CN102249970A - 一种多尼培南侧链的合成工艺 - Google Patents

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方维政
李从胜
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Abstract

本发明公开了一种多尼培南侧链的合成工艺，以L-羟基脯氨酸为起始原料，通过氨基保护、羧基保护、羟基活化、还原反应、乙酰硫化反应、缩合反应步骤得到多尼培南侧链。本发明所采用的工艺，原材料简单易得，没有高温高压反应，也没有超低温反应，本工艺生产过程中产生“三废”主要是废液，废液中的废水经适当的酸碱中和，处理达标后排放，废液中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醇类，可回收重复利用，对环境污染小。

Description

一种多尼培南侧链的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素关键中间体的合成工艺，尤其涉及一种多尼培南侧链的合成工艺，即(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸对硝基苄酯的合成工艺。
背景技术
多尼培南(Doripenem，S-4661)为日本盐野义公司开发的碳青酶烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。目前本品于2005年7月25日在日本取得药品生产许可，2005年9月在日本上市，商品名为Finibax。2007年10月15日，美国FDA批准了强生公司的多尼培南(doripenem，Doribax)注射剂用于治疗复杂性腹内感染与复杂性尿道感染如肾盂肾炎。
其结构特点是具有1β-甲基和C-2被氨磺酰氨甲基吡咯烷硫代基团取代。多尼培南通过与青霉素结合蛋白PBP-2结合，抑制细菌细胞壁合成，显示出广谱、高效的抗菌活性。对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及ESBLS(超广谱β-内酰胺酶)。多尼培南对DHP-I稳定，在体内不被DHP-I降解，可单独使用。多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，总体上多尼培南的抗菌活性与亚胺培南、美罗培南以及比阿培南相当。但对G+菌的活性强于美罗培南和比阿培南，与亚胺培南相当；对菌G-的活性强于亚胺培南和比阿培南但略低于美罗培南，尤其是抗绿脓杆菌活性有所增强。
目前国内申报多尼培南属于三类新药，由于多尼培南的化合物专利在2012年8月14日到期，国内几家主要生产抗生素药物的医药企业正在进行新药报批中，而多尼培南的关键中间体：(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸对硝基苄酯将成为这些企业急需的原材料。
目前多尼培南侧链主要有如下三条合成工艺路线：
路线一：
Figure BSA00000491113500021
路线二：
Figure BSA00000491113500022
路线三：
Figure BSA00000491113500031
其中路线一太过复杂，采用三苯甲基硫化钠作构型翻转剂，价格较贵，且脱除繁琐，2位氨磺酰氨基的引入需要四步才能实现，不适合工业生产。
路线二前几步对温度要求比较苛刻(-20～30℃)；还原酯基要采用相转移催化剂-四正丁基溴化铵和硼氢化钠，价格昂贵；用到了剧毒试剂氯甲酸乙酯，不适合工业生产。
路线三还是需要制备两个特殊中间体，增加了成本，得不偿失。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低廉、低污染、抗腐蚀、无危害的多尼培南侧链的合成工艺。
一种多尼培南侧链的合成工艺，以L-羟基脯氨酸为起始原料，具体步骤如下：
Figure BSA00000491113500041
①氨基保护。将L-羟基脯氨酸和氯甲酸对硝基苄酯在碱催化作用下反应得到化合物A1。
②羧基保护。将化合物A1用浓硫酸做催化剂，甲醇酯化得到化合物A2。
③羟基活化。将化合物A2用碱催化，与甲黄酰氯得到化合物A3。
④还原反应。将化合物A3在甲醇和乙酸乙酯做溶剂，还原剂还原得到化合物A4。
⑤乙酰硫化反应。将化合物A4与硫代乙酸钾在合适温度反应得到化合物A5。
⑥缩合反应。将化合物A5与叔丁氧羰基氨磺酰胺在缩合剂存在下反应而得目标化合物，即多尼培南侧链。
所述①中，所述的碱可以是强氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，也可以是吡啶，哌啶，三乙胺，二乙胺。
所述②中，所述的酸可以是浓硫酸，二氯亚砜。
所述③中，所述的碱可以是吡啶，哌啶，三乙胺，二乙胺。
所述④中，所述的还原剂可以是硼氢化钠，硼氢化钟，氢化锂铝，红铝。
所述⑤中，所述的反应温度在40～70℃。
所述⑥中，所述的缩合剂包含三苯基膦和偶氮，其中偶氮可以是偶氮二异丙酯或者偶氮二乙酯。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、化合物A1的制备中，由于文献的结晶方法过于简单，直接将反应处理液调酸至PH＝1.5，造成析出的固体容易结块，把反应釜的底阀堵死，造成放料困难；本发明在保持低温调酸的同时，在某一个酸度(还没有调到PH＝1.5)进行一段时间的养晶，使析出的结晶颗粒均匀，流动性好，不会堵死反应釜底阀。
2、化合物A2的制备中，按照文献方法，用5％的氢氧化钠调PH值的时候，温度没有明显控制，造成此中间体分解出很多杂质，测试反应液A2纯度95％，调PH后分解，A2纯度只剩75％；本发明将调PH温度控制在10℃以下，结果很好的保持A2的纯度不会降低。
3、化合物A3的制备中，按照文献的制备方法，中间体A3的活化基团在后处理蒸馏过程很容易被分解，本发明将有机相进行二次干燥，保证没有水分，很好抑制A3的分解。
4、化合物A4的制备中，本发明采用相对廉价的硼氢化钠做还原剂，将室温反应调整为零下10℃，使产生的H+离子不会快速结合成氢气，大大提高反应速度和反应收率。
5、最后成品的结晶，按照文献的方法，很难达到质量标准要求的98％以上的纯度，本发明将搅拌结晶的搅拌速率调整后，一次性结晶纯度达到98％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明：
氨基保护。200L反应釜中，L-羟基脯氨酸12.4kg，氢氧化钠13.6kg溶于水120L，冷至0℃，滴加50％的氯甲酸对硝基苄酯的甲苯溶液41kg，0～5℃搅拌1h，分取水层，水层用浓盐酸调PH至2，析出固体，离心，烘干，得白色固体25.6kg。
羧基保护。200L反应釜中，将(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-羧基-4-羟基吡咯烷20kg溶于甲醇30L，加入浓硫酸1.2kg，升温至65℃搅拌回流7h，浓缩后，加入乙酸乙酯100L，饱和氯化钠溶液100L，分取有机层，干燥，浓缩得油状物，直接投入下步反应。
羟基活化。200L反应釜中，将(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷20.9kg溶于二氯甲烷80L，加入三乙胺7.4kg，冷至10℃以下，滴加甲磺酰氯7.6kg，搅拌5h。加入5％硫酸溶液40L，分出有机层，5％氯化钠溶液50L洗涤，浓缩溶剂，油状物直接投入下步反应。
还原反应。200L反应釜中，冷却下，(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷18.5kg加入到乙醇62L和四氢呋喃41L混合溶剂中，2h内分批向其中加入硼氢化钾4.5kg，-10℃以下反应5h，冷却下加入5％硫酸37L至水层pH＝5，加入70L水，140L乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层浓缩至30L左右，冷却析晶，抽滤干燥得白色固体16kg。
乙酰硫化反应。200L反应釜中，投入(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷15.5kg，硫代乙酸钾9kg，溶于DMF40L和乙酸乙酯62L中，升温至65℃，反应搅拌6h，冷至30℃，加入5％硫酸48L，浓缩除去乙酸乙酯，室温搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯重结晶，烘干得淡黄色固体10.1kg。
缩合反应。200L反应釜中，投入(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷8.3kg，三苯基膦7.4kg，N-叔丁氧羰基氨磺酰胺6.9kg，乙酸乙酯100L，滴加偶氮二甲基二异丙酯5.65kg，反应7h，浓缩，加入甲醇40L和水5.2L，50℃搅拌2h，冷至室温搅拌过夜，收集沉淀得类白色固体10.4kg。mp：135℃。
本发明所采用的工艺，原材料简单易得，没有高温高压反应，也没有超低温反应，本工艺生产过程中产生“三废”主要是废液，废液中的废水经适当的酸碱中和，处理达标后排放，废液中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醇类，可回收重复利用，对环境污染小。

Claims (7)

1.一种多尼培南侧链的合成工艺，特征在于：该工艺包括以下步骤：①氨基保护，将L-羟基脯氨酸和氯甲酸对硝基苄酯在碱催化作用下反应得到化合物A1；②羧基保护，将化合物A1用浓硫酸做催化剂，甲醇酯化得到化合物A2；③羟基活化，将化合物A2用碱催化，与甲黄酰氯得到化合物A3；④还原反应，将化合物A3在甲醇和乙酸乙酯做溶剂，还原剂还原得到化合物A4；⑤乙酰硫化反应，将化合物A4与硫代乙酸钾在合适温度反应得到化合物A5；⑥缩合反应，将化合物A5与叔丁氧羰基氨磺酰胺在缩合剂存在下反应而得目标化合物，即多尼培南侧链：(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸对硝基苄酯。
2.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于：所述①中，所述的碱可以是强氧化钠，或碳酸氢钠，或碳酸钠，也可以是吡啶，或哌啶，或三乙胺，或二乙胺。
3.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于：所述②中，所述的酸可以是浓硫酸，或二氯亚砜。
4.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于：所述③中，所述的碱可以是吡啶，或哌啶，或三乙胺，或二乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于：所述④中，所述的还原剂可以是硼氢化钠，或硼氢化钾，或氢化锂铝，或红铝。
6.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于：所述⑤中，所述的反应温度在40～70℃。
7.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于：所述⑥中，所述的缩合剂包含三苯基膦和偶氮，其中偶氮可以是偶氮二异丙酯或者是偶氮二乙酯。
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