JP2003518056A - 新規塩酸セルトラリン多形体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらを用いる方法 - Google Patents
新規塩酸セルトラリン多形体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらを用いる方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
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- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、塩酸セルトラリンの新規多型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩ、それらを調製する方法、疾患を治療するためにそれらを用いる方法、他の塩酸セルトラリン型を作成するためにそれらを用いる方法、および新規型を含む薬剤投与を目指す。
Description
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は１９９９年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／１７１
，３４１号、２０００年３月６日に出願された第６０／１８７，３３６号、２０
００年３月８日に出願された第６０／１８７，９１０号、および２０００年３月
２０日に出願された第６０／１９０，６０３号の利点を請求する。これら４仮出
願のすべては本明細書において参考のために包含する。同時係属の同一出願人に
よる１９９９年１１月２４日に出願された米国特許出願第０９／４４８，９８５
号は本明細書において参考のために包含する。
，３４１号、２０００年３月６日に出願された第６０／１８７，３３６号、２０
００年３月８日に出願された第６０／１８７，９１０号、および２０００年３月
２０日に出願された第６０／１９０，６０３号の利点を請求する。これら４仮出
願のすべては本明細書において参考のために包含する。同時係属の同一出願人に
よる１９９９年１１月２４日に出願された米国特許出願第０９／４４８，９８５
号は本明細書において参考のために包含する。
【０００２】
発明の分野
本発明は塩酸セルトラリンの新規多型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ
およびＸＶＩ、それらを調製するための方法、疾患治療のためにそれらを用いる
方法、他の塩酸セルトラリン型を作成するためにそれらを用いる方法、および新
規型を含む薬剤投与に関する。
およびＸＶＩ、それらを調製するための方法、疾患治療のためにそれらを用いる
方法、他の塩酸セルトラリン型を作成するためにそれらを用いる方法、および新
規型を含む薬剤投与に関する。
【０００３】
発明の背景
以下の式を有する塩酸セルトラリン、塩酸（１Ｓ−シス）−４−（３，４ジク
ロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレン
アミンは、鬱病、強迫神経症および
ロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレン
アミンは、鬱病、強迫神経症および
【化１】
パニック障害の治療用に、米国食品医薬品局により商品名ゾロフト（Ｚｏｌｏｆ
ｔ）（登録商標）として承認されている。
ｔ）（登録商標）として承認されている。
【０００４】
米国特許第４，５３６，５１８号（「’５１８特許」）には、遊離塩基の酢酸
エチル／エーテル溶液を気相塩化水素で処理することによる融点２４３〜２４５
℃を持つ塩酸セルトラリンの調製が記載されている。そういうように生成された
塩酸セルトラリンの物性は別段記載されていない。
エチル／エーテル溶液を気相塩化水素で処理することによる融点２４３〜２４５
℃を持つ塩酸セルトラリンの調製が記載されている。そういうように生成された
塩酸セルトラリンの物性は別段記載されていない。
【０００５】
米国特許第５，２４８，６９９号（’６９９特許）によると、’５１８特許の
方法により生成される塩酸セルトラリンは、「型ＩＩ」と呼ぶ結晶型を有する。
’６９９特許には型Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶと呼ばれる４の他多形体が開示
されている。
方法により生成される塩酸セルトラリンは、「型ＩＩ」と呼ぶ結晶型を有する。
’６９９特許には型Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶと呼ばれる４の他多形体が開示
されている。
【０００６】
本発明は塩酸セルトラリンの新規多型を含む。化合物の多型はＸ線回折分光法
および赤外分光法などの他の方法により実験室で識別することができる。すべて
の多型を含む薬剤のすべての固形状形態を調査し、各多型の安定性、融解および
流動特性を測定することは望ましい。多形体および多形体の医薬品用途の一般的
な概説に関しては、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ Ｍａｎｕｆ．３，３３（１
９８６）；Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ ａｎｄ Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８，９１１（１９６９）；およびＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌ
ｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）を参照するこ
と。それらのすべては本明細書において参考のために包含する。
および赤外分光法などの他の方法により実験室で識別することができる。すべて
の多型を含む薬剤のすべての固形状形態を調査し、各多型の安定性、融解および
流動特性を測定することは望ましい。多形体および多形体の医薬品用途の一般的
な概説に関しては、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ Ｍａｎｕｆ．３，３３（１
９８６）；Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ ａｎｄ Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８，９１１（１９６９）；およびＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌ
ｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）を参照するこ
と。それらのすべては本明細書において参考のために包含する。
【０００７】
本明細書において参考のために包含する同一出願人による同時係属の１９９９
年１１月２４日出願の米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、昇華におけ
る失敗の試みの後に発見された塩酸セルトラリン型Ｖを作成する新規な方法が記
載されている。その出願中に開示されている方法の一つには、気相塩酸の代わり
に濃縮塩酸の添加により酸性とすることができる酸性ヘキサンおよび／またはイ
ソプロパノール溶媒系からの結晶化を含む。同時係属の出願には、また、型ＶＩ
、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸと呼ばれている他の新規塩酸セルトラリン型
が開示されている。
年１１月２４日出願の米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、昇華におけ
る失敗の試みの後に発見された塩酸セルトラリン型Ｖを作成する新規な方法が記
載されている。その出願中に開示されている方法の一つには、気相塩酸の代わり
に濃縮塩酸の添加により酸性とすることができる酸性ヘキサンおよび／またはイ
ソプロパノール溶媒系からの結晶化を含む。同時係属の出願には、また、型ＶＩ
、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸと呼ばれている他の新規塩酸セルトラリン型
が開示されている。
【０００８】
発明の概要
本発明は塩酸セルトラリンの新規型に関する。本発明は塩酸セルトラリン型Ｘ
Ｉ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩを調製するための
方法を提供する；塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含有する組成物、他型の塩
酸セルトラリンを調製するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法
、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療するために塩酸セルトラリ
ン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法。
Ｉ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩを調製するための
方法を提供する；塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含有する組成物、他型の塩
酸セルトラリンを調製するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法
、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療するために塩酸セルトラリ
ン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法。
【０００９】
本発明は、約１６．０±０．２、１７．７±０．２、２０．７±０．２、２４
．９±０．２および２９．２±０．２度２シータ（θ）でのピークを含む粉末Ｘ
線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。本発明の塩酸セ
ルトラリン型ＸＩは、また、７３９、１０４０、１２０１、１５６０および１５
９５ｃｍ-1での吸収帯を含む赤外スペクトルを特徴とする。
．９±０．２および２９．２±０．２度２シータ（θ）でのピークを含む粉末Ｘ
線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。本発明の塩酸セ
ルトラリン型ＸＩは、また、７３９、１０４０、１２０１、１５６０および１５
９５ｃｍ-1での吸収帯を含む赤外スペクトルを特徴とする。
【００１０】
本発明は、また、（ａ）ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解して
塩酸セルトラリン溶液を形成し、（ｂ）塩酸セルトラリン溶液から塩酸セルトラ
リン型ＸＩを結晶化し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩを単離する段階を
含む塩酸セルトラリン型ＸＩを作成するための方法に関する。
塩酸セルトラリン溶液を形成し、（ｂ）塩酸セルトラリン溶液から塩酸セルトラ
リン型ＸＩを結晶化し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩを単離する段階を
含む塩酸セルトラリン型ＸＩを作成するための方法に関する。
【００１１】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩが塩酸セルトラリン型ＸＩベンジル
アルコール溶媒和物である場合の塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。
アルコール溶媒和物である場合の塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。
【００１２】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール半溶媒和物、塩
酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール一溶媒和物、塩酸セルトラリン型ＸＩ
ベンジルアルコール二溶媒和物および塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコー
ル三溶媒和物に関する。
酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール一溶媒和物、塩酸セルトラリン型ＸＩ
ベンジルアルコール二溶媒和物および塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコー
ル三溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩを加熱する段階を含む塩酸セルトラ
リン型Ｘを作成する方法に関する。
リン型Ｘを作成する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、
１６．３±０．２、および１７．４±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回
折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩに関する。
１６．３±０．２、および１７．４±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回
折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩに関する。
【００１５】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリンを水蒸気にさらし、および（ｂ）塩
酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成
するための方法に関する。本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型
ＸＩＩを作成するための方法は、（ａ）塩酸セルトラリン型Ｖを水蒸気にさらし
、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む。本発明は、ま
た、塩酸セルトラリン型ＸＩＩ一水和物を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩ水和物
に関する。
酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成
するための方法に関する。本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型
ＸＩＩを作成するための方法は、（ａ）塩酸セルトラリン型Ｖを水蒸気にさらし
、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む。本発明は、ま
た、塩酸セルトラリン型ＸＩＩ一水和物を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩ水和物
に関する。
【００１６】
本発明は、約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８
±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０
±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３
±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６
±０．２および３２．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン
を特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＶに関する。
±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０
±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３
±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６
±０．２および３２．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン
を特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＶに関する。
【００１７】
本発明は、また、（ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルトラ
リン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、（ｂ）溶液に
塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、（ｃ）溶液から塩酸セルト
ラリンを沈殿させ、（ｄ）溶媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩ
Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法に関す
る。
リン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、（ｂ）溶液に
塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、（ｃ）溶液から塩酸セルト
ラリンを沈殿させ、（ｄ）溶媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩ
Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法に関す
る。
【００１８】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加してメタ
ノール中における固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、および（ｂ）塩酸セ
ルトラリン型ＸＩＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成する
ための方法に関する。
ノール中における固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、および（ｂ）塩酸セ
ルトラリン型ＸＩＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成する
ための方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および（ｂ）塩
酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するため
の方法に関する。
酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するため
の方法に関する。
【００２０】
本発明は、約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．
３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．
５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２
５．９±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸
セルトラリン型ＸＩＩＩに関する。
３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．
５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２
５．９±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸
セルトラリン型ＸＩＩＩに関する。
【００２１】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および（ｂ）塩
酸セルトラリン型ＸＩＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを
作成するための方法に関する。
酸セルトラリン型ＸＩＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを
作成するための方法に関する。
【００２２】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを加熱し、および（ｂ）
塩酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するた
めの方法に関する。
塩酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するた
めの方法に関する。
【００２３】
本発明は、約６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２、１４．
２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．
１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２
４．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸
セルトラリン型ＸＶに関する。
２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．
１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２
４．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸
セルトラリン型ＸＶに関する。
【００２４】
本発明は、また、（ａ）イソプロパノールおよび非極性溶媒の混合物を含む溶
媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基の溶液を形成し、（ｂ）セ
ルトラリン塩基の溶液に塩酸水を添加して塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進
し、（ｃ）溶媒を除去し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階
を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法に関する。好ましくは、非
極性溶媒はヘキサンである。
媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基の溶液を形成し、（ｂ）セ
ルトラリン塩基の溶液に塩酸水を添加して塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進
し、（ｃ）溶媒を除去し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階
を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法に関する。好ましくは、非
極性溶媒はヘキサンである。
【００２５】
本発明は、また、（ａ）セルトラリン塩基をイソプロパノールに添加し、（ｂ
）セルトラリン塩基およびイソプロパノールの混合物に十分な量の塩酸水を添加
して塩酸セルトラリンを形成し、（ｃ）塩酸セルトラリンおよびイソプロパノー
ルの混合物を加熱して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｄ）水を混合
物に添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｅ）混合物を十分な時
間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を誘導し、および（ｆ）塩
酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成する
ための方法に関する。
）セルトラリン塩基およびイソプロパノールの混合物に十分な量の塩酸水を添加
して塩酸セルトラリンを形成し、（ｃ）塩酸セルトラリンおよびイソプロパノー
ルの混合物を加熱して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｄ）水を混合
物に添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｅ）混合物を十分な時
間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を誘導し、および（ｆ）塩
酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成する
ための方法に関する。
【００２６】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＶを加熱し、および（ｂ）塩酸
セルトラリン型Ｖを回収する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための
方法に関する。
セルトラリン型Ｖを回収する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための
方法に関する。
【００２７】
本発明は、また、約１５．６±０．２および２３．０°±０．２°度２θでの
ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶＩに関
する。
ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶＩに関
する。
【００２８】
本発明は、また、（ａ）溶媒がヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンから
なる群から選択される溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基お
よび溶媒の混合物を形成し、（ｂ）混合物に塩化水素を添加して約１〜約１．５
のｐＨを得、（ｃ）混合物から塩酸セルトラリン型ＸＶＩを沈殿させ、（ｄ）溶
媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＶＩを単離する段階を含む塩酸
セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法に関する。
なる群から選択される溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基お
よび溶媒の混合物を形成し、（ｂ）混合物に塩化水素を添加して約１〜約１．５
のｐＨを得、（ｃ）混合物から塩酸セルトラリン型ＸＶＩを沈殿させ、（ｄ）溶
媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＶＩを単離する段階を含む塩酸
セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法に関する。
【００２９】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル−
エーテルからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを添加して
塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を加熱し、（ｃ）懸濁液を十分
な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに
変換し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルト
ラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの方法により
、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱し、さらに好ましくは懸濁液を
熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸
濁液を冷却する段階を含む。
エーテルからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを添加して
塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を加熱し、（ｃ）懸濁液を十分
な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに
変換し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルト
ラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの方法により
、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱し、さらに好ましくは懸濁液を
熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸
濁液を冷却する段階を含む。
【００３０】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エーテ
ルおよびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型Ｘ
Ｖを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を十分な時間にわ
たり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、（ｃ
）懸濁液を加熱し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む
塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの
方法により、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に熱し、さらに好ましくは
懸濁液を加熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離
する前に懸濁液を冷却する段階を含む。好ましくは、懸濁液は約２５℃〜約５℃
の温度範囲に冷却される。
ルおよびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型Ｘ
Ｖを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を十分な時間にわ
たり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、（ｃ
）懸濁液を加熱し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む
塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの
方法により、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に熱し、さらに好ましくは
懸濁液を加熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離
する前に懸濁液を冷却する段階を含む。好ましくは、懸濁液は約２５℃〜約５℃
の温度範囲に冷却される。
【００３１】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチルおよびアセトンからなる群から選択される
溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を加熱して塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに
変換することを促進し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を
含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。
溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を加熱して塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに
変換することを促進し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を
含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。
【００３２】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成
物に関する。
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成
物に関する。
【００３３】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、鬱病を治療するための方法に関する。
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、鬱病を治療するための方法に関する。
【００３４】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、強迫神経症を治療するための方法に関する。
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、強迫神経症を治療するための方法に関する。
【００３５】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、パニック障害を治療するための方法に関する。
、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、パニック障害を治療するための方法に関する。
【００３６】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型
ＸＶＩは、鬱病、強迫神経症およびパニック障害の治療に特に有用である医薬組
成物の製剤に有用である。
ＸＶＩは、鬱病、強迫神経症およびパニック障害の治療に特に有用である医薬組
成物の製剤に有用である。
【００３７】
塩酸セルトラリン型ＸＩは、同一段階において防腐剤、ベンジルアルコール、
および塩酸セルトラリンを提供する利点を有すると共に、別個の添加段階を省略
し、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大きな量の材料が測定されるので
潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制御することにより調合過程を
単純化する利点を有する。
および塩酸セルトラリンを提供する利点を有すると共に、別個の添加段階を省略
し、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大きな量の材料が測定されるので
潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制御することにより調合過程を
単純化する利点を有する。
【００３８】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩは、塩酸セルトラリン型Ｉ
Ｉを調製するために有用である。
Ｉを調製するために有用である。
【００３９】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよび型ＸＶは、塩酸セルトラリン型Ｖを調製する
ために有用である。
ために有用である。
【００４０】
本発明の詳細な説明
本発明は、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型Ｘ
Ｖおよび型ＸＶＩを調製するための方法、塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含
有する組成物、塩酸セルトラリンの他の相を調製するために塩酸セルトラリン型
ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療
するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法を提供する。
Ｖおよび型ＸＶＩを調製するための方法、塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含
有する組成物、塩酸セルトラリンの他の相を調製するために塩酸セルトラリン型
ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療
するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法を提供する。
【００４１】
塩酸セルトラリン型ＸＩ
本発明の一つの実施形態は塩酸セルトラリン型ＸＩを提供する。塩酸セルトラ
リン型ＸＩは式Ｉに表されるベンジルアルコール半溶媒和物である：
リン型ＸＩは式Ｉに表されるベンジルアルコール半溶媒和物である：
【化２】
式Ｉ
本発明は、さらに、ベンジルアルコールから塩酸セルトラリンを結晶化するこ
とにより塩酸セルトラリン型ＸＩを得る方法を提供する。ベンジルアルコールは
大量では毒性であり得るが、一般的に本発明により考慮された剤形におけるその
投与は医薬的に許容可能である。ベンジルアルコールは抗菌防腐剤として知られ
、従って、バクテリア、かび、菌および酵母菌に対して改善された保存期間を持
つベンジル／アルコールを含有する組成物を提供する。
とにより塩酸セルトラリン型ＸＩを得る方法を提供する。ベンジルアルコールは
大量では毒性であり得るが、一般的に本発明により考慮された剤形におけるその
投与は医薬的に許容可能である。ベンジルアルコールは抗菌防腐剤として知られ
、従って、バクテリア、かび、菌および酵母菌に対して改善された保存期間を持
つベンジル／アルコールを含有する組成物を提供する。
【００４２】
塩酸セルトラリン型ＸＩは、図１に示すように、約６．９±０．２、８．７±
０．２、９．７±０．２、１４．０±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０
．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．１±０
．２、２２．５±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．９±０
．２および２９．２±０．２度２θでの固有の反射を示すその粉末Ｘ線回折パタ
ーンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸＩの赤外吸収スペクトルは、図２に示
すように、６９８、７３９、７５０、７８１、８１７、８３８、８８６、９５４
、１００１、１０３０、１０４０、１０７５、１１３４、１２０１、１３１２、
１３２８、１４９３、１５６０および１５９５ｃｍ-1での吸収帯を有する。
０．２、９．７±０．２、１４．０±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０
．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．１±０
．２、２２．５±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．９±０
．２および２９．２±０．２度２θでの固有の反射を示すその粉末Ｘ線回折パタ
ーンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸＩの赤外吸収スペクトルは、図２に示
すように、６９８、７３９、７５０、７８１、８１７、８３８、８８６、９５４
、１００１、１０３０、１０４０、１０７５、１１３４、１２０１、１３１２、
１３２８、１４９３、１５６０および１５９５ｃｍ-1での吸収帯を有する。
【００４３】
塩酸セルトラリン型ＸＩはベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解す
ることにより調製される。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは完
全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩
酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリンは
用いることが可能である。好ましくは、塩酸セルトラリン濃度は、それがベンジ
ルアルコール中に完全に溶解した後に、約０．５Ｍ以上である。濃度は、塩酸セ
ルトラリンが１００℃で合理的な時間内において完全に溶解しないほどに高くな
いほうが好ましい。ベンジルアルコール半溶媒和物塩酸セルトラリンを得るため
に、濃度は、好ましくは約１Ｍであるべきである。我々は塩酸セルトラリン型Ｘ
Ｉをベンジルアルコール半溶媒和物として得る一方で、一溶媒和物、二溶媒和物
および三溶媒和物のような高級溶媒和物もこの方法により得ることが可能である
。一溶媒和物は、塩酸セルトラリンの分子当り１溶媒分子を含有する結晶構造を
有する。二溶媒和物は塩酸セルトラリンの分子当り２溶媒分子を有し、三溶媒和
物は３を有する。
ることにより調製される。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは完
全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩
酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリンは
用いることが可能である。好ましくは、塩酸セルトラリン濃度は、それがベンジ
ルアルコール中に完全に溶解した後に、約０．５Ｍ以上である。濃度は、塩酸セ
ルトラリンが１００℃で合理的な時間内において完全に溶解しないほどに高くな
いほうが好ましい。ベンジルアルコール半溶媒和物塩酸セルトラリンを得るため
に、濃度は、好ましくは約１Ｍであるべきである。我々は塩酸セルトラリン型Ｘ
Ｉをベンジルアルコール半溶媒和物として得る一方で、一溶媒和物、二溶媒和物
および三溶媒和物のような高級溶媒和物もこの方法により得ることが可能である
。一溶媒和物は、塩酸セルトラリンの分子当り１溶媒分子を含有する結晶構造を
有する。二溶媒和物は塩酸セルトラリンの分子当り２溶媒分子を有し、三溶媒和
物は３を有する。
【００４４】
塩酸セルトラリンの溶解を促進するために、ベンジルアルコールまたは塩酸セ
ルトラリン／ベンジルアルコール混合物を加熱することは必要であり得る。加熱
が用いられる場合好ましい高温度は１００℃である。
ルトラリン／ベンジルアルコール混合物を加熱することは必要であり得る。加熱
が用いられる場合好ましい高温度は１００℃である。
【００４５】
塩酸セルトラリンの完全な溶解後、塩酸セルトラリン型ＸＩの結晶化は高温度
からの冷却により誘導することが可能である。均質な溶媒和結晶を生成するため
に、結晶成長は緩やかな方が好ましく、そこで冷却も同様に緩やかに行われるの
が好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩ半溶媒和物を選択的におよび均質に生成す
るために、溶液を好ましくは約３８℃ｈ-1以下の率で冷却する。好ましい濃度範
囲が用いられる場合、約室温への冷却はいかなる必要な追加の冷却もなしで良好
な収率の溶媒和物を生成する筈である。さらに溶液を冷却するための選択は、こ
の開示を知った当業者の領域内にある。
からの冷却により誘導することが可能である。均質な溶媒和結晶を生成するため
に、結晶成長は緩やかな方が好ましく、そこで冷却も同様に緩やかに行われるの
が好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩ半溶媒和物を選択的におよび均質に生成す
るために、溶液を好ましくは約３８℃ｈ-1以下の率で冷却する。好ましい濃度範
囲が用いられる場合、約室温への冷却はいかなる必要な追加の冷却もなしで良好
な収率の溶媒和物を生成する筈である。さらに溶液を冷却するための選択は、こ
の開示を知った当業者の領域内にある。
【００４６】
得られる結晶は、ベンジルアルコールを結晶から移して分離するかまたは濾過
によるなどの技術上知られるあらゆる方法により分離することが可能である。高
真空下での結晶加熱は非溶媒和化ベンジルアルコールを蒸発により除去すること
が必要となり得るが、蒸発も、また、過剰なアルコールを除去するための適する
方法である。濾過は単離の好ましい方法である。残留溶媒は、どちらの場合であ
るとしても数分間の加熱を伴い濾紙または焼結ガラス上に単離された結晶が残留
することを可能とする真空濾過により、および／または中でベンジルアルコール
は溶解するが塩酸セルトラリン型ＸＩは溶解しない揮発性溶媒によるすすぎ洗い
により、除去することができる。
によるなどの技術上知られるあらゆる方法により分離することが可能である。高
真空下での結晶加熱は非溶媒和化ベンジルアルコールを蒸発により除去すること
が必要となり得るが、蒸発も、また、過剰なアルコールを除去するための適する
方法である。濾過は単離の好ましい方法である。残留溶媒は、どちらの場合であ
るとしても数分間の加熱を伴い濾紙または焼結ガラス上に単離された結晶が残留
することを可能とする真空濾過により、および／または中でベンジルアルコール
は溶解するが塩酸セルトラリン型ＸＩは溶解しない揮発性溶媒によるすすぎ洗い
により、除去することができる。
【００４７】
塩酸セルトラリンの新規型ＸＩは塩酸セルトラリン型Ｘの調製における中間体
として有用である。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩを十分な時間
にわたり真空下で加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＩは塩酸セルトラリン型Ｘに
変換される。変換の完遂は材料の試料採取によって測定することができる。好ま
しくは、塩酸セルトラリン型ＸＩは約２４ｈにわたり約８０℃に加熱され、これ
は一貫して塩酸セルトラリン型Ｘへの完全な変換をもたらす。１９９９年１１月
２４日出願の同一出願人による同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号
においてより詳細に記載されているように、塩酸セルトラリン型Ｘは１５．０±
０．２、１６．０±０．２、１６．５±０．２、１７．０±０．２、１８．１±
０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２４．９±０．２、２５．４±
０．２、２６．２、２７．１、２８．４および２９．０°±０．２度２θで主要
ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸのＩ
Ｒスペクトルは以下の吸収帯を特徴とする：７４２、７７６、８０６、８２４、
１００２、１０１７、１０２８、１０６０、１０７９、１１３５、１２１８、１
３１４、１３３６、および１５６０ｃｍ-1での吸収帯を有する。塩酸セルトラリ
ン型ＸのＤＳＣは、約１９０℃で小さい吸熱を、次に約２５０℃で融解熱を示す
。
として有用である。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩを十分な時間
にわたり真空下で加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＩは塩酸セルトラリン型Ｘに
変換される。変換の完遂は材料の試料採取によって測定することができる。好ま
しくは、塩酸セルトラリン型ＸＩは約２４ｈにわたり約８０℃に加熱され、これ
は一貫して塩酸セルトラリン型Ｘへの完全な変換をもたらす。１９９９年１１月
２４日出願の同一出願人による同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号
においてより詳細に記載されているように、塩酸セルトラリン型Ｘは１５．０±
０．２、１６．０±０．２、１６．５±０．２、１７．０±０．２、１８．１±
０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２４．９±０．２、２５．４±
０．２、２６．２、２７．１、２８．４および２９．０°±０．２度２θで主要
ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸのＩ
Ｒスペクトルは以下の吸収帯を特徴とする：７４２、７７６、８０６、８２４、
１００２、１０１７、１０２８、１０６０、１０７９、１１３５、１２１８、１
３１４、１３３６、および１５６０ｃｍ-1での吸収帯を有する。塩酸セルトラリ
ン型ＸのＤＳＣは、約１９０℃で小さい吸熱を、次に約２５０℃で融解熱を示す
。
【００４８】
シロップまたはエリキシル剤または点眼剤または注射用溶液などの別な溶媒中
の塩酸セルトラリンおよびベンジルアルコール溶液を調製するための、本発明の
新規塩酸セルトラリン型ＸＩの使用は、熟慮された本発明の範囲内にあると考え
られる。塩酸セルトラリン型ＸＩは抗菌剤ベンジルアルコールを含む。塩酸セル
トラリンおよびベンジルアルコールを含有する溶液を調製するための、粉末、顆
粒または圧縮錠剤のようなあらゆる固形状における塩酸セルトラリン型ＸＩの使
用は、本発明により教示される。固型は溶媒中に溶解し、１段階で、塩酸セルト
ラリンおよび溶液の保存期間を増大するための防腐剤を提供することができる。
プロセスの利点は、防腐剤を含有する塩酸セルトラリン溶液の調製用に、塩酸セ
ルトラリン型ＸＩを使用することから生まれる。割合が型それ自体によって１：
２に前決定されているので、塩酸セルトラリン型ＸＩが単独で用いられる場合ベ
ンジルアルコール対塩酸セルトラリンの割合を大きく制御することは可能ではな
いが、当業者は、塩酸セルトラリン型ＸＩ、およびベンジルアルコールを含有し
ない塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリン
に限定されないがそれらを含む別型の塩酸セルトラリンの混合物を用いることに
より塩酸セルトラリンに対するアルコール量を減少させ得ることを理解するであ
ろう。同一段階において防腐剤および塩酸セルトラリンを添加する利点には、別
個の添加段階を省略すると共に、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大き
な量の材料が測定されるので潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制
御することにより調合過程を単純化することが含まれる。
の塩酸セルトラリンおよびベンジルアルコール溶液を調製するための、本発明の
新規塩酸セルトラリン型ＸＩの使用は、熟慮された本発明の範囲内にあると考え
られる。塩酸セルトラリン型ＸＩは抗菌剤ベンジルアルコールを含む。塩酸セル
トラリンおよびベンジルアルコールを含有する溶液を調製するための、粉末、顆
粒または圧縮錠剤のようなあらゆる固形状における塩酸セルトラリン型ＸＩの使
用は、本発明により教示される。固型は溶媒中に溶解し、１段階で、塩酸セルト
ラリンおよび溶液の保存期間を増大するための防腐剤を提供することができる。
プロセスの利点は、防腐剤を含有する塩酸セルトラリン溶液の調製用に、塩酸セ
ルトラリン型ＸＩを使用することから生まれる。割合が型それ自体によって１：
２に前決定されているので、塩酸セルトラリン型ＸＩが単独で用いられる場合ベ
ンジルアルコール対塩酸セルトラリンの割合を大きく制御することは可能ではな
いが、当業者は、塩酸セルトラリン型ＸＩ、およびベンジルアルコールを含有し
ない塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリン
に限定されないがそれらを含む別型の塩酸セルトラリンの混合物を用いることに
より塩酸セルトラリンに対するアルコール量を減少させ得ることを理解するであ
ろう。同一段階において防腐剤および塩酸セルトラリンを添加する利点には、別
個の添加段階を省略すると共に、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大き
な量の材料が測定されるので潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制
御することにより調合過程を単純化することが含まれる。
【００４９】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリンの水和相である塩酸セルトラリン
型ＸＩＩとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型
ＸＩＩを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＩはあらゆる
知られた型の塩酸セルトラリンから得ることが可能である。塩酸セルトラリンの
適する型には、塩酸セルトラリン型Ｉ、型ＩＩ、型ＩＩＩ、型Ｖおよび非晶質塩
酸セルトラリンが挙げられるがそれらに限定されない。塩酸セルトラリン型Ｖは
好ましい出発材料である。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは塩酸セルトラリンを水蒸
気にさらすことによって作成することができる。塩酸セルトラリン型Ｖは塩酸セ
ルトラリン型ＸＩＩへの変換のために十分な時間にわたり水蒸気にさらされる。
好ましくは、塩酸セルトラリン型Ｖは約７日間にわたり水蒸気にさらされる。変
換はＸ線粉末回折技術により監視することが可能である。長期間にわたり水蒸気
にさらされる場合に塩酸セルトラリンを非汚染状態に保存するために、出発塩酸
セルトラリンは密封室中に置くことが好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは、
図３に示すように、約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、
１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１９．４±０．２、
２０．９±０．２、２１．４±０．２、２２．４±０．２、２３．０±０．２、
２３．５±０．２および２５．３±０．２度２θでの固有の反射を有するその粉
末Ｘ線回折パターンを特徴とする。これらの内、約４．３、１２．０、１３．４
、１６．３および１７．４±０．２度での反射は特に特徴的である。
型ＸＩＩとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型
ＸＩＩを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＩはあらゆる
知られた型の塩酸セルトラリンから得ることが可能である。塩酸セルトラリンの
適する型には、塩酸セルトラリン型Ｉ、型ＩＩ、型ＩＩＩ、型Ｖおよび非晶質塩
酸セルトラリンが挙げられるがそれらに限定されない。塩酸セルトラリン型Ｖは
好ましい出発材料である。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは塩酸セルトラリンを水蒸
気にさらすことによって作成することができる。塩酸セルトラリン型Ｖは塩酸セ
ルトラリン型ＸＩＩへの変換のために十分な時間にわたり水蒸気にさらされる。
好ましくは、塩酸セルトラリン型Ｖは約７日間にわたり水蒸気にさらされる。変
換はＸ線粉末回折技術により監視することが可能である。長期間にわたり水蒸気
にさらされる場合に塩酸セルトラリンを非汚染状態に保存するために、出発塩酸
セルトラリンは密封室中に置くことが好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは、
図３に示すように、約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、
１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１９．４±０．２、
２０．９±０．２、２１．４±０．２、２２．４±０．２、２３．０±０．２、
２３．５±０．２および２５．３±０．２度２θでの固有の反射を有するその粉
末Ｘ線回折パターンを特徴とする。これらの内、約４．３、１２．０、１３．４
、１６．３および１７．４±０．２度での反射は特に特徴的である。
【００５０】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよび塩酸セルトラリン
型ＸＩＶを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、塩酸
セルトラリンをメタノールおよびヘキサンなどの非極性溶媒中に溶解することに
より得ることが可能である。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは
完全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質
塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリン
は用いることが可能である。
型ＸＩＶを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、塩酸
セルトラリンをメタノールおよびヘキサンなどの非極性溶媒中に溶解することに
より得ることが可能である。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは
完全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質
塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリン
は用いることが可能である。
【００５１】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成する一つの好ましい方法において、セルトラ
リン塩基は最初にメタノールとヘキサンの混合物中に溶解される。好ましい条件
はセルトラリン塩基をメタノールとヘキサンの約１：１混合物に添加して約１５
０〜２００ｍＭ溶液を生成することを含む。メタノールの濃度および非極性溶媒
に対する比率に応じて、セルトラリン塩基の溶解を促進するために加熱が必要と
される場合がある。塩基の溶解が完全になった後に、気相塩化水素をｐＨ約０．
５〜約１．５、さらに好ましくは約１．０が得られるまで溶液を通して泡立たせ
る。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは時間をかけて溶媒から沈殿させるのが好ましい
。気相塩化水素が高温度で添加される場合、次に、溶液は結晶化を誘導するため
に室温未満の温度に放置して冷却されるか、または積極的に冷却されることが可
能である。沈殿した塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、濾過またはデカンテイングに
よるように、通常に溶媒から分離することが可能である。
リン塩基は最初にメタノールとヘキサンの混合物中に溶解される。好ましい条件
はセルトラリン塩基をメタノールとヘキサンの約１：１混合物に添加して約１５
０〜２００ｍＭ溶液を生成することを含む。メタノールの濃度および非極性溶媒
に対する比率に応じて、セルトラリン塩基の溶解を促進するために加熱が必要と
される場合がある。塩基の溶解が完全になった後に、気相塩化水素をｐＨ約０．
５〜約１．５、さらに好ましくは約１．０が得られるまで溶液を通して泡立たせ
る。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは時間をかけて溶媒から沈殿させるのが好ましい
。気相塩化水素が高温度で添加される場合、次に、溶液は結晶化を誘導するため
に室温未満の温度に放置して冷却されるか、または積極的に冷却されることが可
能である。沈殿した塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、濾過またはデカンテイングに
よるように、通常に溶媒から分離することが可能である。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリ
ン型ＩＩから作成される。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩
酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加して懸濁液を形成することによって作
成される。好ましくは、塩酸セルトラリン型ＩＩの重量に対して約３体積のメタ
ノールが用いられる。しかし、たとえいくつかの例においてそれがより遅いとし
ても、より少ない量の溶媒でも変換をもたらす。塩酸セルトラリン型ＩＩの塩酸
セルトラリン型ＸＩＶへの変換は、懸濁液を高温度に加熱することにより加速さ
れる。メタノールの還流温度は、それが実質的に約１時間内に完全になるような
十分な変換を加速するために適している。次に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、
例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離することが可能である。
ン型ＩＩから作成される。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩
酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加して懸濁液を形成することによって作
成される。好ましくは、塩酸セルトラリン型ＩＩの重量に対して約３体積のメタ
ノールが用いられる。しかし、たとえいくつかの例においてそれがより遅いとし
ても、より少ない量の溶媒でも変換をもたらす。塩酸セルトラリン型ＩＩの塩酸
セルトラリン型ＸＩＶへの変換は、懸濁液を高温度に加熱することにより加速さ
れる。メタノールの還流温度は、それが実質的に約１時間内に完全になるような
十分な変換を加速するために適している。次に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、
例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離することが可能である。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリ
ン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、お
よびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒中に塩酸セル
トラリン型ＸＩＶを懸濁して塩酸セルトラリンの懸濁液を形成することにより、
塩酸セルトラリン型ＸＩＶを型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩
酸セルトラリン型ＸＩＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さら
に好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／
グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セ
ルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜
溶媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は加熱し
て還流する。懸濁液を加熱して、塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完
全であるように十分な時間にわたり攪拌する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３
時間にわたり加熱される。次に、懸濁液は、さらに塩酸セルトラリン型ＩＩへの
変換を加速するために、冷却されるか、または放置されて冷却される。塩酸セル
トラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
ン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、お
よびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒中に塩酸セル
トラリン型ＸＩＶを懸濁して塩酸セルトラリンの懸濁液を形成することにより、
塩酸セルトラリン型ＸＩＶを型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩
酸セルトラリン型ＸＩＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さら
に好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／
グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セ
ルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜
溶媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は加熱し
て還流する。懸濁液を加熱して、塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完
全であるように十分な時間にわたり攪拌する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３
時間にわたり加熱される。次に、懸濁液は、さらに塩酸セルトラリン型ＩＩへの
変換を加速するために、冷却されるか、または放置されて冷却される。塩酸セル
トラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００５４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、図５に示すように、約７．４±０．２、９．６
±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０
±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２
±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７
±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θ
での反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０
±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２
±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７
±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θ
での反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００５５】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩとして表される新規型
の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法
を提供する。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは塩酸セルトラ
リン型ＸＩＶ結晶を約２４時間にわたり約６０℃の温度に加熱することにより得
ることが可能である。このようにして得られた塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは、
図４に示すように、約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、
１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、
２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２お
よび２５．９±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とす
る。
の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法
を提供する。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは塩酸セルトラ
リン型ＸＩＶ結晶を約２４時間にわたり約６０℃の温度に加熱することにより得
ることが可能である。このようにして得られた塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは、
図４に示すように、約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、
１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、
２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２お
よび２５．９±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とす
る。
【００５６】
塩酸セルトラリン型ＸＶ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＶとして表される新規型の塩
酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法を提供す
る。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＶは、セルトラリン塩基または
塩酸セルトラリンのいずれかを出発材料としてイソプロパノール水溶液からの沈
殿により得ることが可能である。
酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法を提供す
る。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＶは、セルトラリン塩基または
塩酸セルトラリンのいずれかを出発材料としてイソプロパノール水溶液からの沈
殿により得ることが可能である。
【００５７】
塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための一つの好ましい方法において、セル
トラリン塩基は、最初に、共溶媒としての非極性有機化合物と共にイソプロパノ
ール中に溶解されて、セルトラリン塩基の溶解を促進する。特に好ましい溶媒は
、イソプロパノールとヘキサンの混合物、さらに好ましくは約１：１のイソプロ
パノール：ヘキサン混合物である。これらの好ましい条件下で塩酸セルトラリン
型ＸＶは加熱なしで調製することができるが、しかしより高い割合のイソプロパ
ノールを有するかまたはより高いセルトラリン塩基濃度での溶媒系において、完
全な溶解を得るために加熱は必要であり得る。次に、濃縮または希釈いずれかの
塩酸水溶液を添加して、セルトラリン塩基等量当り少なくとも１等量の塩化物を
供給する。なおさらに高濃縮の塩酸水溶液の使用でさえも十分な水を提供して、
型ＸＶにおける塩酸セルトラリンの沈殿に有利に働く。塩化水素の添加は、室温
未満への積極的な冷却の必要性なしで、数時間にわたってその塩酸塩としてのセ
ルトラリンの沈殿を誘導する。しかし、加熱がセルトラリン塩基を溶解するため
に用いられる場合には、続く室温への溶液の冷却はさらに結晶化を誘発すること
が可能である。次に、沈殿結晶は例えば濾過またはデカンテイングにより通常に
単離して塩酸セルトラリン型ＸＶを生成することが可能である。
トラリン塩基は、最初に、共溶媒としての非極性有機化合物と共にイソプロパノ
ール中に溶解されて、セルトラリン塩基の溶解を促進する。特に好ましい溶媒は
、イソプロパノールとヘキサンの混合物、さらに好ましくは約１：１のイソプロ
パノール：ヘキサン混合物である。これらの好ましい条件下で塩酸セルトラリン
型ＸＶは加熱なしで調製することができるが、しかしより高い割合のイソプロパ
ノールを有するかまたはより高いセルトラリン塩基濃度での溶媒系において、完
全な溶解を得るために加熱は必要であり得る。次に、濃縮または希釈いずれかの
塩酸水溶液を添加して、セルトラリン塩基等量当り少なくとも１等量の塩化物を
供給する。なおさらに高濃縮の塩酸水溶液の使用でさえも十分な水を提供して、
型ＸＶにおける塩酸セルトラリンの沈殿に有利に働く。塩化水素の添加は、室温
未満への積極的な冷却の必要性なしで、数時間にわたってその塩酸塩としてのセ
ルトラリンの沈殿を誘導する。しかし、加熱がセルトラリン塩基を溶解するため
に用いられる場合には、続く室温への溶液の冷却はさらに結晶化を誘発すること
が可能である。次に、沈殿結晶は例えば濾過またはデカンテイングにより通常に
単離して塩酸セルトラリン型ＸＶを生成することが可能である。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶはセルトラリン塩基
をイソプロパノールに添加して懸濁液を形成する方法により作成される。好まし
くは、イソプロパノールはセルトラリン塩基の添加前か後のいずれかに約４０〜
５０℃に温められる。次に、塩酸水溶液をセルトラリン塩基とイソプロパノール
の混合物に塩酸セルトラリンを形成するために十分な量で添加する。得られた塩
酸セルトラリンの懸濁液を加熱して塩酸セルトラリンの溶解を促進する。好まし
くは、反応は６０℃に加熱される。また水も塩酸セルトラリン溶液の加熱の間に
添加されて完全な溶解を促進する。完全な溶解に達すると、混合物を室温で十分
な時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換および塩酸セルトラ
リン型ＸＶの沈殿を誘導する。次に、沈殿塩酸セルトラリン型ＸＶは従来の方法
により単離することが可能である。
をイソプロパノールに添加して懸濁液を形成する方法により作成される。好まし
くは、イソプロパノールはセルトラリン塩基の添加前か後のいずれかに約４０〜
５０℃に温められる。次に、塩酸水溶液をセルトラリン塩基とイソプロパノール
の混合物に塩酸セルトラリンを形成するために十分な量で添加する。得られた塩
酸セルトラリンの懸濁液を加熱して塩酸セルトラリンの溶解を促進する。好まし
くは、反応は６０℃に加熱される。また水も塩酸セルトラリン溶液の加熱の間に
添加されて完全な溶解を促進する。完全な溶解に達すると、混合物を室温で十分
な時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換および塩酸セルトラ
リン型ＸＶの沈殿を誘導する。次に、沈殿塩酸セルトラリン型ＸＶは従来の方法
により単離することが可能である。
【００５９】
本発明の方法における使用のためのセルトラリン塩基は、マンデル酸セルトラ
リンを酢酸エチル中に溶解し、次にマンデル酸セルトラリンの水酸化ナトリウム
水溶液で中和することにより生成することが可能である。有機相は水相から分離
され、硫酸マグネシウムを用いて乾燥される。溶媒を減圧下除去してセルトラリ
ン塩基を油として生成する。セルトラリン塩基の作成方法は米国特許第４，５３
６，５１８号および第５，２４８，６９９号に記載されており、この内容は本明
細書において参考のために包含する。
リンを酢酸エチル中に溶解し、次にマンデル酸セルトラリンの水酸化ナトリウム
水溶液で中和することにより生成することが可能である。有機相は水相から分離
され、硫酸マグネシウムを用いて乾燥される。溶媒を減圧下除去してセルトラリ
ン塩基を油として生成する。セルトラリン塩基の作成方法は米国特許第４，５３
６，５１８号および第５，２４８，６９９号に記載されており、この内容は本明
細書において参考のために包含する。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶは塩酸セルトラリン
型ＶＩから作成される。同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、
塩酸セルトラリン型ＶＩおよび塩酸セルトラリン型ＶIを作成するための方法が
開示されている。塩酸セルトラリン型ＶＩは以下の実施例１８、１９、および２
０により作成され、７．３±０．２、１２．１±０．２、１２．７±０．２、１
４．０±０．２、１５．６±０．２、１７．６±０．２、２０．１±０．２、２
０．６±０．２、２１．９±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２、２
３．８±０．２、２４．３±０．２、２５．４±０．２、および２６．３±０．
２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
型ＶＩから作成される。同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、
塩酸セルトラリン型ＶＩおよび塩酸セルトラリン型ＶIを作成するための方法が
開示されている。塩酸セルトラリン型ＶＩは以下の実施例１８、１９、および２
０により作成され、７．３±０．２、１２．１±０．２、１２．７±０．２、１
４．０±０．２、１５．６±０．２、１７．６±０．２、２０．１±０．２、２
０．６±０．２、２１．９±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２、２
３．８±０．２、２４．３±０．２、２５．４±０．２、および２６．３±０．
２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００６１】
本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＶは、塩酸セルトラリン型ＶＩを
イソプロパノール水溶液中に懸濁することによって調製することが可能である。
好ましくは、塩酸セルトラリン出発材料の重量に対してイソプロパノールの約１
〜約４、さらに好ましくは約３の体積が用いられる。塩酸セルトラリン型ＸＶは
、好ましくは約５：１〜約７：１（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは約６：１の比率
にあるイソプロパノールと水を含む溶媒系を用いるこうした懸濁液からの再結晶
化によって調製される。前述の好ましい範囲内に水含量を持ってくる為に、水は
イソプロパノール水溶液を用いることにより、または無水イソプロパノールまた
はイソプロパノール水溶液のいずれかに水を添加することにより供給することが
可能である。懸濁液は十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラリン型ＶＩの
塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を促進する。変換はＸ線回折法により監視する
ことが可能である。懸濁液は、好ましくは、塩酸セルトラリン型ＶＩの塩酸セル
トラリン型ＸＶへの変換を加速するために加熱され、イソプロパノールの還流温
度はこの目的のために適する温度である。塩酸セルトラリン型ＸＶは、例えば、
イソプロパノールによる結晶の洗浄を任意に伴うデカンテイングまたは濾過によ
り通常に単離することが可能である。
イソプロパノール水溶液中に懸濁することによって調製することが可能である。
好ましくは、塩酸セルトラリン出発材料の重量に対してイソプロパノールの約１
〜約４、さらに好ましくは約３の体積が用いられる。塩酸セルトラリン型ＸＶは
、好ましくは約５：１〜約７：１（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは約６：１の比率
にあるイソプロパノールと水を含む溶媒系を用いるこうした懸濁液からの再結晶
化によって調製される。前述の好ましい範囲内に水含量を持ってくる為に、水は
イソプロパノール水溶液を用いることにより、または無水イソプロパノールまた
はイソプロパノール水溶液のいずれかに水を添加することにより供給することが
可能である。懸濁液は十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラリン型ＶＩの
塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を促進する。変換はＸ線回折法により監視する
ことが可能である。懸濁液は、好ましくは、塩酸セルトラリン型ＶＩの塩酸セル
トラリン型ＸＶへの変換を加速するために加熱され、イソプロパノールの還流温
度はこの目的のために適する温度である。塩酸セルトラリン型ＸＶは、例えば、
イソプロパノールによる結晶の洗浄を任意に伴うデカンテイングまたは濾過によ
り通常に単離することが可能である。
【００６２】
塩酸セルトラリン型ＸＶは、図６に示すように、６．５±０．２、１０．７±
０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±
０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±
０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２θでの反射を有する粉末
Ｘ線回折パターンを特徴とする。
０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±
０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±
０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２θでの反射を有する粉末
Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型Ｖは塩酸セルトラリン型
ＸＩＶおよびＸＶから調製することができる。これら新規型は、それぞれ、新規
型の結晶を好ましくは７０℃以上、さらに好ましくは８０℃以上に変換を完遂す
るまでの十分な時間にわたり加熱することにより塩酸セルトラリン型Ｖに変換す
ることができる。反応は粉末Ｘ線回折法によって監視することが可能である。塩
酸セルトラリン型Ｖへの変換は、実質的に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶまたはＸ
Ｖの２４時間にわたる８０℃への加熱後に完遂されている。
ＸＩＶおよびＸＶから調製することができる。これら新規型は、それぞれ、新規
型の結晶を好ましくは７０℃以上、さらに好ましくは８０℃以上に変換を完遂す
るまでの十分な時間にわたり加熱することにより塩酸セルトラリン型Ｖに変換す
ることができる。反応は粉末Ｘ線回折法によって監視することが可能である。塩
酸セルトラリン型Ｖへの変換は、実質的に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶまたはＸ
Ｖの２４時間にわたる８０℃への加熱後に完遂されている。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶは塩酸セルトラリン
型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、ｔ−
ブチル−メチル−エーテル（ＭＴＢＥ）およびシクロヘキサンからなる群から選
択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶを懸濁することにより、塩酸セルトラ
リン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、
塩酸セルトラリン型ＸＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さら
に好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／
グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セ
ルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜溶
媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は熱して還
流する。塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完全であるように十分な時
間にわたり懸濁液を還流する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３時間にわたり加
熱される。或いは、懸濁液は室温で十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラ
リン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進することが可能である。変
換の完遂は適する手段、例えばＸ線粉末回折法を用いて反応を監視することによ
り測定することが可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶが塩酸セルトラリン型Ｉ
Ｉに転化すると、次に、懸濁液は約室温〜約５℃の温度範囲に冷却されて、さら
に塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が促進される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、
例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、ｔ−
ブチル−メチル−エーテル（ＭＴＢＥ）およびシクロヘキサンからなる群から選
択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶを懸濁することにより、塩酸セルトラ
リン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、
塩酸セルトラリン型ＸＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さら
に好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／
グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セ
ルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜溶
媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は熱して還
流する。塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完全であるように十分な時
間にわたり懸濁液を還流する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３時間にわたり加
熱される。或いは、懸濁液は室温で十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラ
リン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進することが可能である。変
換の完遂は適する手段、例えばＸ線粉末回折法を用いて反応を監視することによ
り測定することが可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶが塩酸セルトラリン型Ｉ
Ｉに転化すると、次に、懸濁液は約室温〜約５℃の温度範囲に冷却されて、さら
に塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が促進される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、
例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００６５】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ
相ＸＶＩで表される塩酸セルトラリンの新規型および塩酸セルトラリン型ＸＶ
Ｉを調製するための方法もまた発見されてきた。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、
図７に示すように、約１５．６および２３．０± ０．２度２θでの幅のあるピ
ークの存在により真に非晶質な塩酸セルトラリンから識別できると共に、他の多
くの結晶型からはそれら型の固有の反射がないことにより識別できる、低結晶性
の塩酸セルトラリンの型である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、ヘキサン、シク
ロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される単一成分、非水性、非極性
溶媒系中の溶液からの沈殿により、セルトラリン塩基から調製することが可能で
ある。
Ｉを調製するための方法もまた発見されてきた。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、
図７に示すように、約１５．６および２３．０± ０．２度２θでの幅のあるピ
ークの存在により真に非晶質な塩酸セルトラリンから識別できると共に、他の多
くの結晶型からはそれら型の固有の反射がないことにより識別できる、低結晶性
の塩酸セルトラリンの型である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、ヘキサン、シク
ロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される単一成分、非水性、非極性
溶媒系中の溶液からの沈殿により、セルトラリン塩基から調製することが可能で
ある。
【００６６】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩを得るための好ましい方法により、セルトラリン塩
基は最初にヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン中に溶解される。セルトラ
リン塩基重量当り、溶媒の約５〜約２０体積、さらに好ましくは約１０体積が用
いられる。この付加において、懸濁液を高温度に加熱して溶媒中のセルトラリン
塩基の溶解を促進することは必要であり得て、この場合に好ましい高温度は約３
０℃〜溶媒の還流温度、さらに好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度である。透明
な溶液の形成は好ましいが、あらゆる未溶解セルトラリン塩基が以下の説明から
明らかになるように塩酸セルトラリン型ＸＶＩ沈殿物として溶液中に入り込むの
で、それは厳密には必要とされない。
基は最初にヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン中に溶解される。セルトラ
リン塩基重量当り、溶媒の約５〜約２０体積、さらに好ましくは約１０体積が用
いられる。この付加において、懸濁液を高温度に加熱して溶媒中のセルトラリン
塩基の溶解を促進することは必要であり得て、この場合に好ましい高温度は約３
０℃〜溶媒の還流温度、さらに好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度である。透明
な溶液の形成は好ましいが、あらゆる未溶解セルトラリン塩基が以下の説明から
明らかになるように塩酸セルトラリン型ＸＶＩ沈殿物として溶液中に入り込むの
で、それは厳密には必要とされない。
【００６７】
ｐＨ約１〜約１．５が達せられるまで、セルトラリン塩基を含有する溶液（ま
たは懸濁液）を通して気相塩化水素を泡立たせる。塩化水素の添加は塩酸セルト
ラリン塩の沈殿を誘発する。塩の沈殿は溶液中のセルトラリン塩基の濃度を減少
させ、これは、いくらかでも未溶解のまま残っている場合により多くのセルトラ
リン塩基の溶解を可能とする。溶液ｐＨの監視および必要な場合の塩化水素の維
持用添加は、溶液のｐＨを好ましい範囲内に維持したいような場合に推奨される
。この方法の実行のために推奨される負荷のどこかで、ゲル生成が起こり得る。
一般に、形成されるあらゆるゲルは、濾過またはデカンテイングを可能とするた
めに、混合物の連続攪拌により粉々にすることが可能である。沈殿が実質的に完
遂された後に、結晶は濾過またはデカンテイング、任意に溶媒で洗浄することに
より通常に単離して、塩酸セルトラリン型ＸＶＩを生成することが可能である。
たは懸濁液）を通して気相塩化水素を泡立たせる。塩化水素の添加は塩酸セルト
ラリン塩の沈殿を誘発する。塩の沈殿は溶液中のセルトラリン塩基の濃度を減少
させ、これは、いくらかでも未溶解のまま残っている場合により多くのセルトラ
リン塩基の溶解を可能とする。溶液ｐＨの監視および必要な場合の塩化水素の維
持用添加は、溶液のｐＨを好ましい範囲内に維持したいような場合に推奨される
。この方法の実行のために推奨される負荷のどこかで、ゲル生成が起こり得る。
一般に、形成されるあらゆるゲルは、濾過またはデカンテイングを可能とするた
めに、混合物の連続攪拌により粉々にすることが可能である。沈殿が実質的に完
遂された後に、結晶は濾過またはデカンテイング、任意に溶媒で洗浄することに
より通常に単離して、塩酸セルトラリン型ＸＶＩを生成することが可能である。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶＩは塩酸セルトラリ
ン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチルおよびアセトン
から選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを懸濁することにより、塩酸
セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的
な負荷は、塩酸セルトラリン型の重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲
、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリッ
トル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。
塩酸セルトラリン型ＸＶＩは十分な時間にわたり懸濁されて、塩酸セルトラリン
型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を誘発する。懸濁液は攪拌すること
が可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は
加熱により促進され、溶媒の還流温度は、変換が約２時間の内に実質的に完全で
あるに十分な塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を加速するために適している。次
に、塩酸セルトラリン型ＩＩの懸濁液は好ましくは室温に冷却されるか、または
放置されて冷却される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまた
は濾過により通常に単離される。
ン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチルおよびアセトン
から選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを懸濁することにより、塩酸
セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的
な負荷は、塩酸セルトラリン型の重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲
、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリッ
トル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。
塩酸セルトラリン型ＸＶＩは十分な時間にわたり懸濁されて、塩酸セルトラリン
型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を誘発する。懸濁液は攪拌すること
が可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は
加熱により促進され、溶媒の還流温度は、変換が約２時間の内に実質的に完全で
あるに十分な塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を加速するために適している。次
に、塩酸セルトラリン型ＩＩの懸濁液は好ましくは室温に冷却されるか、または
放置されて冷却される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまた
は濾過により通常に単離される。
【００６９】
塩酸セルトラリン多形体を含有する医薬組成物
本発明により、新規塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩは、鬱病、強迫神経症お
よびパニック障害の治療に特に有用である医薬組成物として調製することが可能
である。シロップ、エリキシル剤および溶液を調剤するために他の型を伴う塩酸
セルトラリン型ＸＩの上述の使用で分かるように、本発明の組成物は、一般に、
本発明の新規型を単独または塩酸セルトラリンの他型と混合して含むことが可能
である。こうした組成物は、また、医薬的に許容可能な賦形剤、すなわち１以上
の医薬的添加剤を含むことが可能である。純粋形態であるか、一緒に混合される
か、または医薬的添加剤を含有する組成物において投与されるかには拘らず、形
態（複数を含む）は粉末、顆粒、砂またはあらゆる他の固形状態を取ることが可
能である。
よびパニック障害の治療に特に有用である医薬組成物として調製することが可能
である。シロップ、エリキシル剤および溶液を調剤するために他の型を伴う塩酸
セルトラリン型ＸＩの上述の使用で分かるように、本発明の組成物は、一般に、
本発明の新規型を単独または塩酸セルトラリンの他型と混合して含むことが可能
である。こうした組成物は、また、医薬的に許容可能な賦形剤、すなわち１以上
の医薬的添加剤を含むことが可能である。純粋形態であるか、一緒に混合される
か、または医薬的添加剤を含有する組成物において投与されるかには拘らず、形
態（複数を含む）は粉末、顆粒、砂またはあらゆる他の固形状態を取ることが可
能である。
【００７０】
例えば、これらの組成物は経口的、非経口的、直腸的、経皮的、口腔内または
鼻経由的に投与しようとする薬物として調剤することが可能である。経口投与に
適する形態には、錠剤、圧縮または被覆ピル、糖衣錠、舌下錠剤、シロップ、エ
リキシル剤および懸濁液が挙げられる。非経口投与に適する形態には、水性また
は非水性溶液または乳化液、一方直腸投与に対して、投与に適する形態には親水
性または疎水性賦形剤を伴う座薬が挙げられる。局所投与に対して、本発明は技
術上知られる適する経皮的搬送系を提供し、鼻経由搬送に対しては技術上知られ
る適するエアゾール搬送系が提供される。
鼻経由的に投与しようとする薬物として調剤することが可能である。経口投与に
適する形態には、錠剤、圧縮または被覆ピル、糖衣錠、舌下錠剤、シロップ、エ
リキシル剤および懸濁液が挙げられる。非経口投与に適する形態には、水性また
は非水性溶液または乳化液、一方直腸投与に対して、投与に適する形態には親水
性または疎水性賦形剤を伴う座薬が挙げられる。局所投与に対して、本発明は技
術上知られる適する経皮的搬送系を提供し、鼻経由搬送に対しては技術上知られ
る適するエアゾール搬送系が提供される。
【００７１】
錠剤作製用の組成物は、用いる錠剤化法、必要放出速度および他の因子に応じ
て少ないかまたは多い成分を有することが可能である。例えば、本発明の組成物
は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、微細セルロース、メチルセルロース
、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩お
よび他の置換および非置換セルロースなどのセルロース誘導材料；でんぷん；予
備ゼラチン化でんぷん；炭酸カルシウムおよび二燐酸二塩基カルシウムのような
無機希釈剤および医薬業界に知られる他の希釈剤などの希釈剤を含むことが可能
である。他の適する希釈剤には、ワックス、糖およびマンニトールおよびソルビ
トールなどの糖アルコール、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、さらにペク
チン、デキストリンおよびゼラチンが挙げられる。
て少ないかまたは多い成分を有することが可能である。例えば、本発明の組成物
は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、微細セルロース、メチルセルロース
、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩お
よび他の置換および非置換セルロースなどのセルロース誘導材料；でんぷん；予
備ゼラチン化でんぷん；炭酸カルシウムおよび二燐酸二塩基カルシウムのような
無機希釈剤および医薬業界に知られる他の希釈剤などの希釈剤を含むことが可能
である。他の適する希釈剤には、ワックス、糖およびマンニトールおよびソルビ
トールなどの糖アルコール、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、さらにペク
チン、デキストリンおよびゼラチンが挙げられる。
【００７２】
他の添加剤には、アカシアゴムなどの結合剤、予備ゼラチン化でんぷん、アル
ギン酸ナトリウム、グルコース、およびウエットおよびドライ造粒ならびに直接
圧縮錠剤化法に用いられる他の結合剤が挙げられる。塩酸セルトラリンの新規型
の固形組成物中にまた存在し得る添加剤には、さらに、グリコール酸でんぷんナ
トリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび他など
の崩壊剤が挙げられる。追加の添加剤には、ステアリン酸マグネシウムおよびカ
ルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの
錠剤性潤滑剤；香味料；甘味料；防腐剤；医薬的に許容可能な染料および二酸化
ケイ素などの滑剤が挙げられる。
ギン酸ナトリウム、グルコース、およびウエットおよびドライ造粒ならびに直接
圧縮錠剤化法に用いられる他の結合剤が挙げられる。塩酸セルトラリンの新規型
の固形組成物中にまた存在し得る添加剤には、さらに、グリコール酸でんぷんナ
トリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび他など
の崩壊剤が挙げられる。追加の添加剤には、ステアリン酸マグネシウムおよびカ
ルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの
錠剤性潤滑剤；香味料；甘味料；防腐剤；医薬的に許容可能な染料および二酸化
ケイ素などの滑剤が挙げられる。
【００７３】
カプセル投与は、勿論、ゼラチンまたは他のカプセル化材料から作製すること
が可能であるカプセル内の組成物を含む。錠剤および粉末は被覆することができ
る。被覆剤は腸溶性または非腸溶性であることができる。腸溶性粉末形態に適す
る被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース
、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコ
ポリマー、および似た材料が挙げられ、必要な場合に、それらは適する可塑剤お
よび／または増量剤と共に用いることが可能である。被覆化錠剤は錠剤の表面上
に被覆を有するか、または腸溶性被覆を持つ粉末または顆粒を含む錠剤であるこ
とができる。
が可能であるカプセル内の組成物を含む。錠剤および粉末は被覆することができ
る。被覆剤は腸溶性または非腸溶性であることができる。腸溶性粉末形態に適す
る被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース
、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコ
ポリマー、および似た材料が挙げられ、必要な場合に、それらは適する可塑剤お
よび／または増量剤と共に用いることが可能である。被覆化錠剤は錠剤の表面上
に被覆を有するか、または腸溶性被覆を持つ粉末または顆粒を含む錠剤であるこ
とができる。
【００７４】
本発明の好ましい調剤は経口錠剤である。ピル、カプセル、糖衣錠、カチェッ
ト、トローチ、ペレット、懸濁液、粉末、トローチ剤、およびエリキシル剤など
、および座薬、軟膏、懸濁液および非経口および点眼懸濁液を含む他の経口剤形
も用いることが可能である。加えて、本発明の剤形は溶液中に溶解して塩酸セル
トラリンおよび溶媒和物を搬送することが可能である。
ト、トローチ、ペレット、懸濁液、粉末、トローチ剤、およびエリキシル剤など
、および座薬、軟膏、懸濁液および非経口および点眼懸濁液を含む他の経口剤形
も用いることが可能である。加えて、本発明の剤形は溶液中に溶解して塩酸セル
トラリンおよび溶媒和物を搬送することが可能である。
【００７５】
本発明の好ましい固形の経口投薬量は、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの塩酸セル
トラリン型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはそれらの混合
物を含む。さらに好ましい経口投薬量は、約５０〜１２０ｍｇの１以上の新規塩
酸セルトラリン型を含む。
トラリン型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはそれらの混合
物を含む。さらに好ましい経口投薬量は、約５０〜１２０ｍｇの１以上の新規塩
酸セルトラリン型を含む。
【００７６】
横送り速度２°／分でλ＝１．５４１８ÅのＣｕ放射線を持つフィリップス（
Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ線粉末回折計、角度計モデル１０５０／７０を用いる技術上
知られた方法により、粉末Ｘ線回折パターンを得た。
Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ線粉末回折計、角度計モデル１０５０／７０を用いる技術上
知られた方法により、粉末Ｘ線回折パターンを得た。
【００７７】
パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＦＴ−ＩＲパラゴン１０００
分光計を用いる技術上知られた方法により、赤外スペクトルを得た。ヌジョール
マル（Ｎｕｊｏｌ ｍｕｌｌｓ）中で試料を分析した。４ｃｍ-1分解能およびそ
れぞれ１６スキャンでスペクトルを得た。
分光計を用いる技術上知られた方法により、赤外スペクトルを得た。ヌジョール
マル（Ｎｕｊｏｌ ｍｕｌｌｓ）中で試料を分析した。４ｃｍ-1分解能およびそ
れぞれ１６スキャンでスペクトルを得た。
【００７８】
こうしていくつかの好ましい実施形態を参照しながら本発明を説明してきたが
、以下の実施例は、さらに、それにより新規型の塩酸セルトラリンを得ることが
可能である方法を説明するために提供される。当業者は、本発明の精神と範囲を
逸脱することなく説明され且つ実証された方法における変化および代用を認識す
るであろう。
、以下の実施例は、さらに、それにより新規型の塩酸セルトラリンを得ることが
可能である方法を説明するために提供される。当業者は、本発明の精神と範囲を
逸脱することなく説明され且つ実証された方法における変化および代用を認識す
るであろう。
【００７９】
〔実施例〕
実施例１
塩酸セルトラリン型ＸＩの調製
塩酸セルトラリン（１０ｇ）を、凝縮器、温度計および機械式攪拌器付の３口
丸底フラスコ中のベンジルアルコール（３０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液
を緩やかに１００℃に加熱しながら攪拌した。混合物が透明になった後に、得ら
れた溶液を２時間かけて緩やかに１００℃から２５℃に冷却した。結晶が形成さ
れ、濾過により単離した。結晶を新鮮なベンジルアルコールですすぎ洗いをし、
さらなる精製または乾燥なしで分析した。結晶は、それらの粉末Ｘ線スペクトル
により塩酸セルトラリン型ＸＩとして同定された。
丸底フラスコ中のベンジルアルコール（３０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液
を緩やかに１００℃に加熱しながら攪拌した。混合物が透明になった後に、得ら
れた溶液を２時間かけて緩やかに１００℃から２５℃に冷却した。結晶が形成さ
れ、濾過により単離した。結晶を新鮮なベンジルアルコールですすぎ洗いをし、
さらなる精製または乾燥なしで分析した。結晶は、それらの粉末Ｘ線スペクトル
により塩酸セルトラリン型ＸＩとして同定された。
【００８０】
熱重量分析により、試料が、１５０℃への加熱に際し、塩酸セルトラリンのベ
ンジルアルコール半溶媒和物からのベンジルアルコールの完全な喪失に対応する
その重量の１２〜１４％を失ったことを示した。
ンジルアルコール半溶媒和物からのベンジルアルコールの完全な喪失に対応する
その重量の１２〜１４％を失ったことを示した。
【００８１】
実施例２
型ＸＩからの塩酸セルトラリン型Ｘの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩを真空下で２４時間にわたり８０℃に加熱した。次に
、得られた材料を真空下で室温に冷却した。得られた材料は塩酸セルトラリン型
Ｘであることが見出された。
、得られた材料を真空下で室温に冷却した。得られた材料は塩酸セルトラリン型
Ｘであることが見出された。
【００８２】
実施例３
塩酸セルトラリン型ＸＩＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｖ（１００ｍｇ）を１０ｍＬガラスビンの中に入れた。蓋
をしないビンをより大きなビンの底の水層中に設置した。大きなビンをシールし
、塩酸セルトラリン型Ｖ結晶を１週間にわたり湿った環境の中で保持した。１週
間後に回収された塩酸セルトラリン型ＸＩＩの結晶は、４．３、１２．０、１３
．４、１４．４、１６．３、１７．４、１９．４、２０．９、２１．４、２２．
４、２３．０、２３．５および２５．３（±０．２）度２θでの反射を示すそれ
らのＸ線回折パターンを特徴とした。
をしないビンをより大きなビンの底の水層中に設置した。大きなビンをシールし
、塩酸セルトラリン型Ｖ結晶を１週間にわたり湿った環境の中で保持した。１週
間後に回収された塩酸セルトラリン型ＸＩＩの結晶は、４．３、１２．０、１３
．４、１４．４、１６．３、１７．４、１９．４、２０．９、２１．４、２２．
４、２３．０、２３．５および２５．３（±０．２）度２θでの反射を示すそれ
らのＸ線回折パターンを特徴とした。
【００８３】
実施例４
塩酸セルトラリン型ＸＩＶの調製
セルトラリン塩基（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）とヘキサン（１００
ｍＬ）の混合物中に溶解した。気相ＨＣｌを３５℃で混合物が透明になる点ｐＨ
１まで混合物を通して泡立たせた。得られた溶液を３０℃でその間に結晶が形成
される２時間にわたり攪拌した。結晶を濾過し、７．４±０．２、９．６±０．
２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．
２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．
２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．
２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでの反
射を示すそれらのＸ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同
定した。
ｍＬ）の混合物中に溶解した。気相ＨＣｌを３５℃で混合物が透明になる点ｐＨ
１まで混合物を通して泡立たせた。得られた溶液を３０℃でその間に結晶が形成
される２時間にわたり攪拌した。結晶を濾過し、７．４±０．２、９．６±０．
２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．
２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．
２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．
２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでの反
射を示すそれらのＸ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同
定した。
【００８４】
実施例５
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を６０℃で２４時間にわたり乾燥した。乾燥さ
れた結晶をそれらの粉末Ｘ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ
として同定した。
れた結晶をそれらの粉末Ｘ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ
として同定した。
【００８５】
実施例６
型ＩＩからの塩酸セルトラリン型ＸＩＶの調製
塩酸セルトラリン型ＩＩ（７ｇ）をメタノール（２１ｍＬ）中に懸濁し、１時
間にわたり熱して還流した。溶液を放置して室温に冷却するとすぐに溶液中に結
晶が形成した。結晶を濾過により単離し、それらの粉末Ｘ線回折パターンにより
塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同定した。
間にわたり熱して還流した。溶液を放置して室温に冷却するとすぐに溶液中に結
晶が形成した。結晶を濾過により単離し、それらの粉末Ｘ線回折パターンにより
塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同定した。
【００８６】
実施例７
塩酸セルトラリン型ＸＩＶからの型Ｖの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を８０℃で２４時間にわたり乾燥して塩酸セル
トラリン型Ｖを生成した。
トラリン型Ｖを生成した。
【００８７】
実施例８
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
セルトラリン塩基（１０ｇ）を室温でイソプロパノール：ヘキサン１：１（ｖ
：ｖ）混合物（２００ｍＬ）中に溶解した。次に、塩酸を溶液中にかき混ぜなが
ら入れて塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進した。溶液を室温で攪拌し、その
間に結晶が溶液中に形成した。結晶を濾過により単離し、１：１イソプロパノー
ル：ヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。結晶を粉末Ｘ線スペクトルにより塩
酸セルトラリンの新規型（塩酸セルトラリン型ＸＶと表される）として同定した
。
：ｖ）混合物（２００ｍＬ）中に溶解した。次に、塩酸を溶液中にかき混ぜなが
ら入れて塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進した。溶液を室温で攪拌し、その
間に結晶が溶液中に形成した。結晶を濾過により単離し、１：１イソプロパノー
ル：ヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。結晶を粉末Ｘ線スペクトルにより塩
酸セルトラリンの新規型（塩酸セルトラリン型ＸＶと表される）として同定した
。
【００８８】
実施例９
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
セルトラリン塩基（２６．５ｇ）を４５℃でイソプロパノール（８５ｍＬ）中
に添加した。次に、塩酸を暖かい溶液中にかき混ぜながら入れた。得られた懸濁
液を約６０℃に加熱し、水を添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進した
。次に、溶液を室温に冷却し、２．５時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン
型ＸＶの形成およびその沈殿を促進した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶を濾過に
限らないがそれを含む従来の方法により単離した。
に添加した。次に、塩酸を暖かい溶液中にかき混ぜながら入れた。得られた懸濁
液を約６０℃に加熱し、水を添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進した
。次に、溶液を室温に冷却し、２．５時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン
型ＸＶの形成およびその沈殿を促進した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶を濾過に
限らないがそれを含む従来の方法により単離した。
【００８９】
実施例１０
塩酸セルトラリン型ＶＩからの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
塩酸セルトラリン型ＶＩ（４０ｇ）をイソプロパノール（１２０ｍＬ）中に懸
濁し、還流温度まで加熱した。塩酸セルトラリンは未溶解のままであった。水（
２０ｍＬ）を塩酸セルトラリンが溶解するまで暖かい懸濁液に緩やかに添加した
。次に、溶液を放置して冷却した。約４０℃に冷却後、混合物のゲル化が始まっ
た。ゲルをイソプロパノールの添加および数分間にわたる還流温度への再加熱に
より再溶解した。次に、溶液を放置して再度室温に冷却し、室温で、その間に結
晶が溶液中に形成される１時間にわたり攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶
を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。
濁し、還流温度まで加熱した。塩酸セルトラリンは未溶解のままであった。水（
２０ｍＬ）を塩酸セルトラリンが溶解するまで暖かい懸濁液に緩やかに添加した
。次に、溶液を放置して冷却した。約４０℃に冷却後、混合物のゲル化が始まっ
た。ゲルをイソプロパノールの添加および数分間にわたる還流温度への再加熱に
より再溶解した。次に、溶液を放置して再度室温に冷却し、室温で、その間に結
晶が溶液中に形成される１時間にわたり攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶
を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。
【００９０】
実施例１１
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型Ｖの調製
次に、型ＸＶ結晶を８０℃で２４時間にわたり乾燥して塩酸セルトラリン型Ｖ
を生成した。
を生成した。
【００９１】
実施例１２
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５ｇ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液
を約６０℃に加熱してセルトラリン塩基を溶解した。気相塩酸をｐＨ約１〜１．
５が達せられるまで溶液中に泡立たせた。泡立ちを終わらせ、溶液を放置して約
４０℃に冷却するとすぐに結晶が溶液中に形成した。シクロヘキサンを濾過によ
り除去し、残留物を粉末Ｘ線分光法により型ＸＶＩと表される新規型の塩酸セル
トラリンとして同定した。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５．６お
よび２３．０での二つの幅広い反射を示す。
を約６０℃に加熱してセルトラリン塩基を溶解した。気相塩酸をｐＨ約１〜１．
５が達せられるまで溶液中に泡立たせた。泡立ちを終わらせ、溶液を放置して約
４０℃に冷却するとすぐに結晶が溶液中に形成した。シクロヘキサンを濾過によ
り除去し、残留物を粉末Ｘ線分光法により型ＸＶＩと表される新規型の塩酸セル
トラリンとして同定した。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５．６お
よび２３．０での二つの幅広い反射を示す。
【００９２】
実施例１３
型ＸＶＩからの塩酸セルトラリン型Ｖの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ結晶を２４時間にわたり８０℃に加熱して塩酸セル
トラリン型Ｖを生成した。
トラリン型Ｖを生成した。
【００９３】
実施例１４
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５ｇ）をヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を４０
℃に加熱して塩基を溶解した。次に、溶液を放置して３０℃に冷却し、気相塩酸
を溶液のｐＨが約１．５に達するまで溶液中に泡立たせた。溶液は酸性化される
がしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲル化した。ゲルを室温で２時間にわた
り攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶＩはヘキサンから沈殿した。ヘキサンを濾
過により除去し、残留物を新鮮なヘキサンで洗浄した。残留物は塩酸セルトラリ
ン型ＸＶＩであると測定された。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５
．６および２３．０での二つの幅広い反射を示す。
℃に加熱して塩基を溶解した。次に、溶液を放置して３０℃に冷却し、気相塩酸
を溶液のｐＨが約１．５に達するまで溶液中に泡立たせた。溶液は酸性化される
がしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲル化した。ゲルを室温で２時間にわた
り攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶＩはヘキサンから沈殿した。ヘキサンを濾
過により除去し、残留物を新鮮なヘキサンで洗浄した。残留物は塩酸セルトラリ
ン型ＸＶＩであると測定された。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５
．６および２３．０での二つの幅広い反射を示す。
【００９４】
実施例１５
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５．８ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液
を通して気相塩酸を泡立たせて（約ｐＨ１．５）、塩酸セルトラリン型ＸＶＩの
形成を誘導した。溶液は酸性化されるがしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲ
ル化した。濾過および５０℃で１６時間にわたる乾燥により塩酸セルトラリン型
ＸＶＩ（６．６１ｇ）を生成する。
を通して気相塩酸を泡立たせて（約ｐＨ１．５）、塩酸セルトラリン型ＸＶＩの
形成を誘導した。溶液は酸性化されるがしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲ
ル化した。濾過および５０℃で１６時間にわたる乾燥により塩酸セルトラリン型
ＸＶＩ（６．６１ｇ）を生成する。
【００９５】
実施例１６
型ＸＶＩからの塩酸セルトラリン型ＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸
濁液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形
残留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
濁液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形
残留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
【００９６】
実施例１７
型ＸＶIからの塩酸セルトラリン型ＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（５ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁
液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形残
留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形残
留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
【００９７】
実施例１８
型Ｉのリスラリー（reslurry）による塩酸セルトラリンエタノール付加物型ＶＩ
の調製 塩酸セルトラリン型Ｉ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２
４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付
加物−型ＶＩを生成した。
の調製 塩酸セルトラリン型Ｉ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２
４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付
加物−型ＶＩを生成した。
【００９８】
実施例１９
型ＩＩのリスラリー（reslurry）による塩酸セルトラリンエタノール付加物型Ｖ
Ｉの調製 塩酸セルトラリン型ＩＩ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で
２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール
付加物−型ＶＩを生成した。
Ｉの調製 塩酸セルトラリン型ＩＩ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で
２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール
付加物−型ＶＩを生成した。
【００９９】
実施例２０
型Ｖからの塩酸セルトラリンエタノール付加物−型ＶＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｖ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２
４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付
加物型ＶＩを生成した。
４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付
加物型ＶＩを生成した。
【０１００】
実施例２１
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）を酢酸エチル（４５ｍＬ）中に懸濁した。
懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルト
ラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン
型ＩＩを濾過により単離した。
懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルト
ラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン
型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０１】
実施例２２
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）中に懸濁した。懸
濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラ
リン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型
ＩＩを濾過により単離した。
濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラ
リン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型
ＩＩを濾過により単離した。
【０１０２】
実施例２３
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）をｔ−ブチル−メチル−（ＭＴＢＥ）中に
懸濁した。懸濁液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの
塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セ
ルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
懸濁した。懸濁液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの
塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セ
ルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０３】
実施例２４
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
ＬＯＤ（乾燥時損失）３０％を伴う塩酸セルトラリン型ＸＶ（２３ｇ）を４０
℃に予熱された酢酸エチル（２３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間に
わたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を
促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離
した。
℃に予熱された酢酸エチル（２３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間に
わたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を
促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離
した。
【０１０４】
実施例２５
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶ（６ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁
液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン
型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩ
を濾過により単離した。
液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン
型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩ
を濾過により単離した。
【０１０５】
実施例２６
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
ＬＯＤ５４％を伴う塩酸セルトラリン型ＸＶ（３０ｇ）を４０℃に予熱された
ｔ−ブチル−メチル−（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し
て３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩ
への変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過
により単離した。
ｔ−ブチル−メチル−（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し
て３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩ
への変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過
により単離した。
【０１０６】
実施例２７
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶ（６ｇ）をシクロヘキサン（６０ｍＬ）中に懸濁した
。懸濁液を６０℃で３時間にわたり加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セ
ルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラ
リン型ＩＩを濾過により単離した。
。懸濁液を６０℃で３時間にわたり加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セ
ルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラ
リン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０７】
いくつかの修正、変更および代用が、本発明の教示から逸脱することなく当業
者から予期され、期待されることは、理解されるべきである。従って、以下のク
レームが広く、且つ本発明の範囲および精神に合致するやり方で解釈されること
は適切である。
者から予期され、期待されることは、理解されるべきである。従って、以下のク
レームが広く、且つ本発明の範囲および精神に合致するやり方で解釈されること
は適切である。
【図１】
塩酸セルトラリン型ＸＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】
塩酸セルトラリン型ＸＩの固有の赤外吸収スペクトルである。
【図３】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】
塩酸セルトラリン型ＸＶの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ６０／１８７，９１０
(32)優先日 平成12年３月８日(2000．3．8)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／１９０，６０３
(32)優先日 平成12年３月20日(2000．3．20)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ニダム，タマー
イスラエル国，ヤフド，ウェイツマン 53
／40
(72)発明者 シンガー，クロード
イスラエル国，カファー サバ，ハエメク
17／９
Ｆターム(参考） 4C206 AA04 FA07 MA01 MA05 MA37
MA43 MA72 MA78 MA86 NA20
ZA11 ZA12
4H006 AA01 AA02 AB21 AD15 BB11
BB14 BB15 BB16 BB17 BB31
BB62 BC50 BC51 BC53 BD60
Claims (74)
- 【請求項１】 塩酸セルトラリン型ＸＩ。
- 【請求項２】 約１６．０±０．２、１７．７±０．２、２０．７±０．２
、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ
線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩ。 - 【請求項３】 約６．９±０．２、８．７±０．２、９．７±０．２、１４
．０±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、２０
．３±０．２、２０．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２３
．０±０．２、２３．８±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度
２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載
の塩酸セルトラリン型ＸＩ。 - 【請求項４】 ７３９、１０４０、１２０１、１５６０および１５９５ｃｍ -1 でのバンドを含む赤外吸収を特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩ。
- 【請求項５】 ６９８、７３９、７５０、７８１、８１７、８３８、８８６
、９５４、１００１、１０３０、１０４０、１０７５、１１３４、１２０１、１
３１２、１３２８、１４９３、１５６０および１５９５ｃｍ-1でのバンドを含む
赤外吸収を特徴とする、請求項４に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩ。 - 【請求項６】 （ａ）ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解して
塩酸セルトラリン溶液を形成し、 （ｂ）塩酸セルトラリン溶液から塩酸セルトラリン型ＸＩを結晶化し、および （ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩを作成するための方法。 - 【請求項７】 塩酸セルトラリン型ＸＩが塩酸セルトラリンベンジルアルコ
ール半溶媒和物である請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 塩酸セルトラリン型ＸＩが一溶媒和物、二溶媒和物または三
溶媒和物である請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 塩酸セルトラリン型ＸＩがベンジルアルコール溶媒和物であ
る請求項６に記載の方法。 - 【請求項１０】 さらに溶液を加熱して溶解を促進する段階を含む請求項６
に記載の方法。 - 【請求項１１】 塩酸セルトラリン型ＸＩを加熱する段階を含む塩酸セルト
ラリン型Ｘを作成する方法。 - 【請求項１２】 塩酸セルトラリン型ＸＩが真空下で加熱される請求項１１
に記載の塩酸セルトラリン型Ｘを作成する方法。 - 【請求項１３】 塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。
- 【請求項１４】 塩酸セルトラリン型ＸＩＩ水和物。
- 【請求項１５】 塩酸セルトラリン型ＸＩＩ一水和物。
- 【請求項１６】 約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２
、１６．３±０．２、および１７．４±０．２度２シータでのピークを含む粉末
Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。 - 【請求項１７】 約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２
、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１９．４±０．２
、２０．９±０．２、２１．４±０．２、２２．４±０．２、２３．０±０．２
、２３．５±０．２および２５．３±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ
線回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。 - 【請求項１８】 （ａ）塩酸セルトラリンを水蒸気にさらし、および （ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法。
- 【請求項１９】 段階（ａ）の塩酸セルトラリンが塩酸セルトラリン型Ｖで
ある請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 塩酸セルトラリン型ＸＩＶ。
- 【請求項２１】 約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、
１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、
１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、
２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、
２９．６±０．２および３２．５±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線
回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＶ。 - 【請求項２２】 （ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルト
ラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、 （ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、 （ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、 （ｄ）溶媒を除去し、および （ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法。 - 【請求項２３】 溶媒がメタノールとヘキサンの１：１混合物である請求項
２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 セルトラリン塩基および溶媒の混合物がメタノールとヘキ
サンの１：１混合物中でセルトラリン塩基の約１５０〜２００ｍＭ溶液である請
求項２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 （ａ）塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加してメ
タノール中における固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、 （ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＩＩの塩酸セ
ルトラリン型ＸＩＶへの変換を誘発し、および （ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法。 - 【請求項２６】 メタノールが塩酸セルトラリン型ＩＩの重量当り約３体積
からの量において用いられる請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２７】 さらに単離された塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱して乾
燥することを含む請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２８】 さらに懸濁液を加熱することを含む請求項２５に記載の方
法。 - 【請求項２９】 （ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および （ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法。
- 【請求項３０】 （ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルト
ラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、 （ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、 （ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、 （ｄ）溶媒を除去し、および （ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する 段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３１】 （ａ）メタノールに塩酸セルトラリン型ＩＩを添加してメ
タノール中に固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、および （ｂ）メタノールを除去して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを得る 予備段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３２】 加熱温度が約８０℃であり、加熱が少なくとも約２４時間
続く請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３３】 （ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および （ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法。
- 【請求項３４】 塩酸セルトラリン型ＸＩＶが少なくとも約２４時間にわた
り約６０℃に加熱される請求項３３に記載の方法。 - 【請求項３５】 約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２
、１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２
、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２
および２５．９±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特
徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ。 - 【請求項３６】 （ａ）塩酸セルトラリン型ＸＶを加熱し、および （ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを回収する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成
するための方法。 - 【請求項３７】 塩酸セルトラリン型ＸＶが少なくとも約２４時間にわたり
約８０℃に加熱される請求項３６に記載の方法。 - 【請求項３８】 約６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２
、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２
、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２
および２４．５±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特
徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶ。 - 【請求項３９】 （ａ）イソプロパノールおよび非極性溶媒の混合物を含む
溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基の溶液を形成し、 （ｂ）セルトラリン塩基の溶液に塩酸水を添加して塩酸セルトラリン型ＸＶの沈
殿を促進し、 （ｃ）溶媒を除去し、および （ｄ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法。 - 【請求項４０】 非極性溶媒がヘキサンである請求項３９に記載の方法。
- 【請求項４１】 （ａ）セルトラリン塩基をイソプロパノールに添加し、 （ｂ）セルトラリン塩基およびイソプロパノールの混合物に十分な量の塩酸水を
添加して塩酸セルトラリンを形成し、 （ｃ）塩酸セルトラリンおよびイソプロパノールの混合物を加熱して塩酸セルト
ラリンの完全な溶解を促進し、 （ｄ）水を混合物に添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、 （ｅ）混合物を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を
誘導し、および （ｆ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法。 - 【請求項４２】 混合物が約６０℃に加熱される請求項４１に記載の方法。
- 【請求項４３】 （ａ）イソプロパノール水溶液中に塩酸セルトラリン型Ｖ
Ｉの懸濁液を形成し、および （ｂ）イソプロパノール水溶液の除去により塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを調製するための方法。 - 【請求項４４】 さらに懸濁液を加熱する段階を含む請求項４３に記載の方
法。 - 【請求項４５】 塩酸セルトラリン型ＸＶＩ。
- 【請求項４６】 約１５．６±０．２および２３．０°±０．２°度２シー
タでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶ
Ｉ。 - 【請求項４７】 （ａ）溶媒がヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンか
らなる群から選択される溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基
および溶媒の混合物を形成し、 （ｂ）混合物に塩化水素を添加して約１〜約１．５のｐＨを得、 （ｃ）混合物から塩酸セルトラリン型ＸＶＩを沈殿させ、 （ｄ）溶媒を除去し、および （ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＶＩを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法。 - 【請求項４８】 さらに混合物を約３０℃〜還流温度の温度範囲に加熱する
段階を含む請求項４７に記載の方法。 - 【請求項４９】 溶媒がセルトラリン塩基の重量当り約５〜約２０体積の量
で用いられる請求項４７に記載の方法。 - 【請求項５０】 溶媒がトルエンである請求項４７に記載の方法。
- 【請求項５１】 溶媒がシクロヘキサンである請求項４７に記載の方法。
- 【請求項５２】 溶媒がヘキサンである請求項４７に記載の方法。
- 【請求項５３】 （ａ）酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル
−エーテルからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを添加し
て塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、 （ｂ）懸濁液を加熱し、 （ｃ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを塩酸セ
ルトラリン型ＩＩに変換し、および （ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。 - 【請求項５４】 懸濁液が約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱される請求
項５３に記載の方法。 - 【請求項５５】 懸濁液が加熱されて還流される請求項５４に記載の方法。
- 【請求項５６】 溶媒が酢酸エチルである請求項５３に記載の方法。
- 【請求項５７】 溶媒がアセトンである請求項５３に記載の方法。
- 【請求項５８】 溶媒がｔ−ブチル−メチル−エーテルである請求項５３に
記載の方法。 - 【請求項５９】 さらに塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷
却する段階を含む請求項５３に記載の方法。 - 【請求項６０】 （ａ）酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エー
テルおよびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型
ＸＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、 （ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セル
トラリン型ＩＩに変換し、 （ｃ）懸濁液を加熱し、および （ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。 - 【請求項６１】 懸濁液が約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱される請求
項６０に記載の方法。 - 【請求項６２】 懸濁液が加熱還流される請求項６１に記載の方法。
- 【請求項６３】 溶媒が酢酸エチルである請求項６０に記載の方法。
- 【請求項６４】 溶媒がアセトンである請求項６０に記載の方法。
- 【請求項６５】 溶媒がｔ−ブチル−メチル−エーテルである請求項６０に
記載の方法。 - 【請求項６６】 溶媒がシクロヘキサンである請求項６０に記載の方法。
- 【請求項６７】 さらに塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷
却する段階を含む請求項６０に記載の方法。 - 【請求項６８】 懸濁液が約２５℃〜約５℃の温度範囲に冷却される請求項
６７に記載の方法。 - 【請求項６９】 （ａ）酢酸エチルおよびアセトンからなる群から選択され
る溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し
、 （ｂ）懸濁液を加熱して塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに
変換することを促進し、および （ｃ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する 段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。 - 【請求項７０】 懸濁液が加熱されて還流される請求項６９に記載の方法。
- 【請求項７１】 塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩ
Ｖ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セ
ルトラリンの治療的に有効な量を含む医薬組成物。 - 【請求項７２】 塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩ
Ｖ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セ
ルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段
階を含む鬱病を治療するための方法。 - 【請求項７３】 塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩ
Ｖ、型ＸＶ、型ＸＶＩおよびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、強迫神経症を治療するための方法。 - 【請求項７４】 塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩ
Ｖ、型ＸＶ、型ＸＶＩおよびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セル
トラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階
を含む、パニック障害を治療するための方法。
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