JP2011513286A - コンブレタスタチンの調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、塩基の形態または酸との付加塩の形態にあるコンブレタスタチン(A):式(I)を調製するための方法であって、式(Z)−(Ib):式(IV)の化合物が得られるように、塩基およびT3Pの存在下で、式(II)の(Z)−アミノ化合物の塩を式(III)(PGはアミン官能基を保護する基を示す。)の二重保護L−セリン誘導体とカップリングさせ、次に、塩の形態にあるコンブレタスタチン(A)が得られるように、酸の存在下で(Z)−(Ib)を脱保護および開環し;並びに、場合により、塩基の形態にあるコンブレタスタチン(A)が得られるように、塩基を添加することからなり、(Z)−アミノ化合物の塩が(Z)異性体の状態にある式(V)のアミノ化合物の塩の濃縮によって得られる方法に関する。
Description
本出願は、塩基または酸との付加塩の形態にあるコンブレタスタチン(A):
US6759555は、式:
Bioorg.Med.Chem.2000,8,2417−2425およびUS2003/0220404もコンブレタスタチンの調製方法を記載する。
J.Pept.Res.1999,54(1),54−65は、ペプチド結合の形成において酸賦活剤を比較し、TDBTUが最良であると結論付けている。
Bioorg.Med.Chem.2006,14,3231−3244は、酸賦活剤としてDCC、HOBt−H2Oを用いるカップリングでの、式(A)のコンブレタスタチンの調製を記載する(工程e、化合物10)。
Chem.Commun.1999,1847−1848はアミド結合の調製におけるT3Pを記載する。しかしながら、T3PはHAPyUよりも多くのエピマー化を生じ、収率に劣るものとして記載される(表3を参照)。
Bioorg.Med.Chem.2000,8,2417−2425
J.Pept.Res.1999,54(1),54−65
Bioorg.Med.Chem.2006,14,3231−3244
Chem.Commun.1999,1847−1848
請求項1の主題である方法は、これらの文献には記述も示唆もされていない。同様に、ベンジルアルコールおよびアセトニトリルを用いるアミノ化合物塩の濃縮もT3Pを用いるカップリングも記述されていない。
コンブレタスタチンまたはスチルベン誘導体は強力な細胞毒性を示し、結果として、抗癌剤として用いることができる。しかしながら、最も強力な細胞毒性を示すものは(Z)異性体である。これらの化合物は、特には、US5731353、US5561122またはUS6759555に記載される。出願人はコンブレタスタチン(A)の調製方法を改善している。
本発明は、塩基の形態または酸との付加塩の形態にあるコンブレタスタチン(A):
の二重保護L−セリン誘導体とカップリングさせ、次に、塩(−NH3 +)の形態にあるコンブレタスタチン(A)が得られるように酸の存在下で(Z)−(Ib)を脱保護および開環し、並びに、場合により、塩基(−NH2)の形態にあるコンブレタスタチン(A)が得られるように塩基を添加することからなり、
(Z)−アミノ化合物の塩が:
アセトニトリル中の(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の混合物の懸濁液にベンジルアルコールを添加し、次に、
(Z)異性体の状態の濃縮されたアミノ化合物の塩を機械的に分離する、
ことからなる、(Z)異性体の状態の式:
本発明は、(Z)異性体の状態にある式
のアミノ化合物の塩の濃縮であって:
アセトニトリル中の(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の混合物の懸濁液にベンジルアルコールを添加し、並びに
(Z)異性体の状態の濃縮されたアミノ化合物の塩を機械的に分離する、
ことからなる濃縮にも関する。
本発明は、塩基の存在下における(Z)−アミノ化合物または(Z)−アミノ化合物の塩と二重保護L−セリン誘導体とのカップリングへの、式(III)
重量基準で表される、アセトニトリル/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合は、5から17、好ましくは、10から12である。濃縮を行う温度は、好ましくは、20から70℃である。重量基準で表される、ベンジルアルコール/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合は、1から4、好ましくは、2から3である。
下記スキーム1はコンブレタスタチン(A)の調製方法の反応工程(i)から(iv)を記述する:
工程(ii):塩(B−は対イオン、例えば、Cl−またはSO4 2−を示す。)に変換される(Z)−および(E)−アミノ化合物の混合物を生じる、混合物の還元と、それに続く(Z)−アミノ化合物を分離する工程;
工程(iii):化合物(Z)−(Ib)
工程(iv)および(v):塩化または非塩化形態にあるコンブレタスタチン(A)を生じる、脱保護および開環。
工程(i)はUS5731353および、その上、Bioorg.Med.Chem.2000,8,2417−2425(スキーム1)に記述される。この反応は、芳香族溶媒(例えば、トルエン)のような有機溶媒中、塩基、好ましくは、MeONaまたはNaHのような強塩基の存在下で行われる。(Z)/(E)比は75/25のオーダーのものである。
US6759555に記載される還元工程(ii)は((Ia)に対して2当量を上回る)過剰の鉄の存在下で行われる。US5525632(実施例2、工程2)に記載されるような亜鉛の存在下での還元も可能ではあるが、これは完結せず(収率=49.3%)、加えて、「アゾ」副生物多量の形成を生じる。十分な純度の(Z)−アミノ化合物が、1以上の複雑な分離により、次に得られる。還元に続く分離は連続結晶化によって行われる。第1結晶化は(E)−アミノ化合物を除去することを可能にし、次に第2結晶化が(Z)−アミノ化合物を単離することを可能にする(US6759555、実施例1を参照)。
工程(iii)のカップリングは、EDCl(塩化1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、TOTU(O−[エトキシカルボニル]シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)、HBTU(O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、PivCl(塩化ピバロイル)またはN,N−カルボニルジイミダゾールのような酸賦活剤の存在下で有利に行われる。「酸賦活剤」(「カップリング剤」)という用語は、この機能が、ペプチド結合の形成を促進するため、酸官能基−COOHを活性化することである化合物を示すのに用いられる。酸賦活剤に関するさらなる詳細については、Aldrich Chemical社によって発行される総説ChemFiles Vol.7,No.2,page 3、そうでなければTetrahedron report No.672,2004,60,2447−2467,「Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis」を参照することができる。総説Tetrahedron 2005,61,10827−10852は多くの酸賦活剤が入手可能であることを開示する。
工程(iv)は、開環を促進し、塩(−NH3 +)の形態のコンブレタスタチン(A)を得るため、酸の存在下で行われる。これには脱保護/開環が含まれる。BOCの存在下で、例えばメタノール溶液の形態にある、塩酸が有利に用いられ、塩酸塩が得られる。水酸化ナトリウムのような塩基を用いてこの塩を中和することにより、塩基の形態にあるコンブレタスタチン(A)が得られる(実施例1−工程(iii)を参照)。
本発明による方法
本発明の方法はスキーム1の同じ工程を繰り返し述べるが、工程(ii)および(iii)が改善されている。実際、本発明においては、工程(ii)の最中に:
アセトニトリル中の(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の混合物の懸濁液にベンジルアルコールを添加し、並びに
(Z)異性体の状態の濃縮されたアミノ化合物の塩を機械的に分離する、
ことからなる方法によってアミノ化合物の塩の(Z)異性体が得られる。
本発明の方法はスキーム1の同じ工程を繰り返し述べるが、工程(ii)および(iii)が改善されている。実際、本発明においては、工程(ii)の最中に:
アセトニトリル中の(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の混合物の懸濁液にベンジルアルコールを添加し、並びに
(Z)異性体の状態の濃縮されたアミノ化合物の塩を機械的に分離する、
ことからなる方法によってアミノ化合物の塩の(Z)異性体が得られる。
従って、(Z)異性体が「濃縮」によって得られ、この用語は、上述の方法の2つの工程の最後で、(Z)異性体の割合が(E)異性体に対して増加することを意味する;(Z)および(E)異性体の混合物から(Z)異性体を分離するための方法を語ることもできる。(再)結晶化と比較して、濃縮は直接的で実行が簡単であるという利点を有する。これは、残留(E)異性体の含有率が低い(これは<1mol%までであり得る;生成物の純度が(Z)に関しては99.93%であり、(E)に関しては0.07%である実施例1を参照)、(Z)異性体の状態にある濃縮されたアミノ化合物を得ることを可能にする。機械的分離は、例えば、濾過または遠心であり得る。機械的分離の最後に、場合により、(Z)異性体の塩を洗浄および乾燥させることができる。
懸濁液は5から17、好ましくは、10から12(即ち、懸濁液中のアセトニトリルの重量が5から17×(Z)−および(E)−アミノ化合物の重量である。)の、重量基準で表される、アセトニトリル/(Z)−および(E)−アミノ化合物の割合を好ましく有する。
添加されるベンジルアルコールの量は、好ましくは、重量基準で表されるベンジルアルコール/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合が1から4、好ましくは、2から3(即ち、添加されるベンジルアルコールの量が1から4×(Z)−および(E)−アミノ化合物の量である。)であるようなものである。この割合は最終生成物の高(Z)/(E)比を維持することを可能にする。ベンジルアルコールの機能は(E)−アミノ化合物の塩を優先的に溶解することである。
濃縮は、好ましくは20から70℃、有利には30から70℃、好ましくは35から65℃の温度で行う。70℃を上回ると、アミノ化合物が徐々に分解し始める。
懸濁液を調製するための好ましい方法を以下に説明する。水/メタノール混合液のような水およびアルコールの混合液であり得る溶媒中で、亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S2O4)を用いて(Z)−および(E)−ニトロ化合物を還元する。還元後、強酸(例えば、HClまたはH2SO4)を反応媒体中に導入すると、前記酸は反応中間体と反応し、亜ジチオン酸塩および重亜硫酸塩残滓とも反応する。その後、(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩(例えば、塩酸塩または硫酸塩)の混合物が得られる。次に、遊離塩基が得られるように(−NH3 +→−NH2)強塩基を添加し、この遊離塩基を有機溶媒、例えば、ジクロロメタン(DCM)のような塩素化溶媒で抽出する。アルコール中の強酸を有機相に添加した後、アセトニトリル中の(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の懸濁液が得られるようにアルコールをアセトニトリルで置換する。強酸はHClまたはH2SO4であり得る(B−=ClまたはSO4 −)。溶媒置換は、減圧下でアルコールを事実上完全に除去した後、アセトニトリルを添加することによって行うことができる。アセトニトリルの添加は減圧下でのアルコールの除去と同時に行うこともできる。アルコールは、好ましくは、メタノールまたはエタノールのような軽質アルコールである。
工程(iii)では、(Z)−アミノ化合物の塩と式(II)の二重保護L−セリン誘導体とのカップリングを、有機溶媒中で、無水プロパンリン酸(T3P)を酸賦活剤として用いて、塩基の存在下で行う。塩基の機能は酸種を補足し、塩を遊離塩基に変化させることである。添加される塩基の量は(Z)−アミノ化合物の塩に対して2から3当量である(2.7当量が用いられる実施例1を参照)。T3Pおよび塩基の存在下で(Z)−アミノ化合物を式(II)の化合物と直接カップリングさせることも可能である;この場合、添加される塩基の割合はより小さく、1から2当量である(塩から出発するときよりも約1当量少ない。)。
塩基はトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、N−メチルモルホリン(NMM)またはメチルピペリジンのような三級アミンであり得る。有機溶媒はジクロロメタン(DCM)、トルエン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、Me−テトラヒドロフラン(Me−THF)またはシクロペンチルメチルエーテルであり得る。
T3Pは下記式を有する:
最後に、本発明者らは、T3Pが非対称中心のエピマー化を生じることがなく、これによりコンブレタスタチン(A)を良好な純度および良好な収率で得ることが可能となることに注目している。T3Pがカップリング生成物に関して良好な収率を得ることを可能にすることも注目されている(表IIIを参照)。
カップリング反応は、一般には、DCMの還流温度のような、5℃から70℃の温度で行う。(Z)−アミノ化合物に対するT3Pの割合は1から2当量、好ましくは、1.5から1.8当量である。
(実施例1(本発明による))
工程(i):
5から10℃の、トルエン(91.1リットル)、臭化トリメトキシベンジルホスホニウム(15.35kg、29.33mol)および4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(5.06kg、27.93mol)を含む混合物にナトリウムメトキシド(5.66kg、29.34mol)の溶液を流し込む。反応の最後に、酢酸0.32リットル(5.59mol)を流し込む。媒体を20℃で維持した後、これを濾過する。このケークをトルエン(11.1リットル)で洗浄する。濾液を水(20.2リットル)で数回洗浄した後、減圧下で濃縮する。次に、イソプロピルアルコール(87.6リットル)を導入し、媒体を濃縮した後、冷却する。次いで、この懸濁液を10℃で濾過する。単離された生成物を減圧下で乾燥させる(6.46kg、52.2%)。単離された生成物の純度は、(Z)に関しては78%、(E)に関しては22%のオーダーである。
工程(i):
5から10℃の、トルエン(91.1リットル)、臭化トリメトキシベンジルホスホニウム(15.35kg、29.33mol)および4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(5.06kg、27.93mol)を含む混合物にナトリウムメトキシド(5.66kg、29.34mol)の溶液を流し込む。反応の最後に、酢酸0.32リットル(5.59mol)を流し込む。媒体を20℃で維持した後、これを濾過する。このケークをトルエン(11.1リットル)で洗浄する。濾液を水(20.2リットル)で数回洗浄した後、減圧下で濃縮する。次に、イソプロピルアルコール(87.6リットル)を導入し、媒体を濃縮した後、冷却する。次いで、この懸濁液を10℃で濾過する。単離された生成物を減圧下で乾燥させる(6.46kg、52.2%)。単離された生成物の純度は、(Z)に関しては78%、(E)に関しては22%のオーダーである。
工程(ii):
50℃の水(80ml)を、メタノール(100ml)、還元しようとする(Z)−および(E)−ニトロ化合物(20g、0.058mol)および亜ジチオン酸ナトリウム(36.8g、0.179mol、3.1当量)を含む媒体に流し込む。ひとたび反応が完了したら(50℃で1時間放置)、塩酸(36.3ml、0.406mol)を添加する。水(70ml)およびDCM(80ml)、次いでpH=7までの水酸化ナトリウム(アルカリ溶液30.5%、10N)を流し込むことによって処理を行う。DCM(20ml)で再抽出した後に水相を除去し、次にDCM相を減圧下(35℃で約200mbar)で濃縮してアセトニトリル(160ml)で置換する;DCMからアセトニトリルへの溶媒の変更は約200mlの反応体積が保持されるように減圧下で行う。塩酸メタノール溶液(27ml、0.081mol)を流し込んだ後、約233mlの一定体積でのメタノール−アセトニトリルからアセトニトリルへの溶媒変更が行われるように減圧下(90mbar)で溶媒を留去する。溶媒変更の最後に、総体積(溶媒+有機化合物)を280mlに調整する。
50℃の水(80ml)を、メタノール(100ml)、還元しようとする(Z)−および(E)−ニトロ化合物(20g、0.058mol)および亜ジチオン酸ナトリウム(36.8g、0.179mol、3.1当量)を含む媒体に流し込む。ひとたび反応が完了したら(50℃で1時間放置)、塩酸(36.3ml、0.406mol)を添加する。水(70ml)およびDCM(80ml)、次いでpH=7までの水酸化ナトリウム(アルカリ溶液30.5%、10N)を流し込むことによって処理を行う。DCM(20ml)で再抽出した後に水相を除去し、次にDCM相を減圧下(35℃で約200mbar)で濃縮してアセトニトリル(160ml)で置換する;DCMからアセトニトリルへの溶媒の変更は約200mlの反応体積が保持されるように減圧下で行う。塩酸メタノール溶液(27ml、0.081mol)を流し込んだ後、約233mlの一定体積でのメタノール−アセトニトリルからアセトニトリルへの溶媒変更が行われるように減圧下(90mbar)で溶媒を留去する。溶媒変更の最後に、総体積(溶媒+有機化合物)を280mlに調整する。
その結果、懸濁液が白色液(white broth)の形態で得られる。次に、ベンジルアルコール(46ml)を45±3℃で懸濁液に添加する。25℃に冷却した後、媒体を濾過し、アセトニトリル(30ml)およびベンジルアルコール(3.3ml)で洗浄する。次いで、単離された生成物を減圧下で乾燥させる(11.7g、74.4%)。この生成物は、HPLCによる決定で、(Z)に関しては99.93%、(E)に関しては0.07%の純度を有する。工程(ii)の最後に、(Z)−アミノ化合物の塩が、簡潔および直接的に、良好な純度で得られる。
工程(iii):
20℃のTEA(53.4ml、0.383mol)、次いでDCM中のT3Pの溶液(154g、0.242mol)を、DCM(500ml)、塩酸塩形態の(Z)−アミノ化合物(50g、0.142mol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;41.8g、0.170mol)を含む媒体に流し込む。この媒体を還流させた後、水(500ml)を添加する。沈殿および濃縮による分離の後、塩酸メタノール溶液(189.5ml、1.136mol)およびメタノール(189.5ml)を添加する。水(300ml)を媒体に添加した後、沈殿によって相を分離する。酢酸イソプロピル(650ml)を水相に添加した後、水酸化ナトリウム(115ml、1.150mol)を20℃で流し込む。沈殿によって分離され、洗浄されている有機相を減圧下で濃縮した後、65℃に加熱する。メタノール(35ml)、次いで塩酸メタノール溶液(47.4ml、0.142mol)をこの温度で添加する。冷却および濾過の後、生成物が単離される(49.6g、79.5%)。この最終生成物は99.2%の純度を有する。
20℃のTEA(53.4ml、0.383mol)、次いでDCM中のT3Pの溶液(154g、0.242mol)を、DCM(500ml)、塩酸塩形態の(Z)−アミノ化合物(50g、0.142mol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;41.8g、0.170mol)を含む媒体に流し込む。この媒体を還流させた後、水(500ml)を添加する。沈殿および濃縮による分離の後、塩酸メタノール溶液(189.5ml、1.136mol)およびメタノール(189.5ml)を添加する。水(300ml)を媒体に添加した後、沈殿によって相を分離する。酢酸イソプロピル(650ml)を水相に添加した後、水酸化ナトリウム(115ml、1.150mol)を20℃で流し込む。沈殿によって分離され、洗浄されている有機相を減圧下で濃縮した後、65℃に加熱する。メタノール(35ml)、次いで塩酸メタノール溶液(47.4ml、0.142mol)をこの温度で添加する。冷却および濾過の後、生成物が単離される(49.6g、79.5%)。この最終生成物は99.2%の純度を有する。
(実施例2(本発明による))
塩酸塩形態の(Z)−アミノ化合物Z−アミノスチル(Z−aminostil),HCl(50.0g)、N−BOC−アセトニド(41.8g)およびDCM 500mlを、ジャケットを備える1.6リットル反応器に投入する。次に、22±3℃でトリエチルアミン53.4ml(2.7当量)を、次いでDCM中50%(1.7当量)のT3Pの溶液を流し込む。この混合物をDCMの還流温度で1時間撹拌する。続いて、混合物を22±3℃に冷却し、脱塩水500mlを添加する。この混合物を放置して沈殿により分離し、相を分離する。DCM相を6重量%(30g)のリン酸水素ナトリウムの水溶液500ml、次いで脱塩水500mlで洗浄する。DCM相を、360から150mbarまでの減圧下、約40から50℃で濃縮する。その後、3mol/lのメタノール中のHClの溶液(379ml、8当量)、次いで脱塩水300mlを流し込む。この混合物を放置して沈殿により分離し、相を分離する。DCM/メタノール相を脱塩水(200ml)で再抽出し、相を分離する。酢酸イソプロピル650ml、次いで30%水酸化ナトリウム溶液(8.1当量)115mlを添加する。この混合物を放置して沈殿により分離し、有機相を脱塩水400mlで洗浄する。この混合物を放置して沈殿により分離し、相を分離する。次に、有機相を、300から350mlが得られるまで160から60mbarまでの減圧下で濃縮し、DCM→酢酸イソプロピル溶媒変更を行う。次いで、この混合物を62℃で加熱してメタノール35mlを添加し、3mol/lのメタノール中の塩酸の溶液(47.4ml、1当量)を流し込む。その後、得られる生成物を放置して周囲温度に冷却し、この白色液を濾過する。最終固体を洗浄する。
塩酸塩形態の(Z)−アミノ化合物Z−アミノスチル(Z−aminostil),HCl(50.0g)、N−BOC−アセトニド(41.8g)およびDCM 500mlを、ジャケットを備える1.6リットル反応器に投入する。次に、22±3℃でトリエチルアミン53.4ml(2.7当量)を、次いでDCM中50%(1.7当量)のT3Pの溶液を流し込む。この混合物をDCMの還流温度で1時間撹拌する。続いて、混合物を22±3℃に冷却し、脱塩水500mlを添加する。この混合物を放置して沈殿により分離し、相を分離する。DCM相を6重量%(30g)のリン酸水素ナトリウムの水溶液500ml、次いで脱塩水500mlで洗浄する。DCM相を、360から150mbarまでの減圧下、約40から50℃で濃縮する。その後、3mol/lのメタノール中のHClの溶液(379ml、8当量)、次いで脱塩水300mlを流し込む。この混合物を放置して沈殿により分離し、相を分離する。DCM/メタノール相を脱塩水(200ml)で再抽出し、相を分離する。酢酸イソプロピル650ml、次いで30%水酸化ナトリウム溶液(8.1当量)115mlを添加する。この混合物を放置して沈殿により分離し、有機相を脱塩水400mlで洗浄する。この混合物を放置して沈殿により分離し、相を分離する。次に、有機相を、300から350mlが得られるまで160から60mbarまでの減圧下で濃縮し、DCM→酢酸イソプロピル溶媒変更を行う。次いで、この混合物を62℃で加熱してメタノール35mlを添加し、3mol/lのメタノール中の塩酸の溶液(47.4ml、1当量)を流し込む。その後、得られる生成物を放置して周囲温度に冷却し、この白色液を濾過する。最終固体を洗浄する。
実施例3から6においては、開始時に(Z)−および(E)−ニトロ化合物の異なる量を用いて工程(ii)を反復する。アセトニトリル/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合は10.8で固定し、一方ベンジルアルコール/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合は可変である。
(実施例3(本発明による))
50℃の水(60ml)を、メタノール(50ml)、還元しようとする(Z)−および(E)−ニトロ化合物(15g、0.043mol)並びに亜ジチオン酸ナトリウム(27.2g、0.133mol)を含む媒体に流し込む。ひとたび反応が完了したら、塩酸(26.2ml、0.314mol)を添加する。水およびDCM、次いでpH=7までの水酸化ナトリウムを流し込むことによって処理を行う。塩酸メタノール溶液(18.9ml、0.0586mol)をDCM相に添加した後、溶媒をアセトニトリルで置換する。その結果、液体が得られる。次に、ベンジルアルコール(31ml)をこの懸濁液に50℃で添加し、65℃で2時間維持する。冷却後、媒体を濾過し、洗浄する。その後、単離された生成物を減圧下で乾燥させる。
50℃の水(60ml)を、メタノール(50ml)、還元しようとする(Z)−および(E)−ニトロ化合物(15g、0.043mol)並びに亜ジチオン酸ナトリウム(27.2g、0.133mol)を含む媒体に流し込む。ひとたび反応が完了したら、塩酸(26.2ml、0.314mol)を添加する。水およびDCM、次いでpH=7までの水酸化ナトリウムを流し込むことによって処理を行う。塩酸メタノール溶液(18.9ml、0.0586mol)をDCM相に添加した後、溶媒をアセトニトリルで置換する。その結果、液体が得られる。次に、ベンジルアルコール(31ml)をこの懸濁液に50℃で添加し、65℃で2時間維持する。冷却後、媒体を濾過し、洗浄する。その後、単離された生成物を減圧下で乾燥させる。
(実施例4から6):実施例3と同じであるが、ベンジルアルコールの異なる量を用いる。
実施例5および7から9においては、ベンジルアルコール/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合が2.25で固定され、アセトニトリル/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合は可変である。
実施例10から14は、T3P以外のカップリング剤を用いるカップリング(工程(iii))の結果を説明する。
(実施例10(比較)):TOTUの使用
工程(iii)の条件を繰り返すが、酸賦活剤としてのTOTUの存在下においてである(TOTU 1当量+TEA 5当量)。最終収率は71%のみである。
工程(iii)の条件を繰り返すが、酸賦活剤としてのTOTUの存在下においてである(TOTU 1当量+TEA 5当量)。最終収率は71%のみである。
(実施例11(比較)):TOTUの使用
5℃のTEA(0.71g、7.0mmol)、次いでTOTU(0.46g、1.4mmol)を、DCM(10ml)、塩酸塩形態の(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4 mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.35g、1.4mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を5℃で24時間維持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は50.1%であり、この純度は69.3%である。
5℃のTEA(0.71g、7.0mmol)、次いでTOTU(0.46g、1.4mmol)を、DCM(10ml)、塩酸塩形態の(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4 mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.35g、1.4mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を5℃で24時間維持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は50.1%であり、この純度は69.3%である。
(実施例12(比較)):BOP−Cl(塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸)の使用
5℃のNMM(0.42g、4.2mmol)、次いでBOP−Cl(0.72g、2.8mmol)を、DCM(5ml)、(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.35g、1.4mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を5℃で24時間保持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は29.1%であり、この純度は91.6%である。
5℃のNMM(0.42g、4.2mmol)、次いでBOP−Cl(0.72g、2.8mmol)を、DCM(5ml)、(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.35g、1.4mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を5℃で24時間保持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は29.1%であり、この純度は91.6%である。
(実施例13(比較)):PyClOP(クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)の使用
5℃のNMN(0.42g、4.2mmol)、次いでPyClOP(1.2g、2.8mmol)を、酢酸エチル(10ml)、(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.70g、2.8mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を5℃で24時間維持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は53.3%であり、この純度は83.9%である。
5℃のNMN(0.42g、4.2mmol)、次いでPyClOP(1.2g、2.8mmol)を、酢酸エチル(10ml)、(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.70g、2.8mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を5℃で24時間維持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は53.3%であり、この純度は83.9%である。
(実施例14(比較)):PyBROP(ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)の使用
25℃のNMN(0.42g、4.2mmol)、次いでPyBROP(0.65g、1.4mmol)を、Me−CN(5ml)、(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.35g、1.4mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を25℃で24時間維持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は24.9%であり、この純度は75.4%である。
25℃のNMN(0.42g、4.2mmol)、次いでPyBROP(0.65g、1.4mmol)を、Me−CN(5ml)、(Z)−アミノ化合物(0.50g、1.4mmol)およびPG=BOCである式(II)の二重保護L−セリン(L−セリン−N−BOC−アセトニド;0.35g、1.4mmol)を含む媒体に流し込む。この媒体を25℃で24時間維持した後、水(5ml)を添加する。沈殿による分離の後、有機相をHPLCによって分析する。カップリング生成物の定量的に決定される収率は24.9%であり、この純度は75.4%である。
Claims (17)
- 塩基の形態または酸との付加塩の形態にあるコンブレタスタチン(A):
式(Z)−(Ib):
を式
の二重保護L−セリン誘導体とカップリングさせ、
次に、塩の形態にある式(A)のコンブレタスタチンが得られるように、酸の存在下で(Z)−(Ib)を脱保護および開環し、
並びに、場合により、塩基の形態にある式(A)のコンブレタスタチンが得られるように、塩基を添加することからなり、
(Z)−アミノ化合物の塩が:
アセトニトリル中の(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の混合物の懸濁液にベンジルアルコールを添加し、次に、
(Z)異性体の状態にある濃縮されたアミノ化合物の塩を機械的に分離する、
ことからなる、(Z)異性体の状態にある式:
- 機械的分離が濾過である請求項1または2に記載の方法。
- PGがBOC、CBZまたはFMOCを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- B−がCl−またはSO4 2−を示す、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- PGがBOCを表し、およびB−がCl−を示す、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基が三級アミンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基がトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、N−メチルモルホリン(NMM)またはメチルピペリジンである、請求項8に記載の方法。
- (Z)−アミノ化合物または(Z)−アミノ化合物の塩および式(II)の化合物を、同じ容器内、T3Pおよび塩基の存在下で共に反応させる、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 重量基準で表されるアセトニトリル/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合が5から17、好ましくは、10から12である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 濃縮を行う温度が20から70℃である、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 重量基準で表されるベンジルアルコール/(Z)−および(E)−アミノ化合物の塩の割合が1から4、好ましくは、2から3である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- PGがBOC、CBZもしくはFMOCを示し、および/またはB−がCl−もしくはSO4 2−を示す、請求項14に記載の使用。
- 塩基が三級アミンである、請求項14または15に記載の使用。
- (Z)−アミノ化合物または(Z)−アミノ化合物の塩と式(II)の化合物とを、同じ容器内、T3Pおよび塩基の存在下で共に反応させる、請求項14から16のいずれか一項に記載の使用。
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