FI107333B - Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselektiiviseksi valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselektiiviseksi valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107333B
FI107333B FI904162A FI904162A FI107333B FI 107333 B FI107333 B FI 107333B FI 904162 A FI904162 A FI 904162A FI 904162 A FI904162 A FI 904162A FI 107333 B FI107333 B FI 107333B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
compound
hydrogen atom
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI904162A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904162A0 (fi
Inventor
Jean-Noel Denis
Arlene Goncalves Correa
Andrew Elliot Greene
Original Assignee
Centre Nat Rech Scient
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8911162A external-priority patent/FR2651226B1/fr
Priority claimed from FR8912825A external-priority patent/FR2652577B1/fr
Application filed by Centre Nat Rech Scient filed Critical Centre Nat Rech Scient
Publication of FI904162A0 publication Critical patent/FI904162A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107333B publication Critical patent/FI107333B/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30Preparation of optical isomers
    • C07C227/32Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16Preparation of optical isomers
    • C07C231/18Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Measuring Fluid Pressure (AREA)

Description

107333
Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselek-tiiviseksi valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, jolla 5 valmistetaan enantioselektiivisesti fenyyli-isoseriini- johdannaisia, joiden yleinen kaava on:
Msv 0 - R2 3S y-^2R (I)
10 R-CO-NH COORX
jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali, R3 on vety-atomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1 - 4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi tai alkoholiryhmän suojaryhmä.
Yleisessä kaavassa (I) R2 on tarkemmin ottaen vety-15 atomi tai metoksimetyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksi- metyyli-, (beeta-trimetyylisilyylietoksi)metyyli-, tetra-hydropyranyyli- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradi-kaali. Edullisesti radikaali R2 on 1-etoksietyyliradikaali.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttö-20 kelpoisia bakkatiini-III- ja 10-desasetyylibakkatiini-III- johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:
Rs_o^_ 25 CO-O---^ (II) *·*·. 2' CH-OH r \ I ho > . h *.* * I 1 c6h5-ch-nhco-r ; Öcoch, ....: so 3’ o-co-c6h5 • · -.·*·. jossa R3 on vetyatomi tai asetyyliradikaali ja R on fenyy- • ♦ · • li- tai tert-butoksiradikaali.
- · Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on fenyyliradikaali, ovat sama kuin taksoli tai 10-desasetyy-35 litaksoli, ja yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jo- • · · ........ .—------------------· i----—-—.
; j I j
] I
10733$ !
2 ! I
j issa R on tert-butoksiradikaali, ovat sama kuin yhdisteet, j joita kuvataan EP-patenttijulkaisussa 253 738. j
Yleisen kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, ja j näistä etenkin niillä yhdisteillä, jotka ovat muodossa : 5 2'R,3'S, on erityisen kiinnostavia kasvainvastaisia ja leukemiavastaisia ominaisuuksia.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaajn saada käsittelemällä yhdisteellä, jonka yleinen kaava cjn (I), jossa Rt on vetyatomi, taksaanijohdannaista, jonka j 10 yleinen kaava on: r'3-0^_ HO----^ 15 /N.
0H
! ÖC0CH3 o-co-c6h5 20 jossa R'3 on asetyyliradikaali tai hydroksyylifunktion sue - : jaryhmä ja R4 on hydroksyylifunktion suojaryhmä, minkä jIlJ — keen suojaryhmät R2 ja R4 ja mahdollisesti R3 korvataan ):i - ; kin vetyatomilla, olosuhteissa, joita kuvaavat J-N. Denis j et ai., J.Amer.Chem.Soc. 110:17 (1988) 5917 - 5919, ta:.
25 L. Mangatal et ai., Tetrahedron 45 (1989) 4177 - 4190.
·;. Esillä olevan keksinnön mukaan yleisen kaavan <]) • « · · .***, mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyli- tai tert-butol' siradikaali, Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 • « · | hiiliatomia, ja R2 on hydroksyylifunktion suojaryhnh, j , 30 saadaan käyttämällä lähtöyhdisteenä oksiraanijohdannaisia, jonka yleinen kaava on: • · « ♦ · *:** o c6H5v / \ COORj V V <IV) s 35 y-Λ: H H j | I ! 3 107333 jossa Rj on kuten edellä määritelty, jota yhdistettä käsitellään atsidilla yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on:
C6H5. S> H
5 3S }-^2R (V) n3 coor1 jossa Rx on kuten edellä määritelty, minkä jälkeen saadun yhdisteen hydroksyylifunktio suojataan ryhmällä R2, jolloin 10 saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: C6H5v /°-R2 \ / <VI)
3S j-( 2R
N, COORj 15 jossa Rx on kuten edellä määritelty ja R2 on hydroksyyli-funktion suojaryhmä, joka saatu yhdiste pelkistetään yhdisteeksi, jonka yleinen kaava on: C,H. 0-R, H- NHj COOR1 jossa Rx ja R2 ovat kuten edellä määritelty, minkä jälkeen I 1 saatua yhdistettä käsitellään reagenssilla, jolla voidaan : : : liittää mukaan bentsoyyli- tai tert-butoksikarbonyyliryh- :··: 25 mä, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jos- ··· sa Rj on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, • 1 · · .···. joka yhdiste sitten saippuoidaan yleisen kaavan (I) mukai- • · · sen yhdisteen saamiseksi, jossa R: on vetyatomi.
*.· · i
Yleisen kaavan (IV) mukainen oksiraani voidaan ava-. 30 ta yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi käyt tämällä atsidia sopivassa orgaanisessa liuottimessa lämpö-·;·* tilassa, joka on yleensä 40 - 80 °C. Edullisesti käytetään . "'I' trimetyylisilyyliatsidia sinkkikloridin läsnäollessa tai :***: alkalimetalli- (natrium-, kalium-, litium-) atsidia vesi- 35 metanoliväliaineessa metyyliformiaatin läsnäollessa.
· 4 107335
Yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan saada käyttäen lähtöaineena yhdistettä, jonka yleinen kaava I on (V), olosuhteissa, joita tavanomaisesti käytetään eetterien ja asetaalien valmistamiseksi, ja erityisesti käyt- | 5 täen menetelmiä, joita kuvaavat J-N. Denis et ai., J. Org. Chem. 51 (1986) 46 - 50.
Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan saa!a i pelkistämällä yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä ve- j dyllä hydrauskatalysaattorin, kuten palladiumin hiilellä, 10 läsnäollessa alkoholissa, kuten metanolissa.
Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R-l oi alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, voidaai saada käsittelemällä di-tert-butyylidikarbonaatilla tai. j bentsoyylikloridilla yleisen kaavan (VII) mukaista yhdis- j 15 tettä. j
Yleensä ottaen reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi metyleenikloridissa epäorgaanisen emäksen, kuten natriumbikarbonaatin, tai orgaani -sen emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi tri-20 etyyliamiinin, läsnäollessa. Reaktion di-tert-butyylidi- karbonaatin tai bentsoyylikloridin kanssa suorittamiseks L . . yleisen kaavan (VII) mukaista yhdistettä ei tarvitse eris- ' / tää.
· Yleisen kaavan (IV) mukainen oksiraani voidaan i 25 saada olosuhteissa, joita kuvaavat J.N. Denis et ai. .
..li’ J.Org.Chem. 51 (1986) 46 - 50.
* * * ·...· Esillä olevan keksinnön mukaan yleisen kaavan ( [ ) • · · : mukaiset yhdisteet, joissa Rx on alkyyliradikaali, joki sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, voidaai ·:··[ 30 saada asyloimalla/hydraamalla yleisen kaavan (V) mukainen .···. hydroksiatsidi, jossa Rx on kuten edellä määritelty.
• · · \ Asylointi ja hydraus voidaan suorittaa samanaikaf · sesti tai toisiaan seuraten reaktiovälituotteita erist i - mättä.
• « 107333 5
Kun R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali, reaktio voidaan suorittaa käyttäen bentsoehappoanhydridiä tai di-tert-butyylidikarbonaattia vedyn ja hydrauskatalysaat-torin, kuten palladiumin hiilellä, läsnäollessa, jolloin 5 reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten jossain esterissä, esimerkiksi metyyli- tai etyyliasetaatissa, lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C, edullisesti noin 20 °C.
Kun R on fenyyliradikaali, reaktio voidaan suorit-10 taa käyttäen ensin bentsoyylikloridia orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, ja aktivoivan aineen, kuten 4-di-metyyliaminopyridiinin, läsnäollessa, minkä jälkeen reak-tioseokseen lisätään metanolia ja se siirretään hydraus-katalysaattorin, kuten palladiumin hiilellä, läsnäollessa 15 vetyilmakehään, jolloin reaktiot suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten jossain esterissä, esimerkiksi metyyli- tai etyyliasetaatissa, lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C, edullisesti noin 20 °C.
Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rx on 20 alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on hydroksyylifunktion suojaryhmä, voidaan saada käyttämällä lähtöyhdisteenä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 ' hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, jolloin reaktio suorite- 25 taan edellä mainituissa olosuhteissa, joita tavanomaisesti .··! käytetään eetterien ja asetaalien valmistamiseksi.
• · · ·...· Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rx on • · · vetyatomi, voidaan saada saippuoimalla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rx on alkyyliradikaali, käyttäen ·:··: 30 epäorgaanista emästä kuten alkalimetalli- (litium-, nat- .*·*. rium-) hydroksidia, alkalimetallikarbonaattia tai -bikar- • · · \ bonaattia (natriumbikarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai • · · ·;;; -bikarbonaattia) vesi-alkoholiväliaineessa, kuten metano-
Iin ja veden seoksessa, lämpötilassa, joka on 10 - 40 °C, 35 edullisesti noin 25 °C.
« « * · · 6 i i
1073iiJ
! )
Esillä oleva keksintö koskee samoin yleisen kaavai j (II) mukaisen yhdisteen valmistamista, jolloin yleiset! j | kaavan (I) mukainen fenyyli-isoseriinijohdannainen, jossa : Rx on vetyatomi ja R2 on hydroksyylifunktion suojaryhmä, 5 kun tämä johdannainen on saatu esillä olevan keksinnön j mukaisella menetelmällä, kondensoidaan yleisen kaavan j (III) mukaiseen yhdisteeseen, jossa suojaryhmät, joitä edustavat ryhmät R'3 ja R4, ovat yleensä 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliryhmiä tai trialkyylisilyyliradikaaleja, 3 10 joissa kulloinenkin alkyyliosuus sisältää 1-3 hiiliatp- ] mia, minkä jälkeen suojaryhmät korvataan vetyatomeilla. j 3
Yleensä esteröinti suoritetaan kondensoivan aineen kuten karbodi-imidin, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi- j imidin, tai reaktiivisen karbonaatin kuten 2-dipyridyyli- j 15 karbonaatin ja aktivoivan aineen kuten dialkyyliaminopy- j i ridiinin, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnä- j ollessa aromaattisessa orgaanisessa liuottimessa kuten j bentseenissä, tolueenissa, jossain ksyleenissä, etyyli- \ bentseenissä, isopropyylibentseenissä tai klooribentsee- j 20 nissä lämpötilassa, joka on 60 - 90 °C. ] ΐ
Erityisen edullisesti yleisen kaavan (I) mukais(tji | ; happoa käytetään mooliylimäärä yleisen kaavan (III) mu- j •, '; 3
. kaiseen taksaanijohdannaiseen nähden, jolloin kondensoivaa S
: : : LI
ainetta käytetään stoikiometrinen määrä yleisen kaavan (I) j 25 mukaiseen happoon nähden ja 4-dimetyyliaminopyridiinii j ···! käytetään stoikiometrinen määrä yleisen kaavan (III) raju- j ·...1 kaiseen taksaani johdannaiseen nähden. j • · ·
V · Suojaryhmät voidaan korvata vetyatomeilla käyttö- I
i mällä sinkkiä etikkahapon läsnäollessa lämpötilassa, joka ·:··· 30 on 30 - 60 °C, tai käsittelemällä kyseisiä yhdisteitä epä- orgaanisella tai orgaanisella hapolla kuten kloorivetyha- j • ♦ · | ·. polla tai etikkahapolla 1-3 hiiliatomia sisältävän ali- * 1 1 ! ;;; faattisen alkoholin liuoksessa sinkin läsnäollessa.
• · j ♦ · ; 1 \ • · j « · 1 | 5 107333 7
Seuraavat esimerkit, jotka esitetään ei-rajaavassa mielessä, osoittavat, miten keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1 5 25 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu mag- neettisekoittimellä, mitataan argon-ilmakehässä toisiaan seuraten 530 mg metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fe-nyyli]propionaattia (2,4 mmol), 12 ml kuivaa dikloorime-taania, 60,2 mg pyridinium-para-tolueenisulfonaattia 10 (0,24 mmol) ja 2,3 ml etyylivinyylieetteriä (24 mmol).
Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktion päätyttyä lisätään yksi pisara pyridiiniä ja sitten 50 ml dikloorimetaania. Reaktioseos pestään kahdesti 5 ml:11a vettä ja kahdesti 5 ml:11a natriumkloridin 15 kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan ki-devedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja sen jälkeen liuotin eroon haihduttamalla saadaan 706 mg metyyli- [3-atsido-2- (1-etoksietoksi)-3-fenyyli]propionaattia 2 epimeerin ekvimolaarisena seoksena.
20 25 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu mag- neettisekoittimellä, mitataan argon-ilmakehässä toisiaan . , seuraten 0,6 g metyyli-[3-atsido-2-(1-etoksietoksi)-3-fe- '· / nyyli]propionaattia (2,05 mmol), 16,4 ml metanolia, 0,714 « · t ml trietyyliamiinia (5,12 mmol) ja 107 mg palladiumia ' ' 25 hiilellä, jossa palladiumpitoisuus on 10 paino-%. Saatu a seos siirretään vetyilmakehään, jossa sitä sekoitetaan • · · ί,,.ϊ kiivaasti 4 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktioseos siirretään argon-ilmakehään. Katalysaattori suodatetaan eroon Celite-hartsilla. Katalysaatto-30 ri pestään kolmeen kertaan 15 ml :11a metyleenikloridia. ..···. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja haihdutetaan *·* alipaineessa kuiviin, jolloin saadaan väritön nestemäinen jäännös.
25 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu magi’. 35 neettisekoittimella, mitataan argon-ilmakehässä edellä • « r 8 107353 ; saatu jäännös ja 10,3 ml dikloorimetaania. Saatuun liuok- i seen lisätään 1,43 ml trietyyliamiinia (10,25 mmol) ja j 536,9 mg di-t-butyylidikarbonaattia (2,46 mmol). Reaktio- ’ seosta sekoitetaan 43 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpöti- i 5 lassa, minkä jälkeen siihen lisätään 100 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos pestään kahteen kertaan 10 ml:lla : natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, 3 kertaa a ; 5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan kidevede t -10 tömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja liuottima: eroon haihduttamalla saadaan jäännös (720 mg), jota puli- j distetaan suodattamalla se silikageelikolonnissa eluoiden etyylieetteri/metyleenikloridi-seoksella (1:99 tilavuus-osaa). Näin saadaan 413 mg puhdasta (2R,3S)-metyyli-[3- 15 tert-butoksikarbonyyliamino-2-(1-etoksietoksi)-3-fenyy- li]propionaattia 2 epimeerin ekvimolaarisena seoksena.
Kokonaissaanto on 55 % laskettuna metyyli-[3-(+)· atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propionaatista.
Ominaisuudet ovat seuraavat: 20 valon kiertokulma: [alfa]24D = +6,0 ° (c=l,52; klo roformi ); , , sulamispiste: 105 - 109°C; ' infrapunaspektri (kalvo): 3350, 3000, 2950, 2900, ·;·; 2875, 1722, 1665, 1515, 1420, 1380, 1355, 1320, 130*?, 25 1280, 1250, 1240, 1160, 1130, 1100, 1070, 1035, 1020, 995, 945, 890, 860, 840, 760, 745 ja 698 cm'1; ! • · · j protoniydinmagneettisen resonanssin spektri : i : (300 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosissa, kyt- kentävakiot J hertzeinä, Hz): 0,79 ja 0,96 (2t, J=7,0, 30 3H); 1,08 ja 1,16 (2d, J-5,4, 3H); 1,41 (leveä s, 9H); 2,69 - 2,75 ja 3,14 - 3,34 (m, 2H); 3,757 ja 3,762 (2s, *” 3H); 4,34 ja 4,46 (2s, leveät, 1H); 4,39 ja 4,73 (2q|, J-5,4, 1H); 5,22 ja 5,54 (2s, leveät, 1H); 7,23 - 7,33 (m, ; 5H, aromaattisia); • · j • « · j « ij • · 3 • * * .1 « · · 3 i
1 I
107333 9 massaspektri (CI, NH3 + isobutaani) : m/e = 385 (MH + NH3)\ 368 (MH)+, 339, 322, 296, 283, 257, 240, 222, 206; alkuaineanalyysi: C % laskettu 62,10; todettu 62,01; 5 H % laskettu 7,96; todettu 7,97.
Metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propio-naatti voidaan valmistaa seuraavasti: a) 5 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu magneettisekoittimellä ja palautusjäähdyttimellä, mitataan 10 argon-ilmakehässä 84 mg (2R,3R)-metyyli-3-fenyylioksi-raanikarboksylaattia (0,472 mmol), 65,1 mg trimetyy- lisilyyliatsidia (0,57 mmol) ja 2 - 3 mg sinkkikloridia. Reaktioseosta kuumennetaan 20 tunnin ajan 72 °C:ssa. Siihen lisätään 0,47 ml liuosta, joka on valmistettu 2 ml:sta 15 tetrahydrofuraania, 0,2 ml:sta etikkahappoa ja kahdesta tipasta konsentroitua kloorivetyhappoa. Hydrolyysi päättyy tunnin reaktion noin 20 °C:ssa jälkeen. Reaktioseokseen lisätään 20 ml dikloorimetaania ja 3 ml vettä. Muodostuneet kaksi faasia erotetaan dekantoimalla.
20 Vesifaasia uutetaan kahteen kertaan 5 ml :11a di kloorimetaania. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään : ja pestään kahteen kertaan 5 ml :11a natriumbikarbonaatin ' / kyllästettyä vesiliuosta, 3 kertaan 5 ml:11a vettä ja • · 4 kerran 5 ml :11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, 25 minkä jälkeen yhdistetty faasi kuivataan kidevedettömällä • « » ··.: natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla • · · ’...· liuottimet eroon alipaineessa saadaan jäännös (97 mg) , ··· V · jota puhdistetaan suodattamalla se silikageelikolonnissa eluoiden eetteri/heksaani-seoksella (2:8 tilavuusosaa). ·;··· 30 Näin saadaan 91 mg metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fe- nyyli] propionaattia, jonka saanto on 87 %.
b) 50 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu • « · -···· magneettisekoittimella ja palautusjäähdyttimellä, mitataan argon-ilmakehässä toisiaan seuraten 430 mg (2R,3R)-metyy-35 li-3-fenyylioksiraanikarboksylaattia (2,4 mmol), 12 ml • · • · · « *4 • · ____________________________________________ „j a... i--------
! i I
i ( I i
107333 I
10 j metanoli/vesi-seosta (8:1 tilavuusosaa) ja 800 mg natriun- ] atsidia (12,3 mmol), minkä jälkeen seokseen lisätään 2 nl j metyyliformiaattia (3,3 mmol). Reaktioseosta kuumennetaan 50 °C:ssa, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 24 tunnin ajan. ; 5 Reaktioseoksen jäähdyttyä noin 20 °C:n lämpötilaan sitä laimennetaan lisäämällä 50 ml eetteriä, minkä jälkeen siihen lisätään 5 ml vettä. Muodostuneet kaksi faasia erotetaan dekantoimalla. Vesifaasia uutetaan kahteen kertaan 13 ml:11a etyylieetteriä. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdis- · 10 tetään keskenään, pestään 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivataan sitten kidevedettömällä 1 i natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla kui- j viin alipaineessa saadaan jäännös, jota puhdistetaan suo- j dattamalla se silikageelikolonnissa eluoiden etyyliase- j 15 taatti/heksaani-seoksella (2:8 tilavuusosaa). Näin saadaai j 475 mg puhdasta metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fenyy-li]propionaattia, jonka saanto on 90 %.
Saadun yhdisteen ominaisuudet (infrapunaspektri, protoniydinmagneettisen resonanssin spektri) ovat sama; ; 20 kuin ominaisuudet, joita kuvaavat J.N. Denis et ai., J.
Org. Chem. 51 (1986) 46 - 50.
Sulamispiste: 56 - 57 °C (pentaani); [alfa]24D = j +142 ° (c=l,l; kloroformi).
14 1 ' 1 ·· Esimerkki 2 4 . I I — 25 50 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu main·
• I
„'.i neettisekoittimella, mitataan toisiaan seuraten 146,8 jjag • ♦ * (2R,3S)-metyyli-[3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-(1-eto^c '· sietoksi)-3-fenyyli]propionaattia (0,4 mmol), 14 ml tis lattua metanolia, 7 ml vettä ja 166 mg kiinteää kalium-· ·;··♦ 30 karbonaattia (1,2 mmol). Seosta sekoitetaan 40 tunnin ajan .*··. noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihduta-- taan eroon alipaineessa. Jäljelle jäänyttä emäksistä ves:.· • · · ···· faasia pestään useaan kertaan eetterillä, minkä jälkeen s se s tehdään happamaksi lisäämällä kloorivetyhapon 2,5-%:isi;<i « j‘.i( 35 (w/v) vesiliuosta metyleenikloridin läsnäollessa, ja uut^- • t «ta | 4 I I 4 * ! 107333 11 taan sitten neljään kertaan 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään 4 kertaan 5 ml:11a vettä ja sen jälkeen kerran 5 ml:11a nat-riumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen yh-5 distetty faasi kuivataan kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla liuottimet eroon alipaineessa saadaan 108 mg puhdasta (2R,3S)-3-tert-butok-sikarbonyyliamino-2-( 1-etoksietoksi )-3-fenyylipropionihap-poa, jonka saanto on 76 %.
10 Ominaisuudet ovat seuraavat: yhdiste on hygroskooppinen; valon kiertokulma: [alfa]24D = +17 ° (c=l,28; kloroformi ); infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakte- 15 ristiset absorptionauhat: 3700 - 2200, 3060, 2980, 2930, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890 ja 700 cm'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (300 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosissa, kytken-20 tävakiot J hertzeinä, Hz): 0,81 ja 1,04 (2t, J=7, 3H); 1,18 ja 1,20 (2d, J=5,4, 3H); 1,42 (s, 9H); 2,60 - 2,88 ja 3,15 - 3,52 (m, 2H); 4,35 - 4,50 ja 4,65 - 4,80 (m, 2H); ' , 5,29 (leveä s, 1H); 5,72 (leveä s, 1H); 7,13 - 7,38 (m, 1 1 ' , 5H, aromaattisia); 8,52 (leveä s, 1H).
* I I I I
25 Esimerkki 3 < - 4 < < ·*·ϊ Seosta, jossa on 1,51 g (6,83 mmol) (2R,3S)-me- tyyli- [3-( + )-atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propionaattia, ··· * 1,93 g (13,7 mmol) bentsoyylikloridia, 2,07 g (20,4 mmol) trietyyliamiinia ja 30,2 mg (0,25 mmol) 4-dimetyyliamino- ·;·♦· 30 pyridiiniä 27 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan argon- »***« ilmakehässä 20 °C:ssa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen ·. lisätään 1,4 ml metanolia. Seosta sekoitetaan edelleen 3 • · · tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 152 mg palla- « · **·* diumia hiilellä, jossa palladiumpitoisuus on 10 % (w/w), i\. 35 ja seos siirretään vetyilmakehään. Seosta sekoitetaan « • · « « · • % » • » 10733^ 12 68 tunnin ajan, minkä jälkeen vety korvataan argonillä i reaktioseos laimennetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja palladium hiilellä poistetaan suodattamalla tyhjössä j Celite-hartsilla. Kiintoaines pestään 3 kertaan 20 - 3ψ 5 ml :11a metyleenikloridia, minkä jälkeen liuottimet poim itetaan tyhjössä haihduttamalla. Saadaan raakatuote, jota puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoideil | eetteri/dikloorimetaani-seoksella {5:95 tilavuusosaa'; Näin saadaan 1,88 g (2R, 3S) - (-) -N-bentsoyyli-3-fenyyl:.· j 10 isoseriinin metyyliesteriä, jonka ominaisuudet ovat seu| ] raavat: j sulamispiste: 184 - 185 °C (metyleenikloridi/syklo- j heksaani); j j valon kiertokulma: [alfa]24D = -48 0 (c=l; metanoli) . j 15 Saanto on 92 %.
(2R,3S)-metyyli-[3-(+)-atsido~2-hydroksi-3-fenyy-li]propionaatti voidaan valmistaa seuraavasti: 1,35 g (7,58 mmol) (2R,3R)-metyyli-3-{+)-fenyyli-oksiraanikarboksylaattia, joka on liuotettu 40 ml:aan 20 metanoli/vesi-seosta (8:1 tilavuusosaa), käsitellään 6,3 ml :11a metyyliformiaattia ja 2,46 g:11a (37,8 mmol) natriumatsidia. Seosta sekoitetaan 46 tunnin ajan 50 °C:ss5 argon-ilmakehässä. Saatu tuote uutetaan eetteriin tavar-. omaisissa olosuhteissa. Saatua raakatuotetta puhdistetaar 25 kromatograf isesti silikageelissä eluoiden 10 % etyyliase- i * « taatti/heksaanilla. Näin saadaan 1,59 g (2R, 3S)-metyyli- *!!! [3-( + )-atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propionaattia, jonka • · *·· ominaisuudet ovat seuraavat: • « · • · e *»* * sulamispiste: 56 - 57 °C (pentaani) ; | 3 0 valon kiertokulma: [alfa]24D = +142 ° (c=l,l; klorcj- e formi) .
• · Saanto on 95 %.
···
Esimerkki 4 *!!!_ Lietettä, jossa on 148 mg palladiumia hiilellä - • · | 3 5 jossa palladiumpitoisuus on 10 % (w/w) - 3 ml:ssa etyyli- • · 1 • · » • · · # * j 3 3 I ]
J
i i j 107333 13 asetaattia, sekoitetaan 10 minuutin ajan vetyilmakehässä 20 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 1,75 g (8,02 mmol) di-tert-butyylidikarbonaattia ja 1,48 g (6,70 mmol) (2R,3S)-metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-5 fenyylijpropionaattia 12 ml:ssa etyyliasetaattia.
Seosta sekoitetaan 56 tunnin ajan, minkä jälkeen vety korvataan argonilla, reaktioseos laimennetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja palladium hiilellä poistetaan suodattamalla tyhjössä Celite-hartsilla. Kiintoaines pes-10 tään 3 kertaan 30 - 40 ml :11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä haihduttamalla. Saadaan raakatuote, jota puhdistetaan kromatografisesti si-likageelissä eluoiden eetteri/dikloorimetaani-seoksella (5:95 tilavuusosaa). Näin saadaan 1,81 g (2R,3S)-[(-)-N-15 (tert-butoksikarbonyyli)-3-fenyyli]-isoseriinin metyyli- esteriä, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: sulamispiste: 130,5 - 131,5 °C (metyleenikloridi/-sykloheksaani); valon kiertokulma: [alfa]24D = -7 ° (c=l,2; kloro- 20 formi); infrapunaspektri: pääasialliset karakteristiset absorptionauhat: 3500, 3380, 3110, 3060, 3000, 2975, 2930, 1735, 1690, 1518, 1500, 1442, 1390, 1360, 1300, 1250, 1170, 1100, 1050, 1030, 980, 940, 930, 900 ja 705 cm'1; 25 protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (kemia lliset siirtymät miljoonaosissa, kytkentävakiot J hert- ···· zeinä, Hz): 1,42 (leveä s, 9H); 3,11 (leveä s, 1H); 3,84 • · « (s, 3H); 4,47 (leveä s, 1H); 5,21 (epämuotoinen d, J=9,4, · 1H); 5,36 (epämuo toinen d, J=8,5, 1H); 7,26 - 7,37 (m, 30 5H); ' ·:*·· massaspektri: (CI, NH3 + isobutaani): m/e = 313 .···. (MH + NH3)\ 296 (MH)+, 257, 240, 206, 196; f t f alkuaineanalyysi: • ( « C % laskettu 61,00; todettu 60,85; '·>' 35 H % laskettu 7,17; todettu 7,17.
Saanto on 92 %.
« < I
« I

Claims (9)

107335 I 14 I
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten fenyyli-isoseriji -nijohdannaisten valmistamiseksi enantioselektiivisesti, 5 · C«HSv ? - *2 3S y-( 2R (I) R-CO-NH ' \(χχΛί 10 jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali, Rx on vety-atomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi tai alkoholiryhmän suojaryhmä, i tunnettu siitä, että: yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistama· 15 seksi, jossa R2 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, suojatani, tunnetuilla menetelmillä alkoholiryhmä hydroksiatsidiss«f, jonka yleinen kaava on: C6H5v *0H 3S)-( 2R 20 / \ N3 COORj jossa Rj on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, j joka mainittu yhdiste saadaan käsittelemällä atsidilla, « i .1 ; j'; joka on alkalimetalliatsidi tai trimetyylisilyyliatsidi, «Il } 2. oksiraanijohdannaista, jonka yleinen kaava on: j ' ' o 3 ·:· C6H5\ · » cooRt i ···· \ * s / ··· \ # % / il 3R/__V h' H 30 jossa Rx on edellä määritelty, yhdisteen saamiseksi, jon^a j • j *·**· yleinen kaava on: » « · ♦ * j ·“’ c6h. o-r, 3 I ;.w„ 35 n3 coor1 107333 15 jossa Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, joka yhdiste pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on: C6H i>-*2 y—V NH2 COORj jossa Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen saatua yhdistettä käsitellään mahdollisesti in situ reagens-silla, jolla voidaan liittää mukaan bentsoyyli- tai tert-10 butoksikarbonyyliryhmä, yleisen kaavan (I) mukaisen fenyy-li-isoseriinijohdannaisen saamiseksi, jossa Rx on alkyyli-radikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, joka yhdiste voidaan saippuoida yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rx on vetyatomi ja R2 on hydroksyyliryh-15 män suojaryhmä; yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vetyatomi tai hydroksyyliryhmän suojaryhmä, asyloidaan bentsoyylianhydridillä tai -kloridilla tai di-tert.butyylidikarbonaatilla ja hydrataan saman-20 aikaisesti tai peräkkäin, reaktiovälituotteita eristämät tä, hydroksiatsidi, jonka yleinen kaava on: <V*5v OH .!!/ 25 / \ • N3 COORj • · · jossa Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliato- • m mia, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, • · · *·* ’ jossa Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliato- 30 mia, ja R2 on vetyatomi, joka yhdiste voidaan joko saip- puoida yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, « · · jossa Rx ja R2 ovat kumpikin vetyatomi, tai suojata ja sen • , jälkeen saippuoida yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen ' saamiseksi, jossa Rx on vetyatomi ja R2 on hydroksyyliryh- 35 män suoj aryhmä. 16 107332. I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yleisen ; kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainitussa yhdisteessä Rx on vety- atomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliato I j 5 mia, ja R2 on vetyatomi tai ai koho li ryhmän suojaryhmä, joka j on metoksimetyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksimetyy·· j li-, (beeta-trimetyylisilyylietoksi) metyyli-, tetrahyd·· | ropyranyyli- tai 2,2,2 - trikloorietoksikarbonyyliradikaal:. j
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä j 10 yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi jossa R-l on vetyatomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, tunnettu siitä, että hydroksiatsidi pelkistetään käyttäen vetyä hydrauskatalysaattorin läsnäollessa aletti-15 massa alkoholissa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori on palladium hiilellä ja liuotin on metanoii.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä 20 yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx on vetyatomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, , tunnettu siitä, että fenyyli- tai tert-butoksi- . radikaalin liittämiseen käytetään bentsoyylikloridia te.i . 25 di-tert-butyylidikarbonaattia inertissä orgaanisessa liuottimessa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäo]t- 9 10 1 m ... lessa. « ♦ • * i”
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä • * yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 3. jossa R on fenyyliradikaali, Rx on alkyyliradikaali, jofya ; a sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, t u n - * * · n e t t u siitä, että bentsoyylikloridi saatetaan reagoi -( ! maan orgaanisen emäksen ja aktivoivan aineen läsnäollessa j hydroksiatsidin kanssa, minkä jälkeen lisätään metanolic i * 35 ja reaktioseos siirretään vety ilmakehään hydrauskatal^f- i · • I » i ! f · r * » J . « * I , 4 · 107333 17 saattorin ohella, jolloin reaktiot suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C.
7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa Rx on vetyatomi, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaista yhdistettä, jossa Rj_ on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, käsitellään epäorgaanisella emäksellä, joka on alkalimetalli-hydroksidi, -karbonaatti tai -bikarbonaatti, vesi-alkoho-10 liväliaineessa lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C.
8. Menetelmä bakkatiini-III- tai 10-desasetyylibak-katiini-III-johdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on: co-o---^ 2R CH-OH / N. /K y\. I oH > I i H i 20 c6hs-ch-nhco-r -C0CH,
0-C0-C,H. 3 3S 6 5 « · i • t · I ..h: jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali ja R3 on ve- < tyatomi tai asetyyliradikaali, tunnettu siitä, ’!"! 25 että jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukaisella mene- ·:* telmällä valmistettu fenyyli-isoseriinijohdannainen, jonka • · · · yleinen kaava on: »·· • · · • · · • · · C6H5v 30 \ / • · 3S )-( 2R ·;;;: r-co-nh / \ooH 18 1073:53 jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali ja R2 on hyd-roksyyliryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan taksaani johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 5 HO - - - ^
10 OH Ny/ ! OCOCHj o-co-c6h5 15 jossa R'3 on asetyyliradikaali tai hydroksyyliryhmän sujj-jaryhmä ja R4 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, minkä jälkeen suojaryhmät korvataan kukin vetyatomilla.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u h-n e t t u siitä, että suojaryhmät, joita edustavat R'3 jja 20 R4, ovat kukin 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai trji. - alkyylisilyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä sisältää 1 - ; hiiliatomia. 0. e · · • • 1 · · « · « « · ! , • · 9 ] • » » ' • · · 1 · e j « • · · · e • 1 » » · • » e ··· i < ! • « i | t < · j i 107333 19
FI904162A 1989-08-23 1990-08-22 Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselektiiviseksi valmistamiseksi FI107333B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8911162 1989-08-23
FR8911162A FR2651226B1 (fr) 1989-08-23 1989-08-23 Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.
FR8912825 1989-10-02
FR8912825A FR2652577B1 (fr) 1989-10-02 1989-10-02 Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI904162A0 FI904162A0 (fi) 1990-08-22
FI107333B true FI107333B (fi) 2001-07-13

Family

ID=26227528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904162A FI107333B (fi) 1989-08-23 1990-08-22 Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselektiiviseksi valmistamiseksi

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0414610B1 (fi)
JP (1) JP2740345B2 (fi)
AT (1) ATE89815T1 (fi)
CA (1) CA2023645C (fi)
DE (1) DE69001732T2 (fi)
DK (1) DK0414610T3 (fi)
ES (1) ES2055368T3 (fi)
FI (1) FI107333B (fi)
GR (1) GR3007983T3 (fi)
HU (1) HU207288B (fi)
IL (1) IL95436A (fi)
NO (1) NO179281C (fi)
PT (1) PT95092B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658513B1 (fr) * 1990-02-21 1994-02-04 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
FR2671799B1 (fr) 1991-01-17 1993-03-12 Rhone Poulenc Rorer Sa La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi.
CA2434312A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-16 Ramesh N. Patel Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
WO1993021173A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
FR2696454B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
FR2703353B1 (fr) * 1993-03-29 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés de la beta-phénylisosérine.
ES2145829T3 (es) * 1993-06-11 2000-07-16 Upjohn Co Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
US5580899A (en) * 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
JP3660385B2 (ja) * 1995-03-01 2005-06-15 高砂香料工業株式会社 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
KR100225534B1 (ko) * 1996-03-19 1999-10-15 정지석 (2R,3S)-베타-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법[Storcospecific process for preparing(2R,3S)-β0phenylisoserine]
PL368945A1 (en) 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520663A (en) * 1974-10-21 1978-08-09 Squibb & Sons Inc 7 - ( - hydroxy - - amino - propionamido) - cephalosporin derivatives
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FI904162A0 (fi) 1990-08-22
GR3007983T3 (fi) 1993-08-31
CA2023645C (fr) 2002-03-26
HUT54626A (en) 1991-03-28
EP0414610A1 (fr) 1991-02-27
ES2055368T3 (es) 1994-08-16
PT95092B (pt) 1997-04-30
ATE89815T1 (de) 1993-06-15
JP2740345B2 (ja) 1998-04-15
JPH0383956A (ja) 1991-04-09
NO179281C (no) 1996-09-11
NO179281B (no) 1996-06-03
NO903688D0 (no) 1990-08-22
IL95436A0 (en) 1991-06-30
IL95436A (en) 1996-07-23
DE69001732D1 (de) 1993-07-01
DE69001732T2 (de) 1993-10-07
CA2023645A1 (fr) 1991-02-24
EP0414610B1 (fr) 1993-05-26
HU905279D0 (en) 1991-02-28
PT95092A (pt) 1991-04-18
NO903688L (no) 1991-02-25
DK0414610T3 (da) 1993-06-14
HU207288B (en) 1993-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107333B (fi) Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselektiiviseksi valmistamiseksi
US4924011A (en) Process for preparing taxol
JP3031715B2 (ja) 様々なa環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成
RU2116303C1 (ru) Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения
KR0161499B1 (ko) 옥사지논을 사용하는 탁솔의 제조방법
US7432383B2 (en) Intermediates for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor
RU2115649C1 (ru) Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения
US5290957A (en) Process for the stereoselective preparation of phenylisoserine derivatives used in making taxols
US5292921A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
USRE34277E (en) Process for preparing taxol
EP0595370A2 (fr) Procédé de préparation de dérivés du taxane et intermédiaires
SK19094A3 (en) Process for preparing of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
US5608102A (en) Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues
DE69411000T2 (de) Verfahren zur herstellung von beta-phenylisoserin-derivaten
US5304670A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
US6043375A (en) Process for the preparation of an oxazolidinecarboxylic acid which is useful for preparing therapeutically active taxoids
RU2109010C1 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
WO2008075834A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
US7053222B2 (en) Semi-synthetic process for the preparation of N-debenzoylpaclitaxel
WO1999031079A2 (en) Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
Veeresa Stereoselective Synthesis of (-)-N-Boc-Ahppa

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE