KR100791872B1 - 신규 서트랄린 염산염 다형, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 조성물, 및 그것을 사용하는 방법 - Google Patents

신규 서트랄린 염산염 다형, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 조성물, 및 그것을 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 서트랄린 염산염의 신규한 다형태 XI, XII, XIII, XIV, XV 및 XVI; 이들의 제조 방법; 질환 치료에 이들을 사용하는 방법; 이들을 사용하여 다른 서트랄린 염산염 형태를 제조하는 방법; 및 상기 신규한 형태를 함유하는 약학 제형에 관한 것이다.

Description

신규 서트랄린 염산염 다형, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 조성물, 및 그것을 사용하는 방법{NOVEL SERTRALINE HYDROCHLORIDE POLYMORPHS, PROCESSES FOR PREPARING THEM, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND METHODS OF USING THEM}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 가출원 번호 60/171,341(1999.12.21 출원), 60/187,336(2000.3.6 출원), 60/187,910(2000.3.8 출원), 및 60/190,603(2000.3.20 출원)의 우선권을 주장하고 있다. 상기 4개의 가출원은 모두 본 명세서에 참고로 인용되어 있다. 본 출원과 동일 출원인에 의한 동시 계류 중인 미국 출원 09/448,985(1999.11.24 출원) 역시 본 명세서에 참고로 인용되어 있다.
발명의 기술 분야
본 발명은 서트랄린(sertraline) 염산염의 신규 다형태(polymorphic Form) XI, XII, XIII, XIV, XV 및 XVI, 그 제조 방법, 그것을 질환 치료에 사용하는 방법, 다른 서트랄린 염산염 형태를 제조하는 데 그것을 사용하는 방법, 그리고 상기 신규한 형태를 함유하는 약학 제형에 관한 것이다.
하기 화학식을 가진 서트랄린 염산염, 즉 (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)- 1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 염산염은 우울증, 강박 장애 및 공황 장애의 치료용으로서 미국 식품 의약청에 의해 상표명 Zoloft(등록상표)로 승인되었다.
Figure 112002019137973-pct00001
미국 특허 제4,536,518호(이하 '518호 특허'로 칭함)에는 유리 염기(free base)의 에틸 아세테이트/에테르 용액을 가스상 염화수소로 처리하여 융점이 243∼245℃인 서트랄린 염산염을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이로써 제조된 서트랄린 염산염의 고형상 특성에 대해서는 개시되어 있지 않다.
미국 특허 제5,248,699호(이하 '699호 특허'라 칭함)에 따르면, 상기 '518호 특허의 방법에 의해 제조된 서트랄린 염산염은 "II 형태"로 명명된 결정형을 갖는다. 상기 '699호 특허에는 I, III, IV 및 V로 칭해진 4개의 다른 다형태가 개시되어 있다.
본 발명은 서트랄린 염산염의 신규한 다형태에 관한 것이다. 화합물의 다형태는 X선 회절 분광법 및 다른 방법, 예를 들어 적외선 분광법에 의해 실험실 내에서 구별할 수 있다. 모든 다형태를 비롯하여 약물의 모든 고형상을 연구하고, 각 다형태의 안정성, 용해 특성 및 유동 특성을 결정하는 것이 요망된다. 다형태 및 다형태의 약학 용도에 대한 객관적 검토는, 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 월(G.M. Wall)의 문헌 [Pharm Manuf. 3, 33(1986)], 할레블리안(J.K. Haleblian) 및 맥크론(W. McCrone)의 문헌 [J. Pharm. Sci., 58, 911(1969)], 및 할레블리안(J.K. Haleblian)의 문헌 [J. Pharm. Sci., 64, 1269(1975)]을 참조한다.
본 명세서에 참고로 인용된, 본 출원과 동일 출원인에 의한 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제09/448,985호(1999.11.24 출원)에는 서트랄린 염산염 형태 V의 신규한 제조 방법이 개시되어 있는데, 이것은 비성공적인 승화 시도 후에 발견한 것이었다. 상기 출원에 개시된 방법 중 하나는 가스상 염산 대신 농축 염산을 첨가하여 산성화시킬 수 있는 산성 헥산 및/또는 이소프로판올 용매계로부터 결정화시키는 과정을 포함한다. 또한, 상기 출원은 상기 VI, VII, VIII, IX 및 X 형태로 칭해진 다른 신규한 서트랄린 염산염 형태도 개시하고 있다.
본 발명은 서트랄린 염산염의 신규한 형태에 관한 것이다. 본 발명은 서트랄린 염산염의 XI, XII, XIII, IV, XV 및 XVI 형태를 제조하는 방법, 상기 서트랄린 염산염의 XI 내지 XVI 형태를 함유하는 조성물, 상기 서트랄린 염산염의 XI 내지 XVI 형태를 사용하여 다른 형태의 서트랄린 염산염을 제조하는 방법, 그리고 상기 서트랄린 염산염의 XI 내지 XVI 형태를 사용하여 우울증, 강박 장애 및 공황 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 약 16.0 ±0.2°2θ, 17.7 ±0.2°2θ, 20.7 ±0.2°2θ, 24.9 ±0.2°2θ및 29.2 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XI 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 서트랄린 염산염 XI 형태는 739, 1040, 1201, 1560 및 1595 cm-1에서의 흡수 밴드를 포함하는 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염산염을 벤질 알콜에 용해시켜 서트랄린 염산염 용액을 형성시키는 단계, (b) 상기 서트랄린 염산염 용액으로부터 서트랄린 염산염 XI 형태를 결정화시키는 단계, 및 (c) 서트랄린 염산염 XI 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XI 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 서트랄린 염산염 XI 형태에 관한 것으로서, 이때 서트랄린 염산염 XI 형태는 서트랄린 염산염 XI 형태의 벤질 알콜 용매화물이다.
또한, 본 발명은 서트랄린 염산염 XI 형태의 벤질 알콜 반용매화물, 서트랄린 염산염 XI 형태의 벤질 알콜 일용매화물, 서트랄린 염산염 XI 형태의 벤질 알콜 이용매화물, 및 서트랄린 염산염 XI 형태의 벤질 알콜 삼용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 서트랄린 염산염의 XI 형태를 가열하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 X 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약 4.3 ±0.2°2θ, 12.0 ±0.2°2θ, 13.4 ±0.2°2θ, 16.3 ±0.2°2θ및 17.4 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XII 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염산염을 수증기로 처리하는 단계, 및 (b) 서트랄린 염산염의 XII 형태를 분리하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XII 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시 형태에서, 서트랄린 염산염 XII 형태의 제조 방법은 (a) 서트랄린 염산염의 V 형태를 수증기로 처리하는 단계, 및 (b) 서트랄린 염산염의 XII 형태를 분리하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 서트랄린 염산염 XII 형태의 일수화물을 비롯한 서트랄린 염산염 XII 형태의 수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약 7.4 ±0.2°2θ, 9.6 ±0.2°2θ, 12.0 ±0.2°2θ, 12.8 ±0.2°2θ, 14.3 ±0.2°2θ, 16.0 ±0.2°2θ, 16.2 ±0.2°2θ, 18.0 ±0.2°2θ, 21.1 ±0.2°2θ, 23.2 ±0.2°2θ, 23.6 ±0.2°2θ, 24.3 ±0.2°2θ, 24.9 ±0.2°2θ, 25.7 ±0.2°2θ, 26.7 ±0.2°2θ, 29.6 ±0.2°2θ및 32.5 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XIV 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 메탄올과 헥산의 용매 혼합물에 서트랄린 염기를 용해시켜 서트랄린 염기와 용매로 구성된 용액을 형성시키는 단계, (b) 상기 용액에 염화수소를 첨가하여 pH를 약 0.5 내지 약 1.5로 조정하는 단계, (c) 상기 용액으로부터 서트랄린 염산염을 침전시키는 단계, (d) 상기 용매를 제거하는 단계, 및 (e) 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XIV 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염산염의 II 형태를 메탄올에 첨가하여 메탄 올 중의 고형 서트랄린 염산염 현탁액을 형성시키는 단계, 및 (b) 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XIV 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 가열하는 단계, 및 (b) 서트랄린 염산염의 V 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 V 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약 8.5 ±0.2°2θ, 13.3 ±0.2°2θ, 14.0 ±0.2°2θ, 15.3 ±0.2°2θ, 16.3 ±0.2°2θ, 17.5 ±0.2°2θ, 20.1 ±0.2°2θ, 21.5 ±0.2°2θ, 22.5 ±0.2°2θ, 23.6 ±0.2°2θ, 25.0 ±0.2°2θ및 25.9 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XIII 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 가열하는 단계, 및 (b) 서트랄린 염산염의 XIII 형태를 분리하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XIII 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염산염의 XIII 형태를 가열하는 단계, 및 (b) 서트랄린 염산염의 V 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 V 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약 6.5 ±0.2°2θ, 10.7 ±0.2°2θ, 12.9 ±0.2°2θ, 14.2 ±0.2°2θ, 15.2 ±0.2°2θ, 16.6 ±0.2°2θ, 17.5 ±0.2°2θ, 18.1 ±0.2°2θ, 19.9 ±0.2°2θ, 20.4 ±0.2°2θ, 24.0 ±0.2°2θ및 24.5 ±0.2°2 θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XV 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 이소프로판올과 비극성 용매의 혼합물을 포함하는 용매에 서트랄린 염기를 용해시켜 서트랄린 염기 용액을 형성하는 단계, (b) 서트랄린 염기 용액에 수성 염산을 첨가하여 서트랄린 염산염의 XV 형태의 침전을 촉진시키는 단계, (c) 용매를 제거하는 단계, 및 (d) 서트랄린 염산염의 XV 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XV 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 비극성 용매는 헥산인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염기를 이소프로판올에 첨가하는 단계, (b) 서트랄린 염기와 이소프로판올의 혼합물에 서트랄린 염산염을 형성하기에 충분한 양의 수성 염산을 첨가하는 단계, (c) 상기 서트랄린 염산염과 이소프로판올의 혼합물을 가열하여 서트랄린 염산염의 완전한 용해를 촉진시키는 단계, (d) 상기 혼합물에 물을 첨가하여 서트랄린 염산염의 완전한 용해를 촉진시키는 단계, (e) 서트랄린 염산염의 XV 형태로의 전환을 유도하기에 충분한 시간동안 상기 혼합물을 교반하는 단계, 및 (f) 서트랄린 염산염의 XV 형태를 분리하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XV 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 서트랄린 염산염의 XV 형태를 가열하는 단계, 및 (b) 서트랄린 염산염의 V 형태를 회수하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 V 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약 15.6 ±0.2 °2θ 및 23.0 ±0.2°2θ에서의 피크를 포 함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XVI 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 헥산, 시클로헥산 및 톨루엔으로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 서트랄린 염기를 용해시켜 서트랄린 염기와 용매의 혼합물을 형성시키는 단계, (b) 상기 혼합물에 염화수소를 첨가하여 pH를 약 1 내지 약 1.5로 조정하는 단계, (c) 상기 혼합물로부터 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 침전시키는 단계, (d) 상기 용매를 제거하는 단계, 및 (e) 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 XVI 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 에틸 아세테이트, 아세톤 및 t-부틸-메틸-에테르로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 첨가하여 서트랄린 염산염의 현탁액을 형성하는 단계, (b) 상기 현탁액을 가열하는 단계, (c) 서트랄린 염산염의 XIV 형태가 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환되기에 충분한 시간동안 상기 현탁액을 교반하는 단계, 및 (d) 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리시키는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 II 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서는, 상기 현탁액을 약 25℃ 내지 환류 온도의 온도 범위로 가열하는 것이 바람직하고, 환류 온도로 가열하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 방법은 서트랄린 염산염의 II 형태의 분리 단계 전에 상기 현탁액을 냉각시키는 단계를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 (a) 에틸 아세테이트, 아세톤, t-부틸-메틸-에테르 및 시클로헥산으로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 서트랄린 염산염의 XV 형태를 첨가하여 서트랄린 염산염 현탁액을 형성하는 단계, (b) 서트랄린 염산염의 XV 형태가 서 트랄린 염산염의 II 형태로 전환되기에 충분한 시간동안 상기 현탁액을 교반하는 단계, (c) 상기 현탁액을 가열하는 단계, 및 (d) 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 II 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서는, 상기 현탁액을 약 25℃ 내지 환류 온도의 온도 범위로 가열하는 바람직하고, 환류 온도로 가열하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 방법은 서트랄린 염산염의 II 형태의 분리 단계 전에 상기 현탁액을 냉각시키는 단계를 더 포함한다. 상기 현탁액은 약 25℃ 내지 약 5℃의 온도 범위로 냉각시키는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 (a) 에틸 아세테이트 및 아세톤으로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 첨가하여 서트랄린 염산염 현탁액을 형성하는 단계, (b) 서트랄린 염산염의 XVI 형태가 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환되는 것을 촉진시키기 위해 상기 현탁액을 가열하는 단계, 및 (c) 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 II 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 서트랄린 염산염의 XI 형태, XII 형태, XIII 형태, XIV 형태, XV 형태, XVI 형태, 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 서트랄린 염산염의 치료적 유효량과 약학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle)을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 서트랄린 염산염의 XI 형태, XII 형태, XIII 형태, XIV 형태, XV 형태, XVI 형태, 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 서트랄린 염산염의 치료적 유효량을 우울증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하 는 우울증 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 서트랄린 염산염의 XI 형태, XII 형태, XIII 형태, XIV 형태, XV 형태, XVI 형태, 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 서트랄린 염산염의 치료적 유효량을 강박 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 강박 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 서트랄린 염산염의 XI 형태, XII 형태, XIII 형태, XIV 형태, XV 형태, XVI 형태, 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 서트랄린 염산염의 치료적 유효량을 공황 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 공황 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
서트랄린 염산염의 XI 형태, XII 형태, XIII 형태, XIV 형태, XV 형태, 및 XVI 형태는 우울증, 강박 장애 및 공황 장애의 치료에 특히 유용한 약학 조성물의 제조에 유용하다.
서트랄린 염산염의 XI 형태는 보존제인 벤질 알콜과 서트랄린 염산염을 동일 단계에 공급할 수 있다는 이점과, 별도의 첨가 단계를 생략함으로써 제조 과정을 단순화시킬 수 있고, 보존제를 별도로 첨가하는 경우에 비해 보다 다량의 물질이 측량되기 때문에 벤질 알콜의 양을 상당히 보다 정확하게 제어할 수 있다는 이점이 있다.
서트랄린 염산염의 II 형태를 제조하는 데에는 서트랄린 염산염의 XIV 형태, XV 형태 및 XVI 형태가 유용하다.
서트랄린 염산염의 V 형태를 제조하는 데에는 서트랄린 염산염의 XIV 형태 및 XV 형태가 유용하다.
도 1은 서트랄린 염산염의 XI 형태의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는 서트랄린 염산염의 XI 형태의 특징적인 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 3은 서트랄린 염산염의 XII 형태의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 4는 서트랄린 염산염의 XIII 형태의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 5는 서트랄린 염산염의 XIV 형태의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 6은 서트랄린 염산염의 XV 형태의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
도 7은 서트랄린 염산염의 XVI 형태의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 서트랄린 염산염의 XI 형태, XII 형태, XIII 형태, XIV 형태, XV 형태 및 XVI 형태의 제조 방법; 상기 서트랄린 염산염의 XI 형태 내지 XVI 형태를 함유하는 조성물; 그리고 상기 서트랄린 염산염의 XI 형태 내지 XVI 형태를 사용하여 서트랄린 염산염의 다른 형태를 제조하는 방법 및 상기 서트랄린 염산염의 XI 형태 내지 XVI 형태를 사용하여 우울증, 강박 장애 및 공황 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
서트랄린 염산염의 XI 형태
본 발명의 하나의 실시 형태는 서트랄린 염산염의 XI 형태를 제공한다. 서트랄린 염산염의 XI 형태는 하기 화학식 1의 벤질 알콜 반용해화물이다.
Figure 112002019137973-pct00002
또한, 본 발명은 벤질 알콜로부터 서트랄린 염산염을 결정화하여 서트랄린 염산염의 XI 형태를 얻는 방법을 제공한다. 벤질 알콜은 다량일때 독성을 나타낼 수도 있으나, 본 발명의 제형 중의 그 용량은 통상 약학적으로 허용 가능한 수준이다. 벤질 알콜은 공지된 항균 보존제이므로, 벤질/알콜을 함유하는 조성물은 세균, 곰팡이, 진균류 및 효모에 대해 우수한 저장 수명을 갖게 된다.
서트랄린 염산염의 XI 형태는 도 1에 도시된 바와 같이, 약 6.9 ±0.2°2θ, 8.7 ±0.2°2θ, 9.7 ±0.2°2θ, 14.0 ±0.2°2θ, 16.0 ±0.2°2θ, 17.3 ±0.2°2θ, 17.7 ±0.2°2θ, 20.3 ±0.2°2θ, 20.7 ±0.2°2θ, 22.1 ±0.2°2θ, 22.5 ±0.2°2θ, 23.0 ±0.2°2θ, 23.8 ±0.2°2θ, 24.9 ±0.2°2θ, 및 29.2 ±0.2°2θ에서 특징적인 반사부를 나타내 보이는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 서트랄린 염선염의 XI 형태의 적외선 흡수 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같이, 698, 739, 750, 781, 817, 838, 886, 954, 1001, 1030, 1040, 1075, 1134, 1201, 1312, 1328, 1493, 1560 및 1595 cm-1에 흡수 밴드를 갖는다.
서트랄린 염산염의 XI 형태는 서트랄린 염산염을 벤질 알콜에 용해시켜 제조한다. 본 발명의 방법에서는 출발물질인 서트랄린 염산염을 완전히 용해시키기 때 문에, 서트랄린 염산염의 I∼X, XII∼XVI 형태 및 비결정형의 서트랄린 염산염을 비롯한 어떠한 형태의 서트랄린 염산염도 사용할 수 있으며, 이들에 국한되는 것은 아니다. 벤질 알콜에 완전히 용해된 후의 서트랄린 염산염의 농도는 약 0.5 M 또는 그 이상이다. 상기 농도는, 서트랄린 염산염이 100℃에서 적당한 시간 이내에 완전히 용해되지 않을 정도로 높아서는 안된다. 벤질 알콜의 반용매화물, 즉 서트랄린 염산염의 XI 형태를 얻기 위해서는, 상기 용매가 약 1 M인 것이 바람직하다. 본 발명자들은 서트랄린 염산염의 XI 형태를 벤질 알콜의 반용매화물 형태로 얻었으나, 본 발명의 방법에 의하면, 일용매화물, 이용매화물 및 삼용매화물과 같은 보다 고도의 용매화물도 얻을 수 있다. 일용매화물은 서트랄린 염산염 분자당 하나의 용매 분자를 함유하는 결정 구조를 갖는다. 이용매화물은 서트랄린 염산염 분자당 2개의 용매 분자를 가지며, 삼용매화물은 3개의 용매 분자를 갖는다.
서트랄린 염산염의 용해를 촉진시키기 위해, 벤질 알콜 또는 서트랄린 염산염/서트랄린 알콜 혼합물을 가열하는 것이 필요할 수도 있다. 가열시, 바람직한 승온은 100℃이다.
서트랄린 염산염의 완전 용해 후, 상기 승온으로부터 냉각시켜 서트랄린 염산염의 XI 형태의 결정화를 유도할 수도 있다. 균질한 용매화물 결정을 형성시키기 위해서는, 결정의 성장이 서서히 이루어져야 하며, 따라서 냉각 과정 역시 서서히 수행해야 한다. 서트랄린 염산염 XI 형태의 반용매화물을 선택적으로 균질하게 형성시키기 위해서는, 상기 용액을 약 38℃/시간 이하의 속도로 냉각시키는 것이 바람직하다. 바람직한 농도 범위를 사용한 경우에는, 어떠한 추가의 냉각도 필요로 하지 않고, 대략 실온으로 냉각시켰을 때 용매화물이 양호한 수율로 얻어진다. 상기 용액의 추가 냉각은 본 명세서에 지시된 당업자의 지식 범위 내에서 선택적으로 이루어진다.
형성된 결정은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 결정으로부터 벤질 알콜을 경사분리하는 방법 또는 여과법에 의해 분리할 수도 있다. 또한, 과량의 알콜을 제거하는 데에는 증발이 적당한 방식이긴 하나, 증발을 통해 비용매화된 벤질 알콜을 제거하는 데에는 고진공 하에 결정을 가열하는 것이 필요할 수도 있다. 여과가 바람직한 분리 방법이다. 여과지 또는 소결된 유리 상에 분리된 결정만이 잔재하도록 진공 여과를 통해 잔류 용매를 제거할 수 있으며, 어떤 경우든 가열 과정 및/또는 벤질 알콜은 용해되나 서트랄린 염산염의 XI 형태는 용해되지 않는 휘발성 용매에 의한 헹굼 과정을 수 분동안 수행할 수 있다.
서트랄린 염산염의 신규한 XI 형태는 서트랄린 염산염의 X 형태의 제조 중간체로서 유용하다. 본 발명에 방법에서는, 서트랄린 염산염의 XI 형태를 서트랄린 염산염의 XI 형태가 서트랄린 염산염의 X 형태로 전환되기에 충분한 시간동안 진공 하에 가열한다. 전환의 완료는 물질을 샘플링하여 결정할 수 있다. 서트랄린 염산염의 XI 형태는 약 80℃로 약 24 시간 동안 가열하는 것이 바람직하며, 이로써 서트랄린 염산염 X 형태로의 완전한 전환이 일관되게 이루어진다. 본 출원과 동일 출원인에 의한 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제09/448,985호(1999.11.24 출원)에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 서트랄린 염산염의 X 형태는 15.0 ±0.2°2θ, 16.0 ±0.2°2θ, 16.5 ±0.2°2θ, 17.0 ±0.2°2θ, 18.1 ±0.2°2θ, 21.0 ±0.2°2θ, 22.4 ±0.2°2θ, 24.9 ±0.2°2θ, 25.4 ±0.2°2θ, 26.2°2θ, 27.1°2θ, 28.4°2θ, 및 29.0 ±0.2°2θ에 주요 피크를 가진 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 서트랄린 염산염의 X 형태의 IR 스펙트럼은 742, 776, 806, 824, 1002, 1017, 1028, 1060, 1079, 1135, 1218, 1314, 1336 및 1560 cm-1에서의 밴드를 특징으로 한다. 서트랄린 염산염의 X 형태의 DSC 결과, 약 190℃에서 약간의 흡열이 이루어진 후 약 250℃에서 용융 흡열이 이루어졌다.
서트랄린 염산염 및 벤질 알콜의 또다른 용매 중의 용액, 예를 들어 시럽 또는 엘릭서 베이스 또는 안과용 용액 또는 주사 용액을 제조하는 데 있어 본 발명의 신규한 서트랄린 염산염 XI 형태의 용도는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다. 서트랄린 염산염의 XI 형태는 항균제 벤질 알콜을 함유한다. 서트랄린 염산염 및 벤질 알콜을 함유하는 용액을 제조하는 데 있어, 분말, 과립 또는 압축 정제 등의 임의의 고형 상태의 서트랄린 염산염 XI 형태의 용도는 본 발명에 교시되어 있다. 상기 고형물은 용매에 용해될 수 있으므로, 서트랄린 염산염과 보존제를 한 단계에 제공함으로써 상기 용액의 저장 수명을 연장시킬 수 있다. 가공 상의 이점은, 보존제를 함유하는 서트랄린 염산염 용액의 제조시 서트랄린 염산염의 XI 형태를 사용한 데 기인한 것이다. 서트랄린 염산염의 XI 형태를 단독으로 사용하는 경우, 서트랄린 염산염에 대한 벤질 알콜의 비율은 1:2로 미리 결정되어 있기 때문에, 그 비율을 많이 제어할 수는 없으나, 당업자들은 서트랄린 염산염의 XI 형태와 서트랄린 염산염의 또다른 형태와의 혼합물을 사용하여 서트랄린 염산염에 대한 알콜의 양을 감소시킬 수 있음을 알 것이며, 상기 또다른 형태로는 벤질 알콜을 함유하지 않은 서트랄린 염산염의 I∼X 형태, XII∼XVI 형태 및 비결정형의 서트랄린 염산염이 있으나 이들에 국한되는 것은 아니다. 보존제와 서트랄린 염산염을 동일한 단계에 첨가하는 데 따른 이점으로는 별도의 첨가 단계를 생략함으로써 제조 과정을 단순화시킬 수 있다는 점과, 보존제를 별도로 첨가하는 경우에 비해 보다 다량의 물질이 측량되기 때문에 벤질 알콜의 양을 상당히 보다 정확하게 제어할 수 있다는 이점이 있다는 점이다.
서트랄린 염산염의 XII 형태
본 발명의 또다른 실시 형태는 서트랄린 염산염의 XII 형태로 칭해지는, 서트랄린 염산염의 수화된 형태인 신규 형태의 서트랄린 염산염, 및 서트랄린 염산염 XII 형태의 제조 방법을 제공한다. 서트랄린 염산염의 XII 형태는 서트랄린 염산염의 공지된 형태 중 어떠한 것으로부터도 얻어질 수 있다. 서트랄린 염산염의 적당한 형태로는 서트랄린 염산염의 I 형태, II 형태, III 형태, V 형태 및 무수 서트랄린 염산염이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 서트랄린 염산염의 V 형태는 바람직한 출발 물질이다. 서트랄린 염산염의 XII 형태는 서트랄린 염산염을 수증기로 처리하여 제조할 수 있다. 서트랄린 염산염의 V 형태는 서트랄린 염산염의 XII 형태로 전환되기에 충분한 시간동안 수증기로 처리한다. 서트랄린 염산염의 V 형태는 약 7 일간 수증기로 처리하는 것이 바람직하다. 전환은 X선 분말 회절 기술로 관측할 수 있다. 장기간 동안 수증기로 처리할 경우, 서트랄린 염산염을 비오염된 상태로 보존하기 위해서는, 출발 물질인 서트랄린 염산염을 밀폐 챔버 내에 배치해야 한다. 서트랄린 염산염의 XII 형태는 도 3에 도시된 바와 같이, 약 4.3 ±0.2°2θ, 12.0 ±0.2°2θ, 13.4 ±0.2°2θ, 14.4 ±0.2°2θ, 16.3 ±0.2°2θ, 17.4 ±0.2°2θ, 19.4 ±0.2°2θ, 20.9 ±0.2°2θ, 21.4 ±0.2°2θ, 22.4 ±0.2°2θ, 23.0 ±0.2°2θ, 23.5 ±0.2°2θ 및 25.3 ±0.2°2θ에서 특징적인 반사부를 나타내 보이는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 이들 중에서, 약 4.3, 12.0, 13.4, 16.3 및 17.4 ±0.2°에서의 반사부가 특히 특징적이다.
서트랄린 염산염의 XIV 형태
본 발명의 또다른 실시 형태는 서트랄린 염산염의 XIV 형태, 및 서트랄린 염산염 XIV 형태의 제조 방법을 제공한다. 서트랄린 염산염의 XIV 형태는 서트랄린 염산염을 메탄올 및 비극성 용매(예, 헥산)에 용해시켜 얻을 수 있다. 본 발명의 방법에서는 출발 물질인 서트랄린 염산염이 완전히 용해되기 때문에, 서트랄린 염산염의 I∼X 형태, XII∼XVI 형태 및 비결정형의 서트랄린 염산염을 비롯한 어떠한 형태의 서트랄린 염산염도 사용할 수 있으며, 또한 이들에만 국한되는 것은 아니다.
서트랄린 염산염의 XIV 형태를 제조하는 하나의 바람직한 방법에서는, 먼저 서트랄린 염기를 메탄올과 헥산올의 혼합물에 용해시킨다. 바람직한 조건은 메탄올과 헥산의 대략 1:1 혼합물에 서트랄린 염기를 첨가하여 약 150∼200 mM 용액을 제조하는 과정을 수반한다. 비극성 용매에 대한 메탄올의 농도 및 비율에 따라, 서트랄린 염기의 용해를 촉진시키기 위해 가열이 필요할 수도 있다. 염기의 용해가 완료된 후, pH가 약 0.5 내지 약 1.5, 보다 바람직하게는 약 1.0이 얻어질 때까지 상기 용액을 통해 가스상 염화수소를 버블링한다. 서트랄린 염산염의 XIV 형태는 경시적으로 용매로부터 침전해야 한다. 가스상 염화수소가 승온에서 첨가되는 경우, 결정화를 유도하기 위해, 그 용액은 상온 이하의 온도로 냉각시킬 수도 있고, 또는 능동적으로 냉각될 수도 있다. 침전된 서트랄린 염산염의 XIV 형태는 여과 또는 경사분리와 같은 통상적인 방식에 의해 용매로부터 분리시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서, 서트랄린 염산염의 XIV 형태는 서트랄린 염산염의 II 형태로부터 제조한다. 본 발명의 방법에서는, 서트랄린 염산염의 II 형태를 메탄올에 첨가하여 현탁액을 형성시킴으로써 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 제조한다. 서트랄린 염산염의 II 형태의 중량을 기준으로 약 3 부피의 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 이보다 적은 양의 용매를 사용하면, 전환이 보다 서서히 이루어지는 경우가 있을 수 있으나, 전환이 이루어지긴 한다. 서트랄린 염산염의 II 형태의 서트랄린 염산염의 XIV 형태로의 전환은 상기 현탁액을 승온으로 가열하는 경우 촉진된다. 약 1 시간 이내에 전환이 실질적으로 완료되기에 충분할 정도로 전환을 촉진시키는 데에는 메탄올의 환류 온도가 적당하다. 이어서, 서트랄린 염산염의 XIV 형태를, 예를 들어 경사분리 또는 여과에 의한 통상적인 방식에 의해 분리시킬 수도 있다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서, 서트랄린 염산염의 II 형태를 제조하는 데에는 서트랄린 염산염의 XIV 형태가 유용하다. 이 방법은, 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 에틸 아세테이트, 아세톤 및 t-부틸-메틸-에테르로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 현탁시켜 서트랄린 염산염 현탁액을 형성시킴으로써 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 II 형태로 전환시키는 과정을 수반한다. 통상의 부하량은 서트랄린 염산염의 XIV 형태의 중량을 기준으로 약 5 부피 내지 약 20 부피의 용매, 보다 바람직하게는 약 10 부피이다(본 명세서에서 중량을 기준으로 한 부피는 ㎖/g의 단위, 또는 이에 상당하는 ℓ/kg의 단위로 측정한다). 서트랄린 염산염의 XIV 형태의 II 형태로의 전환은 현탁액을 약 25℃ 내지 용매의 환류 온도로 가열함으로써 촉진된다. 상기 현탁액은 환류 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 상기 현탁액은, 서트랄린 염산염의 II 형태로의 전환이 실질적으로 완료되기에 충분한 시간 동안 가열 및 교반한다. 상기 현탁액은 약 2 시간 내지 약 3 시간 동안 가열하는 것이 바람직하다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켜 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시킨다. 서트랄린 염산염 II 형태는, 예를 들어 경사분리 또는 여과 등에 의한 통상적인 방식에 의해 분리한다.
서트랄린 염산염의 XIV 형태는 도 5에 도시된 바와 같이, 약 7.4 ±0.2°2θ, 9.6 ±0.2°2θ, 12.0 ±0.2°2θ, 12.8 ±0.2°2θ, 14.3 ±0.2°2θ, 16.0 ±0.2°2θ, 16.2 ±0.2°2θ, 18.0 ±0.2°2θ, 21.1 ±0.2°2θ, 23.2 ±0.2°2θ, 23.6 ±0.2°2θ, 24.3 ±0.2°2θ, 24.9 ±0.2°2θ, 25.7 ±0.2°2θ, 26.7 ±0.2°2θ, 29.6 ±0.2°2θ 및 32.5 ±0.2°2θ에 특징적인 반사부를 가진 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
서트랄린 염산염의 XIII 형태
본 발명의 또다른 실시 형태는 서트랄린 염산염의 XIII 형태로 칭해지는 신규 형태의 서트랄린 염산염 및 서트랄린 염산염 XIII 형태의 제조 방법을 제공한 다. 본 발명의 방법에서는, 서트랄린 염산염의 XIV 형태 결정을 약 60℃의 온도로 약 24 시간동안 가열하여 얻을 수 있다. 이러한 방식으로 얻은 서트랄린 염산염의 XIII 형태는 도 4에 도시된 바와 같이, 약 8.5 ±0.2°2θ, 13.3 ±0.2°2θ, 14.0 ±0.2°2θ, 15.3 ±0.2°2θ, 16.3 ±0.2°2θ, 17.5 ±0.2°2θ, 20.1 ±0.2°2θ, 21.5 ±0.2°2θ, 22.5 ±0.2°2θ, 23.6 ±0.2°2θ, 25.0 ±0.2°2θ 및 25.9 ±0.2°2θ에 반사부를 가진 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
서트랄린 염산염의 XV 형태
본 발명의 또다른 실시 형태는 서트랄린 염산염의 XV 형태로 칭해지는 신규 형태의 서트랄린 염산염 및 서트랄린 염산염의 XV 형태의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 의해서, 서트랄린 염산염의 XV 형태는 출발 물질로서 서트랄린 염기 또는 서트랄린 염산염을 사용하여 수성 이소프로판올으로부터 침전시켜 얻을 수 있다.
서트랄린 염산염의 XV 형태를 제조하는 하나의 바람직한 방법에서는, 먼저 서트랄린 염기를 보조 용매로서 비극성 유기 화합물과 함께 이소프로판올에 용해시켜 서트랄린 염기의 용해를 촉진시킨다. 특히 바람직한 용매는 이소프로판올과 헥산의 혼합물이고, 이소프로판올:헥산의 대략 1:1 혼합물이 더욱 바람직하다. 이들 바람직한 조건 하에, 서트랄린 염산염의 XV 형태는 가열없이 제조할 수 있으나, 보다 다량의 이소프로판올을 함유한 용매계 중에서 또는 보다 높은 서트랄린 염기 농도 하에서는 완전한 용해를 달성하기 위해 가열이 필요할 수도 있다. 이어서, 진한 또는 묽은 수성 염산을 첨가하여, 서트랄린 염기 당량당 1 당량 이상의 클로라이드를 전달시킨다. 더욱 고도로 농축된 수성 염산을 사용하는 경우에는, 서트랄린 염산염을 XV 형태로 침전시키기에 유리할 정도로 충분한 양의 물이 제공된다. 염화수소를 첨가하는 경우에는, 상온 이하로의 능동적 냉각을 필요로 하는 일이 없이, 수시간에 걸쳐 서트랄린이 그 염산염 형태로 침전된다. 그러나, 서트랄린 염기를 용해시키는 데 가열이 이용된 경우에는, 결정화를 더욱 유도하기 위해 상기 용액을 상온으로 냉각시킬 수도 있다. 이어서, 침전된 결정을, 예를 들어 여과 또는 경사분리에 의한 통상의 방식으로 분리하여 서트랄린 염산염의 XV 형태를 얻을 수 있다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서는, 이소프로판올에 서트랄린 염기를 첨가하여 현탁액을 형성시키는 방법에 의해 서트랄린 염산염의 XV 형태를 제조한다. 이소프로판올은, 서트랄린 염기의 첨가 이전 또는 이후에 약 40∼50℃로 가온하는 것이 바람직하다. 이어서, 서트랄린 염기와 이소프로판올의 혼합물에 서트랄린 염산염을 형성하기에 충분한 양의 수성 염산을 첨가한다. 이어서, 서트랄린 염산염의 용해를 촉진시키기 위해, 생성된 서트랄린 염산염의 현탁액을 가열한다. 반응물은 약 60℃로 가열하는 것이 바람직하다. 또한, 서트랄린 염산염 용액의 가열 중에 물을 첨가하여 완전한 용해를 촉진시킨다. 용해의 완료시, 서트랄린 염산염의 XV 형태로의 전환 및 서트랄린 염산염 XV 형태의 침전을 유도하기에 충분한 시간 동안 상기 혼합물을 실온에서 교반한다. 이어서, 침전된 서트랄린 염산염의 XV 형태를 통상의 방법으로 분리할 수도 있다.
본 발명의 방법에 유용한 서트랄린 염기는 에틸 아세테이트에 서트랄린 만델레이트를 용해시킨 후, 서트랄린 만델레이트를 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜 제조할 수 있다. 유기 상을 수상으로부터 분리하여 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 용매는 감압 하에 제거하여 서트랄린 염기를 오일로서 제조한다. 서트랄린 염기의 제조 방법은 그 내용이 본 명세서에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,536,518호 및 제5,248,699호에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서는, 서트랄린 염산염의 XV 형태를 서트랄린 염산염의 VI 형태로부터 제조한다. 동시 계류 중인 미국 출원 제09/448,958호에는 서트랄린 염산염의 VI 형태 및 그 제조 방법이 개시되어 있다. 서트랄린 염산염의 VI 형태는 이하의 실시예 18, 19 및 20에 따라 제조할 수 있으며, 7.3 ±0.2°2θ, 12.1 ±0.2°2θ, 12.7 ±0.2°2θ, 14.0 ±0.2°2θ, 15.6 ±0.2°2θ, 17.6 ±0.2°2θ, 20.1 ±0.2°2θ, 20.6 ±0.2°2θ, 21.9 ±0.2°2θ, 22.7 ±0.2°2θ, 23.0 ±0.2°2θ, 23.8 ±0.2°2θ, 24.3 ±0.2°2θ, 25.4 ±0.2°2θ, 및 26.3 ±0.2°2θ에 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에서는, 서트랄린 염산염의 VI 형태를 수성 이소프로판올에 현탁시켜 서트랄린 염산염의 XV 형태를 제조할 수 있다. 이소프로판올은 서트랄린 염산염 출발물질의 중량을 기준으로 바람직하게는 약 1 부피 내지 약 4 부피, 더욱 바람직하게는 약 3 부피로 사용한다. 서트랄린 염산염의 XV 형태는 이소프로판올과 물을 약 5:1 내지 약 7:1(v/v), 더욱 바람직하게는 약 6:1의 비율로 함유하는 용매계를 사용하여 그러한 현탁액으로부터 재결정화하여 제조하는 것이 바람직하다. 수분 함량을 전술한 바람직한 범위 내로 조정하기 위해, 수성 이소프로판올을 사용하거나, 또는 무수 이소프로판올 또는 수성 이소프로판올에 물을 첨가하여 물을 제공 할 수도 있다. 현탁액은, 서트랄린 염산염의 VI 형태의 서트랄린 염산염의 XV 형태로의 전환이 촉진되기에 충분한 시간동안 교반한다. 전환은 X선 회절법으로 관측할 수 있다. 서트랄린 염산염의 VI 형태의 서트랄린 염산염의 XV 형태로의 전환을 촉진시키기 위해 상기 현탁액을 가열하는 것이 바람직하며, 이러한 목적에 적합한 온도는 이소프로판올의 환류 온도이다. 서트랄린 염산염의 XV 형태는, 예를 들어 경사분리 또는 여과, 그리고 경우에 따라 이소프로판올로의 세정에 의한 통상적인 방식으로 분리할 수 있다.
서트랄린 염산염의 XV 형태는 도 6에 도시된 바와 같이, 약 6.5 ±0.2°2θ, 10.7 ±0.2°2θ, 12.9 ±0.2°2θ, 14.2 ±0.2°2θ, 15.2 ±0.2°2θ, 16.6 ±0.2°2θ, 17.5 ±0.2°2θ, 18.1 ±0.2°2θ, 19.9 ±0.2°2θ, 20.4 ±0.2°2θ, 24.0 ±0.2°2θ 및 24.5 ±0.2°2θ에 반사부를 가진 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서는, 서트랄린 염산염의 XIV 형태 및 XV 형태로부터 서트랄린 염산염의 V 형태를 제조할 수 있다. 이들 신규한 각각의 형태는, 이들 신규한 형태의 결정을 바람직하게는 70℃ 이상, 더욱 바람직하게는 80℃ 이상으로 전환이 완료되기에 충분한 시간동안 가열하여 서트랄린 염산염의 V 형태로 전환시킬 수 있다. 반응은 분말 X선 회절법으로 관측할 수 있다. 서트랄린 염산염의 V 형태로의 전환은, 서트랄린 염산염의 XIV 또는 XV 형태를 80℃로 24 시간동안 가열한 후 실질적으로 완료된다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서, 서트랄린 염산염의 II 형태를 제조하는 데에는 서트랄린 염산염의 XV 형태가 유용하다. 이 방법은, 서트랄린 염산염의 XV 형태를 에틸 아세테이트, 아세톤, t-부틸-메틸-에테르(MTBE) 및 시클로헥산으로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 현탁시켜 서트랄린 염산염의 XV 형태를 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환시키는 과정을 수반한다. 통상의 부하량은 서트랄린 염산염의 XV 형태의 중량을 기준으로 약 5 부피 내지 약 20 부피, 보다 바람직하게는 약 10 부피이다(본 명세서에서 중량을 기준으로 한 부피는 ㎖/g의 단위, 또는 이에 상당하는 ℓ/kg의 단위로 측정한다). 서트랄린 염산염 XV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환은, 상기 현탁액을 약 25℃ 내지 상기 용매의 환류 온도로 가열함으로써 촉진된다. 상기 현탁액은 환류 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 상기 현탁액은 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환이 실질적으로 완료되기에 충분한 시간동안 환류시킨다. 상기 현탁액은 약 2 시간 내지 약 3 시간동안 가열하는 것이 바람직하다. 상기 현탁액은 서트랄린 염산염 XV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환이 촉진되기에 충분한 시간동안 실온에서 교반할 수 있다. 전환의 완료는 적당한 수단, 예를 들어 X선 분말 회절법을 이용하여 반응을 관측함으로써 결정할 수 있다. 서트랄린 염산염 XV 형태가 서트랄린 염산염 II 형태로 전환된 후에는, 상기 현탁액을 대략 실온 내지 약 5℃의 온도 범위로 냉각시켜 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 더욱 촉진시킨다. 서트랄린 염산염 II 형태는, 예를 들어 경사분리 또는 여과에 의한 통상의 방식으로 분리한다.
서트랄린 염산염의 XVI 형태
XVI 형태로 칭해지는 신규한 형태의 서트랄린 염산염 및 그 제조 방법 역시 본 명세서에 개시되어 있다. 서트랄린 염산염의 XVI 형태는 결정화도가 낮은 형태의 서트랄린 염산염으로, 이것은 도 7에 도시된 바와 같이 약 15.6 및 23.0 ±0.2°θ에 광역 피크가 존재한다는 점에서 확실한 비결정형 서트랄린 염산염과 구별할 수 있으며, 다른 추가의 결정형 서트랄린 염산염의 특징적인 반사부가 없다는 점에서 이들 형태와 구별할 수 있다. 서트랄린 염산염의 XVI 형태는 헥산, 시클로헥산 및 톨루엔으로 구성된 군 중에서 선택된 단일 성분의 비수성 비극성 용매계 중의 용액으로부터 침전하여 서트랄린 염기로부터 제조할 수 있다.
서트랄린 염산염의 XVI 형태를 얻는 바람직한 방법에 따르면, 먼저 서트랄린 염기를 헥산, 시클로헥산 또는 톨루엔에 용해시킨다. 서트랄린 염기의 중량 당 약 5 부피 내지 약 20 부피, 보다 바람직하게는 약 10 부피의 용매를 사용한다. 이러한 용매의 부하시에는, 서트랄린 염기가 용매 중에 용해되는 것을 촉진시키기 위해 현탁액을 승온으로 가열하는 것이 필요할 수도 있으며, 이 경우 바람직한 승온은 약 30℃ 내지 용매의 환류 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 투명한 용액이 형성되는 것이 바람직하긴 하나, 이하의 설명으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 서트랄린 염산염의 XVI 형태가 침전함에 따라 임의의 미용해된 서트랄린 염기가 용해되기 때문에, 반드시 투명한 용액이 형성되어야 할 필요는 없다.
pH가 약 1 내지 약 1.5에 도달할 때까지, 서트랄린 염기를 함유하는 상기 용액(또는 현탁액)을 가스상 염화수소로 버블링한다. 염화수소를 첨가하면 서트랄린 염산염이 침전한다. 서트랄린 염산염이 침전하면 용액 중의 서트랄린 염기의 농도가 저하되어, 미용해된 상태로 잔재하는 것이 있는 경우 보다 많은 서트랄린 염기를 용해시킬 수 있다. 그러한 경우에는, 상기 용액의 pH를 바람직한 범위로 유지시키기 위해, 필요에 따라 상기 용액의 pH 관측 및 염화수소의 지속적인 첨가가 권장된다. 이 방법의 실행을 위해 권장되는 부하시 일부 경우에는, 겔이 형성될 수도 있다. 여과 또는 경사분리가 가능하도록, 형성되는 임의의 겔은 통상적으로 상기 혼합물을 지속적으로 교반하여 용해시킬 수 있다. 침전이 실질적으로 완료된 후에는, 여과 또는 경사분리, 그리고 경우에 따라 용매로의 세정에 의한 통상적인 방식으로 결정을 분리하여 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 얻는다.
본 발명의 또다른 실시 형태에서는, 서트랄린 염산염의 II 형태를 제조하는 데 서트랄린 염산염의 XVI 형태가 유용하다. 이 방법은 서틀라린 염산염의 XVI 형태를 에틸 아세테이트 및 아세톤 중에서 선택된 용매 중에 현탁시킴으로써 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환시키는 과정을 수반한다. 통상의 부하량은 서트랄린 염산염의 중량을 기준으로 약 5 부피 내지 약 20 부피, 보다 바람직하게는 약 10 부피이다(본 명세서에서 중량을 기준으로 한 부피는 ㎖/g의 단위, 또는 이에 상당하는 ℓ/kg의 단위로 측정한다). 서트랄린 염산염의 XVI 형태는, 서트랄린 염산염의 XVI 형태가 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환되기에 충분한 시간동안 현탁시킨다. 현탁액은 교반할 수도 있다. 서트랄린 염산염의 XVI 형태의 서트랄린 염산염의 II 형태로의 전환은 가열에 의해 촉진되며, 상기 전환이 약 2 시간 이내에 실질적으로 완료되기에 충분한 정도로 서트랄린 염산염의 II 형태로의 전환을 촉진시키는 데에는 용매의 환류 온도가 적당하다. 이어서, 서 트랄린 염산염 II 형태의 현탁액을 바람직하게는 실온으로 냉각시킨다. 서트랄린 염산염의 II 형태는, 예를 들어 경사분리 또는 여과에 의한 통상의 방식으로 분리한다.
서트랄린 염산염의 다형태를 포함하는 약학 조성물
본 발명에 따르면, 서트랄린 염산염의 신규한 형태 XI∼XVI를 우울증, 강박 장애 및 공황 장애의 치료에 특히 유용한 약학 조성물로 제조할 수 있다. 시럽, 엘릭서 및 용액을 제조하기 위해 서트랄린 염산염의 XI 형태와 다른 형태를 사용하는 것으로 예시된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 통상적으로 본 발명의 신규한 형태를 단독으로 또는 다른 형태의 서트랄린 염산염과의 혼합물로 함유할 수 있다. 또한, 그러한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클, 즉 하나 이상의 약학적 부형제를 함유할 수도 있다. 순수한 형태, 혼합 형태, 또는 약학적 부형제를 함유하는 조성물 형태로 투여되는 지의 여부와 무관하게, 상기 형태(들)는 분말, 과립, 응집체 또는 다른 임의의 고형 상태일 수 있다.
예를 들어, 이들 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피, 구강 또는 비강 투여할 수 있는 의약으로 제조할 수 있다. 경구 투여에 적합한 형태로는 정제, 압축 또는 코팅 환제, 당의정, 향낭, 경질 또는 젤라틴 캡슐, 설하 정제, 시럽, 엘릭서 및 현탁액이 있다. 비경구 투여에 적합한 형태로는 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀젼이 있으며, 직장 투여에 적합한 형태로는 친수성 또는 소수성 비히클을 함유하는 좌약이 있다. 국소 투여를 위해, 본 발명은 당업계에 알려진 적당한 경피 전달계를 제공하며, 비강 전달을 위해서는 당업계에 알려진 적당한 에어로졸 전달계를 제공 한다.
정제 제조를 위한 조성물은 이용된 타정법, 원하는 방출율 및 다른 인자에 따라 수개 또는 다수의 성분을 함유할 수 있다. 예를들어, 본 발명의 조성물은 분말형 셀룰로즈, 마이크로결정질 셀룰로즈, 미세 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈 염, 그리고 다른 치환된 및 비치환된 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도 물질; 전분; 예비젤라틴화된 전분; 탄산칼륨 및 이가 이인산칼슘과 같은 무가 희석제 및 약학 분야에 공지된 다른 희석제 등의 희석제를 함유할 수도 있다. 다른 적당한 희석제로는 왁스, 당 및 당 알콜(예, 만니톨 및 솔비톨), 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 그리고 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴이 있다.
다른 부형제로는 결합제, 예를 들어 아카시아 검, 예비젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 글루코즈, 그리고 습식 및 건식 과립화법 및 직접 압축 타정법에 사용되는 다른 결합제가 있다. 또한, 신규한 형태의 서트랄린 염산염의 고형 조성물에 존재할 수 있는 또다른 부형제로는 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로즈 등이 있다. 추가의 부형제로는 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 타정 윤활제; 향료; 감미제; 방부제; 약학적으로 허용가능한 염료 및 활제(glidant)(예, 이산화규소)가 있다.
캡슐 제형은 물론 젤라틴 또는 다른 캡슐화 물질로 제조될 수 있는 캡슐 내부에 조성물을 함유하게 된다. 정제 및 분말은 코팅할 수 있다. 코팅은 장용 코팅 또는 비장용 코팅일 수 있다. 장용 코팅된 분말에 적합한 코팅으로는 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로즈, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 및 유사 물질이 있으며, 이들은 필요에 따라 적당한 가소화제 및/또는 증량제와 함께 사용할 수도 있다. 코팅된 정제는 정제 표면 상에 코팅을 가질 수 있거나, 또는 장용 코팅을 가진 분말 또는 과립을 함유한 정제일 수 있다.
본 발명의 바람직한 투여제형은 경구 정제이다. 또한, 좌약, 연고, 현탁액, 그리고 비경구 및 안과용 현탁액 뿐 아니라, 환제, 캡슐, 당의정, 교갑, 트로키, 펠릿, 현탁액, 분말, 로진즈, 엘릭서 등을 비롯한 다른 제형도 역시 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 형태들은 서트랄린 염산염 및 용매화물을 전달하기 위해 용매에 용해시킬 수도 있다.
본 발명의 바람직한 고형 투여제형은 서트랄린 염산염의 XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 형태 또는 이들의 혼합물을 약 25 mg 내지 약 200 mg 함유한다. 보다 바람직한 경구 제형은 하나 이상의 신규한 서트랄린 염산염 형태를 약 50∼120 mg으로 함유한다.
분말 X선 회절 패턴은 필립스 X선 분말 회절계, 고니오미터 모델 1050/70을 사용하여 λ=1.5418Å의 Cu 방사선 하에 2°min-1의 주사 속도로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 얻었다.
적외선 스펙트럼은, 퍼킨 엘머 FT-IR 파라곤 1000 분광계를 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다. 샘플은 누졸법으로 분석하였다. 스펙트럼은 각각 4 cm-1 해상도 및 16 주사 하에 얻었다.
이제까지 본 발명은 특정의 바람직한 실시 형태를 참조하여 설명하였으며, 신규한 형태의 서트랄린 염산염을 얻을 수 있는 방법을 더욱 상세히 설명하기 위해 이하 실시예를 제공한다. 본 발명의 기술 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 한, 설명 및 예시된 방법에 있어 변경 및 치환이 가능하다는 것을 당업자들은 알 것이다.
실시예 1
서트랄린 염산염 XI 형태의 제조
응축기, 온도계 및 기계적 교반기가 설치된 3목 둥근바닥 플라스크 내에서 벤질 알콜(30 mL)에 서트랄린 염산염(10 g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃로 서서히 가열하면서 교반하였다. 상기 혼합물이 투명해진 후, 생성된 용액을 2 시간에 걸쳐 100℃에서 25℃로 서서히 냉각시켰다. 형성된 결정은 여과를 통해 분리하였다. 결정은 새로운 벤질 알콜로 헹군 후, 추가의 정제 또는 건조 과정없이 분석하였다. 결정은 그 분말 X선 스펙트럼에 의해 서트랄린 염산염의 XI 형태로 확인되었다.
열무게 분석 결과, 상기 샘플은 150℃로 가열했을 때 그 중량의 12∼14%가 손실되는 것으로 나타났으며, 이는 서트랄린 염산염의 벤질 알콜 반용매화물로부터 벤질 알콜이 완전히 손실된 것에 상응하는 것이다.
실시예 2
서트랄린 염산염 XI 형태로부터 X 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XI 형태를 진공 하에 24 시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성된 물질을 진공 하에 상온으로 냉각시켰다. 생성된 물질은 서트랄린 염산염의 X 형태인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3
서트랄린 염산염 XII 형태의 제조
서트랄린 염산염의 V 형태(100 mg)를 10 mL의 유리병에 넣었다. 개봉된 병을 이보다 큰 병 바닥의 물 웅덩이에 배치하였다. 상기 보다 큰 병을 밀봉하고, 서트랄린 염산염 V 형태의 결정을 1 주일동안 수분 환경에 방치하였다. 1 주일 후반부에 회수한 서트랄린 염산염 XII 형태의 결정은 4.3, 12.0, 13.4, 14.4, 16.3, 17.4, 19.4, 20.9, 21.4, 22.4, 23.0, 23.5 및 25.3(±0.2)°2θ에서 반사부를 나타내 보이는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하였다.
실시예 4
서트랄린 염산염 XIV 형태의 제조
메탄올(100 mL)과 헥산(100 mL)의 혼합물에 서트랄린 염기(10 g)를 용해시켰다. pH가 1이 될때까지, 35℃ 하에 상기 혼합물을 가스상 HCl로 버블링하였으며, 상기 pH 지점에서 혼합물은 투명하였다. 생성된 용액은 2 시간 동안 30℃에서 교반하였으며, 그 시간동안 결정이 형성되었다. 결정을 여과하였으며, 이것은 7.4, 9.6, 12.0, 12.8, 14.3, 16.0, 16.2, 18.0, 21.1, 23.2, 23.6, 24.3, 24.9, 25.7, 26.7, 29.6 및 32.5(±0.2)°2θ에서 반사부를 나타내 보이는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XIV 형태인 것으로 확인되었다.
실시예 5
서트랄린 염산염의 XIV 형태로부터 XIII 형태의 제조
서트랄린 염산염 XIV 형태의 결정을 24 시간동안 60℃에서 건조시켰다. 건조된 결정은 그 분말 X선 스펙트럼을 통해 서트랄린 염산염의 XIII 형태로 확인되었다.
실시예 6
서트랄린 염산염의 II 형태로부터 XIV 형태의 제조
서트랄린 염산염의 II 형태(7 g)를 메탄올(21 mL)에 현탁시킨 후 1 시간동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키자, 용액 중에서 결정이 형성되었다. 상기 결정은 여과를 통해 분리하였으며, 이것은 그 분말 X선 회절 패턴을 통해 서트랄린 염산염의 XIV 형태로 확인되었다.
실시예 7
서트랄린 염산염의 XIV 형태로부터 V 형태의 제조
서트랄린 염산염 XIV 형태의 결정을 24 시간동안 80℃에서 건조시켜 서트랄린 염산염의 V 형태를 제공하였다.
실시예 8
서트랄린 염기로부터 서트랄린 염산염 XV 형태의 제조
서트랄린 염기(10 g)를 이소프로판올:헥산(200 mL)의 1:1(v/v) 혼합물에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 염산을 상기 용액에 첨가하여 교반함으로써 서트랄린 염산염 XV 형태의 침전을 촉진시켰다. 상기 용액을 실온에서 교반하자 상기 용액 중에서 결정이 형성되었다. 상기 결정을 여과를 통해 분리하고 1:1 이소프로판올:헥산(2 x 10 mL)으로 세정하였다. 상기 결정은 분말 X선 회절 분광법에 의해 신규한 형태의 서트랄린 염산염(서트랄린 염산염의 XV 형태로 칭함)으로 확인되었다.
실시예 9
서트랄린 염기로부터 서트랄린 염산염 XV 형태의 제조
서트랄린 염기(26.5 g)를 45℃ 하에 이소프로판올(85 ml)에 첨가하였다. 상기 따뜻한 용액에 염산(8 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 60℃로 가열하고, 서트랄린 염산염의 완전한 용해를 촉진시키기 위해 물을 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 2.5 시간동안 교반하여, 서트랄린 염산염 XV 형태의 형성 및 침전을 촉진시켰다. 서트랄린 염산염의 XV 형태는 여과를 비롯한 통상의 방법으로 분리하였으나, 이것에 국한되는 것은 아니다.
실시예 10
서트랄린 염산염의 VI 형태로부터 XV 형태의 제조
서트랄린 염산염의 VI 형태(40 g)를 이소프로판올(120 mL)에 현탁시킨 후 환류 온도로 가열하였다. 서트랄린 염산염은 비용해 상태로 잔재하였다. 서트랄린 염산염이 용해될 때까지, 상기 따뜻한 현탁액에 물(20 mL)을 서서히 첨가하였다. 이 어서, 상기 용액을 냉각시켰다. 약 40℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물이 겔화되기 시작하였다. 이소프로판올을 첨가하고 수분 동안 환류 온도로 재가열함으로써 상기 겔을 재용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 다시 실온으로 냉각시킨 후, 1 시간동안 실온에서 교반하였으며, 그 시간 동안 용액 중에 결정이 형성되었다. 서트랄린 염산염 XV 형태의 결정은 여과를 통해 분리한 후, 이소프로판올(2 x 20 mL)로 세정하였다.
실시예 11
서트랄린 염산염의 XV 형태로부터 V 형태의 제조
XV 형태의 결정을 80℃에서 24 시간동안 건조시켜 서트랄린 염산염의 V 형태를 형성시켰다.
실시예 12
서트랄린 염기로부터 서트랄린 염산염 XVI 형태의 제조
서트랄린 염기(5 g)를 시클로헥산(50 mL)에 현탁시키고, 그 현탁액을 약 60℃로 가열하여 서트랄린 염기를 용해시켰다. pH가 약 1 내지 1.5에 도달할 때까지, 상기 용액을 가스상 염산으로 버블링하였다. 버블링을 중단하고, 상기 용액을 약 40℃로 냉각시키자, 용액 중에 결정이 형성되었다. 여과를 통해 시클로헥산을 제거하고, 잔류물은 분말 X선 분광법에 의해 신규 형태의 서트랄린 염산염(XVI 형태로 칭함)인 것으로 확인되었다. XVI 형태의 분말 X선 스펙트럼은 15.6 및 23.0°2θ에서 2개의 광역 반사부를 갖는다.
실시예 13
서트랄린 염산염의 XVI 형태로부터 V 형태의 제조
서트랄린 염산염 XVI 형태의 결정을 24 시간동안 80℃로 가열하여 서트랄린 염산염의 V 형태를 제공하였다.
실시예 14
서트랄린 염기로부터 서트랄린 염산염 XVI 형태의 제조
서트랄린 염기(5 g)를 헥산(50 mL)에 현탁시키고, 그 현탁액을 40℃로 가열하여 상기 염기를 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 30℃로 냉각시킨 후, 용액의 pH가 약 1.5가 될 때까지 상기 용액을 가스상 염산으로 버블링하였다. 산성화 과정 중에 상기 용액은 겔화되었으나, 여전히 교반 가능한 상태로 존재하였다. 상기 겔을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 서트랄린 염산염의 XVI 형태가 헥산으로부터 침전되었다. 여과를 통해 헥산을 제거하고, 잔류물은 새로운 헥산으로 세정하였다. 잔류물은 서트랄린 염산염의 XVI 형태인 것으로 결정되었다.
실시예 15
서트랄린 염기로부터 서트랄린 염산염 XVI 형태의 제조
서트랄린 염기(5.8 g)를 톨루엔(200 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 가스상 염산으로 버블링(약 pH 1.5)하여, 서트랄린 염산염 XVI 형태의 형성을 유도하였다. 상기 용액은 산성화 과정 동안 겔화되었으나, 여전히 교반 가능한 상태로 존재하였다. 16 시간 동안 50℃에서 여과하고 건조시킨 결과, 서트랄린 염산염의 XVI 형태가 산출되었다(6.61 g).
실시예 16
서트랄린 염산염의 XVI 형태로부터 II 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XVI 형태(5 g)를 에틸 아세테이트(50 mL)에 현탁시키고, 그 현탁액을 2 시간동안 환류시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 약 40℃로 냉각시키고 여과하였다. 고형 잔류물은 서트랄린 염산염의 II 형태인 것으로 밝혀졌다.
실시예 17
서트랄린 염산염의 XVI 형태로부터 II 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XVI 형태(5 g)를 아세톤(50 mL)에 현탁시키고, 그 현탁액을 2 시간동안 환류시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 약 40℃로 냉각시키고 여과하였다. 고형 잔류물은 서트랄린 염산염의 II 형태인 것으로 밝혀졌다.
실시예 18
서트랄린 염산염 I 형태의 재슬러리에 의한 서트랄린 염산염 에탄올에이트(VI 형태)의 제조
서트랄린 염산염의 I 형태(1 g) 및 무수 에탄올(20 mL)을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 서트랄린 염산염 에탄올에이트(VI 형태)를 산출하였다.
실시예 19
서트랄린 염산염 II 형태의 재슬러리에 의한 서트랄린 염산염 에탄올에이트(VI 형태)의 제조
서트랄린 염산염의 II 형태(1 g) 및 무수 에탄올(20 mL)을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 서트랄린 염산염 에탄올에이트(VI 형태)를 산출하였다.
실시예 20
서트랄린 염산염의 V 형태로부터 서트랄린 염산염 에탄올에이트(V 형태)의 제조
서트랄린 염산염의 V 형태(1 g) 및 무수 에탄올(20 mL)을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 서트랄린 염산염 에탄올에이트(VI 형태)를 산출하였다.
실시예 21
서트랄린 염산염 XIV 형태로부터 II 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XIV 형태(3 g)를 에틸 아세테이트(45 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 2 시간동안 환류 온도로 가열하여, 서트랄린 염산염 XIV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켰다. 여과를 통해 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하였다.
실시예 22
서트랄린 염산염 XIV 형태로부터 II 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XIV 형태(3 g)를 아세톤(30 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 2 시간동안 환류 온도로 가열하여, 서트랄린 염산염 XIV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켰다. 여과를 통해 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하였다.
실시예 23
서트랄린 염산염 XIV 형태로부터 II 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XIV 형태(3 g)를 t-부틸-메틸-에테르(MTBE)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 3 시간동안 환류 온도로 가열하여, 서트랄린 염산염 XIV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켰다. 여과를 통해 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하였다.
실시예 24
서트랄린 염산염의 XV 형태로부터 II 형태의 제조
LOD(건조 손실)가 30%인 서트랄린 염산염의 XV 형태(23 g)를 40℃로 예열한 에틸 아세테이트(230 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 2 시간동안 환류 온도로 가열하여, 서트랄린 염산염 XV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켰다. 여과를 통해 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하였다.
실시예 25
서트랄린 염산염의 XV 형태로부터 II 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XV 형태(6 g)를 아세톤(60 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 3 시간동안 환류 온도로 가열하여, 서트랄린 염산염 XV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켰다. 여과를 통해 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하였다.
실시예 26
서트랄린 염산염의 XV 형태로부터 II 형태의 제조
LOD(건조 손실)가 54%인 서트랄린 염산염의 XV 형태(30 g)를 40℃로 예열한 t-부틸-메틸-에테르(MTBE)(300 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 3 시간동안 환류 온도로 가열하여, 서트랄린 염산염 XV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켰다. 여과를 통해 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하였다.
실시예 27
서트랄린 염산염의 XV 형태로부터 II 형태의 제조
서트랄린 염산염의 XV 형태(6 g)를 시클로헥산(60 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 3 시간동안 60℃에서 가열하여, 서트랄린 염산염 XV 형태의 서트랄린 염산염 II 형태로의 전환을 촉진시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 냉각시켰다. 여과를 통해 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하였다.
당업자라면 본 발명의 교시 내용으로부터 벗어나지 않는 한 어느 정도의 변경, 수정 및 치환을 예상할 수 있다. 따라서, 이하의 청구 범위는 본 발명의 기술 사상 및 영역과 일치하는 방식으로 광범위하게 해석하는 것이 적당하다.

Claims (76)

  1. 삭제
  2. 약 16.0 ±0.2°2θ, 17.7 ±0.2°2θ, 20.7 ±0.2°2θ, 24.9 ±0.2°2θ 및 29.2 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XI 형태.
  3. 제2항에 있어서, 약 6.9 ±0.2°2θ, 8.7 ±0.2°2θ, 9.7 ±0.2°2θ, 14.0 ±0.2°2θ, 17.3 ±0.2°2θ, 20.3 ±0.2°2θ, 22.1 ±0.2°2θ, 22.5 ±0.2°2θ, 23.0 ±0.2°2θ 및 23.8 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 추가적인 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XI 형태.
  4. 739, 1040, 1201, 1560 및 1595 cm-1에서의 밴드를 포함하는 적외선 흡수 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XI 형태.
  5. 제4항에 있어서, 698, 750, 781, 817, 838, 886, 954, 1001, 1030, 1075, 1134, 1312, 1328 및 1493 cm-1에서의 밴드를 포함하는 적외선 흡수 패턴을 추가적인 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XI 형태.
  6. (a) 서트랄린 염산염을 벤질 알콜에 용해시켜 서트랄린 염산염 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 상기 서트랄린 염산염 용액으로부터 서트랄린 염산염의 XI 형태를 결정화시키는 단계, 및
    (c) 상기 서트랄린 염산염의 XI 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염 XI 형태의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XI 형태가 서트랄린 염산염의 벤질 알콜 반용매화물인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XI 형태가 일용매화물, 이용매화물 또는 삼용매화물인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XI 형태가 벤질 알콜 용매화물인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 용액을 가열하여 용해를 촉진시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염의 XI 형태를 가열하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염 X 형태의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XI 형태를 진공 하에 가열하는 방법.
  13. 약 4.3 ±0.2°2θ, 12.0 ±0.2°2θ, 13.4 ±0.2°2θ, 16.3 ±0.2°2θ, 및 17.4 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XII 형태.
  14. 제13항에 있어서, 수화물의 형태인 서트랄린 염산염 XII 형태.
  15. 제13항에 있어서, 일수화물 형태인 서트랄린 염산염 XII 형태.
  16. 삭제
  17. 제13항에 있어서, 약 14.4 ±0.2°2θ, 19.4 ±0.2°2θ, 20.9 ±0.2°2θ, 21.4 ±0.2°2θ, 22.4 ±0.2°2θ, 23.0 ±0.2°2θ, 23.5 ±0.2°2θ 및 25.3 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 추가적인 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XII 형태.
  18. (a) 서트랄린 염산염을 수증기에 노출시키는 단계, 및
    (b) 서트랄린 염산염의 XII 형태를 분리하는 단계
    를 포함하는 제13항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염 XII 형태의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 (a)의 서트랄린 염산염이 서트랄린 염산염의 V 형태인 방법.
  20. 삭제
  21. 약 7.4 ±0.2°2θ, 9.6 ±0.2°2θ, 12.0 ±0.2°2θ, 12.8 ±0.2°2θ, 14.3 ±0.2°2θ, 16.0 ±0.2°2θ, 16.2 ±0.2°2θ, 18.0 ±0.2°2θ, 21.1 ±0.2°2θ, 23.2 ±0.2°2θ, 23.6 ±0.2°2θ, 24.3 ±0.2°2θ, 24.9 ±0.2°2θ, 25.7 ±0.2°2θ, 26.7 ±0.2°2θ, 29.6 ±0.2°2θ 및 32.5 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XIV 형태.
  22. (a) 메탄올과 헥산의 용매 혼합물에 서트랄린 염기를 용해시켜 서트랄린 염기와 용매로 구성된 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 상기 용액에 염화수소를 첨가하여 pH를 0.5 내지 1.5로 조정하는 단계,
    (c) 상기 용액으로부터 서트랄린 염산염을 침전시키는 단계,
    (d) 상기 용매를 제거하는 단계, 및
    (e) 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 제21항의 서트랄린 염산염 XIV 형태의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 용매가 메탄올과 헥산의 1:1 혼합물인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 서트랄린 염기와 용매의 혼합물이 메탄올과 헥산의 1:1 혼합물 중의 서트랄린 염기의 150∼200 mM 용액인 방법.
  25. (a) 서트랄린 염산염의 II 형태를 메탄올에 첨가하여 메탄올 중의 고형 서트랄린 염산염 현탁액을 형성시키는 단계,
    (b) 서트랄린 염산염의 II 형태가 서트랄린 염산염의 XIV 형태로 전환되는 시간동안 상기 현탁액을 교반하는 단계, 및
    (c) 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 제21항의 서트랄린 염산염 XIV 형태의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 메탄올을 서트랄린 염산염 II 형태의 중량 당 3 부피의 양으로 사용하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 분리된 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 건조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  28. 제25항에 있어서, 현탁액을 가열하는 단계를 더 포함하는 방법.
  29. (a) 제21항의 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 가열하는 단계, 및
    (b) 서트랄린 염산염의 V 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 서트랄린 염산염 V 형태의 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XIV 형태가
    (a) 메탄올과 헥산을 포함하는 용매 혼합물에 서트랄린 염기를 용해시켜 서트랄린 염기와 용매로 구성된 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 상기 용액에 염화수소를 첨가하여 pH를 0.5 내지 1.5로 조정하는 단계,
    (c) 상기 용액으로부터 서트랄린 염산염을 침전시키는 단계,
    (d) 상기 용매를 제거하는 단계, 및
    (e) 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 방법으로 얻어지는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XIV 형태가
    (a) 서트랄린 염산염의 II 형태를 메탄올에 첨가하여 메탄올 중의 고형 서트랄린 염산염 현탁액을 형성시키는 단계, 및
    (b) 메탄올을 제거하여 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 얻는 단계
    를 포함하는 방법으로 얻어지는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 80℃의 온도에서 적어도 24 시간동안 가열하는 방법.
  33. 약 8.5 ±0.2°2θ, 13.3 ±0.2°2θ, 14.0 ±0.2°2θ, 15.3 ±0.2°2θ, 16.3 ±0.2°2θ, 17.5 ±0.2°2θ, 20.1 ±0.2°2θ, 21.5 ±0.2°2θ, 22.5 ±0.2°2θ, 23.6 ±0.2°2θ, 25.0 ±0.2°2θ 및 25.9 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XIII 형태.
  34. (a) 제21항의 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 가열하는 단계, 및
    (b) 서트랄린 염산염의 XIII 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 제33항의 서트랄린 염산염 XIII 형태의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 적어도 24 시간동안 60℃로 가열하는 방법.
  36. 약 6.5 ±0.2°2θ, 10.7 ±0.2°2θ, 12.9 ±0.2°2θ, 14.2 ±0.2°2θ, 15.2 ±0.2°2θ, 16.6 ±0.2°2θ, 17.5 ±0.2°2θ, 18.1 ±0.2°2θ, 19.9 ±0.2°2θ, 20.4 ±0.2°2θ, 24.0 ±0.2°2θ 및 24.5 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XV 형태.
  37. (a) 제36항의 서트랄린 염산염의 XV 형태를 가열하는 단계, 및
    (b) 서트랄린 염산염의 V 형태를 회수하는 단계
    를 포함하는 서트랄린 염산염 V 형태의 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 서트랄린 염산염의 XV 형태를 적어도 24 시간동안 80℃로 가열하는 방법.
  39. (a) 이소프로판올과 비극성 용매의 혼합물을 포함하는 용매에 서트랄린 염기를 용해시켜 서트랄린 염기 용액을 형성하는 단계,
    (b) 서트랄린 염기 용액에 수성 염산을 첨가하여 서트랄린 염산염의 XV 형태의 침전을 촉진시키는 단계,
    (c) 용매를 제거하는 단계, 및
    (d) 서트랄린 염산염의 XV 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 제36항의 서트랄린 염산염 XV 형태의 제조 방법.
  40. 제39항에 있어서, 비극성 용매가 헥산인 방법.
  41. (a) 서트랄린 염기를 이소프로판올에 첨가하는 단계,
    (b) 서트랄린 염기와 이소프로판올의 혼합물에 서트랄린 염산염을 형성하는 양의 수성 염산을 첨가하는 단계,
    (c) 상기 서트랄린 염산염과 이소프로판올의 혼합물을 가열하여 서트랄린 염산염의 완전한 용해를 촉진시키는 단계,
    (d) 상기 혼합물에 물을 첨가하여 서트랄린 염산염의 완전한 용해를 촉진시키는 단계,
    (e) 서트랄린 염산염 XV 형태로의 전환을 유도하는 시간동안 상기 혼합물을 교반하는 단계, 및
    (f) 서트랄린 염산염의 XV 형태를 분리하는 단계
    를 포함하는 제36항의 서트랄린 염산염 XV 형태의 제조 방법.
  42. 제41항에 있어서, 혼합물을 60℃로 가열하는 방법.
  43. (a) 수성 이소프로판올 중의 서트랄린 염산염 VI 형태의 현탁액을 형성시키는 단계, 및
    (b) 수성 이소프로판올을 제거하여 서트랄린 염산염의 XV 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 제36항의 서트랄린 염산염 XV 형태의 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, 현탁액을 가열하는 단계를 더 포함하는 방법.
  45. 삭제
  46. 약 15.6 ±0.2 °2θ 및 23.0 ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 서트랄린 염산염의 XVI 형태.
  47. (a) 헥산, 시클로헥산 및 톨루엔으로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 서트랄린 염기를 용해시켜 서트랄린 염기와 용매의 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 상기 혼합물에 염화수소를 첨가하여 pH를 1 내지 1.5로 조정하는 단계,
    (c) 상기 혼합물로부터 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 침전시키는 단계,
    (d) 상기 용매를 제거하는 단계, 및
    (e) 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 제46항의 서트랄린 염산염 XVI 형태의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 혼합물을 30℃ 내지 환류 온도로 가열하는 단계를 더 포함하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 용매가 서트랄린 염기의 중량 당 5 부피 내지 20 부피의 양으로 존재하는 방법.
  50. 제47항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 용매가 시클로헥산인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 용매가 헥산인 방법.
  53. (a) 에틸 아세테이트, 아세톤 및 t-부틸-메틸-에테르로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 제21항의 서트랄린 염산염의 XIV 형태를 첨가하여 서트랄린 염산염의 현탁액을 형성하는 단계,
    (b) 상기 현탁액을 가열하는 단계,
    (c) 서트랄린 염산염의 XIV 형태가 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환되는 시간동안 상기 현탁액을 교반하는 단계, 및
    (d) 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 서트랄린 염산염 II 형태의 제조 방법.
  54. 제53항에 있어서, 현탁액을 25℃ 내지 환류 온도로 가열하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 현탁액을 환류 온도로 가열하는 방법.
  56. 제53항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  57. 제53항에 있어서, 용매가 아세톤인 방법.
  58. 제53항에 있어서, 용매가 t-부틸-메틸-에테르인 방법.
  59. 제53항에 있어서, 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하는 단계 이전에 현탁액을 냉각시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  60. (a) 에틸 아세테이트, 아세톤, t-부틸-메틸-에테르 및 시클로헥산으로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 제38항의 서트랄린 염산염의 XV 형태를 첨가하여 서트랄린 염산염 현탁액을 형성하는 단계,
    (b) 서트랄린 염산염의 XV 형태가 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환되는 시간동안 상기 현탁액을 교반하는 단계,
    (c) 상기 현탁액을 가열하는 단계, 및
    (d) 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하는 단계
    를 포함하는 서트랄린 염산염 II 형태의 제조 방법.
  61. 제60항에 있어서, 현탁액을 25℃ 내지 환류 온도로 가열하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 현탁액을 환류 온도로 가열하는 방법.
  63. 제60항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 용매가 아세톤인 방법.
  65. 제60항에 있어서, 용매가 t-부틸-메틸-에테르인 방법.
  66. 제60항에 있어서, 용매가 시클로헥산인 방법.
  67. 제60항에 있어서, 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리하는 단계 이전에 현탁액을 냉각시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 현탁액을 25℃ 내지 5℃의 온도로 냉각시키는 방법.
  69. (a) 에틸 아세테이트 및 아세톤으로 구성된 군 중에서 선택된 용매에 제46항의 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 첨가하여 서트랄린 염산염의 현탁액을 형성하는 단계,
    (b) 상기 현탁액을 가열하여 서트랄린 염산염의 XVI 형태가 서트랄린 염산염의 II 형태로 전환되는 것을 촉진시키는 단계, 및
    (d) 서트랄린 염산염의 II 형태를 분리시키는 단계
    를 포함하는 서트랄린 염산염 II 형태의 제조 방법.
  70. 제69항에 있어서, 현탁액을 환류 온도로 가열하는 방법.
  71. 삭제
  72. 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염의 XI 형태, 제13항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염의 XII 형태, 제33항의 서트랄린 염산염의 XIII 형태, 제21항의 서트랄린 염산염의 XIV 형태, 제36항의 서트랄린 염산염의 XV 형태, 제46항의 서트랄린 염산염의 XVI 형태 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 서트랄린 염산염의 치료적 유효량을 포함하는 우울증 치료용 약학 조성물.
  73. 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염의 XI 형태, 제13항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염의 XII 형태, 제33항의 서트랄린 염산염의 XIII 형태, 제21항의 서트랄린 염산염의 XIV 형태, 제36항의 서트랄린 염산염의 XV 형태, 제46항의 서트랄린 염산염의 XVI 형태 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 서트랄린 염산염의 치료적 유효량을 포함하는 강박 장애 치료용 약학 조성물.
  74. 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염의 XI 형태, 제13항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 하나의 항의 서트랄린 염산염의 XII 형태, 제33항의 서트랄린 염산염의 XIII 형태, 제21항의 서트랄린 염산염의 XIV 형태, 제36항의 서트랄린 염산염의 XV 형태, 제46항의 서트랄린 염산염의 XVI 형태 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 서트랄린 염산염의 치료적 유효량을 포함하는 공황 장애 치료용 약학 조성물.
  75. 제46항의 서트랄린 염산염의 XVI 형태를 가열하는 단계를 포함하는 서트랄린 염산염의 V 형태를 제조하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 서트랄린 염산염을 24 시간동안 80℃로 가열하는 방법.
KR1020027007897A 1999-12-21 2000-12-21 신규 서트랄린 염산염 다형, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 조성물, 및 그것을 사용하는 방법 KR100791872B1 (ko)

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