CN102675385B - 制备阿霉素13-位腙衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备阿霉素衍生物的方法。具体而言，本发明涉及通过丁烯二酰氯以及氨基烷基羧酸制备阿霉素13-位腙衍生物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及制备阿霉素衍生物的方法。具体而言，本发明涉及通过丁烯二酰氯以及氨基烷基羧酸制备阿霉素13-位腙衍生物的方法。
背景技术
抗癌药物阿霉素由于具有较强的副作用而限制了它的广泛应用，研究表明，将阿霉素13-位酰腙衍生化可以降低其毒副作用。
据文献报导，(如参见David Willner等人，“(6-Maleimidocaproyl)hydrazone of Doxorubicin-A New Derivative for the Preparation ofImmunoconjugates of Doxorubicin，”Bioconjugate Chem.1993，4，521-527；J.K.托塔希尔等人，“制备硫醚轭合物的方法，”CN1109886A，等等)，阿霉素13-位腙衍生物的合成方法及主要流程如下所示：
首先，马来酸酐与6-氨基己酸在大量乙酸中回流反应得到二酸1；之后在环合剂作用下环化得到马来酰亚氨基己酸2(收率30-40％)，环合剂一般 为乙酸酐、三甲基氯甲硅烷和三乙胺等；马来酰亚氨基己酸在与肼基甲酸叔丁酯缩合制得2-(6-马来酰亚氨基己酰)肼基甲酸叔丁酯3(收率70-85％)，缩合剂为N-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯；3在大量三氟乙酸中脱保护得到马来酰亚氨基己酰肼的三氟乙酸盐4(收率70％)；该盐与盐酸阿霉素在三氟乙酸催化下、在甲醇溶剂中缩合得到目标产物阿霉素腙(收率80％)。
该合成方法的收率较低(尤其是得到马来酰亚氨基己酸2的步骤)，总收率不超过20％，而且溶剂消耗量很大，平均每克阿霉素腙产品大约要消耗反应溶剂乙酸70mL、四氢呋喃300mL、三氟乙酸40mL，而且由于2-(6-马来酰亚氨基己酰)肼基甲酸叔丁酯需要柱层析提纯，更要消耗大量的溶剂。这就造成合成后期处理工艺复杂，操作繁琐。而且由于终产物阿霉素腙的合成使用了三氟乙酸，不可避免地在产物中会存有三氟乙酸杂质，不易除尽。基于此类路线存在着成本高、产率和生产效率低下、工艺路线操作复杂等缺点，明显不适合大规模生产，有必要对其进行工艺改进或探索其它合成方法。
发明内容
本发明出人意料地发现，采用丁烯二酰氯和氨基烷基羧酸为起始原料制备马来酰亚氨基烷基羧酸，再经酰氯化、与肼基甲酸叔丁酯缩合、三氟乙酸脱保护得到马来酰亚氨基烷基酰肼，最后与盐酸阿霉素缩合制得阿霉素的13-位腙衍生物的方法能够克服现有技术中的上述缺点。
因此，在一方面，本发明涉及一种制备式Ⅰ结构的阿霉素13-位腙衍生物的方法，
其中n为1-15的整数；其特征在于以丁烯二酰氯和其中n为1-15的整数的式H2N-(CH2)n-COOH的氨基烷基羧酸为起始原料。优选地，所述方法包括将丁烯二酰氯和其中n为1-15的整数的式H2N-(CH2)n-COOH的氨基烷基羧 酸在碱的催化下缩合得到马来酰亚氨基烷基羧酸，将所得到的马来酰亚氨基烷基羧酸酰氯化、与肼基甲酸叔丁酯缩合、并用三氟乙酸脱保护得到马来酰亚氨基烷基酰肼，最后将马来酰亚氨基烷基酰肼与盐酸阿霉素缩合制得式I的阿霉素13-位腙衍生物。
采用本发明的方法制备阿霉素13-位腙衍生物，所得产物收率更高，总产率约50％。并且，不同于传统方法使用大量乙酸、四氢呋喃等溶剂，本发明方法使用的反应溶剂量大大减少，从而既大大简化了后处理程序、提高了生产效率，又显著地降低了生产成本。此外，由于在最后缩合制备腙的步骤中避免了三氟乙酸的引入，使得本发明方法的产品纯化操作步骤与现有技术方法相比更为简单。
具体实施方式
本发明涉及一种制备式Ⅰ结构的阿霉素13-位腙衍生物的方法，
其中n为1-15的整数；所述方法包括将丁烯二酰氯和其中n为1-15的整数的式H2N-(CH2)n-COOH的氨基烷基羧酸在碱的催化下缩合得到马来酰亚氨基烷基羧酸，将所得到的马来酰亚氨基烷基羧酸酰氯化、与肼基甲酸叔丁酯缩合、并用三氟乙酸脱保护得到马来酰亚氨基烷基酰肼，最后将马来酰亚氨基烷基酰肼与盐酸阿霉素缩合制得式I的阿霉素13-位腙衍生物。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括将丁烯二酰氯与式H2N-(CH2)n-COOH的氨基羧酸Ⅰb在碱的存在下缩合制备马来酰亚氨基烷基羧酸Ⅰc的步骤，
其中n为1-15的整数。优选地，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、单烷基胺以及多烷基胺中的任意一种或多种的混合物。所述单烷基胺的烷基部分优选由C1-C10烷基构成。所述多烷基胺优选为二烷基胺或三烷基胺，更优选为每个烷基链均由C1-C10烷基构成的二烷基胺或三烷基胺。更优选地，所述碱为碳酸钾。优选地，丁烯二酰氯Ia、氨基烷基羧酸Ib以及碱的摩尔比为1∶0.8-2.0∶1.0-5.0。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括将马来酰亚氨基烷基羧酸Ⅰc与酰化试剂反应后再与肼基甲酸叔丁酯在碱的存在下反应制得Ⅰd的步骤，
其中n为1-15的整数。优选地，所述酰化试剂包括但不限于二氯亚砜、烷基酰氯、芳酰氯、草酰氯、光气、以及氯甲酸酯等，尤其优选为二氯亚砜。优选地Ic与酰化试剂的摩尔比为1∶1-5。优选地，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、单烷基胺以及多烷基胺中的任意一种或多种的混合物，尤其优选为多烷基胺，特别是三乙胺。所述单烷基胺的烷基部分优选由C1-C10烷基构成。所述多烷基胺优选为二烷基胺或三烷基胺，更优选为每个烷基链均由C1-C10烷基构成的二烷基胺或三烷基胺。优选地，肼基甲酸叔丁酯与碱的摩尔比为1∶0.9-1.5∶1.0-3.0。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括将Ⅰd与三氟乙酸反应脱保护之后，加碱中和除去三氟乙酸得到马来酰亚氨基烷基酰肼Ⅰe的步骤，
其中n为1-15的整数。优选地，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的任意一种或多种的混合物，更优选为碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠。优选地，Id与三氟乙酸的摩尔比为1∶1.0-10.0。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括将马来酰亚氨基烷基酰肼Ⅰe与盐酸阿霉素在氯化氢催化下缩合制得最终产物阿霉素腙衍生物的步骤，
其中n为1-15的整数。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法如下所示：
具体而言，所述方法包括如下步骤：
1)将丁烯二酰氯与式H2N-(CH2)n-COOH的氨基羧酸Ⅰb在碱的存在下缩合制备马来酰亚氨基烷基羧酸Ⅰc。优选地，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、单烷基胺以及多烷基胺中的任意一种或多种的混合物。更优选地，所述碱为碳酸钾。优选地，丁烯二酰氯Ia、氨基烷基羧酸Ib以及碱的摩尔比为1∶0.8-2.0∶1.0-5.0。
2)将马来酰亚氨基烷基羧酸Ⅰc与酰化试剂反应后再与肼基甲酸叔丁酯在碱的存在下反应制得Ⅰd。优选地，所述酰化试剂包括但不限于二氯亚砜、烷基酰氯、芳酰氯、草酰氯、光气、以及氯甲酸酯等，尤其优选为二氯亚砜。优选地Ic与酰化试剂的摩尔比为1∶1-5。优选地，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、单烷基胺以及多烷基胺中的任意一种或多种的混合物，尤其优选为多烷基胺，特别是三乙胺。所述单烷基胺的烷基部分优选由C1-C10烷基构成。所述多烷基胺优选为二烷基胺或三烷基胺，更优选为每个烷基链均由C1-C10烷基 构成的二烷基胺或三烷基胺。优选地，肼基甲酸叔丁酯与碱的摩尔比为1∶0.9-1.5∶1.0-3.0。。
3)将Ⅰd与三氟乙酸反应脱保护之后，加碱中和除去三氟乙酸得到马来酰亚氨基烷基酰肼Ⅰe。所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的任意一种或多种的混合物，更优选为碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠。优选地，Id与三氟乙酸的摩尔比为1∶1.0-10.0。
4)将马来酰亚氨基烷基酰肼Ⅰe与盐酸阿霉素在氯化氢催化下缩合制得最终产物阿霉素腙衍生物。
在更为优选的实施方案中，在氩气保护下，在一定温度(0-80℃)下，将丁烯二酰氯Ⅰa、氨基烷基羧酸Ⅰb及碱(优选为碳酸钾)(摩尔比为1∶0.8-2.0∶1.0-5.0)在适当的惰性无水溶剂(优选为氯仿)中反应约0.5-5小时。粗产物以适当溶剂(优选乙醇)重结晶得到纯品马来酰亚氨基烷基羧酸Ⅰc。
在更为优选的实施方案中，将Ⅰc与酰化试剂(优选二氯亚砜)按适当摩尔比(1∶1-5)回流反应0.5-5小时，减压浓缩。在氩气保护下，将肼基甲酸叔丁酯与碱(优选三乙胺)(摩尔比优选为Ⅰc∶肼基甲酸叔丁酯∶三乙胺＝1∶0.9-1.5∶1.0-3.0)溶解到惰性无水有机溶剂(优选乙醚)中，在一定温度(-10-40℃)下，将前面通过减压浓缩得到的残余物加入到此溶液，反应1-5小时。所得反应溶液依次经5％盐酸、5％碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤得到Ⅰd的乙醚溶液，不经提纯直接进行下步反应。
在更为优选的实施方案中，在一定温度(-10-10℃)下，向Ⅰd的乙醚溶液中加入三氟乙酸(摩尔比Ⅰd∶三氟乙酸＝1∶1.0-10.0)，反应5-60分钟，吸滤，固体用乙醚洗涤两次，得到马来酰亚氨基烷基酰肼的三氟乙酸盐，将此盐用过量碱(优选氢氧化钠)的水溶液处理，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到马来酰亚氨基烷基酰肼Ⅰe。
在更为优选的实施方案中，在氩气保护下将盐酸阿霉素与Ⅰe(摩尔比1∶1-5)溶解于适量的无水醇(优选甲醇)溶剂中，通入一定量的无水氯化氢(摩尔比为盐酸阿霉素∶HCl＝1∶0.5-10.0)，避光，在20-50℃反应10-72小时，减压浓缩，固体用乙腈洗涤，真空干燥得纯品阿霉素腙Ⅰ。
有益效果：
与传统方法相比，本发明的阿霉素腙衍生物合成方法产率明显提高，总产率约50％；不同于传统方法使用大量乙酸、四氢呋喃等溶剂，本发明使用的反应溶剂量大大减少，从而既大大简化了后处理程序、提高了生产效率，又降低了成本；由于在最后缩合制备腙的步骤中避免了三氟乙酸的引入，使得产品纯化操作步骤更为简单。
以下将通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。本领域技术人员应理解，尽管通过特定的实施方式对本发明进行具体阐述，但这些特定的实施方式决不应被理解为对本发明范围的限制。
实施例
试剂和仪器
肼基甲酸叔丁酯购自张家港博迈化学有限公司。
盐酸阿霉素购自北京华奉联博科技有限公司。
丁烯二酰氯、干燥氯仿、无水碳酸钾、6-氨基己酸、二氯亚砜、三乙胺、无水乙醚、三氯乙酸、乙腈等其他试剂均购自上海国药集团。
1H NMR核磁数据是采用Mercury-300BB型核磁共振仪(Varian公司)以氘代甲醇(CD3OD)为溶剂获得。
阿霉素的6-马来酰亚氨基己酰腙的合成
将丁烯二酰氯15.2g(0.1mol)溶解于25mL干燥氯仿中，加入无水 碳酸钾27.6g(0.2mol)，在氩气保护及0℃条件下滴加6-氨基己酸13.2g(0.1mol)的氯仿(50mL)溶液，加完后在室温下反应3小时。用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，吸滤，减压浓缩。将残余物用乙醇重结晶得到马来酰亚氨基己酸(化合物c)18.8g，产率90％，熔点：85-87℃。
将化合物c 10.5g(50mmol)与二氯亚砜5.3mL(75mmol)混合后加热回流1.5小时，减压浓缩，在氩气保护及0℃条件下滴入到肼基甲酸叔丁酯6.6g(50mmol)与三乙胺10.8mL(75mmol)的无水乙醚(50mL)溶液中，加完后在室温下继续反应1.5小时。依次用5％盐酸、5％碳酸氢钠及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥过夜，吸滤得到化合物d的乙醚溶液。将此溶液冷却到0℃，滴入三氟乙酸7.4mL(100mmol)，加完后继续反应10分钟，吸滤，滤饼用乙醚洗涤两次，真空干燥得到6-马来酰亚氨基己酰肼三氟乙酸盐12.2g，产率72％，熔点99-102℃。将此盐加入到10mL的氢氧化钠(10％)溶液中，搅拌片刻，用乙醚萃取，有机层经水洗、无水硫酸镁干燥，浓缩得到6-马来酰亚氨基己酰肼(化合物e)7.8g，产率70％。
将盐酸阿霉素0.58g(1mmol)与化合物e 0.45g(2mmol)溶于150mL无水甲醇，通入约2mmol的干燥氯化氢，在氩气保护、避光和室温条件下反应24小时。在室温下减压浓缩，固体用约100mL乙腈洗涤，真空干燥，得到阿霉素的6-马来酰亚氨基己酰腙0.63g，产率80％。1H NMR(CD3OD)δ：7.94(bd，1H)，7.82(t，1H)，7.55(d，1H)，6.78(s，2H)，5.48(s，1H)，5.07(t，1H)，4.59(d，1H)，4.21(m，1H)，4.02(s，3H)，3.63-3.30(m，5H)，2.55-2.26(m，4H)，2.19-1.88(m，3H)，1.69-1.18(m，12H，1.26)。
尽管参照以上具体实施方式对本发明进行描述，但应理解的是，在不脱离由所附权利要求书限定的本发明精神和范围的情况下，本领域技术人员可以进行各种删节、替换和改变。因此，本发明涵盖这些删节、替换和改变。
Claims (5)
1.制备具有式I结构的阿霉素腙衍生物的方法，
其中n为1-15的整数，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)将丁烯二酰氯与式H2N-(CH2)n-COOH的氨基羧酸Ib在碱的存在下缩合制备马来酰亚氨基烷基羧酸Ic的步骤，
(2)将马来酰亚氨基烷基羧酸Ic与酰化试剂反应后再与肼基甲酸叔丁酯在碱的存在下反应制得Id的步骤，
(3)将Id与三氟乙酸反应脱保护之后，加碱中和除去三氟乙酸得到马来酰亚氨基烷基酰肼Ie的步骤，
以及
(4)将马来酰亚氨基烷基酰肼Ie与盐酸阿霉素在氯化氢催化下缩合制得最终产物阿霉素腙衍生物的步骤，
2.如权利要求1所述的制备具有式I结构的阿霉素腙衍生物的方法，其中步骤(1)中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、单烷基胺以及多烷基胺中的任意一种或多种的混合物。
3.如权利要求1所述的制备具有式I结构的阿霉素腙衍生物的方法，其中所述酰化试剂选自二氯亚砜、烷基酰氯、芳酰氯、草酰氯、光气、以及氯甲酸酯。
4.如权利要求1所述的制备具有式I结构的阿霉素腙衍生物的方法，其中步骤(2)中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、单烷基胺以及多烷基胺中的任意一种或多种的混合物。
5.如权利要求1所述的制备具有式I结构的阿霉素腙衍生物的方法，其中步骤(3)中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物中的任意一种或多种的混合物。
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