KR101280929B1 - 오피오이드 모듈레이터의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 오피오이드 모듈레이터 (작용제 및 길항제), 및 이의 합성시의 중간체를 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 오피오이드 모듈레이터는 통증 및 위장 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.
Description
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 3월 14일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/661,784호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 오피오이드 모듈레이터 (작용제 및 길항제), 및 이의 합성시의 중간체를 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 오피오이드 모듈레이터는 통증, 수술 후 통증을 포함하는 내장통, 설사 증후군을 포함하는 위장 질환, 수술 후 장폐색증, 변비, 과민성 장 증후군 및 염증성 장 질환을 포함하는 소화관 운동 이상과 같은 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.
본 발명은 신규한 오피오이드 모듈레이터 및 이의 합성시의 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 변수는 이하에 정의된 바와 같으며, 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2004년 3월 15일자로 출원되어, 2005년 9월 15일자로 미국 특허공개 제US-2005-0203143-A1호로서 공개된 미국 특허출원 제11/079,647호에 개시되어 있다.
본 명세서에 기재된 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (I)의 화합물의 공지된 제조방법은 고가이므로 대규모 합성에 적합하지 않는 디메틸티로신의 사용을 요한다. 따라서, 대규모 생산에 적합한 일반식 (I)의 화합물 및 일반식 (II)의 화합물의 제조방법이 요구된다.
본 발명은 일반식 (X)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XII)의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 또는 무기 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도에서, 적절히 치환된 일반식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIX)의 대응 화합물을 얻으며;
일반식 (XIX)의 화합물을, 촉매의 존재하에 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도에서 수소 또는 수소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XX)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (I)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
각 R41P는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;
RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Pg1는 질소 보호기이며;
Xp는 OH, CN, -CO2H, -C(O)-Cl 또는 -C(O)-OC1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 일반식 (XIX)의 화합물을, 촉매의 존재하에 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도에서 수소 또는 수소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XX)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (I)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
각 R41P는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;
RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Pg1는 질소 보호기이다.
본 발명은 또한 일반식 (Xa)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XIIa)의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 또는 무기 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도에서, 적절히 치환된 일반식 (XVIIIa)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIXa)의 대응 화합물을 얻으며;
일반식 (XIXa)의 화합물을, 수소화하기에 충분한 압력에서 적절한 키랄 촉매의 존재하에 약 실온보다 높은 온도에서 유기 용매 중에서 수소 가스와 반응시켜, 일반식 (XXa)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XXa)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (Ia)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (Ia)의 화합물 (4-(아미노카보닐)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-2,6-디메틸-L-페닐알라닌으로도 공지됨)의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
Xp는 OH, CN, -CO2H, -C(O)-Cl 또는 -C(O)-OC1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 일반식 (XIXa)의 화합물을, 수소화하기에 충분한 압력에서 적절한 키랄 촉매의 존재하에 약 실온보다 높은 온도에서 유기 용매 중에서 수소 가스와 반응시켜, 일반식 (XXa)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XXa)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (Ia)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (Ia)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 일반식 (XIX)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 일반식 (XIXb)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 일반식 (X)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XII)의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 또는 무기 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도에서, 적절히 치환된 일반식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIX)의 대응 화합물을 얻으며;
일반식 (XIX)의 화합물을, 촉매의 존재하에 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도에서 수소 또는 수소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻고;
일반식 (XX)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (I)의 대응 화합물을 얻으며;
일반식 (I)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (II)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는, 일반식 (II)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 에난티오머, 다이어스테레오머, 라세미체, 및 염의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
각 R41P는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;
RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
R1이 페닐(C1-6)알킬인 경우에는, 페닐은 임의로 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 융합되고;
R1이 C1 - 2알킬인 경우에는, C1 - 2알킬은 C1 - 6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1이 C3 - 6알킬인 경우에는, C3 - 6알킬은 C1 - 6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
C1 - 2알킬 및 C3 - 6알킬의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 및 아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 및 아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 치환기 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알킬; 하이드록시(C1-6)알킬; C1 - 6알콕시; C6 - 10아릴(C1 -6)알킬; C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시; C6 - 10아릴; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6 - 10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 아미노; C1 - 6알킬아미노; (C1 - 6알킬)2아미노; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; C1-6알킬카보닐옥시; C1 - 6알콕시카보닐; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬카보닐아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 - 6알킬)2아미노카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나;
단, 다만 1개의 R11 치환기가 C6 - 10아릴(C1 -6)알킬; C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시; C6 - 10아릴; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6 - 10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; C6 - 10아릴아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 및 헤테로사이클릴옥시로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
R2는 수소, C1 - 8알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시(C1-6)알킬, 또는 C6 - 10아릴(C1 -8)알킬이고;
R2의 C6 - 10아릴 함유 치환기의 C6 - 10아릴기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; 아릴의 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시 치환기는 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 또는 C6 - 10아릴로 임의로 치환되고;
A는 아릴, 및 R3 및 R5로 임의로 치환되는 환계 a-1, a-2, a-3, 및 a-4로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
A-B는 N-C, C-N, N-N 및 C-C로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; D-E는 O-C, S-C, 및 O-N으로 구성되는 그룹 중에서 선택되며; F-G는 N-O 및 C-O로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
R3는 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이며; 아릴, 헤테로아릴, 및 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 플루오로 치환기, 또는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴(C1 -6)알킬, C6 - 10아릴(C1 -6)알콕시, C6 -10아릴, C6-10아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C6 - 10아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 카복시(C1-6)알킬아미노, 카복시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, (C1 - 6알킬)2아미노카보닐, 카복시(C1-6)알킬아미노카보닐, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, C1 - 6알킬술포닐, 및 C1 - 6알킬술포닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나; 단, R3의 아릴 및 헤테로아릴 부분의 다만 1개의 이러한 치환기가 C6 - 10아릴, 헤테로아릴, C6 - 10아릴(C1 -6)알킬, C6 - 10아릴(C6 -10)알콕시, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알콕시, C6 - 10아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C6 -10아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
C1 - 6알킬, 및 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 C1 - 6알킬은 하이드록시, 카복시, C1 - 4알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, 아미노카보닐, (C1 -4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-4)알콕시, 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 수소 및 C1 - 4알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환 A의 질소 원자의 치환기이고;
Ra 및 Rb는 수소, C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb가 각각 수소 이외의 것인 경우에는, Ra 및 Rb는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭환을 형성하며;
Xp는 OH, CN, -CO2H, -C(O)-Cl 또는 -C(O)-OC1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,5-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산으로도 알려진 일반식 (IV)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
일실시형태에 있어서, 본 발명은 5-[([2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-{1-[4-(4-요오도-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-아미노)-메틸]-2-메톡시-벤조산으로도 알려진 일반식 (V)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 제조방법에 따라 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 실례로는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 실례로는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 약제학적 조성물이다. 본 발명의 실례로는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 실례로는 상술한 바와 같이 제조된 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어서의 통증 및 위장 질환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는, 적어도 하나의 오피오이드 수용체, 바람직하게는 δ 또는 μ 오피오이드 수용체로 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 들 수 있다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Pg1,
, RJ, RK 및 R41P는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물은 오피오이드 수용체 모듈레이터 - 본 명세서에 기재된 일반식 (II)의 화합물의 제조시에 유용하다. 본 발명은 또한 오피오이드 수용체 모듈레이터의 합성에 있어서의 중간체로서 유용한 본 명세서에 기재된 일반식 (Ia)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 
환이 치환되지 않은 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 
환은 2 위치 또는 6 위치에 결합되어 있는 1개의 R41P기로 치환된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 
환이 2 위치 및 6 위치에 결합되어 있는 2개의 R41P기로 치환되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 예를 들면, 
이 페닐인 방법에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 하기 구조식으로 되어 있다:
일실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ic)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R41Q는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로 중에서 선택되고,
RJ, RK 및 Pg1는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산으로도 알려진 일반식 (Ib)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(즉, 
이 페닐이고; RJ 및 RK가 각각 수소이며; 페닐환이 추가로 각각 메틸인 2개의 R41P기로 치환되고; Pg1이 Boc인 일반식 (I)의 화합물).
또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ia)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 일반식 (XIX)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
일실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (XIXb)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
바람직하게는, 본 발명은 일반식 (XIXa)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
일반식 (XIX)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물의 합성에 있어서의 중간체로서 유용하다.
본 발명은 일반식 (II)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
, RJ, RK, R41P, Ra, Rb, R1, R2, R3, R5, 및 
는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 통증 및 위장 질환을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 적어도 하나의 오피오이드 수용체 (바람직하게는 δ 또는 μ 오피오이드 수용체)에 의해 매개되는 질환의 치료시에 유용한 오피오이드 수용체 모듈레이터이다.
본 발명의 실시형태는 R1이 수소, C1 - 6알킬, 아릴(C1-4)알킬, 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분이 C1 - 6알콕시; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴; 카복시; C1 -4알콕시카보닐; C1 - 4알콕시카보닐옥시; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 헤테로사이클릴카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나; 단, 다만 1개의 R11가 헤테로아릴 (1개 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환기로 임의로 치환됨); C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 또는 헤테로사이클릴카보닐인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 R1이 C6 - 10아릴(C1 -4)알킬, 피리디닐(C1-4)알킬, 및 푸라닐(C1-4)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; C6 - 10아릴, 피리디닐, 및 푸라닐이 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴; 카복시; C1 - 4알콕시카보닐; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 모르폴린-4-일카보닐; 시아노; 할로겐; 및 트리플루오로메톡시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나; 단, 다만 1개의 R11가 C6 - 10아릴아미노카보닐인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 R1이 페닐(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬, 및 푸라닐(C1-3)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; 페닐, 피리디닐, 및 푸라닐이 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 모르폴린-4-일카보닐; 클로로; 플루오로; 트리플루오로메톡시; C1 - 4알콕시카보닐; 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나; 단, 다만 1개의 R11가 C6 - 10아릴아미노카보닐인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 R1이 페닐메틸, 피리디닐메틸, 또는 푸라닐메틸이고; 페닐, 피리디닐, 및 푸라닐이 메톡시; 테트라졸릴; 사이클로프로필아미노카보닐; (2-하이드록시에트-1-일)아미노카보닐; 메톡시카보닐; 페닐아미노카보닐 (여기서, 페닐은 카복시로 임의로 치환된다); 모르폴린-4-일카보닐; 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나; 단, 다만 1개의 R11가 페닐아미노카보닐인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R2가 수소, (C1 -4)알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, 및 페닐(C1 -6)알콕시(C1-4)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기이고; 페닐이 C1 -3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 R2가 수소 및 C1 - 4알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 R2가 수소 또는 메틸인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 환 A가 a-1인 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 환 a-1의 A-B가 N-C인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R3가 C1 - 6알킬, 할로겐, 및 아릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이고; 아릴이 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, C1 - 3알킬술포닐아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 및 (C1 - 3알킬)2아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 R3가 C1 - 3알킬, 브로모, 및 페닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이고; 페닐이 클로로, 플루오로, 카복시, 아미노카보닐, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 R3가 메틸 및 페닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이고; 페닐이 클로로 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 적어도 하나의 R3 치환기가 페닐인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 또한 R3가 메틸 및 페닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기이고; 페닐이 클로로 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 
가 C6 - 10아릴인 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 
가 페닐인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R41P가 C1 - 3알킬, C1 - 6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되는 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 R41P가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시 중에서 선택되는 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 R41P가 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로 중에서 선택되는 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 R41P가 메틸 또는 메톡시 중에서 선택되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 R5가 수소 또는 메틸인 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 R5가 수소인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 Ra 및 Rb가 수소 및 C1 - 3알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb가 각각 수소 이외의 것인 경우에는, Ra 및 Rb가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 5원 내지 7원 모노사이클릭환을 형성하는 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 Ra 및 Rb가 각각 수소인 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 이하에 도시된 "*"로 나타낸 입체중심,
S 배열인 일반식 (I)의 화합물의 제조방법을 포함한다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물의 "*"로 나타낸 입체중심이 R 배열인 일반식 (I)의 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 이의 RR, SS, RS, 또는 SR 배열로 존재하는 일반식 (II)의 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 이의 S,S 배열로 존재하는 일반식 (II)의 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 일반식 (IIe)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 에난티오머, 다이어스테레오머, 라세미체 및 염의 제조방법을 포함한다:
상기식에서,
R1은 수소, C1 - 6알킬, 아릴(C1-4)알킬, 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1 - 6알콕시; C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴; 카복시; C1 - 4알콕시카보닐옥시; C1 - 4알콕시카보닐; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 -10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 헤테로사이클릴카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나; 단, 다만 1개의 R11가 헤테로아릴 (1개 내지 2개의 C1 - 4알킬 치환기로 임의로 치환됨); C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 또는 헤테로사이클릴카보닐이며;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, 및 페닐(C1 -6)알콕시(C1-4)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기이고;
페닐은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 하이드록시, 시아노, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
R3는 C1 - 6알킬, 할로겐, 및 아릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이고; 아릴은 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, C1 - 3알킬술포닐아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 및 (C1 - 3알킬)2아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 수소 또는 메틸이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이거나; 또는 Ra 및 Rb가 각각 수소 이외의 것인 경우에는, Ra 및 Rb는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 5원 내지 7원 모노사이클릭환을 형성하며;
R41P는 C1 - 3알킬, C1 - 6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;
RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 실시형태는 또한 일반식 (IIe)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 에난티오머, 다이어스테레오머, 라세미체 및 염의 제조방법을 포함한다:
상기식에서, R1은 C6 - 10아릴(C1 -4)알킬, 피리디닐(C1-4)알킬, 및 푸라닐(C1-4)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; C6 - 10아릴, 피리디닐, 및 푸라닐은 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴; 카복시; C1 - 3알콕시카보닐; 아미노카보닐; C1 - 4알킬아미노카보닐; C1 -3알킬아미노카보닐; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 모르폴린-4-일카보닐; 시아노; 할로겐; 및 트리플루오로메톡시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나; 단, 다만 1개의 R11가 C6 - 10아릴아미노카보닐이며;
R2는 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R3는 C1 - 3알킬, 브로모, 및 페닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이며; 페닐은 클로로, 플루오로, 카복시, 아미노카보닐, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 수소이며;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R41P는 C1 - 3알킬 또는 C1 - 6알콕시 중에서 선택되고;
RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 실시형태는 또한 일반식 (IIe)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 에난티오머, 다이어스테레오머, 라세미체 및 염의 제조방법을 포함한다:
상기식에서, R1은 페닐(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬, 및 푸라닐(C1-3)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; 페닐, 피리디닐, 및 푸라닐은 C1 - 3알콕시; 테트라졸릴; C3 - 6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-4)알킬아미노카보닐; C6 - 10아릴아미노카보닐 (여기서, C6 - 10아릴은 카복시 또는 C1 - 4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 모르폴린-4-일카보닐; 클로로; 플루오로; 트리플루오로메톡시; 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3는 메틸 및 페닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이며; 페닐은 클로로 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 수소이며;
Ra 및 Rb는 각각 수소이고;
R41P는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 플루오로 중에서 선택되고;
RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 변수 (즉, 
, RJ, RK, R41P, Pg1 등)가 개개의 치환기 또는 본 명세서에 기재된 완전한 리스트 중에서 선택되는 치환기의 서브세트로 독립적으로 선택된다.
달리 지적하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 탄소 원자수가 1 내지 8이거나 이 범위 내의 수인 직쇄상 및 분지상 탄소쇄를 말한다. 용어 "알콕시"는 -O알킬 치환기를 말하며, 알킬은 상술한 바와 같다. 유사하게는, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 탄소 원자수가 2 내지 8이거나 이 범위 내의 수인 직쇄상 및 분지상 탄소쇄를 말하며, 알케닐 쇄는 쇄에 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 알키닐 쇄는 쇄에 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 알킬 및 알콕시 쇄는 탄소 원자가 치환될 수 있다. (C1 - 6알킬)2아미노- 등의 다중 알킬기에 있어서, 디알킬아미노의 C1 - 6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자수가 3 내지 14인 포화 또는 부분 포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소환을 말한다. 이러한 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또는, 사이클로알킬환은 벤젠환 (벤조 융합된 사이클로알킬), 5원 또는 6원 헤테로아릴환 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로 하나의 추가의 질소를 포함)에 융합되어, 헤테로아릴 융합된 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 2개의 멤버가 질소인 5 내지 7개의 멤버로 된 비방향족환, 또는 0, 1 또는 2개의 멤버가 질소이고 2개 이하의 멤버가 산소 또는 황인 5 내지 7개의 멤버로 된 비방향족환을 말하며; 임의로, 환은 0 내지 1개의 불포화 결합, 및 임의로, 환이 6 또는 7개의 멤버로 된 경우에는, 2개 이하의 불포화 결합을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴이 벤젠환 (벤조 융합된 헤테로사이클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴 환 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로 하나의 추가의 질소를 포함), 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 환, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴 환 (상술한 바와 같으나, 추가의 융합 환을 선택하지 않음)에 융합될 수 있거나, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴 환의 결합 탄소와 함께 융합되어, 스피로 부분을 형성할 수 있는 5원 내지 7원 모노사이클릭환을 포함한다. 본 발명의 화합물에 대해서는, 헤테로사이클릴 환을 형성하는 탄소 원자 환 원 (ring member)이 완전 포화된다. 본 발명의 다른 화합물은 부분 포화된 헤테로사이클릴 환을 가질 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 비사이클릭환을 형성하도록 가교된 5원 내지 7원 모노사이클릭환을 포함한다. 이러한 화합물은 완전 방향족성을 나타내지 않는 것으로 여겨지고, 헤테로아릴 화합물로 명명되지 않는다. 헤테로사이클릴기의 예로는 피롤리닐 (2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐 포함), 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 탄소 원자수가 6인 불포화 방향족 모노사이클릭환 또는 탄소 원자수가 10 내지 14인 불포화 방향족 폴리사이클릭환을 말한다. 이러한 아릴환의 예로는 페닐, 나프탈레닐 또는 안트라세닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 실시에 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프탈레닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 환이 탄소 원자로 구성되고, 적어도 하나의 헤테로원자 멤버를 갖는 5 또는 6원 방향족 환을 말한다. 적절한 헤테로원자로는 질소, 산소 또는 황을 들 수 있다. 5원환의 경우에는, 헤테로아릴 환은 질소, 산소 또는 황 중 하나의 멤버를 포함하고, 또한 3개 이하의 추가의 질소를 포함할 수 있다. 6원환의 경우에는, 헤테로아릴 환은 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함할 수 있다. 6원환이 3개의 질소를 갖는 경우에는, 기껏해야 2개의 질소 원자가 인접한다. 임의로, 헤테로아릴 환은 벤젠환 (벤조 융합된 헤테로아릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴 환 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로 하나의 추가의 질소를 포함), 5원 내지 7원 사이클로알킬 환 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환 (상술한 바와 같으나, 추가의 융합 환을 선택하지 않음)에 융합된다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않으며; 융합된 헤테로아릴기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다 (예를 들면, 벤질, 페네틸). 유사하게는, 용어 "아릴알콕시"는 아릴기로 치환된 알콕시기를 나타낸다 (예를 들면, 벤질옥시).
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 다수의 할로겐으로 치환되는 치환기는 안정한 화합물을 제공하는 방식으로 치환된다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두 어근 중 어느 하나가 치환기 (예를 들면, 아릴알킬, 알킬아미노)의 이름으로 나타날 때마다, "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상술한 제한을 포함하는 것으로서 해석될 것이다. 지정된 탄소 원자수 (예를 들면, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분의 탄소 원자수 또는 알킬이 이의 접두 어근으로서 나타나는 큰 치환기의 알킬 부분을 의미한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 관해서는, 지정된 탄소 원자수는 단독 지정된 범위에 포함되는 모든 독립 멤버 및 지정된 범위 내에서의 모든 범위의 조합을 포함한다. 예를 들면, C1 -6 알킬은 단독으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실과, 이들의 서브컴비네이션을 포함할 것이다 (예를 들면, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5 등).
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 또한 다이어스테레오머로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함됨을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 결정성 형상은 다형체로서 존재할 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 범용 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다.
"독립적으로" 선택된 치환기는 치환기가 상이한 치환기를 말한다. 따라서, 지정된 탄소 원자수 (예를 들면, C1 -8)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부분의 탄소 원자수 또는 알킬이 이의 접두 어근으로서 나타나는 큰 치환기의 알킬 부분을 의미할 것이다.
본 명세서를 통하여, 지정된 측쇄의 말단 부분이 첫번째로 기재되고, 결합점 방향으로 인접 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들면 "페닐-(C1 - 6알킬)아미노-카보닐-(C1 - 6알킬)" 치환기는 하기 일반식의 기를 말한다:
본 명세서, 특히 반응도식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
| Ac | = | 아세틸기 (-C(O)-CH3) |
| Ac2O | = | 무수아세트산 |
| Cbz 또는 CBZ | = | 벤질옥시-카보닐- |
| Cpd | = | 화합물 |
| DBU | = | 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 |
| DCM | = | 디클로로메탄 |
| DIPEA 또는 DIEA | = | 디이소프로필에틸아민 |
| DMF | = | N,N-디메틸포름아미드 |
| DPPE | = | 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 |
| DPPF | = | 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 |
| DPPP | = | 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 |
| EDCI 또는 EDC | = | 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 |
| Et2O | = | 디에틸에테르 |
| EtOAc | = | 에틸아세테이트 |
| Fmoc | = | 9-플루오레닐-메톡시-카보닐- |
| HOAc | = | 아세트산 |
| HOBT | = | 1-하이드록시벤조트리아졸 |
| Me | = | 메틸 |
| MeOH | = | 메탄올 |
| MeO | = | 메톡시 |
| MTBE | = | 메틸-tert-부틸에테르 |
| NaBH(OAc)3 | = | 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 |
| Pd-C | = | 팔라듐 담지 탄소 촉매 |
| Pd2(OAc)2 | = | 팔라듐(II)아세테이트 |
| Pd2(dba)3 | = | 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) |
| Pd2(PPh3)4 | = | 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) |
| Ph | = | 페닐 |
| P(Ph)3 | = | 트리페닐포스핀 |
| PyBop | = | 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포 스포늄 헥사플루오로포스페이트 |
| PyBrop | = | 브로모트리(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 |
| [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4 - | = | (R,R)-(-)-비스[(o-메톡시페닐)(페닐)포스피 노]에탄(1,5-사이클로-옥타디엔)로듐(I) 테트 라플루오로보레이트 |
| rt 또는 RT | = | 실온 |
| t-BOC 또는 Boc | = | tert-부톡시카보닐 |
| TEA | = | 트리에틸아민 |
| Tf | = | 트리플루오로메틸-술포닐-(-SO2-CF3) |
| TFA | = | 트리플루오로아세트산 |
| THF | = | 테트라하이드로푸란 |
| Tyr | = | 티로신 |
본 명세서에 사용된 용어 "통증"은 중추 매개 통증, 말초 매개 통증, 구조적 또는 연부 조직 손상 관련 통증, 염증과 관련된 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경장애성 통증, 급성 통증 및 만성 통증을 포함할 것이다. 또한, 용어 "만성 통증"은 신경장애성 통증 상태, 당뇨병성 말초 신경장애, 헤르페스후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중후 통증 증후군 및 군발 두통 또는 편두통을 포함할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "위장 질환"은 설사 증후군, 설사 우세형, 변비 우세형, 교대형 과민성 장 증후군 등의 소화관 운동 이상, 수술 후 장폐색증 및 변비, 및 염증성 장질환을 포함할 것이다. 또한, 용어 "염증성 장질환"은 궤양성 대장염 및 크론병을 포함할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 및 실험 대상인 사람이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 치료할 질환 또는 장애 증상의 경감을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조사하고자 하는 조직계, 동물 또는 사람에 있어서의 생물학적 또는 약물 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 직접적으로든지 간접적으로든지 특정 성분을 특정량으로 혼합하여 얻어진 생성물을 포함하도록 한 것이다.
더욱 간결한 설명을 위해, 본 명세서에 기재된 일부의 양적 표현은 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명확히 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에 주어진 모든 양이 실제로 주어진 값을 의미하고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함하여, 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술에 의거하여 적절히 추론되는 이러한 주어진 값의 근사치를 의미하는 것을 알 수 있다.
달리 지적하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "비양성자성 용매"는 프로톤을 산출하지 않는 용매를 의미할 것이다. 이의 적절한 예로는 DMF, 디옥산, THF, 아세토니트릴, 피리딘, 디클로로에탄, 디클로로메탄, MTBE, 톨루엔 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
당업자는 본 발명의 반응 단계가 각종 용매 또는 용매계에서 행해질 수 있고, 상기 반응 단계가 적절한 용매 또는 용매계의 혼합물 중에서 행해질 수도 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물의 제조 프로세스로, 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우에는, 이들 이성질체는 분취 크로마토그래피 등의 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머는 에난티오 특이적 합성 (enantiospecific synthesis) 또는 분해에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산 등의 광학적으로 활성인 산과의 염 생성, 이어서 유리 염기의 분별 결정 및 재생에 의해 다이어스테레오머 쌍의 생성 등의 표준 기법에 의해 이들의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 다이어스테레오머 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 키랄 보조제의 크로마토그래프 분리 및 제거에 의해 분해될 수 있다. 또는 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 프로세스 시에, 해당 분자에 대한 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌 [참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것 등의 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계로부터 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에 의해 제거될 수 있다.
달리 지적하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "질소 보호기"는 질소 원자가 반응에 관여하지 않도록 질소 원자에 결합되고, 반응 후에 용이하게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적절한 질소 보호기로는 카바메이트 - 일반식 -C(O)O-R (여기서, R은 예를 들면, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH- CH2- 등이다)의 기; 아미드 - 일반식 -C(O)-R' (여기서, R'은 예를 들면, 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등이다)의 기; N-술포닐 유도체 - 일반식 -SO2-R" (여기서, R"은 예를 들면, 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠 등이다)의 기를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 다른 적절한 질소 보호기는 문헌 [T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991] 등에 발견될 수 있다.
약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 비독성 염을 말한다.
본 발명은 하기 반응도식 1에 개요된 일반식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
단계 1: X가 -OH이고, Y가 Br 또는 Cl 중에서 선택되는 일반식 (XII)의 화합물의 제조
또는
단계 1: X가 -OC(O)-C1 - 4알킬이고, Y가 Br, Cl 또는 I 중에서 선택되는 일반식 (XII)의 화합물의 제조
또는
단계 1: X가 -CN이고, Y가 Br, Cl 또는 I 중에서 선택되는 일반식 (XII)의 화합물의 제조
단계 2: 일반식 (XIX)의 화합물의 제조
단계 3: 일반식 (XX)의 화합물의 제조
단계 4: 일반식 (I)의 화합물의 제조
반응도식 1
단계 1: X가 OH이고, Y가 Br 또는 Cl 중에서 선택된다.
따라서, 적절히 치환된 일반식 (X) (여기서, Xp는 OH이고, Yp는 Br 또는 Cl, 바람직하게는 Yp는 Br이다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 피리딘, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 임의로 DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서 무수 트리플산 (triflic anhydride), N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 등의 트리플화제 (triflating reagent)와 반응시켜서, 일반식 (XI)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XI)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 적절한 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, DMF, THF, 디옥산 등, 바람직하게는 DMF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp 4269-4272 참조) 및 적절히 치환된 아민, 일반식 NRJRK의 화합물 (일반식 (XIV)의 화합물)과 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, HMDS, 암모니아 가스 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XI)의 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIII)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIII)의 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 일반식 (XIV)의 화합물 또는 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XI)의 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIII)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIII)의 화합물을, DCM, 클로로포름 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 실온보다 높은 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 염화티오닐, PCl3, PCl5, 염화옥살릴, DMF 중의 염화옥살릴 등의 적절한 염소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XV)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XV)의 화합물을, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 일반식 (XIV)의 화합물 또는 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, 염화암모늄, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 염화암모늄 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XIII)의 화합물을, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 약 실온 미만의 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, DMF, DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서, C1 - 4알킬클로로포르메이트, 바람직하게는 메틸클로로포르메이트와 반응시켜, 일반식 (XVI) (여기서, A1은 대응하는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이다)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XVI)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 적절한 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 NH4OH 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
당업자는 또한 일반식 (XI)의 화합물을 공지의 방법에 따라 반응시켜, 일반식 (X) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬 또는 CN이다)의 대응 화합물을 얻을 수 있음을 인지할 것이다.
단계 1: Xp가 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp가 Br, Cl 또는 I이다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (X) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 환류 온도에서 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (X) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 트리메틸알루미늄, 트리이소프로필알루미늄 등의 활성화제의 존재하에, THF, 디옥산, 톨루엔, DCM 등의 비양성자성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 환류 온도 범위의 온도에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (X) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 예를 들면 NaOH, LiOH, KOH 등의 염기와 반응시키거나, HCl, H2SO4 등의 산과 반응시킴으로써 공지의 방법에 따라 가수분해하고; 바람직하게는 일반식 (X)의 화합물을, 약 실온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 산과 반응시켜, 일반식 (XIII)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIII)의 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 일반식 (XIV)의 화합물 또는 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (X) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIII)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIII)의 화합물을, DCM, 클로로포름 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 실온보다 높은 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 염화티오닐, PCl3, PCl5, 염화옥살릴, DMF 중의 염화옥살릴 등의 적절한 염소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XV)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XV)의 화합물을, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 일반식 (XIV)의 화합물 또는 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, 염화암모늄, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 염화암모늄 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (X) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XIII)의 화합물을, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 약 실온 미만의 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, DMF, DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서, C1 - 4알킬클로로포르메이트, 바람직하게는 메틸클로로포르메이트와 반응시켜, 일반식 (XVI) (여기서, A1은 대응하는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이다)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XVI)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 NH4OH 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
단계 1: X가 -CN이고, Yp가 Br, Cl 또는 I이다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (X) (여기서, Xp는 CN이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 공지의 방법 (예를 들면, 문헌 [참조: Parris, C. L., Org. Syn. Coll., (1973), 5, p73; Lin, S., Synthesis, (April 1978), p.330; Murahashi, S., Takeshi Naota, T., and Eiichiro Saito, E., JACS, (1986), 108(24), p7846)]에 기재)에 따라, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (X) (여기서, Xp는 CN이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 약 실온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 진한 황산 등의 산과 반응시켜, 일반식 (XVI)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (X) (여기서, Xp는 CN이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 약 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 환류 온도에서 NaOH, KOH 등의 무기 염기와 반응시켜, 일반식 (XVI)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XVI)의 화합물을, 공지의 방법에 따라, 예를 들면 염기의 존재하에 알킬화함으로써, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻는다.
단계 2:
일반식 (XII)의 화합물을, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 등, 바람직하게는 Pd2(dba)3 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 P(o-톨루엔)3, P(Ph)3, P(t-부틸)3, DPPE 등, 바람직하게는 P(t-부틸)3 또는 P(o-톨루엔)3 등의 인 리간드의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, 디사이클로헥실메틸아민, Na2CO3, K2CO3, TEA, DIPEA, 피리딘 등, 바람직하게는 TEA 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 6O℃ 내지 약 12O℃ 범위의 온도에서, 적절히 치환된 일반식 (XVII) (여기서, Pg1는 Boc, Cbz, Fmoc, 아세틸 등의 적절한 질소 보호기, 바람직하게는 Pg1는 Boc이다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIX)의 대응 화합물을 얻는다.
단계 3: 일반식 (XIX)의 화합물을, 공지의 방법에 따라 수소화시켜, 예를 들면 산화백금, 팔라듐 담지 탄소, 니켈, ClRh(PPh3)3, RuCl2 등, 바람직하게는 팔라듐 담지 탄소 등의 촉매의 존재하에, 메탄올, 에탄올, THF, 에틸아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올 등의 유기 용매 중에서, 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 6O℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 수소 또는 수소 공급원 (사이클로헥사디엔 등)과 반응시켜, 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻는다.
당업자는 일반식 (XIX)의 화합물을 임의로 키랄 촉매의 존재하에 반응시켜, 하나의 입체 이성질체가 에난티오머 과잉 상태로 존재하는 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻을 수 있다는 것을 인지할 것이다.
단계 4:
일반식 (XX)의 화합물을, 메탄올, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중에서 NaOH, LiOH, KOH 등의 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (I)의 대응 화합물을 얻는다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ic)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 상기 반응도식 1에 나타낸 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산으로도 알려진 일반식 (Ib)의 화합물, 
가 페닐이고, RJ 및 RK가 각각 수소이며, 페닐환이 추가로 각각 메틸인 2개의 R41P기로 치환되며, Pg1이 Boc인 일반식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 반응도식 2에 개요된 일반식 (Ia)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
단계 1a: X가 -OH이고, Y가 Br 또는 Cl 중에서 선택되는 일반식 (XIIa)의 화합물의 제조
또는
단계 1a: X가 OC(O)-C1 - 4알킬이고, Y가 Br, Cl 또는 I 중에서 선택되는 일반식 (XIIa)의 화합물의 제조
또는
단계 1a: X가 -CN이고, Y가 Br, Cl 또는 I 중에서 선택되는 일반식 (XIIa)의 화합물의 제조
단계 2a: 일반식 (XIXa)의 화합물의 제조
단계 3a: 일반식 (XXa)의 화합물의 제조
단계 4a: 일반식 (Ia)의 화합물의 제조
반응도식 2
단계 1a: X가 -OH이고, Y가 Br 또는 Cl 중에서 선택된다.
따라서, 적절히 치환된 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 OH이고, Yp는 Br 또는 Cl, 바람직하게는 Yp는 Br이다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 피리딘, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 등, 바람직하게는 피리딘 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 임의로 DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서 무수 트리플산, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 등의 트리플화제와 반응시켜서, 일반식 (XIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIa)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, DMF, THF, 디옥산 등, 바람직하게는 DMF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp 4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원, 및 HMDS, 암모니아 가스 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XIa)의 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIIIa)의 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XIa)의 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIIIa)의 화합물을, DCM, 클로로포름 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 실온보다 높은 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 염화티오닐, PCl3, PCl5, 염화옥살릴, DMF 중의 염화옥살릴 등의 적절한 염소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XVa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XVa)의 화합물을, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 염화암모늄, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 염화암모늄 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XIa)의 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XIIIa)의 화합물을, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 약 실온 미만의 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, DMF, DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서, C1 - 4알킬클로로포르메이트, 바람직하게는 메틸클로로포르메이트와 반응시켜, 일반식 (XVIa) (여기서, A1은 대응하는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이다)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XVIa)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 NH4OH 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
당업자는 또한 일반식 (XIa)의 화합물을 공지의 방법에 따라 반응시켜, 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬 또는 CN이다)의 대응 화합물을 얻을 수 있음을 인지할 것이다.
단계 1a: Xp가 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp가 Br, Cl 또는 I이다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 환류 온도에서 NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 트리메틸알루미늄, 트리이소프로필알루미늄 등의 활성화제의 존재하에, THF, 디옥산, 톨루엔, DCM 등의 비양성자성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 예를 들면 NaOH, LiOH, KOH 등의 염기와 반응시키거나, HCl, H2SO4 등의 산과 반응시킴으로써 공지의 방법에 따라 가수분해하고; 바람직하게는 일반식 (Xa)의 화합물을, 약 실온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 산과 반응시켜, 일반식 (XIIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIIIa)의 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIIIa)의 화합물을, DCM, 클로로포름 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 실온보다 높은 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 염화티오닐, PCl3, PCl5, 염화옥살릴, DMF 중의 염화옥살릴 등의 적절한 염소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XVa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XVa)의 화합물을, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 염화암모늄, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 염화암모늄 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 -C(O)-OC1 - 4알킬이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, K2CO3, Na2CO3 등의 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 일반식 (XIIIa)의 화합물을, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 약 실온 미만의 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, DMF, DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서, C1 - 4알킬클로로포르메이트, 바람직하게는 메틸클로로포르메이트와 반응시켜, 일반식 (XVIa) (여기서, A1은 대응하는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이다)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XVIa)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서, NH4OH, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 NH4OH 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
단계 1a: X가 -CN이고, Yp가 Br, Cl 또는 I이다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 CN이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 약 실온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 환류 온도에서 진한 황산 등의 산과 반응시켜, 일반식 (XVIa)의 대응 화합물을 얻는다.
또는, 적절히 치환된 일반식 (Xa) (여기서, Xp는 CN이고, Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 약 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 환류 온도에서 NaOH, KOH 등의 무기 염기와 반응시켜, 일반식 (XVIa)의 대응 화합물을 얻는다.
바람직하게는, 적절히 치환된 일반식 (Xa)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, 피리딘, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 등, 바람직하게는 피리딘 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 임의로 DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서 무수 트리플산, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 등의 트리플화제와 반응시켜서, 일반식 (XIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XIa)의 화합물을, HCOONa (예를 들면, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp 4269-4272 참조)와 병용하여, 일산화탄소 또는 Ac2O 등의 일산화탄소 공급원, 및 HMDS, 암모니아 가스 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시키고, 바람직하게는 일반식 (XIa)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 적절한 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, 바람직하게는 DPPP와 병용하여 PdCl2의 존재하에, DMF, THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 DMF 중에서, 약 50℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 일산화탄소 및 HMDS와 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
단계 2a:
일반식 (XIIa)의 화합물을, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 등, 바람직하게는 Pd2(dba)3 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 P(o-톨루엔)3, P(Ph)3, P(t-부틸)3, DPPE 등, 바람직하게는 P(o-톨루엔)3 등의 인 리간드의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에, 디사이클로헥실메틸아민, Na2CO3, K2CO3, TEA, DIPEA, 피리딘 등, 바람직하게는 TEA 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에, DMF, 디옥산 등, 바람직하게는 DMF 등의 유기 용매 중에서 약 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 6O℃ 내지 약 12O℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 12O℃의 온도에서 적절히 치환된 일반식 (XVIIa)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIXa)의 대응 화합물을 얻는다.
단계 3a: 일반식 (XIXa)의 화합물을, 수소화하기에 충분한 압력, 바람직하게는 약 500 psi 보다 높은 압력, 더욱 바람직하게는 약 800 psi 보다 높은 압력, 보다 바람직하게는 약 1000 psi의 압력에서, [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4 -, [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+SO2CF3 - 등의 적절한 키랄 촉매의 존재하에 (여기서, 키랄 촉매는 바람직하게는 약 0.01 당량 보다 큰 양, 더욱 바람직하게는 약 0.04 당량의 양으로 존재한다), 약 실온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 에틸아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 비진공하에 수소 가스와 반응시켜, 일반식 (XXa)의 대응 화합물을 얻으며, S 에난티오머는 약 80% 이상의 에난티오머 과잉 상태, 바람직하게는 약 90% 이상의 에난티오머 과잉 상태, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상의 에난티오머 과잉 상태, 보다 바람직하게는 약 98% 이상의 에난티오머 과잉 상태, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 에난티오머 과잉 상태로 존재한다.
당업자는 키랄 촉매가 산소 감수성을 나타내는 경우에는, 용기에 산소 감수성 촉매 시약 및 수소 가스를 주입하기 전에, 수소화 반응 용기를 아르곤, 질소 등의 불활성 가스로 퍼징하는 것을 인지할 것이다.
당업자는 공지의 방법에 따라 일반식 (XIXa)의 화합물을 수소화시킴으로써, 예를 들면 산화백금, 팔라듐 담지 탄소, 니켈, ClRh(PPh3)3, RuCl2 등, 바람직하게는 팔라듐 담지 탄소 등의 촉매의 존재하에, 메탄올, 에탄올, THF, 에틸아세테이트 등의 용매 중에서, 메탄올, 에탄올, THF, 에틸아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올 등의 유기 용매 중에서, 실온보다 높은 온도, 바람직하게는 약 6O℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 수소 또는 수소 공급원 (사이클로헥사디엔 등)과 반응시킴으로써, 하기 반응도식에 개요된 바와 같이, 일반식 (XIXa)의 화합물을 임의로 반응시켜, 일반식 (XXb)의 대응하는 라세미 화합물을 얻을 수 있음을 인지할 것이다:
바람직하게는, 일반식 (Ib)의 화합물의 제조에 관해서는, 일반식 (XIXa)의 화합물을, 수소화하기에 충분한 압력, 바람직하게는 약 40 psi 보다 높은 압력, 더욱 바람직하게는 약 51 psi 보다 높은 압력에서 메탄올, 에탄올, THF 등, 바람직하게는 메탄올 등의 용매 중에서, 바람직하게는 약 실온에서 수소 가스와 반응시켜, 일반식 (XXb)의 대응 화합물을 얻는다.
그 다음에, 일반식 (XXb)의 화합물을 하기 단계 4a에 기재된 방법에 따라 반응시켜, 일반식 (Ib)의 대응 화합물을 얻는다.
단계 4a:
일반식 (XXa)의 화합물을, 메탄올, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중에서 NaOH, LiOH, KOH 등, 바람직하게는 LiOH 등의 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (Ia)의 대응 화합물을 얻는다.
본 발명은 또한 일반식 (II)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 예를 들면 2005년 3월 14일자로 출원되고, 미국 특허공개 제US-2005-0203143-A1호로 2005년 9월 15일자로 공개된 미국 특허출원 제11/079,647호에 개시된 공지의 방법에 따라 반응되어, 일반식 (II)의 대응 화합물을 얻을 수 있다. 특히, 일반식 (II)의 화합물은 하기 반응도식 3에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 3
따라서, 적절히 치환된 일반식 (I)의 화합물을, 표준 펩티드 커플링 조건하에서 (예를 들면, EDCI 등의 커플링제 및 HOBT 등의 첨가제 사용), 적절히 치환된 일반식 (L)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (LI)의 대응 화합물을 얻는다.
그 다음에, 일반식 (LI)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호한 후에, 또한 임의로 공지의 방법에 따라 반응시켜, 일반식 (II) (여기서, Ra 및 Rb는 각각 수소 이외의 것이다)의 대응 화합물을 얻는다. 예를 들면, 일반식 (LI)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호한 후 알킬화하여, 일반식 (II) (여기서, Ra 및 Rb는 중 하나 또는 양쪽은 알킬이다)의 대응 화합물을 얻는다. 또는, 일반식 (II) (Ra 및 Rb는 함께 취해 환을 형성한다)의 화합물에 관해서는, 일반식 (LI)의 화합물을 탈보호한 다음에, 적절히 선택된 디알데히드로 환원적 환화에 의해 대응하는 환으로 전환시킨다.
본 발명은 또한 일반식 (XIX)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 일실시형태에 있어서, 본 발명은 반응도식 4에 개요된 일반식 (XIX)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
반응도식 4
따라서, 적절히 치환된 일반식 (XIII) (여기서, Yp는 Br 또는 Cl이다)의 화합물을, n-부틸리튬, NaH 등의 염기의 존재하에 THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 약 실온 미만의 온도, 바람직하게는 약 -130℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 -100℃에서, DMF, HC(O)N(CH3)(OCH3) 등의 포르밀화제과 반응시켜, 일반식 (XXI)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXI)의 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 일반식 (XIV)의 화합물 또는 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XXII)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXII)의 화합물을, DBU, t-부톡시화칼륨, NaH 등의 염기의 존재하에 THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 바람직하게는 약 실온에서, 적절히 선택된 일반식 (XXIII)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIX)의 대응 화합물을 얻는다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 반응도식 5에 개요된 일반식 (XIX)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
반응도식 5
따라서, 적절히 치환된 일반식 (XXIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 일반식 (XIV)의 화합물 또는 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 RJ 및 RK가 각각 수소인 경우에, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XXV)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXV)의 화합물을, 피리딘, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 임의로 DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서 무수 트리플산, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 등의 트리플화제와 반응시켜서, 일반식 (XXVI)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXVI)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 적절한 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기의 존재하에 (알킬)3SiH의 존재하에 DMF, THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서, 일산화탄소와 반응시켜, 일반식 (XXVII)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXVII)의 화합물을, DBU, t-부톡시화칼륨, NaH 등의 염기의 존재하에 THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 바람직하게는 약 실온에서, 적절히 선택된 일반식 (XXIII)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIX)의 대응 화합물을 얻는다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (XIX)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 일실시형태에 있어서, 본 발명은 반응도식 6에 개요된 일반식 (XIXa)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
반응도식 6
따라서, 적절히 치환된 일반식 (XIIIa) (여기서, Yp는 Br 또는 Cl이다)의 화합물을, n-부틸리튬, NaH 등의 염기의 존재하에 THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 약 실온 미만의 온도, 바람직하게는 약 -130℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 -100℃에서, DMF, HC(O)N(CH3)(OCH3) 등의 포르밀화제과 반응시켜, 일반식 (XXIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXIa)의 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XXIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXIIa)의 화합물을, DBU, t-부톡시화칼륨, NaH 등의 염기의 존재하에 THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 바람직하게는 약 실온에서, 적절히 선택된 일반식 (XXIIIa) (여기서, Pg1는 Boc, Cbz 등의 적절한 질소 보호기이다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIXb)의 대응 화합물을 얻는다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 반응도식 7에 개요된 일반식 (XIXa)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
반응도식 7
따라서, 적절히 치환된 일반식 (XXIVa)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물을, EDCI, HOBT, PyBop, PyBrop 등의 커플링제의 존재하에, 바람직하게는 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 염기로서 작용하기에 충분한 암모니아 공급원의 양, 바람직하게는 약 2 당량 이상의 존재하에, THF, 디옥산, DMF 등의 유기 용매 중에서, HMDS, 암모니아 가스 등, 바람직하게는 HMDS 등의 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XXVa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXVa)의 화합물을, 피리딘, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 임의로 DCM, 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중에서 무수 트리플산, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 등의 트리플화제와 반응시켜서, 일반식 (XXVIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXVIa)의 화합물을, DPPP, DPPF, P(Ph)3 등의 적절한 리간드와 병용하여, PdCl2, Pd2(OAc)2 등의 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 Pd(PPh3)4 등의 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기의 존재하에 (알킬)3SiH의 존재하에 DMF, THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서, 일산화탄소와 반응시켜, 일반식 (XXVIIa)의 대응 화합물을 얻는다.
일반식 (XXVIIa)의 화합물을, DBU, t-부톡시화칼륨, NaH 등의 염기의 존재하에 THF, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 바람직하게는 약 실온에서, 적절히 선택된 일반식 (XXIIIa) (여기서, Pg1는 Boc, Cbz 등의 적절한 질소 보호기이다)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIXb)의 대응 화합물을 얻는다.
본 발명은 또한 약제학적 담체와 함께 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물 또는 화합물들과 약제학적 담체를 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예를 들면, 경구, 비경구)에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁제, 엘릭시르 및 용액 등의 액체 경구 제제의 경우에는, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 분제, 캡슐 및 정제 등의 고체 경구 제제의 경우에는, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절하도록 당 등의 물질로 코팅되거나, 또는 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 관해서는, 담체는 통상 멸균수로 구성될 것이며, 다른 성분은 용해성 또는 보존성을 증가시키도록 가해질 수 있다. 주사용 현탁제 또는 주사제는 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 사용된 특정 화합물, 투여 방법, 제제 강도 및 질병상태의 진행도에 따라 다를 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 다이어트 및 투여 시간을 포함하여, 치료할 특정 환자와 관련된 인자로 인해, 용량을 조절해야 할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕도록 기재된 것으로, 이하의 청구의 범위에 기재된 본 발명을 어떤 식으로든 한정하도록 의도되어 해석되어서는 안된다.
하기의 실시예에서, 합성 생성물 일부는 잔사로서 분리되는 것으로 기재되어 있다. 용어 "잔사"가 생성물이 분리되는 물리적 상태를 한정하지 않고, 예를 들면 고체, 오일, 발포체, 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 당업자에 의해 이해될 것이 다.
실시예 1:
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2.6-디메틸-페닐)-프로피온산
단계 A: 트리플루오로메탄술폰산 4-브로모-3,5-디메틸-페닐 에스테르
피리딘 (8 mL) 중의 4-브로모-3,5-디메틸페놀 (3.05 g, 15.2 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.0 g, 17.7 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후에, 얻어진 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 물을 첨가하여 켄칭 (quenching)한 다음, EtOAc로 추출 하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물, 2 N HCl (2x), 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조하였다. 여과 증발시켜 건조한 결과, 무색 오일로서의 화합물 1b를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
단계 B: 4-브로모-3,5-디메틸벤조산
DMF (65 mL) 중의 화합물 1b (6.57 g, 19.7 mmol)의 화합물에, K2CO3 (13.1 g, 94.7 mmol), Pd(OAc)2 (0.44 g, 1.97 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.29 g, 4.14 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 CO 가스 중에서 10 분간 버블링하여, CO(g) 벌룬으로 60℃로 7.5 시간 가열하였다. 냉각된 혼합물을 NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배하여, 여과시켰다. 수상을 분리하여, 6 N HCl 수용액으로 산성화하고, EtOAc로 추출한 다음에, Na2SO4로 건조시켰다. 여액을 여과하여 농축한 결과, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 잔사로서의 조 화합물 1c를 얻었다.
단계 C: 방법 A: 4-브로모-3,5-디메틸-벤즈아미드
DCM (40 mL) 중의 화합물 1c의 현탁액에, SOCl2 (3.1 mL, 42 mmol)를 가해, 혼합물을 2 시간 가열 환류시켰다. 증발에 의해 용매를 제거함과 동시에, 잔사를 DCM (40 mL)에 용해시킨 다음에, 수산화암모늄 (수 중에서의 28% NH3, 2.8 mL)을 가 하였다. 반응 혼합물을 5O℃에서 2 시간 가열시켜, 농축시켰다. 잔사를 H2O로 희석하여, EtOAc로 추출하고, 유기 부분을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과시켜 증발시킨 후에, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc), 회색을 띤 백색 고체로서의 화합물 1d를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 2.45 (6H, s), 5.94 (1H, br s), 6.71 (1H, br s), 7.57 (2H, s)
MS(ES+)(상대 강도): 228.0 (100%) (M+1).
단계 C: 방법 B: 4-브로모-3,5-디메틸-벤즈아미드
화합물 1b (3.33 g, 10 mmol), PdCl2 (0.053 g, 0.3 mmol), 헥사메틸디실라잔 (HMDS, 8.4 mL, 40 mmol), 및 DPPP (0.12 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 CO 가스로 5 분간 버블링한 다음, CO 벌룬에서 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH (5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반하여, 2 N H2SO4 (200 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 NaHCO3 포화 수용액, 염수로 세정한 다음에, Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 여액을 여과하여 증발시켜, 잔사를 얻고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc), 백색 고체로서의 화합물 1d를 얻었다.
단계 D: 2-tert-부톡시카보닐아미노아크릴산메틸 에스테르
DCM (70 mL) 중의 N-Boc-세린 메틸 에스테르 (화합물 1e, 2.19 g, 10 mmol) 및 EDCI (2.01 g, 10.5 mmol)의 현탁액에, CuCl (1.04 g, 10.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 교반하였다. 용매를 제거함과 동시에, 잔사를 EtOAc로 희석하여, 연속적으로 물 및 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc:헥산 ∼1:4), 무색 오일로서의 화합물 1f를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.16 (1H, s), 7.02 (1H, s).
단계 E: (Z)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)아크릴산메틸 에스테르
화합물 1d (0.46 g, 2.0 mmol), 화합물 1f (0.80 g, 4.0 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.098 g, 0.32 mmol) 및 DMF (8 mL)를 주입한 플라스크를 N2(g)로 3회 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.074 g, 0.08 mmol) 및 TEA (0.31 mL, 2.2 mol)를 가한 후에, 반응 혼합물을 110℃에서 24 시간 가열하였다. 그 때, 반응물을 물을 가해 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 1 N HCl, NaHCO3 포화 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 잔사로 농축시키고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc:헥산 ∼1:1 내지 EtOAc 만), 백색 고체로서의 화합물 1g를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.36 (9H, s), 2.26 (6H, s), 3.83 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.56 (2H, s);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 17.6, 25.7, 50.2, 78.7, 124.9, 126.4, 128.3, 131.2, 135.2, 135.5, 152.8, 164.3, 169.6;
MS (ES+) (상대 강도): 349.1 (38%)(M+1).
단계 F: (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산메틸 에스테르
탈기된 MeOH (80 mL) 중의 화합물 1g (0.56 g, 1.6 mmol)의 용액을 주입한 반응기에, 아르곤 기류하에 [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4 -를 가하였다. 반응기를 밀봉하여, H2로 플러싱하고, H2 1000 psi 하에 6O℃에서 14 일간 교반하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc:헥산 ∼1:1), 백색 고체로서의 화합물 1h를 얻었다.
ee: >99%;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s);
MS(ES+) (상대 강도): 250.9 (100) (M-BoC)+.
단계 G: (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산
THF (3.5 mL) 중의 화합물 1h (0.22 g, 0.63 mmol)의 빙냉 용액에, LiOH 수용액 (1 N, 3.5 mL)을 가해, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응 완료 시에, 반응 혼합물을 농축시켜, 수상을 0℃에서 1 N HCl 냉각 용액으로 중화시킨 다음에, EtOAc로 추출하였다. 혼합한 추출물을 하룻밤 동안 Na2SO4로 건조시켰다. 여액을 여과, 증발시키고 건조시켜서, 백색 고체로서의 화합물 1j를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s);
MS(ES+) (상대 강도): 236.9 (6) (M-BoC)+.
실시예 2:
라세미 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산
단계 A: 라세미 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산메틸 에스테르
MeOH (80 mL) 중의 화합물 1g (0.68 g, 1.95 mmol)의 용액을 주입한 반응기에, 10% Pd-C (0.5 g)를 가하였다. 반응기를 수소화 장치에 연결하여, H2 51 psi하에 하룻밤 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 여액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 화합물 2a를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼은 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산메틸 에스테르, 화합물 1h의 그것과 동일하였다.
단계 B: 라세미 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산
실시예 1에 대하여 기재된 절차, 단계 G ((S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산의 제조)에 따라, 화합물 2b - 라세미 2- tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산 - 를 제조하였다.
실시예 3:
2-아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-N-이소프로필-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-프로피온아미드
단계 A. [1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-에틸]-카르밤산벤질 에스테르.
디클로로메탄 (50 mL) 중의 시판용 N-α-CBZ-L-알라닌 (2.11 g, 9.5 mmol)의 용액에, 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 (1.62 g, 9.5 mmol)를 가하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각하여, 아르곤 분위기하에 N-메틸모르폴린 (1.15 g, 11 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (2.55 g, 18.9 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (2.35 g, 12.3 mmol)의 순으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여, 하룻밤 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 가해 반응물을 켄칭하고, 분리된 유기상을 2 N 시트르산, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 하룻밤 동안 건조시켰다. 여과 농축 후에, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제, EtOAc:헥산 -1:1), 표제 화합물, [1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-에틸]-카르밤산벤질 에스테르를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.46 (3H, d), 4.39 (1H, m), 4.75 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.40 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.97 (2H, m)
MS(ES+): 341.1 (100%).
단계 B. [1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카르밤산벤질 에스테르.
크실렌 (60 mL) 중의 [1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-에틸]-카르밤산벤질 에스테르 (2.60 g, 7.64 mmol)의 현탁액에, NH4OAc (10.3 g, 134 mmol) 및 HOAc (5 mL)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 7 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염수를 가해, 혼합물을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 하룻밤 동안 건조시켰다. 여과 농축 후에, 잔사를 실리카 겔 상에 서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제, EtOAc:헥산 -1:1), 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.65 (3H, d), 5.06 (1H, m), 5.14 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.32 (10H, m), 7.59 (2H, d)
MS(ES+): 322.2 (100%).
단계 C. 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민
메탄올 (25 mL) 중의 [1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카르밤산벤질 에스테르 (1.5 g, 4.67 mmol)의 용액에, 10% 팔라듐 담지 탄소 (0.16 g)를 가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 (10 psi) 수소화 장치에서 실온에서 8 시간 동안 진탕시켰다. 여과 후에, 감압하에 증발 건조시켜서, 조생성물 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.53 (3H, d), 4.33 (1H, q), 7.23 (3H, m), 7.37 (2H, m), 7.67 (2H, m)
MS(ES+): 188.1 (38%).
단계 D. 이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민
1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 (0.20 g, 1.07 mmol) 및 아세톤 (0.062 g, 1.07 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중에서 혼합한 다음에, NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.61 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동 안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 혼합한 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 감압하에 증발 건조시켜서, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용되는 조제의 이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.57 (3H, d), 2.86 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (2H, m)
MS(ES+): 230.2 (100%).
단계 E. (2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-{이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (7 mL) 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산 (0.18 g, 0.6 mmol)의 용액에, 이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민 (0.11 g, 0.5 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.22 g, 1.6 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.12 g, 0.6 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 혼합한 유기 추출물을 연속적으로 NaHCO3 포화 수용액, 1 N HCl, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정하였다. 그 다음에, 유기상을 MgSO4로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc), 생 성물 (2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-{이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
MS(ES+): 521.5 (100%).
단계 F. 2-아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-N-이소프로필-N-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-프로피온아미드
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중의 (2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-{이소프로필-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거함과 동시에, 잔사를 분취 LC로 정제하여, 동결 건조시켜, 백색 분말로서의 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.48 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.76 (3H, d), 2.28 (6H, s), 3.19 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.82 (1H, q), 6.56 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.74 (2H, m)
MS(ES+): 421.2 (100%).
실시예 4:
(3,4-디메톡시-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민
무수 메탄올 5 mL 중의 실시예 3의 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 (0.061 g, 0.33 mmol) 및 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.55 g, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 빙욕 중에서 약 0 내지 10℃로 1 시간 동안 냉각시켰다. 반응물을 수소화붕소나트륨 0.019 g (0.49 mmol)으로 주의깊게 조금씩 가해 처리하여, 약 0 내지 10℃에서 21 시간 동안 유지하였다. 냉각 2 M HCl 수용액을 적가하여 (30 방울), 혼합물을 5 분간 교반한 다음, 비가열 상태로 진공하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 냉각 3 M NaOH 수용액 5 mL로 처리하여, 투명해질 때까지 격렬하게 교반한 현탁액을 얻었다. 상분리하여, 수층을 EtOAc로 추가로 3회 추출하였다. 혼합한 추출물을 MgSO4로 건조시켜 여과시키고, 농축시켜, 담황색 오일로서의 (3,4-디메톡시-벤질)-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아민을 얻었다 (HPLC: 87% @ 254 nm 및 66% @ 214 nm).
MS (ES+) (상대 강도): 338.1 (100) (M+1)
본 샘플은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하기에 충분한 질을 갖고 있었다.
실시예 5:
5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산
단계 A. 2-메톡시-5-{[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조산메틸 에스테르
실시예 4에 기재된 절차를 이용하여, 3,4-디메톡시벤즈알데히드 대신에 5-포르밀-2-메톡시-벤조산메틸 에스테르 (WO 02/22612)로 치환하여, 2-메톡시-5-{[1 -(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조산메틸 에스테르를 얻었다.
단계 B. 5-({[2-tert-부톡시카보닐메틸-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프 로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산메틸 에스테르
화합물 3d를 화합물 3e로 전환하기 위한 실시예 3의 절차를 이용하여, 화합물 3d 대신에 2-메톡시-5-{[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아미노]-메틸}-벤조산메틸 에스테르로, 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산 대신에 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산으로 치환하여, 화합물 5a를 제조하였다.
단계 C. 5-({[2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산
5-({[2-tert-부톡시카보닐메틸-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산메틸 에스테르를 THF (10 mL)와 MeOH (5 mL)의 빙냉 (0 내지 10℃) 혼합 용매계에 용해시켰다. LiOH·H2O/물 현탁액 (2.48 M; 3.77 mL)을 적가한 다음, 반응물을 실온으로 가온시켜 하룻밤 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 염기성 용액을 약간 산성을 띨 때까지 2 N 시트르산으로 중화시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거시키고, 그 후에 잔존하는 수상을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 26 mL). 이들 혼합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜 여과시키고, 감압하에 농축시켜서, 담황백색 고체를 얻었다. 이러한 조물질을 10% MeOH/CH2Cl2 용액에 용해시키고, 실리카 30 g에 흡착시켰다. 흡착 물질을 분할한 다음, 2개의 런에 대하여 40 g Redi-Sep 칼럼을 이용하여, 2개의 런에 대하여 ISCO 순상 칼럼 상에서 크로마토그래피로 분석하였다. 용매계는 다음과 같은 그래디언트 MeOH/CH2Cl2 계이었다: 초기 100% CH2Cl2, 40 분간에 걸쳐서 98% 내지 92%; 12 분간에 걸쳐서 90%, 그 다음에 13 분간에 걸쳐서 88%. 원하는 생성물을 44 내지 6l분 사이에 깨끗하게 용리하였다. 원하는 분획을 혼합하여, 감압하에 농축시켜, 백색 고체로서의 5-({[2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산, 화합물 5b를 얻었다.
단계 D. 5-({[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산
일부의 화합물 5b (0.27 g, 0.41 mmol)를 EtOAc (39 mL)/THF (5 mL)에 용해시켜 여과한 후에, HCl 가스로 15 분간 처리하였다. HCl 첨가 완료 후에, 반응물을 서서히 실온으로 가온시켜, 고체 침전물을 형성시켰다. 5 시간 후에, LC로 반응이 97% 완료되었음을 알았다 (@214 nm; 2.56 min.). 3 시간에 걸쳐서 계속해서 교반을 행한 다음, 고체를 수집하여 소량의 EtOAc로 린스하였다. 얻어진 고체를 고 진공하에 톨루엔을 2.5 시간 환류시키면서 건조시켜, 백색 고체 디-HCl 염으로서의 화합물 5c를 얻었다.
실시예 6:
4-{2-아미노-2-[{1-[4-(2-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-에틸}-3,5-디메틸-벤즈아미드
단계 A: {1-[2-(2-브로모-페닐)-2-옥소-에틸카바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
화합물 6a를 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 실시예 3에 따라 제조하였다.
단계 B. {1-[4-(2-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
화합물 3a를 화합물 3b로 전환하기 위한 실시예 3에 기재된 절차에 따라, 적절한 시약 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 화합물 6b를 제조하였다.
단계 C. 1-[4-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민
화합물 3e를 화합물 3f로 전환하기 위해 기재된 절차에 따라, 화합물 6c를 제조하였다.
단계 D. [1-[{1-[4-(2-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 5, 단계 B에 기재된 절차를 이용하여, 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 대신에 1-[4-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민으로 치환하여, 생성물을 제조하였다.
단계 E. {2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-1-[{1-[4-(2-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 mL) 중의 [1-[{1-[4-(2-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4- 디메톡시-벤질)-카바모일]-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (294 mg; 0.4 mmol)의 용액에, Zn(CN)2 (28 mg; 0.24 mmol)를 가하였 다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 5 분간 탈기한 다음, Pd(PPh3)4 (92 mg; 0.08 mmol)를 니트하게 가하고, 계를 즉시 100℃로 가온하였다. 6 시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조물질에 대하여 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)를 행하였다. 목적으로 하는 분획을 혼합하여, NaHCO3 포화 수용액으로 염기성화하여, EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAc 추출물을 혼합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜서 {2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-1-[{1-[4-(2-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (HPLC: 96% @ 254 nm 및 97% @ 214 nm)를 얻었다. 이 샘플은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하기에 충분한 질을 갖고 있었다.
단계 F. 4-{2-아미노-2-[{1-[4-(2-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-에틸}-3,5-디메틸-벤즈아미드
{2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-1-[{1-[4-(2-시아노-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를, 화합물 3e를 화합물 3f로 전환하기 위해 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 BOC 탈보호하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7:
3-(2-{1-[[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-(3,4-디메 톡시-벤질)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산
단계 A. 1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민
실시예 6에 기재된 절차, 및 적절히 치환된 출발물질 및 시약을 이용하여, 1 -[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민을 제조하였다.
단계 B. {1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-아민
실시예 4에 기재된 절차를 이용하여, 1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 대신에 1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸아민으로 치환하여, 생성물을 제조하였다.
단계 C. [1-[{1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-카바모일]-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
화합물 3d를 화합물 3e로 전환하기 위한 실시예 3의 절차를 이용하여, 화합물 3d 대신에 {1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4-디메톡시-벤질)-아민으로, 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산 대신에 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산으로 치환하여, 생성물을 제조하였다.
단계 D. 3-(2-{1-[[2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-(3,4-디메톡시-벤질)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산
DMF (5 mL) 중의 [1-[{1-[4-(3-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-에틸}-(3,4- 디메톡시-벤질)-카바모일]-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (290 mg; 0.40 mmol)의 용액에, K2CO3 (262 mg; 1.9 mmol)를 가해, 얻어진 혼합물을 아르곤으로 5분간 탈기하였다. 이 때, Pd(OAc)2 (8.9 mg; 0.04 mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 (46 mg; 0.083 mmol)을 가하였다. 그 다음에, 일산화탄소를 얻어진 혼합물을 통해 실온에서 10 분간 버블링하고, 반응물을 캡핑하여, 100℃로 6 시간 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc와 물에 분배시켜, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 분리시켰다. 그 다음에, 수상을 제 2 부분의 EtOAc로 세정하였다. 그 다음에, 수상을 2 N 시트르산으로 pH 5로 산성화시키고, 얻어진 수용액을 EtOAc로 추출하였다 (4 x). 이들 후자의 EtOAc 추출물을 혼합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켜서 조생성물 (HPLC: 254 nm에서 87%)을 얻었다.
단계 E. 3-(2-{1-[[2-아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-(3,4-디메톡시-벤질)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산
화합물 3e를 화합물 3f로 전환하기 위해 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여, 3-(2-{1-[[2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐]-(3,4-디메톡시-벤질)-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-벤조산을 BOC 탈보호시켜, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 8:
4-(2-아미노-2-{[2-하이드록시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일}-에틸)-3,5-디메틸-벤즈아미드
단계 A. [2-벤질옥시-1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일-에틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르
실시예 3에 기재된 절차를 이용하여, N-α-CBZ-L-알라닌 대신에 N-α-BOC-L-세린 벤질 에스테르로 치환하여, 생성물을 제조하였다.
단계 B. [2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
화합물 3a를 화합물 3b로 전환하기 위해 실시예 3에 기재된 절차에 의해, [2-벤질옥시-1-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일-에틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 생성물로 전환하였다.
단계 C. [2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸아민
[2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를, 화합물 3e를 화합물 3f로 전환하기 위해 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 BOC 탈보호하여, 생성물을 얻을 수 있다.
단계 D. [2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸]-이소프로필-아민
화합물 3c를 화합물 3d로 전환하기 위해 실시예 3에 기재된 절차에 의해, [2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일-에틸아민을 생성물로 전환하였다.
단계 E. [1-{[2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일}-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
화합물 3d를 화합물 3e로 전환하기 위한 실시예 3의 절차를 이용하여, 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산 대신에 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산으로 치환하여, 생성물을 제조하였다.
단계 F. 4-(2-아미노-2-{[2-하이드록시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일}-에틸)-3,5-디메틸-벤즈아미드 (TFA 염).
클로로포름 (10 mL) 중의 [1-{[2-벤질옥시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일}-2-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.287 g, 0.439 mmol)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 요오도트리메틸실란 0.62 mL (4.4 mmol)로 처리하였다. 즉시 흐릿해지는 반응물을 교반하 면서 서서히 실온으로 가온시켰다. 16 시간 후에, 반응물을 빙욕 중에서 5 내지 10℃로 냉각시키고, MeOH 100 mL로 처리하였다. 켄칭된 혼합물을 5 내지 10℃에서 30 분간 교반하여, 빙욕에서 제거한 후, 추가로 30 분간 교반하여, 진공하에 농축시켜, 오렌지색 잔사를 얻어, 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)를 행하였다. 원하는 분획을 혼합하여, 샘플을 동결 건조시켜, 백색 분말로서의 4-(2-아미노-2-{[2-하이드록시-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이소프로필-카바모일}-에틸)-3,5-디메틸-벤즈아미드 (TFA 염) (HPLC: 99% @ 254 nm 및 100% @ 214 nm)를 얻었다
MS (ES+) (상대 강도): 464.1 (100) (M+1).
실시예 9:
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐페닐)-프로피온산메틸 에스테르
단계 A. (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐페닐)-프로피온산메틸 에스테르
디클로로메탄 (60 mL) 중의 Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7.0 g, 21.6 mmol; 공급원: Chiramer 또는 RSP 아미노산 유사체) 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (7.9 g, 22.0 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (3.25 mL, 23.3 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하여, 서서히 실온으로 가온시켰다. 완료 후에, 반응물을 물을 가해 켄칭하였다. 분리된 유기상을 1 N NaOH 수용액 및 물로 세정하여, Na2SO4로 하룻밤 동안 건조시켰다. 여과, 증발 후에, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc-헥산: 3:7), 원하는 생성물을 투명 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, s)
MS (ES+) (상대 강도): 355.8 (100) (M-Boc)+.
단계 B. (S)-4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메톡시카보닐에틸)-3,5-디메틸벤조산
DMF (48 mL) 중의 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐페닐)-프로피온산메틸 에스테르 (9.68 g, 21.3 mmol), K2CO3 (14.1 g, 0.102 mol), Pd(OAc)2 (0.48 g, 2.13 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.56 g, 4.47 mmol)의 현탁액을 CO 가스 중에서 15 분간 버블링하였다. 혼합물을 CO 벌룬으로 60℃로 8 시간 동안 가열하였다. 냉각 혼합물을 NaHCO3와 EtOAc에 분배하여, 여과시켰다. 수층을 분리하여, 10% 시트르산 수용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하여, 최종적으로 Na2SO4로 건조시켰다. 여액을 여과하여 농축한 결과, 잔사를 얻었다. 잔사를 EtOAc-헥산으로 재결정하여, 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J = 7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, s)
MS(ES+) (상대 강도): 251.9 (100) (M-Boc)+.
단계 C. (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸페닐)프로피온산메틸 에스테르
DMF (36 mL) 중의 (S)-4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-2-메톡시카보닐에틸)-3,5-디메틸벤조산 (3.00 g, 8.54 mmol), PyBOP (6.68 g, 12.8 mmol) 및 HOBt (1.74 g, 12.8 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (5.96 mL, 34.2 mmol) 및 NH4Cl (0.92 g, 17.1 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 NH4Cl 수용액과 EtOAc에 분배하기 전에 실온에서 40 분간 교반하였다. 분리된 유기상을 연속적으로 2 N 시트르산 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정한 다음, Na2SO4로 하룻밤 동안 건조시켰다. 여과하여 농축시킨 후에, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc), 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s)
MS(ES+) (상대 강도): 250.9 (100) (M-BoC)+.
단계 D. (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸페닐)프로피온산
THF (50 mL) 중의 단계 C의 메틸 에스테르 (2.99 g, 8.54 mmol)의 빙냉 용액에, LiOH 수용액 (1 N, 50 mL)을 가해 O℃에서 교반시켰다. 출발물질을 소비한 후에, 유기 용매를 제거하고, 수상을 0℃에서 냉각 1 N HCl로 중화시켜, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 하룻밤 동안 건조시켰다. 여과 증발시켜 건조한 결과, 표제 산 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)프로피온산을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s)
MS(ES+) (상대 강도): 236.9 (6) (M-BoC)+.
실시예 10:
(Z)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2.6-디메틸-페닐)아크릴산메틸 에스테르
단계 A. 트리플루오로메탄술폰산 4-브로모-3,5-디메틸-페닐 에스테르
피리딘 (8 mL) 중의 4-브로모-3,5-디메틸페놀 (3.05 g, 15.2 mmol)의 냉각 (O℃) 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.0 g, 17.7 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후에, 얻어진 혼합물을 0℃에서 15 분간, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 물을 가해 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물, 2 N HCl (2 x ) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조하였다. 여과 증발시켜 건조한 결과, 무색 오일로서의 생성물 (1Oa)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
단계 B. 4-브로모-3,5-디메틸벤조산
DMF (65 mL) 중의 트리플루오로-메탄술폰산 4-브로모-3,5-디메틸페닐 에스테르 (6.57 g, 19.7 mmol)의 용액에, K2CO3 (13.1 g, 94.7 mmol), Pd(OAc)2 (0.44 g, 1.97 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.29 g, 4.14 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 CO 가스 중에서 10 분간 버블링한 다음, CO 벌룬으로 60℃로 7.5 시간 가열하였다. 냉각 혼합물을 NaHCO3 수용액과 EtOAc에 분배하여, 여과시켰다. 수상층을 분리하여, 6 N HCl 수용액으로 산성화하고, EtOAc로 추출한 다음에, Na2SO4로 건조시켰다. 여액을 여과하여 농축한 결과, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 잔사로서의 조생성물 (10b)을 얻었다.
단계 C. 4-포르밀-3,5-디메틸-벤조산
THF (10 mL) 중의 4-브로모-3,5-디메틸벤조산 (0.92 g, 4 mmol)의 용액을 N2(I)-Et2O 욕으로 -100℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 5 mL, 8 mmol)을 서서히 가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 -78℃로 가온시켜, DMF (0.74 mL, 8 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 교반하여, -2O℃로 가온시킨 다음에, 2 N HCl 수용액 (30 mL)을 가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하고, 혼합한 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc-헥산 ∼1:1), 4-포르밀-3,5-디메틸-벤조산 (10c)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.65 (6H, s), 7.82 (2H, s), 10.67 (1H, s)
단계 D. 4-포르밀-3,5-디메틸-벤즈아미드
DMF (6 mL) 중의 4-포르밀-3,5-디메틸-벤조산 (0.15 g, 0.85 mmol)의 용액에, PyBOP (1.0 g, 1.92 mmol), HOBt (0.26 g, 1.92 mmol), DIPEA (0.89 mL, 5.12 mmol) 및 NH4Cl (0.14 g, 2.56 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 염수를 가해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 2 N HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 조생성물 (1Od)을 얻었다.
단계 E. (Z)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)아크릴산메틸 에스테르
DCM (5 mL) 중의 N-(벤질옥시카보닐)-a-포스피노글리신트리메틸 에스테르 (0.46 g, 1.4 mmol)의 용액에, DBU (0.21 mL, 1.4 mmol)를 가하였다. 10 분간 교반한 후에, DCM (5 mL) 중의 상기에서 제조한 4-포르밀-3,5-디메틸-벤즈아미드의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5.5 시간 교반하여, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl 수용액 및 염수로 세정한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc-헥산 ∼1:1), 백색 고체로서의 (Z)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)아크릴산메틸 에스테르 (1Oe)를 얻 었다.
MS(ES+) (상대 강도): 383.4 (10%)(M+1).
실시예 11:
(Z)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)아크릴산메틸 에스테르
단계 A. 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미드
실시예 10, 단계 D에 기재된 절차를 이용하여, 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미드 (11a)를 황색을 띤 고체로서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.82 (6H, s), 5.51 (1H, br s), 5.90 (1H, br s), 7.48 (2H, s);
MS(ES+) (상대 강도): 166.2 (8%)(M+1).
단계 B. 트리플루오로메탄술폰산 4-카바모일-2,6-디메틸-페닐 에스테르
DCM (80 mL) 중의 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미드 (3.72 g, 22.5 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄술포늄이미드 (9.4 g, 25 mmol)의 용액에, 실온에서 TEA (3.48 mL, 25 mmol)를 가한 다음에, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물을 가해 켄칭한 후에, 분리된 유기상을 1 N NaOH 및 물로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EtOAc-헥산 ∼1:1), 백색 고체로서의 트리플루오로메탄술폰산 4-카바모일-2,6-디메틸-페닐 에스테르 (11b)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (6H, s), 6.28 (2H, br s), 7.57 (2H, s)
MS(ES+) (상대 강도): 298.1 (63%)(M+1).
단계 C. 4-포르밀-3,5-디메틸-벤즈아미드
DMF (25 mL) 중의 트리플루오로-메탄술폰산 4-카바모일-2,6-디메틸-페닐 에스테르 (1.49 g, 5 mmol), Pd(OAc)2 (0.037 g, 0.15 mmol), DPPP (0.062 g, 0.15 mmol) 및 TEA (1.74 mL, 12.5 mmol)의 용액에 CO (가스)를 10 분간 버블링한 다음에, 트리에틸실란 (1.6 mL, 10 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 CO 가스 벌룬 하에 75℃에서 6.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 물을 가해 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시켰다. 여과, 증발 후에, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하 여 (용리제: EtOAc-헥산 ∼1:1 ), 황색을 띤 고체로서의 4-포르밀-3,5-디메틸-벤즈아미드 (11c)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.65 (6H, s), 5.75 (1H, br s), 6.13 (1H, br s), 7.52 (2H, s), 10.64 (1H, s).
단계 D. (Z)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)아크릴산메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 10, 단계 E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 12: 선광도 측정
실시예 1에서와 같이 제조한 일반식 (Ia)의 화합물의 대표 샘플의 선광도를 [α] D = -12 (c 1.5, MeOH)로서 측정하였다.
시판되는 (S)-N-BOC-Tyr-OMe로부터 실시예 9에서와 같이 제조한 일반식 (Ia)의 화합물의 대표 샘플의 선광도를 [α] D = -10.8 (c 1.7, MeOH)로서 측정하였다.
예시하기 위해 주어진 실시예와 함께, 상술한 명세서가 본 발명의 원리를 나타내고 있지만, 본 발명의 실시는 하기의 청구의 범위 및 이의 등가물의 범위 내에 포함되는 모든 통상적인 변경, 개조 및/또는 변형을 포함하는 것을 알 수 있을 것이다.
Claims (18)
- 일반식 (X)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XII)의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 또는 무기 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 50 내지 160℃에서, 적절히 치환된 일반식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIX)의 대응 화합물을 얻으며;일반식 (XIX)의 화합물을, 촉매의 존재하에 용매 중에서 50 내지 160℃에서 수소 또는 수소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XX)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (I)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법:
상기식에서,는 페닐이고;
각 R41P는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;Pg1는 질소 보호기이며;Xp는 OH, CN, -CO2H, -C(O)-Cl 또는 -C(O)-OC1-4알킬 중에서 선택되고;Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다. - 제 1 항에 있어서,이 페닐이고;
페닐이 2 위치에서 R41P기로, 4 위치에서 제 2 R41P기로 치환되며;각 R41P가 독립적으로 C1 - 2알킬, C1 - 2알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되고;RJ 및 RK가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하며;Pg1가 질소 보호기인 방법. - 제 1 항에 있어서,이 페닐이고; 페닐이 2 위치에서 R41P기로, 4 위치에서 제 2 R41P기로 치환되며; 각 R41P가 메틸이고; RJ 및 RK가 각각 수소이며; Pg1가 t-부톡시카보닐인 방법.
- 일반식 (XIX)의 화합물을, 촉매의 존재하에 용매 중에서 50 내지 160℃에서 수소 또는 수소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XX)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (I)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법:
상기식에서,는 페닐이고;
각 R41P는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;Pg1는 질소 보호기이다. - 일반식 (Xa)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XIIa)의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 또는 무기 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 50 내지 160℃에서, 적절히 치환된 일반식 (XVIIIa)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIXa)의 대응 화합물을 얻으며;일반식 (XIXa)의 화합물을, 수소화하기에 충분한 압력에서 적절한 키랄 촉매의 존재하에 50 내지 160℃에서 유기 용매 중에서 수소 가스와 반응시켜, 일반식 (XXa)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XXa)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (Ia)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (Ia)의 화합물의 제조방법:
상기식에서,Xp는 OH, CN, -CO2H, -C(O)-Cl 또는 -C(O)-OC1-4알킬 중에서 선택되고;Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다. - 제 5 항에 있어서, Xp가 OH이고, Yp가 Br인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 일반식 (Xa)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 트리플화제와 반응시켜서, 일반식 (XIa)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XIa)의 화합물을 적절한 리간드와 병용하여 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 팔라듐:리간드 복합체의 존재하에 50℃ 내지 160℃ 범위의 온도에서 유기 용매 중에서 일산화탄소 및 적절한 암모니아 공급원과 반응시켜, 일반식 (XIIa)의 대응 화합물을 얻는 것을 추가로 포함하는 방법:
.
- 제 5 항에 있어서, 일반식 (XIIa)의 화합물을 Pd2(dba)3 및 P(o-톨루엔)3의 존재하에 일반식 (XVIIIa)의 화합물과 반응시키는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 키랄 촉매가 [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4 -인 방법.
- 일반식 (XIXa)의 화합물을, 수소화하기에 충분한 압력에서 적절한 키랄 촉매의 존재하에 50 내지 160℃에서 유기 용매 중에서 수소 가스와 반응시켜, 일반식 (XXa)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XXa)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (Ia)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는 일반식 (Ia)의 화합물의 제조방법:
.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 일반식 (X)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (XII)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XII)의 화합물을, 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 또는 무기 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 50 내지 160℃에서, 적절히 치환된 일반식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 일반식 (XIX)의 대응 화합물을 얻으며;일반식 (XIX)의 화합물을, 촉매의 존재하에 용매 중에서 50 내지 160℃에서 수소 또는 수소 공급원과 반응시켜, 일반식 (XX)의 대응 화합물을 얻고;일반식 (XX)의 화합물을, 유기 용매 중에서 염기 수용액과 반응시켜, 일반식 (I)의 대응 화합물을 얻으며;일반식 (I)의 화합물을 반응시켜, 일반식 (II)의 대응 화합물을 얻는 것을 포함하는, 일반식 (II)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 에난티오머, 다이어스테레오머, 라세미체, 또는 염의 제조방법:
상기식에서,는 페닐이고;
각 R41P는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되며;RJ 및 RK는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;R1은 수소, C1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;R1이 페닐(C1-6)알킬인 경우에는, 페닐은 임의로 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 융합되고;R1이 C1-2알킬인 경우에는, C1-2알킬은 C1-6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;R1이 C3-6알킬인 경우에는, C3-6알킬은 C1-6알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;C1-2알킬 및 C3-6알킬의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 및 아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;R1의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 아릴(C1-6)알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 및 아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;R1 치환기 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-6알킬; 하이드록시(C1-6)알킬; C1-6알콕시; C6-10아릴(C1-6)알킬; C6-10아릴(C1-6)알콕시; C6-10아릴; C1-4알킬, C1-4알콕시, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6-10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 아미노; C1-6알킬아미노; (C1-6알킬)2아미노; C3-6사이클로알킬아미노카보닐; 하이드록시(C1-6)알킬아미노카보닐; C6-10아릴아미노카보닐 (여기서, C6-10아릴은 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐로 임의로 치환된다); 헤테로사이클릴카보닐; 카복시; C1-6알킬카보닐옥시; C1-6알콕시카보닐; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬카보닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알킬아미노카보닐; (C1-6알킬)2아미노카보닐; 시아노; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 R11 치환기로 임의로 치환되나;단, 다만 1개의 R11 치환기가 C6-10아릴(C1-6)알킬; C6-10아릴(C1-6)알콕시; C6-10아릴; C1-4알킬, C1-4알콕시, 및 카복시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C6-10아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 사이클로알킬옥시; C6-10아릴아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐; 및 헤테로사이클릴옥시로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;R2는 수소, C1-8알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, C6-10아릴(C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 또는 C6-10아릴(C1-8)알킬이고;R2의 C6-10아릴 함유 치환기의 C6-10아릴기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; 아릴의 C1-6알킬 및 C1-6알콕시 치환기는 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 또는 C6-10아릴로 임의로 치환되고;A는 아릴, 및 R3 및 R5로 임의로 치환되는 환계 a-1, a-2, a-3, 및 a-4로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
A-B는 N-C, C-N, N-N 및 C-C로 구성되는 그룹 중에서 선택되고; D-E는 O-C, S-C, 및 O-N으로 구성되는 그룹 중에서 선택되며; F-G는 N-O 및 C-O로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;R3는 C1-6알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기이며;아릴, 헤테로아릴, 및 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시의 아릴 및 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 플루오로 치환기, 또는 C1-6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C1-6)알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, C6-10아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 카복시(C1-6)알킬아미노, 카복시, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 카복시(C1-6)알킬아미노카보닐, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, C1-6알킬술포닐, 및 C1-6알킬술포닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나; 단, 다만 1개의 R3가 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C2-6)알케닐, 헤테로아릴(C2-6)알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;C1-6알킬, 및 아릴(C1-6)알킬 및 헤테로아릴(C1-6)알킬의 C1-6알킬은 하이드록시, 카복시, C1-4알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-4)알콕시, 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되며;R5는 수소 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환 A의 질소 원자의 치환기이고;Ra 및 Rb는 수소, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb가 각각 수소 이외의 것인 경우에는, Ra 및 Rb는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭환을 형성하며;Xp는 OH, CN, -CO2H, -C(O)-Cl 또는 -C(O)-OC1-4알킬 중에서 선택되고;Yp는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택된다. - 제 15 항에 있어서,이 페닐이고;
페닐이 2 위치에서 R41P기로, 4 위치에서 제 2 R41P기로 치환되며;각 R41P가 독립적으로 C1 - 2알킬, C1 - 2알콕시 또는 플루오로 중에서 선택되고;RJ 및 RK가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬 중에서 선택되거나; 또는 RJ 및 RK가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하며;Pg1가 질소 보호기인 방법. - 제 15 항에 있어서,이 페닐이고; 페닐이 2 위치에서 R41P기로, 4 위치에서 제 2 R41P기로 치환되며; 각 R41P가 메틸이고; RJ 및 RK가 각각 수소이며; Pg1가 t-부톡시카보닐인 방법.
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