CN106397429B - 一种麦角新碱的制备方法 - Google Patents
一种麦角新碱的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106397429B CN106397429B CN201610791636.1A CN201610791636A CN106397429B CN 106397429 B CN106397429 B CN 106397429B CN 201610791636 A CN201610791636 A CN 201610791636A CN 106397429 B CN106397429 B CN 106397429B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- path
- acid
- ergometrine
- ergotic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明具体提供了利用发酵废料制备外消旋麦角酸的方法,它包括如下操作步骤:(1)取麦角菌发酵后的废料,强碱存在条件下,在醇类溶剂中发生水解反应;(2)水解反应产物除去醇类溶剂后,酸化至pH=3.5~4.0,析出的固形物1用甲醇和氨水混合液提取;(3)提取液除去溶剂,所得固形物2依次用水、C1~C5醇类溶剂打浆,即得外消旋麦角酸。本发明还提供了利用发酵废料制备麦角新碱的方法。本发明方法简单、没有复杂的拆分过程、反应易操作易放大生产、成本低廉、实现了废料再利用,制备出的麦角新碱仅仅经过打浆纯化后光学纯度就在98%以上,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学中间体或药用化合物的制备方法,具体涉及利用麦角菌发酵废料制备麦角酸或麦角新碱的方法。
背景技术
麦角新碱的化学结构如下:
麦角新碱是一种生物碱,主要用于治疗产后子宫出血、产后加速子宫复原、月经过多、中断妊娠等妇科疾病,亦有促进子宫收缩、调节血压、调节垂体激素分泌,预防偏头痛、激动多巴胺和安定精神等作用。
1918年Stoll从麦角提取物中分离出第一个纯麦角碱(麦角胺),1935年Dudley等又发现了第二个具有生物活性的麦角碱,即麦角新碱。日本山德士公司于1938年研制成功并开发上市。自1998年以来麦角新碱作为妇产科用药被列为国家基本药物目录,是临床上最早也是最具有疗效的子宫收缩药。
麦角新碱的原料药生产工艺始于20世纪60年代,但由于各种原因至1985年已正式全面停产。自从停产以来,众多产科专家也一直呼吁其恢复上市,成都倍特药业为满足临床用药需求,多年来悉心筹备这一品种的生产上市工作,并于2015年以马来酸麦角新碱注射液正式上市。
麦角新碱的生产主要是利用麦角提取和发酵两种方法,提取法受到地区及气候条件等限制,不能在短期内进行大量生产,并且需要大片农田,成本很高。目前采用发酵法是克服这些困难与缺点的一种通用方式。发酵完毕后,产生的废料目前还没有较好的处理方式。
发明内容
发明人在通过发酵法生产和研制麦角新碱的过程中发现,随着麦角新碱在国内恢复生产,麦角新碱的需求量急剧增大后,麦角菌发酵后产生的废料也随之变得越来越多。研究发现,该废料中含有一系列麦角生物碱,由于麦角生物碱普遍存在毒副作用,因此,为了避免潜在的安全性风险,在对废料的处理时需要花费更多的精力和更高的成本。然而,如果能够将该废料充分回收利用,不仅能够缓和安全性风险,同时也能够降低废料处理成本。
本发明进一步研究发现,麦角菌发酵废料中含有的一定量的麦角酰胺类化合物,若能够将该类化合物转化成麦角新碱或者麦角新碱的重要中间体原料,将会为废料增加一定的利用价值。
在此研究基础上,本发明具体提供了利用发酵废料制备外消旋麦角酸的方法,它包括如下操作步骤:
(1)取麦角菌发酵后的废料,强碱存在条件下,在醇类溶剂中发生水解反应;
(2)水解反应产物除去醇类溶剂后,酸化至pH=3.5~4.0,析出的固形物1用C1~C5醇类溶剂和氨水混合液提取;
(3)提取液除去溶剂,所得固形物2依次用水、C1~C5醇类溶剂打浆,即得外消旋麦角酸。
外消旋麦角酸中包含麦角酸和异麦角酸,其中,麦角酸是制备麦角新碱的重要中间体。生产过程中,也可以直接将外消旋麦角酸进行酰胺化反应,生成麦角新碱与其非对应异构体,然后通过对非对应异构体进行分离,获得麦角新碱。
其中,步骤(1)中,所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾;所述醇类溶剂进一步为C1~C5的醇类溶剂;进一步地,醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、仲丁醇、正丁醇、异戊醇、正丙醇。
其中,步骤(2)中,酸化所用酸为硫酸、盐酸、硝酸或冰醋酸,优选硫酸;所述C1~C5醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丙醇、正丁醇,优选甲醇。
其中,步骤(3)中,醇类溶剂进一步为C1~C3醇类溶剂,进一步地,醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
其中,步骤(1)中,废料与强碱的质量比为5:3~10;废料与醇类溶剂的质量体积比为1:2~4g/ml;水解反应温度为60-120℃,反应时间为3-15小时。
其中,步骤(2)中,C1~C5醇类溶剂和氨水混合液中,C1~C5醇类溶剂:氨水=75:5~125:5v/v,优选为95:5v/v。
其中,步骤(3)中,打浆用水量和C1~C5醇类溶剂用量如下:废料与打浆用水的质量体积比为1:8~12g/ml;废料与C1~C5醇类溶剂的质量体积比为1:4~6g/ml。
本发明具体实施方式中已经证实,采用上述方法可以从麦角菌发酵废料中制备出外消旋麦角酸,但是,对比各实施例可以看出,不同的反应条件,对外消旋麦角酸的生成有一定的影响,例如,虽然氢氧化钾与氢氧化钠均为常用的无机强碱,然而,使用氢氧化钾却不利于外消旋麦角酸的生成(见实施例2与1、3);又如,反应中溶剂的用量不同,也导致了外消旋麦角酸的生成(见实施例4与1),等等。
基于上述已经发现对麦角酸转化率的影响因素,同时还考虑到可能存在未能预见的一些潜在因素,本发明最终确定的最佳工艺条件如下:
步骤(1)中,所述强碱选自氢氧化钠;所述醇类溶剂选自乙醇;步骤(2)中,酸化所用酸为硫酸;甲醇和氨水混合液中,甲醇:氨水=95:5v/v;步骤(3)中,醇类溶剂选自甲醇;同时,步骤(1)中,废料与强碱的质量比为5:3;废料与醇类溶剂的质量体积比为1:3g/ml;水解反应温度为80℃,反应时间为12小时;步骤(3)中,废料与打浆用水的质量体积比为1:10g/ml;废料与C1~C5醇类溶剂的质量体积比为1:4g/ml。
在此条件下,从废料中获得外消旋麦角酸的转化率可以达到30%以上(36%),远远高于其他条件下(见实施例4与1~3)。
在解决了由麦角菌发酵废料向外消旋麦角酸转化问题的基础上,本发明还提供了利用发酵废料制备麦角新碱的方法,它包括如下操作步骤:
A、按照上述方法制备外消旋麦角酸;
B、以外消旋麦角酸和L-氨基丙醇为原料制备麦角新碱,该步骤包括如下两个路径:
路径1:将外消旋麦角酸酰卤化,再与L-氨基丙醇发生酰胺化反应,分离非对映异构体,即得麦角新碱;或者
路径2:在缩合剂存在条件下,将外消旋麦角酸与L-氨基丙醇直接进行缩合反应,分离非对映异构体,即得麦角新碱。
其中,路径1中,所述酰卤化为酰氯化,进一步地,酰氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷,优选二氯亚砜,酰氯化所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯,优选二氯甲烷或甲苯;酰胺化反应中,所用碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾,优选三乙胺,酰胺化所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯,优选二氯甲烷或甲苯,反应温度为-10-50℃;
路径2中,所述缩合剂选自HBTU、HATU、EDCI/HOBt、ByBOP,优选HBTU;所用碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DMAP,优选三乙胺;所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、DMF,优选DMF;反应温度为-10-50℃。
其中,路径1中,麦角酸与酰氯化试剂、L-氨基丙醇、碱的摩尔比为(1-1.5):(2-4):(1-1.5):(2-4),优选1:3:1:3;路径2中,麦角酸与L-氨基丙醇、缩合剂、碱的摩尔比为(1-1.5):(1-1.5):(1.2-2):(1.0-3),优选1:1:1.2:1.5。
其中,采用打浆的方式分离非对映异构体,打浆所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、丙酮、乙酸乙酯一种或两种以上的混合溶剂,优选二氯甲烷、乙酸乙酯一种或两者的混合物。
本发明中研究发现,使用酰氯化-酰胺化反应的路径1,麦角新碱的产率会显著高于直接使用麦角酸缩合酰化反应的路径2,因此,本发明优选使用路径1。
另外,将实施例5~7和9进行对比可以看出,反应过程中和分离纯化过程中使用的溶剂种类和用量,对麦角新碱成品的纯度和收率有一定的影响,其中以实施例9中的反应条件最佳。
通过上述方法,本发明可以直接将麦角菌发酵废料回收转化成麦角新碱,这不仅提高了麦角菌原料的利用率,同时也为废料的处理提供了途径,为生产企业节省了废料处理成本。
基于上述内容,对本发明进行如下反应途径的概括:
本发明上述方法主要有以下几种有益效果:
(1)实现了废料再利用,降低了生产和废物处理成本,提高了经济效益。由于存在制备致幻剂麦角酰二乙胺的风险,当前麦角发酵废料必须强制破坏化合物结构后才能排放。根据申请人公司马来酸麦角新碱的年产量,截止当前,每年大概需要处理的发酵废料就多达40-80吨,每年仅仅是对发酵废料总成本大概在30-50万元。如果将上述废料按照本发明方案进行回收利用,将其制备成麦角新碱甚至马来酸麦角新碱注射液,不仅仅能够抵消废料处理的成本,同时还能够为企业带来巨大的经济利益。
(2)此方法简单、没有复杂的拆分过程、反应易操作易放大生产、成本低廉。
(3)仅仅通过直接打浆的方法实现了中间体3的非对映异构体分离,纯化后光学纯度可以达到98%以上,适合工业化应用。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式,对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1:制备麦角酸
准确称取50克废料,加入100mL乙醇搅拌溶解,然后再依次加入NaOH固体(30g)、水(500mL)。上述反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温之后,浓缩除去乙醇并加水(500mL)稀释,体系用40%的硫酸酸化至pH=3.5~4.0,析出大量固体,抽滤得深黑色粗品。深黑色固体粗品用甲醇/氨水(v/v=95/5,500mL/次)提取3次,提取液浓缩至干,所得灰色固体分别用水(50 0mL)打浆一次,甲醇(300mL)打浆两次得12克灰白色固体。经HPLC与HNMR分析得知,产物为麦角酸与异麦角酸混合物,比例为1:1。
实施例2:制备麦角酸
准确称取50克废料,加入100mL乙醇搅拌溶解,然后再依次加入KOH固体(42g)、水(500mL)。上述反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温之后,浓缩除去乙醇并加水(500mL)稀释,体系用40%的硫酸酸化至pH=3.5~4.0,析出大量固体,抽滤得深黑色粗品。深黑色固体粗品用甲醇/氨水(v/v=95/5,500mL/次)提取3次,提取液浓缩至干,所得灰色固体分别用水(500mL)打浆一次,甲醇(300mL)打浆两次得8克灰白色固体。经HPLC与HNMR分析得知,产物为麦角酸与异麦角酸混合物,比例为1:1。
实施例3:制备麦角酸
准确称取50克废料,加入100mL乙醇搅拌溶解,然后再依次加入NaOH固体(96g)、水(500mL)。上述反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温之后,浓缩除去乙醇并加水(500mL)稀释,体系用40%的硫酸酸化至pH=3.5~4.0,析出大量固体,抽滤得深黑色粗品。深黑色固体粗品用甲醇/氨水(v/v=95/5,500mL/次)提取3次,提取液浓缩至干,所得灰色固体分别用水(500mL)打浆一次,甲醇(300mL)打浆两次得12克灰白色固体。经HPLC与HNMR分析得知,产物为麦角酸与异麦角酸混合物,比例为1:1。
实施例4:制备麦角酸
称取50克废料,加入150mL乙醇搅拌溶解,然后再依次加入NaOH固体(30g,)、水(500mL)。上述反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温之后,浓缩除去乙醇并加水(500mL)稀释,体系用40%的硫酸酸化至pH=3.5~4.0,析出大量固体,抽滤得深黑色粗品。深黑色固体粗品用甲醇/氨水(v/v=95/5,500mL/次)提取3次,提取液浓缩至干,所得灰色固体分别用水(500mL)打浆一次,甲醇(200mL)打浆两次得18克灰白色固体。经HPLC与HNMR分析得知,产物为麦角酸与异麦角酸混合物,比例为1:1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.48(3H,s),2.50-2.52(1H,m),2.65-2.70(0.5H,m),3.01-3.03(0.5H,m),3.01-3.24(2H,m),3.44-3.54(2H,m),6.47-6.49(1H,m),7.05-7.09(3H,m),7.19-7.21(1H,m),10.75(1H,d,J=4.8Hz).
实施例5:制备麦角新碱
准确称麦角酸(60g,0.22mol),加入600mL二氯甲烷搅拌,然后再慢慢滴加SOCl2(80g,0.67mol),上述反应混合物回流2小时。冷却至室温后浓缩至干,然后再次用二氯甲烷溶解,并于0℃下将上述溶液慢慢滴加到L-氨基丙醇(16.8g,0.22mol)与三乙胺(68g,0.67mol)的1000mL二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时,加水(600mL),分出有机相,水相用二氯甲烷萃取(600mL x 2),合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次,每次600mL。用无水硫酸钠充分干燥,浓缩至干得到灰色固体,此固体用乙酸乙酯(400mL)打浆2次即可得到15克麦角新碱,为灰白色固体,产率为41.2%,经HPLC分析光学纯度为96.7%。
实施例6:制备麦角新碱
准确称麦角酸(60g,0.22mol),加入600mL二氯甲烷搅拌,然后再慢慢滴加SOCl2(80g,0.67mol),上述反应混合物回流2小时。冷却至室温后浓缩至干,然后再次用二氯甲烷溶解,并于0℃下将上述溶液慢慢滴加到L-氨基丙醇(16.8g,0.22mol)与三乙胺(68g,0.67mol)的1000mL二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时,加水(600mL),分出有机相,水相用二氯甲烷萃取(600mL x 2),合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次,每次600mL。用无水硫酸钠充分干燥,浓缩至干得到灰色固体,此固体用二氯甲烷(400mL)打浆2次即可得到12克麦角新碱,为灰白色固体,产率为32.9%,经HPLC分析光学纯度为97.1%。
实施例7:制备麦角新碱
准确称麦角酸(60g,0.22mol),加入600mL甲苯搅拌,然后再慢慢滴加SOCl2(80g,0.67mol),上述反应混合物回流2小时。冷却至室温后浓缩至干,然后再次用甲苯溶解,并于0℃下将上述溶液慢慢滴加到L-氨基丙醇(16.8g,0.22mol)与三乙胺(68g,0.67mol)的1000mL甲苯溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时,加水(600mL),分出有机相,水相用二氯甲烷萃取(600mL x 2),合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次,每次600mL。用无水硫酸钠充分干燥,浓缩至干得到灰色固体,此固体用二氯甲烷(400mL)打浆2次即可得到13克麦角新碱,为灰白色固体,产率为35.7%,经HPLC分析光学纯度为98.4%。
实施例8:制备麦角新碱
准确称取麦角酸(50g,0.18mol)、L-氨基丙醇(14g,0.18mol),加入DMF(400mL)搅拌使其全部溶解,依次向上述溶液中加入HBTU(85g,0.22mol)、DIEA(36g,0.27mol),上述反应混合物在室温搅拌过夜。加入1000mL水淬灭反应,之后用乙酸乙酯萃取(500mL x 3),合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次,每次500mL。用无水硫酸钠充分干燥,浓缩至干得到灰色固体,此固体用二氯甲烷(300mL)打浆2次即可得到14克麦角新碱,为灰白色固体,产率为23.1%,经HPLC分析光学纯度为97.4%。
实施例9:制备麦角新碱
准确称麦角酸(60g,0.22mol),加入500mL甲苯搅拌,然后再慢慢滴加SOCl2(80g,0.67mol),上述反应混合物回流2小时。冷却至室温后浓缩至干,然后再次用甲苯溶解,并于0℃下将上述溶液慢慢滴加到L-氨基丙醇(16.8g,0.22mol)与三乙胺(68g,0.67mol)的800mL甲苯溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时,水(500mL)加入,分出有机相,水相用二氯甲烷萃取(400mL x 2),合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次,每次300mL。用无水硫酸钠充分干燥,浓缩至干得到灰色固体,此固体用二氯甲烷(300mL)打浆2次即可得到30克麦角新碱,为灰白色固体,产率为41.9%,经HPLC分析光学纯度为98.9%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(3H,d,J=6.8Hz),2.46(3H,s),2.99-3.03(2H,m),3.13-3.20(1H,m),3.33-3.49(4H,m),3.35-3.64(1H,m),3.78-3.84(1H,m),4.72(1H,t,J=5.8Hz),6.34(1H,s),7.03-7.08(3H,m),7.18(1H,dd,J=6.8Hz,1.6Hz),7.77(1H,d,J=7.6 Hz),10.70(1H,s).
Claims (13)
1.利用发酵废料制备外消旋麦角酸的方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
(1)取麦角菌发酵后的废料,强碱存在条件下,在醇类溶剂中发生水解反应;
(2)水解反应产物除去醇类溶剂后,酸化至pH=3.5~4.0,析出的固形物1用C1~C5醇类溶剂和氨水混合液提取;
(3)提取液除去溶剂,所得固形物2依次用水、C1~C5醇类溶剂打浆,即得外消旋麦角酸;
步骤(1)中,废料与强碱的质量比为5:3;废料与醇类溶剂的质量体积比为1:3g/ml;水解反应温度为80℃, 反应时间为12小时,所述强碱选自氢氧化钠,所述醇类溶剂选自乙醇;
步骤(2)中,C1~C5醇类溶剂:氨水=95:5v/v,所述酸化所用酸为硫酸,所述C1~C5醇类溶剂选自甲醇;
步骤(3)中,废料与打浆用水的质量体积比为1:10g/ml;废料与C1~C5醇类溶剂的质量体积比为1:4g/ml,所述醇类溶剂选自甲醇。
2.利用发酵废料制备麦角新碱的方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
A、按照权利要求1所述方法制备外消旋麦角酸;
B、以外消旋麦角酸和L-氨基丙醇为原料制备麦角新碱,该步骤包括如下两个路径:
路径1:将外消旋麦角酸酰卤化,再与L-氨基丙醇发生酰胺化反应,分离非对映异构体,即得麦角新碱;或者
路径2:在缩合剂存在条件下,将外消旋麦角酸与L-氨基丙醇直接进行缩合反应,分离非对映异构体,即得麦角新碱。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤B选择路径1。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:路径1中,所述酰卤化所用试剂为酰氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷,酰氯化所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯,;酰胺化反应中,所用碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾,酰胺化所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯,反应温度为-10-50℃;
路径2中,所述缩合剂选自HBTU、HATU、EDCI/HOBt、ByBOP;所用碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DMAP;所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、DMF;反应温度为-10-50℃。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:路径1中,酰氯化试剂选自二氯亚砜;酰氯化所用溶剂选自二氯甲烷或甲苯。
6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:路径1酰胺化反应中,所用碱性试剂选自三乙胺,酰胺化所用溶剂选自二氯甲烷或甲苯。
7.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:路径2中,所述缩合剂选自HBTU。
8.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:路径2中,所用碱性试剂选自三乙胺。
9.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:路径2中,所用溶剂选自DMF。
10.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:路径1中,麦角酸与酰氯化试剂、L-氨基丙醇、碱的摩尔比为(1-1.5):(2-4):(1-1.5):(2-4),;路径2中,麦角酸与L-氨基丙醇、缩合剂、碱的摩尔比为(1-1.5):(1-1.5):(1.2-2):(1.0-3)。
11.根据权利要求10所述的方法,其特征在于:路径1中,麦角酸与酰氯化试剂、L-氨基丙醇、碱的摩尔比为1:3:1:3;路径2中,麦角酸与L-氨基丙醇、缩合剂、碱的摩尔比为1:1:1.2:1.5。
12.根据权利要求2~11任意一项所述的方法,其特征在于:采用打浆的方式分离非对映异构体,打浆所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、丙酮、乙酸乙酯一种或两种以上的混合溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于:打浆所用溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯一种或两者的混合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610791636.1A CN106397429B (zh) | 2016-08-31 | 2016-08-31 | 一种麦角新碱的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610791636.1A CN106397429B (zh) | 2016-08-31 | 2016-08-31 | 一种麦角新碱的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106397429A CN106397429A (zh) | 2017-02-15 |
CN106397429B true CN106397429B (zh) | 2018-12-25 |
Family
