CN114409564A - 一种含三苯甲基结构的化合物及其应用 - Google Patents
一种含三苯甲基结构的化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的目的在于提供一种更稳定的含三苯甲基结构的化合物及其应用。该类化合物在肽的化学合成中作为载体，所述载体与肽链的连接键在液液两相多肽合成体系中有较好的稳定性，同时保留了三苯甲基结构保护基对羧基的敏感度。其在多肽的组装过程中保持稳定，同时能够在氨基酸侧链保护基安全的条件下脱落，适合制备C端为COOH的肽或保护肽片段。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及多肽合成技术领域，尤其涉及一种含三苯甲基结构的化合物及其应用。
背景技术
肽通常是指由2-50氨基酸通过肽键连接形成的一类化合物，是涉及生物体内多种细胞功能的生物活性物质，是机体完成各种复杂的生理活性必不可少的参与者，在医药、美妆、日化、食品等行业有广泛的应用。肽的生产方法包括生物提取，蛋白质水解、生物合成、化学合成等，化学合成是目前主要的生产方法。肽的化学合成方法一般分为三类：固相载体法、常规液相法和液相载体法。
固相载体法，整个生产过程肽片段通过化学键锚定在固相载体(通常为各种类型的树脂)，只需要重复浸泡——过滤步骤就完成了除杂工作，具有操作简单、普适性强和开发周期短等优点。其缺点在于固相载体法中所有的反应都是固-液两相反应，固相载体的化学性质和空间结构等对反应有很大影响。在同样的反应浓度下，固相载体法的反应速度比均相反应慢，不容易反应完全。加大反应试剂用量和提高反应液浓度可以降低以上影响，但这样会导致生产成本增加。另外由于整过生产过程肽片段通过化学键锚定在固相载体，中间体不能用常规方法进行分析，也没有办法进一步纯化，因此粗肽的纯度低。一般情况下固相载体法得到粗肽后，只能通过制备高效液相色谱进行纯化。
常规液相法一般为均相反应，反应性好，所用的试剂一般只需要等当量或略微过量。常规液相法的中间体可通过洗涤、结晶、层析或制备色谱等手段进一步纯化至工艺要求的纯度。在每一步的中间体或者关键中间体得到纯化的情况下，粗肽的纯度通常高于固相载体法，只通过结晶就可以得到符合标准要求的产物。其存在的主要问题是每个肽或肽的中间体的化学性质和物理性质都有很大差异，使用常规液相法时必须为每步反应开发专属的反应条件和每一个中间体开发专属纯化方法。因此认为常规液相法是一个开发工作量大，开发周期长，没有普适性的方法，特别不适用长肽的合成。
液相载体法是近十年来为了克服上述两种方法缺点，发挥其优点而开发出来的一种肽的合成方法。其中包括JITSUBO公司的Molecular HivingTM技术、味之素的Ajiphase技术和本公司研发的两亲液相载体技术。
JITSUBO公司的MolecularHivingTM技术使用长链烷氧基苄醇，如：3，5-二(二十二烷基氧基)苄醇、2，4--二(二十二烷基氧基)苄醇、3，4，5—三(十八烷基氧基)苄醇等，作为液相载体。使用这些载体作为C端保护试剂进行肽的合成，反应在均相中进行，通过改变溶剂组成或温度变化等使产物析出，经过过滤——洗涤步骤实现纯化。但该方法存在以下问题：①载体在中低极性的醋酸酯和甲苯等溶剂中的溶解度小，反应浓度低，不利于大规模生产；②需要定量蒸馏等操作才可以最终完成沉析——纯化工序，操作复杂；③改变溶剂体系析出的一般为非晶体状固体，过滤—洗涤困难，杂质除去率低，产物损失大，耗时长。因此，该方法并不是一种重复性好的普适型的肽合成方法。
味之素的Ajiphase技术对前者进行了改良，使用了多支链烷基代替直链烷基，有效改善了载体在醋酸异丙酯等溶剂中的溶解度，反应可以在较高浓度下进行。纯化步骤使用水和极性有机溶剂洗涤即可以得到较高纯度的中间体溶液，操作简单。但该技术存在以下问题：①反应时间长，公开号为CN107011132A的专利中使用醋酸异丙酯或甲基环戊基醚作为溶剂，缩合反应需要反应过夜，N端脱保护反应需要4～6小时，其它公开的文献资料中使用氯仿作为溶剂的缩合反应也需要3小时以上；②纯化步骤中两相的极性差小，杂质不容易除干净，产物纯度低；③使用此类型载体合成肽的过程中，中间体溶解度下降较快，一般的肽链氨基酸数大于4时即出现凝胶化现象。因此该方法也不是一种重复性好的普适型的肽合成方法。
本公司经过大量理论和实验研究，开发出包含非极性基团和极性基团的两亲液相载体，并分别申请了专利CN110256277A、CN110194724A和CN110183347A。应用这类两亲液相载体开发的多肽液相载体合成法，在均相或非均相的溶剂体系中，特别在非均相溶剂体系中，反应速度快和试剂利用率高、后处理步骤简单、适用于所有肽链的合成，具有通用性好、普适性强和粗肽纯度高等特点。
上述CN110194724A的技术中，载体结构包括二苯甲基型以及三苯甲基型，其中二苯甲基型载体适用于合成C端为CONH2的肽，三苯甲基型载体适用于合成C端为COOH的肽，但是，在C端为COOH的肽的合成中，虽然最终产物纯度高，但过程中游离载体增加，收率偏低，三苯甲基型的载体在第二个氨基酸脱保护时由于二酮哌嗪副反应导致部分载体脱落，游离载体明显增加。为了解决C端为COOH的肽的合成过程中载体脱落问题，开发在液液两相反应体系中更稳定的含三苯甲基结构的新一类载体非常必要。这对于拓宽液液两相多肽合成技术的应用范围，提高收率，降低生产成本，十分有意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更稳定的含三苯甲基结构的化合物及其应用。该类化合物在肽的化学合成中作为载体，所述载体与肽链的连接键在液液两相多肽合成体系中有较好的稳定性，同时保留了三苯甲基结构保护基对羧基的敏感度。其在多肽的组装过程中保持稳定，同时能够在氨基酸侧链保护基安全的条件下脱落，适合制备C端为COOH的肽或保护肽片段。
为了实现上述目的，本发明采取了以下实验方案：提供一种的含有三苯甲基的化合物，其结构如通式(1)所表示：
X选自OH、卤素、磺酸酯基；
RA、RB、RC选自氢、卤素、C1-C5饱和或不饱和烃基或饱和或C1-C5不饱和烃氧基，
优选其中RA、RB为C1-C5饱和或不饱和烃氧基时，所处位置仅为三苯甲基结构中甲基的间位
n独立选自0-3的整数；
RN独立选自氢、C1-6烷基、苄基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基；
RD选自C6～C25的烷基，优选k个RD的总碳数不少于8；
k独立选自1-4的整数；
优选环D除了具有k个ORD取代基外，还具有选自C1-C5饱和或不饱和烃基、C1-C5饱和或不饱和烃氧基的取代基。
优选地X选自OH和卤素
优选地X选自OH、Cl、Br
优选地X选自OH
优选地RA、RB、RC选自氢、F、Cl、C1-C5饱和烃基或烃氧基。
优选地RA、RB、RC选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基。
优选地n选自1或2。
优选地RN独立选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或4-甲氧苄基。
优选地RN独立选自氢、甲基、苄基。
优选地RD选自C8～C22的烷基。
优选地RD选自C9～C13的烷基
优选地k选自1、2或3。
优选地k选自2或3。
优选地k个RD的总碳数不少于12。
优选地k个RD的总碳数为12～60。
优选的所述化合物选自以下结构式：
优选地，上述结构式中的C8H17烷基为异辛基，C9H19烷基为异壬基，C10H21烷基为异构十烷基，C13H27烷基为异构十三烷基，C20H41烷基为2,3-二氢植烷基。
本发明的化合物可以通过以下方法制备：
关键中间体化合物1-5可采用1-1a或1-1b为原料的两条路线合成。使用1-1a为起始原料先制备溴化物的格氏试剂，然后格氏试剂与化合物1-3反应生成化学物1-4，再氧化生成化合物1-5。使用1-1b起始原料，先低温制备有机锂化合物1-2b，再与化学物1-3反应直接生成化合物1-5。两种方法依据获得的原料、化合物1-5的结构和反应成本进行选择。
化合物1-4按照专利CN110256277A、CN110194724A、CN110183347A的方法制备。
化合物1-5与化合物1-4反应制备化合物1的，当X＝OH时反应条件采用化合物1-5的金属盐与活化物(化合物1-4)反应的方法，然后再通过其它合适的反应将OH转化成其它活性基团，如氯、溴、碘等。
本发明提供了一种氨基酸或肽的C端的保护试剂，上述保护试剂包含上述含三苯甲基结构的化合物。
本发明提供上述含有三苯甲基烷结构的化合物在非均相溶剂体系中肽合成中的应用。
另外，本领域的技术人员可以依据常规的选择在上述试剂中添加其它物质及依据需要制备成所需的化合物或复合物。
本发明还提供了一种肽合成方法，所述肽合成方法包括使用上述含有三苯甲基烷结构的化合物，
所述肽合成方法包括以下步骤：
①载体接入：将N端保护的氨基酸/肽与本发明的含三苯甲基结构的载体反应得到C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体；
②N端去保护：将步骤①或③的C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体溶解于低极性溶剂得到低极性溶液，将N端脱保护试剂溶解于极性溶剂得到高极性溶液，两种溶液混合进行两相反应，反应完成后萃取分层，得到C端含三苯甲基结构载体保护的N端不保护的氨基酸/肽中间体的低极性溶液；
③肽链延长：将N端保护的氨基酸/肽溶解于极性溶剂得到一种高极性溶液，将缩合试剂溶解于极性溶剂得到另一种高极性溶液，将上述两种高极性溶液与步骤②的C端含三苯甲基结构载体保护的N端不保护的氨基酸/肽中间体的低极性溶液混合进行两相反应，反应完成后萃取分层，得C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体的低极性溶液；
④重复步骤②和③，得到肽链延长的C端含三苯甲基结构载体保护的N端不保护的氨基酸/肽；
⑤将步骤④所得的产物脱保护基得到目标肽链。
优选的：步骤①、③所述的N端保护的氨基酸/肽具有侧链保护基；
优选的：步骤⑤的脱保护基步骤包括：
a.脱除C端含三苯甲基结构载体保护基；
b.脱除氨基酸/肽的侧链保护基。
步骤a和步骤b可以分步进行，这样含三苯甲基结构载体保护基可以回收再利用，如果不考虑回收，步骤a和步骤b也可以合并同时进行。
优选的：
上述C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体溶解于低极性溶剂中，所述低极性溶剂选自烷烃类、卤代烷烃类、酯类、醚类中的至少一种；优选自己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸叔丁酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃、4-甲基四氢呋喃中的至少一种。
上述N端脱保护试剂溶解于极性溶剂、N端保护的氨基酸/肽化合物溶解于极性溶剂和缩合试剂溶解于极性溶剂，所述极性溶剂选自水、醇类、腈类、酰胺类、砜类、醇醚类中的至少一种；优选自水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、二甲基亚砜、环丁砜、乙二醇单甲醚，二乙二醇甲醚中的至少一种。
本发明的有益效果是在以上所述的液液两相合成体系中含有载体保护的中间体具有良好的稳定性，避免载体在合成过程中脱落，提高合成收率。并且载体能够在氨基酸侧链保护基安全的条件下脱落，经过简单的处理后可以回收使用。本发明的含三苯甲基结构的载体特别适用于制备C端为COOH的肽和侧链及N端保留保护基的中间体片段。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
本说明书中和以下的实施例中，下述缩写所代表的物质为：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EA：醋酸乙酯
EDCI:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt：1-羟基苯并三唑
HONB：N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺
PE：石油醚
TFA：三氟醋酸
TIS：三异丙基硅烷
实施例1：1-苯基-1-(4-(2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-001)的合成
4-甲基溴苯(34.2g，0.2mol)溶解于无水四氢呋喃(200ml)放入恒压滴液漏斗，镁屑(4.8g，0.2mol)置于反应瓶内。氮气保护下，滴加少量甲基溴苯四氢呋喃溶液覆盖镁屑，加热至60℃并保温至反应被引发，反应引发后降温至30℃，保温30±5℃滴加余下的4-甲基溴苯溶液继续反应，滴毕反应6-8小时制得4-甲基溴苯格氏试剂(例1-2)。
二苯甲酮(18.2g，0.1mol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)，常温水浴，滴加4-甲基溴苯格氏试剂(200ml，0.2mol)；加毕回流反应12h；冷却至0-5℃，滴入饱和氯化铵水溶液(100ml)，减压除去四氢呋喃，加入甲苯(100ml)萃取；甲苯溶液用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗；浓缩得中间体例1-4粗品(26.0g)，直接用于下一步反应；
例1-4粗品分散于水(300ml)，加热至80℃，分批加入KMnO4(47.4g，0.3mol)，加热回流反应12h，降至室温，过滤除去黑色固体，滤液用30％硫酸调pH至1，搅拌半小时，过滤收集固体，固体用纯水打浆两次，干燥得到中间体例1-5(18.5g，0.06mol)。
3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯(18.4g，0.1mol)、异辛基溴(2-乙基-己基溴)(63.7g，0.33mol)、碳酸钾(55.2g，0.4mol)和DMF(150mL)常温混合，加热至110-120℃反应12h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(150mL)和水(150mL)混合液中。分去下层，上层石油醚溶液用水(200mL*2)洗涤，浓缩得油状中间体例1-7粗品；
将中间体例1-7粗品溶于四氢呋喃(100mL)，加入甲醇(50mL)和30％NaOH溶液(67g)，搅拌反应3h，加入石油醚(100mL)和水(200mL)，搅拌10min后，分去下层；加入2N盐酸(100mL)，再搅拌10min，分去下层；上层水洗至pH 6-7，浓缩得中间体例1-8(48.0g)；
3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酸(45.5g，0.09mol)、2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(16.0g，0.1mol)和二氯甲烷(200mL)混合，磁力搅拌，冷却至5-10℃；依次加入HOBt(13.5g，0.1mol)和EDCI(19.2，0.1mol)；在5-10℃下保温10min，撤去冷浴，自然升至室温反应3h。依次用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL*2)、1N盐酸(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，浓缩得中间体例1-10(55.1g)；
中间体例1-5(18.5g，0.06mol)、中间体例1-10(33.7，0.055mol)、K2CO3(16.6，0.12mol)和DMF(200ml)混合加热至80℃反应4-5小时，反应完全后降至室温，加入庚烷(200ml)和水(200ml)萃取；分出庚烷层，水洗两遍，浓缩得CongenT-001(47.0g，0.053mol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，45H)，3.45-4.20(m，12H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，7.00-7.30(m，12H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:880.5724。
实施例2：1-苯基-1-(4-(-2-(2-(N-苄基-3，5-二(异构十烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-002)的合成
按实施例1的合成步骤，以3，5-二羟基-苯甲酸甲酯代替3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，异构十烷基溴代替异辛基溴，以N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，合成得CongenT-002。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，38H)，3.45-4.20(m，12H)，4.40-4.50(m，2H)，4.60-4.90(m，2H)，6.40-6.50(m，1H)，7.00-7.30(m，17H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:898.5610。
实施例3：1-(2-氯-苯基)-1-(4-(2-(2-(N-苄基-3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-003)的合成
按实施例1的合成步骤，以异构十三烷基溴代替异辛基溴，以N-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，以2-氯-二苯甲酮代替二苯甲酮，合成得CongenT-003。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，75H)，，3.40-4.20(m，12H)，4.40-4.50(m，2H)，4.60-4.90(m，2H)，6.70-6.85(m，1H)，7.00-7.30(m，15H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:1214.8150。
实施例4：1-(4-氯-苯基)-1-(4-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-004)
按实施例1的合成步骤，以异构十三烷基溴代替异辛基溴，以4-氯-二苯甲酮代替二苯甲酮，合成得CongenT-004。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，75H)，3.40-4.20(m，12H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，7.00-7.30(m，11H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:1124.7684。
实施例5：1-(2-氟-苯基)-1-(4-(2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-005)
按实施例1的合成步骤，以异构十三烷基溴代替异辛基溴，以2-(2-氯乙氧基-乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙氧基)-乙胺盐酸盐以2-氟-二苯甲酮代替二苯甲酮，合成得CongenT-005。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，75H)，3.40-4.20(m，16H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，7.00-7.30(m，11H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:1152.8235
实施例6：1-苯基-1-(4-(2-(2-(N-苄基-3-二氢植烷氧基-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-006)的合成
按实施例1的合成步骤，以3羟基苯甲酸甲酯代替3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，以二氢植基溴代替异辛基溴，合成得CongenT-006
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，39H)，3.40-4.20(m，8H)，4.40-4.50(m，2H)，4.60-4.90(m，2H)，6.95-7.35(m，19H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:1152.8235
实施例7：1-(2-氟-苯基)-1-(4-(2-(2-(3，4-二(异壬烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-007)的合成
按实施例1的合成步骤，以2-氟-二苯甲酮代替二苯甲酮，3，4-二羟基苯甲酸甲酯代替3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，以异壬基溴代替异辛基溴，合成得CongenT-007。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，34H)，3.40-4.20(m，10H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，7.00-7.30(m，10H)，7.35-7.50(m，3H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:798.0490
实施例8：1-苯基-1-(4-(2-(N-甲基-3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-008)的合成
按实施例1的合成步骤，以异构十三烷基溴代替异辛基溴，N-甲基-2-氯乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，合成得CongenT-008。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，75H)，3.25-3.35(s，3H)，3.50-4.20(m，8H)，4.40-4.50(m，2H)，7.00-7.30(m，12H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:880.5724。
实施例9：1-(4-氟-苯基)-1-(4-(2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-4’-甲基苯甲醇(CongenT-009)的合成
4-溴苯甲酸(20.1g，0.1mol)溶解于无水THF(500ml)，氮气保护，干冰-丙酮浴冷却至-78℃，保温滴加2N的n-LiBu四氢呋喃溶液(100ml)，加毕，保温搅拌反应半小时，滴加4-氟-4’-甲基-二苯甲酮(21.4g，0.1mol)无水四氢呋喃(100ml)溶液，加毕保温搅拌10min，撤去冷浴，自然升至室温反应2h，加入饱和NH4Cl水溶液萃灭反应，加入甲基叔丁基醚(500ml)和水(500ml)，搅拌均匀后分层，甲基叔丁醚层用依次用水、饱和食盐水洗，浓缩得粗品，用甲基叔丁醚(50ml)打浆，过滤得中间体例9-4(13.0g，0.039mol)。
后续按实施例1的步骤以异壬基溴代替异辛基溴，合成得CongenT-009。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，51H)，2.20-2.30(s，3H)，3.50-4.20(m，12H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，7.00-7.30(m，12H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:954.6256。
实施例10：1-(4-甲基-苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-(2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-甲醇(CongenT-010)的合成
按实施例9的合成步骤，以4-甲基-3’-甲氧基-二苯甲酮代替4-氟-4’-甲基-二苯甲酮，合成得CongenT-010。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，51H)，2.20-2.30(s，3H)，3.50-4.20(m，15H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，6.35-6.95(m，3H)，7.00-7.30(m，7H)，7.40-7.50(d，2H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:966.6452。
实施例11：1-(4-氟-苯基)-1-(2-氯苯基)-1-(4-(2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-甲醇(CongenT-011)的合成
按实施例1的合成步骤，以4-氟-2’-氯-二苯甲酮代替二苯甲酮，异壬基溴代替异辛基溴，合成得CongenT-011。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，51H)，3.50-4.20(m，12H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，6.70-6.85(m，1H)，7.00-7.30(m，9H)，7.35-7.50(d，2H)，8.00-8.10(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:974.5702。
实施例12：1-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-(2-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基))苯基-苯甲醇(CongenT-012)的合成
按实施例1的合成步骤，以2，4-二氯-二苯甲酮代替二苯甲酮，异壬基溴代替异辛基溴，合成得CongenT-012。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-2.00(m，51H)，3.50-4.20(m，12H)，4.40-4.50(m，2H)，6.50-6.60(m，1H)，7.00-7.30(m，9H)，7.40-7.50(d，2H)，7.75-7.80(s，1H)，8.05-8.15(d，2H)；HRMS TOF[M+1]+:990.5408。
实施例13：使用实施例1的CongenT-001合成肽CongenP-1(H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH)
1)载体活化：CongenT-001(8.8g，0.01mol)溶解于醋酸异丙酯(60ml)，降温至5-10℃，加入SOCl2(3.6g,0.03mol),保温反应2小时，减压浓缩至干得到CongenT-001-Cl，直接用于下一步反应。
2)接第一个氨基酸：CongenT-001-Cl溶解于醋酸异丙酯(60ml)，依次加入Fmoc-Ser(t-Bu)-OH(5.8g，0.015mol)、DIPEA(1.9g，0.015mol)，加热至40-60℃反应4-5小时，TLC分析反应完全后，降到室温，加入庚烷(90ml),用DMF：水(2:1)洗，上层Fmoc-Ser(t-Bu)-O-(CongenT-001)溶液直接用于下一步反应。
3)脱Fmoc反应：步骤2所得溶液，依次加入DMF(40ml)、二乙烯三胺(6.2g,0.06mol)和巯基丙酸(4.2g,0.04mol)，加热至40-45℃反应。反应完全后加入DMF：水(2:1),搅拌后静置分层；分去下层，上层用同样比例的DMF：水洗至洗出液pH 6-7，直接用于下一步反应。
4)缩合反应：步骤3所得溶液，依次加入DMF、Fmoc-Lys(Boc)-OH(5.1g，0.011mol)、二异丙基乙胺(4.3g，0.033mol)和HOBt(1.5g，0.011mol)，降温至15-20℃，加入HBTU(4.2，0.011mol)的DMF溶液反应。反应完全后，加入水洗，然后用DMF：水(2:1)洗，然后用于下一步反应。
5)肽链组装：步骤4所得溶液代替步骤2的所得溶液重复步骤3脱Fmoc反应和步骤4缩合反应依次接入Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Arg(Pbf)-OH,最后脱Fmoc得到H-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ser(tBu)-O-(CongenT-001)。
6)脱载体反应：将H-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ser(tBu)-O-(CongenT-001)溶解于2％的三氟醋酸-二氯甲烷溶液(100ml)，常温搅拌至反应完全，加入庚烷(200ml)析出固体。过滤收集固体，滤饼用甲基叔丁基醚(100ml)打浆一次得H-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ser(tBu)-OH.TFA(12.3g，9.5mmol),收率95％，滤液用于回收载体。
7)将以上H-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ser(tBu)-OH.TFA固体溶解于全部侧链保护基脱除试剂(100ml，TFA：TIS：水＝94:3:3)，常温搅拌2h。缓慢滴加进0-10℃甲基叔丁基醚(1000ml)，保温0-10℃搅拌半小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗至洗出液中性，干燥得H-Arg-Lys-Thr-Lys-Ser-OH.4TFA粗品9.2g，收率85.7％(相对于载体)，HPLC纯度97.0％，HRMS TOF[M+1]+：619.3888。
实施例14：使用CongenT-001按实施例13的方法合成肽CongenP-2(H-Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Val-OH)
实施例15、16使用CongenT-002按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例17、18使用CongenT-003按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例19、20使用CongenT-004按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例21、22使用CongenT-005按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例23、24使用CongenT-006按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例25、26使用CongenT-007按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例27、28使用CongenT-008按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例29、30使用CongenT-009按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例31、32使用CongenT-010按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例33、34使用CongenT-011按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
实施例35、36使用CongenT-012按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
对比例1、2使用DPA-032(CN110194724A)按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
对比例3、4使用DPA-033(CN110194724A)按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
对比例5、6使用DPA-034(CN110194724A)按实施例13的方法合成肽CongenP-1&2。
表1实施13-36和对比例1-6的收率及纯度数据表
从表1可以看出，使用本发明化合物和对比化合物作为载体合成所得粗肽在纯度上没有太大差别，但收率有明显的提高，最小的差距也约20％。因此使用本发明的化合物在多肽合成的上能够有效提高收率从而降低生产成本，具有重大的实际应用意义。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (14)
1.一种含三苯甲基结构的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如通式(1)所示
其中：
X选自OH、卤素、磺酸酯基；
RA、RB、RC选自氢、卤素、C1-C5饱和或不饱和烃基、C1-C5饱和或不饱和烃氧基；
n独立选自0-3的整数；
RN独立选自氢、C1-C6的烷基、苄基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基；
RD选自C6～C25的烷基，
k独立选自1-4的整数。
2.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：RA、RB为C1-C5饱和或不饱和烃氧基时，所处位置仅为三苯甲基结构中甲基的间位。
3.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：k个RD的总碳数不少于8。
4.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：环D除了具有k个ORD取代基外，还具有选自卤素、C1-C5饱和或不饱和烃基、C1-C5饱和或不饱和烃氧基的取代基。
5.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：RA、RB、RC选自氢、F、Cl、C1-C5饱和烃基或烃氧基。
6.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：RA、RB、RC选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基。
7.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：RN独立选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或4-甲氧苄基。
8.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：RD选自C8～C22的烷基。
9.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述化合物选自以下结构式：
10.一种氨基酸或肽的C端保护试剂，其特征在于，所述保护试剂包含权利要求1～8任一项所述的含三苯甲基结构的化合物。
11.权利要求1～8任一项所述的含三苯甲基结构的化合物在非均相溶剂体系中合成肽的应用。
12.一种肽合成方法，其特征在于，所述肽合成方法包括使用权利要求1～8任一项所述的含三苯甲基结构的化合物；所述肽合成方法包括以下步骤：
①载体接入：将N端保护的氨基酸/肽与权利要求1～8任一项所述的含三苯甲基结构的载体反应得到C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体；
②N端去保护：将步骤①或③的C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体溶解于低极性溶剂得到低极性溶液，将N端脱保护试剂溶解于极性溶剂得到高极性溶液，两种溶液混合进行两相反应，反应完成后萃取分层，得到C端含三苯甲基结构载体保护的N端不保护的氨基酸/肽中间体的低极性溶液；
③肽链延长：将N端保护的氨基酸/肽溶解于极性溶剂得到一种高极性溶液，将缩合试剂溶解于极性溶剂得到另一种高极性溶液，将上述两种高极性溶液与步骤②的C端含三苯甲基结构载体保护的N端不保护的氨基酸/肽中间体的低极性溶液混合进行两相反应，反应完成后萃取分层，得C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体的低极性溶液；
④重复步骤②和③，得到肽链延长的C端含三苯甲基结构载体保护的N端不保护的氨基酸/肽；
⑤将步骤④所得的产物脱保护基得到目标肽链。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于：步骤①、③所述的N端保护的氨基酸/肽具有侧链保护基；步骤⑤的脱保护基步骤包括：
a.脱除C端含三苯甲基结构载体保护基；
b.脱除氨基酸/肽的侧链保护基。
步骤a和步骤b可以分步进行，也可以同时进行。
14.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述C端含三苯甲基结构载体保护的N端保护的氨基酸/肽中间体溶解于低极性溶剂中，所述低极性溶剂选自烷烃类、卤代烷烃类、酯类、醚类中的至少一种，优选自己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸叔丁酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃、4-甲基四氢呋喃中的至少一种；所述N端脱保护试剂溶解于极性溶剂、N端保护的氨基酸/肽化合物溶解于极性溶剂，和缩合试剂溶解于极性溶剂，所述极性溶剂选自水、醇类、腈类、酰胺类、砜类、醇醚类中的至少一种，优选自水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、二甲基亚砜、环丁砜、乙二醇单甲醚，二乙二醇甲醚中的至少一种。
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