EA000679B1 - C-2' гидроксил-бензил защищенный, n-карбамат защищенный (2r, 3s)-3-фенилизосерин и способ его получения - Google Patents
C-2' гидроксил-бензил защищенный, n-карбамат защищенный (2r, 3s)-3-фенилизосерин и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA000679B1 EA000679B1 EA199800048A EA199800048A EA000679B1 EA 000679 B1 EA000679 B1 EA 000679B1 EA 199800048 A EA199800048 A EA 199800048A EA 199800048 A EA199800048 A EA 199800048A EA 000679 B1 EA000679 B1 EA 000679B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- protected
- ethyl ester
- phenylisoserine
- benzyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 hydroxyl-benzyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 33
- RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H]([NH3+])C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N 0.000 title abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 11
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- PIYPODQNLLWXJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 PIYPODQNLLWXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- HZDKMGNFWBZGEY-DLBZAZTESA-N ethyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(=O)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HZDKMGNFWBZGEY-DLBZAZTESA-N 0.000 abstract 1
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 38
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 38
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 38
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Chemical group CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229930000698 taxane diterpenoid Natural products 0.000 description 1
- 150000004565 taxane diterpenoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Данное изобретение относится к полусинтезу таксола с использованием скелета защищенного баккатина III, который этерифицируют соответствующей кислотой с защищенной боковой цепью, получая промежуточный продукт, из которого после ацилирования и удаления защитных групп получают паклитаксел.
Предпосылки создания изобретения
Химическое соединение, известное в литературе, как таксол, и с недавних пор, как паклитаксел, было рекомендовано для применения в химиотерапевтическом лечении некоторых различных видов опухолей, и клинические испытания показали, что паклитаксел потенциально обладает широким спектром сильных антилейкемических и ингибирующих опухоли активностей. Паклитаксел представляет собой природный таксановый дитерпеноид, имеющий формулу
Хотя паклитаксел обнаружен в некоторых видах тиса (род Taxus, семейство Тахасеае), концентрация данного соединения очень низка. Основой для синтеза паклитаксела служит баккатин III, и существует ряд других таксановых соединений, таких, как баккатин III, цефаломанин, 10-деацетилбаккатин III и т.д., некоторые из которых экстрагируются из тиса легче паклитаксела и с более высоким выходом.
Специалисты в области органической химии затратили много усилий в попытках синтезировать молекулу паклитаксела. Для частичного синтеза паклитаксела требуется хиральная, нерацемическая боковая цепь и производные, богатый природный источник баккатина III или близко родственных дитерпеноидов и эффективный способ связывания этих двух составляющих. Этерификация этих двух фрагментов затруднена из-за труднодоступного С-13 гидроксила баккатина III, расположенного внутри вогнутой области полусферического таксанового скелета. Например, Green and GueritteVoegelein отметили только 50% превращение через 1 00 ч в частичном синтезе паклитаксела. J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917.
Перспективный путь получения значительных количеств паклитаксела представляет собой полусинтез паклитаксела присоединением боковой цепи А-кольца к С-13 положению скелета природного баккатина III, полученного из различных таксанов, присутствующих в тисе. See. Denis et al, a Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol, Journal of the American Chemical Society, page 5917 (1988). В этой статье описан частичный синтез паклитаксела из 1 0деацетилбаккатина III.
В U.S. Patent № 4929011, Denis et al, опубликованном 8 мая 1990 г., озаглавленном Способ получения таксола, описан полусинтез паклитаксела конденсацией (2R, 3S) боковой цепи кислоты (защищенной гидроксизащитной группой у С2') с таксаном баккатином III (защищенным гидроксизащитной группой у С7). Затем продукт конденсации обрабатывают для удаления защитных групп. Гидроксизащитные группы скелета баккатина III представляют собой, например, триметилсилильный или триалкилсилильный радикал.
Альтернативный полусинтез паклитаксела описывают в рассматриваемой одновременно заявке США S.N. 08/357,507 to Swindell et al. Эта заявка раскрывает полусинтез паклитаксела из скелета баккатина III конденсацией различных боковых цепей, где азот в СЗ' защищен в виде карбамата. По Swindell et al. желательно, чтобы защитные группы боковой цепи А-кольца представляли собой бензилоксикарбонил (БОК). После этерификации БОК защитные группы удаляли и замещали на PhCO, получая в результате паклитаксел. Этот способ позволяет получать вещество с более высоким выходом, чем в Denis et al. По Swindell et al, S.N. 08/357,507, в качестве защитных групп предпочтительно используют трихлорэтоксиметил или трихлорэтоксикарбонил. Бензилоксиметил (БОМ), однако, был упомянут, как возможная защитная группа для гидроксила боковой цепи, представляющей собой 3-фенилизосерин, но, в соответствии с описанным здесь способом, БОМ защитная группа не может быть удалена у труднодоступного С2' гидроксила в присоединенной боковой цепи 3-фенилизосерина к части молекулы. По этой причине использование БОМ в качестве защитной группы для боковой цепи особенно не исследовалось.
United States Patent № 4924012 to Colin et al, выданный 8 мая 1990г., раскрывает способ получения производных баккатина III и 1 0деацетилбаккатина III конденсацией кислоты с производными баккатина III или 1 0деацетилбаккатина III, с последующим удалением защитных групп с помощью водорода. Некоторые синтезы TAXOTERE® (Registered to Rhone-Poulenc Sante) и родственных соединений описаны в Journal of Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387; и 993, 58, 255; а также в U.S. Patent № 5015744 to Holton от 1 4 мая 1991г. описаны такие синтезы.
Краткое описание изобретения
Предметом настоящего изобретения является способ получения новой С-2' гидроксилбензил защищенной N-карбамат защищенной (2R, 3S)-3-фенилизосериновой боковой цепи, используемой в полусинтезе паклитаксела, а также способ ее получения.
Другим объектом настоящего изобретения является новый способ получения гидрирующейся бензилзащищенной боковой цепи Акольца, которая может быть легко присоединена к защищенному скелету баккатина III в процессе полусинтеза паклитаксела.
Еще одним объектом настоящего изобретения является N-БОК защищенная С-2' гидроксил-бензил защищенная (2R, 3Б)-3-фенилизосериновая боковая цепь и способ ее получения.
Следующим объектом настоящего изобретения является разработка эффективного и доступного по цене способа получения N-БОК защищенной С-2' гидроксил-бензил защищенной (2R, 3Б)-3-фенилизосериновой боковой цепи.
В соответствии с настоящим изобретением получают химическое соединение, имеющее формулу:
где Pi представляет собой гидрирующуюся бензильную защитную группу, a R1 представляет собой алкильную, олефиновую или ароматическую группу, или PhCH2, для последующего присоединения к защищенному скелету баккатина III в полусинтезе паклитаксела. В соответствии с настоящим изобретением Р1 защитная группа в С-2' положении выбрана из группы, состоящей из бензила и бензилоксиметила. Предпочтительно Р1 представляет собой бензилоксиметил, a R1 представляет собой PhCH2.
Настоящее изобретение относится также к способу получения БОК защищенного, С-2' гидроксил-бензил защищенного (2R,3S)-3фенилизосерина. Этот способ включает взаимодействие этилового эфира (2R,3S)-3фенилизосерина с бензилхлорформатом с получением N-БОК защищенного этилового эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина с последующим замещением водорода у С-2' гидрирующейся бензильной защитной группой. Гидрирующаяся защитная группа выбирается из группы, состоящей из бензила и бензилоксиметила, предпочтительно бензилоксиметила.
Способ получения включает взаимодействие N-БОК защищенного этилового эфира (2R, 3S)-3-фенилизосерина с основанием и хлоридом гидрирующейся бензильной защитной группы либо с алкиллитиевым реагентом, либо с основанием третичного амина. Затем данный способ включает стадию омыления С-2' защищенного этилового эфира гидроокисью щелочного металла, например LiOH. Стадию омыления можно проводить растворением С-2' защищенного этилового эфира в смеси этанола и воды, после чего добавляют щелочь.
Далее проводят стадию защиты С-2' гидроксила N-БОК защищенного этилового эфира (2R, 3S)-3-фенилизосерина растворением соединения в безводном ТГФ и затем добавляют основание и хлорид бензильной защитной группы. Эту стадию предпочтительно проводить при температуре не выше 0°С. Альтернативно, стадию защиты С-2' гидроксила проводят растворением N-БОК защищенного этилового эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина в безводном метиленхлориде, и затем к полученному раствору добавляют основание и хлорид гидрирующейся бензильной защитной группы. В этом случае раствор, основание и хлорид находятся в состоянии кипения.
Эти и другие объекты данного изобретения станут более понятными после рассмотрения нижеследующего детального описания вариантов воплощения изобретения.
Подробное описание вариантов воплощения изобретения
Настоящее изобретение, в основном, относится к химическому процессу для эффективного получения паклитаксела, его промежуточных соединений и предшественников. Конкретнее, настоящее изобретение относится к полусинтезу паклитаксела этерификацией (соответствующим образом защищенных) 3-фенилизосериновых кислот, имеющих гидрирующиеся бензильные защитные группы у С-2' до С-13 гидроксила 7О-защищенного баккатина III. В настоящем изобретении используют триэтилсилильную (ТЭС) защиту в С-7 положении. Общий способ, описанный здесь, включает получение С-7 ТЭС баккатина III, получение соответствующим образом защищенной 3-фенилизосериновой кислоты, имеющей гидрирующуюся бензильную защитную группу у С-2', конденсацию этих двух соединений, и последующее удаление защитных групп и ацилирование продукта конденсации с образованием паклитаксела.
А. Получение С-7 ТЭС защищенного баккатина III
В качестве исходной точки полусинтеза паклитаксела в соответствии с настоящим изобретением необходимо получение скелета баккатина III, к которому можно присоединить боковую цепь, подобную таковой у паклитаксела. Соответственно настоящему изобретению, желательно, чтобы этот скелет находился в форме основного скелета баккатина III, защищенного в С-7 положении ТЭС группой. Т.е. желательно получить промежуточный продукт реакции, имеющий формулу
Формула 2
Данное соединение далее будет упоминаться как ТЭС-защищенный баккатин III, а получение его можно осуществить различными способами, описанными в литературе.
Один из этих способов описан Denis et al., A highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol, Journal of the American Chemical Society, p. 5917 (1988). 10-Деацетилбаккатин III вначале превращают в С-7 ТЭС-защищенный 10деацетилбаккатин III, затем его ацилируют по С-1 0 положению, получая С-7 ТЭС защищенный баккатин III. С-7 ТЭС защищенный 1 0деацетилбаккатин III получают по следующей
0-Деацетилбаккатин III взаимодействует с большим избытком ТЭС-С1 и пиридина с образованиенм С-7 ТЭС защищенного 1 0-деацетилбаккатина III. Этот продукт затем ацилируют, используя избыток ацетил хлорида и пиридина, получая С-7 ТЭС баккатин III.
Альтернативный эффективный способ получения С-7 ТЭС защищенного баккатина III описан в Kant et al., A Chemo Selective Approach to Functionalize the C-1 0 Position of 1 0deacetylbaccatin III Synthesis and Biological Properties of Novel C-10 Taxol® Analogs, Tetrahedron Letters, Vol.35, № 31, TP5543-5546(1994). В этой статье С-7 ТЭС защищенный С-1 0 гидрокси баккатин III получали по следующей реак-
Здесь имидазол добавляют при перемешивании к раствору 1 0-диацетилбаккатина III в диметилформамиде (ДМФ) в атмосфере азота. Затем добавляют по каплям триэтилсилилхлорид (ТЭС-С1 ) приблизительно в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивают или активируют другим способом в течение 3 ч, затем реакцию останавливают водой и экстрагируют двумя порциями (объемами) либо диэтилового эфира, либо метил т-бутилового эфира, объединяют органические фазы и промывают их четырьмя порциями воды и одной порцией солевого раствора. Органический и водный слои разделяют, органический слой высушивают и упаривают в вакууме до получения неочищенного твердого вещества. Неочищенное твердое вещество затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан и получают С-1 0 гидрокси С-7 ТЭС баккатин III.
Далее С-1 0 гидрокси С-7 ТЭС баккатин III ацилируют с получением С-7 ТЭС баккатина III в соответствии со следующей реакцией:
Реакция III
С-1 0 гидрокси С-7 ТЭС баккатин III растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ), и раствор охлаждают до температуры ниже -20 С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляют н-бутил литий (1 ,6 М в гексане), и смесь перемешивают при пониженной температуре приблизительно в течение 5 мин. Затем по каплям добавляют ацетилхлорид, полученную смесь нагревают до 0°С в течение 5 мин и перемешивают при этой температуре приблизительно 1 ч. Реакцию останавливают водой, и смесь упаривают в вакууме, после чего остаток растворяют в этилацетате, промывают один раз водой и затем солевым раствором. Органический слой высушивают и упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан и получают С-7 ТЭС баккатин III в виде твердого вещества белого цвета. Выбранный электрофил представляет собой AcCl. Указанный в этой статье выход составляет 90%.
Альтернативно, С-7 ТЭС защищенный баккатин III может быть получен непосредственно из баккатина III вместо описанного выше синтеза из 1 0-деацетилбаккатина III.
Б. Получение N-карбамат защищенной С-2' гидроксил-бензил защищенной (2R,3S)-3фенилизосериновой боковой цепи А-кольца
Второй предшественник, необходимый для полусинтеза паклитаксела соответственно настоящему изобретению, представляет собой Nкарбамат-защищенную С-2' гидроксил-бензил защищенную (2R,3 S)-3 -фенилизосериновую боковую цепь, имеющую общую формулу:
где R1 представляет собой алкильную, олефиновую или ароматическую PhCH2 группу, а Р1 представляет собой гидрирующуюся бензильную защитную группу.
Предпочтительная гидрирующаяся бензильная защитная группа представляет собой бензилоксиметил (БОМ), хотя другие группы, включая бензил, тоже могут использоваться. Предпочтительная N-карбаматная защитная группа представляет собой бензилоксикарбонил (БОК). N-БОК защищенный этиловый эфир (2К,38)-3-фенилизосерина получают из этилового эфира (2Я,38)-3-фенилизосерина в соответствии со следующей схемой реакции:
Реакция IV
Этиловый эфир (2Я,38)-3-фенилизосерина растворяли либо в смеси равных частей диэтилового эфира/воды, либо в смеси равных частей метил т-бутилового эфира/воды и раствор охлаждали до 0°С. Затем к раствору добавляли карбонат натрия и по каплям - бензилхлорформат в течение 5 мин, полученную смесь перемешивали при 0°С приблизительно 1 ч. После этого раствор выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом или этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали и упаривали в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывали из этилацетата: гексана и получали N-БОК защищенный этиловый эфир (2R,3S)-3фенилизосерина, имеющий следующую формулу: о
он
Формула 4
Затем N-БОК защищенный этиловый эфир (2R, 3S)-3-фенилизосерина защищали с помощью гидрирующейся бензильной защитной группы различными способами. Например, один из них представлен на следующей схеме:
Реакция V
N-БОК защищенный этиловый эфир (2R, 3S)-3-фенилизосерина растворяли в безводном ТГФ в атмосфере азота и охлаждали до температуры такой как -40°С или -78°С на бане сухой лед/ацетон, затем по каплям добавляли алкиллитиевый реагент, например, н-бутиллитий, причем желательно, чтобы алкиллитиевый реагент имел алкил с неразветвленной цепью. В любом случае реакция лучше протекает при температуре не выше 0°С. Полученную смесьперемешивают около 1 0 мин. Затем по каплям добавляют бензилоксиметилхлорид (БОМ-С1) в течение приблизительно 5 мин и смесь перемешивают от 2 до 5 ч при пониженной температуре. Затем раствор нагревают до 0°С и реакцию останавливают водой. Полученную смесь упаривают в вакууме, после чего остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и солевым раствором. Органический слой высушивают, упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат: гексан или подвергают хроматографии, используя в качестве элюанта смесь этилацетат: гексан, и получают следующее соединение:
Формула 5
Другой способ получения соединения формулы 5 включает растворение N-БОК защищенного этилового эфира (2R,3S)-3фенилизосерина в безводном метиленхлориде. Далее добавляют основание третичного амина, например, диизопропилэтиламин, вместе с БОМ-С1, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. В результате этой реакции получают N-БОК защищенный С-2' [гидроксил] защищенный этиловый эфир (2R,3S)-3фенилизосерина, но эта реакция протекает гораздо медленнее, чем предпочтительный процесс, описанный выше.
В некоторых случаях полученный защищенный этиловый эфир (2R,3S)-3фенилизосерина формулы 5 можно легко превратить в N-БОК защищенное С-2'-O-БОМзащищенное (2R, 3S)-фенилизосерин гидрокси промежуточное соединение по следующей реакции:
о
овом
Реакция VI
Защищенный этиловый эфир (2R,3S)-3фенилизосерина растворяют в смеси этанол/вода (8:1). К этому раствору добавляют гидроксид лития (или другой подходящий гидроксид щелочного металла) и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 3 ч для омыления эфира. Затем смесь подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой отделяют, высушивают и упаривают в вакууме. Полученную кислоту затем выделяют и используют далее без дополнительной очистки. Эта кислота представляет собой боковую цепь, имеющую общую формулу:
о
овом
Формула 6
Бензил представляет собой еще один пример гидрирующейся бензильной защитной группы, которую можно использовать вместо БОМ. Соединение формулы
Формула 7 получают, как описано выше по схеме реакции V, замещая БОМ-С1 на бензил бромид, по следующей схеме:
он
Реакция VII
БОК-защищенный этиловый эфир (2R, 3S)3-фенилизосерина растворяют в безводном ТГФ в атмосфере азота и охлаждают до температуры такой, как -40°С или -78°С, например, на бане со смесью сухой лед/ацетон, затем по каплям добавляют алкил литиевый реагент, такой, как н-бутил литий, причем желательно, чтобы алкиллитий имел алкил с неразветвленной углеродной цепью. Полученную смесь перемешивают около 10 минут. Затем по каплям добавляют бензил бромид (ВпВг) в течение 5 мин и смесь перемешивают в течение от 2 до 5 ч при пониженной температуре. После этого раствор нагревают до О°С и реакцию останавливают водой. Полученную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и солевым раствором. Органический слой высушивают, упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат: гексан или подвергают хроматографии, используя в качестве элюента смесь этилацетат:гексан, и получают соединение формулы 1 0. Альтернативно соединение формулы 7 может быть получено по следующей схеме:
: PIT
X ЮО2Е1 NaH, ДМФА Р1Г ' ВпВг
ОН
Реакция VIII
К перемешиваемому раствору NaH в безводном ДМФ в атмосфере азота в течение 5 мин добавляют соединение формулы 4, растворенное в ДМФ. Смесь перемешивают при 0°С в течение получаса. Затем в течение 5 мин по каплям добавляют бензил бромид (1,1 эквивалента), перемешивают 2 ч и реакцию останавливают водой. Затем добавляют либо диэтиловый эфир, либо метил т-бутиловый. Органический слой промывают четырьмя порциями воды, солевым раствором и затем высушивают и упаривают в вакууме, получая соединение формулы
0. Соединение формулы 7 может быть легко превращено в
по реакции VI, описанной выше.
В. Конденсация С-7 ТЭС защищенного баккатина III и боковой цепи
Теперь можно проводить конденсацию боковой цепи, имеющей формулу 6 (или формулу 8), и С-7 ТЭС защищенного баккатина III различными способами. Например, эту конденсацию можно проводить в присутствии диизопропилкарбодиимида и диметиламинопиридина (ДМАП) в толуоле при 80°С в соответствии со следующей схемой реакции:
овом .
Реакция IX
С-7 ТЭС защищенный баккатин III (1 эквивалент) и боковую цепь, соответствующую формуле 9 (6 эквивалентов) растворяют в толуоле. К этой смеси добавляют ДМАП (2 эквивалента) и диизопропилкарбодиимид (6 эквивалентов), полученную смесь нагревают при 80 С в течение от 3 до 5 ч. Необходимо заметить, что диизопропилкарбодиимид можно заменять другими диалкилкарбодиимидами, например, дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК).
Затем раствор охлаждают до 0°С и оставляют при этой температуре на 24 ч. После чего реакционную смесь фильтруют, осадок промывают этиловым или метил т-бутиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают соляной кислотой (5%), водой и солевым раствором. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают в вакууме. Полученный остаток затем растворяют в смеси этилацетат: гексан и элюируют через слой силикагеля. Элюент затем упаривают в вакууме и получают следую-
Формула 9
Г. Удаление защитных групп и ацилирование с получением паклитаксела насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают в вакууме, получая соединение с удаленной защитной группой в С7 положении, имеющее следующую формулу:
Соединение формулы 9 может быть превращено в паклитаксел в результате удаления БОК защитной группы и ацилирования боковой цепи, удаления ТЭС защитной группы и гидрирующейся бен-зильной защитной группы. Для осуществления этих процедур найдено несколько приемлемых способов, однако, необходимо проводить удаление ТЭС защитной группы в С7 положении до удаления гидрирующейся бензильной группы в положении С-2'. В противном случае удаление гидрирующейся бензильной защитной группы в лучшем случае является затруднительным.
В любом случае предпочтительный способ получения паклитаксела предполагает в первую очередь удаление БОК защитной группы в соответствии со следующей схемой реакции:
Реакция Х
1. Катализатор Перлмана, Н2 (1 атм.), изопропанол;
2. Бензил хлорид, EtOAc, триэтиламин. Продукт конденсации формулы 9 растворяют в изопропаноле и добавляют катализатор Перлмана (Pearlman's catalyst). Полученную смесь перемешивают при давлении водорода, равном 1 атм., в течение 24 ч. Затем смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате или толуоле и добавляют основание третичного амина, например, триэтиламин. Затем по каплям добавляют бензилхлорид, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Полученную смесь промывают разбавленным раствором №НСО3, водой и солевым раствором. Полученную органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают в вакууме, получая ацилированное соединение с удаленной БОК защитной группой, имеющее следующую формулу:
Формула 10
Далее в соединении формулы 10 удаляют защитную группу в С-7 положении в соответствии со следующей схемой реакции:
Реакция XI
Соединение формулы 1 0 растворяют в ацетонитриле (СН3С^ при 0°С, затем добавляют водный раствор фтористоводородной кислоты (40%) и перемешивают 1 0 ч при 0°С. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают
Формула 11
И, наконец, у соединения формулы 11 удаляют гидрирующуюся бензильную (БОМ) защитную группу в С-2' положении, освобождая таким образом гидроксильную группу, и получают в результате целевой паклитаксел. Эту процедуру выполняют в соответствии со следующей схемой реакции:
Кат. Перлмана ФОРМУЛА 1 Н2, 40psi, iPrOH ПАКЛИТАКСЕЛ 24 ч.
Реакция XII
Альтернативно, соединение формулы 9 вначале растворяют в СН3СХ при 0°С и добавляют водный раствор фтористоводородной кислоты (40%) для удаления ТЭС защитной группы в С-7 положении. В результате получают соединение, соответствующее формуле:
Формула 1 2
Далее, БОК защитная группа может быть удалена способом, подобным описанному выше. Соединение формулы 15 растворяют в изопропаноле и добавляют катализатор Перлмана и трифторуксусную кислоту (ТРУК) (1 эквивалент). Смесь выдерживают при давлении водорода в 2,8 атм. (psi) при комнатной температуре приблизительно в течение четырех дней. В результате происходит удаление БОК защитной группы и образование С-2' БОМ защищенного паклитаксела в виде соли с трифторуксусной кислотой. Смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме. Далее, к остатку добавляют основание и ацилирующий реагент.
Соль С-2' БОМ защищенного паклитаксела и трифторуксусной кислоты растворяли в пиридине и добавляли либо бензил хлорид, либо ангидрид бензойной кислоты. В результате получали следующий продукт:
Соединение формулы 1 3 растворяют в изопропиловом спирте, помещают в аппарат
Парра и добавляют катализатор Перлмана. Смесь гидрируют в течение 24 ч при 2,8 атм. водорода. Затем смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме. Остаток затем подвергают колоночной хроматографии в соответствии с любой желаемой методикой или перекристаллизовывают из смеси этилацетат:гексан, получая целевой продукт паклитаксела.
Таким образом, настоящее изобретение подробно описано в представленных выше примерах воплощения настоящего изобретения. Очевидно, что, хотя объем настоящего изобретения ограничен пунктами формулы, составленными с учетом известного уровня техники, могут быть сделаны модификации и изменения, не выходя за объем изобретения.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Химическое соединение, имеющее формулу где P1 представляет собой гидрирующуюся бензильную защитную группу; a R1 представляет собой олефиновую или ароматическую группу или PhCH2.
- 2. Химическое соединение по п.1, в котором P1 выбран из группы, включающей бензил и бензилоксиметил.
- 3. Химическое соединение по п.1, имеющее формулуОР, где P1 представляет собой гидрирующуюся бензильную защитную группу, а R1 представляет собой PhCH2.
- 4. Химическое соединение по п.3, где P1 выбран из группы, включающей бензил и бензилоксиметил.
- 5. Химическое соединение по п.4, в котором P1 представляет собой бензилоксиметил.
- 6. Способ получения бензилоксикарбонил защищенного С-2' гидроксилбензил защищенного (2R, 3Б)-3-фенилизосерина, включающий следующие стадии:а) взаимодействие этилового эфира (2R, 3Б)-3-фенилизосерина с бензилхлорформиатом с получением N-бензилоксикарбонил защищенного этилового эфира (2^3Б)-3-фенилизосерина, имеющего формулу оОН 'б) последующее замещение водорода у С2' на гидрирующуюся бензильную защитную группу.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что гидрирующаяся бензильная защитная группа выбрана из группы, состоящей из бензила и бензилоксиметила.
- 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что N-бензилоксикарбонил защищенный этиловый эфир (2R, 3Б)-3-фенилизосерина вначале взаимодействует с основанием и хлоридом гидрирующейся бензильной защитной группы, где упомянутое основание выбрано из группы, состоящей из алкиллитиевых реагентов и оснований третичных аминов, с получением С-2' защищенного этилового эфира 3-фенилизосерина и последующим омылением С-2' защищенного этилового эфира гидроокисью щелочного металла.
- 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что гидроокись щелочного металла представляет собой LiOH.
- 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что стадию омыления С-2' защищенного этилового эфира проводят путем растворения этилового эфира С-2' защищенного 3-фенилизосерина в смеси этанола и воды и последующего добавления гидроксида щелочного металла.
- 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что стадию защиты С-2' гидроксила N-бензилоксикарбонил защищенного этилового эфира (2R, 3Б)-3-фенилизосерина проводят путем растворения N-бензилоксикарбонил защищенного этилового эфира (2^3Б)-3-фенилизосерина в безводном ТГФ в атмосфере азота и последующего добавления сначала основания и затем хлорида бензильной защитной группы.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что стадию защиты С-2' гидроксила N-бензилоксикарбонил защищенного этилового эфира (2R, 3Б)-3-фенилизосерина проводят при температуре не выше 0°С.
- 1 3. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадию защиты С-2' гидроксила проводят путем растворения N-бензилоксикарбонил защищенного этилового эфира (2^3Б)-3-фенилизосерина в безводном метиленхлориде и добавления к этому раствору основания и хлорида гидрирующейся бензильной защитной группы.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что раствор, основание и хлорид находятся в состоянии кипения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/483,081 US5684175A (en) | 1993-02-05 | 1995-06-07 | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| PCT/US1996/010025 WO1996040624A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | C-2' hydroxyl-benzyl protected, n-carbamate protected (2r,3s)-3-phenylisoserine and production process therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800048A1 EA199800048A1 (ru) | 1998-06-25 |
| EA000679B1 true EA000679B1 (ru) | 2000-02-28 |
Family
ID=23918572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800048A EA000679B1 (ru) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | C-2' гидроксил-бензил защищенный, n-карбамат защищенный (2r, 3s)-3-фенилизосерин и способ его получения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5684175A (ru) |
| EP (1) | EP0837846B1 (ru) |
| JP (1) | JPH11514965A (ru) |
| AT (1) | ATE208373T1 (ru) |
| AU (1) | AU701509B2 (ru) |
| CA (1) | CA2222421C (ru) |
| DE (1) | DE69616798T2 (ru) |
| EA (1) | EA000679B1 (ru) |
| ES (1) | ES2166448T3 (ru) |
| GE (1) | GEP19991790B (ru) |
| WO (1) | WO1996040624A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696454B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| NZ262030A (en) * | 1993-02-05 | 1997-10-24 | Bryn Mawr College | Process for preparing a taxol intermediate |
| US5973170A (en) * | 1996-09-25 | 1999-10-26 | Napro Biotherapuetics, Inc. | C-7 metal alkoxides of baccatin III |
| WO1999057105A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from c-7, c-10 di-cbz baccatin iii |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| US6136999A (en) * | 1999-06-21 | 2000-10-24 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof |
| US6143902A (en) * | 1999-06-21 | 2000-11-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof |
| US6358996B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-03-19 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Stable isotope labeling of paclitaxel |
| EP1383492A4 (en) * | 2001-03-23 | 2008-12-24 | Napro Biotherapeutics Inc | MOLECULAR CONJUGATES FOR USE IN CANCER THERAPY |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6653501B2 (en) | 2001-06-27 | 2003-11-25 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Chiral resolution method for producing compounds useful in the synthesis of taxanes |
| KR101280929B1 (ko) * | 2005-03-14 | 2013-07-01 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 오피오이드 모듈레이터의 제조방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| FR2680506B1 (fr) * | 1991-08-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation. |
| FR2687151B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2687150B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| NZ262030A (en) * | 1993-02-05 | 1997-10-24 | Bryn Mawr College | Process for preparing a taxol intermediate |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/483,081 patent/US5684175A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-07 ES ES96918454T patent/ES2166448T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DE DE69616798T patent/DE69616798T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 CA CA002222421A patent/CA2222421C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 GE GEAP19964064A patent/GEP19991790B/en unknown
- 1996-06-07 EP EP96918454A patent/EP0837846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 EA EA199800048A patent/EA000679B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 WO PCT/US1996/010025 patent/WO1996040624A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-07 JP JP9502162A patent/JPH11514965A/ja not_active Ceased
- 1996-06-07 AU AU61112/96A patent/AU701509B2/en not_active Expired
- 1996-06-07 AT AT96918454T patent/ATE208373T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2222421A1 (en) | 1996-12-19 |
| ATE208373T1 (de) | 2001-11-15 |
| EA199800048A1 (ru) | 1998-06-25 |
| WO1996040624A1 (en) | 1996-12-19 |
| AU6111296A (en) | 1996-12-30 |
| EP0837846A4 (en) | 1998-10-07 |
| CA2222421C (en) | 2008-08-05 |
| DE69616798D1 (de) | 2001-12-13 |
| GEP19991790B (en) | 1999-10-05 |
| JPH11514965A (ja) | 1999-12-21 |
| ES2166448T3 (es) | 2002-04-16 |
| DE69616798T2 (de) | 2002-05-02 |
| EP0837846A1 (en) | 1998-04-29 |
| AU701509B2 (en) | 1999-01-28 |
| US5684175A (en) | 1997-11-04 |
| EP0837846B1 (en) | 2001-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5688977A (en) | Method for docetaxel synthesis | |
| US5750737A (en) | Method for paclitaxel synthesis | |
| AU706406B2 (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
| EA000679B1 (ru) | C-2' гидроксил-бензил защищенный, n-карбамат защищенный (2r, 3s)-3-фенилизосерин и способ его получения | |
| EP0847393B1 (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
| US6107497A (en) | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor | |
| US6066749A (en) | Method for conversion of C-2'-O-protected-10-hydroxy taxol to c-2'-O-protected taxol:useful intermediates in paclitaxel synthesis | |
| US6048990A (en) | Method for selective acylation of C-2'-O-protected-10-hydroxy-taxol at the C-10 position | |
| AU745731B2 (en) | Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from C-7, C-10 di-CBZ baccatin III | |
| US6143902A (en) | C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof | |
| US6136999A (en) | C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof | |
| AU6051500A (en) | C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof | |
| MXPA00010678A (es) | Metodos e intermediarios utiles para la sintesis de paclitaxel a partir de di-cbz bacatina iii de c-7, c-10 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |