:
1.反应条件温和:本发明提供的合成路线在50-90℃、有氧气存在的条件下即可反应,避免了无水无氧的苛刻反应条件。
2.催化剂较便宜:本发明提供的催化剂是钴盐,避免了贵金属钯、铜等的使用,且活性较高。
3.杂环化试剂易得:本发明提供的杂环化试剂为四氢呋喃类化合物,容易得到,且既做反应溶剂又做反应试剂,同时可以回收利用。
具体实施方式
下面对本发明做详细说明。
实施例1
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于50℃环境下反应72小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率85%。
实施例2
在100毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(1.25mmol,0.301g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.0593g),Mg2SO4(7.5mmol,0.75g)和20mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率80%。
实施例3
在500毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.593g),Mg2SO4(75mmol,7.5g)和200mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于90℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率71%。
实施例4
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于60℃油浴中搅拌50小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率85%。
实施例5
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g),Co(NO3)2.6H2O(20mol%,0.00727g),2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于90℃油浴中搅拌40小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率45%。
实施例6
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g),Co(acac)2.6H2O(20mol%,0.00733g),2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于90℃油浴中搅拌35小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率45%。
实施例7
在500毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.593g),Mg2SO4(75mmol,7.5g)和200mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率71%。
实施例8
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0301g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),0.6g4A分子筛和2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率80%。
实施例9
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-丙基嘌呤(0.125mmol,0.0240g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-丙基嘌呤,收率80%。
实施例10
在25毫升反应管中加入6-氯-9-甲基嘌呤(0.125mmol,0.0211g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-氯-8-(2-四氢呋喃)-9-甲基嘌呤,收率90%。
实施例11
在25毫升反应管中加入2,6-二甲氧基-9-苄基嘌呤(0.125mmol,0.0338g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物2,6-二甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率78%。
实施例12
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-环戊烷基嘌呤(0.125mmol,0.0273g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mLTHF(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-四氢呋喃)-9-环戊烷基嘌呤,收率70%。
实施例13
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL2-甲基四氢呋喃(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(5-甲基四氢呋喃)-9-苄基嘌呤,收率78%。
实施例14
在25毫升反应管中加入6-甲氧基-9-苄基嘌呤(12.5mmol,3.01g),CoCl2·6H2O(20mol%,0.00593g),Mg2SO4(0.75mmol,0.075g)和2mL二氧杂环乙烷(既做原料又做溶剂)。反应混合液在氧气保护下将反应管置于70℃油浴中搅拌48小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,将反应溶液冷却至室温,通过旋转蒸发仪蒸干溶剂,所得残留物经柱层析纯化得到目标化合物6-甲氧基-8-(2-二氧杂环)-9-苄基嘌呤,收率60%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (3)
1.一种C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,其特征在于,该方法以嘌呤类化合物和四氢呋喃类化合物为原料,且四氢呋喃类化合物过量,在过渡金属催化下,加入适量添加剂,反应混合液在氧气保护下将反应管置于50-90℃反应1-3天,分离得到C8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物;所用的催化剂是CoCl2·6H2O、Co(NO3)2 .6H2O或Co(acac)2.6H2O;所述的添加剂是Mg2SO4;所述产物C8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物的结构如下所示:
所述嘌呤类化合物的结构如下所示:
所述四氢呋喃类化合物的结构如下所示:
其中:R1代表下列基团中的一种:H,Cl,甲氧基;
R2代表下列基团中的一种:甲基,甲氧基,正丁基,正戊基,烯丙基,环戊基或苄基;
R3代表下列基团中的一种:Cl、甲氧基;
R4代表下列基团中的一种:H,甲氧基。
2.根据权利要求1所述的C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,其特征在于,钴催化剂的用量为嘌呤类似物的10~30mol%,添加剂的用量为3~6当量,四氢呋喃类化合物既做反应溶剂,又做反应试剂,在通入氧气的条件下,于50~90℃反应1~3天,通过C-H活化反应构建系列8-杂环烷基化的嘌呤核苷类似物。
3.根据权利要求1所述的C8-杂环烷基化嘌呤核苷类似物的合成方法,其特征在于,所用的烷基化试剂为呋喃类化合物。
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