CN110183347B - 一种含有苯甲基结构的化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有苯甲基结构的化合物及其应用。本发明含有苯甲基结构的化合物中含有羟基、氨基、取代氨基、活性基团，可用作氨基酸或肽C端保护试剂。使用这种保护载体的肽合成反应，在合适的溶剂体系中反应速度快，试剂利用率高；后处理通过简单的液液萃取分离即能够进行有效纯化，最终可获得纯度较高的产品；合成过程中溶解度变化小，操作流程通用性强，可以发展成一种普适型的生产方法。

Description

一种含有苯甲基结构的化合物及其应用

技术领域

本发明涉及化合物及多肽合成技术领域，尤其涉及一种含有苯甲基结构的化合物及其应用。

背景技术

肽的合成制造方法，目前大体可以分成三类：固相载体合成法、常规液相合成法和液相载体合成法。

固相载体合成法通过简单的固液分离即可完成分离纯化的工作，具有普适性强、开发周期短等优点。但固-液两相反应由于溶剂和固相载体间的亲和性较差、载体的空间结构等原因，存在较为严重的传质问题，反应速度受到限制。为了弥补低反应性，在常规反应条件下，反应试剂需要大大过量。中间体附载在固相载体上，难以进行常规分析，也无法进行纯化，最终产物一般情况下只能通过反相液相制备色谱纯化。

常规液相合成法一般为均相反应，反应性良好，中间体可通过洗涤、结晶等手段进行纯化，最终产物纯度较高。但每个反应的产物和杂质性质差异较大，无法找到普适的方法进行分离纯化，开发周期长，制造步骤复杂。

液相载体合成法是近十年来为了改善上述两种方法而开发出来的一种新的肽合成方法。其中，较为有代表性的包括JITSUBO公司的Molecular Hiving^TM技术和味之素的Ajiphase技术。

JITSUBO公司的Molecular HivingTM技术使用长链烷氧基苄醇，如：3，5-二(二十二烷基氧基)苄醇、2，4--二(二十二烷基氧基)苄醇、3，4，5—三(十八烷基氧基)苄醇等，作为液相载体。使用这些载体作为C端保护试剂进行肽的合成，反应在均相中进行，通过改变溶剂组成或温度变化等使产物析出，通过沉析—过滤—洗涤步骤实现分离纯化。但该方法存在以下问题：①载体在中低极性的乙酸酯和甲苯等溶剂中的溶解度不大，反应浓度较低，不利于放大生产；②要通过定量蒸馏等操作才可以完成改变溶剂组成的工序，操作复杂；③改变溶剂体系析出的一般为非晶体状固体，过滤—洗涤十分困难，杂质除去效果差，耗时长。因此，不能说该方法是一种重复性好的普适型肽合成方法。

味之素的Ajiphase技术通过对前者进行改造，使用了多支链烷基代替直链烷基，有效改善了载体在醋酸异丙酯等溶剂中的溶解度，反应可以在较高浓度进行，通过使用水&有机极性溶剂洗涤即可实现分离纯化。但该技术还存在以下问题：①反应时间长，公开号为CN107011132A的专利中使用醋酸异丙酯或甲基环戊基醚作为溶剂缩合需要反应过夜，脱保护需要4～6小时，其它公开的文献资料中使用氯仿作为溶剂的缩合反应也需要3小时以上，反应时间长导致副产物杂质增多；②由于液液分离时两相极性相差较小，杂质难以除去，产物纯度低；③使用此类型载体合成肽的过程中，溶解度下降较快，一般的肽链氨基酸数大于4时即出现凝胶化现象，因此，该方法也很难说是一种重复性好的普适型肽合成方法。

因此，合成一种具有普适型的液相合成保护载体化合物，进而得到一种重复性好的普适型肽合成方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有苯甲基结构的化合物及其应用。使用该化合物作为肽液相合成的保护载体，在均相或非均相的溶剂体系，特别在非均相溶剂体系中，能提高反应速度和试剂利用率、简化后处理操作、提高产品纯度、提高操作流程的通用性，可以发展成一种普适型的生产方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的目的之一在于提供一种含有苯甲基结构的化合物，该化合物的结构如通式(1)所示：

其中：

X选自OH、卤素、磺酸酯、NHR_a；

其中，R_a选自氢、烷基或芳香烷基；

Q独立选自O、NH、NHCO、CO、CONH、S、SO或SO₂；

n选自1～4的整数；

R独立选自通式(2)所示的基团：

其中，*表示与Q连接；

L选自含有O、N或S杂原子的C₂～C₁₅有机链基或不含有O、N或S杂原子的C₂～C₁₅有机链基，当L选自不含有O、N或S杂原子的C₂～C₁₅有机链基时，R₂≠H；

R₁选自C₁～C₂₅的烷基或通式(3)所示的基团：

其中，*表示与羰基连接；

m1表示1～3的整数；

R_1a选自C₆～C₂₅的烷基，且m1个R_1a的总碳数不少于8；

k_a选自0～3的整数；

环B除了具有m1个R_1aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷基、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基的取代基；

通式(2)中，R₂选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团：

通式(4)中，*表示与N连接；

m2选自0～3的整数；

R_2a选自C₆～C₂₅的烷基；

k_b选自1～6的整数；

环C除了具有m2个R_2aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷基、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基的取代基；

当Q选自NH时，R选自通式(2＇)所示的基团：

其中，R₁选自通式(3)所表示的基团，*表示与Q连接；

环A除了具有n个RQ取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷基、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基或不含卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基的取代基。

优选地，上述R选自通式(5)所示的基团：

其中，通式(5)中，*表示与Q连接；

k₁选自0～3的整数，并且当k₁＝0时，R₂≠H；更优选地，k₁选自1～3的整数。

优选地，上述R选自通式(6)所示的基团：

其中，通式(6)中，*表示与Q连接；

R₄选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团；

k₂选自1～4的整数；

k₃选自1～4的整数。

优选地，上述R选自通式(7)所示的基团：

其中，通式(7)中，*表示与Q连接；

R₆选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团；

k₄选自0～3的整数；

k₅选自0～3的整数；

R₅选自氢、天然氨基酸的侧链基、烷基或通式(8)所示的基团：

其中，k₆选自1～4的整数；

R1＇选自C₁～C₂₅的烷基或通式(3)所示的基团；

R2＇选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团。

优选地，上述Q选自O或NH。

优选地，上述R_a选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或甲氧苄基。

优选地，上述n选自1～3的整数；更优选地，n选自1或2。

优选地，通式(1)中的X中的卤素选自Cl、Br或I。

优选地，通式(1)中的X中的磺酸酯选自甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。

优选地，上述m1选自2或3，m1个R_1a的总碳数为8～60。

优选地，上述R_1a选自C₈～C₂₂的烷基。

更优选地，上述m1个R_1a的总碳数为24～60。

优选地，上述m2选自2或3，m2个R_2a的总碳数为8～60。

优选地，上述R_2a选自C₈～C₂₂的烷基。

优选地，上述k_b选自1～3的整数。

更优选地，上述R₂选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异辛基、苄基或4-甲氧苄基。

优选地，上述化合物的结构式选自如下：

优选的，上述结构式中的C₈H₁₇烷基为异辛基，C₉H₁₉烷基为异壬基，C₁₀H₂₁烷基为异构十烷基，C₁₃H₂₇烷基为异构十三烷基，C₂₀H₄₁烷基为2,3-二氢植烷基。

优选地，上述化合物易溶于烃类有机溶剂、芳香烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂、水溶性非质子类极性有机溶剂中的至少一种。

优选地，上述烃类有机溶剂选自庚烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷中的至少一种。

优选地，上述芳香烃类有机溶剂选自甲苯、乙苯、二甲苯中的至少一种。

优选地，上述酯类有机溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯中的至少一种。

优选地，上述醚类有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃中的至少一种。

优选地，上述水溶性非质子类极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度＞1％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度＞5％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度＞10％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度＞30％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度＞50％。

更优选地，在25～30℃时，上述化合物在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度＞100％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在烃类有机溶剂中的溶解度＞5％；更优选地，上述化合物在庚烷中的溶解度＞5％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在烃类有机溶剂中的溶解度＞10％；更优选地，上述化合物在庚烷中的溶解度＞10％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在烃类有机溶剂中的溶解度＞20％；更优选地，上述化合物在庚烷中的溶解度＞20％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在烃类有机溶剂中的溶解度＞30％；更优选地，上述化合物在庚烷中的溶解度＞30％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在烃类有机溶剂中的溶解度＞50％；更优选地，上述化合物在庚烷中的溶解度＞50％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在烃类有机溶剂中的溶解度＞70％；更优选地，上述化合物在庚烷中的溶解度＞70％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在烃类有机溶剂中的溶解度＞100％；更优选地，上述化合物在庚烷中的溶解度＞100％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在酯类有机溶剂中的溶解度＞30％；更优选地，上述化合物在乙酸异丙酯中的溶解度＞30％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在酯类有机溶剂中的溶解度＞50％；更优选地，上述化合物在乙酸异丙酯中的溶解度＞50％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在酯类有机溶剂中的溶解度＞70％；更优选地，上述化合物在乙酸异丙酯中的溶解度＞70％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在酯类有机溶剂中的溶解度＞100％；更优选地，上述化合物在乙酸异丙酯中的溶解度＞100％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在醚类有机溶剂中的溶解度＞30％；更优选地，上述化合物在甲基叔丁基醚中的溶解度＞30％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在醚类有机溶剂中的溶解度＞50％；更优选地，上述化合物在甲基叔丁基醚中的溶解度＞50％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在醚类有机溶剂中的溶解度＞70％；更优选地，上述化合物在甲基叔丁基醚中的溶解度＞70％。

优选地，在25～30℃时，上述化合物在醚类有机溶剂中的溶解度＞100％；更优选地，上述化合物在甲基叔丁基醚中的溶解度＞100％。

本发明的上述化合物可以通过以下合成路线制备得到：

醛1-1a经过步骤1-1和步骤1-2，或醇1-5a经过步骤1-6可合成X＝OH的化合物。

醛1-2a经过步骤1-3或醛1-2a经过步骤1-4与步骤1-5，或保护酚胺1-6a经过步骤1-7与步骤1-8合成X＝NHR_a的化合物，R_a表示氢原子、烷基或芳香烷基。

另外，X＝OH的化合物中的OH可经过常规反应可转化为氯、溴、碘、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯等化合物。

按上述反应路线可合成如通式(5)、(6)和(7)中的R。

本发明的另一目的在于提供一种氨基酸或肽C端的保护试剂，该保护试剂包含上述的含有苯甲基结构的化合物。

本发明还提供了上述含有苯甲基结构的化合物在均相或非均相溶剂体系中合成肽试剂中的应用。

另外，本领域的技术人员可以依据常规的选择在上述试剂中添加其他物质及依据需要制备成所需的化合物或复合物。

本发明还提供了一种肽的合成方法，该方法包括使用上述含有苯甲基结构的化合物。

优选地，上述肽合成的方法，包括如下步骤：

1)载体接入：将上述含有苯甲基结构的化合物作为载体与N-保护氨基酸或N-保护肽化合物通过常规反应进行连接得到含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物；

2)N端去保护：将含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物溶解于溶剂，加入N端保护的脱保护试剂溶液形成均相或非均相体系进行N端脱保护，加入高极性溶剂进行萃取，得含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液；

3)肽链延长：在含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液中，加入N-保护氨基酸或N-保护肽溶液，后加入缩合试剂溶液形成均相或非均相体系进行缩合反应，加入高极性溶剂进行萃取，得到含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物溶液；

4)重复步骤2)和步骤3)接入下一个氨基酸，直至得到完整的肽链。

优选地，步骤2)中的含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物溶液与步骤2)中的N端保护的脱保护试剂溶液成非均相体系。

优选地，步骤3)中的含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液与步骤3)中的N-保护氨基酸或N-保护肽、缩合试剂溶液成非均相体系。

优选地，步骤2)中溶解含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物的溶剂和步骤3)中含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液中的溶剂独立选自烃类或烃类与酯类、醚类、卤代烃中的至少一种形成的混合溶剂。

需要说明的是烃类与酯类、醚类、卤代烃中的至少一种形成的混合溶剂中的烃类的含量以不影响形成非均相体系为准。

优选地，步骤2)溶解含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物的溶剂和步骤3)中含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液中的溶剂独立选自己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚或己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚中的至少一种与醋酸异丙酯、醋酸乙酯、醋酸叔丁酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、甲基环戊基醚、二氯甲烷、氯仿中的至少一种形成的混合溶剂中的至少一种。

优选地，步骤2)中溶解N端保护的脱保护试剂的溶剂、步骤3)中溶解N-保护氨基酸或N-保护肽、缩合试剂的溶剂独立选自酰胺类溶剂。

优选地，上述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基-吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种。

优选地，上述步骤2)和步骤3)中的高极性溶剂选自水、醇类、腈类、酰胺类、亚砜类、砜类、水溶性醇醚类中的至少一种。

优选地，上述步骤2)和步骤3)中的高极性溶剂选自水、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种。

需要说明的是，步骤2)中，当将含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物溶解于溶剂，加入N端保护的脱保护试剂溶液形成均相体系进行N端脱保护时，溶解含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物的溶剂不含有烃类或含有部分烃类，但该部分烃类不影响形成均相体系，溶解N端保护的脱保护试剂的溶剂与溶解苯甲基结构结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物的溶剂可以为酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类或酰胺类溶剂中的至少一种，优选地，醋酸乙酯，醋酸异丙酸、醋酸叔丁酯、异丙醚、甲基叔丁醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种；同样的步骤3)中，在含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液，加入N-保护氨基酸或N-保护肽溶液，后加入缩合试剂溶液形成均相体系进行缩合反应时，含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物的溶液的溶剂不含有烃类或含有部分烃类，但该部分烃类不影响形成均相体系，溶解N-保护氨基酸或N-保护肽和缩合试剂的溶剂与溶解含有苯甲结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物的溶剂相可以选自酯类溶剂、醚类溶剂或酰胺类溶剂中的至少一种，优选地，醋酸乙酯，醋酸异丙酯、醋酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种。

本发明的肽合成方法中，仅通过加入高极性溶剂就可以将目标产物和杂质进行很好的分离，特别是对于非均相体系，从而大大简化了后处理的操作步骤。

优选地，上述N-保护氨基酸或N-保护肽的用量为含有苯甲基结构的化合物的0.8～3.0当量，缩合试剂的用量为含有苯甲基结构的化合物的0.8～3.0当量。

优选地，上述N-保护氨基酸或N-保护肽的用量为含有苯甲基结构的化合物的1.0～1.5当量，缩合试剂的用量为含有苯甲基结构的化合物的1.0～1.5当量

更优选地，上述N-保护氨基酸或N-保护肽的用量为含有苯甲基结构的化合物的1～1.1当量，缩合试剂的用量为含有苯甲基结构的化合物的1～1.2当量。

另外，在肽合成反应中，将本发明的化合物导入氨基酸或肽，作为C端的保护基。在导入本发明的化合物过程中，可以将X＝OH的化合物先转化成等价的活性物，如卤代物、磺酸酯，再与氨基酸或肽反应，也可以直接酯化或酰胺化。导入X＝NHR_a的化合物通过常规的缩合方法与氨基酸或肽反应即可完成，操作步骤可与步骤3)相同或不同。反应可在均相和非均相溶剂体系进行，其中X＝OH的载体接入反应优选在均相中进行，X＝NHRa的载体接入反应优选在非均相溶剂中进行。

若需要，本领域的技术人员可以依据常规的方法对肽链进行后续C端修饰或N端修饰、或通过选择性侧链去保护再进行如环合或引入其他基团的反应。

本发明的有益效果是：

1、本发明提供了一种能应用于肽液相合成的保护载体，使用这种保护载体的肽合成反应，在合适的溶剂体系中反应速度快，试剂利用率高；同时，通过简单的液液萃取分离即能够进行有效纯化，最终可获得纯度较高的产品，因而后处理操作简单；并且，合成过程中溶解度变化小，操作流程通用性强，可以发展成一种普适型的生产方法。

2、本发明含有苯甲基结构的化合物中含有羟基、氨基、取代氨基、活性基团，可用作氨基酸或肽C端保护试剂；本发明的化合物含有非极性和极性两部分结构，既溶于非极性溶剂，又溶于极性溶剂，因此适合在非极性溶剂与极性溶剂组成的均相或非均相混合溶剂体系中，特别是烃类、或烃类与醚类、酯类中的至少一种溶剂形成的混合溶剂与酰胺类极性溶剂组成的非均相体系，作为保护载体进行肽的合成反应；并且以此类载体进行的肽合成反应：①反应速度快，副产物少；②反应试剂利用率高，试剂用量少，成本低，三废少；③后处理萃取分层杂质和产物的分离效果好，产物纯度高；④合成过程中中间体化合物的溶解度和反应速率变化小，氨基酸或肽片断接入重复性好，操作简便，普适性强，适合作为通用型生产方法。

具体实施方式

下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。

本说明书中和以下的实施例中，下述缩写所代表的物质为：

DCM：二氯甲烷

DIPEA：N，N-二异丙基乙胺

DMAP：4-二甲氨基吡啶

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

EA：乙酸乙酯

EDCI:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐

HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯

HOBt：1-羟基苯并三唑

HONB：N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺

PE：石油醚

TFA：三氟乙酸

TIS：三异丙基硅烷

实施例1

2-(2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-001)的合成：

3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯(18.4g，0.1mol)、异辛基溴(2-乙基-己基溴)(63.7g，0.33mol)、碳酸钾(55.2g，0.4mol)和DMF(150mL)常温混合，加热至110-120℃反应12h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(150mL)和水(150mL)混合液中。分去下层，上层石油醚溶液用水(200mL*2)洗涤，浓缩得油状中间体1-2粗品；

将中间体1-2粗品溶于四氢呋喃(100mL)，加入甲醇(50mL)和30％NaOH溶液(67g)，搅拌反应3h，加入石油醚(100mL)和水(200mL)，搅拌10min后，分去下层；加入2N盐酸(100mL)，再搅拌10min，分去下层；上层水洗至pH 6-7，浓缩得3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酸48.0g(中间体1-2)；

3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酸(45.5g，0.09mol)、2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(16.0g，0.1mol)和二氯甲烷(200mL)混合，磁力搅拌，冷却至5-10℃；依次加入HOBt(13.5g，0.1mol)和EDCI(19.2，0.1mol)；在5-10℃下保温10min，撤去冷浴，自然升至室温反应3h。依次用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL*2)、1N盐酸(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，浓缩得2-(2-(3，4，5-三异辛氧基-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙基氯55.1g(1-3)；

2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙基氯(55.1g，0.09mmoL)、2-羟基苯甲醛(12.2g，0.1mol,1-4)、碳酸钾(41.5g，0.3moL)、碘化钾(0.1g)和DMF(120mL)混合，机械搅拌，加热至80-90℃反应5h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(150mL)和水(150mL)混合液中，分去下层，上层水(200mL×2)洗，浓缩得2-(2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醛粗品(1-5)；

将以上粗品溶解于乙醇(120mL)，冷却至5-10℃，分批加入硼氢化钠(0.4g，0.1mol)。加毕，升至室温，继续反应2h，滴加1N盐酸至无气泡生成，减压除去乙醇，加入石油醚(150mL)萃取；分去下层，石油醚层依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，浓缩得BM-001粗品，柱层析纯化(100％PE→50％EA)得2-(2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-001)50.0g；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.85-1.00(m，18H)，1.30-1.80(m，27H)，3.60-4.20(m，14H)，4.50-4.60(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，1H),7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：700.5024。

实施例2

2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-002)和2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲胺(BM-002A)的合成：

实施例2中的BM-002的合成方法与实施例1一致，不同之处在于：实施例2以异壬基溴(3，5，5-三甲基-己基溴)代替实施例1中的异辛基溴；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.60-4.20(m，14H)，44.50-4.60(s，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.1.0-7.20(m，3H)，7.25-7.35(m，3H)；HRMS TOF[M+1]⁺：742.5674；

BM-002A的合成：

醛中间体2-1(7.5g，0.01mol)溶解于四氢呋喃(20mL)和无水乙醇(30mL)，加入盐酸羟胺(1.04g，0.015mol)和三乙胺(1.4g，0.014mol)，混合物加热至60-70℃反应2h；加入庚烷(100mL)和水(100mL)萃取分层；庚烷层浓缩得肟2-2粗品；

将肟2-2粗品溶解于醋酸(50mL)，加热至50-60℃，加入锌粉(2.0g，0.03mol)，保温反应2h，降至室温，过滤除去未反应的锌粉，减压除去醋酸，余下物用庚烷(100mL)溶解，用1N NaOH溶液(100mL)洗涤；庚烷层用水洗至中性，浓缩得粗品，柱层析纯化得2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲胺(BM-002A)3.0g；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.60-4.20(m，14H)，4.50-4.60(s，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，1H),7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：741.5738，[2M+1]⁺:1482.1443。

实施例3

2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-003)的合成：

实施例3的BM-003合成方法同实施例1，不同之处在于：以异构十烷基溴(通过Exxal10溴化制备)代替实施例1中的异辛基溴；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，57H)，3.65-4.15(m，14)，4.50-4.60(s，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，1H),7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：784.6064。

异构十烷基溴的制备(溴化物的制备)：

异构十醇(Exxal 10)(100mL)和37％HBr(300mL)在三口烧瓶中混合，机械搅拌下，缓慢加入浓硫酸(30mL)，混合反应液加热到115-120℃反应。GC分析醇<0.5％后停止反应。降温至50℃以下，加入石油醚(100mL)萃取，石油醚层用水先至中性，减压除去石油醚后得到异构十烷基溴。

实施例4

2-(2-(2-(3，4，5-三(八/十/十二烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-004)的合成：

实施例4的BM-004合成方法同实施例1，不同之处在于：以正辛烷基溴、正癸烷基溴和正十二烷基溴(1：1：1)代替实施例1中的异辛基溴；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，57H)，3.65-4.15(m，14)，4.50-4.60(s，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，1H),7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：756.5749，784.6059，812.6378。

实施例5

2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-005)的合成：

实施例5的BM-005合成方法同实施例1，不同之处在于：以异构十三烷基溴(通过Exxal13按实施例3的溴化物制备方法制备)代替实施例1中的异辛基溴；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，75H)，3.65-4.15(m，14)，4.50-4.60(s，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，1H),7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：910.7491，[M-OH]⁺：892.7371。

实施例6

2-(2-(2-(3，4，5-三(2，3-二氢植烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-006)的合成：

实施例6的BM-006合成方法同实施例1，不同之处在于：以2，3-二氢植烷基溴(3，7，11，15-四甲基－十六烷基溴)代替实施例1中的异辛基溴；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.70-1.90(m，167H)，3.65-4.15(m，14H)，4.50-4.60(s，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，1H),7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1205.0720。

实施例7

2-(2-(2-(N-苄基-3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-007)的合成：

实施例7的BM-007合成方法同实施例1，不同之处在于：以异壬基溴代替异辛基溴，N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替实施例1中的2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.40(m，42H)，1.50-2.00(m，9H)，3.40-4.20(m，14)，4.50-4.90(m，4H)，6.60-6.70(bs，2H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.15-7.40(m，7H)；HRMS TOF[M+1]⁺：832.6031。

N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐的制备

二甘醇胺(21.0g，0.2mol)溶解于无水乙醇(100mL)，加入苯甲醛(21.2g，0.2mol)，常温反应半小时；降温至5-10℃，加入硼氢化钠(11.4g，0.3mol)，升至室温反应2h；降温至5-10℃，用浓盐酸调pH至1，减压除去乙醇；余下物加水(200mL)溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取，丢弃二氯甲烷层，水层用10％NaOH溶液调pH值至>14；用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并二氯甲烷萃取液，用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得N-苄基-二乙醇胺粗品(23.4g)；

将N-苄基-二乙醇胺粗品(23.4g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(150mL)，冷却至0-5℃，滴加氯化亚砜(42.8g，0.36mol)；滴加完毕后，加热回流反应3h，减压除去二氯甲烷和未反应的氯化亚砜；余下物加入甲苯(200mL)打浆，过滤干燥得N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(25.0g)。

实施例8

2-(2-(2-(N-苄基-3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-008)的合成：

实施例8的BM-008合成方法同实施例1，不同之处在于：以异构十三烷基溴代替实施例1中的异辛基溴，N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替实施例1中的2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，75H)，3.65-4.15(m，14)，4.50-4.90(m，4H)，6.90-7.00(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，6H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1000.7881。

实施例9

3-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-009)的合成：

实施例9的BM-009合成方法同实施例2，不同之处在于：以3-羟基苯甲醛代替实施例2中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.40-4.20(m，14)，4.50-4.90(m，4H)，6.60-6.70(bs，2H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.15-7.40(m，7H)；HRMS TOF[M+1]⁺：742.5574。

实施例10

4-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-010)的合成：

实施例10的BM-010合成方法同实施例2，不同之处在于：以4-羟基苯甲醛代替实施例2中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.60-4.10(m，14H)，4.55(s，2H)，6.70-6.80(d，2H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-7.00(s，2H)，7.10-7.20(d，2H)；HRMS TOF[M+1]⁺：742.5574。

实施例11

4-甲氧基-2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-011)的合成：

实施例11的BM-011合成方法同实施例2，不同之处在于：以2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛代替实施例2中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.60-4.20(m，17H)，4.55(s，2H)，6.40-6.50(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.10-7.11(s，2H)，7.30-7.40(bs，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：772.5600。

实施例12

5-氯-2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-012)的合成：

实施例12的BM-012合成方法同实施例2，不同之处在于：以2-羟基-5-氯-苯甲醛代替实施例2中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.60-4.20(m，14H)，4.55(s，2H)，6.80-6.90(d，1H)，7.10-7.11(s，2H)，7.12-7.25(m，3H)；HRMS TOF[M+1]⁺：776.5146。

实施例13

4-甲氧基-2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-013)的合成：

实施例13的BM-013合成方法同实施例5，不同之处在于：以2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛代替实施例5中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，75H)，3.60-4.20(m，17H)，4.55(s，2H)，6.40-6.50(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.10-7.11(s，2H)，7.30-7.40(bs，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：940.7512。

实施例14

4-甲氧基-2-(2-(N-苄基-2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-014)的合成：

实施例14的BM-014合成方法同实施例5，不同之处在于：以2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛代替实施例5中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，75H)，3.60-4.20(m，17H)，4.50-4.90(m，4H)，6.40-6.50(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.10-7.11(s，2H)，7.15-7.40(m，6H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1030.8010。

实施例15

3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-015)的合成：

3，4-二羟基-苯甲醛(13.8g，0.1mol，15-1)、异构十三烷基溴(63.1g，0.24mol)、碳酸钾(41.4g，0.3mol)和DMF(200mL)混合，加热至90-100℃反应10h；搅拌下倒入预先放入石油醚(200mL)和水(200mL)的反应瓶中，分去下层，上层用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，浓缩得中间体15-2粗品；

以上粗品溶解于四氢呋喃(100mL)和乙醇(200mL)，加入2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(16.0g，0.1mol)和三乙胺(10.0g，0.1mol)，常温下反应3h；降温至0-5℃，加入硼氢化钠(3.8g，0.1mol)，自然升至室温反应2h，加入1N盐酸至无气泡产生，pH 7-8；加入石油醚(300mL)和水(300mL)，分去下层，上层用水(100mL*2)和饱和食盐洗，浓缩得15-3中间体粗品；

将15-3粗品溶解于乙酸乙酯(300mL)，加入三乙胺(15.0g，0.15mol)和醋酐(10.3g，0.1mol)；常温下反应半小时，加入水搅拌10min；分去水层，上层水(100mL*2)洗，浓缩得中间体15-4粗品，柱层析纯化得38.0g；

以中间体15-4和3-羟基苯甲醛为原料按实施例1的方法经两步反应制得3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-015)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，50H)，2.10-2.20(ss，3H)，3.60-4.20(m，12H)，4.55(s，2H)，4.68(s，2H)，6.65(s，1H)，6.70-6.90(m，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：740.5864。

实施例16

3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-异壬酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-016)和3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-异壬酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲胺(BM-016A)的合成：

实施例16的制备方法与实施例15的相同，不同之处在于：以异壬酰氯代替实施例15中的醋酐；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，65H)，2.10-2.40(m，2H)，3.60-4.20(m，12H)，4.50-4.60(m，2H)，4.68(s，2H)，6.65(s，1H)，6.70-6.90(m，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：838.6980；

BM-016A的合成：

以合成BM-016的中间体取代氧基醛16-1按实例2的方法步骤合成3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-异壬酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲胺(BM-016A)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，65H)，2.10-2.40(m，4H)，3.40-4.40(m，14H)，4.68(s，2H)，6.65(m，1H)，6.70-6.90(m，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：837.7020。

实施例17

3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-017)和3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲胺(BM-017A)的合成：

以3，4，5-三异壬氧基苯甲酸为原料和中间体15-3为原料合成3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-017)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，101H)，3.40-4.20(m，18H)，4.50-4.80(m，4H)，6.60-6.80(m，3H)，6.80-7.00(m，5H)，7.20-7.30(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1229.0012；

BM-017A的合成：

以合成BM-017的中间体取代氧基醛17-1为原料按实施例2的方法合成3-(2-(2-(N′-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲胺(BM-017A)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，101H)，2.30-2.40(bs，2H)，3.40-4.20(m，20H)，4.50-4.80(m，2H)，6.60-6.80(m，3H)，6.80-7.00(m，5H)，7.20-7.30(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1228.0200。

实施例18

3-(2-(2-(3，5-二(2,3-二氢植烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-018)的合成：

实施例18的BM-018合成方法同实施例6，不同之处在于：以3，5-二羟基苯甲酸甲酯代替实施例6中的3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，78H)，3.60-4.20(m，12H)，4.55(s，2H)，6.60-6.70(s，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.25-7.26(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：908.7740。

实施例19

3-(2-(2-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苯乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-019)的合成：

实施例19的BM-019合成方法同实施例2，不同之处在于：以3，4-二羟基苯乙酸甲酯代替实施例2中的3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.70-1.90(m，50H)，3.40-4.10(m，14H)，4.55(s，2H)，6.70-6.90(m，4H)，6.90-7.05(m，2H)，7.25-7.26(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：726.5620。

实施例20

3-(2-(N-甲基-3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)苯甲醇(BM-020)的合成：

实施例20的BM-020合成方法同实施例5，不同之处在于：以N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐代替实施例5中的2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.70-1.90(m，75H)，2.90-3.05(m，3H)，3.65-4.15(m，10H)，4.55(s，2H)，6.70-6.90(m，4H)，6.90-7.05(m，2H)，7.25-7.40(m，6H)；HRMS TOF[M+1]⁺：880.7352。

实施例21

3，4-二(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-021)的合成：

实施例21的BM-021合成方法同实施例1，不同之处在于：以3,4-二羟基-苯甲醛代替实施例1中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，72H)，1.05-1.20(m，6H)，1.25-1.35(m，6H)，1.50-2.00(m，18H)，3.40-4.10(m，28H)，4.55(s，2H)，6.75-6.85(m，4H)，7.10(s，4H)，7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1376.0520。

实施例22

2，4-二(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-022)的合成：

实施例22的BM-022合成方法同实施例1，不同之处在于：以2，4-二羟基-苯甲醛代替实施例1中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，72H)，1.05-1.20(m，6H)，1.25-1.35(m，6H)，1.50-2.00(m，18H)，3.40-4.10(m，28H)，4.55(s，2H)，6.40-6.50(m，2H)，6.60-6.65(m，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.15(s，2H)，7.30-7.40(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1376.0520。

实施例23

3，5-二(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-023)的合成：

实施例23的BM-023合成方法同实施例1，不同之处在于：以3，5-二羟基-苯甲醛代替实施例1中的2-羟基苯甲醛，以异壬基溴代替实施例1中的异辛溴；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，72H)，1.05-1.20(m，6H)，1.25-1.35(m，6H)，1.50-2.00(m，18H)，3.40-4.10(m，28H)，4.55(s，2H)，6.30-6.50(m，3H)，6.60-6.65(m，2H)，7.10(s，4H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1376.0520。

实施例24

2，4-二(2-(N-苄基-2-异壬酰胺基-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-024)的合成：

实施例24的BM-024合成方法同实施例1，不同之处在于：以异壬酸代替实施例1中的中间体1-2，以N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替实施例1中的2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，以3，4-二羟基-苯甲醛代替实施例1中的2-羟基苯甲醛；

¹H-NMR(400MHz，CDC_l3)：δ0.8-1.90(m，30H)，2.10-2.35(m，4H)3.40-3.80(m，12H)，4.10-4.20(m，4H)4.55-4.70(ss，6H)，6.85-7.05(m，3H)，7.10-7.40(m，10H)；HRMS TOF[M+1]⁺：775.5250。

实施例25

4-(2-(N-苄基-2-异硬脂酰胺基-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-025)的合成：

实施例25的BM-025合成方法同实施例1，不同之处在于：以异硬脂酸代替实施例1中的中间体1-2，以4-羟基-苯甲醛代替实施例1中的2-羟基苯甲醛，以N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替实施例1中的2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.8-1.90(m，33H)，2.30-2.50(m，1H)3.40-4.10(m，8H)，4.55(s，2H)，4.60-4.80(m，2H)，6.80-6.90(m，2H)，7.15-7.30(m，7H)；HRMS TOF[M+1]⁺：568.4320。

实施例26

3-((5-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-2-酮-3-氮代-己基)氧基)-苯甲醇(BM-026)的合成：

酸(26-1)(27.4g，0.05mol)、HONB(10.8g，0.06mol)溶解于DCM(150mL)，加入EDCI(11.5g，0.06mol)常温反应1h，反应液依次用水(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、1N盐酸(100mL)和饱和食盐水依次洗涤，中间体26-2的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应；

1，3-丙二胺(11.1g，0.15mol)溶解于DCM(20mL)，常温下滴入上一步所得二氯甲烷溶液，加毕，常温反应半小时，水(100mL*2)依次洗涤，中间体26-3的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应；

上一步所得二氯甲烷溶液冷却至0-5℃，加入三乙胺(10g，0.1mol)；保温0-5℃，滴加2-氯乙酰氯(5.6g，0.05mol)；滴毕保温0-5℃反应0.5h，依次用1N盐酸(100mL)，水(100mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，浓缩得中间体26-4粗品。

中间体26-4和3-羟基苯甲醛经过两步常规反应(如实施例1)依次得到26-5和BM-026；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.40(m，42H)，1.50-2.00(m，11H)，3.40-3.50(m，4H)，4.00-4.10(m，6H)，4.45-4.55(m，4H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.25-7.26(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：769.5786。

实施例27

3-(2-(N′-苄基-(3-(N″-苄基-3，4，5-三异壬氧基-苯甲酰胺基)-丙胺基)-2-酮-乙氧基)-苯甲醇(BM-027)的合成：

实施例27的BM-027合成方法同实施例26，不同之处在于：以N,N'-二苄基-1，3-丙二胺代替实施例26中的1，3-丙二胺；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.40(m，42H)，1.50-2.00(m，11H)，3.40-3.50(m，4H)，4.00-4.10(m，6H)，4.45-4.55(m，4H)，4.7-4.9(m，4H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.25-7.40(m，11H)；HRMS TOF[M+1]⁺：949.6602。

实施例28

3-(2-(2-甲基-2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-028)的合成：

Boc-Ala-OH(18.9g，0.1mol，28-1)、2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(16.0g，0.1mol)、HOBt(14.9，0.11mol)和三乙胺(15.1g，0.15mol)混合于DMF(150mL)，冷却至5-10℃；加入EDCI(21.1g，0.11mol)，保温5-10℃反应0.5h，自然升至室温反应1h；依次用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)、1N盐酸(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤；浓缩得中间体28-2粗品；

将以上粗品用乙醚(200mL)溶解，滴加4N HCl/乙醚溶液(200mL)，常温搅拌5h，过滤收集固体为中间体28-3；

中间体28-3和酸28-4按实验例1的反应步骤合成3-(2-(2-甲基-2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-028)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ0.80-1.40(m，42H)，1.40-1.50(d，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.45-4.15(m，14)，4.55(s，2H)，4.60-4.70(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.25-7.26(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：813.5902。

实施例29

3-(2-(2-(N″-甲基3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(BM-029)的合成：

实施例29的BM-029合成方法同实施例28，不同之处在于：以N-Boc-肌氨酸代替实施例28中的N-Boc-丙氨酸；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ0.80-1.40(m，42H)，1.50-2.00(m，9H)，2.90-3.00(m，3H)，3.45-4.15(m，14)，4.50-4.60(ss，4H)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.25-7.26(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：813.5902。

实施例30

3-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异壬烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-030)的合成：

赖氨酸(7.3g，0.05mol)溶解于四氢呋喃(100mL)和水(50mL)，加入LiOH(1.2g，0.05mol)，加热至70℃；活性酯30-1(62.9，0.11mol)溶解于四氢呋喃(150mL)，缓慢滴加进反应液中，滴毕，保温反应半小时，冷至室温，加入1N盐酸50mL，用石油醚(200mL)萃取，上层依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，浓缩得中间体30-2粗品；

将以上粗品溶解于二氯甲烷(300mL)，冷却至0-5℃；加入三乙胺(5.5g，0.06mol)，HOBt(8.5g，0.06mol)，EDCI(11.5g，0.06mol)，保温反应0-5℃半小时；依次用水(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)、1N盐酸和(50mL)和饱食盐水(50mL)洗涤，浓缩，柱层析纯化得49.0g中间体30-3；

中间体30-3与3-羟基苯甲醛经过两步常规反应(如实施例1)合成3-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异壬烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-030)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.40(m，84H)1.50-2.00(m，22H)，3.65-4.15(m，22)，4.50-4.60(m，3H)，6.30-6.35(m，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.90-7.05(m，4H)，7.25-7.26(m，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：1401.0940。

实施例31

3-(2-(2-(4-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-丁酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-031)的合成：

实施例31的BM-031合成方法同实施例30，不同之处在于：以4-氨基-丁酸代替实施例30中的赖氨酸；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，77H)，2.25-2.35(m，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.55-4.10(m，12H)，4.55(s，2H)，6.15-6.25(m，1H)，，6.80-6.85(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.25-7.26(m，2H)；HRMS TOF[M+1]⁺：995.8015。

实施例32

4-(2-(2-(2，6-二异硬脂酰胺基-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-032)的合成：

赖氨酸(14.6.3g，0.1mol)溶解于四氢呋喃(150mL)和水(100mL)，加入NaOH(4.0g，0.1mol)，冷却至0-5℃；剧烈搅拌下，异硬脂酰氯(2，2，4，8，10，10-六甲基十一烷-5-酰氯)(66.6g，0.22mol)和20％NaOH(44g)同时滴加进反应液，控制滴加速度使反应温度维持在0-5℃，滴毕，保温0-5℃反应半小时，用1N盐酸调pH值至1，用石油醚(300mL)萃取；石油醚溶液依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，浓缩，柱层析纯化得50.5g中间体二异硬脂酰赖氨酸；

以二异硬脂酰赖氨酸为原料按实施例30的步骤合成4-(2-(2-(2，6-二异硬脂酰胺基-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯甲醇(BM-032)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，74H)，2.30-2.50(m，2H)，3.55-4.20(m，10H)，4.30-4.40(m，1H)，4.55(s，2H)，6.10-6.20(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.90-7.00(m，1H)，7.10-7.20(m，3H)；HRMS TOF[M+1]⁺：872.7424。

实施例33

4-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-苯甲醇(BM-033)的合成：

活性酯33-1(7.1g，0.01mol)和4-氨基苯甲醇(1.2g，0.01mol)溶解于四氢呋喃(30mL)，加热回流反应5h；减压浓缩，柱层析纯化(PE→EA)得4-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-苯甲醇(BM-033)5g；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ0.80-1.40(m，42H)，1.50-2.00(m，9H)，4.00-4.10(m，6H)，4.65-4.70(s，2H)，7.05-7.10(s，2H)，7.30-7.40(d，2H)，7.60-7.65(d，2H)，7.85(s，1H)；HRMS TOF[M+1]⁺：654.5082。

实施例34

4-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苯乙酰胺基)-苯甲醇(BM-034)的合成：

以3，4-二羟基苯乙酸和异构十三烷基溴为原料按实施例1的方法合成3，4-二(异构十三烷氧基)-苯乙酸，以此为原料按实施例26的方法合成活性酯，然后按实施例33的方法合成4-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-苯甲醇(BM-034)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，50H)，3.60-3.70(s，2H)，4.00-4.10(m，4H)，4.65-4.70(s，2H)，6.80-6.90(m，3H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35-7.45(m，3H)；HRMS TOF[M+1]+：638.5102。

实施例35

N-苄基-4-甲氧基-2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲胺(BM-035)的合成：

醛35-1(实例11的中间体)(15.4g，0.02mol)溶解于四氢呋喃(50mL)和无水乙醇(50mL)，加入苄胺(4.3g，0.04mol)，常温搅拌半小时，加入Na(CN)BH₃(2.5g，0.04mL)，继续反应2h，加入水(100mL)，减压除去四氢呋喃和乙醇，余下物，加入庚烷(200mL)萃取，庚烷溶液浓缩得粗品，柱层析纯化得N-苄基-4-甲氧基-2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲胺(BM-035)15.0g；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，3.60-4.20(m，21H)，6.40-6.50(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.10-7.11(s，2H)，7.30-7.50(m，6H)；HRMS TOF[M+1]⁺：861.6324。

实施例36

N-甲基-4-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲胺(BM-036)的合成：

加入醛36-1(实例10的中间体)(15.4g，0.02mol)和甲胺水溶液为原料按实施例35方法合成N-甲基-4-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲胺(BM-036)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.05(m，36H)，1.05-1.20(m，3H)，1.25-1.35(m，3H)，1.50-2.00(m，9H)，2.45(s，3H)，2.70(bs，1H)，3.60-4.20(m，16H)，6.70-6.85(d，2H)，6.85-6.90(m，1H)，7.10-7.11(s，2H)，7.20-7.25(d，2H)；HRMS TOF[M+1]⁺：755.5934。

实施例37

利用BM-002载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH，包括如下步骤：

1)将BM-002溶解于DMF配成载体溶液、加入Fmoc-Ser(t-Bu)-OH溶液(Fmoc-Ser(t-Bu)-OH的用量为BM-002的1～1.5当量)和DMAP，搅拌降温至0-10℃；加入EDCI(EDCI的用量为BM-002的1～1.5当量)，保持0-10℃反应；

反应完全后加入庚烷和水(庚烷和水的体积比为(1～15):1)，搅拌10min，静置分层；分去下层，加入DMF：水(DMF和水的体积比为(1～10):1)，搅拌5min，静置分层；分去下层，上层直接用于下一步脱Fmoc；

2)上一步骤所得上层溶液加热至40-50℃，加入巯基丙酸、二乙烯三胺和DMF混合液(巯基丙酸和二乙烯三胺的用量为BM-002的3～5当量)，保温40-50℃反应。反应完全后加入DMF:水(DMF和水的体积比为(1～5)：(5～1))，搅拌5min，静置分层；分去下层，上层加入DMF：水(DMF与水的体积比为(1～8):1)，搅拌5min，静置分层；分去下层，上层重复以上洗涤步骤至洗出液中性，上层直接用于下一个氨基酸缩合；

3)Fmoc-Lys(Boc)-OH、HOBt(Fmoc-Lys(Boc)-OH和HOBt的用量分别为BM-002的1～1.5当量)和DIPEA(DIPEA的用量为BM-002的2～3当量)溶解于DMF，加入步骤2后处理完的庚烷反应液中，搅拌降温至15-20℃；加入HBTU/DMF溶液(HBTU用量为BM-002的1～1.5当量)，保温15-20℃反应。反应完全后，加入水，搅拌5min，静置分层；分去下层，上层加入DMF：水(DMF和水的体积比为(1～8):1)，搅拌5min，静置分层；分去下层，上层直接用于脱Fmoc反应；

4)重复步骤2)和3)，依次接入Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，并脱除Fmoc后得H-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Thr(t-Bu)-Lys(Boc)-Ser(t-Bu)-(BM-002)庚烷溶液，浓缩得固体；

5)将以上固体溶解于TFA：TIS：水(94:3:3，裂解液，是固体重量的5-10倍)，常温搅拌2h。缓慢滴加进0-10℃甲基叔丁基醚(甲基叔丁基醚的重量为裂解液的2-20倍)，保温0-10℃搅拌半小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗至洗出液中性，干燥得H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH粗品，HPLC纯度97.5％，HRMS TOF[M+1]⁺：619.3888。

实施例38

BM-003载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-003，HPLC纯度97.0％。

实施例39

BM-005载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-005，HPLC纯度98.2％。

实施例40

BM-006载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-006，HPLC纯度92.5％。

实施例41

BM-008载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-008，HPLC纯度98.5％。

实施例42

BM-009载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-009，HPLC纯度97.5％。

实施例43

BM-010载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-010，HPLC纯度96.2％。

实施例44

BM-014载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-014，HPLC纯度98.5％。

实施例45

BM-016载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-016，HPLC纯度98.8％。

实施例46

BM-022载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-022，HPLC纯度94.5％。

实施例47

BM-024载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-024，HPLC纯度93.7％。

实施例48

BM-026载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-026，HPLC纯度91.7％。

实施例49

BM-028载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-028，HPLC纯度94.5％。

实施例50

BM-030载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-030，HPLC纯度95.5％。

实施例51

BM-033载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成BM-033，HPLC纯度90.8％。

实施例52

BM-035载体非均相法合成H-β-Ala-Pro-Dab-NHBn，包括如下步骤：

1)BM-035载体溶解于庚烷，以BM-035的庚烷溶液代替实施例37步骤3中的庚烷溶液，重复步骤3和步骤2，依次重接入Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Pro-OH和Boc-β-Ala-OH得Boc-β-Ala-Pro-Dab(Boc)-(BM-035)，每个氨基酸接入缩合反应约为0.5h，脱Fmoc反应约为0.5h，每步反应的后处理时间为30-40min；

2)Boc-β-Ala-Pro-Dab(Boc)-(BM-035)溶解于TFA：TIS：水(50mL，94:3:3)，常温搅拌2h。缓慢滴加进0-10℃甲基叔丁基醚，保温0-10℃搅拌半小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗至洗出液中性，干燥得H-β-Ala-Pro-Dab-NHBn，HPLC纯度90.5％，HRMS TOF[M+1]⁺:376.2386。

实施例53

BM-002载体均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

A)将BM-002(7.4g，10.0mmol)溶解于醋酸异丙酯(100ml)，加入Fmoc-Ser(t-Bu)-OH(5.76g，15.0mmol)和DMAP(0.06g，0.5mmol)，搅拌降温至0-10℃；加入EDCI(3.84g，20.0mmol)，保持0-10℃反应半小时，升至室温反应至完全；反应完全后加入乙腈/水(9：1)洗涤(根据需要补加醋酸异丙酯)，醋酸异丙酯溶液用于下一步脱Fmoc反应。

B)步骤1)所得醋酸异丙酯溶液，加入二乙烯三胺(6.2g，60mmol)和巯基丙酸(4.3g，40mmol)，加热至40-50℃反应，TLC分析反应完全后，用乙腈/水(9：1)洗涤(根据需要补加醋酸异丙酯)除去副产物，醋酸异丙酯溶液用于下一个氨基酸缩合。

C)步骤2)脱Fmoc反应所得醋酸异丙酯溶液，加入Fmoc-Lys(Boc)-OH(5.63g，12.0mmol)、HOBt(2.0g，15mmol)、和DIPEA(3.24g，25.0mmol)，搅拌降温至5-10℃，加入HBTU(5.62g，15mmol)进行反应；反应完全后加入乙腈/水(9：1)洗涤(根据需要补加醋酸异丙酯)，醋酸异丙酯溶液用于下一步脱Fmoc反应。

D)重复以上步骤2)和步骤3)依次接入Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，并脱除Fmoc后得H-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Thr(t-Bu)-Lys(Boc)-Ser(t-Bu)-(BM-002)醋酸异丙酯溶液，浓缩得固体；

E)按实施例37的方法裂解得H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH，HPLC纯度82.0％。

实施例54

BM-014载体均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例53，不同之处在于：将实施例53的载体换成BM-014，HPLC纯度81.6％。

实施例55

BM-026载体均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例53，不同之处在于：将实施例53的载体换成BM-026，HPLC纯度80.8％。

实施例56

BM-030载体均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例53，不同之处在于：将实施例53的载体换成BM-030，HPLC纯度81.0％。

对比例1

3，4，5--三(二氢植烷氧基)-苯甲醇(REF-001)的合成：

将实施6中合成的3，4，5-三(2，3-二氢植烷氧基)-苯甲酸甲酯(28.0g，0.05mol，R1-1)溶解于无水四氢呋喃(200mL)，降温至5-10℃；分批加入四氢铝锂(1.8g，0.05mol)，加毕，自然升至室温反应2h；重新降温至5-10℃，滴加饱和硫酸钠溶液至完全无气泡冒出；过滤除去固体，滤液浓缩得REF-001(21.5g)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.8-2.0(m，118H)，3.95-4.10(m，6H)，4.60-4.65(m，2H)，6.70(s，2H)，；HRMS TOF[M-17]⁺：979.9700。

对比例2

3，4-二(2，3-二氢植烷氧基)-苯甲醇(REF-002)的合成：

3，4-二羟基苯甲醛R2-1(13.8g，0.1mol)、2，3-二氢植烷基溴(79.2g，0.22mol)、碳酸钾(41.4g，0.3mol)和KI(0.83g，0.005mol)与DMF(250mL)混合加热至80-90℃反应5h。冷却至室温，过滤除去固体，滤液加入庚烷(200mL)和水(200mL)；分去下层，上层用水(200mL)洗，浓缩得油状R2-2粗品。

将R2-2粗品溶解于无水乙醇(300mL)，冷却至5-10℃，加入NaBH₄(3.8g，0.1mol)；常温搅拌反应2h，重新冷却至5-10℃，加入1N盐酸至无气泡产生，pH 6-7；加入庚烷(200mL)和水(200mL)萃取，分去下层，上层浓缩得粗品；柱层析纯化(PE→30％EA/PE)得3，4-二(2，3-二氢植烷氧基)-苯甲醇(REF-002)65g；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ0.8-2.0(m，78H)，2.15-2.20(m，1H)，4.00-4.10(m，4H)，4.60-4.65(m，2H)，6.85(m，2H)，6.95(s，1H)；HRMS TOF[M-17]⁺：683.6780。

对比例3

2，4-二(3，4-二(2，3-二氢植烷氧基)-苯甲基)-苯甲醇(REF-003)的合成：

REF-002(27.0g，0.04mol)溶解于二氯甲烷(100mL)，冷却至0-5℃，滴加SOCl₂(6.0g，0.05mol)；滴毕，升至室温反应2h，减压除去二氯甲烷及没有反应的SOCl₂；余下物用用二氯甲烷50mL溶解，再浓缩除去残余的酸性杂质后得到R3-1粗品直接用于下一步反应；

R3-1粗品、2，4-二羟基-二苯甲醛(2.5g，0.018)和K₂CO₃混合于DMF(150mL)，加热至60-70℃反应2h；过滤除去固体，加入庚烷(200mL)和水(200mL)萃取，分去水层，庚烷层用水(200mL)洗涤，浓缩得醛粗品；

将以上粗品用硼氢化钠按REF-002方法还原得2，4-二(3，4-二(2，3-二氢植烷氧基)-苯甲基)-苯甲醇(REF-003)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.8-2.0(m，156H)，2.25-2.30(m，1H)，4.00-4.10(m，8H)，4.65-4.70(m，2H)，4.95-5.05(ss，4H)，6.60(d，1H)，6.70(s，1H)，6.90-7.05(m，6H)，7.20(d，1H)；HRMS TOF[M-17]⁺：1488.3679。

对比例4

REF-001载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH：

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成REF-001，HPLC纯度85.5％。

对比例5

REF-002载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH：

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成REF-002，HPLC纯度86.9％。

对比例6

REF-003载体非均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH：

本实施例的合成方法同实施例37，不同之处在于：将实施例37的载体换成REF-003，HPLC纯度80.0％。

对比例7

REF-001载体均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例53，不同之处在于：将实施例53的载体换成REF-001，HPLC纯度62.0％。

对比例8

REF-002载体均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例53，不同之处在于：将实施例53的载体换成REF-002，HPLC纯度65.5％。

对比例9

REF-003载体均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH

本实施例的合成方法同实施例53，不同之处在于：将实施例53的载体换成REF-003，HPLC纯度60.0％。

测试例1:

将本发明实施例1～36合成的化合物及对比例1～3合成的化合物在室温下(25～30℃)对常用溶剂中的溶解度进行考察，结果如表1所示：

表1

由表1可知：本发明化合物在庚烷、乙酸异丙酯(i-PrOAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中均具有较好的溶解度，尤其在DMF中的溶解度远远高于对比例。

测试例2:

对使用本发明化合物作为载体按非均相法和均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH五肽(非均相法实施例37-51，均相法实施例53-56)、合成H-β-Ala-Pro-Dab-NHBn三肽(实施例52)及对比例1-3的化合物作为载体按非均相法和均相法合成H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH五肽(非均相法对比例4-6，均相法对比例7-9)的反应时间、后处理时间、纯度进行统计，结果如表2所示，其中，AA₁为第一个氨基酸，AA₂为第二个氨基酸，AA₃为第三个氨基酸，AA₄为第四个氨基酸，AA₅为第五个氨基酸，t_R为缩合反应时间，t_W为缩合反应后处理时间，t_D为去保护反应时间，t_Dw为去保护反应后处理时间，单位：小时；

表2

*表示均相法反应，其余为非均相反应。

由表2可知，本发明化合物作为载体进行五肽的合成，相对于对比例REF-001～003，在非均相反应体系，其缩合反应时间、缩合反应后处理时间、去保护反应时间、去保护反应后处理时间明显缩短；其中，对比例REF-001～003的缩合反应时间大于2小时，缩合反应后处理时间大于1小时，去保护反应时间大于2.5小时，去保护反应后处理时间大于2小时；而本发明化合物的缩合反应时间为0.5～1.5小时，缩合反应后处理时间为0.5～1.0小时，去保护反应时间为0.5～1.0小时，去保护反应后处理时间为0.5～1.0小时。其中在肽链延长阶段(AA₂-AA₅)，每个氨基酸片断接入的缩合反应时间为0.5～1.0小时，缩合反应后处理时间为0.5～1.0小时，去保护反应时间约为0.5～1.0小时，去保护反应后处理时间为0.5～1.0小时，每个氨基酸片断接入步骤所需时间相差很小，重复性好；而对比例REF-001～003每个氨基酸片断接入步骤所需时间相差很大。

此外，对比例REF-001～003在合成肽的过程中，溶解度下降较快，后处理过程中需要不断补加溶剂才可保持溶液状态，从AA₄开始出现凝胶化现象，而本发明化合物在多肽合成中，溶解度基本没有变化；本发明化合物作为载体在非均相体系中合成肽的产物纯度大于90％，大部分大于95％，而对比例REF-001～003的产品纯度不高于87％。

并且，当本发明含有苯甲基结构的化合物为BM-005、BM-008、BM-014和BM-016时，作为载体在非均相体系中合成肽的缩合反应时间、缩合反应后处理时间、去保护反应时间、去保护反应后处理时间更短，其产品纯度更高。

使用均相体系合成H-Arg-Lys-Gly-Thr-Lys-Ser-OH的实例中，本发明的化合物与对比例REF-001～003相比，缩合反应时间、缩合反应后处理时间、去保护反应后处理时间也有明显缩短，并且使用本发明化合物作为载体产品纯度也明显较高。

综上，使用本发明化合物作为载体，在均相或非均相体系中均适用，且相对于对比例中的化合物均具有更优的效果，同时本发明的化合物在非均相体系中比在均相体系中具有更好的效果，特别是在中低极性溶剂和酰胺溶剂形成的两相体系中(非均相体系)，进行肽的合成，能显著缩短缩合反应时间、缩合反应后处理时间、去保护反应时间、去保护反应后处理时间，最终得到纯度较高的产品。

Claims (18)

1.一种含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述化合物的结构如通式(1)所示：

其中：

X选自OH、NHR_a；

其中，R_a选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或甲氧苄基；

Q选自O；

n选自1～4的整数；

所述R选自通式(5)所示的基团：

其中，通式(5)中，*表示与Q连接；

k₁选自0～3的整数，并且当k₁＝0时，R₂≠H；

R₁选自C₁～C₂₅的烷基或通式(3)所示的基团：

其中，*表示与羰基连接；

m1表示1～3的整数；

R_1a选自C₆～C₂₅的烷基，且m1个R_1a的总碳数不少于8；

k_a选自0～3的整数；

环B除了具有m1个R_1aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷基、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基的取代基；

通式(5)中，R₂选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团：

通式(4)中，*表示与N连接；

m2选自0～3的整数；

R_2a选自C₆～C₂₅的烷基；

k_b选自1～6的整数；

环C除了具有m2个R_2aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷基、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基的取代基；

或者，所述R选自通式(7)所示的基团：

其中，通式(7)中，*表示与Q连接；

R₁选自C₁～C₂₅的烷基或通式(3)所示的基团；

R₂选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团；

R₆选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团；

k₄选自0～3的整数；

k₅选自0～3的整数；

R₅选自氢、天然氨基酸的侧链基或通式(8)所示的基团：

其中，k₆选自1～4的整数；

R₁＇选自C₁～C₂₅的烷基或通式(3)所示的基团；

R₂＇选自氢、C₁～C₂₅的烷基或通式(4)所示的基团；

环A除了具有n个RQ取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷基、不含卤素原子取代的C₁～C₅烷基、含有卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基或不含卤素原子取代的C₁～C₅烷氧基的取代基。

2.根据权利要求1所述的含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述n选自1～3的整数。

3.根据权利要求1所述的含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述m1选自2或3，m1个R_1a的总碳数为8～60；所述R_1a选自C₈～C₂₂的烷基。

4.根据权利要求1所述的含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述m2选自2或3，m2个R_2a的总碳数为8～60；所述R_2a选自C₈～C₂₂的烷基。

5.根据权利要求1所述的含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述R₂选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异辛基、苄基或4-甲氧苄基。

6.根据权利要求1所述的含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述化合物的结构式选自如下：

7.根据权利要求1所述的含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述含有苯甲基结构的化合物易溶于烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂、水溶性非质子类极性有机溶剂中的至少一种；所述烃类有机溶剂选自庚烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、甲苯、乙苯、二甲苯中的至少一种；所述酯类有机溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯中的至少一种；所述醚类有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃中的至少一种；所述水溶性非质子类极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种。

8.根据权利要求7所述的含有苯甲基结构的化合物，其特征在于：25～30℃时，所述化合物在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度＞1％。

9.一种氨基酸或肽C端保护试剂，其特征在于：所述保护试剂包含权利要求1～8任一项所述的含有苯甲基结构的化合物。

10.权利要求1～8任一项所述的含有苯甲基结构的化合物在均相或非均相溶剂体系中合成肽试剂中的应用。

11.一种肽的合成方法，其特征在于：使用权利要求1～8任一项所述的含有苯甲基结构的化合物；包括如下步骤：

1)载体接入：将权利要求1～8任一项所述的含有苯甲基结构的化合物作为载体与N-保护氨基酸或N-保护肽化合物通过常规反应进行连接得到含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物；

2)N端去保护：将含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物溶解于溶剂，加入N端保护的脱保护试剂溶液形成均相或非均相体系进行N端脱保护，加入高极性溶剂进行萃取，得含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液；

3)肽链延长：在含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液中，加入N-保护氨基酸或N-保护肽溶液，后加入缩合试剂溶液形成均相或非均相体系进行缩合反应，加入高极性溶剂进行萃取，得到含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物溶液；

4)重复步骤2)和步骤3)接入下一个氨基酸，直至得到完整的肽链；

步骤2)和步骤3)所述的高极性溶剂选自水、醇类、腈类、酰胺类、亚砜类、砜类、水溶性醇醚类中的至少一种。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中的含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物溶液与步骤2)中的N端保护的脱保护试剂溶液成非均相体系；步骤3)中的含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液与步骤3)中的N-保护氨基酸或N-保护肽、缩合试剂溶液成非均相体系。

13.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中溶解含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物的溶剂和步骤3)中含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液中的溶剂独立选自烃类或烃类与酯类、醚类、卤代烃中的至少一种形成的混合溶剂。

14.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于：步骤2)溶解含有苯甲基结构载体C端保护的N-保护氨基酸或N-保护肽化合物的溶剂和步骤3)中含有苯甲基结构载体C端保护的N-去保护氨基酸或N-去保护肽化合物溶液中的溶剂独立选自己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚或己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚中至少一种与醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、甲基环戊基醚、二氯甲烷、氯仿中的至少一种形成的混合溶剂中的至少一种。

15.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中溶解N端保护的脱保护试剂的溶剂、步骤3)中溶解N-保护氨基酸或N-保护肽、缩合试剂的溶剂独立选自酰胺类溶剂，所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基-吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种。

16.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于：步骤2)和步骤3)所述的高极性溶剂选自水、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的至少一种。

17.根据权利要求11～16任意一项所述的合成方法，其特征在于：所述N-保护氨基酸或N-保护肽的用量为所述含有苯甲基结构的化合物的0.8～3.0当量，所述缩合试剂的用量为所述含有苯甲基结构的化合物的0.8～3.0当量。

18.根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于：所述N-保护氨基酸或N-保护肽的用量为所述含有苯甲基结构的化合物的1～1.5当量，所述缩合试剂的用量为所述含有苯甲基结构的化合物的1～1.5当量。