CN102351802B - N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，是以乙二胺为起始原料，与环合试剂经环合反应制得中间产物哌嗪-2,3-二酮；再以中间产物为原料，与取代试剂经取代反应制得目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮。反应过程中，第一步所得中间产物哌嗪-2,3-二酮可以不用分离直接进行第二步取代反应。本发明合成方法具有收率高、条件温和、设备简单、后处理简便、产品质量稳定、效率高、能耗低、绿色环保等诸多优点，极具工业化前景和推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
N-单取代哌嗪-2,3-二酮是制备青霉素类抗生素如哌拉西林等；头孢类抗生素如头孢哌酮、头孢拉宗等；血小板凝聚抑制剂如N-[3-(4-脒基苯氧基)丙基]哌嗪-2,3-二酮-N′-乙酸、N-[4-(4-脒基苯氧基)丁基]哌嗪-2,3-二酮-N′-乙酸等；植物生长调节剂如N,N′-双(膦酰基苯基次甲基)哌嗪-2,3-二酮等；及其他类型化合物的重要中间体，用途广泛，其结构式如下。
其中，R可以为：烷基：如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等；取代烷基：如羧甲基、烷氧羧甲基、苄基、取代苄基、苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、3-(4-脒基苯氧基)丙基、4-(4-脒基苯氧基)丁基、膦酰基苯基次甲基等；芳基：如苯基、取代苯基等；取代羰基：如烷酰基、烷氧甲酰基、氯甲酰基、氨甲酰基、取代氨甲酰基、叔丁氧羰基、环烷甲酰基、芳环甲酰基、杂环甲酰基等；以及硝基、亚硝基、羟基等等。
现有资料报导，制备N-单取代哌嗪-2,3-二酮均采用先取代后环合的两步合成法，即：第一步以乙二胺为起始原料，先与取代试剂经取代反应制得相应中间产物N-单取代乙二胺；第二步再以中间产物N-单取代乙二胺为原料，与环合试剂经环合反应制得最终相应目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮（DE 2824610、GB 1508062、US 4087424、US 4534977、US 4965358、US 6153613A、US 4948892、US 5877174、DE 2019820、DE 19515500、WO 9602503、JP 57-118571、JP 6-323813、JP 6-336883、JP 6-336884、CN 101857574A、CN 1170409，J.Org.Chem.,1950,15(1):68-73、J.Org.Chem.,1994,59(17):4988-4992、J.Org.Chem., 1998,63(12):4131-4134、Chem.Phram.Bull.,1981,29,386-389、Chem.Phram.Bull.,1981,29,684-698、Tetrahedron Letters,1975,3979-3982、Tetrahedron Letters,1992,33,1941、Tetrahedron,2000, 56:3319-3326、Tetrahedron,2002,58: 3297-3312、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1999,3499-3505，等等），具体反应简式如下。
上述合成路线尽管反应原理简单、合成步骤少，但其中间产物N-单取代乙二胺的制备非常棘手，其不足主要体现在：1）收率低（40%～75%不等）、副产物多（同时生成N,N′-二取代和多取代乙二胺），且中间产物N-单取代乙二胺与原料和副产物必须充分分离，否则会严重影响第二步环合反应的收率；2）后处理分离能耗大、周期长、生产效率低，中间产物N-单取代乙二胺与原料乙二胺、副产物N,N′-二取代和多取代乙二胺必须经由长时间（＞30h）、高能耗（110℃～190℃）精馏等单元操作才可实现分离；3）设备投资与维护费用大，导致生产成本高，不利于工业化推广。
尽管针对中间产物N-单取代乙二胺的合成有一些改进的研究报导（US 4217308、GB 2082172、GB 2051040、GB 2013180A、CA 47779、CA 1120059、GB 1007343、DE 2900060、DE 3128810、DD 259846、DD 286348、US 5001267、CN 1438993，J.Am.Chem. Soc.,1941,63,852、J.Am.Chem.Soc.,1951,73,1370-1371、J.Org.Chem.,1957,22(5):538、J.Org. Chem.,1992,57, 6257-6265，等等），但均未能从根本上克服N-单取代乙二胺合成收率低、分离困难、成本高等缺陷。
由此可见，现有N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法并不完善，不能适应全球目前大力倡导的低碳环保、节能降耗的经济发展形式。因此，研究和开发一种高收率、高效率、低能耗、设施简单、操作简便的N-单取代哌嗪-2,3-二酮的新合成方法非常必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，以提高产物的收率与生产效率、简化设备与后处理操作、实现工艺的低碳环保与节能降耗。
本发明的N-单取代哌嗪-2,3-二酮合成方法采取先环合后取代的操作步骤，即：第一步以乙二胺为起始原料，与环合试剂经环合反应制得中间产物哌嗪-2,3-二酮；第二步再以中间产物哌嗪-2,3-二酮为原料，与取代试剂经取代反应制得目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮。反应过程中，第一步所得中间产物哌嗪-2,3-二酮可以不用分离直接进行第二步取代反应。本发明N-单取代哌嗪-2,3-二酮合成方法的具体反应简式如下所述。
本发明N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法具体是按以下步骤进行的。
1、环合反应，即中间产物哌嗪-2,3-二酮的合成。
1）将反应物乙二胺、环合试剂分别用适当的溶媒稀释成反应物稀释液待用。
其中，所述的环合试剂包括但不限于草酸、草酰二卤、草酰二胺、草酸二烷基酯，优选草酸二烷基酯，如草酸二甲酯、草酸二乙酯等；所述的溶媒包括但不限于水、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、异丙醚、甲苯或低级脂肪醇，优选低级脂肪醇，如甲醇或乙醇。
反应物乙二胺、环合试剂与溶媒的质量体积比均为1︰2～20，均优选1︰4～10。
2）按照反应物乙二胺与环合试剂的摩尔比为1︰0.8～1.5的比例，将上述两种反应物稀释液混合。
两种反应物稀释液的混合方式可以采用将乙二胺稀释液滴入到环合试剂稀释液中，或者将乙二胺稀释液与环合试剂稀释液同时滴入到一个反应容器中。本发明优选将两种反应物稀释液同时滴入到反应容器中的混合方式；滴加时间为0.5h～5h，优选1.5h～2h。
反应物乙二胺与环合试剂的摩尔比优选1︰1～1.2。
将两种反应物稀释液进行混合时，混合温度控制在-20℃～60℃，优选-5℃～10℃。
3）控制反应温度为5℃～120℃，反应3h～15h，得到含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液。
2、取代反应，即目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成。
1）直接使用上述含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液作为取代反应的反应物溶液，或者蒸馏除去上述含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液中的大部分溶媒后，析出哌嗪-2,3-二酮白色晶体，洗涤，干燥，再溶解在适当的溶媒中作为取代反应的反应物溶液。
其中，所述的溶媒包括但不限于水、二氧六环、四氢呋喃、醋酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、甲苯、异丙醚或低级脂肪醇，且中间产物哌嗪-2,3-二酮与溶媒的质量体积比为1︰2～15。
一般地，当第一步环合反应与第二步取代反应使用的溶媒相同时，可以不分离第一步所得中间产物哌嗪-2,3-二酮，直接使用含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液进行第二步取代反应。
2）在取代反应的反应物溶液中加入保护剂和取代试剂。
所述的保护剂包括但不限于无机酸或有机酸，如卤化氢气体、氢卤酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸，优选卤化氢气体及氢卤酸，如HCl或HBr，且哌嗪-2,3-二酮与保护剂的摩尔比为1︰1。
所述的取代试剂包括但不限于卤代化合物、固体光气、硝酸、亚硝酸盐、甲醛-甲酸、双氧水，且哌嗪-2,3-二酮与取代试剂的摩尔比为1︰0.5～1.5，优选1︰0.8～1.1。
上述保护剂与取代试剂是缓慢通入或滴入取代反应的反应物溶液中的。
3）控制反应温度为-20℃～120℃，反应2h～10h，优选的反应时间为3h～5h。
4）反应完成后，蒸馏除去大部分溶媒，降温，调节体系的pH值到7.5～8.0，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩，降温析出晶体，过滤，洗涤，干燥，得到目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮。
其中，用于调节体系pH值的中和试剂包括但不限于无机碱或有机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、MeONa、EtONa、Et3N等。
本发明提出的N-单取代哌嗪-2,3-二酮合成方法，第一步环合反应的收率可以达到87%以上，纯度98%以上；第二步取代反应的收率可以达到83%以上，纯度97%以上。另外，当第一步环合反应与第二步取代反应所用溶媒相同时，可以不分离第一步所得中间产物哌嗪-2,3-二酮，直接进行第二步取代反应合成出目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮，从而进一步简化工艺、提高效率、降低能耗。
本发明提出的先环合后取代制备N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法克服了现有N-单取代哌嗪-2,3-二酮合成方法的不足，与现有方法相比，具有收率高、条件温和、设备简单、后处理简便、产品质量稳定、效率高、能耗低、绿色环保等诸多优点，极具工业化前景和推广价值。
具体实施方式
实施例1。
取30.0g乙二胺，加甲醇150ml，混匀后置于滴液漏斗I中；取65.0g草酸二甲酯，加甲醇400ml，溶清后置于滴液漏斗II中；另取150ml甲醇置于1000ml反应器中，降温至0～5℃，同时滴加乙二胺、草酸二甲酯的甲醇稀释液，约1.5～2h滴完。然后提温至40～45℃，搅拌计时反应3.5～4h。反应完毕后，采取先常压后减压浓缩方式，蒸出甲醇约500ml，降温，静置，过滤，洗涤，干燥，得到白色中间产物哌嗪-2,3-二酮55.4g（收率97.19%，纯度98.82%；FT-IR σ/cm-1：3302，3064，2951，1641，1521，1452，1373，1317，1249，1220，827，742，540；1H NMR（600MHz，DMSO）δ/ppm：3.164-3.172（s，4H，CH2-CH2），7.324（s，2H，N-H））。合并滤液与洗涤液，回收套用于下批环合反应。
取哌嗪-2,3-二酮50.0g（纯度98.82%）溶于500ml二氯甲烷中，搅拌下缓慢通入16.0g干燥的HCl，室温搅拌45min后，降温至-20℃，开始缓慢滴加44.0g固体光气与150ml二氯甲烷的混合液，约1～1.5h滴完。然后控温在-15～-5℃，搅拌计时反应3～3.5h。反应完毕后，采取先常压后减压的浓缩方式，蒸出约350ml二氯甲烷，降温至-20℃，加入Et3N调节体系的pH=7.5，滤除固体不溶物，滤液进一步浓缩，降温，静置，过滤，干燥，得到目标产物N-氯甲酰基哌嗪-2,3-二酮69.9g（收率90.33%，纯度99.24%；FT-IR σ/cm-1：3313，3077，2943，2567，2475，1791，1683，1486，1457，1365，1313，1276，1213，1072，979，836，725，676，527；1H NMR（600MHz，DMSO）δ/ppm：3.541-3.578（m，4H，CH2-CH2），7.587（s，1H，N-H））。
实施例2。
取30.0g乙二胺，加乙醇150ml，混匀后置于滴液漏斗I中；取76.5g草酸二乙酯，加乙醇450ml，混匀后置于滴液漏斗II中；另取150ml乙醇置于1000ml反应器中，降温至5～10℃，同时滴加乙二胺、草酸二乙酯的乙醇稀释液，约1.5～2h滴完。然后提温至45～50℃，搅拌计时反应4～4.5h。反应完毕后，采取先常压后减压浓缩方式，蒸出乙醇约300ml，剩余反应液直接用于下一步取代反应。
取上步剩余反应液，搅拌下缓慢滴入48%氢溴酸84.4g，室温搅拌1h后，升温至38～40℃，缓慢滴加53.5g溴乙烷，约2～2.5h滴完。然后控温在40～42℃，搅拌计时反应3～3.5h。反应完毕后，采取先常压后减压浓缩方式，蒸出约200ml乙醇，降温至0～5℃，分批加入EtONa调节体系的pH=7.5～8.0，滤除固体不溶物，滤液进一步浓缩，降温，静置，过滤，干燥，得到目标产物N-乙基哌嗪-2,3-二酮63.6g（收率91.25%，纯度98.73%；FT-IR σ/cm-1：3452，3234，3130，2978，2939，2881，1697，1662，1490，1473，1436，1365，1282，1211，1103，1006，932，917，849，728，587，523；1H NMR（600MHz，DMSO）δ/ppm：1.142-1.189（t，3H，CH3），2.783（dd，2H，Me-CH2）3.423-3.462（m，4H，CH2-CH2），7.252（s，1H，N-H））。
实施例3。
取30.0g乙二胺，加乙醇150ml，混匀后置于滴液漏斗I中；取76.5g草酸二乙酯，加乙醇400ml，混匀后置于滴液漏斗II中；另取150ml乙醇置于1000ml反应器中，降温至5～10℃，同时滴加乙二胺、草酸二乙酯的乙醇稀释液，约1.5～2h滴完。然后提温至45～50℃，搅拌计时反应4～4.5h。反应完毕后，采取先常压后减压浓缩方式，蒸出乙醇约500ml，降温，静置，过滤，洗涤，干燥，得到白色中间产物哌嗪-2,3-二酮56.4g（收率98.95%，纯度99.38%）。合并滤液与洗涤液，回收套用于下批环合反应。
取哌嗪-2,3-二酮50.0g（纯度99.38%）溶于100ml水中，搅拌下缓慢滴入40%硫酸53.5g，室温搅拌45min后，升温至38～40℃，缓慢滴入53.6g对甲氧基氯苄，约0.5～1h滴完。然后控温至55～60℃，搅拌计时反应4.5～5h。反应完毕后，降温至10℃，分批加NaOH调节体系的pH=7.5～8.0，加入250ml乙醇，滤除固体不溶物，滤液进一步浓缩，降温，静置，过滤，干燥，得到目标产物N-对甲氧苄基哌嗪-2,3-二酮76.8g（收率96.47%，纯度98.45%；FT-IR σ/cm-1：3317，3211，3021，2973，1685，1647，1506，1354，1255，839，753，543；1H NMR（600MHz，DMSO）δ/ppm：2.882（s，2H，Ph-CH2），3.131-3.155（m，4H，CH2-CH2），3.831（s，3H，OCH3），7.267（s，1H，N-H），7.357-7.783（m，4H，Ph-H））。
实施例4。
取30.0g乙二胺，加二氧六环150ml，混匀后置于滴液漏斗I中；取48.0g草酰二胺，加二氧六环450ml，溶清后置于滴液漏斗II中；另取100ml二氧六环置于1000ml反应器中，升温至45～50℃，同时滴加乙二胺、草酰二胺的二氧六环稀释液，滴完后，缓慢通入2.0g干燥的HCl。然后提温至回流，搅拌计时反应至基本无NH3放出。反应完毕后，采取先常压后减压的浓缩方式蒸至近干，加水200ml，搅拌，过滤，洗涤。收集滤液与洗涤液进一步浓缩处理，降温，静置，过滤，洗涤，干燥，得到白色中间产物哌嗪-2,3-二酮49.8g（收率87.37%，纯度99.07%）。合并滤液与洗涤液，回收套用于下批环合反应。
取哌嗪-2,3-二酮40.0g（纯度99.07%）溶于100ml水中，室温搅拌下缓慢滴入37%的盐酸34.3g，室温搅拌45min后，升温至60℃，同时缓慢滴加85%的甲酸80.5g与36%的甲醛32.2g，约1～1.5h滴完。然后控温在85～90℃搅拌计时反应4.5～5h。反应完毕后，采取先常压后减压浓缩方式蒸至近干，降温，加甲醇100ml，分批加入MeONa调节体系的pH=7.5，滤除固体不溶物，滤液进一步浓缩，降温，静置，过滤，洗涤，干燥，得到目标产物N-甲基哌嗪-2,3-二酮37.2g（收率83.61%，纯度97.76%；FT-IR σ/cm-1：3313，2953，1664，1629，1573，1435，1301，1205，1176，1025，843，747，535；1H NMR（600MHz，DMSO）δ/ppm：2.893（s，3H，CH3），3.331-3.383（m，4H，CH2-CH2），7.481（s，1H，N-H））。
实施例5。
取30.0g乙二胺，加四氢呋喃150ml，混匀后置于滴液漏斗I中；取63.5g草酰二氯，加四氢呋喃400ml，混匀后置于滴液漏斗II中；另取100ml四氢呋喃置于1000ml反应器中，降温至-5～0℃，同时滴加乙二胺、草酰二氯的四氢呋喃稀释液，约1.5～2h滴完。然后控温在5～10℃搅拌计时反应3～3.5h。反应完毕后，采取先常压后减压的浓缩方式，蒸出四氢呋喃约550ml，降温，静置，过滤，洗涤，干燥，得到白色中间产物哌嗪-2,3-二酮52.3g（收率91.75%，纯度98.31%）。合并滤液与洗涤液，回收套用于下批环合反应。
取哌嗪-2,3-二酮50.0g（纯度98.31%）溶于100ml水中，室温搅拌下缓慢滴入37%的盐酸90.0g，室温搅拌45min后，降温至0～5℃，开始缓慢滴加32g亚硝酸钠与100ml水配成的混合液，约1～1.5h滴完。然后控温在10～15℃，搅拌计时反应2～3h。反应完毕后，分批加入NaOH调节体系的pH=7.5～8.0，然后采取先常压后减压浓缩方式蒸至近干，降温，加甲醇150ml，滤除固体不溶物，滤液进一步浓缩，降温，静置，过滤，洗涤，干燥，得到目标产物N-亚硝基哌嗪-2,3-二酮53.5g（收率86.70%，纯度98.46%；FT-IR σ/cm-1：3317，3022，2978，1753，1675，1500，1457，1429，1392，1300，1276，1143，816，703，515；1H NMR（600MHz，DMSO）δ/ppm：3.733-3.774（m，4H，CH2-CH2），7.746（s，1H，N-H））。
实施例6。
取30.0g乙二胺，加水60ml，混匀后置于滴液漏斗I中；取49.5g草酸，加水120ml，溶清后置于滴液漏斗II中；取30ml水置于500ml反应器中，降温至5～10℃，同时滴加乙二胺、草酸的水溶液，约0.5～1h滴完。然后提温至回流，搅拌计时反应5～6h。反应完毕后，采取先常压后减压浓缩方式，蒸出水约160ml，剩余反应液直接用于下一步取代反应。
取上一步剩余反应液，室温下缓慢滴入37%浓盐酸45.0g，搅拌45min后，降温至0～5℃，搅拌下缓慢滴加30%双氧水60.0g，约1.5～2h滴完。然后缓慢升温至55～60℃，搅拌计时反应2～2.5h。反应完毕后，降至室温，分批加入Na2CO3调节体系的pH=7.5～8.0，采取先常压后减压浓缩方式蒸至近干，加入甲醇100ml，滤除固体不溶物，滤液进一步浓缩后，降温，静置，过滤，洗涤，干燥，得到目标产物N-羟基哌嗪-2,3-二酮48.9g（收率84.58%，纯度97.87%；FT-IR σ/cm-1：3349，3231，2993，1723，1671，1652，1424，1303，1204，1165，1002，813，751，546；1H NMR（600MHz，DMSO）δ/ppm：3.503-3.530（m，4H，-CH2-CH2-），7.311（s，1H，N-H），8.612（s，1H，OH））。
Claims (6)
1.N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，其特征是按以下步骤进行：
1）将反应物乙二胺、环合试剂分别用适当的溶媒稀释成反应物稀释液待用，其中，所述的环合试剂选自草酸、草酰二卤、草酰二胺、草酸二甲酯或草酸二乙酯，所述的溶媒选自水、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、异丙醚、甲苯、甲醇或乙醇，反应物乙二胺、环合试剂与溶媒的质量体积比均为1︰2～20；
2）按照反应物乙二胺与环合试剂的摩尔比为1︰0.8～1.5的比例，将上述两种反应物稀释液混合，混合温度-20℃～60℃，混合方式为将乙二胺稀释液滴入到环合试剂稀释液中，或者将乙二胺稀释液与环合试剂稀释液同时滴入到一个反应容器中；
3）控制反应温度为5℃～120℃，反应3h～15h，得到含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液；
4）直接使用上述含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液作为取代反应的反应物溶液，或者蒸馏除去上述含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液中的大部分溶媒后，析出哌嗪-2,3-二酮白色晶体，洗涤，干燥，再溶解在适当的溶媒中作为取代反应的反应物溶液，其中，所述的溶媒选自水、二氧六环、四氢呋喃、醋酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、甲苯、异丙醚、甲醇或乙醇，且中间产物哌嗪-2,3-二酮与溶媒的质量体积比为1︰2～15；
5）在取代反应的反应物溶液中加入保护剂和取代试剂，所述的保护剂选自卤化氢气体、氢卤酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸或甲磺酸，哌嗪-2,3-二酮与保护剂的摩尔比为1︰1；所述的取代试剂选自卤代化合物、硝酸、亚硝酸盐、甲醛-甲酸或双氧水，哌嗪-2,3-二酮与取代试剂的摩尔比为1︰0.5～1.5；
6）控制反应温度为-20℃～120℃，反应2h～10h；
7）反应完成后，蒸馏除去大部分溶媒，降温，调节体系的pH值到7.5～8.0，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩，降温析出晶体，过滤，洗涤，干燥，得到目标产物N-单取代哌嗪-2,3-二酮。
2.根据权利要求1所述的N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，其特征是反应物乙二胺、环合试剂与溶媒的质量体积比均为1︰4～10。
3.根据权利要求1所述的N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，其特征是反应物乙二胺与环合试剂的摩尔比为1︰1～1.2。
4.根据权利要求1所述的N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，其特征是当环合反应与取代反应使用相同的溶媒时，不分离中间产物哌嗪-2,3-二酮，直接使用含有中间产物哌嗪-2,3-二酮的反应液进行取代反应。
5.根据权利要求1所述的N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，其特征是所述的保护剂为卤化氢气体或氢卤酸。
6.根据权利要求1所述的N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法，其特征是哌嗪-2,3-二酮与取代试剂的摩尔比为1︰0.8～1.1。
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