CN116924946B - 一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途 - Google Patents
一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116924946B CN116924946B CN202311194775.2A CN202311194775A CN116924946B CN 116924946 B CN116924946 B CN 116924946B CN 202311194775 A CN202311194775 A CN 202311194775A CN 116924946 B CN116924946 B CN 116924946B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- fmoc
- equivalent ratio
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 13
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 claims abstract description 8
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 7
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- LINBWYYLPWJQHE-UHFFFAOYSA-N 3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LINBWYYLPWJQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BULODOHSYVQOJP-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N1C(=O)CCC1=O BULODOHSYVQOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical class O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途，属于多肽合成领域。该化合物的结构如下所示：，Fmoc为9‑芴甲氧羰基。该化合物的制备方法包括以下步骤：（1）盐酸甲羟胺与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物1；化合物1的结构为；（2）化合物1与9‑芴甲基氯甲酸酯反应，即得。该化合物可以作为氨基保护试剂用于合成多种Fmoc‑保护氨基酸，这种合成Fmoc‑保护氨基酸的方法避免了杂质Fmoc‑β‑Ala‑OH的生成，降低了终产品的精制难度，在多肽固相合成中具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于多肽合成领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途。
背景技术
随着生物技术的发展，多肽在生物医药的作用越来越大。多肽的化学合成方法主要有液相合成法和固相合成法。在溶液中进行的多肽合成称为液相合成法，反之，在固相载体上逐一地重复连接特定的氨基酸的过程称为多肽固相合成法。固相合成法是在一个反应器内完成合成多肽的步骤，没有中间体转移导致的损失，通过简单的洗涤除去未连接到固相上的反应物和杂质，简化了每步中间体的纯化和缩短了纯化的时间。
多肽的固相合成方法中氨基通常采用两种保护基保护：Fmoc（9-芴甲氧羰基）和t-Boc（叔丁氧羰基），相应的合成方法称为Fmoc法和Boc法。由于Fmoc比t-Boc脱保护的条件更温和，使得Fmoc法被普遍采用。
N-9-芴甲氧基羰基琥珀酰亚胺(FmocOsu)是Fmoc法中经常采用的一种氨基保护试剂。但是，在采用FmocOsu制备Fmoc-保护氨基酸时，会伴随杂质Fmoc-β-Ala-OH生成。如果杂质Fmoc-β-Ala-OH被引入到终产品中，会导致终产品精制困难，难以达到质控标准，增加生产成本。因此，开发出一种新的氨基保护试剂，减少多肽合成过程中杂质的生成具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途。
本发明的另一个目的在于提供以上述化合物作为氨基保护试剂时合成Fmoc-保护氨基酸的方法。
本发明提供了一种化合物，它的结构如下所示：
，Fmoc为9-芴甲氧羰基。
本发明还提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：
（1）盐酸甲羟胺与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物1；化合物1的结构为；
（2）化合物1与9-芴甲基氯甲酸酯反应，得到上述化合物。
进一步地，步骤（1）中，盐酸甲羟胺与对甲苯磺酰氯的当量比为（1-3）：1；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在碱的存在下进行的，碱与对甲苯磺酰氯的当量比为（2-4）：1；所述反应的温度为15-40℃，反应的时间为1-3小时。
进一步地，步骤（1）中，盐酸甲羟胺与对甲苯磺酰氯的当量比为2：1；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为三乙胺，三乙胺与对甲苯磺酰氯的当量比为3：1；所述反应的温度为室温，反应的时间为2小时。室温指25±5℃。
进一步地，步骤（2）中，化合物1与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为（0.5-2）：1；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在碱的存在下进行的，碱与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为（0.5-2）：1；所述反应的温度为-10至10℃，反应的时间为0.5-2小时。
进一步地，步骤（2）中，化合物1与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为1：1；所述有机溶剂为四氢呋喃；所述碱为三乙胺，三乙胺与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为1：1；所述反应的温度为0℃，反应的时间为1小时。
本发明还提供了上述化合物作为氨基保护试剂在多肽合成中的用途。
本发明还提供了一种合成Fmoc-保护氨基酸的方法，它包括以下步骤：氨基酸与上述化合物反应，得到Fmoc-保护氨基酸。
进一步地，所述氨基酸与上述化合物的当量比为1：（1-3）；所述反应的溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；所述反应是在碱的存在下进行的，碱与氨基酸的当量比为（1.5-3.5）：1；所述反应的温度为40-60℃，反应的时间为6-10小时；
和/或，所述氨基酸为L-苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或甲硫氨酸。
进一步地，所述氨基酸与上述化合物的当量比为1：2；所述反应的溶剂为水和二氧六环的混合溶剂；所述碱为碳酸氢钠，碳酸氢钠与氨基酸的当量比为2.5：1；所述反应的温度为50℃，反应的时间为7-9小时。
实验结果表明，本发明提供的化合物TsN(CH3)-OFmoc可以作为氨基保护试剂用于合成多种Fmoc-保护氨基酸，这种合成Fmoc-保护氨基酸的方法避免了杂质Fmoc-β-Ala-OH的生成，降低了终产品的精制难度，在多肽固相合成中具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1第一步所得产物的1H NMR图谱。
图2为实施例1第二步所得产物的1H NMR图谱。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明操作中的室温指25±5℃。
实施例1 合成TsN(CH3)-OFmoc的方法
合成线路：
第一步：
实验操作：盐酸甲羟胺（50.1 g, 0.6 mol, 2.0 eq）加入450 mL二氯甲烷（DCM），室温下加入三乙胺（125.1 mL, 0.9 mol, 3.0 eq）搅拌10 min（先游离出N-甲基羟胺），0℃下，滴加对甲苯磺酰氯（TsCl，57.2 g, 0.3 mol，1eq.）的500 mL DCM溶液，然后升至室温反应，反应2小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，旋干后过硅胶柱（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚体积比=2:1的混合溶液），得白色固体（即Ts-N（CH3）OH ）43g，收率71%。Ts-N（CH3）OH的1H NMR图谱如图1所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 2.59 (s, 3H),2.23 (s, 3H).
第二步：
实验操作：Ts-N（CH3）OH （43 g，0.214 mol, 1.0 eq.) 溶于300 mL 四氢呋喃（THF）中，冷却至0℃，将9-芴甲基氯甲酸酯（Fmoc-Cl，55.1g, 0.213 mol, 1.0 eq，）溶于100mLTHF中后缓慢滴入反应瓶，然后缓慢滴加三乙胺（28.3 ml, 0.213 mmol, 1.0 eq）的70 ml THF溶液。滴加完毕后，在0℃继续搅拌1小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，5%碳酸氢钠水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤，旋干后进行硅胶柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚体积比=2:1的混合溶液）得到79g白色固体（即TsN(CH3)-OFmoc），收率87%，纯度99.1%。TsN(CH3)-OFmoc的1H NMR图谱如图2所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (t, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.34-7.45 (m,4H),7.32（d,2H),4.49 (d, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
实施例2 以TsN(CH3)-OFmoc作为氨基保护试剂合成Fmoc-保护氨基酸
1.以L-苯丙氨酸（Phe）作为反应底物
实验操作：L-苯丙氨酸（1.0 mmol，165 mg，1.0eq），NaHCO3（2.5 eq, 210 mg）溶于2mL水和8 mL二氧六环的混合溶剂中，升温至50℃，TsN(CH3)-OFmoc（2.0 eq，846 mg）分批加入上述反应液中，50℃反应，点板监测。反应7-9小时。0.5 MHCl调pH=3-4，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，旋干过硅胶柱（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚体积比=2:1的混合溶液）。得到264 mg白色固体（即Fmoc-Phe-OH），收率68%，纯度99.3%。
2.以其它氨基酸作为反应底物
参照上文合成Fmoc-Phe-OH的方法，区别仅在于将氨基酸底物由L-苯丙氨酸替换为表1所示的其它氨基酸，制备得到对应的Fmoc-保护氨基酸。计算所得产物的收率和纯度，结果见表1。
表1.以不同氨基酸作为反应底物时所得Fmoc-保护氨基酸的收率和纯度
可以看出，本发明TsN(CH3)-OFmoc可以作为氨基保护试剂用于合成多种Fmoc-保护氨基酸，得到高纯度的Fmoc-保护氨基酸。
综上，本发明提供了一种化合物TsN(CH3)-OFmoc及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途，该化合物可以作为氨基保护试剂用于合成多种Fmoc-保护氨基酸，这种合成Fmoc-保护氨基酸的方法避免了杂质Fmoc-β-Ala-OH的生成，降低了终产品的精制难度，在多肽固相合成中具有广阔的应用前景。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下所示：
，Fmoc为9-芴甲氧羰基。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）盐酸甲羟胺与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物1；化合物1的结构为；
（2）化合物1与9-芴甲基氯甲酸酯反应，得到权利要求1所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，盐酸甲羟胺与对甲苯磺酰氯的当量比为（1-3）：1；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在碱的存在下进行的，碱与对甲苯磺酰氯的当量比为（2-4）：1；所述反应的温度为15-40℃，反应的时间为1-3小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，盐酸甲羟胺与对甲苯磺酰氯的当量比为2：1；所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为三乙胺，三乙胺与对甲苯磺酰氯的当量比为3：1；所述反应的温度为25±5℃，反应的时间为2小时。
5.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，化合物1与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为（0.5-2）：1；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在碱的存在下进行的，碱与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为（0.5-2）：1；所述反应的温度为-10至10℃，反应的时间为0.5-2小时。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，化合物1与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为1：1；所述有机溶剂为四氢呋喃；所述碱为三乙胺，三乙胺与9-芴甲基氯甲酸酯的当量比为1：1；所述反应的温度为0℃，反应的时间为1小时。
7.权利要求1所述化合物作为氨基保护试剂在多肽合成中的用途。
8.一种合成Fmoc-保护氨基酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：氨基酸与权利要求1所述化合物反应，得到Fmoc-保护氨基酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述氨基酸与权利要求1所述化合物的当量比为1：（1-3）；所述反应的溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；所述反应是在碱的存在下进行的，碱与氨基酸的当量比为（1.5-3.5）：1；所述反应的温度为40-60℃，反应的时间为6-10小时；
和/或，所述氨基酸为L-苯丙氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或甲硫氨酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述氨基酸与权利要求1所述化合物的当量比为1：2；所述反应的溶剂为水和二氧六环的混合溶剂；所述碱为碳酸氢钠，碳酸氢钠与氨基酸的当量比为2.5：1；所述反应的温度为50℃，反应的时间为7-9小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311194775.2A CN116924946B (zh) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | 一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311194775.2A CN116924946B (zh) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | 一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116924946A CN116924946A (zh) | 2023-10-24 |
| CN116924946B true CN116924946B (zh) | 2023-11-21 |
Family
ID=88375749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311194775.2A Active CN116924946B (zh) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | 一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116924946B (zh) |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206131A (en) * | 1990-04-12 | 1993-04-27 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Diffusion transfer type silver halide color photosensitive materials |
| JP2010047487A (ja) * | 2008-08-19 | 2010-03-04 | Hipep Laboratories | ミモシン又はその酸付加塩とミモシン誘導体の製造方法並びにミモシンの品質管理法 |
| CN102753519A (zh) * | 2009-12-07 | 2012-10-24 | 约翰斯霍普金斯大学 | 二酰基化的羟基胺衍生物 |
| CN102753018A (zh) * | 2010-02-10 | 2012-10-24 | Mapi医药公司 | 苯并呋喃的制备及其作为合成中间体的用途 |
| CN111757866A (zh) * | 2017-12-01 | 2020-10-09 | 斯克利普斯研究所 | 烃的直接氧化胺化 |
| CN112585153A (zh) * | 2018-06-22 | 2021-03-30 | 浙江湃肽生物有限公司 | 一种化合物或其盐及其制备方法与应用 |
| CN113454058A (zh) * | 2018-12-12 | 2021-09-28 | 中外制药株式会社 | 具有能形成分子内氢键的官能团的氨基酸、包含该氨基酸的肽化合物、及其制备方法 |
| CN113896656A (zh) * | 2021-10-28 | 2022-01-07 | 成都泰和伟业生物科技有限公司 | 2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制备方法 |
| CN114163348A (zh) * | 2020-11-27 | 2022-03-11 | 成都泰蓉生物科技有限公司 | 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法 |
| CN114875004A (zh) * | 2021-02-05 | 2022-08-09 | 上海交通大学 | 一种高立体选择性r转酮酶突变体及其编码基因和应用 |
| WO2023033015A1 (ja) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | 積水メディカル株式会社 | Ｆｍｏｃ保護アミノ基含有化合物の製造法 |
| CN115960028A (zh) * | 2023-03-16 | 2023-04-14 | 成都泰和伟业生物科技有限公司 | 一种吡咯烷酮类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014070919A1 (en) * | 2012-11-01 | 2014-05-08 | The Johns Hopkins University | Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination |
-
2023
- 2023-09-15 CN CN202311194775.2A patent/CN116924946B/zh active Active
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206131A (en) * | 1990-04-12 | 1993-04-27 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Diffusion transfer type silver halide color photosensitive materials |
| JP2010047487A (ja) * | 2008-08-19 | 2010-03-04 | Hipep Laboratories | ミモシン又はその酸付加塩とミモシン誘導体の製造方法並びにミモシンの品質管理法 |
| CN102753519A (zh) * | 2009-12-07 | 2012-10-24 | 约翰斯霍普金斯大学 | 二酰基化的羟基胺衍生物 |
| CN102753018A (zh) * | 2010-02-10 | 2012-10-24 | Mapi医药公司 | 苯并呋喃的制备及其作为合成中间体的用途 |
| CN111757866A (zh) * | 2017-12-01 | 2020-10-09 | 斯克利普斯研究所 | 烃的直接氧化胺化 |
| CN112585153A (zh) * | 2018-06-22 | 2021-03-30 | 浙江湃肽生物有限公司 | 一种化合物或其盐及其制备方法与应用 |
| CN113454058A (zh) * | 2018-12-12 | 2021-09-28 | 中外制药株式会社 | 具有能形成分子内氢键的官能团的氨基酸、包含该氨基酸的肽化合物、及其制备方法 |
| CN114163348A (zh) * | 2020-11-27 | 2022-03-11 | 成都泰蓉生物科技有限公司 | 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法 |
| CN114875004A (zh) * | 2021-02-05 | 2022-08-09 | 上海交通大学 | 一种高立体选择性r转酮酶突变体及其编码基因和应用 |
| WO2023033015A1 (ja) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | 積水メディカル株式会社 | Ｆｍｏｃ保護アミノ基含有化合物の製造法 |
| CN113896656A (zh) * | 2021-10-28 | 2022-01-07 | 成都泰和伟业生物科技有限公司 | 2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制备方法 |
| CN115960028A (zh) * | 2023-03-16 | 2023-04-14 | 成都泰和伟业生物科技有限公司 | 一种吡咯烷酮类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| 9-芴甲氧羰基-对甲磺酰氨-(L)-苯丙氨酸的全合成;马燕;王朝阳;;精细化工原料及中间体(第01期);35-38 * |
| 9-芴甲氧羰基氨基保护试剂的合成与分析;许艳杰, 陈立功, 王东华, 赵广乐;精细化工(第05期);30+41-43 * |
| Ethyl 2-cyano-2-(4-nitrophenylsulfonyloxyimino)acetate-mediated Lossen rearrangement: single-pot racemization-free synthesis of hydroxamic acids and ureas from carboxylic acids;Kishore Thalluri;J Org Chem .;第79卷(第09期);3765-3775 * |
| Fmoc系列保护氨基酸的制备研究;杜秀敏;中国优秀硕士学位论文全文数据库 电子期刊 工程科技I辑(第01期);B014-73 * |
| Synthesis and application of an Nδ-acetyl-Nδ-hydroxyornithine analog: identification of novel metal complexes of deferriferrichrysin;Kazuya Kobayashi，等;Bioorg Med Chem .;第20卷(第08期);2651-2655 * |
| 制备工艺和过程控制对合成多肽药物有关物质的影响;胡玉玺;蒋煜;韩天娇;;中国新药杂志(第18期);35-40 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116924946A (zh) | 2023-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108947894B (zh) | 联芳结构手性n-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用 | |
| JPH0383956A (ja) | フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法 | |
| CN110183347A (zh) | 一种含有苯甲基结构的化合物及其应用 | |
| EP0098865A1 (en) | SYNTHESIS OF PEPTIDES AND AMINO ACID BLOCKING AGENTS. | |
| CN116924946B (zh) | 一种化合物及其制备方法和作为氨基保护试剂的用途 | |
| CN109574860B (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| CN114591299A (zh) | 一种帕罗韦德中间体及其制备和应用 | |
| EP0948480A1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
| CN112778189A (zh) | （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼 | |
| CN110183513A (zh) | 一种模拟天然产物结构的环肽化合物及其制备方法 | |
| CN111072543B (zh) | 一种(3r,4s)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用 | |
| CN117143008A (zh) | 一种3-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN112851568B (zh) | 一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法 | |
| CN114133315B (zh) | 一种新型1，7二炔及其制备方法 | |
| EP2192110B1 (en) | Method of producing optically active n-(halopropyl)amino acid derivative | |
| JP4659251B2 (ja) | ヒドロキシ−４−オキサトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン及びその（メタ）アクリル酸エステルの製造方法 | |
| KR100599255B1 (ko) | 고체상 합성용 신규 레진 및 이를 이용한 하이드록실아민유도체의 고체상 합성방법 | |
| JP2002265481A (ja) | 高分子担持光学活性ホスフィン化合物 | |
| CN116813529A (zh) | 6-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷的合成方法 | |
| JP2022035954A (ja) | Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
| CN116396190A (zh) | 一种卤代酰胺基团水凝胶单体的制备方法 | |
| CN114835655A (zh) | 一种合成光学活性三氟甲基丙烯酸酯类化合物的方法 | |
| CN115611760A (zh) | 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法 | |
| CN117843525A (zh) | (2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |