CN102015620A - 制备考布他汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备碱形式或酸加成盐形式的考布他汀(A)的方法，所述方法包括在碱和T3P存在下，使具有式(II)的(Z)-氨基化合物的盐与具有式(III)的双保护的L-丝氨酸衍生物偶联(其中PG表示保护氨基官能团的基团)，从而得到具有式(Z)-(Ib)的化合物：式(IV)，然后在酸存在下，进行脱保护和打开(Z)-(Ib)的环，从而得到盐形式的考布他汀(A)，以及任选地，加入碱，从而得到碱形式的考布他汀(A)，所述(Z)-氨基化合物的盐通过富集(Z)异构体形式的具有式(V)的氨基化合物的盐得到。

Description

制备考布他汀的方法
技术领域
本申请涉及制备碱形式或酸加成盐形式的考布他汀(combretastatin)(A)的方法
Figure BPA00001250789100011
背景技术
US 6 759 555描述了制备具有下式的考布他汀的方法
Figure BPA00001250789100012
其中，X表示-NH2或如下两个基团之一：
Figure BPA00001250789100013
PG表示保护氨基官能团的基团。
Bioorg.Med.Chem.2000，8，2417-2425和US 2003/0220404也描述制备考布他汀的方法。
J.Pept.Res.1999，54(1)，54-65比较了形成肽键的酸活化剂，得出TDBTU是最佳的。
Bioorg.Med.Chem.2006，14，3231-3244描述了具有式(A)的考布他汀的制备，其中使用DCC作为酸活化剂来偶联HOBt-H2O(步骤e，化合物10)。
Chem.Commun.1999，1847-1848描述在酰胺键的制备中的T3P；但是，T3P描述为产生较多的差向异构化，所得到的产率比HAPyU差(参见表3)。
这些文献既没有描述又没有暗示权利要求1的主题的方法。类似地，既没有描述使用苯甲醇和乙腈进行氨基化合物盐的富集，又没有描述使用T3P进行偶联。
技术问题
考布他汀或茋(stilbene)衍生物表现出强的细胞毒素活性，结果可以用作抗癌药剂。但是，是(Z)异构体表现出最强的细胞毒素活性。这些化合物具体描述于US 5 731 353、US 5 561 122或US 6 759 555中。本申请改进了制备考布他汀(A)的方法。
发明内容
本发明涉及制备制备碱形式或酸加成盐形式的考布他汀(A)的方法：
所述方法包括：在碱和具有下式(III)的T3P存在下：
Figure BPA00001250789100022
使(Z)-氨基化合物
Figure BPA00001250789100023
或使(Z)-氨基化合物的盐
Figure BPA00001250789100024
与具有式
Figure BPA00001250789100025
的双保护的L-丝氨酸衍生物偶联，从而得到具有式(Z)-(Ib)的化合物：
Figure BPA00001250789100026
其中B-表示抗衡阴离子(counteranion)，PG表示保护氨基官能团的基团；然后在酸存在下，进行脱保护和打开(Z)-(Ib)的环，从而得到盐(-NH3 +)形式的考布他汀(A)；以及任选地，加入碱，从而得到碱(-NH2)形式的考布他汀(A)，
所述(Z)-氨基化合物的盐通过富集(Z)异构体形式的具有下式的氨基化合物的盐得到：
Figure BPA00001250789100031
其中B-表示抗衡阴离子，所述富集包括：
·向(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐的混合物在乙腈中的悬浮液中加入苯甲醇，然后
·机械分离以(Z)异构体形式富集的所述氨基化合物的盐。
本发明还涉及富集(Z)异构体形式的具有下式的氨基化合物的盐的方法
Figure BPA00001250789100032
其中B-表示抗衡阴离子，所述方法包括：
·向(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐的混合物在乙腈中的悬浮液中加入苯甲醇，和
·机械分离以(Z)异构体形式富集的所述氨基化合物的盐。
本发明还涉及具有式(III)的T3P的用途，
Figure BPA00001250789100033
所述具有式(III)的T3P用于在碱存在下使(Z)-氨基化合物或(Z)-氨基化合物的盐与双保护的L-丝氨酸衍生物偶联。
乙腈/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐的比例以重量计为5至17，优选为10至12。富集进行的温度优选为20至70℃。苯甲醇/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐的比例以重量计为为1至4，优选为2至3。
具体实施方式
以下方案1描述了制备考布他汀(A)的方法的反应步骤(i)至(iv)：
Figure BPA00001250789100041
方案1
步骤(i)：在碱存在下进行硝基甲氧基苯甲醛与三甲氧基苄基溴化鏻或三甲氧基苄基氯化鏻之间的维悌希反应(Witting reaction)，得到硝基化合物的盐，其为2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]硝基苯的两种(Z)和(E)异构体((Z)-硝基和(E)-硝基)的混合物的形式；
步骤(ii)：还原该混合物，得到(Z)-氨基化合物和(E)-氨基化合物的混合物，其中(Z)-氨基化合物和(E)-氨基化合物转变为盐(B-表示抗衡阴离子，例如Cl-或SO4 2-)，接着进行分离(Z)-氨基化合物的步骤；
步骤(iii)：使(Z)-氨基化合物的盐与在-OH和氨基官能团上双保护的L-丝氨酸衍生物(具有式(II)的化合物)偶联，得到化合物(Z)-(Ib)；
Figure BPA00001250789100042
PG表示保护氨基官能团的基团：其可以例如为叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBZ)或9-芴基甲氧基羰基(FMOC)；
步骤(iv)和(v)：进行脱保护和打开该环，得到盐形式或非盐形式的考布他汀(A)。
步骤(i)描述于US 5 731 353以及Bioorg.Med.Chem.2000，8，2417-2425(方案1)中。该反应在碱存在下在有机溶剂中进行，有机溶剂例如为芳族溶剂(例如甲苯)，所述碱优选为强碱，例如MeONa或NaH。(Z)/(E)之比为75/25的量级。
US 6 759 555中描述的还原步骤(ii)在过量铁(相对于(Ia)大于2当量)存在下进行。也可以如US 5 525 632(实施例2，步骤2)所述在锌存在下进行还原，但是还原是不完全的(产率＝49.3％)，此外导致形成大量“偶氮”副产物。通过一种或多种复杂分离随后得到足够纯度的(Z)-氨基化合物。还原之后进行的分离通过连续结晶(successive crystallization)来进行。第一次结晶可以除去(E)-氨基化合物，然后第二次结晶可以分离(Z)-氨基化合物(参见，US6 759 555，实施例1)。
偶联步骤(iii)有利地在酸活化剂存在下进行，所述酸活化剂例如为EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氯化物、DCC(二环己基碳二亚胺)、TOTU(O-[乙氧基羰基]氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(O-[ethoxycarbonyl]cyanomethyleneamino)-N，N，N’，N’-tetramethyluroniumtetrafluoroborate))、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、PivCl(新戊酰氯)或N，N-羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)。术语“酸活化剂”(“偶联剂”)用于表示功能是活化酸官能团-COOH的化合物，以促进肽键的形成。对于酸活化剂的更详细描述，可以参见综述ChemFiles Vol.7，No.2，page 3(Aldrich Chemical公司出版)或者参见Tetrahedron report No.672，2004，60，2447-2467，“Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis”。综述Tetrahedron 2005，61，10827-10852披露，可以得到许多酸活化剂。
步骤(iv)在酸存在下进行，是为了促进开环和获得盐(-NH3 +)形式的考布他汀(A)。其涉及脱保护/开环。在BOC存在时，有利地使用盐酸(例如甲醇溶液的形式)，得到盐酸盐。通过使用碱例如氢氧化钠来中和盐得到碱形式的考布他汀(A)(参见例如实施例1-步骤(iii))。
本发明的方法
本发明的方法重复方案1的相同步骤，但是改进了步骤(ii)和(iii)。实际上，在本发明中，在步骤(ii)期间，通过以下方法得到氨基化合物的盐的(Z)异构体，该方法包括：
·向(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐的混合物在乙腈中的悬浮液中加入苯甲醇，和
·机械分离以(Z)异构体形式富集的所述氨基化合物的盐。
因此，(Z)异构体通过“富集”得到，该术语是指在上述方法的两个步骤结束时，(Z)异构体相对于(E)异构体的比例提高；也可以提及从(Z)异构体和(E)异构体的混合物中分离(Z)异构体的方法。相对于(重)结晶，富集的优点是，直接且简单地进行。可以获得以(Z)异构体形式富集的该氨基化合物，其中残留(E)异构体含量低(其可以达到＜1mol％；参见实施例1，其中对于(Z)异构体，产物的纯度为99.93％，而对于(E)异构体，为0.07％)。机械分离可以例如是过滤或离心。机械分离结束时，可以任选地洗涤和干燥(Z)异构体的盐。
该悬浮液优选具有的乙腈/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐之比以重量计为5至17，优选10至12(即，悬浮液中乙腈的重量为(Z)-和(E)-氨基化合物的重量的5至17倍)。
所加入的苯甲醇的量优选使得苯甲醇/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐之比以重量计为1至4，优选为2至3(即，所加入的苯甲醇的重量为(Z)-和(E)-氨基化合物的重量的1至4倍)。该比例可以对于最终产物保持高的(Z)/(E)比例。苯甲醇的作用是优先溶解(E)-氨基化合物的盐。
富集进行的温度优选为20至70℃，有利地为30至70℃，优选为35至65℃。高于70℃，该氨基化合物开始缓慢分解。
下面描述制备悬浮液的优选方法。在溶剂中使用连二亚硫酸钠(Na2S2O4)来还原(Z)-和(E)-硝基化合物，所述溶剂可以是水和醇的混合物，例如水/甲醇混合物。还原之后，向反应介质中引入强酸(例如，HCl或H2SO4)，该酸与反应中间体反应，还与连二亚硫酸盐和二亚硫酸盐(disulphite)残余物反应。然后，得到(Z)-和(E)-氨基化合物的盐(例如，盐酸盐或硫酸盐)的混合物。然后，加入强碱，以得到游离碱
Figure BPA00001250789100061
其可以用有机溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷(DCM)提取。强酸的醇溶液加入到有机相中，然后用乙腈置换醇，得到(Z)-和(E)-氨基化合物的盐在乙腈中的悬浮液。强酸可以是HCl或H2SO4(B-＝Cl或SO4 -)。可以在真空下或多或少完全除去醇之后通过添加乙腈来进行该溶剂置换。可以伴随着在真空下除去醇时进行乙腈的加入。醇优选为轻醇(light alcohol)，例如甲醇或乙醇。
对于步骤(iii)，在有机溶剂中，在碱存在下，使用丙烷膦酸酐(propanephosphonic acid anhydride，T3P)作为酸活化剂，进行(Z)-氨基化合物的盐和具有式(II)的双保护的L-丝氨酸衍生物之间的偶联。碱的作用是捕获酸物质，使盐朝着游离碱移动。所加入的碱的量为2至3当量，相对于(Z)-氨基化合物的盐(参见实施例1，其中使用2.7当量)。也可以在T3P和碱存在下使(Z)-氨基化合物与式(II)化合物直接偶联；在这种情形中，所加入的碱的量较小，为1至2当量(当从盐开始时大约小于1当量)。
碱可以是叔胺，例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉(NMM)或甲基哌啶。有机溶剂可以是二氯甲烷(DCM)、甲苯、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(THF)、Me-四氢呋喃(Me-THF)或环戊基甲基醚。
T3P具有下式：
Figure BPA00001250789100071
使用T3P而不是另一酸活化剂的优点是，可以容易地除去T3P的副产物(副产物均可溶于水)，以及它是廉价的活化剂。此外，该反应可以在(Z)-氨基化合物(盐或者碱的形式)和化合物(II)存在下进行，根据“一锅法”放在一起：在T3P和碱存在下，(Z)-氨基化合物(盐或者碱的形式)和化合物(II)因此在同一容器中一起反应。这不是对于所有偶联剂均是这样的，因为一些偶联剂例如PivCl(新戊酰氯)对于同样的反应在能够加入(Z)-氨基化合物的盐之前，需要预先活化化合物(II)的酸官能团。
最后，我们注意到，T3P不会导致非对称中心的差向异构化，由此可以以良好的纯度和良好的产率得到考布他汀(A)。还已经注意到，T3P在偶联产物方面可以获得良好的产率(参见表III)。
偶联反应进行的温度通常为5℃至70℃，例如在DCM回流时进行。T3P相对于(Z)-氨基化合物的比例为1至2当量，优选为1.5至1.8当量。
实施例
实施例1(根据本发明)
步骤(i)：
在5-10℃的温度，使甲醇钠溶液(5.66kg，29.34mol)流入混合物，所述混合物包含甲苯(91.1升)、三甲氧基苄基溴化鏻(15.35kg，29.33mol)和4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(5.06kg，27.93mol)。在反应结束时，流入0.32升(5.59mol)乙酸。在介质在20℃保持之后，将其过滤。滤饼以甲苯(11.1升)洗涤。滤液用水(20.2升)洗涤几次，然后在真空下浓缩。然后引入异丙醇(87.6升)，浓缩介质，然后冷却。之后在10℃过滤悬浮液。在真空下干燥分离的产物(6.46kg，52.2％)。分离的产物的纯度对于(Z)为78％的量级，对于(E)为22％。
步骤(ii)：
在50℃，使水(80ml)流入介质中，所述介质包括甲醇(100ml)、待还原的(Z)-和(E)-硝基化合物(20g，0.058mol)和连二亚硫酸钠(36.8g，0.179mol，3.1当量)。一旦反应完成(在50℃保持1h的时间)，加入盐酸(36.3ml，0.406mol)。通过加入水(70ml)和DCM(80ml)，然后加入氢氧化钠(碱液30.5％，10N)至pH＝7，进行处理。在用DCM(20ml)重新萃取之后除去水相，然后在真空(约200mbar，35℃)浓缩DCM相，用乙腈(160ml)置换；在减压下进行由DCM到乙腈的溶剂变换，以保持反应体积为约200ml。流入氯化氢的甲醇溶液(27ml，0,081mol)，然后在减压(90mbar)下蒸发溶剂，以约233ml的恒定体积进行由甲醇-乙腈到乙腈的溶剂变换。溶剂变换结束时，总体积(溶剂+有机化合物)调节至280ml。
然后以白色肉汤(white broth)的形式获得悬浮液。然后在45±3℃向悬浮液中加入苯甲醇(46ml)。在冷却至25℃之后，然后过滤该介质，用乙腈(30ml)和苯甲醇(3.3ml)洗涤。然后在真空下干燥分离的产物(11.7g，74.4％)。通过HPLC测定，该产物的纯度对于(Z)为99.93％，对于(E)为0.07％。在步骤(ii)结束时，由此简单且直接地获得良好纯度的(Z)-氨基化合物的盐。
步骤(iii)：
在20℃将TEA(53.4ml，0.383mol)，然后将T3P的DCM溶液(154g，0.242mol)流入介质，介质包括DCM(500ml)、盐酸盐形式的(Z)-氨基化合物(50g，0.142mol)和PG＝BOC的具有式(II)的双保护的L-丝氨酸(L-丝氨酸-N-BOC-丙酮化合物，41.8g，0.170mol)。使该介质回流，然后加入水(500ml)。在通过沉降进行分离，并进行浓缩之后，加入氯化氢的甲醇溶液(189.5ml，1.136mol)和甲醇(189.5ml)。向介质中加入水(300ml)，然后通过沉降分离各相。向水相加入乙酸异丙酯(650ml)，然后在20℃流入氢氧化钠(115ml，1.150mol)。通过沉降分离和洗涤的有机相在真空浓缩，然后加热至65℃。在该温度加入甲醇(35ml)和氯化氢的甲醇溶液(47.4ml，0.142mol)。冷却和过滤之后，分离产物(49.6g，79.5％)。最终产物的纯度为99.2％。
实施例2(根据本发明)
在配有夹套的1.6升反应器中装入盐酸盐形式的(Z)-氨基化合物-Z-氨基茋·HCl(Z-aminostil，HCl，50.0g)、N-BOC-丙酮化合物(41.8g)和500ml的DCM。然后在22±3℃流入53.4ml的三乙胺(2.7当量)，接着流入T3P在DCM中的50％溶液(1.7当量)。在DCM回流下搅拌混合物1小时。然后将混合物冷却至22±3℃，加入500ml的软化水。通过沉降分离混合物，将各相分离。DCM相用500ml的6wt％(30g)的磷酸氢钠水溶液洗涤，然后用500ml的软化水洗涤。在约40-50℃、360至150mbar的减压下浓缩DCM相。然后流入3mol/l的HCl在甲醇中的溶液(379ml，8当量)，接着流入300ml的软化水。通过沉降分离混合物，分离各相。DCM/甲醇相用软化水(200ml)冲洗提取，分离各相。加入650ml的乙酸异丙酯，然后加入115ml的30％氢氧化钠溶液(8.1当量)。通过沉降分离混合物，用400ml的软化水洗涤有机相。通过沉降分离混合物，分离各相。然后在160至60mbar的减压下浓缩有机相直至得到300-350ml，进行DCM至乙酸异丙酯的溶剂变换。然后在62℃加热混合物，加入35ml的甲醇，流入3mol/l的氯化氢的甲醇溶液(47.4ml，1当量)。然后使所得到的产物冷却至环境温度，过滤白色肉汤。洗涤最终固体。
在实施例3-6中，在开始时以不同量的(Z)-和(E)-硝基化合物重复步骤(ii)。乙腈/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐之比固定为10.8，苯甲醇/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐之比对其部分是变化的。
实施例3(根据本发明)
在50℃，将水(60ml)流入介质中，该介质包含甲醇(50ml)、待还原的(Z)-和(E)-硝基化合物(15g，0.043mol)和连二亚硫酸钠(27.2g，0.133mol)。一旦反应完全，加入盐酸(26.2ml，0.314mol)。通过加入水和DCM，然后加入氢氧化钠至pH＝7，进行处理。向DCM相加入氯化氢的甲醇溶液(18.9ml，0.0586mol)，然后用乙腈置换溶剂。然后获得肉汤。然后在50℃将苯甲醇(31ml)加入到悬浮液中，在65℃保持2小时。冷却之后，然后过滤和洗涤该介质。然后在真空下干燥分离的产物。
实施例4-6：与实施例3相同，不同之处在于苯甲醇的量不同。
表I
Figure BPA00001250789100101
乙腈/Z+E氨基化合物的盐之比＝10.8
在实施例5以及7-9中，苯甲醇/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐之比固定为2.25，乙腈/(Z)-和(E)-氨基化合物的盐之比是变化的。
表II
苯甲醇/Z+E氨基化合物的盐之比＝2.25
实施例10-14描述了使用不同于T3P的偶联剂的偶联(步骤(iii))的结果。
实施例10(对比例)：使用TOTU
重复步骤(iii)的条件，但是在TOTU作为酸活化剂(1当量的TOTU+5当量的TEA)存在下进行。然后，最终产率仅为71％。
实施例11(对比例)：使用TOTU
在5℃使TEA(0.71g，7.0mmol)，然后使TOTU(0.46g，1.4mmol)流入介质中，所述介质包含DCM(10ml)、盐酸盐形式的(Z)-氨基化合物(0.50g，1.4mmol)和PG＝BOC的具有式(II)的双保护L-丝氨酸(L-丝氨酸-N-BOC-丙酮化合物；0.35g，1.4mmol)。使该介质在5℃保持24小时，然后加入水(5ml)。通过沉降分离之后，通过HPLC分析有机相。偶联产物的定量测定产率为50.1％，其纯度为69.3％。
实施例12(对比例)：使用BOP-Cl(二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯 (bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride))
在5℃使NMM(0.42g，4.2mmol)，然后使BOP-Cl(0.72g，2.8mmol)流入介质中，所述介质包含DCM(5ml)、(Z)-氨基化合物(0.50g，1.4mmol)和PG＝BOC的具有式(II)的双保护L-丝氨酸(L-丝氨酸-N-BOC-丙酮化合物；0.35g，1.4mmol)。使该介质在5℃保持24小时，然后加入水(5ml)。通过沉降分离之后，通过HPLC分析有机相。偶联产物的定量测定产率为29.1％，其纯度为91.6％。
实施例13(对比例)：使用PyClOP(氯代三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐 (chlorotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate))
在5℃使NMM(0.42g，4.2mmol)，然后使PyClOP(1.2g，2.8mmol)流入介质中，所述介质包含乙酸乙酯(10ml)、(Z)-氨基化合物(0.50g，1.4mmol)和PG＝BOC的具有式(II)的双保护L-丝氨酸(L-丝氨酸-N-BOC-丙酮化合物；0.70g，2.8mmol)。使该介质在5℃保持24小时，然后加入水(5ml)。通过沉降分离之后，通过HPLC分析有机相。偶联产物的定量测定产率为53.3％，其纯度为83.9％。
实施例14(对比例)：使用PyBROP(溴代三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)
在25℃使NMM(0.42g，4.2mmol)，然后使PyBROP(0.65g，1.4mmol)流入到介质中，该介质包含Me-CN(5ml)、(Z)-氨基化合物(0.50g，1.4mmol)和PG＝BOC的具有式(II)的双保护L-丝氨酸(L-丝氨酸-N-BOC-丙酮化合物；0.35g，1.4mmol)。使该介质在25℃保持24小时，然后加入水(5ml)。通过沉降分离之后，通过HPLC分析有机相。偶联产物的定量测定产率为24.9％，其纯度为75.4％。
表III
Figure BPA00001250789100121
注意到，T3P在偶联产物方面可以获得优于TOTU、BOP-Cl、PyClOP或PyBROP的产率。

Claims (17)

1.制备碱形式或酸加成盐形式的考布他汀(A)的方法：
Figure FPA00001250789000011
所述方法包括：
·在碱和具有式(III)的T3P存在下，
Figure FPA00001250789000012
使(Z)-氨基化合物
Figure FPA00001250789000013
或(Z)-氨基化合物的盐
Figure FPA00001250789000014
与具有式
Figure FPA00001250789000015
的双保护的L-丝氨酸衍生物偶联，从而得到具有式(Z)-(Ib)的化合物：
Figure FPA00001250789000016
其中B-表示抗衡阴离子，PG表示保护氨基官能团的基团；
·然后在酸存在下，进行脱保护和打开(Z)-(Ib)的环，从而得到盐形式的具有式(A)的考布他汀；
·以及任选地，加入碱，从而得到碱形式的具有式(A)的考布他汀，
所述(Z)-氨基化合物的盐通过富集(Z)异构体形式的具有下式的氨基化合物的盐得到：
Figure FPA00001250789000017
其中B-表示抗衡阴离子，所述富集包括：
·向(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐的混合物在乙腈中的悬浮液中加入苯甲醇，然后
·机械分离以(Z)异构体形式富集的所述氨基化合物的盐。
2.富集(Z)异构体形式的具有下式的氨基化合物的盐的方法
Figure FPA00001250789000021
其中B-表示抗衡阴离子，所述方法包括：
·向(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐的混合物在乙腈中的悬浮液中加入苯甲醇，和
·机械分离以(Z)异构体形式富集的所述氨基化合物的盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其中，所述机械分离是过滤。
4.制备碱形式或酸加成盐形式的考布他汀(A)的方法：
所述方法包括：
在碱和T3P存在下，使(Z)-氨基化合物
Figure FPA00001250789000023
或(Z)-氨基化合物的盐与具有式
Figure FPA00001250789000025
的双保护的L-丝氨酸衍生物偶联，从而得到具有式(Z)-(Ib)的化合物：
Figure FPA00001250789000026
其中B-表示抗衡阴离子，PG表示保护氨基官能团的基团；
·然后在酸存在下，进行脱保护，和打开(Z)-(Ib)的环，从而得到盐形式的考布他汀(A)；
·和任选地，加入碱，从而得到碱形式的布他汀(A)。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中PG表示BOC、CBZ或FMOC。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中B-表示Cl-或SO4 2-。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中PG表示BOC，B-表示Cl-。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所述碱为叔胺。
9.根据权利要求8的方法，其中所述碱为三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉(NMM)或甲基哌啶。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中所述(Z)-氨基化合物或(Z)-氨基化合物的盐与式(II)化合物在T3P和碱存在下在同一容器中一起反应。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中乙腈同(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐之比以重量计为5至17，优选为10至12。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中所述富集进行的温度为20至70℃。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中苯甲醇同(Z)-氨基化合物的盐和(E)-氨基化合物的盐之比以重量计为1至4，优选2至3。
14.具有式(III)的T3P的用途，
所述具有式(III)的T3P用于使具有式
Figure FPA00001250789000032
的(Z)-氨基化合物或具有式
Figure FPA00001250789000033
的(Z)-氨基化合物的盐与具有式
Figure FPA00001250789000041
的双保护的L-丝氨酸衍生物偶联，其中B-表示抗衡阴离子，PG表示保护氨基官能团的基团。
15.根据权利要求14的用途，其中PG表示BOC、CBZ或FMOC，和/或B-表示Cl-或SO4 2-。
16.根据权利要求14或15的用途，其中所述碱是叔胺。
17.根据权利要求14至16中任一项的用途，其中所述(Z)-氨基化合物或(Z)-氨基化合物的盐与式(II)化合物在T3P和碱存在下在同一容器中一起反应。
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