JPH0383956A - フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法 - Google Patents
フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Measuring Fluid Pressure (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式：
式中、
Ｒはフェニルまたはｔａｒ ｔ−ブトキシであり、
Ｒ１は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
であり、そして Ｒ２は水素またはアルコール保護基である、のフェニル
イソセリン誘導体の工ンナチオ選択的（ｅｎａｔｉｏｓ
ｅｌｅｃｔｉｖｅ）製造方法に関する。一般式ＣＩ）に
おいて、Ｒ２は、よりとくに、水素、メトキシメチル、
１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル リルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニルまたは２
，２．２−トリクロロエトキシカルボニルである。
であり、そして Ｒ２は水素またはアルコール保護基である、のフェニル
イソセリン誘導体の工ンナチオ選択的（ｅｎａｔｉｏｓ
ｅｌｅｃｔｉｖｅ）製造方法に関する。一般式ＣＩ）に
おいて、Ｒ２は、よりとくに、水素、メトキシメチル、
１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル リルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニルまたは２
，２．２−トリクロロエトキシカルボニルである。
本発明は、要約すれば、次の通りである二式：式中、
Ｒはフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ，は
水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そして Ｒ２は水素またはアルコール保護基である、のフェニル
イソセリン誘導体は、式： 式中、 Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体から、エンナチオ選択的に製造され
る。生成物はバッカチン誘導体の調製に有用である。
水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そして Ｒ２は水素またはアルコール保護基である、のフェニル
イソセリン誘導体は、式： 式中、 Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体から、エンナチオ選択的に製造され
る。生成物はバッカチン誘導体の調製に有用である。
一般式（１）の生成物は、式：
式中、
Ｒ３は水素またはアセチルであり、そしてＲはフェニル
またはｔｅｒｔ−ブトキシである、のバッカチンＩＩＩ
および１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導体の調
製に有用である。
またはｔｅｒｔ−ブトキシである、のバッカチンＩＩＩ
および１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導体の調
製に有用である。
Ｒはフェニルである式（Ｉ Ｉ）の生成物はタフソール
および１０−デアセチルタフソールに相当し、そしてＲ
がｔ−ブトキシである式（Ｉ Ｉ）の生成物は欧州特許
（ＥＰ）２５３．７３８号に記載されている化合物に相
当する。
および１０−デアセチルタフソールに相当し、そしてＲ
がｔ−ブトキシである式（Ｉ Ｉ）の生成物は欧州特許
（ＥＰ）２５３．７３８号に記載されている化合物に相
当する。
一般式（Ｉ Ｉ）の生成物、およびことに２′Ｒ１３’
Ｓ型で生ずる生成物は、ことに有利な杭鑞瘍および抗白
血病の性質を有する。
Ｓ型で生ずる生成物は、ことに有利な杭鑞瘍および抗白
血病の性質を有する。
一般式ＣＩ Ｉ）の生成物は、Ｒ１が水素である式（１
）の化合物を、式： ０−Ｃｏ−（：＠Ｈ１ 式中、 Ｒ／、はアセチルまたはヒドロキシル官能保護基であり
、そして Ｒ６はヒドロキシル官能保護基である、のタキサン誘導
体に、次の文献に記載されている条件下に、作用させ、
次いで保護基Ｒ８およびＲ４を置換する、適当ならばＲ
８を水素で置換するすることによって、調製することが
できる：Ｊ−Ｎ。
）の化合物を、式： ０−Ｃｏ−（：＠Ｈ１ 式中、 Ｒ／、はアセチルまたはヒドロキシル官能保護基であり
、そして Ｒ６はヒドロキシル官能保護基である、のタキサン誘導
体に、次の文献に記載されている条件下に、作用させ、
次いで保護基Ｒ８およびＲ４を置換する、適当ならばＲ
８を水素で置換するすることによって、調製することが
できる：Ｊ−Ｎ。
デニス（Ｄｅｎｉｓ） ｅｔ ａｌ、、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、５ｏｃ−）、１１０（１７）５９１７
−５９１９ （１９８８）またはり、マンガタル（Ｍａ
ｎｇａ ｔ ａ １） ｅ ｔ ａ １．、テトラヘ
ドロン（Ｔｅ ｔ ｒａｈｅｄ ｒａｎ） ％１互、４
１７７−４１９０ （１９８９）。
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、５ｏｃ−）、１１０（１７）５９１７
−５９１９ （１９８８）またはり、マンガタル（Ｍａ
ｎｇａ ｔ ａ １） ｅ ｔ ａ １．、テトラヘ
ドロン（Ｔｅ ｔ ｒａｈｅｄ ｒａｎ） ％１互、４
１７７−４１９０ （１９８９）。
Ｒがフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ１が
水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そしてＲ２が水素またはアルコール保護基である式（
Ｉ）の生成物は、一般式：式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体をアジドと反応させて、式：式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基を
保護して、それを−ＯＲ，基に転化して、よりとくに式
： 式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して Ｒ２はアルコール保護基である、 の生成物を生成せしめ、アジド基を還元して式：式中、 Ｒ，およびＲ２は上に定義した通りである、のアミンを
生成し、得られたアミンをベンゾイルまたはｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基を導入することができる試薬で処
理して、Ｒ１が１〜４債の炭素原子を有する一般式（Ｉ
）の生成物を生成し、次いで必要に応じて生成物を鹸化
して、Ｒ１が水素である、式Ｉの生成物を生成すること
によって調製される。
水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そしてＲ２が水素またはアルコール保護基である式（
Ｉ）の生成物は、一般式：式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体をアジドと反応させて、式：式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基を
保護して、それを−ＯＲ，基に転化して、よりとくに式
： 式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して Ｒ２はアルコール保護基である、 の生成物を生成せしめ、アジド基を還元して式：式中、 Ｒ，およびＲ２は上に定義した通りである、のアミンを
生成し、得られたアミンをベンゾイルまたはｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基を導入することができる試薬で処
理して、Ｒ１が１〜４債の炭素原子を有する一般式（Ｉ
）の生成物を生成し、次いで必要に応じて生成物を鹸化
して、Ｒ１が水素である、式Ｉの生成物を生成すること
によって調製される。
一般式（ＩＶ）のオキシランを開環して一般式（Ｖ）の
生成物にすることは、アジドを適当な有機溶媒中の、４
０〜８０℃の温度において作用させることによって実施
することができる。トリメチルシリルアジドを塩化亜鉛
の存在下に使用するか、あるいはアルカリ金°属（ナト
リウム、カリウム、リチウム）アジドを水性−メタノー
ル性媒質中でメチルホルメートの存在下に使用すること
は有利である。
生成物にすることは、アジドを適当な有機溶媒中の、４
０〜８０℃の温度において作用させることによって実施
することができる。トリメチルシリルアジドを塩化亜鉛
の存在下に使用するか、あるいはアルカリ金°属（ナト
リウム、カリウム、リチウム）アジドを水性−メタノー
ル性媒質中でメチルホルメートの存在下に使用すること
は有利である。
一般式（ＶＩ）の生成物は、一般式（Ｖ）の生成物から
、エーテルおよびアセタールを調製する条件下に、より
とくに次の文献に記載されている方法にに従い、調製す
ることができる：Ｊ−Ｎ。
、エーテルおよびアセタールを調製する条件下に、より
とくに次の文献に記載されている方法にに従い、調製す
ることができる：Ｊ−Ｎ。
デニス（Ｄｅｎｉｓ） ｅｔ ａｌ、、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、５１．４６−５０ （１９８６
）。
）。
一般式（Ｖｌｌ）の生成物は、一般式（Ｖｌ）の生成物
を水素化触媒、例えば、炭素上のパラジウムの存在下に
、アルコール、例えば、メタノール中で水素により還元
することによって得ることができる。
を水素化触媒、例えば、炭素上のパラジウムの存在下に
、アルコール、例えば、メタノール中で水素により還元
することによって得ることができる。
Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である、
一般式（Ｉ）の生成物は、ジーｔａｒｔ−ブチルジカー
ボネートまたはベンゾイルクロライドを一般式（ＶＩＥ
）の生成物に作用させることによって調製することがで
きる。
一般式（Ｉ）の生成物は、ジーｔａｒｔ−ブチルジカー
ボネートまたはベンゾイルクロライドを一般式（ＶＩＥ
）の生成物に作用させることによって調製することがで
きる。
一般に、この反応は有機溶媒、例えば、塩化メチレン中
で無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたは有機塩基
、例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミンの存
在下に実施する。一般式（Ｖｌｌ）の生成物を単離して
、それをジー１−ブチルジカーボネートまたはベンゾイ
ルクロライドと反応させることは必要ではない。
で無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたは有機塩基
、例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミンの存
在下に実施する。一般式（Ｖｌｌ）の生成物を単離して
、それをジー１−ブチルジカーボネートまたはベンゾイ
ルクロライドと反応させることは必要ではない。
一般式（ＩＶ）のオキシラン誘導体は、Ｊ−Ｎ。
デニス（Ｄｅｎｉｓ） ｅｔ ａｌ、、ジャーナル
・オプ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。
・オプ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、５上、４６−５０ （１９８６
）。に記載されている方法により調製することができる
。
）。に記載されている方法により調製することができる
。
Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、モ
してＲ１が水素である、式（１）の生成物は、Ｒ３が上
に定義した通りである、式Ｖののヒドロキシアジドのア
シル化／水素化により調製することができる。
してＲ１が水素である、式（１）の生成物は、Ｒ３が上
に定義した通りである、式Ｖののヒドロキシアジドのア
シル化／水素化により調製することができる。
アシル化および水素化は、中間の反応生成物を単離せず
に同時にまたは順次に実施することができる。
に同時にまたは順次に実施することができる。
Ｒはフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであるとき、こ
の反応は、安息香酸無水物またはジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートを使用して、水素および水素化触媒、例えば、
炭素上のパラジウムの存在下に、不活性有機溶媒、例え
ば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル中
で、０〜４０℃、好ましくは約２０℃の温度において実
施することができる。
の反応は、安息香酸無水物またはジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートを使用して、水素および水素化触媒、例えば、
炭素上のパラジウムの存在下に、不活性有機溶媒、例え
ば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル中
で、０〜４０℃、好ましくは約２０℃の温度において実
施することができる。
Ｒがフェニルであるとき、この反応はベンゾイルクロラ
イドを使用して有機塩基、例えば、トリエチルアミンお
よび活性化剤、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの
存在下に実施することができ、次いでメタノールを添加
し、その後反応混合物を水素の雰囲気下に水素化触媒、
例えば、炭素担持パラジウムの存在下に、不活性有機溶
媒、例えば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸
エチル中で、０〜４０’Ｏ，好ましくは約２０’Ｏの温
度において配置する。
イドを使用して有機塩基、例えば、トリエチルアミンお
よび活性化剤、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの
存在下に実施することができ、次いでメタノールを添加
し、その後反応混合物を水素の雰囲気下に水素化触媒、
例えば、炭素担持パラジウムの存在下に、不活性有機溶
媒、例えば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸
エチル中で、０〜４０’Ｏ，好ましくは約２０’Ｏの温
度において配置する。
Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、モ
してＲ６がヒドロキシル官能を保護する基である、一般
式（１）の生成物は、Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルであり、そしてＲ８が水素原子である一般式
（Ｉ）の生成物から、前述のエーテルおよびアセタール
を調製する通常条件下に調製することができる。
してＲ６がヒドロキシル官能を保護する基である、一般
式（１）の生成物は、Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルであり、そしてＲ８が水素原子である一般式
（Ｉ）の生成物から、前述のエーテルおよびアセタール
を調製する通常条件下に調製することができる。
Ｒ１が水素である、一般式（１）の生成物は、Ｒ１がア
ルキルである、式（１）の生成物を、無機塩基、例えば
、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム）水酸化物、ア
ルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（重炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム）により、水性−
アルコール性媒質、例えば、メタノール／水混合物中で
１０〜４０℃、好ましくは約２５°Ｃの温度において鹸
化することによって、調製することができる。
ルキルである、式（１）の生成物を、無機塩基、例えば
、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム）水酸化物、ア
ルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（重炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム）により、水性−
アルコール性媒質、例えば、メタノール／水混合物中で
１０〜４０℃、好ましくは約２５°Ｃの温度において鹸
化することによって、調製することができる。
本発明は、また、本発明の方法により得られた、Ｒ，が
水素であり、モしてＲ２がアルコール保護基である式（
Ｉ）のフェニルイソセリン誘導体を、Ｒ／、およびＲ４
により表される保護基が一般に２゜２．２−トリクロロ
エトキシカルボニルまたは各アルキル部分が１〜３個の
炭素原子を有するトリアルキルシリルである、式（Ｉ
Ｉ Ｉ）の生成物と縮合させ、次いで保護基を水素と置
換することによって、式（Ｉ Ｉ）の生成物を調製する
方法を提供する。
水素であり、モしてＲ２がアルコール保護基である式（
Ｉ）のフェニルイソセリン誘導体を、Ｒ／、およびＲ４
により表される保護基が一般に２゜２．２−トリクロロ
エトキシカルボニルまたは各アルキル部分が１〜３個の
炭素原子を有するトリアルキルシリルである、式（Ｉ
Ｉ Ｉ）の生成物と縮合させ、次いで保護基を水素と置
換することによって、式（Ｉ Ｉ）の生成物を調製する
方法を提供する。
一般に、このエステル化は、縮合剤、例えば、カーポジ
イミド、例えば、ジシクロヘキシルカーポジイミド、ま
たは反応性カーボネート、例えば、２−ジピリジルカー
ボネート、および活性化剤、例えば、ジアルキルアミノ
ピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在
下に、芳香族有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまた
はクロロベンゼン中で、６０〜９０℃の温度において実
施する。
イミド、例えば、ジシクロヘキシルカーポジイミド、ま
たは反応性カーボネート、例えば、２−ジピリジルカー
ボネート、および活性化剤、例えば、ジアルキルアミノ
ピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在
下に、芳香族有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまた
はクロロベンゼン中で、６０〜９０℃の温度において実
施する。
式（Ｉ Ｉ Ｉ）の化合物のタキサン誘導体に関してモ
ル過剰の式（１）の酸を使用することはことに有利であ
り、縮合剤は式（１）の酸に関する化学量論的量で使用
し、そして４−ジメチルアミノピリジンは式（Ｉ Ｉ
Ｉ）の化合物のタキサン誘導体に関して化学量論的量で
使用する。
ル過剰の式（１）の酸を使用することはことに有利であ
り、縮合剤は式（１）の酸に関する化学量論的量で使用
し、そして４−ジメチルアミノピリジンは式（Ｉ Ｉ
Ｉ）の化合物のタキサン誘導体に関して化学量論的量で
使用する。
水素原子による保護基の置換は、酢酸の存在下に３０〜
６０℃の温度において亜鉛により実施するか、あるいは
脂肪族アルコール中の無機酸または有機酸、例えば、塩
酸または酢酸の溶液で、亜鉛の存在下に、処理すること
によって実施することができる。
６０℃の温度において亜鉛により実施するか、あるいは
脂肪族アルコール中の無機酸または有機酸、例えば、塩
酸または酢酸の溶液で、亜鉛の存在下に、処理すること
によって実施することができる。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例１
５３０ｍｇの（＋） −（メチル３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−７エニルプロビオネート）（２，４ミリモ
ル）、１２ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン、６０．２ｍｇ
のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０，２４ミ
リモル）および２゜３ｃｍ”のエチルビニルエーテル（
２４ミリモル）を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械的
撹拌機を装備した２５ｃｍ３の丸底フラスコ中に導入す
る。
ロキシ−３−７エニルプロビオネート）（２，４ミリモ
ル）、１２ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン、６０．２ｍｇ
のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０，２４ミ
リモル）および２゜３ｃｍ”のエチルビニルエーテル（
２４ミリモル）を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械的
撹拌機を装備した２５ｃｍ３の丸底フラスコ中に導入す
る。
この混合物を約２０℃の温度において４時間撹拌する。
反応が完結したとき、１滴のピリジンを添加し、次いで
５０ｃｍ”のジクロロメタンを添加する。反応混合物を
５ｃｍ”の水で２回そして５ｃｍ３の飽和水性塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。濾過および溶媒の蒸発後、７０６ｍｇのメチルア
ジド−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルフ
ロビオネートが２エピマーの等モル混合物の形態で得ら
れる。
５０ｃｍ”のジクロロメタンを添加する。反応混合物を
５ｃｍ”の水で２回そして５ｃｍ３の飽和水性塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。濾過および溶媒の蒸発後、７０６ｍｇのメチルア
ジド−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルフ
ロビオネートが２エピマーの等モル混合物の形態で得ら
れる。
０．６ｇのメチルアジド−２−（ｌ−エトキシエトキシ
）−３−７エニルプロピオネート（２゜０５ミリモル）
、１６．４ｃｍ”のメタノール、０．７１４ｃｍ”のト
リエチルアミン（５，１２ミリモル）および１０７ｍｇ
の炭素担持パラジウム（１０重量％のパラジウムを含有
する）を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を
装備した２５ｃｍ”の丸底フラスコ中に導入する。得ら
れた混合物を水素の雰囲気下に配置し、次いで約２０’
Ｏの温度において４時間激しく撹拌する。反応が完結し
たとき、反応混合物をアルゴン雰囲気下に配置する。触
媒をセライトで濾過して分離する。触媒を１５ｃｍ’の
塩化メチレンで３回洗浄する、−緒にした有機相を減圧
下に濃縮乾固する。
）−３−７エニルプロピオネート（２゜０５ミリモル）
、１６．４ｃｍ”のメタノール、０．７１４ｃｍ”のト
リエチルアミン（５，１２ミリモル）および１０７ｍｇ
の炭素担持パラジウム（１０重量％のパラジウムを含有
する）を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を
装備した２５ｃｍ”の丸底フラスコ中に導入する。得ら
れた混合物を水素の雰囲気下に配置し、次いで約２０’
Ｏの温度において４時間激しく撹拌する。反応が完結し
たとき、反応混合物をアルゴン雰囲気下に配置する。触
媒をセライトで濾過して分離する。触媒を１５ｃｍ’の
塩化メチレンで３回洗浄する、−緒にした有機相を減圧
下に濃縮乾固する。
無色の液体が得られる。
上の得られた残留物およびｉｏ、３ｃｍ”のジクロロメ
タンを、アルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備した
２５ｃｍ’の丸底フラスコ中に導入する。１．４３ｃｍ
’のトリエチルアミン（１０，２５ミリモル）および５
３６．９ｍｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２，４
６ミリモル）を、得られた溶液に添加する。反応混合物
を約２０℃の温度において４３時間撹拌し、次いで１０
０ｃｍ’の酢酸エチルを添加する。反応混合物をｌｏｃ
ｍ’の飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回、５ｃｍ”の
水で３回そして５ｃｍ”の飽和水性塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
タンを、アルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備した
２５ｃｍ’の丸底フラスコ中に導入する。１．４３ｃｍ
’のトリエチルアミン（１０，２５ミリモル）および５
３６．９ｍｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２，４
６ミリモル）を、得られた溶液に添加する。反応混合物
を約２０℃の温度において４３時間撹拌し、次いで１０
０ｃｍ’の酢酸エチルを添加する。反応混合物をｌｏｃ
ｍ’の飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回、５ｃｍ”の
水で３回そして５ｃｍ”の飽和水性塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
濾過および溶媒の蒸発後、残留物（７２０ｍｇ）が得ら
れ、これをシリカゲルのカラムを使用する濾過により精
製し、エチルエーテル／塩化メチレン混合物（１：９９
容量）で溶離し、これにより４１３ｍｇの純粋ななメチ
ル（２Ｒ，３３） −３−ｔ−・ブトキシカルボニルア
ミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルプ
ロピオネートが２エピマーの等モル混合物の形態で得ら
れる。
れ、これをシリカゲルのカラムを使用する濾過により精
製し、エチルエーテル／塩化メチレン混合物（１：９９
容量）で溶離し、これにより４１３ｍｇの純粋ななメチ
ル（２Ｒ，３３） −３−ｔ−・ブトキシカルボニルア
ミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルプ
ロピオネートが２エピマーの等モル混合物の形態で得ら
れる。
全体の収率は（＋） −（メチル３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオネート）から５５％であ
る。
ロキシ−３−フェニルプロピオネート）から５５％であ
る。
特性は次の通りであるニ
ー比旋光度： ［α］ ”−＋６．０° （ｃ −１，
５２；クロロホルム）。
５２；クロロホルム）。
一融点：１０５−１０９℃。
一赤外スベクトル（フィルム）：３３５０．３０００．
２９５０，２９００，２８７５．１７２２．１６６５．
１５１５．１４２０．１３８０．１３５５．１３２０．
１３０５．１２８０．１２５０．１２４０．１１６０．
１１３０，１１００，１０７０．１０３５．１０２０，
９９５．９４５．８９０．８６０，８４０．７６０．７
４５および６９８ｃｍ−’ 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ。
２９５０，２９００，２８７５．１７２２．１６６５．
１５１５．１４２０．１３８０．１３５５．１３２０．
１３０５．１２８０．１２５０．１２４０．１１６０．
１１３０，１１００，１０７０．１０３５．１０２０，
９９５．９４５．８９０．８６０，８４０．７６０．７
４５および６９８ｃｍ−’ 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ３、化学シフト、ｐｐｍ、カップリング定数Ｊ
、Ｈｚ）： ０．７９および０．９６（２仁。
、Ｈｚ）： ０．７９および０．９６（２仁。
Ｊ−７，０，３Ｈ）； １．０８および１．１６（２ｄ
、Ｊ＝５．４．３Ｈ）； １．４１ （ｓ広い、９Ｈ
）；２．８９−２．７５および３−１４−３．３４ （
ｍ。
、Ｊ＝５．４．３Ｈ）； １．４１ （ｓ広い、９Ｈ
）；２．８９−２．７５および３−１４−３．３４ （
ｍ。
２Ｈ）；３．７５７および３．７６２ （２ｓ、３Ｈ）
ｉ４．３４および４−４６（２５広い、ＩＨ）；４゜３
９（および４．７３ （２ｑ、Ｊ−５，４，ＩＨ）；５
．２２および５．５４（２３広い、ＩＨ）ｉ７−２３−
７−３３ （ｍ、５Ｈ芳香族）。
ｉ４．３４および４−４６（２５広い、ＩＨ）；４゜３
９（および４．７３ （２ｑ、Ｊ−５，４，ＩＨ）；５
．２２および５．５４（２３広い、ＩＨ）ｉ７−２３−
７−３３ （ｍ、５Ｈ芳香族）。
−質量スペクトル（ｃ、ｔ、 、ＮＨ３＋イソブタン）
：ｍ／ｅ−３８５（ＮＨ＋ＮＨｓ）” ３６８（ＮＨ
）” ３３９．３２２．２９６．２８３．２５７．２
４０，２２２．２０６゜ −元素分析＝Ｃ％計算値６２．１０ 実測値６２゜１
０ Ｈ％計算値７．９６ 実測値７．９７゜（＋）
−（メチル３−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオネート）は、次の方法の１つに従い調製するこ
とができる： ａ）８４ｍｇのメチル（２Ｒ，３Ｓ） −３−７エ二ル
オキシランカルポキシレート（０，４７２ミリモル）、
６５．１ｍｇのトリメチルシリルアジド（０，５７ミリ
モル）および２〜３ｍｇの塩化亜鉛を、アルゴン雰囲気
下に、機械的撹拌機を装備しそして凝縮器で取り囲まれ
た２５ｃｍ”の丸底フラスコ中に導入する。反応混合物
を２０時間７２℃に加熱する。２ｃｍ’のテトラヒドロ
７ラン、０．２ｃｍ３の酢酸および２滴の濃塩酸から調
製した０−４７ｃｍ３の溶液を添加する。約２０℃の温
度において１時間後、加水分解は完結する。２０ｃｍ３
のジクロロメタンおよび３ｃｍ’の水を反応混合物に添
加する。沈降が起こった後、２相が分離する。
：ｍ／ｅ−３８５（ＮＨ＋ＮＨｓ）” ３６８（ＮＨ
）” ３３９．３２２．２９６．２８３．２５７．２
４０，２２２．２０６゜ −元素分析＝Ｃ％計算値６２．１０ 実測値６２゜１
０ Ｈ％計算値７．９６ 実測値７．９７゜（＋）
−（メチル３−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオネート）は、次の方法の１つに従い調製するこ
とができる： ａ）８４ｍｇのメチル（２Ｒ，３Ｓ） −３−７エ二ル
オキシランカルポキシレート（０，４７２ミリモル）、
６５．１ｍｇのトリメチルシリルアジド（０，５７ミリ
モル）および２〜３ｍｇの塩化亜鉛を、アルゴン雰囲気
下に、機械的撹拌機を装備しそして凝縮器で取り囲まれ
た２５ｃｍ”の丸底フラスコ中に導入する。反応混合物
を２０時間７２℃に加熱する。２ｃｍ’のテトラヒドロ
７ラン、０．２ｃｍ３の酢酸および２滴の濃塩酸から調
製した０−４７ｃｍ３の溶液を添加する。約２０℃の温
度において１時間後、加水分解は完結する。２０ｃｍ３
のジクロロメタンおよび３ｃｍ’の水を反応混合物に添
加する。沈降が起こった後、２相が分離する。
水性相を５ｃｍ”のジクロロメタンで２回抽出する。−
緒にした相を５ｃｍ’の飽和水性塩化ナトリウム溶液で
２回、５ｃｍ３の水で３回そして５ｃｍ３の飽和水性塩
化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで無水Ｒ酸ナトリ
ウムで乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、残留物（９
７ｍｇ）が得られ、これをシリカゲルのカラムを使用す
る濾過によりエーテル／ヘキサン混合物（１８容量）で
溶離する。これにより、９１ｍｇの（＋）−（メチル３
−アジド−２−ヒドロキシ−３−７エニルグロビオネー
ト）が８７％の収率で得られる。
緒にした相を５ｃｍ’の飽和水性塩化ナトリウム溶液で
２回、５ｃｍ３の水で３回そして５ｃｍ３の飽和水性塩
化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで無水Ｒ酸ナトリ
ウムで乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、残留物（９
７ｍｇ）が得られ、これをシリカゲルのカラムを使用す
る濾過によりエーテル／ヘキサン混合物（１８容量）で
溶離する。これにより、９１ｍｇの（＋）−（メチル３
−アジド−２−ヒドロキシ−３−７エニルグロビオネー
ト）が８７％の収率で得られる。
ｂ）４３０ｍｇのメチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル
オキシランカルホキシレー） （２，４ミリモル）、１
２ｃｍ’のメタノール／水混合物（８：１容量）、８０
０ｍｇのナトリウムアジド（１２，３ミリモル）および
次いで２ｃｍ”のメチルホルメート（３，３ミリモル）
を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備し
そして凝縮器で取り囲まれた２５ｃｍ”の丸底７ラスコ
中に導入する。反応混合物を５０”Ｏに加熱し、次いで
２４時間撹拌する。約２０℃の温度に冷却後、反応混合
物を５０ｃｍ”のエーテルの添加により希釈し、次いで
５ｃｍ’の水を添加する。沈降が起こった後、２相を分
離する。水性相を１０ｃｍ’のエチルエーテルで２回抽
出する。−緒にした有機相を５ｃｍ”の飽和水性塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過および減圧下の濃縮後、残留物が得られ、
これをシリカゲルを使用する濾過により精製し、酢酸エ
チル／ヘキサン混合物（２：８容量）で溶離する。４７
５ｍｇの純粋な（＋） −（メチル３−アジド−２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピオネート）が９０％の収
率で得られる。
オキシランカルホキシレー） （２，４ミリモル）、１
２ｃｍ’のメタノール／水混合物（８：１容量）、８０
０ｍｇのナトリウムアジド（１２，３ミリモル）および
次いで２ｃｍ”のメチルホルメート（３，３ミリモル）
を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備し
そして凝縮器で取り囲まれた２５ｃｍ”の丸底７ラスコ
中に導入する。反応混合物を５０”Ｏに加熱し、次いで
２４時間撹拌する。約２０℃の温度に冷却後、反応混合
物を５０ｃｍ”のエーテルの添加により希釈し、次いで
５ｃｍ’の水を添加する。沈降が起こった後、２相を分
離する。水性相を１０ｃｍ’のエチルエーテルで２回抽
出する。−緒にした有機相を５ｃｍ”の飽和水性塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過および減圧下の濃縮後、残留物が得られ、
これをシリカゲルを使用する濾過により精製し、酢酸エ
チル／ヘキサン混合物（２：８容量）で溶離する。４７
５ｍｇの純粋な（＋） −（メチル３−アジド−２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピオネート）が９０％の収
率で得られる。
得られる生成物は、Ｊ−Ｎ、デニス（Ｄｅｎｉｓ）
ｅｔ ａｌ、、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、互ユ、４６−
５０ （１９８６）に記載されている特性と同一の特性
（赤外スペクトル、プロトン核磁気共鳴スペクトル）を
有する。
ｅｔ ａｌ、、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、互ユ、４６−
５０ （１９８６）に記載されている特性と同一の特性
（赤外スペクトル、プロトン核磁気共鳴スペクトル）を
有する。
融点−５６−５７（ペンタン） ； ［ａ ］ ２
４−十〇 １４２° （Ｃ−１，１，クロロホルム）。
４−十〇 １４２° （Ｃ−１，１，クロロホルム）。
実施例２
１４６．８ｍｇのメチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−１−ブト
キシカルボニルアミノ−２−（ｌ−エトキシエトキシ’
）−３−フェニルプロピオネート（０，４ミリモル）、
１４ｃｍ３の蒸留したメタノール、７ｃｍ”の水および
１６６ｍｇの固体炭酸カリウム（１，２ミリモル）を、
順次に機械的撹拌機を装備した５０ｃｍ”の丸底フラス
コ中に導入する。この混合物を約２０℃の温度において
４０時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下に蒸発する
。残留する塩基性水性相をエーテルで数回洗浄し、次い
で２．５％（ｗ／ｖ）の水性塩酸溶液で塩化メチレンの
存在下にｒａ性化し、次いで２０ｃｍ’の塩化メチレン
で４回抽出する。−緒にした有機相を５ｃｍ３の水で４
回、次いで５ｃｍ３の飽和水性塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、次いで無水ｉ酸ナトリウムで乾燥する。濾過
および減圧下の溶媒の蒸発後、１０８ｍｇの純粋な（２
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルプロピオン酸
が７６％の収率で得られる。
キシカルボニルアミノ−２−（ｌ−エトキシエトキシ’
）−３−フェニルプロピオネート（０，４ミリモル）、
１４ｃｍ３の蒸留したメタノール、７ｃｍ”の水および
１６６ｍｇの固体炭酸カリウム（１，２ミリモル）を、
順次に機械的撹拌機を装備した５０ｃｍ”の丸底フラス
コ中に導入する。この混合物を約２０℃の温度において
４０時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下に蒸発する
。残留する塩基性水性相をエーテルで数回洗浄し、次い
で２．５％（ｗ／ｖ）の水性塩酸溶液で塩化メチレンの
存在下にｒａ性化し、次いで２０ｃｍ’の塩化メチレン
で４回抽出する。−緒にした有機相を５ｃｍ３の水で４
回、次いで５ｃｍ３の飽和水性塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、次いで無水ｉ酸ナトリウムで乾燥する。濾過
および減圧下の溶媒の蒸発後、１０８ｍｇの純粋な（２
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルプロピオン酸
が７６％の収率で得られる。
特性は次の通りであるニ
ー潮解性生成物。
一比旋光度： ［ａｌ ”−＋１７’ （Ｃ−１，
２８；クロロホルム）。
２８；クロロホルム）。
一赤外スベクトル（フィルム）：主要な特性吸収０．２
９３０．１７２０．１６６０．１６０２．１５９０．１
５００，１４５０，１４００，１３７０．１２８０，１
２５０．１１７０，１０８０゜１０５０．１０３０，９
５５．９３０，８９０および７００ ｃ ｍ”” 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ。
９３０．１７２０．１６６０．１６０２．１５９０．１
５００，１４５０，１４００，１３７０．１２８０，１
２５０．１１７０，１０８０゜１０５０．１０３０，９
５５．９３０，８９０および７００ ｃ ｍ”” 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ。
ＣＤ Ｃｌ ｓ、化学シフト、ｐｐｍ５カップリング定
数Ｊ、Ｈｚ）： ０．１８および１．０４（２ｔ。
数Ｊ、Ｈｚ）： ０．１８および１．０４（２ｔ。
Ｊ−７，３Ｈ）、１．１８および（１，２０（２ｄ。
Ｊ−５，４，３Ｈ）； １．４２ （ｓ、９Ｈ）； ２
゜６０−２．８８および３．１５−３．５２ （ｍ、２
Ｈ）；４．３５−４．５０および４．６５−４．８０（
ｍ、２Ｈ）；５．２９ （ｓ広い、ＩＨ）；５．７２（
ｓ広い、ＩＨ）；７．１３−７．３９ （ｍ、５Ｈ芳香
族）；８．５２ （ｓ広い、ＩＨ）。
゜６０−２．８８および３．１５−３．５２ （ｍ、２
Ｈ）；４．３５−４．５０および４．６５−４．８０（
ｍ、２Ｈ）；５．２９ （ｓ広い、ＩＨ）；５．７２（
ｓ広い、ＩＨ）；７．１３−７．３９ （ｍ、５Ｈ芳香
族）；８．５２ （ｓ広い、ＩＨ）。
実施例３
２７ｃｍ’の酢酸エチル中の１．５１ｇ（６゜８３ミリ
モル）の（＋） −［メチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アジ
ド−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネ−１−１
，１，９３ｇ （１３，７ミリモル）のベンゾイルクロ
ライド、２．０７ｇ （２０，４ミリモル）のトリエチ
ルアミンおよび３０．２ｍｇ（０，２５ミリモル）の４
−ジメチルアミノピリジンの混合物を、アルゴン雰囲気
下に２０℃において４時間撹拌し、次いで１．４ｃｍ３
のメタノールを添加する。この混合物をさらに３時間撹
拌し、次いで１５２ｍｇの炭素担持パラジウム［１０％
（ｗ／ｗ’）のパラジウムを含有する］を添加し、そし
てこの混合物を水素の雰囲気下に配置する。それを６８
時ｒＪＪ撹拌する。水素をアルゴンと置換し、反応混合
物を１００ｃｍ”の塩化メチレン中で希釈し、そして炭
素担持パラジウムを真空下にセライトで濾過して除去す
る。固体を２０〜３０ｃｍ’の塩化メチレンで３回洗浄
し、次いで溶媒を真空下に除去する。粗生成物が得られ
、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
、エーテル／ジクロロメタン混合物（５：９５容量）で
溶離する。これにより、１．８８ｇのＣ−）−（２Ｒ，
３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−フェニルイソセリンメチルエ
ステルが得られ、その特性は次の通りであるニ ー融点：１８４−１８５°Ｃ（塩化メチレン／シクロヘ
キサン）。
モル）の（＋） −［メチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アジ
ド−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネ−１−１
，１，９３ｇ （１３，７ミリモル）のベンゾイルクロ
ライド、２．０７ｇ （２０，４ミリモル）のトリエチ
ルアミンおよび３０．２ｍｇ（０，２５ミリモル）の４
−ジメチルアミノピリジンの混合物を、アルゴン雰囲気
下に２０℃において４時間撹拌し、次いで１．４ｃｍ３
のメタノールを添加する。この混合物をさらに３時間撹
拌し、次いで１５２ｍｇの炭素担持パラジウム［１０％
（ｗ／ｗ’）のパラジウムを含有する］を添加し、そし
てこの混合物を水素の雰囲気下に配置する。それを６８
時ｒＪＪ撹拌する。水素をアルゴンと置換し、反応混合
物を１００ｃｍ”の塩化メチレン中で希釈し、そして炭
素担持パラジウムを真空下にセライトで濾過して除去す
る。固体を２０〜３０ｃｍ’の塩化メチレンで３回洗浄
し、次いで溶媒を真空下に除去する。粗生成物が得られ
、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
、エーテル／ジクロロメタン混合物（５：９５容量）で
溶離する。これにより、１．８８ｇのＣ−）−（２Ｒ，
３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−フェニルイソセリンメチルエ
ステルが得られ、その特性は次の通りであるニ ー融点：１８４−１８５°Ｃ（塩化メチレン／シクロヘ
キサン）。
一比旋光度： ［ａ１バー−４８° （ｃ−１；メタノ
ール）。
ール）。
（＋） −［メチル（２Ｒ，３Ｓ） −３−アジド−２
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート］は、次の
方法で調製することができる：４０ｃｍ３のメタノール
／水混合物（８：ｌ容量）中に溶解した１、３５ｇ Ｃ
７−５８ミリモル）の（＋） −［メチル（２Ｒ，３３
） −３−フェニルオキシランカルボキシレート］ を
５６−３ｃｍ’のメチルホルメートおよび２．４６ｇ
（３７，８ミリモル）のナトリウムアジドで処理する。
−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート］は、次の
方法で調製することができる：４０ｃｍ３のメタノール
／水混合物（８：ｌ容量）中に溶解した１、３５ｇ Ｃ
７−５８ミリモル）の（＋） −［メチル（２Ｒ，３３
） −３−フェニルオキシランカルボキシレート］ を
５６−３ｃｍ’のメチルホルメートおよび２．４６ｇ
（３７，８ミリモル）のナトリウムアジドで処理する。
この混合物を５０℃においてアルゴン雰囲気下に４６時
間撹拌する。得られる生成物を通常の条件下にエーテル
で抽出する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製し、１０％の酢酸エチルを含有す
るヘキサンで溶離する。これにより、１．５９ｇの（＋
） −［メチル（２Ｒ９３Ｓ）−３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオネート］が得られ、その
特性は次の通りであるニ ー融点：５６−５７°Ｃ（ペンタン）。
間撹拌する。得られる生成物を通常の条件下にエーテル
で抽出する。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製し、１０％の酢酸エチルを含有す
るヘキサンで溶離する。これにより、１．５９ｇの（＋
） −［メチル（２Ｒ９３Ｓ）−３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオネート］が得られ、その
特性は次の通りであるニ ー融点：５６−５７°Ｃ（ペンタン）。
−比旋光度： ［σコバー＋１４２° （ｃ＝１．Ｉ：
クロロホルム）。
クロロホルム）。
収率は９５％である。
実施例４
３ｃｍ３の酢酸エチル中の１４８ｍｇの炭素担持パラジ
ウム［１０％（Ｗ ／ Ｗ ）のパラジウムを含有する
］の懸濁液を、水素の雰囲気下に２０℃において１０時
間撹拌し、次いで１２ｃｍ”の酢酸エチル中の１．７５
ｇ （８，０２ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートおよび１．４８ｇ（６，７０ミリモル）の（＋）
−［メチル（２Ｒ２３Ｓ）−７３−アジド−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネート］を添加する。
ウム［１０％（Ｗ ／ Ｗ ）のパラジウムを含有する
］の懸濁液を、水素の雰囲気下に２０℃において１０時
間撹拌し、次いで１２ｃｍ”の酢酸エチル中の１．７５
ｇ （８，０２ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートおよび１．４８ｇ（６，７０ミリモル）の（＋）
−［メチル（２Ｒ２３Ｓ）−７３−アジド−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネート］を添加する。
この混合物を５６時間撹拌する。水素をアルゴンで置換
し、この混合物を１００ｃｍ３の酢酸エチル中で希釈し
、ＰＬ、て炭＊相椿パラジウム２宣空下にセライトで濾
過して除去する。固体を３０〜４０ｃｍ’の酢酸エチル
で３回洗浄し、そして溶媒を真空下に除去する。粗生成
物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製し、エーテル。ジクロロメタン混合物（５：９
５容量）で溶離する。これにより、１．８１ｇの（−）
−（２Ｒ，３Ｓ） −Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−フェニルイソセリンメチルエステルが得られ、そ
の特性は次の通りであるニー融点：１３０．５−１３１
．５’Ｏ（塩化メチレン／シクロヘキサン）。
し、この混合物を１００ｃｍ３の酢酸エチル中で希釈し
、ＰＬ、て炭＊相椿パラジウム２宣空下にセライトで濾
過して除去する。固体を３０〜４０ｃｍ’の酢酸エチル
で３回洗浄し、そして溶媒を真空下に除去する。粗生成
物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製し、エーテル。ジクロロメタン混合物（５：９
５容量）で溶離する。これにより、１．８１ｇの（−）
−（２Ｒ，３Ｓ） −Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−フェニルイソセリンメチルエステルが得られ、そ
の特性は次の通りであるニー融点：１３０．５−１３１
．５’Ｏ（塩化メチレン／シクロヘキサン）。
一比旋光度＝ ［αＪハ＝−７° （Ｃ＝１．２．りロ
ロホルム）。
ロホルム）。
一赤外スベクトル：主要な吸収バンド： ３５００．３
３８０．３１１０１３０６０．３０００．２９７５．２
９３０．１７３５．１６９０，１５１Ｂ、１５００．１
４４２．１３９０％ １３６０，１３００．１２５０．
１１７０．１１００，１０５０゜１０３０．９８０，９
４０，９３０，９００８よび７１１Ｆｉｒｍ−’ −プロトン核磁気共鳴スペクトル（化学シフト、ｐｐｍ
５カップリング定数Ｊ、Ｈｚ）： １．４２（ａ広い、
９Ｈ）；３．１１ （ｓ広い、ＩＨ）；３．８４ （ｓ
、３Ｈ）；４．４７ （ｓ広い、ＩＨ）；５．２１（ゆ
がんだｄ、Ｊ−９，４，１Ｈ）；５゜３６（ゆがんだａ
、Ｊ−８，５，１Ｈ）；７．２６−７．３７ （ｍ、５
Ｈ）。
３８０．３１１０１３０６０．３０００．２９７５．２
９３０．１７３５．１６９０，１５１Ｂ、１５００．１
４４２．１３９０％ １３６０，１３００．１２５０．
１１７０．１１００，１０５０゜１０３０．９８０，９
４０，９３０，９００８よび７１１Ｆｉｒｍ−’ −プロトン核磁気共鳴スペクトル（化学シフト、ｐｐｍ
５カップリング定数Ｊ、Ｈｚ）： １．４２（ａ広い、
９Ｈ）；３．１１ （ｓ広い、ＩＨ）；３．８４ （ｓ
、３Ｈ）；４．４７ （ｓ広い、ＩＨ）；５．２１（ゆ
がんだｄ、Ｊ−９，４，１Ｈ）；５゜３６（ゆがんだａ
、Ｊ−８，５，１Ｈ）；７．２６−７．３７ （ｍ、５
Ｈ）。
一質量スベクトル（ｃ、ｉ、、ＮＨ３＋イソブタン）：
ｍ／ｅ−３１３（ＭＨ＋ＮＨ３）” ２９６（ＭＨ
）” ２’５７．２４０，２０６．１９６゜−元素分
析：Ｃ％計算値６１．００ 実測値６０゜８５ Ｈ
％計算値７．１７ 実測値７．１７゜収率は９２％であ
る。
ｍ／ｅ−３１３（ＭＨ＋ＮＨ３）” ２９６（ＭＨ
）” ２’５７．２４０，２０６．１９６゜−元素分
析：Ｃ％計算値６１．００ 実測値６０゜８５ Ｈ
％計算値７．１７ 実測値７．１７゜収率は９２％であ
る。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
ｌ、式：
式中、
Ｒ□は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、
のオキシラン誘導体を、アルカリ金属アジドまたはトリ
メチルシリルアジドと反応させて、式：式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基−
ＯＨを保護して、それを−ＯＲ２基（ここでＲ１はアル
コール保護基である）に転化し；アジド基を還元して式
： 式中、 Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して Ｒ２は水素またはアルコール保護基である、のアミンを
生成せしめ；得られるアミンをアミノ基をベンゾイルア
ミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基に転化す
る試薬で処理し；そして必要に応じて、生成物を加水分
解して、Ｒ，が水素である式Ｉのフェニルイソセリン誘
導体を生成せしめることを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ，は
水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そして Ｒ７は水素またはアルコール保護基である、のフェニル
イソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法。
メチルシリルアジドと反応させて、式：式中、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基−
ＯＨを保護して、それを−ＯＲ２基（ここでＲ１はアル
コール保護基である）に転化し；アジド基を還元して式
： 式中、 Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して Ｒ２は水素またはアルコール保護基である、のアミンを
生成せしめ；得られるアミンをアミノ基をベンゾイルア
ミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基に転化す
る試薬で処理し；そして必要に応じて、生成物を加水分
解して、Ｒ，が水素である式Ｉのフェニルイソセリン誘
導体を生成せしめることを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ，は
水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そして Ｒ７は水素またはアルコール保護基である、のフェニル
イソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法。
２、Ｒオが水素、メトキシメチル、ｌ−エトキシエチル
、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエト
キシ）メチル、テトラヒドロピラニルまたは２．２．２
−）リクロロエトキシ力ルポニルである上記第１項記載
の方法。
、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエト
キシ）メチル、テトラヒドロピラニルまたは２．２．２
−）リクロロエトキシ力ルポニルである上記第１項記載
の方法。
３、アジド基を、水素化触媒の存在下に低級アルコール
中において、水素で還元してアミノ基にする上記第１ま
たは２項記載の方法。
中において、水素で還元してアミノ基にする上記第１ま
たは２項記載の方法。
４、触媒が炭素上のパラジウムであり、そして溶媒がメ
タノールである上記第３項記載の方法。
タノールである上記第３項記載の方法。
５、対応するアミノを、それぞれ、ベンゾイルクロライ
ドまたはジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと、不活
性有機溶媒中で塩基の存在下に反応させて、式Ｒ−ＣＯ
−ＮＨ−のベンゾイルアミノ基またはｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ基を形成せしめる上記第１〜４項のいずれ
かに記載の方法。
ドまたはジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと、不活
性有機溶媒中で塩基の存在下に反応させて、式Ｒ−ＣＯ
−ＮＨ−のベンゾイルアミノ基またはｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ基を形成せしめる上記第１〜４項のいずれ
かに記載の方法。
６、溶媒がハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン
であり、そして塩基がトリエチルアミンである上記第５
項記載の方法。
であり、そして塩基がトリエチルアミンである上記第５
項記載の方法。
７、式Ｖのアジドを安息香酸無水物またはジーｔ−ブチ
ルジカーボネートと、水素および水素化触媒の存在下に
不活性有機溶媒中で０〜４０°Ｃの温度において反応さ
せることからなる、Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有する
アルキルであり、モしてＲ２が水素である式（Ｉ）のフ
ェニルイソセリン誘導体を調製する上記第１または２項
記載の方法。
ルジカーボネートと、水素および水素化触媒の存在下に
不活性有機溶媒中で０〜４０°Ｃの温度において反応さ
せることからなる、Ｒ１が１〜４個の炭素原子を有する
アルキルであり、モしてＲ２が水素である式（Ｉ）のフ
ェニルイソセリン誘導体を調製する上記第１または２項
記載の方法。
８、触媒が炭素上のパラジウムである上記第７項記載の
方法。
方法。
９、溶媒が酢酸メチルまｔ；は酢酸エチルである上記第
７または８項記載の方法。
７または８項記載の方法。
ＩＯ１式Ｖのアジドをベンゾイルクロライドと有機塩基
および活性化剤の存在下に反応させ、メタノールを添加
し、そして反応混合物を水素雰囲気中で水素化触媒の存
在下に不活性有機溶媒中で０〜４０°Ｃの温度において
水素化することからなる、Ｒがフェニルであり、Ｒ８が
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、モしてＲ
８が水素である、式（１）のフェニルイソセリン誘導体
を生成せしめる、上記第１または２項記載の方法。
および活性化剤の存在下に反応させ、メタノールを添加
し、そして反応混合物を水素雰囲気中で水素化触媒の存
在下に不活性有機溶媒中で０〜４０°Ｃの温度において
水素化することからなる、Ｒがフェニルであり、Ｒ８が
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、モしてＲ
８が水素である、式（１）のフェニルイソセリン誘導体
を生成せしめる、上記第１または２項記載の方法。
１１、有機塩基がトリエチルアミンである上記第１０項
記載の方法。
記載の方法。
１２、活性化剤が４−ジメチルアミノピリジンである上
記第１０または１１項記載の方法。
記第１０または１１項記載の方法。
１３、水素化触媒が炭素上のパラジウムである、上記第
１０，１１または１２項記載の方法。
１０，１１または１２項記載の方法。
１４、溶媒が酢酸メチルまたは酢酸エチルである上記第
１０、ｌ １，１２または１３項記載の方法。
１０、ｌ １，１２または１３項記載の方法。
１５、Ｒｏが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
ある生成物を、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または
重炭酸塩で０〜４０°Ｃの温度において加水分解する上
記第１〜１４項のいずれかに記載の方法。
ある生成物を、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または
重炭酸塩で０〜４０°Ｃの温度において加水分解する上
記第１〜１４項のいずれかに記載の方法。
１６、上記１〜１５のいずれかに記載の方法によって得
られる式： に−ｔｙり一へｎ しリリＫ。
られる式： に−ｔｙり一へｎ しリリＫ。
式中、
Ｒはフェニルまたはｔａｒｔ−ブトキシであり、そして
Ｒ２は水素またはアルコール保護基である、のフェニル
イソセリン誘導体を、一般式：％式％ 式中、 Ｒ１，はアセチルまたはアルコール保護基であり、そし
て Ｒ１はアルコール保護基である、 のタキサン誘導体と反応させ、次いで保護基を水素と置
換することを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはｔａｒｔ−ブトキシであり、そして Ｒ１は水素またはアセチルである、 のバッカチンＩＩＩまたは１０−デアセチルバラ力チン
ＩＩＩの誘導体の製造する方法。
イソセリン誘導体を、一般式：％式％ 式中、 Ｒ１，はアセチルまたはアルコール保護基であり、そし
て Ｒ１はアルコール保護基である、 のタキサン誘導体と反応させ、次いで保護基を水素と置
換することを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはｔａｒｔ−ブトキシであり、そして Ｒ１は水素またはアセチルである、 のバッカチンＩＩＩまたは１０−デアセチルバラ力チン
ＩＩＩの誘導体の製造する方法。
１７、Ｒ／、およびＲ４により表される保護基が、２．
２．２−トリクロロエトキシカルボニルまたは各アルキ
ルが１〜３個の炭素原子を有するアルキルであるトリア
ルキルシリルである上記第１６項記載の方法。
２．２−トリクロロエトキシカルボニルまたは各アルキ
ルが１〜３個の炭素原子を有するアルキルであるトリア
ルキルシリルである上記第１６項記載の方法。
１８、上記第１６項記載の方法により得られた、式：
式中、
Ｒ１は水素またはアセチルであり、モしてＲはフェニル
またはｔｅｒｔ−ブトキシである、のバッカチンＩＩＩ
および１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩの誘導体。
またはｔｅｒｔ−ブトキシである、のバッカチンＩＩＩ
および１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩの誘導体。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｒ＿１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体を、アルカリ金属アジドまたはトリ
メチルシリルアジドと反応させて、式：▲数式、化学式
、表等があります▼（Ｖ） 式中、 Ｒ＿１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基−
ＯＨを保護して、それを−ＯＲ＿２基（ここでＲ＿２は
アルコール保護基である）に転化し；アジド基を還元し
て式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、 Ｒ＿１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
そして Ｒ＿２は水素またはアルコール保護基である、のアミン
を生成せしめ；得られるアミンをアミノ基をベンゾイル
アミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基に転化
する試薬で処理し；そして必要に応じて、生成物を加水
分解して、Ｒ＿１が水素である式 I のフェニルイソセ
リン誘導体を生成せしめることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒはフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ＿１
は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、そして Ｒ＿２は水素またはアルコール保護基である、のフェニ
ルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒはフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、そして Ｒ＿２は水素またはアルコール保護基である、のフェニ
ルイソセリン誘導体を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ′＿３はアセチルまたはアルコール保護基であり、そ
して Ｒ＿４はアルコール保護基である、 のタキサン誘導体と反応させ、次いで保護基を水素と置
換することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒはフェニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、そして Ｒ＿３は水素またはアセチルである、 のバッカチン I I I または１０−デアセチルバッカ
チン I I I の誘導体の製造する方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8911162A FR2651226B1 (fr) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| FR8911162 | 1989-08-23 | ||
| FR8912825A FR2652577B1 (fr) | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| FR8912825 | 1989-10-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0383956A true JPH0383956A (ja) | 1991-04-09 |
| JP2740345B2 JP2740345B2 (ja) | 1998-04-15 |
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|---|---|---|---|
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Country Status (13)
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| DE (1) | DE69001732T2 (ja) |
| DK (1) | DK0414610T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055368T3 (ja) |
| FI (1) | FI107333B (ja) |
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| HU (1) | HU207288B (ja) |
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| FR2662440B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. |
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| FR2696454B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| US5420337A (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
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| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
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| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| JP3660385B2 (ja) * | 1995-03-01 | 2005-06-15 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法 |
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