HRP20020543A2 - Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them - Google Patents
Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020543A2 HRP20020543A2 HR20020543A HRP20020543A HRP20020543A2 HR P20020543 A2 HRP20020543 A2 HR P20020543A2 HR 20020543 A HR20020543 A HR 20020543A HR P20020543 A HRP20020543 A HR P20020543A HR P20020543 A2 HRP20020543 A2 HR P20020543A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- sertraline hydrochloride
- hydrochloride form
- sertraline
- solvent
- suspension
- Prior art date
Links
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 530
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 130
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 128
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 65
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 88
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 64
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 62
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 39
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 35
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 30
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- -1 sachets Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ova prijava poziva se na privremene prijave serijskih brojeva 60/171, 341, predano 21.12.1999; 60/187,336, predano 06.03.2000; 60/187, 910, predano 08.03.2000; i 60/190,603, predano 20. 03. 2000. Sve četiri privremene prijave ovdje su uključene putem referenci. Pridruženi uobičajeno pripisan serijski broj U.S. prijave (U.S. Application Serial No) 09/448, 985, predano 24. 11. 1999,ovdje je uključen putem reference.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na nove polimorfne forme XI, XII, XIII, XIV, XV i XVI sertralin hidroklorida, na procese za njihovu preparaciju, postupke za njihovu primjenu u liječenju bolesti, postupke za njihovu primjenu za dobivanje drugih sertralin hidroklorid formi i na farmaceutske doze koje sadrže nove forme.
Pozadina izuma
Sertralin hidroklorid, (1S-cis)-4-(3,4 diklorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin hidroklorid, formule
[image]
odobrila je pod nazivom Zoloft® U.S. Food and Drug Administration za liječenje depresije, opsesivno - kompulzivnog poremećaja i paničnog poremećaja.
U.S. Patent No. 4, 536, 518 ("patent ‘518 " ) opisuje preparaciju sertralin hidroklorida tališta 243 - 245°C obrađivanjem etil acetat/eter otopine slobodne baze plinovitim klorovodikom. Svojstva čvrstog stanja tako proizvedenog sertralin hidroklcrida nisu inače iznesena.
Prema U. S. Patent No. 5, 248, 699 ("patent ‘699 ") sertralin hidroklorid proizveden postupkom iz patenta '518 ima kristalni oblik označen kao "Forma II". Patent '699 iznosi četiri druga polimorfa označena forme I, III/ IV, i V.
Predmetni izum uključuje nove polimorfne oblike sertralin hidroklorida. Polimorfni oblici spoja mogu se u laboratoriju razlikovati pomoću rendgenske difrakcijske spektroskopije i pomoću drugih metoda kao što je infracrvena spektroskopija.
Poželjno je da se istraži sve oblike čvrstog stanja lijeka, uključivši sve polimorfne oblike i da se ustanovi stabilnost, otapanje i svojstva protoka svakog polimorfnog oblika. Za općeniti pregled polimorfa i farmaceutske primjene polimorfa vidi G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); i J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), koji su svi ovdje uključeni putem referenci.
Pridruženi uobičajeno pripisan serijski broj U. S. prijave U. S. Patent Application Serial No. U9/448, 985 predano 24. 11. 1999, koji je ovdje uključen putem reference, prikazuje nove postupke za pripremu sertralin hidroklorida forme V koji su otkriveni nakon neuspjelih pokušaja sublimacije. Jedan od postupaka iznesen u toj prijavi uključuje kristalizaciju iz sistema otapala kiselog heksana i/ili izopropanola koji se može učiniti kiselim dodavanjem koncentrirane kloridne kiseline umjesto plinovite kloridne kiseline. Pridružena prijava također izlaže druge nove oblike sertralin hidroklorida koji su označeni forme VI, VII, VIII, IX i X.
Sažetak izuma
Predmetni izum odnosi se na nove oblike i sertralin hidroklorida. Predmetni izum pruža postupke za preparaciju sertralin hidroklorida forme XI, forme XII,- forme XIII, forme IV, forme XV i forme XVI; kompozicije koje sadrže sertralin hidroklorid forme XI-XVI; postupke za upotrebu sertralin hidroklorida forme XI-XVI za preparaciju drugih oblika sertralin hidroklorida i postupke za upotrebu sertralin hidroklorida forme XI-XVI za liječenje depresije, opsesivno -kompulzivnog poremećaja i paničnog poremećaja.
Predmetni izum odnosi se na sertralin hidroklorid forme XI koji je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 16.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 24.9 ± 0.2 i 29.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Sertralin hidroklorid forme XI predmetnog izuma također je karakteriziran infracrvenim spektrom koji obuhvaća apsorpcijske vrpce na 73£, 1040, 1201, 1560 i 1595 cm-1.
Predmetni izum također se odnosi na proces za pripremanje sertralin hidroklorida forme XI koji obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin hidroklorida u benzil alkoholu da se dobije otopina sertralin hidroklorida;
(b) kristaliziranje sertralin hidroklorida forme XI iz otopine sertralin hidroklorida; i
(c) izoliranje sertralin hidroklorida forme XI.
Predmetni izum također se odnosi na sertralin hidroklorid 'forme XI gdje sertralin hidroklorid forme XI je benzil alkoholni solvat sertralin hidroklorida forme XI.
Predmetni izum također se odnosi na benzil alkoholni hemisolvat sertralin hidroklorida forme XI, benzil alkoholni monosolvat sertralin hidroklorida forme XI, benzil alkoholni disolvat sertralin hidroklorida forme XI i benzil alkoholni trisolvat sertralin hidroklorida forme XI.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme X koji obuhvaća korak zagrijavanja sertralin hidroklorida forme XI.
Predmetni izum također se odnosi na sertralin hidroklorid forme XII koji je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 4.3 ± 0. 2, 12.0 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2 i 17.4 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XII koji obuhvaća korake:
(a) izlaganje sertralin hidroklorida vodenoj pari; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme XII.
U drugoj izvedbi izuma, proces za priređivanje sertralin hidroklorida forme XII obuhvaća korake:
(a) izlaganje sertralin hidroklorida forme V vodenoj pari ; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme XII.
Predmetni izum također se odnosi na hidrate sertralin hidroklorida forme XII uključujući monohidrat sertralin hidroklorida forme XII.
Predmetni izum također se odnosi na sertralin hidroklorid forme XIV koji je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 7.4 ± 0. 2, 9.6 ± 0.2, 12.0 ± 0. 2, 12.8 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.7 ± 0.2, 29.6 ± 0.2 i 32.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XIV koji obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin baze u smjesi otapala metanola i heksana da se dobije otopina sertralin baze i otapala ;
(b) dodavanje klorovodika u otopinu da se postigne pH od oko 0.5 do oko 1.5;
(c) taloženje sertralin hidroklorida iz otopine;
(d) uklanjanje otapala; i
(e) izoliranje sertralin hidroklorida forme XIV.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XIV koji obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme II u metanol da se dobije suspenzija čvrstog sertralin hidroklorida u metanolu; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme XIV.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme V koji obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XIV ; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme V.
Predmetni izum također se odnosi na sertralin hidroklorid forme XIII koji je karakteriziran rendgenskim difraktogiamom praha koji obuhvaća maksimume na oko 8.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 25.0 ± 0.2 i 25.9 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XIII koji obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XIV ; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme XIII .
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme V koji obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XIII ; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme V.
Predmetni izum također se odnosi na sertralin hidroklorid forme XV koji je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 6.5 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 12.9 ± 0.2, 14. 2 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 24.0 ± 0.2 i 24.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XV koji obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin baze u otapalu koje obuhvaća smjesu izopropanola i nepolarnog otapala da se dobije otopina sertralin baze;
(b) dodavanje vodene otopine kloridne kiseline u otopinu sertralin baze da omogući taloženje sertralin hidroklorida forme XV;
(c) uklanjanje otapala ; i
(d) izoliranje sertralin hidroklorida forme XV. Preferirano, nepolarno otapalo je heksan.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XV-koji obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin baze u izopropanol;
(b) dodavanje vodene otopine kloridne kiseline u smjesu sertralin baze i izopropanola u količini dovoljnoj da-nastane sertralin hidroklorid;
(c) zagrijavan j e smjese sertralin hidroklorida i izopropanola da olakša potpuno otapanje sertralin hidroklorida;
(d) dodavanje vode u smjesu da omogući potpuno otapanje sertralin hidroklorida;
(e) miješanje smjese za vrijeme dovoljno da inducira transformaciju u sertralin hidroklorid forme XV; i
(f) izoliranje sertralin hidroklorida forme XV.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme V koji obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XV; i
(b) izvlačenje sertralin hidroklorida forme V.
Predmetni izum također se odnosi na sertralin hidroklorid forme XVI koji je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 15.6 ± 0.2 i 23.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također se odnesi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XVI koji obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin baze u otapalu gdje se otapalo izabere iz grupe koja se sastoji od heksana, cikloheksana i toluena da nastane smjesa sertralin baze i otapala;
(b) dodavanje klorovodika u sir. je su da se postigne pH od oko 1 do oko 1.5;
(c) taloženje sertralin hidroklorida forme XVI iz smjese;
(d) uklanjanje otapala; i
(e) izoliranje sertralin hidre klorida forme XVI.
Predmetni izum također se odnesi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme II koji obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme XIV u otapalo koje se izabere iz grupe koja se sastoji od etilacetata, acetona i t-butilmeti etera tako da nastane suspenzija sertralin hidroklorida; j
(b) zagrijavanje suspenzije;
(c) miješanje suspenzije kroz vrijeme dovoljno da se sertralin hidroklorid forme XIV transformira u sertralin hidroklorid forme II; i
(d) izoliranje sertralin hidroklorida forme II. Preferirano, u ovim postupcima, suspenzija se zagrijava do temperaturnog raspona od oko 25°C do refluksa i više preferirano, suspenzija se zagrijava do refluksa. Postupak dalje obuhvaća korak hlađenja suspenzije prije izoliranja sertralin hidroklorida forme II.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme II koji obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme XV u otapalo koje se izabere iz grupe koja se sastoji od etilacetata, acetona, t-butilmetiletera i cikloheksana da nastane suspenzija sertralin hidroklorida;
(b) miješanje suspenzije kroz vrijeme dovoljno da se sertralin hidroklorid forme XV transformira u sertralin hidroklorid forme II;
(c) zagrijavanje suspenzije; i
(d) izoliranje sertralin hidroklorida forme II. Preferirano u ovim postupcima, suspenzija se zagrijava u temperaturnom rasponu od oko 25 °C do refluksa, više preferirano suspenzija se zagrijava do refluksa. Postupak dalje obuhvaća korak hlađenja suspenzije prije izoliranja sertralin hidroklorida forme II. Preferirano, suspenzija se ohladi do temperaturnog raspona od oko 25 °C do oko 5 °C.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme II koji obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme XVI u otapalo koje se izabere iz grupe koja se sastoji od etilacetata i acetona da nastane suspenzija sertralin hidroklorida;
(b) zagrijavanje suspenzije da omogući transformaciju sertralin hidroklorida forme XVI u sertralin hidroklorid forme II; i
(c) izoliranje sertralin hidroklorida forme II.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvaćaju efektivnu količinu sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od: sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa i farmaceutski prihvatljivog prijenosnog sredstva.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje depresije koji obuhvaća korak davanja pacijentu kojem takvo liječenje treba terapijski efikasne količine sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od: sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje opsesivno kmpulzivnog poremećaja koji obuhvaća korak davanja pacijentu kojem takvo liječenje treba terapijski efikasne količine sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od : sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje paničnog poremećaja koji obuhvaća korak davanja pacijentu kojem takvo liječenje treba terapijski efikasne količine sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od : sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa.
Sertralin hidroklorid forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV i forme XVI korisni su za preparaciju farmaceutskih kompozicija koje su naročito korisne za liječenje depresije, opsesivno kompulzivnog poremećaja i paničnog poremećaja.
Sertralin hidroklorid forme XI ima prednost da pruža konzervans, benzil alkohol, i sertralin hidroklorid u istom koraku i ima prednost da pojednostavljuje proces formuliranja ispuštanjem posebnog dodatnog koraka i potencijalno preciznije kontrolira količinu benzilnog alkohola s obzirom da se omjerava veća količina tvari nego kada se konzervans dodaje odvojeno.
Sertralin hidroklorid forme XIV, forme XV i forme XVI korisni su za preparaciju sertralin hidroklorida forme II.
Sertralin hidroklorid forme XIV i forme XV korisni su za preparaciju sertralin hidroklorida forme V.
Kratak opis crteža
Slika 1 je karakterističan rendgenski difraktogram praha sertralin hidroklorida forme XI.
Slika 2 je karakterističan infracrveni apsorpcijski spektar sertralin hidroklorida forme XI.
Slika 3 je karakterističan rendgenski difraktogram praha sertralin hidroklorida forme XII.
Slika 4 je karakterističan rendgenski difraktogram praha sertralin hidroklorida forme XIII.
Slika 5 je karakterističan rendgenski difraktogram praha sertralin hidroklorida forme XIV.
Slika 6 je karakterističan rendgenski difraktogram praha sertralin hidroklorida forme XV.
Slika 7 je karakterističan rendgenski difraktogram praha sertralin hidroklorida forme XVI.
Detaljan opis izuma
Predmetni izum pruža postupke za preparaciju sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV i forme XVI; kompozicije koje sadrže sertralin hidroklorid forme XI-XVI ; postupke za upotrebu sertralin hidroklorida forme XI-XVI za preparaciju drugih oblika sertralin hidroklorida i postupke za upotrebu sertralin hidroklorida forme XI-XVI za liječenje depresije, opsesivno kompulzivnog poremećaja i paničnog poremećaja.
Sertralin hidroklorid forme XI
Jedna izvedba predmetnog izuma pruža sertralin hidroklorid forme XI. Sertralin hidroklorid forme XI je benzil alkoholni hemisolvat formule I :
[image]
Izum dalje pruža postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XI kristaliziranjem sertralin hidroklorida iz benzilnog alkohola. Iako benzilni alkohol može biti toksičan u velikim količinama, njegovo davanje u dozama osmišljenim predmetnim izumom je općenito farmaceutski prihvatljivo. Benzilni alkohol je poznati antimikrobijski konzervans i taku pruža kompozicije koje sadrže benzilni alkohol s produženim rokom trajanja protiv bakterija, plijesni, gljivica i kvasca.
Sertralin hidroklorid forme XI karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praha koji pokazuje karakteristične reflekse na oko 6.9 ± 0.2, 8.7 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.1 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 24.9 ± 0.2 i 29.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta, kao što je prikazano na slici 1. Infracrveni apsorpcijski spektar sertralin hidroklorida forme XI ima apsorpcijske vrpce na 698, 739, 750, 781, 817, 838, 886, 954, 1001, 1030, 1040, 1075, 1134, 1201, 1312, 1328, 1493, 1560 i 1595 cm-1, kao što je prikazano na slici 2.
Sertralin hidroklorid forme XI preparira se otapanjem sertralin hidroklorida u benzilnom alkoholu. S obzirom da se postupcima predmetnog izuma početna supstanca sertralin hidroklorid potpuno otopi, može se upotrijebiti bilo koji obli-k sertralin hidroklorida, uključivši ali ne ograničavajući se na sertralin hidroklorid forme I-X, XII-XVI i amorfni sertralin hidroklorid. Preferirano je koncentracija sertralin hidroklorida nakon što se potpuno otopio u benzilnom alkoholu, oko 0.5 M ili veća. Koncentracija ne bi smjela biti tako visoka da se sertralin hidroklorid ne otopi potpuno u razumnoj količini vremena na 100°C. Da se dobije hemisolvat benzilnog alkohola, sertralin hidroklorid forme XI, koncentracija bi preferirano trebala biti oko 1M. Dok smo sertralin hidroklorid forme XI dobili kao hemisolvat benzilnog alkohola, viši solvati kao monosolvati, disolvati i trisolvati također se mogu dobi ti('ovim postupkom. Monosolvati imaju kristalnu strukturu koja sadrži jednu molekulu otapala na jednu molekulu sertralin hidroklorida. Disolvati imaju dvije molekule otapala na sertralin hidroklorid i trisolvati imaju tri.
Može biti neophodno da se benzilni alkohol ili smjesa sertralin hidroklorid / benzil alkohol zagrije kako bi se olakšalo otapanje sertralin hidroklorida. Preferirana povišena temperatura je 100 °C kada se upotrebljava zagrijavanje.
Nakon potpunog otapanja sertralin hidroklorida, može se inducirati kristalizacija sertralin hidroklorida forme XI hlađenjem sa povišene temperature. Kako bi se proizveli homogeni kristali, rast kristala treba biti polagan i tako- bi i hlađenje slično trebalo provoditi polako. Za proizvodnju hemisolvata sertralin hidroklorida forme XI selektivno i homogeno, otopina se preferirano hladi brzinom od oko 38°C-1 ili manje. Kada se upotrijebi preferirani raspon koncentracija, hlađenje do oko sobne temperature trebalo bi proizvesti solvat u dobrom iskorištenju bez potrebe za daljnjim hlađenjem. Izbor da li da se dalje hladi otopina je u području stručnjaka u području informiranog ovim prikazom.
Nastali kristali mogu se izolirati bilo kojim postupkom poznatim u struci kao što je dekantiranje benzilnog alkohola od kristala ili filtriranje. Uparavanje je također pogodan način za uklanjanje suvišnog alkohola iako zagrijavanje kristala u visokom vakuumu može biti potrebno da se uparavanjem ukloni benzilni alkohol koji nije u solvatu. Filtriranje je preferirani način izolacije. Preostalo otapalo može se ukloniti vakuum filtriranjem tako da se pusti izolirane kristale da ostanu na filter papiru ili sintriranom staklu, koje je već slučaj, nekoliko minuta uz zagrijavanje i/ili ispiranje hlapljivim otapalom u kojem je topljiv benzilni alkohol ali nije topljiv sertralin hidroklorid forme XI.
Nova forma XI sertralin hidroklorida korisna je kao intermedijer u preparaciji sertralin hidroklorida forme X. Postupcima predmetnog izuma, sertralin hidroklorid forme XI zagrijava se u-vakuumu dovoljno dugo vrijeme da se sertralin hidroklorid forme XI transformira u sertralin hidroklorid forme X. Potpunost transformacije može se odrediti uzimanjem uzoraka supstance. Preferirano se sertralin hidroklorid forme XI zagrijava do oko 80°C oko 24 h što konzistentno dovodi do kompletne konverzije u sertralin hidroklorid forme X.
Kao što je detaljnije opisano u uobičajeno pripisanoj pridruženoj U. S. prijavi, serijski broj U.S. application Serial No. 09/448,985 predano 24. 11. 1999, sertralin hidroklorid forme X karakteriziran je rendgenskim difraktoaramom praha koji ima karakteristične maksimume na oko 15.0 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, 26.2, 27.1, 28.4 i 29.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta. IR spektar sertralin hidro klorida forme X karakteriziran je sljedećim vrpcama: 742, 776, 806, 824, 1002, 1017, 1028, 1060, 1079, 1135, 1218, 1314, 1336 i 1560 cm-1. DSC sertralin hidroklorida forme X pokazuje malu endotermu na oko 190° C nakon čega slijedi endoterma taljenja na oko 250 °C.
Upotreba novog sertralin hidroklorida forme XI predmetnog izuma za preparaciju otopina sertralin hidroklorida i benzilnog alkohola u drugom otapalu kao što je sirup ili eliksirna baza ili oftalmička otopina ili otopina za injekcije smatra se da je unutar promišljenog izuma. Sertralin hidroklorid forme XI sadrži antimikrobijsko sredstvo benzilne alkohol. Upotreba sertralin hidroklorida forme XI u bilo kojem čvrstom stanju kao što je prašak, granulat ili prešana tableta za preparaciju otopine koja sadrži sertralin hidroklorid i benzilni alkohol predočena je predmetnim izumom. Čvrsti oblik može se otopiti u otapalu koje omogućava u jednom koraku sertralin hidroklorid kao i konzervans koji produžava vrijeme trajanja otopine. Procesne prednosti teku od upotrebe sertralin hidroklorida forme XI za preparaciju otopine sertralin hidroklorida koja sadrži konzervans. Iako ne omogućava puno kontrole omjera benzilnog alkohola prema sertralin hidrokloridu kada se upotrebljava sam sertralin hidroklorid•forme XI, s obzirom da je omjer predodređen u iznosu 1 : 2 samim oblikom, stručnjak u području će uvidjeti da se količina alkohola može smanjiti u odnosu prema sertralin hidrokloridu korištenjem smjese sertralin hidroklorida forme XI i drugog oblika sertralin hidroklorida, uključujući ali se ne ograničavajući na sertralin hidroklorid sertralin hidroklorid forme I-X, XII-XVI i amorfni sertralin hidroklorid koji ne sadrže benzilni alkohol. Prednosti dodavanja konzervansa i sertralin hidroklorida u istom koraku uključuju pojednostavljivanje postupka formuliranja ispuštanjem odvojenog koraka dodavanja i potencijalno preciznijim kontroliranjem količine benzilnog alkohola s obzirom da se mjeri veća količina tvari nego kada se konzervans dodaje odvojeno.
Sertralin hidroklorid forme XII
Druga izvedba predmetnog izuma pruža novi oblik sertralin hidroklorida označen kao sertralin hidroklorid forme XII koji je hidratiziran oblik sertralin hidroklorida i postupke za pripremu sertralin hidroklorida forme XII. Sertralin hidroklorid forme XII može se dobiti iz bilo kojeg poznatog oblika sertralin hidroklorida. Prikladni oblici sertralin hidroklorida uključuju ali nisu na njih ograničene sertralin hidroklorid forme I, forme II, forme III, forme V i bezvodni sertralin hidroklorid. Sertralin hidroklorid forme V je preferirana polazna tvar. Sertralin hidroklorid forme XII može se prirediti izlaganjem sertralin hidroklorida vodenoj pari. Sertralin hidroklorid forme V izloži se vodenoj pari kroz vrijeme dovoljno za transformaciju u sertralin hidroklorid forme XII. Preferirano se sertralin hidroklorid forme V izloži vodenoj pari kroz oko sedam dana. Transformacija se može pratiti tehnikama rendgenske difrakcije na praškastom uzorku. Kako bi se održalo sertralin hidroklorid u nezagađenom stanju kada se izlaže vodenoj pari kroz produženo vrijeme, polazni sertralin hidroklorid treba staviti u zataljenu posudu. Sertralin hidroklorid forme XII karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praha koji ima karakteristične reflekse na oko 4.3 ± 0.2, 12.0 i 0.2, 13. 4 ± 0.2, 14.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 21.4 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.5 ± 0.2 i 25.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta kako je prikazano na slici 3. Od ovih, refleksi na oko 4.3, 12.0, 13.4, 16 3 i 17.4 ± 0.2 stupnjeva su naročito karakteristični.
Sertralin hidroklorid forme XIV
Druga izvedba predmetnog izuma pruža sertralin hidroklorid forme XIV i postupke za pripremu sertralin hidroklorida forme XIV. Sertralin hidroklorid forme XIV može se dobiti otapanjem sertralin hidroklorida u metanolu i nepolarnom otapalu kao što je heksan. S obzirom da postupcima predmetnog izuma se polazna tvar sertralin hidroklorid potpuno otopi, može se upotrijebiti bilo koji oblik sertralin hidroklorida, uključujući ali ne ograničavajući se na njih, sertralin hidroklorid forme I - X, XII - XVI i amorfni sertralin hidroklorid.
U jednom preferiranom postupku pripremanja sertralin hidroklorida forme XIV sertralin baza se početno otopi u smjesi metanola i heksana. Preferirani uvjeti uključuju dodavanje sertralin baze u otprilike 1 : 1 smjesu metanola i heksana da se dobije otprilike 150 - 200 mM otopina. Ovisno o koncentraciji i omjeru metanola prema nepolarnom otapalu, može biti potrebno zagrijavanje da olakša otapanje sertralin baze. Kada je gotovo otapanje baze, propušta se plinoviti klorovodik kroz otopinu dok se ne postigne pH od oko 0.5 do oko 1.5, više preferirano oko 1.0. Sertralin hidroklorid forme XIV trebao bi se taložiti iz otapala s vremenom. Ako se plinoviti klorovodik dodaje pri povišenoj temperaturi, otopina se može pustiti da se ohladi ili se može aktivno hladiti do temperature ispod temperature okoline da potakne kristalizaciju. Istaloženi sertralin hidroklorid forme XIV može se odvojiti od otapala uobičajeno, kao što je dekantiranjem ili filtriranjem.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XIV se priprema iz sertralin hidroklorida forme II. Postupkom predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XIV se priprema dodavanjem sertralin hidroklorida forme II u metanol da se dobije suspenzija. Preferirano se koristi oko 3 volumena metanola na osnovi prema težini sertralin hidroklorid forme II. Međutim, manje količine otapala također mogu utjecati na transformaciju, iako sporije u nekim slučajevima. Transformacija sertralin hidroklorida forme II u sertralin hidroklorid forme XIV ubrzava se zagrijavanjem suspenzije na povišenu temperaturu. Temperatura refluksa metanola pogodna je za dovoljno ubrzavanje transformacije da bude potpuno gotova za oko jedan sat. Sertralin hidroklorid forme XIV može se onda izolirati konvencionalno, npr. dekantiranjem ili filtriranjem.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XIV je koristan za pripremanje sertralin hidroklorida forme II. Ovaj proces uključuje transformiranje sertralin hidroklorida forme XIV u formu II suspendiranjem sertralin hidroklorida forme XIV u otapalu koje se izabere iz grupe koja se sastoji od etil acetata, acetona i t-butil-metil-etera da se dobije suspenzija sertralin hidroklorida. Tipična punjenja su u rasponu od oko 5 volumena do oko 20 volumena otapala temeljeno na težini sertralin hidroklorida forme XIV, više preferirano oko 10 volumena (ovdje volumen baziran na težini se mjeri u jedinicama millilitar/gram ili litra/kilogram). Transformacija sertralin hidroklorida forme XIV u sertralin hidroklorid forme II olakšava se zagrijavanjem suspenzije do oko 25°C do temperature refluksa otapala. Preferirano se suspenzija zagrijava do refluksa. Suspenzija se zagrijava i miješa dovoljno dugo vremena da transformacija u sertralin hidroklorid forme II bude potpuno gotova. Preferirano se suspenzija zagrijava oko 2 do oko 3 sata. Suspenzija se onda ohladi ili se pusti da se hladi da se dalje omogući transformaciju sertralin hidroklorid forme II. Sertralin hidroklorid forme II se izolira konvencionalno, npr. dekantiranjem ili filtriranjem.
Sertralin hidroklorid forme XIV karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praha koji ima reflekse na oko 7.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.7 ± 0.2, 29.6 ± 0.2 i 32.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta kao što je prikazano na slici 5.
Sertralin hidroklorid forme XIII
Druga izvedba predmetnog izuma pruža novi oblik sertralin hidroklorida označen sertralin hidroklorid forme XIII i postupke za pripremanje sertralin hidroklorida forme XIII. Postupcima predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XIII može se dobiti zagrijavanjem kristala sertralin hidroklorida forme XIV do temperature od oko 60°C oko 24 sata. Sertralin hidroklorid forme XIII dobiven na ovaj način karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praha koji ima reflekse na oko 8.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 25.0 ± 0.2 i 25.9 ± 0.2 stupnjeva dva theta kao što je prikazano na slici 4.
Sertralin hidroklorid forme XV
Druga izvedba predmetnog izuma pruža novi oblik sertralin hidroklorida označen sertralin hidroklorid forme XV i postupke za pripremanje sertralin hidroklorida forme XV. Postupcima predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XV može se dobiti taloženjem iz vodenih otopina izopropanola sa sertralin bazom ili sertralin hidrokloridom kao polaznom tvari.
U jednom preferiranom procesu za pripremanje sertralin hidroklorida forme XV sertralin baza početno se otopi u izopropanolu s nepolarnim organskim spojem kao suotapalom da se omogući otapanje sertralin baze. Naročito preferirano otapalo je smjesa izopropanola i heksana, više preferirano otprilike 1 : 1 smjesa izopropanol : heksan. U ovim preferiranim uvjetima, sertralin hidroklorid forme XV može se prirediti bez zagrijavanja iako u sistemu otapala koji ima veći udio izopropanola ili veću koncentraciju sertralin baze zagrijavanje može biti potrebno da se postigne potpuno otapanje. Onda se doda koncentrirana ili razrijeđena vodena otopina kloridne kiseline da nastane najmanje jedan ekvivalent klorida po ekvivalentu sertralin baze. Upotreba čak i jače koncentrirane vodene otopine kloridne kiseline daje dovoljno vode pogoduje taloženju sertralin hidroklorida u formi XV. Dodavanje ugljikovodika potiče taloženje sertralina kao njegove hidroklorid soli kroz period više sati bez potrebe za aktivnim hlađenjem ispod temperature okoline. Međutim, ako se zagrijavanje koristi za otapanje sertralin baze, onda hlađenje otopine na temperaturu okoline može dalje potaknuti kristalizaciju. Istaloženi kristali mogu se onda izolirati uobičajeno, npr. filtriranjem ili dekantiranjem da se dobije sertralin hidroklorid forme XV.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XV se priprema postupkom dodavanja sertralin baze u izopropanol da nastane suspenzija. Preferirane se izopropanol zagrijava do oko 40 - 50°C ili prije ili poslije dodavanja sertralin baze. Vodena otopina kloridne kiseline se onda doda u smjesu sertralin baze i izopropanola u količini dovoljnoj da nastane sertralin hidroklorid. Nastala suspenzija sertralin hidroklorida se zagrijava da olakša otapanje sertralin hidroklorida. Preferirano se reakcijska smjesa zagrijava do oko 60°C. Voda se također dodaje za vrijeme zagrijavanja otopine sertralin hidroklorida da olakša potpuno otapanje. Kada je otapanje potpuno smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz vrijeme dovoljno da potakne transformaciju u sertralin hidroklorid forme XV i taloženje sertralin hidroklorida forme XV. Istaloženi sertralin hidroklorid forme XV može se onda izolirati uobičajenim postupcima.
Sertralin baza za upotrebu u postupcima predmetnog izuma može se proizvesti otapanjem sertralin mandelata u etil acetatu nakon čega slijedi neutralizacija sertralin mandelata vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organska faza se odvoji od vodene faze i osuši pomoću magnezijevog sulfata. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom da se dobije sertralin baza kao ulje. Postupci za pripremanje sertralin baze prikazani su u U.S. Patent Nos. 4, 536, 518 i 5, 248, 699, čiji je sadržaj uključen ovdje putem referenci.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma sertralin hidroklorid. forme XV se priprema iz sertralin hidroklorida forme VI. Pridružena prijava U.S. application Serial No. 09/448,985 izlaže sertralin hidroklorid forme VI i postupke za pripremanje sertralin hidroklorida forme VI. Sertralin hidroklorid forme VI može se prirediti prema sljedećim primjerima 18, 19 i 20 i karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na 7.3 ± 0.2, 12.1 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.9 ± 10. 2, 22.7 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.4 ± 0,2 i 26.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Postupcima predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XV može se prirediti suspendiranjem sertralin hidroklorida forme VI u vodenoj otopini izopropanola. Preferirano se upotrebljava oko l do oko 4, više preferirano oko 3, volumena izopropanola temeljeno na težini polazne tvari sertralin hidroklorida. Sertralin hidroklorid forme XV se preferirano preparira prekristalizacijom iz takve suspenzije pomoću sistema otapala koji obuhvaća izopropanol i vodu u omjeru od oko 5 : 1 do oko 7 : 1 (v/v), i više preferirano oko 6 : 1. Voda se može priskrbiti korištenjem vodene otopine izopropanola ili dodavanjem vode ili u bezvodni izopropanol ili vodeni izopropanol kako bi se dovelo sadržaj vode unutar prethodno navedenog preferiranog raspona. Suspenzija se miješa dovoljno dugo vremena da omogući transformaciju sertralin hidroklorida forme VI u sertralin hidroklorid forme XV. Transformacija se može pratiti postupcima rendgenske difrakcije. Suspenzija se preferirano zagrijava da ubrza transformaciju sertralin hidroklorida forme VI u sertralin hidroklorid forme XV, a temperatura refluksa izopropanola je prikladna temperatura za ovu namjenu. Sertralin hidroklorid forme XV može se izolirati uobičajeno, npr. dekantiranjem ili filtriranjem uz ispiranje kristala izopropanolom po izboru.
Sertralin hidroklorid forme XV karakteriziran je rendgenskim difraktogramom praha koji ima reflekse na oko 6.5 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 12.9 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 24.0 ± 0.2 i 24.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta, kao što je prikazano na slici 6.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme V može se pripremiti iz sertralin hidroklorida forme XIV i XV. Svaki od ovih novih oblika može se transformirari u sertralin hidroklorid forme V zagrijavanjem kristala novih oblika, preferirano na 70°C ili više, više preferirano na 80 °C ili više kroz vrijeme dovoljno da se završi transformacija. Reakcija se može pratiti postupcima rendgenske difrakcije na prahu. Transformacija u sertralin hidroklorid forme V je temeljito potpuna nakon zagrijavanja.' sertralin hidroklorida forme XIV ili XV na 80°C 24 sata.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XV je koristan za preparaciju sertralin hidroklorida forme II. Ovaj proces uključuje transformiranje sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II suspendiranjem sertralin hidroklorida forme XV u otapalu izabranom iz grupe koja se sastoji od etil acetata, acetona, t-butil-metil-etera (MTBE) i cikloheksana.
Tipična punjenja su u rasponu od oko 5 volumena do oko 20 volumena otapala temeljeno na težini sertralin hidroklorida forme XV, više preferirano oko 10 volumena (ovdje je volumen temeljen na težini mjeren u jedinicama millilitar/gram ili .ekvivalentno litar/kilogram). Transformacija sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II se omogućava zagrijavanjem suspenzije do oko 25°C do temperature refluksa otapala. Preferirano se suspenzija zagrijava do refluksa. Suspenzija se zagrijava uz refluks kroz vrijeme dovoljno da se temeljito završi transformacija u sertralin hidroklorid forme II. Preferirano se suspenzija zagrijava oko 2 do oko 3 sata. Alternativno se suspenzija može miješati na sobnoj temperaturi kroz vrijeme dovoljno da se temeljito završi transformacija sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II. Završetak transformacije se može odrediti praćenjem reakcije korištenjem prikladnog načina, npr. metodama rendgenske difrakcije na prahu. Nakon konverzije sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II suspenzija se onda ohladi na raspon temperatura od oko sobne temperature do oko 5°C da se dalje omogući transformacija u sertralin hidroklorid forme II. Sertralin hidroklorid forme II se izolira uobičajeno, npr. dekantiranjem ili filtriranjem.
Sertralin hidroklorid forme XVI
Novi oblik sertralin hidroklorida označen forma XVI i postupci za preparaciju sertralin hidroklorida forme XVI su također otkriveni.
Sertralin hidroklorid forme XVI je oblik sertralin hidroklorida niske kristaliziranosti koji se može razlikovati od stvarno amorfnog sertralin hidroklorida prisutnošću dva široka maksimuma na oko 15. 6 i 23.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta kao što je prikazano na slici 7 i može se razlikovati od drugih više kristaliničnih oblika odsutnošću karakterističnih refleksa ovih oblika. Sertralin hidroklorid forme XVI može se priredit iz sertralin baze taloženjem iz otopine jednokomponentnog nevodenog nepolarnog sistema otapala izabranog iz grupe koja se sastoji od heksana, cikloheksana i toluena.
Prema preferiranom procesu za dobivanje sertralin hidroklorida forme XVI, sertralin baza se početno otopi u heksanu, cikloheksanu ili toluenu. Oko 5 do oko 20 volumena otapala, više preferirano oko 10 volumena, koristi se prema težini sertralin baze. Pri ovom punjenju može biti potrebno da se suspenzija zagrije na povišenu temperaturu da olakša otapanje sertralin baze u otapalu, u kojem slučaju preferirana povišena temperatura je od oko 30°C do temperature refluksa otapala, više preferirano od oko 40°C do temperature refluksa otapala. Iako je preferirano nastajanje bistre otopine, ne zahtijeva se strogo s obzirom da sva neotopljena sertralin baza će prijeći u otopinu kada dođe do taloženja sertralin hidroklorida forme XVI kao što će biti očito iz sljedećeg opisa.
Plinoviti klorovodik se propušta kroz otopinu (ili suspenziju) koja sadrži sertralin bazu dok se ne postigne pH od oko 1 do oko 1.5. Dodavanje klorovodika izaziva taloženje sertralin hidroklorid soli. Taloženje soli smanjuje koncentraciju sertralin baze u otopini što omogućava otapanje još sertralin baze ako nešto ostane neotopljeno. Praćenje pH otopine i dodavanje klorovodika za održavanje, ako je potrebno, su preporučeni u takvom slučaju da se pH otopine održi u preferiranom rasponu. U nekim punjenjima preporučenim za vježbanje ovog postupka može doći do nastajanja gela. Bilo koji gel koji nastane može se tipično razbiti tako da se omogući filtriranje ili dekantiranje kontinuiranim miješanjem smjese. Nakon što je taloženje temeljito potpuno kristali se mogu izolirati konvencionalno filtriranjem ili dekantiranjem/ po izboru uz ispiranje otapalom/ da se dobije sertralin hidroklorid forme XVI.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma sertralin hidroklorid forme XVI je koristan za preparaciju sertralin hidroklorida forme II. Ovaj proces uključuje transformiranje sertralin hidroklorida forme XVI u sertralin hidroklorid forme II suspendiranjem sertralin hidroklorida forme XVI u otapalu izabranom između etil acetata i acetona. Tipična punjenja su u rasponu od oko 5 volumena do oko 20 volumena otapala temeljeno na težini sertralin hidroklorida, više preferirano oko 10 volumena (ovdje je volumen temeljen na teži-ni mjeren u jedinicama millilitar/gram ili ekvivalentno litar/kilogram). Sertralin hidroklorid forme XVI se suspendira kroz vrijeme dovoljno da se potakne transformacija sertralin hidroklorida forme XVI u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija se može miješati. Transformacija sertralin hidroklorida forme XVI u sertralin hidroklorid forme II se omogućava zagrijavanjem, a temperatura refluksa otapala je prikladna za dovoljno olakšanu transformaciju sertralin hidroklorida forme II da je transformacija temeljito završena za oko dva sata. Suspenzija sertralin hidroklorida forme II se onda hladi ili se pusti da se ohladi, preferirano na sobnu temperaturu. Sertralin hidroklorid forme II se izolira uobičajeno, npr. dekantiranjem ili filtriranjem.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže polimorfe sertralin hidroklorida
U skladu s predmetnim izumom, nove sertralin hidroklorid forme XI-XVI mogu se prirediti kao farmaceutske kompozicije koje su naročito korisne za liječenje depresije, opsesivno kompulzivnog poremećaja i paničnog poremećaja. Kao što je ilustrirano gore opisanom upotrebom sertralin hidroklorida forme XI s drugim oblicima za pripremanje sirupa, eliksira ili otopina, kompozicije predmetnog izuma općenito mogu - sadržavati nove oblike predmetnog izuma same ili u smjesi s drugim oblicima sertralin hidroklorida. Takve kompozicije mogu također sadržavati farmaceutski prihvatljivo prijenosno sredstvo, npr. jedan ili više farmaceutskih ekscipijenata. Bez obzira da li se daje u čistom obliku, zajedno pomiješano ili u kompoziciji koja sadrži farmaceutske ekscipijente, formulacije mogu biti u prahu, granulama, agregatima ili bilo kojem drugom čvrstom stanju.
Na primjer, ove kompozicije se mogu prirediti kao medikamenti koji se daju oralno, pareneralno, rektalno, transdermalno/bukalno ili nazalno. Prikladne forme za oralno davanje uključuju tablete, prešane ili presvučene pilule, dražeje, sašete, tvrde ili želatinske kapsule, tablete za pod jezik, sirupe, eliksire i suspenzije. Prikladni oblici za parenteralno davanje uključuju vodenu ili nevodenu otopinu ili emulziju, dok za rektalno davanje prikladni oblici uključuju supozitorije s hidroflinim ili hidrofobnim prenosnim sredstvom. Za topičko davanje izum pruža prikladne transdermalne prijenosne sisteme poznate u struci te za nazalno davanje na raspolaganju su prikladni aerosolni prijenosni sistemi poznati ju struci.
Kompozicije za pravljenje tableta mogu imati nekoliko ili mnogo komponenti, ovisno o postupku za tabletiranje, željenoj brzini otpuštanja i drugim faktorima. Na primjer, kompozicije predmetnog izuma mogu sadržavati sredstva za razrjeđivanje kao što su materijali derivirani iz celuloze kao celuloza u prahu, mikrokristalinična celuloza, mikrofina celuloza, metil celuloza, etil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, soli karboksimetil celuloze i druge supstituirane i nesupstituirane celuloze; škrob; predželatinizirani škrob; anorganska sredstva za razrjeđivanje kao što je kalcijev karbonat i dibazični kalcijev difosfat i druga sredstva za razrjeđivanje poznata u farmaceutskoj industriji. Druga prikladna sredstva za razrjeđivanje uključuju voskove, šećere i šećerne alkohole kao što je manitol i sorbitol, akrilatne polimere i kopolimere, kao i pektin, dekstrin i želatinu.
Drugi ekscipijenti uključuju veziva kao što je akacija guma, predželatinizirani škrob, natrijev alginat, glukozu i druga veziva koja se koriste u vlažnim i suhim granulacijama i upravljaju postupcima za tabletiranje. Ekscipijenti koji također mogu biti prisutni u čvrstoj kompoziciji novih oblika sertralin hidroklorida dalje uključuju disintegrante kao što je natrijev škrobni glikolat, krospovidon, nisko supstituirana hidroksipropil celuloza i drugi. Dodatni ekscipijenti uključuju maziva za tabletiranje kao što je magnezijem i kalcijev stearat, natrijev stearil fumarat i polietilen glikol; arome; zaslađivače; konzervanse; farmaceutski prihvatljive boje i podmazivače kao što je silicijev dioksid.
Doze u kapsulama će, naravno, sadržavati kompoziciju unutar kapsule koja može biti napravljena od želatine ili drugog materijala za kapsuliranje. Tablete i prašci mogu biti presvučeni. Presvlaka može biti enterična presvlaka ili neenterična presvlaka. Prikladne presvlake za enterično presvučene praskaste forme uključuju ftalna kiselina celuloza acetat, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, polivinil alkohol ftalat, carboksimetiletilcelulozu, kopolimer stirena i maleinske kiseline, kolpolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata i slične materijale i, ako se želi, mogu biti uključeni s prikladnim sredstvima za plastificiranje i/ili produljivanje. Presvučena tableta može imati presvlaku na površini tablete ili može biti tableta koja se sastoji od praška ili granula s enteričnom presvlakom.
Preferirano doziranje predmetnog izuma je oralna tableta. Druge forme oralnog doziranja uključujući pilule, kapsule, dražeje, kasete, trošeje, pločice, suspenzije, praškove, lozenge (tablete za cuclanje), eliksire i slično mogu se također upotrijebiti kao i supozitoriji, masti, suspenzije i parenteralne i oftalmičke suspenzije. Dodatno, forme predmetnog izuma mogu se otopiti u otopini za davanje sertralin hidroklorida i solvata.
Preferirane čvrste doze predmetnog izuma sadrže od oko 25 mg do oko 200 mg sertralin hidroklorida forme XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI ili njihove smjese. Više preferirano oralne doze sadrže oko 50 - 120 mg jedne ili više novih formi sertralin hidroklorida.
Rendgenski difraktogrami praha dobiveni su postupcima poznatim u struci pomoću Philips rendgenskog difraktometra za prah, goniometarski model 1050/70, pri brzini snimanja 2 min-1 uz Cu zračenje, λ = 1. 5418 Å.
Infracrveni spektri dobiveni su postupcima poznatim u struci pomoću Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 spetrometra. Uzorci su analizirani u Nujol smjesama. Spektri su dobiveni uz rezoluciju 4 cm-1 i svaki 16 prijelaza.
Kada je tako opisan predmetni izum uz iznošenje određenih preferiranih izvedbi, sljedeći primjeri su dani da dalje ilustriraju postupke kojima se novi oblici sertralin hidroklorida mogu dobiti. Stručnjak u području će prepoznati varijacije i supstitucije u postupcima kako je opisano i prikazano primjerom koji se ne razilaze od duha i dometa izuma.
Primjeri
PRIMJER 1
Preparacija sertralin hidroklorida forme XI
Sertralin hidroklorid (10 g) dodan je u benzilni alkohol (30 mL) u okrugloj tikvici s tri grla opremljenoj hladilom, termometrom i mehaničkom miješalicom. Nastala suspenzija miješana je dok je polagano; zagrijavana na 100°C. Nakon što se smjesa razbistrila, nastala otopina je polagano hlađena sa 100°C na 25°C kroz vrijeme od dva sata. Nastali su kristali i oni su izolirani filriranjem. Kristali su isprani svježim benzilnim alkoholom i analizirani bez daljeg pročišćavanja ili sušenja. Kristali su identificirani kao sertralin hidroklorid forme XI putem rendgenskog spektra praha.
Termogravimetrijska analiza je pokazala da je uzorak izgubio 12 - 14 % svoje težine grijanjem do 150°C što odgovara potpunom gubitku benzilnog alkohola iz benzilno alkoholnog hemisolvata sertralin hidroklorida.
PRIMJER 2
Preparacija sertralin hidroklorida forme X iz forme XI
Sertralin hidroklorid forme XI zagrijavan je na 80°C u vakuumu 24 h. Nastali materijal je onda u vakuumu ohlađen na temperaturu okoline. Nađeno je da je nastala tvar sertralin hidroklorid forme X.
PRIMJER 3
Preparacija sertralin hidroklorida forme XII
Sertralin hidroklorid forme V (100 mg) stavljen je staklenu bocu volumena 10 mL. Nezačepljena boca stavljena je u vodenu kupku na dnu veće boce. Velika boca je zataljena i kristali sertralin hidroklorida forme V su držani u vlažnoj okolini jedan tjedan. Kristali sertralJn hidroklorida forme XII koji su sakupljeni na kraju jednog tjedna karakterizirani su svojim rendgenskim difraktogramom praha koji je pokazao reflekse na 4.3, 12.0, 13.4, 14.4, 16.3, 17.4, 19.4, 20.3, 21.4, 22.4, 23.0, 23.5 i 25. 3 (± 0.2) stupnjeva dva theta.
PRIMJER 4
Preparacija sertralin hidroklorida forme XIV
Sertralin baza (10 g) otopljena je u smjesi metanola (100 mL) i heksana (100 mL). Kroz smjesu je propuštan plinoviti HC1 pri 35°C dok nije postignut pH l kada se smjesa razbistrila. Nastala smjesa je miješana dva sata na 30°C kroz koje vrijeme su nastali kristali. Kristali su otfiltrirani i identificirani kao sertralin hidroklorid forme XIV putem rendgenskog spektra praha koji je pokazao reflekse na 7.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 14. 3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.7± 0.2, 29.6 ± 0.2 i 32.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
PRIMJER 5
Preparacija sertralin hidroklorida forme XIII iz forme XIV
Kristali sertralin hidroklorida forme XIV sušeni su na 60°C 24 sata. Osušeni kristali su identificirani kao sertralin hidroklorid forme XIII putem rendgenskog spektra praha.
PRIMJER 6
Preparacija sertralin hidroklorida forme XIV iz forme II
Sertralin hidroklorid forme II (7 g) suspendiran je u metanolu (21 mL) i zagrijavan uz refluks 1 h. Otopina je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu, nakon čega su u otopini nastali kristali. Kristali su izolirani filtriranjem i identificirani kao sertralin hidroklorid forme XIV putem rendgenskog spektra praha.
PRIMJER'7
Preparacija sertralin hidroklorida forme V iz forme XIV
Kristali sertralin hidroklorida forme XIV sušeni su na 80°C 24 h tako da je nastao sertralin hidroklorid forme V.
PRIMJER 8
Preparacija sertralin hidroklorida forme XV iz sertralin baze
Sertralin baza (10 g) otopljena je u 1 : 1 (v v) smjesi izopropanol : heksan (200 mL) na sobnoj temperaturi. Onda je u smjesu umiješana klorovodična kiselina da olakša taloženje sertralin hidroklorid forme XV. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi dok su kristali nastajali u otopini. Kristali su izolirani filtriranjem i isprani 1 : 1 smjesom izopropanol : heksan (2 x 10 mL). Kristali su identificirani kao novi oblik sertralin hidroklorida (označen kao sertralin hidroklorid forme XV) rendgenskom spektroskopijom praha.
PRIMJER 9
Preparacija•sertralin hidroklorida forme XV iz sertralin baze
Sertralin baza (26. 5 g) dodana je u izopropanol (85 ml) na 45°C. U toplu otopinu umiješana je klorovodična kiselina (8 mL). Nastala suspenzija je zagrijana do oko 60°C i dodana je voda da omogući potpuno otapanje sertralin hidroklorida. Otopina je onda ohlađena na sobnu temperaturu i miješana 2.5 sati da olakša nastajanje i taloženje sertralin hidroklorida forme XV. Sertralin hidroklorid forme XV je izoliran uobičajenim postupcima, uključivši ali nije njime ograničeno, filtriranje.
PRIMJER 10
Preparacija sertralin hidroklorida forme XV iz forme VI
Sertralin hidroklorid forme VI (40 g) suspendiran je u izopropanolu (120 mL) i zagrijan do temperature refluksa. Sertralin hidroklorid nije se otopio. Polagano je u toplu suspenziju dodana voda (20 mL) dok se sertralin hidroklorid nije otopio. Otopina je onda puštena da se ohladi. Nakon hlađenja na oko 40°C smjesa je počela gelirati. Gel je otopljen dodavanjem izopropanola i ponovnim grijanjem na temperaturi refluksa nekoliko minuta. Otopina je onda ponovno puštena da se ohladi na sobnu temperaturu i miješana 1 h na sobnoj temperaturi kroz koje vrijeme su u otopini nastali kristali. Kristali sertralin hidroklorida forme XV izolirani su filtriranjem i isprani izopropanclom (2 x 20 mL).
PRIMJER 11
Preparacija sertralin hidroklorida forme V iz forme XV
Kristali forme XV su onda sušeni na 80°C 24 h da nastane sertralin hidroklorid forme V.
PRIMJER 12
Preparacija sertralin hidroklorida forme XVI iz sertralin baze
Sertralin baza (5 g) suspendirana je u cikloheksanu (50 mL) i suspenzija je zagrijana na oko 60°C da se otopi sertralin baza. Kroz otopinu je propuštana plinovita klorovodična kiselina dok nije postignut pH od oko 1-1.5. Propuštanje je prekinuto i otopina je puštena da se ohladi na oko 40°C kada su u otopini nastali kristali. Cikloheksan je uklonjen filtriranjem i ostatak je rendgenskom spektroskopijom praha identificiran kao novi oblik sertralin hidroklorida označen forma XVI. Rendgenski spektar praha forme XVI ima dva široka refleksa na 15.6 i 23.0 dva theta.
PRIMJER 13
Preparacija sertralin hidroklorida Forme V iz forme XVI
Kristali sertralin hidroklorida forme XVI zagrijavani su na 80°C 24 h da se dobije sertralin hidroklorid forme V.
PRIMJER 14
Preparacija sertralin hidroklorida forme XVI iz sertralin baze
Sertralin baza (5 g) suspendirana je u heksanu (50 mL) i suspenzija je zagrijana na oko 40°C da se otopi baza. Otopina je onda puštena da se ohladi na 30°C i kroz otopinu je propuštana plinovita klorovodična kiselina dok nije postignut pH otopine oko 1.5. Otopina je gelirala za vrijeme zakiseljavanja ali se mogla i dalje miješati. Gel je miješan na sobnoj temperaturi 2 sata. Sertralin hidroklorid forme XVI istaložio se iz heksana. Heksan je uklonjen filtriranjem i ostatak je ispran svježim heksanom. Utvrđeno je da je ostatak sertralin hidroklorid forme XVI.
PRIMJER 15
Preparacija sertralin hidroklorida forme XVI iz sertralin baze ;
Sertralin baza (5. 8 g)!otopljena je u toluenu (200 mL). Plinovita klorovodična kiselina (about pH 1.5) puštana je kroz otopinu da potakne nastajanje sertralin hidroklorida forme XVI. Otopina je gelirala za vrijeme zakiseljavanja ali se mogla i dalje miješati. Filtriranje i sušenje 16 sati na 50°C daje sertralin hidroklorid forme XVI (6.61 g).
PRIMJER 16
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XVI
Sertralin hidroklorid forme XVI (5 g) suspendiran je u etil acetatu (50 mL) i suspenzija je zagrijavana 2 h uz refluks. Suspenzija je onda ohlađena do oko 40°C i filtrirana. Nađeno je da je čvrsti ostatak sertralin hidroklorid forme II.
PRIMJER 17
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XVI
Sertralin hidroklorid forme XVI (5 g) suspendiran je u acetonu (50 mL) i suspenzija je zagrijavana 2 h uz refluks. Suspenzija je onda ohlađena do oko 40°C i filtrirana. Nađeno je da je čvrsti ostatak sertralin hidroklorid forme II.
PRIMJER 18
Preparacija sertralin hidroklorid etanolata forme VI razmuljivanjem forme I
Sertralin hidroklorid forme I (1 g) i apsolutni etanol (20 mL) miješani su na sobnoj temperaturi 24 sata. Filtriranje smjese dalo je sertralin hidroklorid etanolat forme VI.
PRIMJER 19
Preparacija sertralin hidroklorid etanolata forme VI razmuljivanjem forme II
Sertralin hidroklorid forme II (1 g) i apsolutni etanol (20 mL) miješani su na sobnoj temperaturi 24 sata. Filtriranje smjese dalo je sertralin hidroklorid etanolat forme VI.
PRIMJER 20
Preparacija sertralin hidroklorid etanolata forme VI iz forme V
Sertralin hidroklorid forme V (1 g) i apsolutni etanol (20 mL) miješani su na sobnoj temperaturi 24 sata. Filtriranje smjese dalo je sertralin hidroklorid etanolat forme VI.
PRIMJER 21
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XIV
Sertralin hidroklorid Forme XIV (3 g) suspendiran je u etilacetatu (45 mL). Suspenzija je zagrijavana 2 h uz refluks da omogući transformaciju sertralin hidroklorida forme XIV u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija je onda ohlađena. Sertralin hidroklorid forme II izoliran je filtriranjem.
PRIMJER 22
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XIV
Sertralin hidroklorid Forme XIV (3 g) suspendiran je u acetonu (30 ml). Suspenzija je zagrijavana 2 h uz refluks da olakša transformaciju sertralin hidroklorida forme XIV u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija je onda ohlađena. Sertralin hidroklorid forme II izoliran je filtriranjem.
PRIMJER 23
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XIV
Sertralin hidroklorid forme XIV (3 g) suspendiran je u t-butil-meti 1- (MTBE). Suspenzija je zagrijavana 3 h uz refluks da olakša transformaciju sertralin hidroklorida forme XIV u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija je onda ohlađena. Sertralin hidroklorid forme II izoliran je filtriranjem.
PRIMJER 24
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XV
Sertralin hidroklorid forme XV (23 g) uz LOD (gubitak prilikom sušenja) 30% suspendiran je u etilacetatu (230 mL) prethodno zagrijanom na 40°C. Suspenzija je zagrijavana 2 h uz refluks da omogući transformaciju sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija je onda ohlađena. Sertralin hidroklorid forme II izoliran je filtriranjem.
PRIMJER 25
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XV
Sertralin hidroklorid forme XV (6 g) suspendiran je u acetonu (60 ml). Suspenzija je zagrijavana 3 h uz refluks da omogući transformaciju sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija je onda ohlađena. Sertralin hidroklorid forme II izoliran je filtriranjem.
PRIMJER 26
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XV
Sertralin hidroklorid forme XV (30 g) uz LOD 54* suspendiran je u t-butilmetil- (MTBE) (300 ml) prethodno zagrijanom na 40°C. Suspenzija je zagrijavana 3 h uz refluks da olakša transformaciju sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija je onda ohlađena. Sertralin hidroklorid forme II izoliran je filtriranjem.
PRIMJER 27
Preparacija sertralin hidroklorida forme II iz forme XV
Sertralin hidroklorid forme XV (6 g) suspendiran je u cikloheksanu (60 ml). Suspenzija je zagrijavana 3 h na 60°C da olakša transformaciju sertralin hidroklorida forme XV u sertralin hidroklorid forme II. Suspenzija je onda ohlađena, Sertralin hidroklorid forme II izoliran je filtriranjem.
Treba se shvatiti da se pretpostavlja i očekuje nešto modifikacije, promjene i supstitucije od strane stručnjaka u području bez odstupanja od podučavana izuma. Prema tome je prikladno da se sljedeći patentni zahtjevi shvate široko i na način u skladu s dosegom i duhom izuma.
Claims (76)
1. Spoj naznačen time da je sertralin hidroklorid forme XI.
2. Sertralin hidroklorid forme XI naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 16.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 24.9 ± 0.2 i 29.2 + 0.2 stupnjeva dva theta.
3. Sertralin hidroklorid forme XI prema zahtjevu 2 naznačen time daje karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 6.9 ± 0. 2, 8.7 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 17. 3 ± 0.2, 17. 7 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.1 ± 0.2, 22. 5 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 24.9 ± 0.2 i 29.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
4. Sertralin hidroklorid forme XI prema zahtjevu 2 naznačen time daje karakteriziran infracrvenom apsorpcijom koja obuhvaća vrpce na 739, 1040, 1201, 1560 i 1595 cm-1 .
5. Sertralin hidroklorid forme XI prema zahtjevu 4 naznačen time daje karakteriziran infracrvenom apsorpcijom koja obuhvaća vrpce na 698, 739, 750, 781, 817, 838, 886, 954, 1001, 1030, 1040, 1075, 1134, 1201, 1312, 1328, 1493, 1560 i 1595 cm-1.
6. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme XI naznačen time da obuhvaća korake :
(a) otapanje sertralin hidroklorida u benzil alkoholu da se dobije otopina sertralin hidroklorida;
(b) kristaliziranje sertralin hidroklorida forme XI iz otopine sertralin hidroklorida; i
(c) izoliranje sertralin hidroklorida forme XI.
7. Postupak prema zahtjevu 6 naznačen time da sertralin hidroklorid forme XI je benzil alkoholni sertralin hidroklorid hemisolvat.
8. Postupak prema zahtjevu 6 naznačen time da sertralin hidroklorid forme XI je monosolvat, disolvat ili trisolvat.
9. Postupak prema zahtjevu 6 naznačen time da sertralin hidroklorid forme XI je benzil alkoholni sertralin hidroklorid solvat.
10. Postupak prema zahtjevu 6 naznačen time da dalje obuhvaća korak zagrijavanja otopine da olakša otapanje.
11. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme X naznačen time da obuhvaća korak zagrijavanja sertralin hidroklorida forme XI.
12. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme X prema zahtjevu 11 naznačen time da se sertralin hidroklorid forme XI zagrijava u vakuumu.
13. Spoj naznačen time da je sertralin hidroklorid forme XII.
14. Spoj naznačen time da je hidrat sertralin hidroklorida forme XII.
15. Spoj naznačen time da je monohidrat sertralin hidroklorida forme XII.
16. Sertralin hidroklorid forme XII naznačen time da j e karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 4.3 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2 i 17.4 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
17. Sertralin hidroklorid forme XII prema zahtjevu 16 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 4.3 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13. 4 ± 0.2, 14.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 21.4 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 23.5 ± 0.2 i 25.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
18. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme XII naznačen time da obuhvaća korake:
(a) izlaganje sertralin hidroklorida vodenoj pari; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme XII.
19. Postupak prema zahtjevu 18 naznačen time da je sertralin hidroklorid koraka (a) sertralin hidroklorid forme V.
20. Spoj naznačen time da je sertralin hidroklorid forme XIV.
21. Sertralin hidroklorid forme XIV naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 7.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.7 ± 0.2, 29.6 ± 0.2 i 32.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
22. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme XIV naznačen time da obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin h|aze u smjesi otapala metanola i heksana da se dobije otopina sertralin baze i otapala ;
(b) dodavanje klorovodika u otopinu da se postigne pH od oko O.b do oko 1.5;
(c) taloženje sertralin hidroklorida iz otopine;
(d) uklanjanje otapala; i
(e) izoliranje sertralin hidroklorida forme XIV.
23. Postupak prema zahtjevu 22 naznačen time da je otapalo 1 : 1 smjesa metanola i heksana.
24. Postupak prema zahtjevu 23 naznačen time da je smjesa sertralin baze i otapala otprilike 150 - 200 mM otopina sertralin baze u 1 : 1 smjesi metanola i heksana.
25. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme XIV naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme II u metanol da se dobije suspenzija čvrstog sertralin hidroklorida u metanolu;
(b) miješanje suspenzije kroz vrijeme dovoljno da pokrene transformaciju sertralin hidroklorida forme II u sertralin hidroklorida forme XIV; i
(c) izoliranje sertralin hidroklorida forme XIV.
26. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da se metanol upotrebljava u količini od oko 3 volumena po težini sertralin hidroklorida forme II.
27. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da dalje obuhvaća zagrijavanje izoliranog sertralin hidroklorida forme XIV da se osuši .
28. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da dalje obuhvaća zagrijavanje suspenzij e.
29. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme V naznačen time da obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XIV; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme V
30. Postupak prema zahtjevu 29 naznačen time da obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin baze u smjesi otapala metanola i heksana da se dobije otopina sertralin baze i otapala ;
(b) dodavanje klorovodika u otopinu da se postigne pH od oko 0.5 do oko 1.5;
(c) taloženje sertralin hidroklorida iz otopine;
(d) uklanjanje otapala; i
(e) izoliranje sertralin hidroklorida forme XIV.
31. Postupak prema zahtjevu 29 naznačen time da dalje obuhvaća preliminarne korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme II u metanol da se dobije suspenzija čvrstog sertralin hidroklorida u metanolu; i
(b) uklanjanje metanola da se dobije sertralin hidroklorid forme XIV.
32. Postupak prema zahtjevu 29 naznačen time da je povišena temperatura oko 80°C i da se grijanje nastavlja najmanje 24 sata.
33. Postupak za pripremanje sertralin hidroklorida forme XII naznačen time da obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XIV; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme XIII
34. Postupak prema zahtjevu 33 naznačen time da se sertralin hidroklorid forme XIV zagrijava na oko 60°C najmanje oko 24 sata.
35. Sertralin hidroklorid forme XIII naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 8.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 25.0 ± 0.2 i 25.9 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
36. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme V naznačen time da obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XV; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme V.
37. Postupak prema zahtjevu 36 naznačen time da se sertralin hidroklorid forme XV zagrijava na oke 80 °C najmanje oko 24 sata.
38. Sertralin hidroklorid forme XV naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 6.5 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 12.9 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 24.0 ± 0.2 i 24.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
39. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XV naznačen time da obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin baze u otapalu koje obuhvaća smjesu izopropanola i nepolarnog otapala da se dobije otopina sertralin baze;
(b) dodavanje vodene otopine kloridne kiseline u otopinu sertralin baze da olakša taloženje sertralin hidroklorida forme XV;
(c) uklanjanje otapala; i
(d) izoliranje sertralin hidroklorida forme XV.
40. Postupak prema zahtjevu 39 naznačen time da je nepolarno otapalo heksan.
41. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XV naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin baze u izopropanol;
(b) dodavanje vodene otopine kloridne kiseline u smjesu sertralin baze i izopropanola u količini dovoljnoj da nastane sertralin hidroklorid;
(c) zagrijavanje smjese sertralin hidroklorida i izopropanola da olakša potpuno otapanje sertralin hidroklorida;
(d) dodavanje vode u smjesu da omogući potpuno otapanje sertralin hidroklorida;
(e) miješanje smjese za vrijeme dovoljno da inducira transformaciju u sertralin hidroklorid forme XV; i
(f) izoliranje sertralin hidroklorida forme XV.
42. Postupak prema zahtjevu 41 naznačen time da se smjesa zagrijava do oko 60°C.
43. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XV naznačen time da obuhvaća korake:
(a) stvaranje suspenzije sertralin hidroklorida forme VI u vodenom izopropanolu; i
(b) izoliranje sertralin hidroklorida forme XV uklanjanjem vodenog izopropanola.
44. Postupak prema zahtjevu 43 naznačen time da dalje obuhvaća zagrijavanje suspenzij e.
45. Spoj naznačen time da je sertralin hidroklorid forme XVI.
46. Sertralin hidroklorid forme XVI naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 15.6 ± 0.2 i 23.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
47. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme XVI naznačen time da obuhvaća korake:
(a) otapanje sertralin baze u otapalu gdje se otapalo izabere iz grupe koja se sastoji od heksana, cikloheksana i toluena da nastane smjesa sertralin baze i otapala;
(b) dodavanje klorovodika u smjesu da se postigne pH od oko 1 do oko 1.5;
(c) taloženje sertralin hidroklorida forme XVI iz smjese;
(d) uklanjanje otapala; i
(e) izoliranje sertralin hidroklorida forme XVI.
48. Postupak prema zahtjevu 47; naznačen time da dalje obuhvaća zagrijavanje smjese u temperaturnom rasponu od oko 30°C do refluksa.
49. Postupak prema zahtjevu 47 naznačen time da se otapalo upotrebljava u količini od oko 5 do oko 20 volumena po težini sertralin baze .
50. Postupak prema zahtjevu 47 naznačen time da je otapalo toluen.
51. Postupak prema zahtjevu 47 naznačen time da je otapalo cikloheksan.
52. Postupak prema zahtjevu 47 naznačen time da je otapalo heksan.
53. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme II naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme XIV u otapalo koje se izabere iz grupe koja se sastoji od etilacetata, acetona i t-butilmetiletera tako da nastane suspenzija sertralin hidroklorida;
(b) zagrijavanje suspenzije;
(c) miješanje suspenzije kroz vrijeme dovoljno da se sertralin hidroklorid forme XIV transformira u sertralin hidroklorid forme II; i
(d) izoliranje sertralin hidroklorida forme II.
54. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da se suspenzija zagrijava u temperaturnom rasponu od oko 25°C do refluksa.
55. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da se suspenzija zagrijava do reluksa.
56. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da je otapalo etilacetat.
57. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da je otapalo aceton.
58. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da je otapalo t-butilmetileter.
59. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da dalje obuhvaća hlađenje suspenzije prije izoliranja sertralin hidroklorida forme II
60. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme II naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme XV u otapalo koje se izabere iz grupe koja se sastoji od etilacetata, acetona, t-butilmetiletera i cikloheksana da nastane suspenzija sertralin hidroklorida;
(b) miješanje suspenzije kroz vrijeme dovoljno da se sertralin hidroklorid forme XV transformira u sertralin hidroklorid forme II;
(c) zagrijavanje suspenzije; i
(d) izoliranje sertralin hidroklorida forme II.
61. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da se suspenzija zagrijava u temperaturnom rasponu od oko 25°C do refluksa.
62. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da se suspenzija zagrijava do refluksa.
63. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da je otapalo etilacetat.
64. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da je otapalo aceton.
65. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da je otapalo t-butilmetileter.
66. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da je otapalo cikloheksan.
67. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da dalje obuhvaća korak hlađenja suspenzije prije izoliranja sertralin hidroklorida forme II.
68. Postupak prema zahtjevu 60 naznačen time da se suspenzija ohladi do temperaturnog raspona od oko 25°C do oko 5°C.
69. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme II naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje sertralin hidroklorida forme XVI u otapalo koje se izabere iz grupe koja se sastoji od etilacetata i acetona da nastane suspenzija sertralin, hidroklorida;
(b) zagrijavanje suspenzije da omogući transformaciju sertralin hidroklorida forme XVI u sertralin hidroklorid forme II; i
(c) izoliranje sertralin hidroklorida forme II.
70. Postupak prema zahtjevu 69 naznačen time da se suspenzija zagrijava do refluksa.
71. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća terapijski efikasnu količinu sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od: sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa.
72. Postupak za liječenje depresije naznačen time da obuhvaća korak davanja pacijentu kojemu takvo .liječenje treba terapijski efikasne količine sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od: sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa
73. Postupak za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja naznačen time da obuhvaća korak davanja pacijentu kojemu takvo liječenje treba terapijski efikasne količine sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od: sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa.
74. Postupak za liječenje paničnog poremećaja naznačen time da obuhvaća korak davanja pacijentu kojemu takvo liječenje treba terapijski efikasne količine sertralin hidroklorida izabranog iz grupe koja se sastoji od: sertralin hidroklorida forme XI, forme XII, forme XIII, forme XIV, forme XV, forme XVI i njihovih smjesa.
75. Postupak za dobivanje sertralin hidroklorida forme V, naznačen time, što obuhvaća zagrijavanje sertralin hidroklorida forme XVI.
76. Postupak iz zahtjeva 75, naznačen time, što se sertralin hidroklorid zagrijava na oko 80°C za oko 24 sata.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17134199P | 1999-12-21 | 1999-12-21 | |
| US18733600P | 2000-03-06 | 2000-03-06 | |
| US18791000P | 2000-03-08 | 2000-03-08 | |
| US19060300P | 2000-03-20 | 2000-03-20 | |
| PCT/US2000/035178 WO2001045692A1 (en) | 1999-12-21 | 2000-12-21 | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020543A2 true HRP20020543A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=27496950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020543A HRP20020543A2 (en) | 1999-12-21 | 2002-06-21 | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6452054B2 (hr) |
| EP (2) | EP1248605B1 (hr) |
| JP (2) | JP4057295B2 (hr) |
| KR (1) | KR100791872B1 (hr) |
| CN (1) | CN1434708A (hr) |
| AT (1) | ATE354358T1 (hr) |
| AU (1) | AU780771B2 (hr) |
| DE (1) | DE60033566T2 (hr) |
| DK (1) | DK1248605T3 (hr) |
| ES (1) | ES2281374T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20020543A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0204010A3 (hr) |
| IL (1) | IL150332A0 (hr) |
| IS (1) | IS6425A (hr) |
| PL (1) | PL356452A1 (hr) |
| PT (1) | PT1248605E (hr) |
| SK (1) | SK8872002A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001045692A1 (hr) |
| YU (1) | YU47902A (hr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6978342B1 (en) | 1995-07-31 | 2005-12-20 | Lexar Media, Inc. | Moving sectors within a block of information in a flash memory mass storage architecture |
| US5845313A (en) | 1995-07-31 | 1998-12-01 | Lexar | Direct logical block addressing flash memory mass storage architecture |
| US6500987B1 (en) * | 1998-11-27 | 2002-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
| US6495721B1 (en) * | 1999-08-09 | 2002-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof |
| TWI260315B (en) | 1999-10-29 | 2006-08-21 | Ciba Sc Holding Ag | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
| PT1248605E (pt) * | 1999-12-21 | 2007-03-30 | Teva Pharma | Novos polimorfos de cloridrato de sertralina, processos para a sua preparação, composições que os contêm e métodos para a sua utilização |
| PL357262A1 (en) * | 2000-03-14 | 2004-07-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel process for preparing (+)-cis-sertraline |
| CA2448300A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline intermediates |
| EP1397343A1 (en) | 2001-05-31 | 2004-03-17 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii |
| GB0123421D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Memquest Ltd | Power management system |
| EP1499581A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-01-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof |
| US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
| US20040131672A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-08 | Nilobon Podhipleux | Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties |
| EP1626950A4 (en) | 2003-05-23 | 2007-05-23 | Transform Pharmaceuticals Inc | SERTRALINZUSAMMENSETZUNGEN |
| WO2005023752A2 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A recycling process for preparing sertraline |
| JP4791970B2 (ja) * | 2003-11-04 | 2011-10-12 | シプラ・リミテッド | 選択的セロトニン再取込み阻害剤の多形体の製造方法 |
| US7464306B1 (en) | 2004-08-27 | 2008-12-09 | Lexar Media, Inc. | Status of overall health of nonvolatile memory |
| TW200640836A (en) * | 2005-02-23 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Processes for preparing sertraline |
| WO2006103506A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sertraline-containing pharmaceutical compositions and a process for preparation thereof |
| GB0507090D0 (en) * | 2005-04-07 | 2005-05-11 | Sandoz Ag | Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride |
| US7518019B2 (en) | 2006-06-01 | 2009-04-14 | Hetero Drugs Limited | Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms |
| US20060257475A1 (en) * | 2006-08-17 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method |
| CA2594198A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-20 | Apotex Pharmachem Inc. | A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii |
| FR2928148B1 (fr) * | 2008-02-28 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de combretastatine |
| TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US5082970A (en) | 1991-03-06 | 1992-01-21 | Pfizer Inc. | Process for recycling amine isomer |
| GB9114947D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline |
| US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| US5734083A (en) * | 1996-05-17 | 1998-03-31 | Torcan Chemical Ltd. | Sertraline polymorph |
| TR200002673T2 (tr) | 1998-03-18 | 2000-11-21 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Sikloheksilidenaminlerin sis-seçici katalitik hidrojenasyonu işlemi. |
| JP2000026379A (ja) * | 1998-07-08 | 2000-01-25 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | 塩酸セルトラリンメタノール和物および塩酸セルトラリンエタノール和物、ならびにそれらの製法 |
| EP1133459B1 (en) * | 1998-11-27 | 2006-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride form v |
| US6500987B1 (en) * | 1998-11-27 | 2002-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
| US6495721B1 (en) | 1999-08-09 | 2002-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof |
| TWI260315B (en) * | 1999-10-29 | 2006-08-21 | Ciba Sc Holding Ag | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
| PT1248605E (pt) * | 1999-12-21 | 2007-03-30 | Teva Pharma | Novos polimorfos de cloridrato de sertralina, processos para a sua preparação, composições que os contêm e métodos para a sua utilização |
| IN192343B (hr) | 2000-05-26 | 2004-04-10 | Ranbaxy Lab Ltd |
-
2000
- 2000-12-21 PT PT00990336T patent/PT1248605E/pt unknown
- 2000-12-21 DK DK00990336T patent/DK1248605T3/da active
- 2000-12-21 PL PL00356452A patent/PL356452A1/xx unknown
- 2000-12-21 AU AU27376/01A patent/AU780771B2/en not_active Ceased
- 2000-12-21 ES ES00990336T patent/ES2281374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 CN CN00819123A patent/CN1434708A/zh active Pending
- 2000-12-21 US US09/746,320 patent/US6452054B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 EP EP00990336A patent/EP1248605B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 WO PCT/US2000/035178 patent/WO2001045692A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-21 EP EP07001701A patent/EP1797875A3/en not_active Withdrawn
- 2000-12-21 HU HU0204010A patent/HUP0204010A3/hu unknown
- 2000-12-21 KR KR1020027007897A patent/KR100791872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 JP JP2001546631A patent/JP4057295B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 IL IL15033200A patent/IL150332A0/xx unknown
- 2000-12-21 SK SK887-2002A patent/SK8872002A3/sk unknown
- 2000-12-21 AT AT00990336T patent/ATE354358T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 DE DE60033566T patent/DE60033566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 YU YU47902A patent/YU47902A/sh unknown
-
2002
- 2002-06-18 IS IS6425A patent/IS6425A/is unknown
- 2002-06-21 HR HR20020543A patent/HRP20020543A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-09-13 US US10/243,293 patent/US6858652B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-20 JP JP2007163172A patent/JP2007308505A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU780771B2 (en) | 2005-04-14 |
| AU2737601A (en) | 2001-07-03 |
| DE60033566T2 (de) | 2007-10-25 |
| ATE354358T1 (de) | 2007-03-15 |
| HUP0204010A3 (en) | 2006-02-28 |
| YU47902A (sh) | 2005-11-28 |
| PT1248605E (pt) | 2007-03-30 |
| WO2001045692A1 (en) | 2001-06-28 |
| JP4057295B2 (ja) | 2008-03-05 |
| DE60033566D1 (de) | 2007-04-05 |
| PL356452A1 (en) | 2004-06-28 |
| ES2281374T3 (es) | 2007-10-01 |
| EP1797875A2 (en) | 2007-06-20 |
| JP2007308505A (ja) | 2007-11-29 |
| EP1248605B1 (en) | 2007-02-21 |
| CN1434708A (zh) | 2003-08-06 |
| JP2003518056A (ja) | 2003-06-03 |
| IL150332A0 (en) | 2002-12-01 |
| DK1248605T3 (da) | 2007-03-19 |
| EP1248605A4 (en) | 2004-11-24 |
| IS6425A (is) | 2002-06-18 |
| EP1797875A3 (en) | 2007-08-29 |
| US20030023117A1 (en) | 2003-01-30 |
| HUP0204010A2 (hu) | 2003-04-28 |
| US20010041815A1 (en) | 2001-11-15 |
| WO2001045692A9 (en) | 2002-07-04 |
| KR20020062356A (ko) | 2002-07-25 |
| EP1248605A2 (en) | 2002-10-16 |
| US6452054B2 (en) | 2002-09-17 |
| KR100791872B1 (ko) | 2008-01-07 |
| US6858652B2 (en) | 2005-02-22 |
| SK8872002A3 (en) | 2002-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020543A2 (en) | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them | |
| MX2007007301A (es) | Polimorfos de clorhidrato de memantina. | |
| US20020077332A1 (en) | Zolpidem hemitartrate | |
| AU2001257213A1 (en) | Zolpidem hemitartrate | |
| HRP20040630A2 (en) | A novel polymorph of sertraline hydrochloride and composition containing thereof, novel methods for preparation of sertraline hydrochloride polymorphs and amorphous form | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| HRP20040767A2 (en) | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium | |
| KR20040012747A (ko) | 펙소페나딘 염산염의 다형체 | |
| MXPA03003761A (es) | Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion. | |
| EP1772144A2 (en) | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them | |
| ZA200204971B (en) | Sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them. | |
| AU2008329181A1 (en) | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabicyclo [2.2.2]oct-yl ester | |
| WO2018049634A1 (zh) | Abt-199加成盐及其晶型、其制备方法和药物组合物 | |
| EP1604663A1 (en) | Zolpidem Hemitartrate Form H Solvate | |
| WO1999002522A1 (fr) | (r)-n-(1-ethyl-1h-hexahydroazepine-3-yl)-6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carbooxamide monofumarate monohydrate et son procede de production | |
| ZA200208454B (en) | Zolpidem hemitartrate. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20071218 Year of fee payment: 8 |
|
| OBST | Application withdrawn |