FI107333B

FI107333B - Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselektiiviseksi valmistamiseksi

Info

Publication number: FI107333B
Application number: FI904162A
Authority: FI
Inventors: Jean-Noel Denis; Arlene Goncalves Correa; Andrew Elliot Greene
Original assignee: Centre Nat Rech Scient
Priority date: 1989-08-23
Filing date: 1990-08-22
Publication date: 2001-07-13
Also published as: FI904162A0; GR3007983T3; CA2023645C; HUT54626A; EP0414610A1; ES2055368T3; PT95092B; ATE89815T1; JP2740345B2; JPH0383956A; NO179281C; NO179281B; NO903688D0; IL95436A0; IL95436A; DE69001732D1; DE69001732T2; CA2023645A1; EP0414610B1; HU905279D0

Description

107333

Menetelmä fenyyli-isoseriinijohdannaisten enantioselek-tiiviseksi valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, jolla 5 valmistetaan enantioselektiivisesti fenyyli-isoseriini- johdannaisia, joiden yleinen kaava on:

Msv 0 - R2 3S y-^2R (I)

10 R-CO-NH COORX

jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali, R3 on vety-atomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1 - 4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi tai alkoholiryhmän suojaryhmä.

Yleisessä kaavassa (I) R2 on tarkemmin ottaen vety-15 atomi tai metoksimetyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksi- metyyli-, (beeta-trimetyylisilyylietoksi)metyyli-, tetra-hydropyranyyli- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradi-kaali. Edullisesti radikaali R2 on 1-etoksietyyliradikaali.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttö-20 kelpoisia bakkatiini-III- ja 10-desasetyylibakkatiini-III- johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:

Rs_o^_ 25 CO-O---^ (II) *·*·. 2' CH-OH r \ I ho > . h *.* * I 1 c6h5-ch-nhco-r ; Öcoch, ....: so 3’ o-co-c6h5 • · -.·*·. jossa R3 on vetyatomi tai asetyyliradikaali ja R on fenyy- • ♦ · • li- tai tert-butoksiradikaali.

- · Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on fenyyliradikaali, ovat sama kuin taksoli tai 10-desasetyy-35 litaksoli, ja yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jo- • · · ........ .—------------------· i----—-—.

; j I j

] I

10733$ !

2 ! I

j issa R on tert-butoksiradikaali, ovat sama kuin yhdisteet, j joita kuvataan EP-patenttijulkaisussa 253 738. j

Yleisen kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, ja j näistä etenkin niillä yhdisteillä, jotka ovat muodossa : 5 2'R,3'S, on erityisen kiinnostavia kasvainvastaisia ja leukemiavastaisia ominaisuuksia.

Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaajn saada käsittelemällä yhdisteellä, jonka yleinen kaava cjn (I), jossa Rt on vetyatomi, taksaanijohdannaista, jonka j 10 yleinen kaava on: r'3-0^_ HO----^ 15 /N.

0H

! ÖC0CH3 o-co-c6h5 20 jossa R'3 on asetyyliradikaali tai hydroksyylifunktion sue - : jaryhmä ja R4 on hydroksyylifunktion suojaryhmä, minkä jIlJ — keen suojaryhmät R2 ja R4 ja mahdollisesti R3 korvataan ):i - ; kin vetyatomilla, olosuhteissa, joita kuvaavat J-N. Denis j et ai., J.Amer.Chem.Soc. 110:17 (1988) 5917 - 5919, ta:.

25 L. Mangatal et ai., Tetrahedron 45 (1989) 4177 - 4190.

·;. Esillä olevan keksinnön mukaan yleisen kaavan <]) • « · · .***, mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyli- tai tert-butol' siradikaali, Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 • « · | hiiliatomia, ja R2 on hydroksyylifunktion suojaryhnh, j , 30 saadaan käyttämällä lähtöyhdisteenä oksiraanijohdannaisia, jonka yleinen kaava on: • · « ♦ · *:** o c6H5v / \ COORj V V <IV) s 35 y-Λ: H H j | I ! 3 107333 jossa Rj on kuten edellä määritelty, jota yhdistettä käsitellään atsidilla yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on:

C6H5. S> H

5 3S }-^2R (V) n3 coor1 jossa Rx on kuten edellä määritelty, minkä jälkeen saadun yhdisteen hydroksyylifunktio suojataan ryhmällä R2, jolloin 10 saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: C6H5v /°-R2 \ / <VI)

3S j-( 2R

N, COORj 15 jossa Rx on kuten edellä määritelty ja R2 on hydroksyyli-funktion suojaryhmä, joka saatu yhdiste pelkistetään yhdisteeksi, jonka yleinen kaava on: C,H. 0-R, H- NHj COOR1 jossa Rx ja R2 ovat kuten edellä määritelty, minkä jälkeen I 1 saatua yhdistettä käsitellään reagenssilla, jolla voidaan : : : liittää mukaan bentsoyyli- tai tert-butoksikarbonyyliryh- :··: 25 mä, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jos- ··· sa Rj on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, • 1 · · .···. joka yhdiste sitten saippuoidaan yleisen kaavan (I) mukai- • · · sen yhdisteen saamiseksi, jossa R: on vetyatomi.

*.· · i

Yleisen kaavan (IV) mukainen oksiraani voidaan ava-. 30 ta yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi käyt tämällä atsidia sopivassa orgaanisessa liuottimessa lämpö-·;·* tilassa, joka on yleensä 40 - 80 °C. Edullisesti käytetään . "'I' trimetyylisilyyliatsidia sinkkikloridin läsnäollessa tai :***: alkalimetalli- (natrium-, kalium-, litium-) atsidia vesi- 35 metanoliväliaineessa metyyliformiaatin läsnäollessa.

· 4 107335

Yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan saada käyttäen lähtöaineena yhdistettä, jonka yleinen kaava I on (V), olosuhteissa, joita tavanomaisesti käytetään eetterien ja asetaalien valmistamiseksi, ja erityisesti käyt- | 5 täen menetelmiä, joita kuvaavat J-N. Denis et ai., J. Org. Chem. 51 (1986) 46 - 50.

Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan saa!a i pelkistämällä yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä ve- j dyllä hydrauskatalysaattorin, kuten palladiumin hiilellä, 10 läsnäollessa alkoholissa, kuten metanolissa.

Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R-l oi alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, voidaai saada käsittelemällä di-tert-butyylidikarbonaatilla tai. j bentsoyylikloridilla yleisen kaavan (VII) mukaista yhdis- j 15 tettä. j

Yleensä ottaen reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi metyleenikloridissa epäorgaanisen emäksen, kuten natriumbikarbonaatin, tai orgaani -sen emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi tri-20 etyyliamiinin, läsnäollessa. Reaktion di-tert-butyylidi- karbonaatin tai bentsoyylikloridin kanssa suorittamiseks L . . yleisen kaavan (VII) mukaista yhdistettä ei tarvitse eris- ' / tää.

· Yleisen kaavan (IV) mukainen oksiraani voidaan i 25 saada olosuhteissa, joita kuvaavat J.N. Denis et ai. .

..li’ J.Org.Chem. 51 (1986) 46 - 50.

* * * ·...· Esillä olevan keksinnön mukaan yleisen kaavan ( [ ) • · · : mukaiset yhdisteet, joissa Rx on alkyyliradikaali, joki sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, voidaai ·:··[ 30 saada asyloimalla/hydraamalla yleisen kaavan (V) mukainen .···. hydroksiatsidi, jossa Rx on kuten edellä määritelty.

• · · \ Asylointi ja hydraus voidaan suorittaa samanaikaf · sesti tai toisiaan seuraten reaktiovälituotteita erist i - mättä.

• « 107333 5

Kun R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali, reaktio voidaan suorittaa käyttäen bentsoehappoanhydridiä tai di-tert-butyylidikarbonaattia vedyn ja hydrauskatalysaat-torin, kuten palladiumin hiilellä, läsnäollessa, jolloin 5 reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten jossain esterissä, esimerkiksi metyyli- tai etyyliasetaatissa, lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C, edullisesti noin 20 °C.

Kun R on fenyyliradikaali, reaktio voidaan suorit-10 taa käyttäen ensin bentsoyylikloridia orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, ja aktivoivan aineen, kuten 4-di-metyyliaminopyridiinin, läsnäollessa, minkä jälkeen reak-tioseokseen lisätään metanolia ja se siirretään hydraus-katalysaattorin, kuten palladiumin hiilellä, läsnäollessa 15 vetyilmakehään, jolloin reaktiot suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten jossain esterissä, esimerkiksi metyyli- tai etyyliasetaatissa, lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C, edullisesti noin 20 °C.

Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rx on 20 alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on hydroksyylifunktion suojaryhmä, voidaan saada käyttämällä lähtöyhdisteenä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 ' hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, jolloin reaktio suorite- 25 taan edellä mainituissa olosuhteissa, joita tavanomaisesti .··! käytetään eetterien ja asetaalien valmistamiseksi.

• · · ·...· Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rx on • · · vetyatomi, voidaan saada saippuoimalla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rx on alkyyliradikaali, käyttäen ·:··: 30 epäorgaanista emästä kuten alkalimetalli- (litium-, nat- .*·*. rium-) hydroksidia, alkalimetallikarbonaattia tai -bikar- • · · \ bonaattia (natriumbikarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai • · · ·;;; -bikarbonaattia) vesi-alkoholiväliaineessa, kuten metano-

Iin ja veden seoksessa, lämpötilassa, joka on 10 - 40 °C, 35 edullisesti noin 25 °C.

« « * · · 6 i i

1073iiJ

! )

Esillä oleva keksintö koskee samoin yleisen kaavai j (II) mukaisen yhdisteen valmistamista, jolloin yleiset! j | kaavan (I) mukainen fenyyli-isoseriinijohdannainen, jossa : Rx on vetyatomi ja R2 on hydroksyylifunktion suojaryhmä, 5 kun tämä johdannainen on saatu esillä olevan keksinnön j mukaisella menetelmällä, kondensoidaan yleisen kaavan j (III) mukaiseen yhdisteeseen, jossa suojaryhmät, joitä edustavat ryhmät R'3 ja R4, ovat yleensä 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliryhmiä tai trialkyylisilyyliradikaaleja, 3 10 joissa kulloinenkin alkyyliosuus sisältää 1-3 hiiliatp- ] mia, minkä jälkeen suojaryhmät korvataan vetyatomeilla. j 3

Yleensä esteröinti suoritetaan kondensoivan aineen kuten karbodi-imidin, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi- j imidin, tai reaktiivisen karbonaatin kuten 2-dipyridyyli- j 15 karbonaatin ja aktivoivan aineen kuten dialkyyliaminopy- j i ridiinin, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnä- j ollessa aromaattisessa orgaanisessa liuottimessa kuten j bentseenissä, tolueenissa, jossain ksyleenissä, etyyli- \ bentseenissä, isopropyylibentseenissä tai klooribentsee- j 20 nissä lämpötilassa, joka on 60 - 90 °C. ] ΐ

Erityisen edullisesti yleisen kaavan (I) mukais(tji | ; happoa käytetään mooliylimäärä yleisen kaavan (III) mu- j •, '; 3

. kaiseen taksaanijohdannaiseen nähden, jolloin kondensoivaa S

: : : LI

ainetta käytetään stoikiometrinen määrä yleisen kaavan (I) j 25 mukaiseen happoon nähden ja 4-dimetyyliaminopyridiinii j ···! käytetään stoikiometrinen määrä yleisen kaavan (III) raju- j ·...1 kaiseen taksaani johdannaiseen nähden. j • · ·

V · Suojaryhmät voidaan korvata vetyatomeilla käyttö- I

i mällä sinkkiä etikkahapon läsnäollessa lämpötilassa, joka ·:··· 30 on 30 - 60 °C, tai käsittelemällä kyseisiä yhdisteitä epä- orgaanisella tai orgaanisella hapolla kuten kloorivetyha- j • ♦ · | ·. polla tai etikkahapolla 1-3 hiiliatomia sisältävän ali- * 1 1 ! ;;; faattisen alkoholin liuoksessa sinkin läsnäollessa.

• · j ♦ · ; 1 \ • · j « · 1 | 5 107333 7

Seuraavat esimerkit, jotka esitetään ei-rajaavassa mielessä, osoittavat, miten keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.

Esimerkki 1 5 25 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu mag- neettisekoittimellä, mitataan argon-ilmakehässä toisiaan seuraten 530 mg metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fe-nyyli]propionaattia (2,4 mmol), 12 ml kuivaa dikloorime-taania, 60,2 mg pyridinium-para-tolueenisulfonaattia 10 (0,24 mmol) ja 2,3 ml etyylivinyylieetteriä (24 mmol).

Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktion päätyttyä lisätään yksi pisara pyridiiniä ja sitten 50 ml dikloorimetaania. Reaktioseos pestään kahdesti 5 ml:11a vettä ja kahdesti 5 ml:11a natriumkloridin 15 kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan ki-devedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja sen jälkeen liuotin eroon haihduttamalla saadaan 706 mg metyyli- [3-atsido-2- (1-etoksietoksi)-3-fenyyli]propionaattia 2 epimeerin ekvimolaarisena seoksena.

20 25 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu mag- neettisekoittimellä, mitataan argon-ilmakehässä toisiaan . , seuraten 0,6 g metyyli-[3-atsido-2-(1-etoksietoksi)-3-fe- '· / nyyli]propionaattia (2,05 mmol), 16,4 ml metanolia, 0,714 « · t ml trietyyliamiinia (5,12 mmol) ja 107 mg palladiumia ' ' 25 hiilellä, jossa palladiumpitoisuus on 10 paino-%. Saatu a seos siirretään vetyilmakehään, jossa sitä sekoitetaan • · · ί,,.ϊ kiivaasti 4 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktioseos siirretään argon-ilmakehään. Katalysaattori suodatetaan eroon Celite-hartsilla. Katalysaatto-30 ri pestään kolmeen kertaan 15 ml :11a metyleenikloridia. ..···. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja haihdutetaan *·* alipaineessa kuiviin, jolloin saadaan väritön nestemäinen jäännös.

25 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu magi’. 35 neettisekoittimella, mitataan argon-ilmakehässä edellä • « r 8 107353 ; saatu jäännös ja 10,3 ml dikloorimetaania. Saatuun liuok- i seen lisätään 1,43 ml trietyyliamiinia (10,25 mmol) ja j 536,9 mg di-t-butyylidikarbonaattia (2,46 mmol). Reaktio- ’ seosta sekoitetaan 43 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpöti- i 5 lassa, minkä jälkeen siihen lisätään 100 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos pestään kahteen kertaan 10 ml:lla : natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, 3 kertaa a ; 5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan kidevede t -10 tömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja liuottima: eroon haihduttamalla saadaan jäännös (720 mg), jota puli- j distetaan suodattamalla se silikageelikolonnissa eluoiden etyylieetteri/metyleenikloridi-seoksella (1:99 tilavuus-osaa). Näin saadaan 413 mg puhdasta (2R,3S)-metyyli-[3- 15 tert-butoksikarbonyyliamino-2-(1-etoksietoksi)-3-fenyy- li]propionaattia 2 epimeerin ekvimolaarisena seoksena.

Kokonaissaanto on 55 % laskettuna metyyli-[3-(+)· atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propionaatista.

Ominaisuudet ovat seuraavat: 20 valon kiertokulma: [alfa]24D = +6,0 ° (c=l,52; klo roformi ); , , sulamispiste: 105 - 109°C; ' infrapunaspektri (kalvo): 3350, 3000, 2950, 2900, ·;·; 2875, 1722, 1665, 1515, 1420, 1380, 1355, 1320, 130*?, 25 1280, 1250, 1240, 1160, 1130, 1100, 1070, 1035, 1020, 995, 945, 890, 860, 840, 760, 745 ja 698 cm'1; ! • · · j protoniydinmagneettisen resonanssin spektri : i : (300 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosissa, kyt- kentävakiot J hertzeinä, Hz): 0,79 ja 0,96 (2t, J=7,0, 30 3H); 1,08 ja 1,16 (2d, J-5,4, 3H); 1,41 (leveä s, 9H); 2,69 - 2,75 ja 3,14 - 3,34 (m, 2H); 3,757 ja 3,762 (2s, *” 3H); 4,34 ja 4,46 (2s, leveät, 1H); 4,39 ja 4,73 (2q|, J-5,4, 1H); 5,22 ja 5,54 (2s, leveät, 1H); 7,23 - 7,33 (m, ; 5H, aromaattisia); • · j • « · j « ij • · 3 • * * .1 « · · 3 i

1 I

107333 9 massaspektri (CI, NH3 + isobutaani) : m/e = 385 (MH + NH3)\ 368 (MH)+, 339, 322, 296, 283, 257, 240, 222, 206; alkuaineanalyysi: C % laskettu 62,10; todettu 62,01; 5 H % laskettu 7,96; todettu 7,97.

Metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propio-naatti voidaan valmistaa seuraavasti: a) 5 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu magneettisekoittimellä ja palautusjäähdyttimellä, mitataan 10 argon-ilmakehässä 84 mg (2R,3R)-metyyli-3-fenyylioksi-raanikarboksylaattia (0,472 mmol), 65,1 mg trimetyy- lisilyyliatsidia (0,57 mmol) ja 2 - 3 mg sinkkikloridia. Reaktioseosta kuumennetaan 20 tunnin ajan 72 °C:ssa. Siihen lisätään 0,47 ml liuosta, joka on valmistettu 2 ml:sta 15 tetrahydrofuraania, 0,2 ml:sta etikkahappoa ja kahdesta tipasta konsentroitua kloorivetyhappoa. Hydrolyysi päättyy tunnin reaktion noin 20 °C:ssa jälkeen. Reaktioseokseen lisätään 20 ml dikloorimetaania ja 3 ml vettä. Muodostuneet kaksi faasia erotetaan dekantoimalla.

20 Vesifaasia uutetaan kahteen kertaan 5 ml :11a di kloorimetaania. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään : ja pestään kahteen kertaan 5 ml :11a natriumbikarbonaatin ' / kyllästettyä vesiliuosta, 3 kertaan 5 ml:11a vettä ja • · 4 kerran 5 ml :11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, 25 minkä jälkeen yhdistetty faasi kuivataan kidevedettömällä • « » ··.: natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla • · · ’...· liuottimet eroon alipaineessa saadaan jäännös (97 mg) , ··· V · jota puhdistetaan suodattamalla se silikageelikolonnissa eluoiden eetteri/heksaani-seoksella (2:8 tilavuusosaa). ·;··· 30 Näin saadaan 91 mg metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fe- nyyli] propionaattia, jonka saanto on 87 %.

b) 50 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu • « · -···· magneettisekoittimella ja palautusjäähdyttimellä, mitataan argon-ilmakehässä toisiaan seuraten 430 mg (2R,3R)-metyy-35 li-3-fenyylioksiraanikarboksylaattia (2,4 mmol), 12 ml • · • · · « *4 • · ____________________________________________ „j a... i--------

! i I

i ( I i

107333 I

10 j metanoli/vesi-seosta (8:1 tilavuusosaa) ja 800 mg natriun- ] atsidia (12,3 mmol), minkä jälkeen seokseen lisätään 2 nl j metyyliformiaattia (3,3 mmol). Reaktioseosta kuumennetaan 50 °C:ssa, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 24 tunnin ajan. ; 5 Reaktioseoksen jäähdyttyä noin 20 °C:n lämpötilaan sitä laimennetaan lisäämällä 50 ml eetteriä, minkä jälkeen siihen lisätään 5 ml vettä. Muodostuneet kaksi faasia erotetaan dekantoimalla. Vesifaasia uutetaan kahteen kertaan 13 ml:11a etyylieetteriä. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdis- · 10 tetään keskenään, pestään 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivataan sitten kidevedettömällä 1 i natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla kui- j viin alipaineessa saadaan jäännös, jota puhdistetaan suo- j dattamalla se silikageelikolonnissa eluoiden etyyliase- j 15 taatti/heksaani-seoksella (2:8 tilavuusosaa). Näin saadaai j 475 mg puhdasta metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-fenyy-li]propionaattia, jonka saanto on 90 %.

Saadun yhdisteen ominaisuudet (infrapunaspektri, protoniydinmagneettisen resonanssin spektri) ovat sama; ; 20 kuin ominaisuudet, joita kuvaavat J.N. Denis et ai., J.

Org. Chem. 51 (1986) 46 - 50.

Sulamispiste: 56 - 57 °C (pentaani); [alfa]24D = j +142 ° (c=l,l; kloroformi).

14 1 ' 1 ·· Esimerkki 2 4 . I I — 25 50 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu main·

• I

„'.i neettisekoittimella, mitataan toisiaan seuraten 146,8 jjag • ♦ * (2R,3S)-metyyli-[3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-(1-eto^c '· sietoksi)-3-fenyyli]propionaattia (0,4 mmol), 14 ml tis lattua metanolia, 7 ml vettä ja 166 mg kiinteää kalium-· ·;··♦ 30 karbonaattia (1,2 mmol). Seosta sekoitetaan 40 tunnin ajan .*··. noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihduta-- taan eroon alipaineessa. Jäljelle jäänyttä emäksistä ves:.· • · · ···· faasia pestään useaan kertaan eetterillä, minkä jälkeen s se s tehdään happamaksi lisäämällä kloorivetyhapon 2,5-%:isi;<i « j‘.i( 35 (w/v) vesiliuosta metyleenikloridin läsnäollessa, ja uut^- • t «ta | 4 I I 4 * ! 107333 11 taan sitten neljään kertaan 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään 4 kertaan 5 ml:11a vettä ja sen jälkeen kerran 5 ml:11a nat-riumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen yh-5 distetty faasi kuivataan kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla liuottimet eroon alipaineessa saadaan 108 mg puhdasta (2R,3S)-3-tert-butok-sikarbonyyliamino-2-( 1-etoksietoksi )-3-fenyylipropionihap-poa, jonka saanto on 76 %.

10 Ominaisuudet ovat seuraavat: yhdiste on hygroskooppinen; valon kiertokulma: [alfa]24D = +17 ° (c=l,28; kloroformi ); infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakte- 15 ristiset absorptionauhat: 3700 - 2200, 3060, 2980, 2930, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890 ja 700 cm'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (300 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosissa, kytken-20 tävakiot J hertzeinä, Hz): 0,81 ja 1,04 (2t, J=7, 3H); 1,18 ja 1,20 (2d, J=5,4, 3H); 1,42 (s, 9H); 2,60 - 2,88 ja 3,15 - 3,52 (m, 2H); 4,35 - 4,50 ja 4,65 - 4,80 (m, 2H); ' , 5,29 (leveä s, 1H); 5,72 (leveä s, 1H); 7,13 - 7,38 (m, 1 1 ' , 5H, aromaattisia); 8,52 (leveä s, 1H).

* I I I I

25 Esimerkki 3 < - 4 < < ·*·ϊ Seosta, jossa on 1,51 g (6,83 mmol) (2R,3S)-me- tyyli- [3-( + )-atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propionaattia, ··· * 1,93 g (13,7 mmol) bentsoyylikloridia, 2,07 g (20,4 mmol) trietyyliamiinia ja 30,2 mg (0,25 mmol) 4-dimetyyliamino- ·;·♦· 30 pyridiiniä 27 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan argon- »***« ilmakehässä 20 °C:ssa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen ·. lisätään 1,4 ml metanolia. Seosta sekoitetaan edelleen 3 • · · tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 152 mg palla- « · **·* diumia hiilellä, jossa palladiumpitoisuus on 10 % (w/w), i\. 35 ja seos siirretään vetyilmakehään. Seosta sekoitetaan « • · « « · • % » • » 10733^ 12 68 tunnin ajan, minkä jälkeen vety korvataan argonillä i reaktioseos laimennetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja palladium hiilellä poistetaan suodattamalla tyhjössä j Celite-hartsilla. Kiintoaines pestään 3 kertaan 20 - 3ψ 5 ml :11a metyleenikloridia, minkä jälkeen liuottimet poim itetaan tyhjössä haihduttamalla. Saadaan raakatuote, jota puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoideil | eetteri/dikloorimetaani-seoksella {5:95 tilavuusosaa'; Näin saadaan 1,88 g (2R, 3S) - (-) -N-bentsoyyli-3-fenyyl:.· j 10 isoseriinin metyyliesteriä, jonka ominaisuudet ovat seu| ] raavat: j sulamispiste: 184 - 185 °C (metyleenikloridi/syklo- j heksaani); j j valon kiertokulma: [alfa]24D = -48 0 (c=l; metanoli) . j 15 Saanto on 92 %.

(2R,3S)-metyyli-[3-(+)-atsido~2-hydroksi-3-fenyy-li]propionaatti voidaan valmistaa seuraavasti: 1,35 g (7,58 mmol) (2R,3R)-metyyli-3-{+)-fenyyli-oksiraanikarboksylaattia, joka on liuotettu 40 ml:aan 20 metanoli/vesi-seosta (8:1 tilavuusosaa), käsitellään 6,3 ml :11a metyyliformiaattia ja 2,46 g:11a (37,8 mmol) natriumatsidia. Seosta sekoitetaan 46 tunnin ajan 50 °C:ss5 argon-ilmakehässä. Saatu tuote uutetaan eetteriin tavar-. omaisissa olosuhteissa. Saatua raakatuotetta puhdistetaar 25 kromatograf isesti silikageelissä eluoiden 10 % etyyliase- i * « taatti/heksaanilla. Näin saadaan 1,59 g (2R, 3S)-metyyli- *!!! [3-( + )-atsido-2-hydroksi-3-fenyyli]propionaattia, jonka • · *·· ominaisuudet ovat seuraavat: • « · • · e *»* * sulamispiste: 56 - 57 °C (pentaani) ; | 3 0 valon kiertokulma: [alfa]24D = +142 ° (c=l,l; klorcj- e formi) .

• · Saanto on 95 %.

···

Esimerkki 4 *!!!_ Lietettä, jossa on 148 mg palladiumia hiilellä - • · | 3 5 jossa palladiumpitoisuus on 10 % (w/w) - 3 ml:ssa etyyli- • · 1 • · » • · · # * j 3 3 I ]

J

i i j 107333 13 asetaattia, sekoitetaan 10 minuutin ajan vetyilmakehässä 20 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 1,75 g (8,02 mmol) di-tert-butyylidikarbonaattia ja 1,48 g (6,70 mmol) (2R,3S)-metyyli-[3-(+)-atsido-2-hydroksi-3-5 fenyylijpropionaattia 12 ml:ssa etyyliasetaattia.

Seosta sekoitetaan 56 tunnin ajan, minkä jälkeen vety korvataan argonilla, reaktioseos laimennetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja palladium hiilellä poistetaan suodattamalla tyhjössä Celite-hartsilla. Kiintoaines pes-10 tään 3 kertaan 30 - 40 ml :11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä haihduttamalla. Saadaan raakatuote, jota puhdistetaan kromatografisesti si-likageelissä eluoiden eetteri/dikloorimetaani-seoksella (5:95 tilavuusosaa). Näin saadaan 1,81 g (2R,3S)-[(-)-N-15 (tert-butoksikarbonyyli)-3-fenyyli]-isoseriinin metyyli- esteriä, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: sulamispiste: 130,5 - 131,5 °C (metyleenikloridi/-sykloheksaani); valon kiertokulma: [alfa]24D = -7 ° (c=l,2; kloro- 20 formi); infrapunaspektri: pääasialliset karakteristiset absorptionauhat: 3500, 3380, 3110, 3060, 3000, 2975, 2930, 1735, 1690, 1518, 1500, 1442, 1390, 1360, 1300, 1250, 1170, 1100, 1050, 1030, 980, 940, 930, 900 ja 705 cm'1; 25 protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (kemia lliset siirtymät miljoonaosissa, kytkentävakiot J hert- ···· zeinä, Hz): 1,42 (leveä s, 9H); 3,11 (leveä s, 1H); 3,84 • · « (s, 3H); 4,47 (leveä s, 1H); 5,21 (epämuotoinen d, J=9,4, · 1H); 5,36 (epämuo toinen d, J=8,5, 1H); 7,26 - 7,37 (m, 30 5H); ' ·:*·· massaspektri: (CI, NH3 + isobutaani): m/e = 313 .···. (MH + NH3)\ 296 (MH)+, 257, 240, 206, 196; f t f alkuaineanalyysi: • ( « C % laskettu 61,00; todettu 60,85; '·>' 35 H % laskettu 7,17; todettu 7,17.

Saanto on 92 %.

« < I

« I

Claims

107335 I 14 I

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten fenyyli-isoseriji -nijohdannaisten valmistamiseksi enantioselektiivisesti, 5 · C«HSv ? - *2 3S y-( 2R (I) R-CO-NH ' \(χχΛί 10 jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali, Rx on vety-atomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi tai alkoholiryhmän suojaryhmä, i tunnettu siitä, että: yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistama· 15 seksi, jossa R2 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, suojatani, tunnetuilla menetelmillä alkoholiryhmä hydroksiatsidiss«f, jonka yleinen kaava on: C6H5v *0H 3S)-( 2R 20 / \ N3 COORj jossa Rj on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, j joka mainittu yhdiste saadaan käsittelemällä atsidilla, « i .1 ; j'; joka on alkalimetalliatsidi tai trimetyylisilyyliatsidi, «Il } 2. oksiraanijohdannaista, jonka yleinen kaava on: j ' ' o 3 ·:· C6H5\ · » cooRt i ···· \ * s / ··· \ # % / il 3R/__V h' H 30 jossa Rx on edellä määritelty, yhdisteen saamiseksi, jon^a j • j *·**· yleinen kaava on: » « · ♦ * j ·“’ c6h. o-r, 3 I ;.w„ 35 n3 coor1 107333 15 jossa Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, joka yhdiste pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on: C6H i>-*2 y—V NH2 COORj jossa Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen saatua yhdistettä käsitellään mahdollisesti in situ reagens-silla, jolla voidaan liittää mukaan bentsoyyli- tai tert-10 butoksikarbonyyliryhmä, yleisen kaavan (I) mukaisen fenyy-li-isoseriinijohdannaisen saamiseksi, jossa Rx on alkyyli-radikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, joka yhdiste voidaan saippuoida yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rx on vetyatomi ja R2 on hydroksyyliryh-15 män suojaryhmä; yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vetyatomi tai hydroksyyliryhmän suojaryhmä, asyloidaan bentsoyylianhydridillä tai -kloridilla tai di-tert.butyylidikarbonaatilla ja hydrataan saman-20 aikaisesti tai peräkkäin, reaktiovälituotteita eristämät tä, hydroksiatsidi, jonka yleinen kaava on: <V*5v OH .!!/ 25 / \ • N3 COORj • · · jossa Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliato- • m mia, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, • · · *·* ’ jossa Rx on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliato- 30 mia, ja R2 on vetyatomi, joka yhdiste voidaan joko saip- puoida yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, « · · jossa Rx ja R2 ovat kumpikin vetyatomi, tai suojata ja sen • , jälkeen saippuoida yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen ' saamiseksi, jossa Rx on vetyatomi ja R2 on hydroksyyliryh- 35 män suoj aryhmä. 16 107332. I

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yleisen ; kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainitussa yhdisteessä Rx on vety- atomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliato I j 5 mia, ja R2 on vetyatomi tai ai koho li ryhmän suojaryhmä, joka j on metoksimetyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksimetyy·· j li-, (beeta-trimetyylisilyylietoksi) metyyli-, tetrahyd·· | ropyranyyli- tai 2,2,2 - trikloorietoksikarbonyyliradikaal:. j

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä j 10 yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi jossa R-l on vetyatomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, tunnettu siitä, että hydroksiatsidi pelkistetään käyttäen vetyä hydrauskatalysaattorin läsnäollessa aletti-15 massa alkoholissa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori on palladium hiilellä ja liuotin on metanoii.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä 20 yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx on vetyatomi tai alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, , tunnettu siitä, että fenyyli- tai tert-butoksi- . radikaalin liittämiseen käytetään bentsoyylikloridia te.i . 25 di-tert-butyylidikarbonaattia inertissä orgaanisessa liuottimessa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäo]t- 9 10 1 m ... lessa. « ♦ • * i”

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä • * yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 3. jossa R on fenyyliradikaali, Rx on alkyyliradikaali, jofya ; a sisältää 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vetyatomi, t u n - * * · n e t t u siitä, että bentsoyylikloridi saatetaan reagoi -( ! maan orgaanisen emäksen ja aktivoivan aineen läsnäollessa j hydroksiatsidin kanssa, minkä jälkeen lisätään metanolic i * 35 ja reaktioseos siirretään vety ilmakehään hydrauskatal^f- i · • I » i ! f · r * » J . « * I , 4 · 107333 17 saattorin ohella, jolloin reaktiot suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C.

7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa Rx on vetyatomi, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaista yhdistettä, jossa Rj_ on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, käsitellään epäorgaanisella emäksellä, joka on alkalimetalli-hydroksidi, -karbonaatti tai -bikarbonaatti, vesi-alkoho-10 liväliaineessa lämpötilassa, joka on 0 - 40 °C.

8. Menetelmä bakkatiini-III- tai 10-desasetyylibak-katiini-III-johdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on: co-o---^ 2R CH-OH / N. /K y\. I oH > I i H i 20 c6hs-ch-nhco-r -C0CH,

0-C0-C,H. 3 3S 6 5 « · i • t · I ..h: jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali ja R3 on ve- < tyatomi tai asetyyliradikaali, tunnettu siitä, ’!"! 25 että jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukaisella mene- ·:* telmällä valmistettu fenyyli-isoseriinijohdannainen, jonka • · · · yleinen kaava on: »·· • · · • · · • · · C6H5v 30 \ / • · 3S )-( 2R ·;;;: r-co-nh / \ooH 18 1073:53 jossa R on fenyyli- tai tert-butoksiradikaali ja R2 on hyd-roksyyliryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan taksaani johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 5 HO - - - ^

10 OH Ny/ ! OCOCHj o-co-c6h5 15 jossa R'3 on asetyyliradikaali tai hydroksyyliryhmän sujj-jaryhmä ja R4 on hydroksyyliryhmän suojaryhmä, minkä jälkeen suojaryhmät korvataan kukin vetyatomilla.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u h-n e t t u siitä, että suojaryhmät, joita edustavat R'3 jja 20 R4, ovat kukin 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai trji. - alkyylisilyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä sisältää 1 - ; hiiliatomia. 0. e · · • • 1 · · « · « « · ! , • · 9 ] • » » ' • · · 1 · e j « • · · · e • 1 » » · • » e ··· i < ! • « i | t < · j i 107333 19