CN104530076B - （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 - Google Patents

（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮的合成方法。该方法包括：硝基甲烷与二硫化碳反应生成2‑硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，产物直接与2‑卤代乙醛缩二醇反应制备2‑硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)；然后依次进行Mannich反应、α位取代、酰胺化成环制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮(Ⅵ)，最后经热重排得到目标化合物(Ⅰ)。本发明原料价廉易得，反应简便，易于操作。利用手性催化剂催化Mannich反应构建β位手性中心，利用α位的SN2取代反应和热重排构建α位手性中心，成本低，适合工业化生产。

Description

（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的合成方法，属于D-生物素中间体合成技术领域。
背景技术
(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)是合成D-生物素(D-Biotin,又名维生素H)的关键中间体，结构如下式(Ⅰ)：
关于上式(Ⅰ)中间体化合物的合成，现有技术多使用(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮进行硫代反应来制备。瑞士Roche公司利用其与硫代乙酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中，150℃硫代反应来制备该关键中间体，参见文献Encyclo.Chem.Technol.1984,41-49和Helv.Chim.Acta.,1970,53,991。但是硫代试剂硫代乙酸钾难于制备，且热稳定性差，反应条件苛刻。
CN01142644.6和CN200810038586.5是以黄原酸盐为硫代试剂，使(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮在有机溶剂中进行硫代反应制备式(Ⅰ)中间体，收率高达90％，产品光学纯度在98.5％以上。但是初始原料(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备较为繁琐，需要由富马酸为原料，经过卤代、苄胺化、酰胺化、环酐化、不对称醇解单酯化、酯基还原、内酯化七步反应制得。尤其是在不对称醇解过程中需要使用等物质的量的金鸡纳类等生物碱，催化剂使用量大，不易于工业化放大。
Masahiko Seki等以L-半胱氨酸为起始原料，利用苯甲醛同时保护巯基和氨基，再经羧基还原、N-酯基化、氧化成醛、引入苄胺和氰基、氰基水解、酰胺化、四氢噻唑环还原生成巯基化合物，最后硫代内酯化九步反应制备化合物(Ⅰ)，参见Synthesis 2003,15,2311-2316； Chem.Eur.J.,2004,10,6102-6110。该类方法过程步骤繁琐，并且羧基还原需要使用硼烷做还原剂，N-酯基化需使用氯甲酸苯酯，内酯化需要使用大量碳二亚胺作为脱水剂，操作不安全，原料价格高，后处理复杂，生产安全隐患大，不利于工业化放大。
因此，研发一种简便、安全低耗的工艺来制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮，对D-生物素的工业化生产至为关键。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全低耗、简捷的(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的合成方法。
本发明是以价廉易得的硝基甲烷为起始原料，利用不对称Mannich反应构建β位手性中心，制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。
本发明的技术方案如下：
一种安全低耗、简捷的(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的制备方法，包括：
第一步、一锅法制备2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)
硝基甲烷在溶剂和碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，然后与2-卤代乙醛缩二醇反应，脱去盐生成2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)，
第二步、一锅法制备2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)
将第一步制备的2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)在手性催化剂催化作用下，和苄胺发生Mannich反应制备(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)，然后使(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)的α位硝基被苄胺取代生成2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)，
第三步、酰胺化成环制备化合物Ⅵ
将第二步制备的2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)在碱存在下与酰胺化试剂酰胺化成环制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，简称化合物Ⅵ；
第四步、热重排
将第三步制备的化合物Ⅵ经重排得到目标化合物(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。
合成路线如下：
根据本发明，更为详细地，一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：
(1)硝基甲烷在溶剂I中、碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钾或碳酸钠；所述硝基甲烷、碱性试剂、二硫化碳的摩尔比为(1.0-1.3)：(1.0-1.4):1，反应温度为0-40℃，反应时间为2-10小时；反应完毕，过滤除去过量的碱性试剂，得滤液；
(2)步骤(1)得到的滤液直接和2-卤代乙醛缩二醇反应，所述2-卤代乙醛缩二醇和二硫化碳的摩尔比为(1.0-1.3)：1，反应温度为20-70℃，反应时间为3-15小时，脱去盐生成2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)；
所述的2-卤代乙醛缩二醇选自2-氯乙醛缩二甲醇、2-氯乙醛缩二乙醇、2-溴乙醛缩二甲醇或2-溴乙醛缩二乙醇；
反应完成后，过滤除去生成的无机盐，滤液于50℃以下减压浓缩，得到2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)；
(3)在含质量分数为2-10％的水和溶剂II的混合溶液中、手性催化剂存在下，加入苄胺，滴加步骤(2)制得的2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)和溶剂II的溶液，经过不对称Mannich反应制备(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)；该(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)的α位硝基性质活泼，进而被苄胺取代生成2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)；
所述合适的溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚；
所述手性催化剂为D-脯氨酸或(R)-1-苯乙胺乙酸盐，苄胺和2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)的摩尔比为(2..0-2.8)：1，反应温度为-10～20℃，反应3-10小时，升温至40-50℃，再反应3-10小时；同时加入氢氧化钠水溶液中和取代反应和碳硫双键水解产生的酸，转化为亚硝酸钠和硫化钠；
(4)在合适的溶剂III和碱的存在下，2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)和酰胺化试剂固体光气进行酰胺化成环反应，制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，简称化合物Ⅵ；所述合适的溶剂III选自1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或石油醚(沸程60-90℃)，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，该碱用于控制酰胺化反应过程中的pH值为9-11；
(5)化合物Ⅵ在溶剂N,N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中经过热重排反应制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)，反应温度为100℃至相应溶剂的回流温度。
上述步骤(1)中使用的溶剂I为非质子极性溶剂。
上述步骤(3)中手性催化剂用量为2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)的5％-30％质量百分比。
上述步骤(3)反应完毕，回收溶剂II；加入甲苯，分层，水层萃取，有机层干燥后于50℃以下减压浓缩脱除溶剂，得到2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)。
上述步骤(4)中，所述固体光气和2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)的摩尔比为 (1.0-3.0)：1；反应温度为40-90℃，反应时间为2-10小时。反应完毕，分层，水层萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂得到Ⅵ。
上述步骤(5)中，热重排反应结束后，减压回收溶剂，加入乙酸乙酯、活性炭，加热溶解脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。
本发明的技术特点及有益效果：
本发明是一种安全低耗、简便的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备方法，是以硝基甲烷为起始原料，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，进而和2-卤代乙醛缩二醇缩合制备2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)。2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)在手性催化剂催化作用下，和苄胺进行不对称Mannich反应制备(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)，(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)α位被苄胺取代生成2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)。2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)和酰胺化试剂酰胺化成环、热重排得到(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。本发明所使用原料均价廉易得，反应易于操作。利用手性催化剂催化不对称Mannich反应构建β位手性中心，并利用α位硝基的SN2取代反应和热重排构建α位手性中心，制备所需的两个手性中心，反应简便，成本低，适合工业化生产。本发明由廉价原料、经过四步分离步骤反应得到生物素关键中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)，反应流程简便，安全环保，易于控制和操作，有利于D-生物素的工业化生产。
具体实施方式
以下所述实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。
催化剂(R)-1-苯乙胺乙酸盐由(R)-1-苯乙胺和乙酸按照摩尔比1:1混合制得，原料硝基甲烷、2-卤代乙醛缩二醇、D-脯氨酸、(R)-1-苯乙胺等均为市购产品。
实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中，为了表达简洁，采用以下化合物代号表示如下：
化合物(Ⅵ)：(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，“(3aS,6aR),(3aR,6aR)”是指3a的手性化合物包括R和S。
化合物(Ⅴ)：2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)
化合物(I)：(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)
实施例1：(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的制备
1、硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二甲醇(Ⅲ)的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的1升四口烧瓶中加入250克四氢呋喃，33.6克(0.55摩尔)硝基甲烷，24克氢氧化钠粉末，冷却至0℃，滴加38.15克(0.5摩尔)二硫化碳，于内温10℃以下滴加，加毕，20-25℃反应5小时。然后于内温20-25℃滴加74.5克(0.6摩尔)2-氯乙醛缩二甲醇，加毕，40-45℃反应6小时。冷却至20℃，过滤，滤液于40℃以下减压回收四氢呋喃，得到淡黄色液体硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二甲醇(Ⅲ)111.5克，气相纯度98.6％,收率99.1％。
2、2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)的制备
在装有搅拌、温度计和两个滴加漏斗的500毫升四口烧瓶中加入50克四氢呋喃，5克水，3.5克D-脯氨酸，23.5克(0.22摩尔)苄胺，冷却至-5℃，于内温0至5℃滴加滴加22.5克(0.1摩尔)2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二甲醇和200克四氢呋喃的溶液，加毕，10℃搅拌反应4小时。然后升温至45℃反应4小时，同时滴加25％氢氧化钠水溶液调节pH值为8-9，约50克。反应完毕，于内温50℃以下减压浓缩脱除溶剂四氢呋喃，加入150克甲苯，分层，水层用甲苯萃取3次(共90克甲苯)，合并甲苯层，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏溶剂后得到化合物(Ⅴ)黄色液体23.8克，液相纯度98.2％,收率76.2％。
3、化合物Ⅵ的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的500毫升四口烧瓶中加入50克1,2-二氯乙烷，15.6克(50毫摩尔)化合物(Ⅴ)，冷却至0℃，滴加12.5克固体光气和100克1,2-二氯乙烷的溶液，同时滴加30％氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，0℃反应2小时。分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次(共用120克)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠(10克)干燥，脱溶后得到棕黄色粘稠液体15.5克，直接用于下一步重排。
4、目标化合物(I)的制备
在装有搅拌、温度计和冷凝管的250毫升干燥四口烧瓶中加入100克干燥的N,N-二甲基甲酰胺，8.5克Ⅵ，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，加入60克乙酸乙酯，0.5克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末化合物(Ⅰ)7.8克，熔点125-126℃。液相纯度99.7％,收率91.8％，以化合物(Ⅴ)计算。
实施例2：(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ) 的制备
1、2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二乙醇(Ⅲ)的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的1升四口烧瓶中加入250克2-甲基四氢呋喃，33.6克(0.55摩尔)硝基甲烷，24克(0.6摩尔)氢氧化钠粉末，冷却至0℃，滴加38.15克(0.5摩尔)二硫化碳，于内温10℃以下滴加，加毕，20-25℃反应5小时。然后于内温20-25℃滴加91.6克(0.6摩尔)2-氯乙醛缩二乙醇，加毕，40-45℃反应6小时。冷却至20℃，过滤，滤液于40℃以下减压回收2-甲基四氢呋喃，得到淡黄色液体硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二甲醇(Ⅲ)125.2克，气相纯度98.9％,收率99.0％。
2、2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)的制备
在装有搅拌、温度计和两个滴加漏斗的500毫升四口烧瓶中加入50克2-甲基四氢呋喃，5克水，3.5克D-脯氨酸，23.5克(0.22摩尔)苄胺，冷却至-5℃，于内温0-5℃滴加25.3克(0.1摩尔)2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二乙醇(Ⅲ)和200克2-甲基四氢呋喃的溶液，加毕，10℃搅拌反应4小时。然后升温至45℃反应4小时，同时滴加25％氢氧化钠水溶液调节pH值为8-9，约50克。反应完毕，于50℃以下减压浓缩脱除溶剂2-甲基四氢呋喃，加入150克甲苯，分层，水层用甲苯萃取3次(共90克甲苯)，合并甲苯层，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏溶剂后得到化合物(Ⅴ)黄色液体24.4克，液相纯度98.5％,收率78.3％。
3、化合物(Ⅵ)的制备
在装有搅拌、温度计和滴加漏斗的500毫升四口烧瓶中加入80克甲苯，15.6克(50毫摩尔)化合物(Ⅴ)，冷却至0℃，滴加12.5克固体光气和100克甲苯的溶液，同时滴加30％氢氧化钠水溶液控制pH为10-12，滴毕，0℃反应2小时。分层，水层用甲苯萃取三次(共用120克)，合并有机相。有机相用10克无水硫酸钠干燥，脱溶后得到棕黄色粘稠液体15.1克，直接用于下一步重排。
4、目标化合物(Ⅰ)的制备
在装有搅拌、温度计和冷凝管的250毫升干燥四口烧瓶中加入100克干燥的N,N-二甲基乙酰胺，8.5克Ⅵ，120-125℃搅拌3小时。稍冷，减压回收溶剂，加入60克乙酸乙酯，0.5克活性炭，加热溶解脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末化合物(Ⅰ)7.6克，熔点125-126℃。液相纯度99.8％,收率89.4％。以化合物(Ⅴ)计算。
实施例3：(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的制备
1、2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二甲醇(Ⅲ)的制备
以93.5克(0.55摩尔)2-溴乙醛缩二甲醇代替实施例1步骤1的74.5克(0.6摩尔)2-氯乙醛缩二甲醇，其余相同，得到淡黄色液体(Ⅲ)112.0克，气相纯度98.3％,收率99.6％。
2、2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)的制备
在装有搅拌、温度计和两个滴加漏斗的500毫升四口烧瓶中加入50克四氢呋喃，5克水，4.8克(R)-1-苯乙胺，2.5克乙酸，常温搅拌30分钟后，加入23.5克(0.22摩尔)苄胺，冷却至-5℃，于内温0-5℃滴加滴加22.5克(0.1摩尔)2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二甲醇(Ⅲ)和200克四氢呋喃的溶液，加毕，10℃搅拌反应4小时。然后升温至45℃反应4小时，同时滴加25％氢氧化钠水溶液调节pH值为8-9，约50克。反应完毕，于50℃以下减压浓缩脱除溶剂四氢呋喃，加入150克甲苯，分层，水层用甲苯萃取3次(共90克甲苯)，合并甲苯层，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏甲苯后得到化合物(Ⅴ)黄色液体24.5克，液相纯度98.7％,收率78.5％。
其余步骤同实施例1。

Claims (5)

1.一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)的合成方法，包括：
第一步、一锅法制备2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)
硝基甲烷在溶剂和碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(II)，然后与2-卤代乙醛缩二醇反应，脱去盐生成2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)，
所述碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钾或碳酸钠；反应温度为0-40℃；
第二步、一锅法制备2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)
将第一步制备的2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)在手性催化剂催化作用下，和苄胺发生Mannich反应制备(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(IV)，然后使(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(IV)的α位硝基被苄胺取代生成2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)，
所述手性催化剂为D-脯氨酸或(R)-1-苯乙胺乙酸盐，反应温度为-10～20℃，反应3-10小时，升温至40-50℃，再反应3-10小时；
第三步、酰胺化成环制备化合物(VI)
将第二步制备的2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)在碱存在下与酰胺化试剂酰胺化成环制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(VI)，简称化合物VI；所述酰胺化试剂为固体光气，反应温度为40-90℃；
第四步、热重排
将第三步制备的化合物VI在溶剂N,N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中经过热重排反应制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)，反应温度为100℃至相应溶剂的回流温度。
2.如权利要求1所述的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)的合成方法，其特征在于包括步骤如下：
(1)硝基甲烷在溶剂I中、碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(II)，所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述硝基甲烷、碱性试剂、二硫化碳的摩尔比为(1.0-1.3)：(1.0-1.4):1，反应温度为0-40℃，反应时间为2-10小时；反应完毕，过滤除去过量的碱性试剂，得滤液；
(2)步骤(1)得到的滤液直接和2-卤代乙醛缩二醇反应，所述2-卤代乙醛缩二醇和二硫化碳的摩尔比为(1.0-1.3)：1，反应温度为20-70℃，反应时间为3-15小时，脱去盐生成2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)；
所述的2-卤代乙醛缩二醇选自2-氯乙醛缩二甲醇、2-氯乙醛缩二乙醇、2-溴乙醛缩二甲醇或2-溴乙醛缩二乙醇；
反应完成后，过滤除去生成的无机盐，滤液于50℃以下减压浓缩，得到2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)；
(3)在含质量分数为2-10％的水和溶剂II的混合溶液中、手性催化剂存在下，加入苄胺，滴加步骤(2)制得的2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)和溶剂II的溶液，经过不对称Mannich反应制备(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(IV)；该(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(IV)的α位硝基性质活泼，进而被苄胺取代生成2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)；
所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚；
所述苄胺和2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)的摩尔比为(2..0-2.8)：1，反应温度为-10～20℃，反应3-10小时，升温至40-50℃，再反应3-10小时；同时加入氢氧化钠水溶液中和取代反应和碳硫双键水解产生的酸，转化为亚硝酸钠和硫化钠；
(4)在溶剂III和碱的存在下，2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)和酰胺化试剂固体光气进行酰胺化成环反应，制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(VI)，简称化合物VI；所述溶剂III选自1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或沸程60-90℃的石油醚，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，该碱用于控制酰胺化反应过程中的pH值为9-11；
(5)化合物VI在溶剂N,N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中经过热重排反应制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)，反应温度为100℃至相应溶剂的回流温度。
3.如权利要求2所述的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)的合成方法，其特征在于步骤(3)中手性催化剂用量为2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(III)的5％-30％质量百分比。
4.如权利要求2所述的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)的合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述固体光气和2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)的摩尔比为(1.0-3.0)：1。
5.如权利要求2所述的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)的合成方法，其特征在于步骤(5)中，热重排反应结束后，减压回收溶剂，加入乙酸乙酯、活性炭，加热溶解脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性粉末(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(I)。
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