CN103724358B - （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 - Google Patents
（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103724358B CN103724358B CN201410024832.7A CN201410024832A CN103724358B CN 103724358 B CN103724358 B CN 103724358B CN 201410024832 A CN201410024832 A CN 201410024832A CN 103724358 B CN103724358 B CN 103724358B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- dibenzyl
- diketone
- imidazoles
- thieno
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法。该方法包括：以（S）-环氧氯丙烷为起始原料，先氰基化、再加入硫代乙酸盐开环、磺酰氯酯化，制得（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈，再和苄胺取代反应，制得（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈；继续脱保护、成环制得（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯，最后经卤代、苄胺取代和酰胺化，再加热重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。本发明原料价廉易得，反应条件易于操作；各步反应选择性高，产品成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物素H中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法，属于维生素中间体合成技术领域。
背景技术
（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（以下简称化合物Ⅰ）是合成D-生物素（D-Biotin,又名维生素H）的关键中间体，其的结构如下式Ⅰ所示：
瑞士Roche公司使用（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮与硫代乙酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中，150℃硫代反应来制备该关键中间体，Encyclo.Chem.Technol.1984,41-49和Helv.Chim.Acta.,1970,53,991均对此合成技术作了详细描述，但是硫代试剂硫代乙酸钾制备困难，并且热稳定性差，反应条件苛刻。为此，有使用H5C2OCSSH/NaSH替代硫代乙酸钾作为硫代试剂的报道，参见陈芬儿等，药学学报，1993,3,822。但是H5C2OCSSH/NaSH作为硫代试剂的不足在于硫代反应不完全。
CN01142644.6公开了一种以黄原酸盐为硫代试剂，使（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮在有机溶剂中进行硫代反应制备式Ⅰ化合物I。CN200810038586.5公开了使用反式丁烯二酸为起始原料，经过卤代、苄胺化、酰胺化、环酐化、不对称醇解、酯基还原、内酯化制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮,再在有机溶剂中进行硫代制备化合物Ⅰ（式Ⅰ），反应路线如下：
该制备方法均需要先合成中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮，而该中间体的制备较为繁琐，尤其是在不对称醇解过程中需要使用等物质的量的金鸡纳类等生物碱诱导不对称醇解，催化剂使用量大，不易于工业化放大。
Masahiko Seki等人报道了以L-半胱氨酸为起始原料的合成结构式I化合物I的路线，参见Synthesis2003,15,2311-2316;Chem.Eur.J.,2004,10,6102-6110及Tetrahedron Letters45(2004)6579-6591。反应式如下：
该路线使用带有手性中心的L-半胱氨酸为起始原料，以苯甲醛同时保护巯基和氨基，经过羧基还原、N-酯基化、氧化成醛、引入苄胺和氰基、氰基水解、酰胺化、四氢噻唑环还原开环成巯基和硫代内酯化合成化合物I(式I)，以上过程步骤繁琐，并且羧基还原需要使用硼烷做还原剂，安全隐患大，不利于工业化放大；N-酯基化需要使用氯甲酸苯酯，原料昂贵，不易降低成本；四氢噻唑环的还原反应条件苛刻，收率低，并且内酯化需要使用大量碳二亚胺作为脱水剂，成本高，后处理要求高。
因此，寻求一种更加简便的制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法成为本领域的一个技术难点和研发热点，这对于D-生物素（维生素H）的工业化生产至为关键。
发明内容
针对现有技术的不足生产，本发明提供一种环保、简捷的生物素H关键中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（化合物Ⅰ）的合成方法，用于工业化生产D-生物素（维生素H）关键中间体化合物Ⅰ。
本发明的技术方案如下：
一种工业化生产（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）的合成方法，以（S）-环氧氯丙烷为起始原料，包括步骤如下：
（1）将（S）-环氧氯丙烷在溶剂I中，先与氰化钠或氰化钾进行取代反应，再加入硫代乙酸盐进行开环反应得到羟基化合物，在碱存在下再加入磺酰氯进行酯化反应，得到（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）；
所述溶剂I为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；
所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和甲基磺酰氯。
（2）将（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）在溶剂II中，和苄胺进行取代反应，制得（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ），
所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
（3）将（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）在溶剂III中、酸性脱保护试剂存在下加热回流，制得（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ），
所述的溶剂III为二氯乙烷、四氯化碳或二氯甲烷；
所述的酸性脱保护试剂为盐酸、硫酸或磷酸；
（4）将（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ）于溶剂IV中，加入过氧化苯甲酰，加热至70-90℃，再加入卤代试剂，回流反应，得到α-卤代-（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯；
所述的溶剂IV为二氯乙烷、四氯化碳或苯;
所述的卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、三聚氯氰或1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
（5）将α-卤代-（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯于溶剂II中，加入苄胺于30℃进行取代反应，制得α（R，S），β（R）-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯；
步骤（5）中所述溶剂II与步骤（2）中的溶剂II相同；
（6）将α（R，S），β（R）-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯于溶剂IV中，滴加固体光气和溶剂IV，调节pH为10-12，0℃反应，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅴ)，
步骤（6）中所述溶剂IV与步骤（4）中的溶剂IV相同；
（7）将制得的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅴ)粗品，溶于溶剂V中，于搅拌条件下加热进行重排反应，回流反应3-5小时。反应物后处理，得（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）结晶粉末。
术语说明：（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮是两种构型的通用表达，将构型前置的方式表明所得产物中存在着（3aS,6aR）,(3aR,6aR)两种构型：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮和（3aR,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的混合物。
根据本发明，优选条件如下：
步骤（1）中，所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钾或硫代乙酸钠；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺或吡啶。所述碱在此作为酸中和剂，用于中和反应过程中产生的酸。
步骤（1）中，（S）-环氧氯丙烷和所述氰化钠或氰化钾、硫代乙酸盐、磺酰氯的摩尔比为1:（1.0-1.5）：（1.0-1.5）:（1.0-1.8）。
步骤（1）中的反应温度：（S）-环氧氯丙烷和氰化钠的反应温度为-10～35℃，优选0-10℃，反应时间为0.5～24小时。加入硫代乙酸钠的反应温度为-10～25℃，优选0-10℃。羟基和磺酰氯的磺酰化保护反应的温度为-10～25℃，其中优选-5-15℃。
步骤（2）中，所述（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）与苄胺的摩尔比为1:2.0-2.5。过量的苄胺可用于中和反应过程中产生的酸,同时起到酸束缚剂的作用。该步骤也可以通过加碱来进行中和。
步骤（2）中，反应温度为零下10℃至溶剂II的回流温度，反应时间为0.5～12小时。
步骤（3）中，所述的酸性脱保护试剂盐酸、硫酸或磷酸，质量浓度为10-50%。进一步优选质量浓度20-35%的稀硫酸或质量浓度10-20%的盐酸。
步骤（3）中，所述反应温度为50～100℃，反应时间为1～6小时。
步骤（4）中，（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ）和卤化试剂、苄胺的摩尔比为1:1.0-1.2：1.0-1.5；反应温度为-10～100℃，反应时间为0.5～12小时。
步骤（7）中，所述溶剂V为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；反应温度为100℃～溶剂V的回流温度。进一步优选反应温度为120-125℃。
本发明的方法的合成路线如下：
本发明的技术特点：
本发明的方法是：以价廉易得的（S）-环氧氯丙烷为起始原料，经过氰基化、硫代乙酸盐开环、对苯磺酰氯酯化得到（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（化合物Ⅱ）；加碱作为酸中和剂，用于中和反应过程中产生的酸。然后将所得化合物II和苄胺进行SN2取代反应（双分子亲核取代反应）同时手型翻转制得（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（化合物Ⅲ）；将所得化合物III在酸性条件下加热脱保护，同时游离出的巯基和氰基加成内酯化成环制备（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ）；将所得化合物Ⅳ在合适的溶剂中经羰基α位卤代、苄胺取代和酰胺化制备（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(化合物Ⅴ)；最后对化合物Ⅴ进行重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）。
本发明初始原料（S）-环氧氯丙烷价廉易得，反应路线合理，反应条件易于操作，并且各步反应选择性高。产品成本低，适于工业化生产。
具体实施方式
以下所述实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。
原料（S）-环氧氯丙烷及所用试剂均为市场购买。试剂浓度%均为质量百分比。
实施例1：（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的2000mL的四口烧瓶中加入500克四氢呋喃，50克水，冷却至零下10℃，加入92.5克（1.0摩尔）S-环氧氯丙烷，于内温0℃以下分批加入54克（1.1摩尔）氰化钠固体，加毕，0-5℃反应4小时。然后冷却至0℃，于内温0℃以下分批加入122.5克（1.25摩尔）硫代乙酸钠，加毕，0-5℃反应4小时。再加入120克三乙胺，于内温负5-5℃之间滴加229克（1.2摩尔）对甲基苯磺酰氯和400克四氢呋喃的溶液，滴毕，5℃搅拌反应4小时，过滤，40℃以下减压回收部分四氢呋喃（约回收600克四氢呋喃），然后将剩余反应液体倒至1500克冰水混合物中，乙酸乙酯萃取三次（共用600克），合并有机相，100克饱和氯化钠洗涤，分层，水层用硫酸亚铁处理。无水硫酸钠（30克）干燥有机相，脱溶后得到淡黄色液体280.5克，气相纯度97.6%,收率89.6%。
实施例2：（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的2000mL的四口烧瓶中加入500克N,N-二甲基甲酰胺，40克水，冷却至零下10℃，加入92.5克（1.0摩尔）S-环氧氯丙烷，于内温0℃以下分批加入71.5克（1.1摩尔）氰化钾固体，加毕，0-5℃反应4小时。然后冷却至0℃，于内温0℃以下分批加入136.8克（1.2摩尔）硫代乙酸钾，加毕，0-5℃反应4小时。再加入130克三乙胺，于内温负5-5℃之间滴加229.5克（1.3摩尔）苯磺酰氯，滴毕，5℃搅拌反应4小时，过滤，滤液60℃以下减压回收部分DMF（约回收400克），然后将剩余反应液体倒至1000克冰水混合物中，乙酸乙酯萃取三次（共用600克），合并有机相，100克饱和氯化钠洗涤，分层，水层用5克硫酸亚铁处理。有机相用无水硫酸钠（30克）干燥4小时，脱溶后得到淡黄色液体282.3克，气相纯度98.3%,收率90.2%。
实施例3：（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置和滴加漏斗的2000mL的四口烧瓶中加入800克N,N-二甲基甲酰胺，冷却至零下10℃，加入92.5克（1.0摩尔）S-环氧氯丙烷，于内温0℃以下分批加入71.5克（1.1摩尔）氰化钾固体，加毕，0-5℃反应4小时。然后冷却至0℃，于内温0℃以下分批加入136.8克（1.2摩尔）硫代乙酸钾，加毕，0-5℃反应4小时。再加入150克三乙胺，于内温负5-5℃之间滴加160.3克（1.4摩尔）甲基磺酰氯，滴毕，5℃搅拌反应4小时，过滤，滤液60℃以下减压回收部分DMF（约回收600克），然后将剩余反应液体倒至1000克冰水混合物中，乙酸乙酯萃取三次（共用600克），合并有机相，100克饱和氯化钠洗涤，分层，5克硫酸亚铁处理水层。无水硫酸钠（30克）干燥有机相，脱溶后得到淡黄色液体268.9克，气相纯度98.7%,收率85.9%。
实施例4：（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的1000mL的四口烧瓶中加入800克四氢呋喃，156.5克（0.5摩尔）（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ），117.7克（1.1摩尔）苄胺，20℃反应2小时，50℃反应2小时。反应结束，降温至10℃，过滤除盐，100克四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液，加入10克硫酸亚铁，回收溶剂，得到棕色粘稠液体，144.5克，气相纯度98.9%,其中含有无机盐，不需纯化直接用于下一步。
实施例5：（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）的制备
在装有搅拌、温度计、回流冷凝装置的1000mL的四口烧瓶中加入600克N,N-二甲基甲酰胺，156.5克（0.5摩尔）（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ），106克碳酸钠粉末，58.9克（0.55摩尔）苄胺，20℃反应2小时，30℃反应2小时。反应结束，降温至0℃，过滤除盐，100克DMF洗涤滤饼，合并滤液，回收溶剂，得到棕色粘稠液体，153.2克，气相纯度99.1%,其中含有无机盐，不需纯化直接用于下一步。
实施例6：（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ）的制备
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的四口烧瓶中加入200克1,2-二氯乙烷，24.8克（0.1摩尔）（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）,20克30%盐酸，80-82℃回流搅拌反应5小时。冷却，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共50克），合并有机相。有机相用无水硫酸钠（20克）干燥，脱溶后得到黄色粘稠液体20.1克,气相纯度97.9%，收率97.1%。
实施例7：（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ）的制备
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的四口烧瓶中加入200克1,2-二氯乙烷，24.8克（0.1摩尔）（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）,35克25%的稀硫酸，80-82℃回流搅拌反应5小时。冷却，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次（共50克），合并有机相。有机相用无水硫酸钠（20克）干燥，脱溶后得到黄色粘稠液体19.6克，气相纯度96.9%，收率94.6%。
实施例8：（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅴ）的制备
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的四口烧瓶中加入200克1,2-二氯乙烷，20.7克（0.1摩尔）（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ），0.5克过氧化苯甲酰，加热至80-82℃，分次加入14.7克（0.11摩尔）N-氯代丁二酰亚胺，加毕，继续回流搅拌反应2小时。冷却至0℃，过滤，滤饼用50克1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液。将滤液转到带有搅拌、温度计和蒸馏装置的1000mL的四口烧瓶中，回收1,2-二氯甲烷，向残余物中加入600克N,N-二甲基甲酰胺，22.5克（0.21摩尔）苄胺，20℃反应2小时，30℃反应2小时。反应结束，降温至0℃，过滤除盐，100克DMF洗涤滤饼，合并滤液，回收溶剂，得到棕色粘稠液体。向以上粘稠液体中加入回收的1,2-二氯乙烷，冷却至0℃，滴加18.8克固体光气和50克1,2-二氯乙烷的溶液，同时滴加30%氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，0℃反应2小时。分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次（共用90克），合并有机相。有机相用无水硫酸钠（20克）干燥，脱溶后得到棕黄色粘稠液体30.9克，直接用于下一步重排。
实施例9：（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅴ）的制备
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的四口烧瓶中加入200克1,2-二氯乙烷，20.7克（0.1摩尔）（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ），0.5克过氧化苯甲酰，加热至80-82℃，分次加入18.7克（0.105摩尔）N-溴代丁二酰亚胺，加毕，继续回流搅拌反应2小时。冷却，过滤，滤饼用50克1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液。其余步骤同实施例8，后处理得到棕黄色粘稠液体31.5克，直接用于下一步重排。
实施例10：（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅴ）的制备
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL的四口烧瓶中加入200克1,2-二氯乙烷，20.7克（0.1摩尔）（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ），0.5克过氧化苯甲酰，加热至80-82℃，分次加入15.0克（0.052摩尔）1,3-二溴-5,5-二甲基海因，加毕，继续回流搅拌反应3小时。冷却，过滤，滤饼用50克1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤液。其余步骤同实施例8，后处理得到棕黄色粘稠液体28.9克，直接用于下一步重排。
实施例11：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）的制备
将实施例8制得的30.9克（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅴ）粗品，溶于200克干燥的N,N-二甲基甲酰胺，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，加入120克乙酸乙酯，1.0克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末28.9克，熔点125-126℃。液相纯度99.5%,收率85.5%（以（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯计算）。
Claims (13)
1.一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，以（S）-环氧氯丙烷为起始原料，包括步骤如下：
（1）将（S）-环氧氯丙烷在溶剂I中，先与氰化钠或氰化钾进行取代反应，再加入硫代乙酸盐进行开环反应得到羟基化合物，在碱存在下再加入磺酰氯进行酯化反应，得到（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）；
所述溶剂I为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或 N,N-二甲基乙酰胺；
所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；
所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯；
（2）将（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）在溶剂II中，和苄胺进行取代反应，制得（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ），
所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
（3）将（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）在溶剂III中、酸性脱保护试剂存在下加热回流，制得（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ），
所述的溶剂III为二氯乙烷、四氯化碳或二氯甲烷；
所述的酸性脱保护试剂为盐酸、硫酸或磷酸；
（4）将（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ）于溶剂IV中，加入过氧化苯甲酰，加热至70-90℃，再加入卤代试剂，回流反应，得到α-卤代-（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯；
所述的溶剂IV为二氯乙烷、四氯化碳或苯；
所述的卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、三聚氯氰或1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
（5）将α-卤代-（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯于溶剂II中，加入苄胺于30℃进行取代反应，制得 α（R，S），β（R）-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯；
步骤（5）中所述溶剂II与步骤（2）中的溶剂II相同；
（6）将α（R，S），β（R）-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯于溶剂IV中，滴加固体光气和溶剂IV，调节pH为10-12，0℃反应，制得（3aS,6aR）, (3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅴ)，所述溶剂IV与步骤（4）中的溶剂IV相同；
（7）将制得的（3aS,6aR）, (3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅴ)粗品，溶于溶剂V中，于搅拌条件下加热进行重排反应，回流反应3-5小时；
反应物后处理，得（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）结晶粉末。
2.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺或吡啶。
3.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（1）中，（S）-环氧氯丙烷和所述氰化钠或氰化钾、硫代乙酸盐、磺酰氯的摩尔比为1:（1.0-1.5）：（1.0-1.5）:（1.0-1.8）。
4.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（1）中的反应温度：（S）-环氧氯丙烷和氰化钠的反应温度为-10~35℃，反应时间为0.5~24小时；加入硫代乙酸钠的反应温度为-10~25℃；羟基和磺酰氯的磺酰化保护反应的温度为-10~25℃。
5.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（1）中的反应温度：（S）-环氧氯丙烷和氰化钠的反应温度为0-10℃，反应时间为0.5~24小时；加入硫代乙酸钠的反应温度为0-10℃；羟基和磺酰氯的磺酰化保护反应的温度为-5-15℃。
6.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（2）中，所述（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）与苄胺的摩尔比为1:2.0-2.5。
7.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（2）中，反应温度为零下10℃至溶剂II的回流温度，反应时间为0.5~12小时。
8.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（3）中，所述的酸性脱保护试剂盐酸、硫酸或磷酸，质量浓度为10-50%。
9.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（3）中，所述的酸性脱保护试剂为质量浓度20-35%的稀硫酸或质量浓度10-20%的盐酸。
10.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（3）中，所述反应温度为50~100℃，反应时间为1~6小时。
11.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（4）中，（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯（Ⅳ）和卤化试剂、苄胺的摩尔比为1:1.0-1.2：1.0-1.5；反应温度为-10~100℃，反应时间为0.5~12小时。
12.如权利要求1所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于步骤（7）中，所述溶剂V为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；反应温度为100℃~溶剂V的回流温度。
13.如权利要求12所述的（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法，其特征在于所述反应温度为120-125℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410024832.7A CN103724358B (zh) | 2014-01-20 | 2014-01-20 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410024832.7A CN103724358B (zh) | 2014-01-20 | 2014-01-20 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103724358A CN103724358A (zh) | 2014-04-16 |
| CN103724358B true CN103724358B (zh) | 2015-10-28 |
Family
ID=50448685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410024832.7A Active CN103724358B (zh) | 2014-01-20 | 2014-01-20 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103724358B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530060B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法 |
| CN104530076B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-17 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 |
| JPWO2020110831A1 (ja) * | 2018-11-28 | 2021-10-21 | 株式会社トクヤマ | チオラクトン誘導体の製造方法 |
| CN111484525B (zh) * | 2019-01-25 | 2023-01-06 | 新发药业有限公司 | 一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1265072A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-11 | Xzillion GmbH & CO.KG | Method for characterising polypeptides |
| CN1548440A (zh) * | 2003-05-23 | 2004-11-24 | 上海迪赛诺维生素有限公司 | 生物素中间体六氢噻吩并[3,4-d]咪唑2，4－二酮的生产方法 |
| EP2098528A2 (en) * | 2001-12-04 | 2009-09-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Biotin intermediate and process for preparing the same |
-
2014
- 2014-01-20 CN CN201410024832.7A patent/CN103724358B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1265072A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-11 | Xzillion GmbH & CO.KG | Method for characterising polypeptides |
| EP2098528A2 (en) * | 2001-12-04 | 2009-09-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Biotin intermediate and process for preparing the same |
| CN1548440A (zh) * | 2003-05-23 | 2004-11-24 | 上海迪赛诺维生素有限公司 | 生物素中间体六氢噻吩并[3,4-d]咪唑2，4－二酮的生产方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| (+)-生物素全合成研究新进展;钟铮等;《有机化学》;20121231;第32卷;第1792-1802页 * |
| 生物素合成的进展;张逸伟等;《华南理工大学学报（自然科学版）》;20010228;第29卷(第2期);第58-65页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103724358A (zh) | 2014-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103724358B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 | |
| CN104230777B (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
| CN103980253B (zh) | 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法 | |
| CN101284862B (zh) | L-肌肽的合成方法 | |
| CN101812062A (zh) | 一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法 | |
| CN107312003A (zh) | 一种制备高纯度2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤的合成方法 | |
| CN103936759B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 | |
| CN103724258A (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN105111103A (zh) | 邻羟基苯甲腈及其衍生物的制备方法 | |
| CN103539714A (zh) | 1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法 | |
| CN104650093A (zh) | 一种西地那非类似物的合成方法 | |
| CN101565428B (zh) | 普卢利沙星的制备方法 | |
| CN106187940A (zh) | 一种一锅法制备非布司他的方法 | |
| CN103880859B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 | |
| CN105585539A (zh) | 一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法 | |
| CN109134510A (zh) | 制备2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶的新方法 | |
| CN109438307A (zh) | 一种l-硒代蛋氨酸的制备方法 | |
| CN104829588B (zh) | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 | |
| CN104530076B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 | |
| CN101362752A (zh) | 一种拉米夫定中间体的合成方法 | |
| CN104311560A (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 | |
| CN104292222B (zh) | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 | |
| CN106349182B (zh) | 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法 | |
| CN108358866B (zh) | 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用 | |
| CN111635358A (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of (3aS,6aR)-1,3-dibenzyltetrahydro-4H-thieno[3,4-d]imidazole-2,4-(1H)-dione Effective date of registration: 20220729 Granted publication date: 20151028 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980011404 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |