CN102344459A - 一种头孢中间体gcle的制备方法 - Google Patents

一种头孢中间体gcle的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102344459A
CN102344459A CN2011102107546A CN201110210754A CN102344459A CN 102344459 A CN102344459 A CN 102344459A CN 2011102107546 A CN2011102107546 A CN 2011102107546A CN 201110210754 A CN201110210754 A CN 201110210754A CN 102344459 A CN102344459 A CN 102344459A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclization
gcle
reaction
reagent
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011102107546A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102344459B (zh
Inventor
苏斌林
汤芝平
苏蔚
高志伟
陈万成
郭建光
康福堂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanxi xintianyuan Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
Shanxi Xintianyuan Pharm & Chem Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanxi Xintianyuan Pharm & Chem Co Ltd filed Critical Shanxi Xintianyuan Pharm & Chem Co Ltd
Priority to CN201110210754.6A priority Critical patent/CN102344459B/zh
Publication of CN102344459A publication Critical patent/CN102344459A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102344459B publication Critical patent/CN102344459B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

一种头孢中间体GCLE的制备方法，是将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用有机溶媒稀释后，加入有机碱作为缚酸-环合试剂，通入氯气进行氯代-环合一步反应得到GCLE。本发明的头孢中间体GCLE制备方法中，采用了氯代-环合一步法制备工艺，且氯代试剂选择价廉易得的氯气，缚酸试剂与环合试剂为同一试剂，该工艺的反应收率可以达到80%以上，产品含量达98%以上。此外，以氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE还具有工艺简单、条件温和、操作简便、污染小、能耗低等特点，达到了本发明的预期效果，具备工业化前景。

Description

一种头孢中间体GCLE的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢中间体GCLE的制备方法，属于有机合成技术领域，本发明采用氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE。
背景技术
GCLE的化学名称为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯，是一种重要的头孢中间体，其与7-ACA、7-ADCA并称为三大头孢母核。
GCLE的合成方法主要分为两大类：扩环前卤代法（JP615084、JP1156984、JP1308287、JP59172493、JP5872591、JP60255796、WO9910352、WO9858932，Tetrahedron Letters,1973,(32):3001、Tetrahedron Letters,1982,23:2187、NIPPON KAGAKUKAISHI,1995, (8):577-587，等）和扩环后卤代法（EP494118、GB1326531、US4950753、US3637678、US3705897、US5109132、US3658799、US4048163、US337525、US4985554，J.Am.Chem. Soc.,1973,98:2403、J.Am.Chem.Soc.,1976,98(16):5040、J.Am.Chem.Soc.,1977,99(8):2822、Tetrahedron Letters,1974,3991、Tetrahedron Letters,1982,23,2187、Tetrahedron,1983,39 (2):337、Tetrahedron,1983,39(3):461、J.Org.Chem.,1973,38(17):2994、J.Chem.Pharm.Bull.1988, 36(2):528-591、J.Synth.Comm.1986,16(6):649-652，等）。
目前以扩环前卤代法使用最为广泛。该法以青霉素G钾盐为起始原料，依次经酯化、氧化、开环、转化、氯代和环合六步操作制备得到GCLE，其反应简式如下：
Figure 550087DEST_PATH_IMAGE001
其中，氯代、环合两步反应是制约GCLE合成收率的关键所在，为此，前人进行了相关大量研究。
在氯代反应步骤中采用不同的氯代方法，如电解氯代法（JP58222969、JP6154864、JP6154865、JP6169688、JP61174330、SER865651、SER364405、SER71664、SER524689、US4609438、US4058521、US4461897、US4853468等）或化学氯代法，目前主要采用的是化学氯代法，选用不同的氯代试剂如氯气（Cl2）、一氧化二氯（Cl2O）、次氯酸钠（NaClO）、次氯酸钙（Ca(ClO)2）、次氯酸叔丁酯（t-BuClO）、烷氧基氯（ROCl）、五氯化磷（PCl5）、二氯亚砜（SOCl2）、N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、液溴（Br2）等（US4042585、US4689411、SER524689、SER861626、US4789740、US4048163、WO2004 039813、GB1407348、US4853468、US20070027313A1、WO9855485A、EP0623622A、EP 0500081A2、CN1315841C、CN1006480A、CN1010393A、CN1142908C，Tetrahedron Letters, 1980,21:351-354、Tetrahedron Letters,1980, 32:781-784、Tetrahedron Letters,1984,24:877-880、Tetrahedron Letters,2003,44:6691-6693、J.Org.Chem.,2003, 68:3323、J.Org.Chem.,1982,47:3148等），氯代收率75%～92%；选用不同的氯代溶媒如氯苯、1,2-烷氧基乙烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基吡咯烷酮、醋酸乙酯、醋酸甲酯、水及其混合液等（US4789740、US20070027313A1、WO2004039813、WO2004039813、WO 9855485A、US4042585、US4689411、CN1315841C等）；选用不同的缚酸剂如氧化钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸氢钠等（US4789740、US20070027313A1、WO2004039813、CN1315841C等）。
在环合反应步骤中，选用不同的环合试剂如氢氧化钠（钾）（环合收率17%）、氨水或氨气（环合收率74%）、甲醇钠（环合收率84.6%）、乙酸钠（环合收率29%）、碘化钾（环合收率14%）等（US20070027313A1、JP5874689、WO2004039813、CN1315841C等）；选用不同的环合溶媒如甲醇、乙醇、DMF、THF、甲基吡咯烷酮及其混合液等（CN1315841C、US20070027313A1、WO2004039813等）。
尽管在已有资料报道中，氯代反应与环合反应步骤均有较高收率者，但实际操作时两步反应的总收率并不高（＜78%），且操作过程相对较为麻烦，主要体表现在：
1）因氯代、环合反应步骤的溶媒不同，所以环合反应前应先蒸除氯代溶媒，此过程必须严格控制温度，否则氯代物色泽变深，含量下降；
2）环合反应中要求严格控制体系pH值与温度，稍有出入会大大降低环合收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE的方法，以简化工艺、提高GCLE的收率和降低生产成本。
本发明提出的氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE的方法是将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用有机溶媒稀释后，加入有机碱作为缚酸-环合试剂，通入氯气进行氯代-环合一步反应得到GCLE。其反应简式如下。
Figure 304416DEST_PATH_IMAGE002
本发明氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE的方法具体是按以下步骤进行：
1）将反应物（4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮）用适当的有机溶媒稀释待用，所述的有机溶媒包括但不限于二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、甲苯或者其混合液，反应物与有机溶媒的质量体积比为1︰5～20；
2）向上述反应物的稀释液中加入一定量的缚酸-环合试剂，所述的缚酸-环合试剂包括但不限于有机碱，如三乙醇胺、三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶等；同时，缚酸-环合试剂的用量在于调节维持反应体系的pH值在8.0～10.0，在反应过程中可根据要求适当补加；
3）控温在－40～80℃，通入氯气进行氯代-环合一步反应，其中，反应物与氯气的摩尔比为1︰2.5～5.0，反应时间3～6h；
4）反应完成后滤除不溶物，将滤液浓缩，加入析晶溶媒进行析晶，即得白色目标产物GCLE。其中，所用析晶溶媒包括但不限于低级脂肪醇，如甲醇、乙醇等。
进一步地，上述制备方法中，步骤3）中控温优选－20～30℃。
本发明制备方法中，步骤4）中析晶后的滤液可回收循环套用于下一批析晶处理。
本发明提出的头孢中间体GCLE制备方法中，采用了氯代-环合一步法制备工艺，且氯代试剂选择价廉易得的氯气，缚酸试剂与环合试剂为同一试剂，该工艺的反应收率可以达到80%以上，产品含量达98%以上。此外，以氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE还具有工艺简单、条件温和、操作简便、污染小、能耗低等特点，达到了本发明的预期效果，具备工业化前景。
附图说明
图1是实施例1制备得到的头孢中间体GCLE的质谱图。
图2是头孢中间体GCLE对照品的质谱图。
图3是实施例1制备得到的头孢中间体GCLE的红外光谱图。
图4是头孢中间体GCLE对照品的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒二氧六环650ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂三乙胺，至调节体系的pH=9.0～10.0，然后控温在25～30℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.1924mol，约3.5～4h通完，继续控温在25～30℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状剩余物，加入甲醇150ml，搅拌降温，即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末28.78g，收率86.21%，含量98.72%。
回收甲醇析晶滤液，循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
目标产物的质谱图如图1，红外光谱谱图如图3，与GCLE对照品的质谱图和红外光谱图对比一致，证明得到的产物为GCLE。
实施例2。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒乙酸乙酯700ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂三乙醇胺，至调节体系的pH=8.0～9.0，然后控温在－20～－10℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.2016mol，约3～4h通完，继续控温在－20～－10℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入乙醇200ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末26.87g，收率80.47%，含量98.31%。
回收乙醇析晶滤液，循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
实施例3。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮35.0g（0.0601mol）于反应瓶中，以有机溶媒四氢呋喃600ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂吡啶，至调节体系的pH=9.0～10.0，然后控温在－15～－5℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.2404mol，约5～6h通完，继续控温在－15～－5℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入回收甲醇160ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末25.10g，收率85.93%，含量99.13%。
回收甲醇析晶滤液，继续循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
实施例4。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒二氯甲烷750ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂三乙胺，至调节体系的pH=9.0～10.0，然后控温在－10～0℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.3092mol，约4～5h通完，继续控温在－10～0℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入回收乙醇180ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末27.16g，收率81.35%，含量99.57%。
回收乙醇析晶滤液，继续循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
实施例5。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒四氯化碳600ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂4-二甲氨基吡啶，至调节体系的pH=8.0～9.0，然后控温在0～10℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.2405mol，约3～4h通完，继续控温在0～10℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入甲醇200ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末28.27g，收率84.68%，含量98.96%。
回收甲醇析晶滤液，继续循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。

Claims (4)

1.一种头孢中间体GCLE的制备方法，是将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用有机溶媒稀释后，加入有机碱作为缚酸-环合试剂，通入氯气进行氯代-环合一步反应得到GCLE。
2.根据权利要求1所述的头孢中间体GCLE的制备方法，其特征是按以下步骤进行：
1）将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用适当的有机溶媒稀释待用，所述的有机溶媒包括但不限于二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、甲苯或者其混合液，反应物与有机溶媒的质量体积比为1︰5～20；
2）向上述反应物的稀释液中加入一定量的缚酸-环合试剂，所述的缚酸-环合试剂包括但不限于三乙醇胺、三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶；缚酸-环合试剂的用量为调节维持反应体系的pH值在8.0～10.0；
3）控温在－40～80℃，通入氯气进行氯代-环合一步反应，其中，反应物与氯气的摩尔比为1︰2.5～5.0，反应时间3～6h；
4）反应完成后滤除不溶物，将滤液浓缩，加入析晶溶媒进行析晶，得到白色目标产物GCLE，其中，所用析晶溶媒包括但不限于甲醇或乙醇。
3.根据权利要求2所述的头孢中间体GCLE的制备方法，其特征是所述步骤3）中控温－20～30℃。
4.根据权利要求2所述的头孢中间体GCLE的制备方法，其特征是步骤4）中析晶后的滤液回收循环套用于下一批析晶处理。
CN201110210754.6A 2011-07-27 2011-07-27 一种头孢中间体gcle的制备方法 Active CN102344459B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110210754.6A CN102344459B (zh) 2011-07-27 2011-07-27 一种头孢中间体gcle的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110210754.6A CN102344459B (zh) 2011-07-27 2011-07-27 一种头孢中间体gcle的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102344459A true CN102344459A (zh) 2012-02-08
CN102344459B CN102344459B (zh) 2014-08-06

Family

ID=45543566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110210754.6A Active CN102344459B (zh) 2011-07-27 2011-07-27 一种头孢中间体gcle的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102344459B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102690243A (zh) * 2012-05-25 2012-09-26 伊犁川宁生物技术有限公司 一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯过程中原料回收的方法
CN102863460A (zh) * 2012-09-29 2013-01-09 广东省石油化工研究院 一种头孢菌素类抗生素母核gcle的制备方法
CN105440053A (zh) * 2015-12-24 2016-03-30 湖北凌晟药业有限公司 一种gcle结晶母液的回收方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689411A (en) * 1981-04-10 1987-08-25 Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha 4-thio azetidinone intermediates and process for the preparation of the same
US20050215782A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Nobuo Matsumoto Process for preparing crystalline 3-chloromethyl-3-cephem derivatives
CN1708501A (zh) * 2002-11-01 2005-12-14 幽兰化学医药有限公司 制备氯甲基头孢烯衍生物的改进方法
CN1849324A (zh) * 2003-09-09 2006-10-18 日本化学工业株式会社 3－氯甲基－3－头孢烯衍生物的制造方法
CN101186614A (zh) * 2007-12-13 2008-05-28 吴江市方霞企业信息咨询有限公司 一种甲氧基苄酯的制备方法
CN101260116A (zh) * 2008-04-21 2008-09-10 湖南有色凯铂生物药业有限公司 7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯的合成方法
CN101429208A (zh) * 2007-11-07 2009-05-13 上海五洲药业股份有限公司 7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法
CN101525340A (zh) * 2008-03-04 2009-09-09 山东方兴科技开发有限公司 7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689411A (en) * 1981-04-10 1987-08-25 Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha 4-thio azetidinone intermediates and process for the preparation of the same
CN1708501A (zh) * 2002-11-01 2005-12-14 幽兰化学医药有限公司 制备氯甲基头孢烯衍生物的改进方法
CN1849324A (zh) * 2003-09-09 2006-10-18 日本化学工业株式会社 3－氯甲基－3－头孢烯衍生物的制造方法
US20050215782A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Nobuo Matsumoto Process for preparing crystalline 3-chloromethyl-3-cephem derivatives
CN101429208A (zh) * 2007-11-07 2009-05-13 上海五洲药业股份有限公司 7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法
CN101186614A (zh) * 2007-12-13 2008-05-28 吴江市方霞企业信息咨询有限公司 一种甲氧基苄酯的制备方法
CN101525340A (zh) * 2008-03-04 2009-09-09 山东方兴科技开发有限公司 7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法
CN101260116A (zh) * 2008-04-21 2008-09-10 湖南有色凯铂生物药业有限公司 7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
魏文珑,等: "头孢类中间体GCLE的合成研究", 《中国抗生素杂志》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102690243A (zh) * 2012-05-25 2012-09-26 伊犁川宁生物技术有限公司 一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯过程中原料回收的方法
CN102690243B (zh) * 2012-05-25 2014-07-16 伊犁川宁生物技术有限公司 一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯过程中原料回收的方法
CN102863460A (zh) * 2012-09-29 2013-01-09 广东省石油化工研究院 一种头孢菌素类抗生素母核gcle的制备方法
CN105440053A (zh) * 2015-12-24 2016-03-30 湖北凌晟药业有限公司 一种gcle结晶母液的回收方法
CN105440053B (zh) * 2015-12-24 2017-11-10 湖北凌晟药业有限公司 一种gcle结晶母液的回收方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102344459B (zh) 2014-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102311392B (zh) 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
CN109912624A (zh) 一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法
CA2664052C (en) An improved process for the preparation of temozolomide and analogs
CN102344459B (zh) 一种头孢中间体gcle的制备方法
CN101357911B (zh) 合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法
CN101570543B (zh) 一种美洛西林钠溶媒结晶制备方法
CN107445917A (zh) 一种mica活性酯环保生产方法
CN102351802B (zh) N-单取代哌嗪-2,3-二酮的合成方法
CN106749259B (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN103724258A (zh) 一种索拉非尼的制备方法
CN107963994A (zh) 一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法
CN103936759B (zh) （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法
CN105111103B (zh) 邻羟基苯甲腈及其衍生物的制备方法
CN107056720A (zh) 一种缬沙坦的制备和纯化方法
CN103709164B (zh) 一种腺嘌呤的合成方法
CN104098502B (zh) 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法
CN101302198B (zh) 一种氮杂卓衍生物的化学合成方法
CN103012266B (zh) 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法
CN108623602B (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN109761871A (zh) 一种氨曲南单环母核的合成方法
CN101463039A (zh) 3-羟甲基头孢烷酸的制备方法及以该中间体合成7β-氨基-3-无头孢环-4-羧酸的新工艺
CN105399738A (zh) 一种阿齐沙坦酯的制备方法
CN102249970A (zh) 一种多尼培南侧链的合成工艺
CN101328146B (zh) 一种5-氰基亚氨基芪的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 030500 Shanxi city of Lvliang province Jiaocheng Cross Ridge Road from the 307 National Road 1000 meters

Patentee after: Shanxi xintianyuan Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 030500 Shanxi city of Lvliang province Jiaocheng Cross Ridge Road from the 307 National Road 1000 meters

Patentee before: Shanxi Xintianyuan Pharm. & Chem. Co., Ltd.