ID=58001434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610791636.1A Active CN106397429B (zh) | 2016-08-31 | 2016-08-31 | 一种麦角新碱的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106397429B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106883227B (zh) * | 2017-04-25 | 2018-12-25 | 成都倍特药业有限公司 | 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法 |
CN108977476B (zh) * | 2017-12-15 | 2021-12-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种富含麦角新碱的发酵液及其制备方法 |
CN114702487B (zh) * | 2022-03-28 | 2023-10-13 | 新方正控股发展有限责任公司 | 一种麦角酸的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ287047B6 (cs) * | 1998-02-26 | 2000-08-16 | Galena A. S. | Způsob přípravy substituovaných amidů kyseliny d-lysergové a d-dihydrolysergové a jejich derivátů |
CN101491647A (zh) * | 2007-04-18 | 2009-07-29 | 北京和润创新医药科技发展有限公司 | 一种从中药麦角提取液中分离麦角总生物碱的方法 |
EP2141165A1 (de) * | 2008-06-30 | 2010-01-06 | Sandoz AG | Aufarbeitung von mikrobiologisch hergestellten Mutterkornalkaloiden |
-
2016
- 2016-08-31 CN CN201610791636.1A patent/CN106397429B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106397429A (zh) | 2017-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106397429B (zh) | 一种麦角新碱的制备方法 | |
CN101279997B (zh) | 布地奈德的一种制备方法 | |
CN103772384B (zh) | 一种制备他达拉非的方法 | |
CN103923068B (zh) | 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法 | |
TW200845981A (en) | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors | |
CN103304547A (zh) | 一种抗抑郁药维拉唑酮的制备方法 | |
CN109232537B (zh) | 一种沃诺拉赞的制备方法 | |
CN110437228A (zh) | 一种他达拉非及其中间体的制备方法 | |
CN103242305A (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
CN105753840A (zh) | 一种达比加群酯中间体的合成方法 | |
CN105175348A (zh) | 一种乐司尼达的制备方法 | |
CN114437031A (zh) | 一种6-甲基尼古丁的合成方法 | |
CN104803857B (zh) | 西他沙星三元环中间体制备方法 | |
CN109796461A (zh) | 一种他达拉非杂质i的制备工艺 | |
CN107417770A (zh) | 一种艾替班特的制备方法 | |
CN104592081A (zh) | 一种氨曲南主环的合成方法 | |
CN108299466B (zh) | 一种改进的度鲁特韦合成方法 | |
CN103739526B (zh) | 一种福多司坦氧化杂质及其制备方法 | |
CN105418737B (zh) | 一种短瓣花环肽a的固相合成方法和应用 | |
CN110283103A (zh) | 一种碱催化的脱羧胺化制备氨基酸酯/酰胺的方法 | |
CN106222230A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 | |
CN107903303B (zh) | 一种环肽Alaptide的液相合成方法 | |
CN102344459B (zh) | 一种头孢中间体gcle的制备方法 | |
CN102675385B (zh) | 制备阿霉素13-位腙衍生物的方法 | |
CN107151246B (zh) | 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: No. 15 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041 Patentee after: Chengdu Beite Pharmaceutical Co., Ltd Address before: No. 15 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041 Patentee before: CHENGDU BRILLIANT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |