PT95092B - Processo para a preparacao enantiosselectiva de derivados da fenil-iso-serina e de preparacao da bacatina iii ou da 10-desacetilbacatina iii a partir daqueles derivados - Google Patents

Processo para a preparacao enantiosselectiva de derivados da fenil-iso-serina e de preparacao da bacatina iii ou da 10-desacetilbacatina iii a partir daqueles derivados Download PDF

Info

Publication number
PT95092B
PT95092B PT95092A PT9509290A PT95092B PT 95092 B PT95092 B PT 95092B PT 95092 A PT95092 A PT 95092A PT 9509290 A PT9509290 A PT 9509290A PT 95092 B PT95092 B PT 95092B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
general formula
hydrogen atom
product
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
PT95092A
Other languages
English (en)
Other versions
PT95092A (pt
Inventor
Ariene Goncalves Correa
Jean-Noel Denis
Andrew Elliot Greene
Original Assignee
Centre Nat Rech Scient
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8911162A external-priority patent/FR2651226B1/fr
Priority claimed from FR8912825A external-priority patent/FR2652577B1/fr
Application filed by Centre Nat Rech Scient filed Critical Centre Nat Rech Scient
Publication of PT95092A publication Critical patent/PT95092A/pt
Publication of PT95092B publication Critical patent/PT95092B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Measuring Fluid Pressure (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

PATENTE DE INVENÇÃO Nq 95 092
NOME: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCI ΕΝTIFI QUE, Francês, com sede em 15 Quai Anatole France, 75700 Paris, França .
EPÍGRAFE: Processo para a preparação enantiosselectiva de derivados da feni1 -iso-serina e de preparação da bacatina III ou da 10-desaceti1bacatina III a pa_r tir daqueles derivados
INVENTORES: Arlfene Gonçalves Corrêa, Jean-Noel Denis, Andrew Elliot Greene
Reivindicação do direito de prioridade (ao abrigo do artigo 4q da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883):
França em 23 de Agosto de 1989 e 2 de Outubro de 1989, sob os NSS 89 11162 e 69 12825
* *
224
ΕΧ89012/89013 JP/CT N9 1748/90
PATENTE N9 95 092
Processo para a preparação enantiosselectiva de derivados da fenil-iso-serina e de preparação da bacatina III ou da 10-desacetilbacatina III a partir daqueles derivados para que
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIEN
J
TIFIQUE, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se ao processo para a preparação enan t i o ssel ect i va de derivados da fenil-iso-serina , de fórmula g_e ral (I), na qual R representa um radical fenilo ou t-butóxi e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função álcool.
o
COO»!
processo compreende:
- quando adequado, a protecção da função álcool de uma hidroxi-azida de fórmula
N, COOR,
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT N° 1748/90
-2a qual é obtida por aceção de uma azida sobre um derivado de o x i ra no de fórmula o
de modo a obter um produto de fórmula
V_/
3 —( 2R o qual é reduzido para se obter um composto de fórmula
HH, COOR, o qual é, eventua1mente, tratado in situ com um reagente apropriado para se obter o derivado da fenil-iso-serina de fórmula (I) esperado, o qual pode ser saponificado para se obter outro produto de fórmula (I), ou
- quando adequado, a acilação e hidrogenação, simultânea ou sucessivamente, sem isolamento dos produtos intermediários, de uma hidroxi-azida de fórmula
C,H
para se obter um produto de fórmula (I) o qual pode ser saponific_a do, para se obter um produto de fórmula (I), ou protegido e depois saponificado, para se obter um produto de fórmula (I) diferente.
invento refere-se ainda ao processo de preparação da baca tina III ou da 10-desacetilbacatina III usando os compostos de fór
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT Ν° 1748/90
-3mula (I) como intermediários.
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT Ν° 1748/90
-4MEMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo para a preparação enantiosselectiva de derivados da feni1-iso-serina, de fórmula geral :
(I) na qual R representa um radical fenilo ou terc-butóxi, R^ represeri ta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átjo mos de carbono e R£ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função hidróxilo.
Na fórmula geral (I), R2 representa, mais particularmente, um átomo de hidrogénio ou um radical metoximetilo , 1-etóxi-eti1 o, benziloximetilo, ( ji-trimetilsililetóxi) metilo, tetra-hidropirani_ lo ou 2,2,2-1ricl oro-etoxicarboni10 . De preferência, o radical R^ é o radical 1-etóxi-eti10 .
Os produtos de fórmula geral (I) sío úteis para preparar os derivados da bacatina III e da 10-desacetilbacatina III, de fórma1 a geral:
CO-O--I ' CH-OH
C ,HC-CH-NHCO-R 6 9 '
(II ) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radi cal acet i 10 e R representa um radical fenilo ou um radical terc-butoxi.
Os nrodutos de fórmula geral (II), na qual R representa um
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT N° 1748/90
-5radical fenilo, correspondem ao taxol e ao 10-desacetiltaxol, e os produtos de fórmula geral (II), na qual R representa um radical terc-butoxi, correspondem aos que são descritos na patente europei. a EP 253 738.
Os produtos de fórmula geral (II) e, em particular, aqueles que se apresentam na forma 2 * R, 3'S, apresentam propriedades antitumorais e anti1 eucémicas particularmente interessantes.
Os produtos de fórmula geral (II) podem ser obtidos por acção dum produto de fórmula geral (I), na qual R, representa um át£ > mo de hidrogénio, sobre um derivado do taxano, de fórmula geral:
HO
(III ) na qual R'^ representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidróxilo e R^ representa um grupo propector da função hidróxilo, seguida da substituição dos grupos protectores R£ θ R^ e, eventualmente, R^, por um átomo de hidrogénio, nas condições descritas por J-N. DENIS e colaboradores, J. Amer. Chem. Soc., 110 (17) 5917-5919 (1988) ou por L. Mangatal e colaboradores, Tetrahedron, 4_5, 4177-4190 (1989).
Rn representa um grupo protector da função hidóxilo, são obtidos
De acordo com o presente invento, os produtos de fórmula g_e ral (I), na qual R representa um radical fenilo ou terc-butoxi, R^ reoresenta um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e a partir dum derivado do oxirano de fórmula geral:
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT N5 1748/90
C00R (IV)
Η H na qual R^ é definido como anteriormente, o qual é tratado com uma azida para dar um produto de fórmula geral:
(V) na qual R^ é definido como anteriormente, cuja função hidróxilo é, depois, protegida por um grupo R2j de modo a obter-se um produto de fórmula geral:
n3 coor1 (VI ) na qual R^ é definido como anteriormente e R2 representa um grupo protector da função hidróxilo, 0 qual é reduzido num produto de fórmula geral :
nh2 coor1 (VII ) na qual R^ e R2 são definidos como anteriormente, 0 qual é tratado com um reagente que possibilita a introdução de um grupo benzoílo ou terc-butoxicarboni10, para se obter um produto de fórmula geral (I), no qual R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, o qual é, a seguir, saponificado, para dar um produto de fórmula geral (I), no qual R^ representa um átomo de hidrt) génio .
A abertura do oxirano de fórmula geral (IV) num produto de
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT N° 1748/90
-7fórmula geral (V), pode ser efectuada por acção de uma azida, operando num solvente orgânico conveniente, a uma temperatura geralmente compreendida entre 40 e 80°C. E vantajoso utilizar a trimeti1si1i1 azida na presença de cloreto de zinco ou duma azida de um metal alcalino (sódio, potássio, lítio), em meio hidro-metanólico, na presença de formiato de metilo.
produto de fórmula geral (VI) pode ser obtido a partir de produto de fórmula geral (V), nas condições habituais de preparação dos éteres e dos acetais e, mais concretamente, de acordo com os processos descritos por J-N DENIS e colaboradores, J. Org.
Chem. , 2b 46-50 (1986) .
produto de fórmula geral (VII) pode ser obtido por redução do produto de fórmula geral (VI), por meio de hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, como o paládio sobre carvão, operando num álcool, como o metanol.
produto da fórmula geral (I), na qual R^ representa um r_a dical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, pode ser obtido por acção do dicarbonato de di-terc-butilo ou do cloreto de benzó_i lo, sobre o produto de fórmula geral (VII).
Geralmente, opera-se num solvente orgânico, como o cloreto de metileno, na presença de uma base inorgânica como o bicarbonato de sódio, ou de uma base orgânica como uma amina terciária, por exemplo a trietilamina. Não é necessário isolar o produto de fórmala geral (VII), para o fazer reagir com o dicarbonato de di-terc-butilo ou com o cloreto de benzoílo.
derivado do oxirano de fórmula geral (IV) pode ser obtido nas condições descritas por J-N. DENIS e colaboradores, J. Org. Chem. , _5b 46-50, ( 1986 ) .
De acordo com o presente invento, os produtos de fórmula ge ral (I),na qual R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R^ representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos por acilação-hidrogenação de uma hidroxi-azida, de fórmula geral (V), na qual R^ é definido como anteriormente.
A acilação e a hidrogenação podem ser realizadas simultânea
224
Ε X 89012/8 9013 JP/CT Ν° 1748/90
-8ου sucessivamente, sem isolamento dos produtos intermediários da reacção .
Quando R representa um radical fenilo ou um radical terc-butóxilo, a reacção pode ser conduzida utilizando anidrido benzó_i co ou dicarbonato de di-terc-butilo, na presença de hidrogénio e dum catalisador de hidrogenação, como o paládio sobre carvão, operando num solvente orgânico inerte tal como um éster, como o aceta to de metilo ou o acetato de etilo, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C, de preferência próxima de 20°C.
Quando R representa um radical fenilo, a reacção pode ser conduzida utilizando o cloreto de benzoflo, na presença duma base orgânica, como a trietil amina, e dum agente de activação, como a 4. -dimeti1amino-piridina, adicionando, depois, metanol e de seguida, colocando a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio, na pr£ sença dum catalisador de hidrogenação, como o paládio sobre carvão, operando num solvente orgânico inerte, tal como, um éster, como o acetato de metilo ou o acetato de etilo, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C, de preferência próxima de 20°C.
produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um ra dical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R2 representa um grupo protector da função hidróxilo, podem ser obtidos a partir dum produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R£ representa um átomo de hidrogénio, nas condições habituais de preparação dos éteres e dos acetais, citadas anteriormente.
produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, pode ser obtido por saponificação dum produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um radical alquilo, por meio de uma base inorgânica, como um hidróxido de um metal a]_ calino (litio, sódio), um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino (bicarbonato de sódio, carbonato ou bicarbonato de potássio), em meio hidro-alcoólico, como uma mistura metanol-água, a uma tenn peratura compreendida entre 10 e 40°C, de preferência próxima de 25°C.
presente invento diz igualmente respeito, à preparação do
224
Ε X 89012/8901 3 JP/CT Ν2 1748/90
-9produto de fórmula geral (II), por condensação de um derivado da fenil-iso-serina, de fórmula geral (I), na qual R^ representa um á^ tomo de hidrogénio e R representa um grupo protector da função h_i dróxilo, quando é obtido pelo processo de acordo com o presente ijn vento, com um produto de fórmula geral (III), na qual os grupos protectores representados por R'^ e R^ são, geralmente, grupos 2,
2,2-tricloro-etoxicarbonilo ou radicais trialqui1sililos, nos quais cada porção alquilo contém 1 a 3 átomos de carbono, seguida da substituição dos grupos protectores por um átomo de hidrogénio.
Geralmente, a esterificação é efectuada na presença dum agente de condensação, como uma carbo-imida, por exemplo, a diciclo-hexi1carbodiimida ou um carbonato reactivo, como o carbonato de 2-dipiridilo, e de um agente de activação,com uma dialquilaminopiri dina, por exemplo a 4-dimeti1amino-pi ridina, operando num solvente orgânico aromático, como o benzeno, o tolueno, os xilenos, o etilbenzeno, o isopropilbenzeno ou o clorobenzeno, a uma temperatura compreendida entre 60 e 90°C.
E particularmente vantajoso utilizar um excesso molar de ácido de fórmula geral (I), em relação ao derivado do taxano de fó_r mula geral (III), sendo o agente de condensação utilizado em quantidade estequiométrica, em relação ao ácido de fórmula geral (I), e a 4-dimetilamino-piridina utilizada em quantidade estequiométrica, em relação ao derivado do taxano de fórmula geral (III).
A substituição dos grupos protectores por um átomo de hidro génio pode ser efectuada por meio de zinco na presença de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 30 e 60°C, ou por tr£ tamento por meio de um ácido inorgânico, como o ácido clorídrico ou o ácido acético, em solução num alcóol alifático contendo de 1 a 3 átomos de carbono, na presença de zinco.
Os exemplos seguintes, apresentados a título não limitativo, mostram como o invento pode ser concretizado.
EXEMPLO 1
Num balão de 25 cm munido de agitação magnética, são intro
224
Ε X 89012/8 9013 JP/CT Ν5 1748/90
-10duzidos, sucessivamente, sob atmosfera de árgon, 530 mg de (+)-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionato de metilo (2,4 mmol ) , 12 cm^ de diclorometano seco, 60,2 mg de p-toluenossu1fonato de piridínio (0,24 mmol) e 2,3 cn? de éter etilvinilico (24 mmol). Agita-se durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Uma vez terminja da a reacção, é adicionada uma gota de piridina e, depois, 50 cmJ de diclorometano. A mistura reaccional é lavada duas vezes com 5 cm de água e duas vezes com 5 cm^ duma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sendo, depois, seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois da filtração e evaporação do solvente, obtêm-se 706 mg de 3-azido-2-(1-etoxi-etoxi)-3-feni1-propionato de metilo, sob a forma duma mistura equimolar dos dois epímeros.
Num balão de 25 cn? munido de agitação magnética, são intr£ duzidos, sucessivamente, sob atmosfera de árgon, 0,6 g de 3-azido-2-(1-etoxi-etoxi)-3-feni1-propionato de metilo (2,05 mmol), 16,4 cm^ de metanol, 0,714 cm^ de trietilamina (5,12 mmol) e 107 mg de paládio sobre carvão, a 10%, em peso, de paládio. A mistura obtida é colocada sob atmosfera de hidrogénio e, depois, é agitada vigorosamente, durante 4 horas, a uma temperatura próxima Hç 20°C. Quando a reacção termina , a mistura reaccional é colocada sob atmosfera de árgon. 0 catalisador é separado por filtração sobre ce_ lite. 0 catalisador é lavado três vezes, com 15 cm^ de cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são concentradas até à secura sob pressão reduzida. Obtém-se um resíduo líquido incolor.
Num balão de 25 cm^ munido de agitação magnética, são intro duzidos, sob atmosfera de árgon, o resíduo obtido anteriormente e 10,3 cm^ de diclorometano. Adicionaram-se h solução obtida 1,43 cm^ de trietilamina (10,25 mmol) e 536,9 mg de dicarbonato de di-t-butilo (2,46 mmol). Agita-se a mistura reaccional durante 43 h£ ras, a uma temperatura próxima de 20°C, e depois adicionam-se 100 cm de acetato de etilo. A mistura reaccional é lavada duas vezes com 10 cn? de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, três vezes com 5 cti? de água e uma vez com 5 cm^ duma solução aqu£ sa saturada de cloreto de sódio, sendo depois seca sobre sulafto de sódio anidro. Após filtração e evaporação dos solventes, obtém71 224
ΕΧ99012/89013 JP/CT N° 1748/90
-11-se um resíduo (720 mg), que é purificado por filtração numa coluna se silica-gel, eluindo com uma mistura de éter etílico-cloreto de metileno (1-99 em volume). Obtêm-se, assim, 413 mg de 3-t-butocicarboni1amino-2-(1-etoxi-etoxi)-3-fenil-propionato de metilo-(2R,3S) puro, sob a forma duma mistura equimolar dos dois epímeros .
rendimento global é de 55?ó a partir do ( + )-3-azido-2-hidroxi - 3-f en i 1-prop i ona t o de metilo.
As características são as seguintes:
- Poder rotatório : _/ cx_7q^ = + 6,0° (C = 1,52; clorofórmio).
- Ponto de fusão : 105-109°C.
- Espectro de infra-vermelhos (filme) : 3350,3000, 2950, 2900,
2875, 1722, 1665, 1515, 1420, 1380, 1355, 1320, 1305, 1280, 1250, 1240, 1160, 1130, 1100, 1070, 1035, 1020, 995, 945, 890, 860, 840, 760, 745 e 698 cm-1.
- Espectro de ressonância magnética nuclear de protão (300 MH^,
CDCl-j, desvios químicos em ppm, constantes de acoplamento J em Hz): 0,79 e 0,96 (2t; J = 7,0; 3H) ; 1,08 e 1,16 (2d; J = 5,4; 3H); 1,41 (s larga, 9H) ; 2,69-2,75 e 3,14-3,34 (m, 2H) ; 3,757 e 3,762 (2s, 3H ) ; 4,34 e 4,46 (2s largas, 1H) ; 4,39 e 4,73 (2q; J = 5,4;
1H) ; 5,22 e 5,54 (2 s largas, 1H) ; 7,23-7,33 (m, 5H aromáticos ).
- Espectro de massa (i.c., NH^ + isobutano) : m/e = 385 (MH + NH-j) + ,
368 (MH)+, 339, 322, 296, 283, 257, 240, 222, 206.
- Análise elementar : C calculada 62,10 determinada 62,01
H % calculada 7,96 determinada 7,97 ( + )-3-azido-2-hidróxi-3-feni1-propionato de metilo pode ser preparado de acordo com um dos métodos seguintes:
a) Num balão de 5 cm\ munido de agitação magnética e com um refr_i gerador , são introduzidos, sob atmosfera de árgon, 84 mg de 3-feniloxiranocarboxilato de metilo-(2R,3R) (0,472 mmol), 65,1 mg de trimeti1si1i1 azida (0,57 mmol) e 2-3 mg de cloreto de zinco. Aqu_e ce-se a mistura reaccional a 72°C, durante 20 horas. Adicionam-se 0,47 cn? duma solução preparada a partir de 2 cn? de tetra-hidrofu rano, 0,2 cn? de ácido acético e duas gotas de ácido clorídrico concentrado. A hidrólise está concluída após uma hora de reacção,
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT N5 1748/90
-12a uma temperatura próxima de 20°C. Adicionaram-se à mistura reaccj_ onal 20 cm de diclorometano e 3 cm de água. As duas fases são s£ paradas por decantação.
A fase aquosa é extractada duas vezes com 5 crrP de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas duas vezes com 5 cn? duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, três vezes com 5 cit? de água e uma vez com 5 cm duma solução aquosa satu rada de cloreto de sódio, sendo depois secas sobre sulfato de sód_i o anidro. Depois de filtração e evaporação dos solventes sob pressão reduzida, obtem-se um resíduo (97 mg), que é purificado por filtração numa coluna de sílica-gel eluindo com uma mistura éter-hexano (2-8, em volume). Obtêm-se, assim, 91 mg de (+)-3-azido-2-hidróxi-3-fenil-propionato de metilo, com um rendimento de 87%.
b) Num balão de 50 cr? munido de agitação magnética e com refrigerador, são introduzidos, sucessivamente, sob atmosfera de árgon,
430 mg de 3-feni1 -oxirano-carboxi1 ato de metilo-(2R,3R ) (2,4 mmol), 12 cm duma mistura metanol-água (8-1 em volume) e 800 mg de azida de sódio (12,3 mmol) e, a seguir, 2 cm^ de formiato de metilo (3,3 mmol). Aquece-se a mistura reaccional a 50°C e, depois, ag_i ta-se durante 24 horas. Após arrefecimento a uma temperatura próxi ma de 20°C, a mistura reaccional é diluida por adição de 50 cn? de éter, após o que se adicionam 5 cu? de água. As duas fases são separadas por decantação. A fase aquosa é extractada duas vezes com 10 cn? de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 5 cm^ duma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio e, em seguida, secas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, obtém-se um resíduo que é purificado por filtração em sílica-gel eluindo com uma mistura acetato de etilo-hexano (2-8 em volume). Obtém-se 475 mg de (+)-3-azido-2-hidróxi-3-fenil-propionato de metilo puro, com um rendimento de 90%.
produto obtido apresenta características (espectro de i n fra-vermelhos, espectro de ressonância magnética nuclear de protão) idênticas às que foram descritas por J-N. DENIS e colaboradores, J. Org. Chem., 5_1 , 46-50 (1986).
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT Ν° 1748/90
-13Ponto de fusão = 56-57°C (pentano); ~ + 142° (C = 1,1; clorofórmio) .
EXEMPLO 2
Num balão de 50 cm , munido de agitação magnética, são introduzidos, sucessivamente, 146,8 mg de 3-t-butóxicarbonilamino- 2-(1-etoxi-etoxi)-3-feni1-propionato de metilo-(2R,3S ) (0,4 mmol), 14 cm de metanol destilado, 7 cm^ de água e 166 mg de carbonato de potássio sólido (1,2 mmol). Agita-se durante 40 horas, a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, o metanol é evaporado sob pressão reduzida. A fase aquosa básica residual é lavada várias vezes com éter e, a seguir, acidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2,5% (peso/volume) , na presença de cloreto de metileno e, sem seguida, extractada quatro vezes com 20 cu? de cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são lavadas qu_a tro vezes com 5 cn? de água, depois, uma vez, com 5 cn? duma solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, são secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e evaporação dos solventes sob pressão reduzida, obtêm-se 108 mg de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-(l-etoxi-etoxi)-3-fenil-propiónico-(2R,3S) puro, com um rendimento de 76%.
As características são as seguintes:
- Produto deliquescente .
- Poder rotatório : /. = + 17° (C = 1,28; clorofórmio).
- Espectro de infra-vermelhos (filme) : principais bandas de absorção características a: 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890 e 700 cm-1.
- Espectro de ressonância magnética nuclear de protão (300 MHz, CDClj, desvios químicos em ppm, constantes de acoplamento J em Hz) : 0,81 e 1,04 (2t, J = 7, 3H) ; 1,18 e 1,20 (2d; j = 5,4;
3H) ; 1,42 (s, 9H) ; 2,69-2,88 e 3,15-3,52 (m, 2H) ; 4,35-4,50 e 4,65-4,80 (m, 2H) ; 5,29 (s larga, ÍH ) ; 5,72 (s larga, ÍH) ; 7,13-7,38 (m, 5H aromáticos) ; 8,52 (s larga, ÍH).
224
Ε X 8 9012/8 9 013 JP/CT Ν- 1748/90
-14EXEMPLO 3
Uma mistura de 1,51 g (6,83 mmol) de (+)-3-azido-2-hidroxi- 3-feni1 — propionato de meti1 o-(2R , 3S), 1,93 g (13,7 mmol) cloreto de benzoílo, 2,07 g (20,4 mmol) de trietilamina e 30,2 mg (0,25 mmol) de 4-dimeti1amino-piridina em 27 cr? de acetato de etilo, é agitada sob atmosfera de árgon, durante 4 horas, a 20°C, após o que se adicionam 1,4 cr? de metanol. Agita-se, ainda, durante mais 3 horas, em seguida, são adicionadas 152 mg de paládio sobre carvão, a 10% (p/p) e coloca-se a mistura sob atmosfera de hidrog^ nio. A mistura é agitada durante 68 horas. Substitui-se o hidrogénio por árgon, a mistura reaccional é diluída em 100 cri? de cloreto de metileno e elimina-se o paládio sobre carvão por filtração em celite sob vácuo. Lavam-se os sólidos 3 vezes com 20 a 30 ci? de cloreto de metileno e, depois, eliminam-se os solventes, sob vácuo. Obtem-se um produto bruto que é purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com uma mistura éter-diclorometano (5-95, em volume). Obtem-se, deste modo, 1,88 g do éster metilico da (-)-N-benzoí1-3-feni1-iso-serina-(2R,3S ), cujas características são as seguintes:
- Ponto de fusão : 184-1 85°C (cloreto de meti1eno-cicl o-hexano ) .
- Poder rotatório : /c<_7q^ = - 48° ( C = 1; metanol).
rendimento é de 92%.
(+)-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionato de metilo-(2R, 3S) pode ser preparado do modo seguinte:
Tratam-se 1,35 g (7,58 mmol) de ( + )-3-feni1-oxiranocarboxilato de meti1 o-(2R,3R ) em solução em 40 cn? duma mistura metanol-água (8-1, em volume), com 6,3 cr? de formiato de metilo e 2,46 g (37,8 mmol) de azida de sódio. Agita-se durante 46 horas a 50°C sob atmosfera de árgon. 0 produto obtido é extraído, com éter nas condições habituais. 0 produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexano contendo 10% de acetato de etilo. 0bte'm-se, assim, 1,59 g de ( + )-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionato de metilo-(2R,3S ) , cujas características são as
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT Νθ 1748/90
-15seguintes:
- Ponto de fusão : 56-57°C (pentano).
- Poder rotatório : - + 142° (C = 1,1; clorofórmio).
rendimento é de 95%.
EXEMPLO 4
Agita-se durante 10 minutos sob atmosfera de hidrogénio, uma suspensão de 148 mg de paládio sobre carvão a 10% (p/p) em 3 cm^ de acetato de etilo, a 20°C, após o que se adiciona uma solução de 1,75 g (8,02 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo e de 1,48 g (6,70 mmol) de (+)-3-azido-2-hidroxi-3-feni1-propionato de metilo-(2R,35), em 12 οπ? de acetato de etilo.
Agita-se a mistura durante 56 horas. Substitui-se o hidrogénio por árgon e a mistura é diluida com 100 cm^ de acetato de etilo e o paládio sobre carbono é eliminado por filtração sob pressão reduzida através de celite. Lavam-se os sólidos 3 vezes com 30 a 40 cm^ de acetato de etilo e elimina-se o solvente sob vácuo. Obtem-se um produto bruto que é purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com uma mistura de éter-diclorometano (5-95 em volume). 0bte'm-se, assim, 1,81 g do éster metílico da (-)-N-(terc-butóxicarbonil)-3-fenil-iso-serina-(2R,3S), cujas cara c ter i st i cas são as seguintes:
- Ponto de fusão : 130,5-131,5°C (cloreto de metileno-ciclo-hexano ) .
- Poder rotatório : /_<x_7q= -7° (C = 1,2; clorofórmio).
- Espectro de infra-vermelhos : principais bandas de absorção caracteristicas a 3500, 3380, 3110, 3060, 3000, 2975, 2930, 1735, 1690, 1518, 1500, 1442, 1390, 1360, 1300, 1250, 1170, 1100, 1050, 1030, 980, 940, 930, 900 e 705 cm1.
- Espectro de ressonância magnética nuclear de protão (desvios qu_í_ micos em ppm, constantes de acoplamento J em Hz) : 1,42 (s larga, 9H); 3,11 (s larga, 1H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,47 (s larga, 1H ) ;
5,21 (d deformada, J = 9,4, 1H) ; 5,36 (d deformada; J = 8,5;
1H) ; 7,26-7,37 (m, 5H ) .
224
ΕX 8 901 2/8 9013 JP/CT Ν° 1748/90
-16- Espectro de massa : (i.c., NH^ + iso-butano): m/e = 313 )MH + NH3 ) + , 296 ( MH ) + , 257, 240, 206, 196 .
- Análise elementar : C % calculada 61,00 determinada 60,85
H % calculada 7,17 determinada 7,17 rendimento é de 9 2 ?ó.
224
ΕΧ89012/89013
JP/CT N° 1748/90

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação enantiosselectiva de derivados da feni1-iso-serina, de fórmula geral:
    (I) na qual R representa um radical fenilo ou terc-butóxi, R^ represeri ta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 át£ mos de carbono e R£ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função álcool, caracterizado por:
    - para preparar um produto de fórmula geral (I), na qual R£ representa um grupo protector da função hidroxilo, protecção da função álcool de uma hidróxi-azida de fórmula geral:
    na qual R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, a qual é obtida por acção duma azida, escolhida entre as azidas alcalinas ou a trimetilsililazida, sobre um derivado do oxi. rano, de fórmula geral:
    COORi na qual R^ é definido como anteriormente, para se obter um produto de fórmula geral :
    71 224
    ΕΧ89012/89013
    JP/CT N° 1748/90
    -íec6 h5 °-r:
    3S ^2R n7 coor1 na qual R^ e R£ são definidos como anteriormente, que é reduzido para se obter um produto de fórmula geral:
    0-R„
    C .FU 0
    NH, C
  2. 2R
    COORna qual R^ e R£ são definidos como anteriormente, o qual é tratado, eventualmente in situ, com um reagente que permite a introdução dos grupos benzoflo ou t-butoxicarboni1 o, para se obter o derivado da feni1-iso-serina de fórmula geral (I), na qual R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, a qual pode ser saponificada para se obter um produto de fórmula geral (1), na qual Rj representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo protector da função hidroxilo,
    - para preparar um produto de fórmula geral (I), na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função hidróxilo, acilação e hidrogenação, simultânea ou sucessivamente, sem isolar os produtos intermediários da reacção, da hidroxi-azida da fórmula geral :
    na qual R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, para se obter um produto de fórmula geral (I), na qual Rj representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio, que se pode ou saponificar para obter um produto de fórmula geral (I), na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou proteger e depois sap£
    71 224
    Ε X 89012/8901 3 JP/CT Ν5 1748/90
    -19nificar, para se obter o produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo protector da função hidróxilo.
    2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função álcool, escolhido entre os radicais metoximetilo, 1-etoxi-etil0, benziloximetilo, ( 0 -trimetilsililetóxi )-meti1 o, tetra-hidropiranilo e 2,2,2-1ri cloro-etoxicarbonilo
  3. 3 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de um produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo
    1 a 4 átomos de carbono e R2 representa um grupo protector da função hidróxilo, caracterizado por a redução da hidroxi-azida ser efectuada por intermédio de hidrogénio, na presença dum catalisador de hidrogenação e operando num álcool inferior.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o catalisador ser o paládio sobre carvão e o solvente ser o metanol.
  5. 5 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação dum produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R2 representa um grupo protector da função hidróxilo, caracterizado por, para introduzir o radical fenilo ou t-butóxi, se utilizar o cloreto de benzoílo ou 0 dicarbonato de di-terc-butilo, operando num solvente orgânico inerte e na presença duma base inorgânica ou orgânica.
  6. 6 - Processo de acordo, com a reivindicação 5, caracterizado por 0 solvente ser escolhido entre os hidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto de metileno, e a base ser a trietilamina.
  7. 7 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação dum produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R2
    71 224
    ΕΧ89012/89013
    JP/CT N9 1748/90
    -20representa um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir o anidrido benzóico ou o dicarbonato de di-terc-butil o, na pre; sença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação, operando num solvente orgânico inerte, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C.
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o catalisador ser o paládio sobre carvão.
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o solvente ser escolhido entre o acetato de metilo e o acetato de etilo.
  10. 10 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de um produto de fórmula geral (I), na qual R representa um radical fenilo, R^ representa um radical alquilo coji tendo 1 a 4 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir o cloreto de benzoilo, na presença de uma base orgânica e de um agente de activação, com a hidroxi-azida, após 0 que, depois da adição de metanol, se coloca a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio, na presença dum catalisador de hidrogenação, operando num solvente orgânico inerte, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C.
  11. 11 -Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza do por a base orgânica ser a trietilamina.
    12 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteri- z ado por 0 agente de activação ser a 4-dimetilaminopiridina. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo facto de que 0 catalisador de hidrogenação ser 0 paládio sobre carvão. J» 14 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado por 0 solvente ser escolhido entre 0 acetato de metilo e 0 acetato de etilo. 15 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2,
    para a preparação dum produto de fórmula geral (I), na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado por se tratar um produto, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, no qual R^
    71 224
    EX89012/89013 JP/CT NS 1748/90
    -21representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, com uma base inorgânica, escolhida entre os hidróxidos, os carbonatos e os bicarbonatos de metais alcalinos, em meio hidro-alcoólico, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C.
  12. 16 - Processo de preparação dum derivado da bacatina III ou da 10-desacetil-bacatina III de fórmula geral:
    na qual R representa um radical fenilo ou terc-butóxi e Rj representa um átomo de hidrogénio ou um radical ecetilo, caracterizado por se fazer reagir um derivado da fenil-iso-serina, de fórmula geral :
    na qual R representa um radical fenilo ou terc-butóxi e R2 representa um grupo protector da função hidróxilo, quando obtido de acordo com 0 processo de uma das reivindicações 1 a 15, com um derivado do taxano, de fórmula geral:
    71 224
    ΕΧ89012/89013
    JP/CT N2 1748/90 na qual R'j representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidróxilo e R^ representa um grupo protector da função hidróxilo, seguindo-se a substituição dos grupos protectores por um átomo de hidrogénio.
  13. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de que os grupos protectores representados por R' e R^, serem escolhidos de entre os grupos 2,2,2-tricloro-etoxicar bonilo ou trialqui1 si 1i1 o , no qual cada parte alquilo contém 1 a 3 átomos de carbono.
    Lisboa, 23. 4N. 1990
    Por CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
    0 AGENTE OFICIAL
PT95092A 1989-08-23 1990-08-23 Processo para a preparacao enantiosselectiva de derivados da fenil-iso-serina e de preparacao da bacatina iii ou da 10-desacetilbacatina iii a partir daqueles derivados PT95092B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8911162A FR2651226B1 (fr) 1989-08-23 1989-08-23 Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.
FR8912825A FR2652577B1 (fr) 1989-10-02 1989-10-02 Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT95092A PT95092A (pt) 1991-04-18
PT95092B true PT95092B (pt) 1997-04-30

Family

ID=26227528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT95092A PT95092B (pt) 1989-08-23 1990-08-23 Processo para a preparacao enantiosselectiva de derivados da fenil-iso-serina e de preparacao da bacatina iii ou da 10-desacetilbacatina iii a partir daqueles derivados

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0414610B1 (pt)
JP (1) JP2740345B2 (pt)
AT (1) ATE89815T1 (pt)
CA (1) CA2023645C (pt)
DE (1) DE69001732T2 (pt)
DK (1) DK0414610T3 (pt)
ES (1) ES2055368T3 (pt)
FI (1) FI107333B (pt)
GR (1) GR3007983T3 (pt)
HU (1) HU207288B (pt)
IL (1) IL95436A (pt)
NO (1) NO179281C (pt)
PT (1) PT95092B (pt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658513B1 (fr) * 1990-02-21 1994-02-04 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
FR2671799B1 (fr) † 1991-01-17 1993-03-12 Rhone Poulenc Rorer Sa La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi.
DE69333675T2 (de) * 1992-01-15 2006-02-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatische Verfahren zur Trennung von Enantiomerengemischen von Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen nützlich sind
ATE181551T1 (de) * 1992-04-17 1999-07-15 Abbott Lab Taxol-derivate
FR2696454B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
FR2703353B1 (fr) * 1993-03-29 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés de la beta-phénylisosérine.
ATE249448T1 (de) * 1993-06-11 2003-09-15 Upjohn Co Delta 6,7-taxol derivate antineoplastische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
US5580899A (en) * 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
JP3660385B2 (ja) * 1995-03-01 2005-06-15 高砂香料工業株式会社 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
KR100225534B1 (ko) * 1996-03-19 1999-10-15 정지석 (2R,3S)-베타-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법[Storcospecific process for preparing(2R,3S)-β0phenylisoserine]
HUP0600533A2 (en) 2001-11-30 2006-11-28 Bristol Myers Squibb Co Paclitaxel solvates
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
KR20160132496A (ko) 2014-04-03 2016-11-18 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. 초분자 조합 치료제

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520663A (en) * 1974-10-21 1978-08-09 Squibb & Sons Inc 7 - ( - hydroxy - - amino - propionamido) - cephalosporin derivatives
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
GR3007983T3 (pt) 1993-08-31
FI107333B (fi) 2001-07-13
NO903688L (no) 1991-02-25
CA2023645A1 (fr) 1991-02-24
IL95436A (en) 1996-07-23
DE69001732D1 (de) 1993-07-01
NO903688D0 (no) 1990-08-22
CA2023645C (fr) 2002-03-26
FI904162A0 (fi) 1990-08-22
ATE89815T1 (de) 1993-06-15
PT95092A (pt) 1991-04-18
DK0414610T3 (da) 1993-06-14
IL95436A0 (en) 1991-06-30
HU905279D0 (en) 1991-02-28
HUT54626A (en) 1991-03-28
EP0414610A1 (fr) 1991-02-27
DE69001732T2 (de) 1993-10-07
JPH0383956A (ja) 1991-04-09
NO179281B (no) 1996-06-03
JP2740345B2 (ja) 1998-04-15
HU207288B (en) 1993-03-29
NO179281C (no) 1996-09-11
EP0414610B1 (fr) 1993-05-26
ES2055368T3 (es) 1994-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT95092B (pt) Processo para a preparacao enantiosselectiva de derivados da fenil-iso-serina e de preparacao da bacatina iii ou da 10-desacetilbacatina iii a partir daqueles derivados
US5939566A (en) Syntheses of taxol, taxol analogs and their intermediates with variables A-ring side chain structures and compositions thereof
US4924011A (en) Process for preparing taxol
PT102283B (pt) Processo de preparacao de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol e intermediarios
RU2103266C1 (ru) Способ получения производных таксана
KR100206458B1 (ko) 박카틴 iii 및 10-데아세틸박카틴 iii의 유도체 제조방법
FR2629819A1 (fr) Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
NZ244754A (en) Water-soluble derivatives of taxol
PT97745B (pt) Processo de preparacao estero-selectiva de derivados da fenil-iso-serina
IL98191A (en) A process for the enantioselective preparation of phenylisosarine history
EA000436B1 (ru) Способ получения паклитаксела
EA000678B1 (ru) Промежуточное соединение для получения паклитаксела и способ получения промежуточного соединения
AU696366B2 (en) 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them
CA2170661A1 (en) Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
EA000679B1 (ru) C-2&#39; гидроксил-бензил защищенный, n-карбамат защищенный (2r, 3s)-3-фенилизосерин и способ его получения
US5463106A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives
AU2002234535B2 (en) A process for the preparation of paclitaxel
RU2109010C1 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
KR100235372B1 (ko) (2R,3S)-β-페닐이소세린 및 그의 염, 그의 제조 및 사용
ES2285967T3 (es) Método de producción de derivados de taxano.
WO2002066448A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
WO1999057105A1 (en) Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from c-7, c-10 di-cbz baccatin iii
SK92994A3 (en) Acids anhydrides and method of their preparation and use
AU6051500A (en) C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof
EP1370541A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910102

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20120131