-
Diese Erfindung betrifft 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-amino-propionamid-Derivate,
die als Liganden für
Opioid-Rezeptoren Nutzen aufweisen.
-
Auf dem Gebiet der Opioidbiochemie
wurde eine Vielzahl von endogenen Opioidverbindungen und nicht-endogenen
Opioidverbindungen herausgefunden. Bei diesen Bemühungen wurden
Untersuchungen im Wesentlichen dem Verständnis des Wirkmechanismus der
Opioidarzneistoffe gewidmet, insbesondere sofern er die Zell- und
differenzierten Gewebsopioidrezeptoren betrifft.
-
Opioidarzneistoffe werden typischerweise durch
ihre Bindungsselektivität
bezüglich
der Zell- und differenzierten Gewebsrezeptoren eingeteilt, an die
eine spezifische Arzneistoffspezies als Ligand bindet. Diese Rezeptoren
schließen
My (μ)-,
Delta (δ)– und Kappa
(κ)-Rezeptoren
ein.
-
Mindestens drei Unterarten von Opioid-Rezeptoren
(My, Delta und Kappa) werden in der wissenschaftlichen Literatur
beschrieben und dokumentiert. Alle drei Rezeptoren liegen in den
zentralen und peripheren Nervensystemen von vielen Spezies, einschließlich Mensch,
vor. Die Aktivierung von Delta-Rezeptoren
erzeugt Antinociception bei Nagern und kann zusätzlich zum Beeinflussen der
Motilität des
Gastrointestinaltrakts Analgesie beim Menschen induzieren. (Siehe
Burks, T.F. (1995) in „The
Pharmacology of Opioid Peptides",
herausgegeben von Tseng, L.F., Harwood Academic Publishers).
-
Die Internationale Patentveröffentlichung
Nr. WO96/22276 offenbart Ethylaminderivate. US-Patent Nr. 5 389
645 offenbart substituierte Tyrosyldiamidverbindungen, die zum Induzieren
von Analgesie bei Säugern
verwendbar sind. US-Patent
Nr. 5 364 850 offenbart auch substituierte Tyrosyldi amidverbindungen,
die zum Induzieren von Analgesie bei Säugern verwendbar sind.
-
Die gut bekannten narkotischen Opiate,
wie Morphin und seine Analogen, sind für den My-Opioid-Rezeptor selektiv.
My-Rezeptoren vermitteln Analgesie, Atemwegsdepression und Inhibierung
von gastrointestinalem Durchgang. Kappa-Rezeptoren vermitteln Analgesie
und Sedierung.
-
Das Vorliegen des Delta-Opioid-Rezeptors ist
eine neuere Erkenntnis, der die Isolierung und Charakterisierung
von endogenen Enkephalinpeptiden, die Liganden für den Delta-Rezeptor darstellen, folgte. Untersuchungen
im letzten Jahrzehnt haben wesentliche Informationen über den
Delta-Rezeptor hervorgebracht, jedoch gibt es noch kein genaues Bild
von seiner Funktion. Delta-Rezeptoren vermitteln Analgesie, scheinen
jedoch den intestinalen Durchgang in der für My-Rezeptoren charakteristischen Weise
nicht zu inhibieren.
-
Es gibt auf dem Fachgebiet einen
fortwährenden
Bedarf für
verbesserte Opioidverbindungen, insbesondere Verbindungen, die frei
von Suchtcharakter und anderen negativen Nebenwirkungen der üblichen
Opiate, wie Morphin und Pethidin, sind.
-
Der Erfinder hat eine neue Klasse
von 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-amino-propionamid-Derivaten gefunden,
die wirksame und selektive My-Opioidliganden darstellen und die
für die
Behandlung von Abstoßung
bei Organtransplantationen und Hauttransplantationen, Epilepsie,
chronischem Schmerz, neurogenem Schmerz, nichtsomatischem Schmerz, Schlaganfall,
Hirnischämie,
Schock, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung,
Hirnödem,
Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom,
systemischem Lupus erythematosis, Analgesie, Süchtigkeit, Immuntherapie, Appetitszügelung,
Verdauungsbeschwerden, Magen-Darm-Beschwerden, wie Gastritis, funktioneller Darmerkrankung,
irritablem spastischem Kolon, funktioneller Diarrhoe, funktioneller
Blähung,
nicht zu Geschwüren
führender
Dyspepsie und anderen Motilitäts-
und anderen Sekretionsstörungen
und Emesis, akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neurogenen
Schmerzen, nichtsomatischen Schmerzen, Allergien, Störungen der
Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, entzündlichen
Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis,
entzündliche
Darmerkrankung, Urogenitaltraktstörungen, wie Harninkontinenz,
Hypoxie (z.B. perinatale Hypoxie), hypoglycämischer neuronaler Schädigung,
Drogenabhängigkeit
und -süchtigkeit (z.B.
Opiat-, Benzodiazepin-, Kokain-, Nikotin- oder Alkohol-Abhängigkeit
bzw. -süchtigkeit),
Arzneimittel- oder Alkoholentzugssymptomen, und Zerebraldefizit auf
eine Herz-Bypass-Operation und Transplantation hin, verwendbar sind.
-
Kurzdarstellung der Erfindung
-
Diese Erfindung betrifft eine Verbindung
der Formel
oder das pharmazeutisch
akzeptable Salz derselben;
wobei
R
1,
R
2 und R
3 unabhängig voneinander
unter Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryl (C
1-C
6)-alkyl, (C
2-C
9)-Heteroaryl,
(C
2-C
9)-Heteroaryl (C
1-C
5)-alkyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl (C
1-C
6)-alkyl, (C
2-C
9)-Heterocycloalkyl
und (C
2-C
9)-Heterocycloalkyl
(C
1-C
6)-alkyl ausgewählt werden,
wobei jedes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl
gegebenenfalls durch einen bis vier Substituenten substituiert sein
kann, der bzw. die aus der Gruppe ausgewählt wird bzw. werden, die aus
Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, Halogen, (C
1-C
6)-Acyl, (C
1-C
6)-Alkylamino, Amino (C
1-C
6)-alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy-CO-NH,
(Cl-C
6)-Alkylamino-CO-, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl,
(C
1-C
6)-Alkylamino, Amino(C
1-C
6)-alkyl, Hydroxy(C
1-C
6)-alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy (C
1-C
6)-alkyl, (C
1-C
6)-Acyloxy(C
1-C
6)-alkyl,
Nitro, Cyano (C
1-C
6)-alkyl,
Halo(C
1-C
6)-alkyl,
Nitro(C
1-C
6)-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C
1-C
6)-alkyl, (C
1- C
6)-Acylamino, (C
1-C
6)-Acylamino(C
1-C
6)-alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy(C
1-C
6)-acylamino, Amino(C
1-C
6)-acyl, Amino(C
1-C
6)-acyl(C
1-C
6)-alkyl,
(C
1-C
6)-Alkylamino(C
1-C
6)-acyl, ((C
1-C
6)-Alkyl)
2-amino(C
1-C
6)-acyl, R
4R
5N-CO-O-, R
4R
5N-CO-(C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkyl-S(O)
m, R
4R
SNS(O)
m, R
4R
SNS(O)
m-(C
1-C
6)-Alkyl, R
4S(O)
mR
5N,
R
4S(O)
mR
5N-(C
1-C
6)-Alkyl
besteht, wobei m 0, 1 oder 2 beträgt und R
4 und
R
5 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff
oder (C
1-C
5)-Alkyl
ausgewählt
werden; und
X und Y unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder (C
1-C
3)
-Alkyl stehen;
oder X und Y mit dem Kohlenstoff, an den sie
angelagert sind, zusammengenommen werden können, unter Bildung einer Verbindung
der Formel II
wobei a 0, 1, 2, 3 oder 4
beträgt;
und
R
1, R
2 und
R
3 die oben angegebenen Definitionen aufweisen.
-
Der hierin verwendete Begriff „Alkyl" schließt, sofern
nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige
Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen
Einheiten oder Kombinationen davon ein.
-
Der hierin verwendete Begriff „Alkoxy" schließt O-Alkylgruppen, worin „Alkyl" wie vorstehend definiert
ist, ein.
-
Der hierin verwendete Begriff „Halogen" schließt, sofern
nicht anders ausgewiesen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Doppelbindungen
enthalten. Wenn solche Bindungen vorliegen, liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen
als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon vor.
-
Sofern nicht anders ausgewiesen,
können die
hierin angeführten
Alkyl- und Alkenylgruppen sowie die hierin angeführten Alkyleinheiten von anderen
Gruppen (z.B. Alkoxy) linear oder verzweigt sein, und sie können auch
cyclisch sein (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
oder Cycloheptyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische
Einheiten enthalten. Sofern nicht anders ausgewiesen, schließt Halogen
Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
-
(C3-C10)-Cycloalkyl, falls verwendet, bezieht sich
auf Cycloalkylgruppen, die null bis zwei Anteile an Ungesättigtheit
enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 1,3-Cyclohexadien, Cycloheptyl, Cycloheptenyl,
Bicyclo[3.2.1]octan, Norbornanyl, usw..
-
(C2-C9)-Heterocycloalkyl, falls hierin verwendet,
bezieht sich auf Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl,
Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl,
Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl,
1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-l-yl,
Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl,
Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl,
Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl, usw.. Der Fachmann erkennt
natürlich,
dass die Verbindung der (C2-C9)-Heterocycloalkylringe über ein
Kohlenstoffatom oder ein sp3-hybridisiertes
Stickstoffheteroatom erfolgt.
-
(C2-C9)-Heteroaryl, falls hierin verwendet, bezieht
sich auf Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl,
1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl,
1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
1,2,4-Triazinyl,
1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl,
Purinyl, 6,7-Dihydro-5H[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- 3-yl, Benzoxazolyl,
Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl,
Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl,
Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl,
Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl, usw.. Der Fachmann erkennt
natürlich,
dass die Verbindung der (C2-C9)-Heterocycloalkylringe über ein
Kohlenstoffatom oder ein sp3-hybridisiertes
Stickstoffheteroatom erfolgt.
-
(C5-C10)-Aryl bezieht sich, wenn hierin verwendet,
auf Phenyl oder Naphthyl.
-
Bevorzugte Verbindungen der Formel
I schließen
jene ein, worin X Wasserstoff, (C1-C6) -Alkyl oder (C3-C7) -Cycloalkyl darstellt.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel I schließen
jene ein, worin Y Wasserstoff, (C1-C6) -Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl
darstellt.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel I schließen
jene ein, worin R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellt.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel I schließen
jene ein, worin R2 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C6)-alkyl
oder Trifluormethyl darstellt.
-
Andere bevorzugte Verbindungen der
Formel I schließen
jene ein, worin R3 (C3-C7)-Cycloalkyl (C1-C7)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl
(C1-C6)-alkyl darstellt.
-
Bevorzugtere Verbindungen der Formel
I schließen
jene ein, worin X Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl darstellt; Y Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder
(C3-C7)-Cycloalkyl darstellt;
R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellt; R2 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C6)-alkyl oder Trifluormethyl
darstellt; und R3 (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C7)-alkyl
oder (C6-C10)-Aryl
(C1-C6)-alkyl darstellt.
-
Die Verbindungen der Formel I und
deren pharmazeutisch verträgliche
Salze sind My-Opioid-Rezeptorliganden und sind bei der Behandlung
einer Vielzahl von neurologischen und Magen-Darm-Beschwerden nützlich.
Beispiele für
Störungen,
die mit Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzep tablen
Salzen behandelt werden können,
sind Abstoßung
bei Organtransplantationen und Hauttransplantationen, Epilepsie,
chronischer Schmerz, neurogener Schmerz, nichtsomatischer Schmerz,
Schlaganfall, Hirnischämie,
Schock, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung,
Hirnödem, Hodgkin-Krankheit,
Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus
erythematosis, Analgesie, Süchtigkeit,
Immuntherapie, Appetitszügelung,
Verdauungsbeschwerden, Magen-Darm-Beschwerden, wie Gastritis, funktionelle
Darmerkrankung, irritables spastisches Kolon, funktionelle Diarrhoe,
funktionelle Blähung,
nicht zu Geschwüren
führende
Dyspepsie und andere Motilitäts-
und andere Sekretionsstörungen und
Emesis, akute Schmerzen, chronische Schmerzen, neurogene Schmerzen,
nichtsomatische Schmerzen, Allergien, Störungen der Atmungsfunktion,
wie Asthma, Husten und Apnoe, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatische
Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Urogenitaltraktstörungen,
wie Harninkontinenz, Hypoxie (z.B. perinatale Hypoxie), hypoglycämische neuronale
Schädigung,
Drogenabhängigkeit
und -süchtigkeit (z.B.
Opiat-, Benzodiazepin-, Kokain-, Nikotin- oder Alkoholabhängigkeit
bzw. -süchtigkeit),
Arzneimittel- oder Alkoholentzugssymptome, und Zerebraldefizit auf
eine Herz-Bypass-Operation und Transplantation.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft
auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- und Basenadditionssalze
von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zum Herstellen der
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der vorstehend erwähnten
Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind jene,
die nicht-toxische Säureadditionssalze
bilden; d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten,
wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-,
Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat, sauren Citrat-,
Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-,
Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-
und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2- hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch
akzeptablen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene,
die nicht-toxische Basensalze mit den sauren Verbindungen der Formel
I bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen jene,
die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, die von Natrium, Kalium,
Calcium und Magnesium, usw., abgeleitet sind, ein.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft
auch pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze von Verbindungen
der Formel I. Diese Salze werden alle durch übliche Techniken hergestellt.
Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch
akzeptablen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene,
die nicht-toxische Basensalze mit den sauren Verbindungen der Formel I
bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen jene, die von solchen pharmakologisch
akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium,
usw., abgeleitet sind, ein.
-
Für
eine Übersicht über pharmazeutisch
akzeptable Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).
Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
für die
Behandlung einer krankhaften Störung
oder eines krankhaften Zustands, deren bzw. dessen Behandlung oder
Verhinderung durch Regulieren des Bindens an My-Opioid-Rezeptoren bei einem
Säuger
durchgeführt
oder erleichtert werden kann, umfassend eine Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1, die bei der Behandlung einer derartigen krankhaften
Störung
oder eines derartigen krankhaften Zustands wirksam ist, und einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger.
-
Diese Erfindung betrifft auch die
Verwendung der vorliegenden Verbindungen für die Zubereitung eines Medikaments
zur Behandlung einer krankhaften Störung oder eines krankhaften
Zustands, deren bzw. dessen Behandlung durch Regulieren des Bindens
an My-Opioid-Rezeptoren bei einem Säuger durchgeführt oder
erleichtert werden kann.
-
Diese Erfindung betrifft auch eine
pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer krankhaften
Störung
oder eines krankhaften Zustands, die bzw. der unter entzündlichen
Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher
Darmerkrankung, Störungen
der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Beschwerden,
wie Gastritis, funktioneller Darmerkrankung, irritablem spastischem
Kolon, funktioneller Diarrhö,
funktioneller Blähung,
funktionellen Schmerzen, nicht zu Geschwüren führender Dyspepsie und anderen
Motalitäts-
oder Sekretionsstörungen,
wie Emesis, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung,
Hirnischämie,
Zerebraldefizit auf eine Herz-Bypass-Operation und Transplantation
hin, Urogenitaltraktstörungen,
wie Harninkontinenz, Drogenabhängigkeit
und -süchtigkeit
(z.B. Alkohol-, Opiat-, Benzodiazepin-, Nikotin-, Heroin- oder Kokainabhängigkeit
bzw. -süchtigkeit),
chronischen Schmerzen, nichtsomatischen Schmerzen, akuten Schmerzen
und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Analgesie,
Süchtigkeit,
Immunotherapie, Appetitzügelung,
Verdauungsbeschwerden, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei
Organtransplantationen und Hauttransplantationen bei einem Säuger ausgewählt wird,
umfassend eine für
das Regulieren des Bindens an einen Opioid-Rezeptor wirksame Menge
einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutischen Salzes
davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
-
Diese Erfindung betrifft auch die
Verwendung der vorliegenden Verbindungen für die Zubereitung eines Medikaments
zur Behandlung einer Beschwerde oder eines krankhaften Zustands,
die bzw. der unter entzündlichen
Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher
Darmerkrankung, Störungen
der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Beschwerden,
wie Gastritis, funktioneller Darmerkrankung, irritablem spastischem
Kolon, funktioneller Diarrhö,
funktioneller Blähung,
funktionellen Schmerzen, nicht zu Geschwüren führender Dyspepsie und ande ren
Motalitäts-
oder Sekretionsstörungen,
wie Emesis, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung,
Hirnischämie,
Zerebraldefizit auf eine Herz-Bypass-Operation und Transplantation
hin, Urogenitaltraktstörungen,
wie Harninkontinenz, Drogenabhängigkeit
und -süchtigkeit
(z.B. Alkohol-, Opiat-, Benzodiazepin-, Nikotin-, Heroin- oder Kokainabhängigkeit
bzw. -süchtigkeit),
chronischen Schmerzen, nichtsomatischen Schmerzen, akuten Schmerzen
und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Analgesie, Süchtigkeit,
Immunotherapie, Appetitzügelung,
Verdauungsbeschwerden, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und
Abstoßung
bei Organtransplantationen und Hauttransplantationen bei einem Säuger ausgewählt wird.
-
Diese Erfindung betrifft auch eine
pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer krankhaften
Störung
oder eines krankhaften Zustands, deren bzw. dessen Behandlung oder
Verhinderung durch Regulieren des Bindens an Opioid-Rezeptoren bei einem
Säuger
durchgeführt
oder erleichtert werden kann, umfassend eine für das Regulieren des Bindens
an einen Opioid-Rezeptor wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch
1 oder eines pharmazeutischen Salzes davon und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger.
-
Diese Erfindung betrifft auch die
Verwendung der vorliegenden Verbindungen für die Zubereitung eines Medikaments
zur Behandlung einer krankhaften Störung oder eines krankhaften
Zustands, die bzw. der unter entzündlichen Erkrankungen, wie
Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der
Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Beschwerden,
wie Gastritis, funktioneller Darmerkrankung, irritablem spastischem
Kolon, funktioneller Diarrhö,
funktioneller Blähung,
funktionellen Schmerzen, nicht zu Geschwüren führender Dyspepsie und anderen
Motalitäts-
oder Sekretionsstörungen,
wie Emesis, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung,
Hirnischämie,
Zerebraldefizit auf eine Herz-Bypass-Operation und Transplantation
hin, Urogenitaltraktstörungen,
wie Har ninkontinenz, Drogenabhängigkeit
und -süchtigkeit
(z.B. Alkohol-, Opiat-, Benzodiazepin-, Nikotin-, Heroin- oder Kokainabhängigkeit
bzw. -süchtigkeit),
chronischen Schmerzen, nichtsomatischen Schmerzen, akuten Schmerzen
und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Analgesie,
Süchtigkeit,
Immunotherapie, Appetitzügelung,
Verdauungsbeschwerden, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und
Abstoßung
bei Organtransplantationen und Hauttransplantationen bei einem Säuger ausgewählt wird.
-
Diese Erfindung betrifft auch eine
pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer krankhaften
Störung
oder eines krankhaften Zustands, die bzw. der unter entzündlichen
Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher
Darmerkrankung, Störungen
der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Beschwerden,
wie Gastritis, funktioneller Darmerkrankung, irritablem spastischem
Kolon, funktioneller Diarrhö,
funktioneller Blähung,
funktionellen Schmerzen, nicht zu Geschwüren führender Dyspepsie und anderen
Motalitäts-
oder Sekretionsstörungen,
wie Emesis, Schlaganfall, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung,
Hirnischämie,
Zerebraldefizit auf eine Herz-Bypass-Operation und Transplantation
hin, Urogenitaltraktstörungen,
wie Harninkontinenz, Drogenabhängigkeit
und -süchtigkeit
(z.B. Alkohol-, Opiat-, Benzodiazepin-, Nikotin-, Heroin- oder Kokainabhängigkeit
bzw. -süchtigkeit),
chronischen Schmerzen, nichtsomatischen Schmerzen, akuten Schmerzen
und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Analgesie,
Süchtigkeit,
Immunotherapie, Appetitzügelung,
Verdauungsbeschwerden, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei
Organtransplantationen und Hauttransplantationen bei einem Säuger ausgewählt wird,
umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I, die beim Behandeln
eines solchen Zustands wirksam ist und einen pharmazeutisch akzeptablen
Träger.
-
Beschreibung im Einzelnen
-
Das nachstehende Reaktionsschema
erläutert
die Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht
anders ausgewiesen, sind X, Y, R1, R2 und R3 in den nachstehenden
Reaktionsschemata und der Erörterung
wie vorstehend definiert.
-
-
-
-
In Reaktion 1 von Schema 1 wird die
Iminverbindung der Formel VI zu der entsprechenden Lactam-Verbindung
der Formel V durch Umsetzen von VI mit einem Ketenacetal der Formel
in Gegenwart einer Säure und
aprotischem Lösungsmittel
umgewandelt. Geeignete Säuren
schließen Bortrifluoriddiethyletherat
und Titantetrachlorid ein und geeignete aprotische Lösungsmittel
schließen Methylenchlorid,
1,2-Dichlorethan und Toluol ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur
zwischen etwa –78°C und der
Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels,
vorzugsweise Raumtemperatur, für
einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise
etwa 12 Stunden, durchgeführt.
-
In Reaktion 2 von Schema 1 wird die
Lactamverbindung der Formel V zu der entsprechenden Amidverbindung
der Formel IV durch Umsetzen von V mit Lithiumamiden von primären Aminen
in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran und Diethylether, umgewandelt. Die Reaktion
wird bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis zu der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels, vorzugsweise
etwa –78°C, für einen
Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 4 Stunden, vorzugsweise
etwa 2 Stunden, ausgeführt.
-
In Reaktion 3 von Schema 1 wird die Amidverbindung
der Formel IV zu der entsprechenden Verbindung der Formel III durch
Behandeln von IV mit Bortribromid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur,
vorzugsweise etwa 24°C,
ausgeführt.
Das Reaktionsgemisch wird für
einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 16 Stunden, vorzugsweise
etwa 4 Stunden, gerührt.
Alternativ wird die Verbindung der Formel III durch Behandeln unter
Rückfluss
eines Gemisches von IV, Essigsäure
und 40%iger wässriger Bromwasserstoffsäure für einen
Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 8 Stunden, vorzugsweise etwa
6 Stunden, hergestellt.
-
In Reaktion 4 von Schema 1 wird die
Verbindung der Formel III zu der entsprechenden Verbindung der Formel
I durch Umsetzen von III mit einem Aldehyd der Formel R2C(O)H,
worin R2 (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl (C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C6)-alkyl oder (C2-C9)-Heterocycloalkyl(C1-C6)-alkyl darstellt,
in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid in Methylenchlorid oder
Natriumcyanoborhydrid in Methanol umgewandelt. Die Reaktion wird
bei Raumtemperatur für
einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise
etwa 16 Stunden, ausgeführt.
-
In Reaktion 1 von Schema 2 wird die
Verbindung der Formel IV zu der entsprechenden Verbindung der Formel
VII durch Umsetzen von IV mit einem Alkylierungs- oder Arylierungsmittel
der Formel R2X, worin R2 primäres oder
sekundäres
(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl,
(C3-C7)-Cycloalkyl
oder (C2-C9)-Heterocycloalkyl darstellt und X eine
Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Triflat, Mesylat, Tosylat,
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder andere Alkalimetallcarbonat- oder
-bicarbonatbasen darstellt, umgewandelt. Die Reaktion wird in einem
Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur
zwischen etwa 20°C
bis etwa 100°C,
vorzugsweise etwa 80°C,
für einen
Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise
etwa 24 Stunden, ausgeführt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel VII durch Umsetzen von
IV mit einer Verbindung der Formel R2X,
worin R2 gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl oder
gegebenenfalls substituiertes (C2-C9)-Heteroaryl darstellt und X Brom darstellt,
in Gegenwart von einer Base, wie Cäsiumcarbonat oder anderen Alkalimetallcarbonaten,
einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumacetat oder Palladiumdibenzylidenaceton, und
einem geeigneten Liganden, wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, gebildet
werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder
1,4-Dioxan, bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C bis etwa
100°C, vorzugsweise
etwa 90°C,
für einen
Zeitraum zwischen etwa 4 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise
etwa 16 Stunden, ausgeführt.
-
In Reaktion 2 von Schema 2 wird die
Verbindung der Formel VII zu der entsprechenden Verbindung der Formel
I durch Behandeln von VII mit Bortribromid in einem polaren aprotischen
Lösungsmittel, wie
Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur,
vorzugs weise etwa 24°C,
umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird für einen Zeitraum zwischen etwa
1 Stunde bis etwa 16 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, gerührt. Alternativ
wird die Verbindung der Formel III durch Erhitzen unter Rückfluss
eines Gemisches von IV, Essigsäure
und 40%iger wässriger
Bromwasserstoffsäure
für einen
Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 8 Stunden, vorzugsweise
etwa 6 Stunden, hergestellt.
-
Die in den Verfahren von Schemata
1 und 2 verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell
verfügbar,
in der Literatur bekannt oder aus kommerziell verfügbaren oder
bekannten Verbindungen, unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten
oder vorstehend beschriebenen Verfahren leicht erhältlich.
-
Sofern nicht anders ausgewiesen,
ist der Druck von jeder der vorstehenden Reaktionen nicht kritisch.
Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer
bis etwa drei Atmosphären,
vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre), durchgeführt.
-
Die Herstellung von anderen Verbindungen der
Formel I, die in dem vorangehenden experimentellen Abschnitt nicht
speziell beschrieben ist, kann unter Verwendung von Kombinationen
der vorstehend beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann bekannt
sein werden, durchgeführt
werden.
-
Die Verbindungen der Formel I, die
basischer Natur sind, können
eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen
anorganischen und organischen Säuren
bilden. Die Säure,
die verwendet werden kann, um die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Basenverbindungen
zu bilden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d.h.
Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die
Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder
Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-
oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-,
Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat-
[d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]- Salze. Obwohl solche
Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein
müssen,
ist es in der Praxis häufig
erwünscht,
anfänglich
eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht-akzeptables
Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere durch Behandlung
mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung
umzuwandeln und anschließend
die freie Base zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Basenverbindungen
werden durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten
Menge der ausgewählten Mineral-
oder organischen Säure
in einem wässrigen Lösungsmittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder
Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels
wird das gewünschte
feste Salz erhalten.
-
Verbindungen der Formel, die saurer
Natur sind, können
Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen
bilden. Diese Salze werden alle durch übliche Techniken hergestellt.
Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch
akzeptablen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene,
die nicht-toxische Basensalze mit sauren Verbindungen der Formel
I bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen jene,
abgeleitet von solchen pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie
Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., ein. Diese Salze können leicht
durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer
wässrigen
Lösung,
die die gewünschten
pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und dann Eindampfen der
erhaltenen Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt
werden. Alternativ können
sie auch durch Vermischen von nieder-alkanolischen Lösungen der
sauren Verbindungen und des gewünschten
Alkalimetallalkoxids miteinander und dann Eindampfen der erhaltenen
Lösung
zur Trockne in der gleichen Weise wie vorstehend hergestellt werden.
In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen an Re agenzien
angewendet, um die Vollständigkeit
der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts zu sichern.
-
Die Verbindungen der Formel I und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon (nachstehend auch insgesamt
als „die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe" bezeichnet) sind
bei der Behandlung von neurodegenerativen, psychotropischen und
Arzneimittel- oder Alkohol-induzierten Defizite verwendbar und sind
starke Opioid-Rezeptorliganden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
können
deshalb bei der Behandlung von krankhaften Störungen und krankhaften Zuständen, wie
jene, die vorstehend aufgezählt
wurden, welche durch Regulieren des Bindens an einen Opioid-Rezeptor
behandelt werden können,
verwendet werden.
-
Die Fähigkeit der Verbindungen der
Formel I, an die verschiedenen Opioid-Rezeptoren zu binden und deren
funktionelle Wirksamkeit bei solchen Rezeptoren kann wie nachstehend
beschrieben bestimmt werden.
-
Eine männliche Sprague-Dawley-Ratte
wird euthanisiert und ihr Hirn wird auf Eis entfernt. Das Vorderhirn
wird disseziert und zu einem Zentrifugenröhrchen, das 35 ml eiskaltes
Tris-HCl, pH 7,4, enthält,
gegeben. Das Hirn wird unter Verwendung eines Polytron bei 50% Maximalgeschwindigkeit
homogenisiert und die Suspension in einer Sorvall-Zentrifuge bei
48 000 × G
für 10
Minuten gedreht. Das Pellet wird in Tris, wie vorstehend, resuspendiert
und erneut gedreht. Das Pellet wird unter Verwendung von Tris zu
einer Endkonzentration von 100 mg/ml (Ursprungsfeuchtgewicht) resuspendiert.
Die Rezeptorbindungsreaktion wird mit der Zugabe von 2,5 mg Gewebe
zu jeder Vertiefung einer Polypropylen-96-Vertiefungs-Platte, die
1, 5 nM [3H]-DAMGO und den geeigneten Kompetitor
in einem Gesamtvolumen von 2500 μl
enthält,
gestartet. Nichtspezifisches Binden wird unter Verwendung von 1 μM Maltrexon
geschätzt.
Die Platte wird unter Schütteln
für 90
Minuten bei 25°C
inkubiert. Die Platte wird unter Verwendung von schneller Filtration
auf Betaplatten-Filtermat-B-Filter unter Verwendung eines Skatron-Green-Machine-Zellernters
geerntet. Der Filtermat wird mit ungefähr 5 ml Tris-HCl-Puffer, pH
7,4, gewaschen und über
Nacht luftgetrocknet. Der Filtermat wird dann auf einem Wallac-Betaplatten-Counter,
60 Sekunden pro Probe, gezählt
und die Daten unter Verwendung von Datafitter-Software analysiert.
-
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in
einer üblichen
Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen
Trägern
formuliert werden. Somit können die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe
zur oralen, bukkalen, transdermalen (z.B. Pflaster), intranasalen,
parenteralen (z.B. intravenösen,
intramuskulären
oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in Form einer
zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten
Verabreichung formuliert werden.
-
Zur oralen Verabreichung können die
pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten
oder Kapseln, zubereitet durch übliche
Mittel, mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, wie Bindemitteln
(z.B. vorgelatinisierte Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen
(z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat);
Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid); Sprengmitteln
(z.B. Kartoffelstärke
oder Natriumstärkeglycolat);
oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) annehmen. Die Tabletten
können
durch dem Fachmann bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen
zur oralen Verabreichung können
die Form von beispielsweise Lösungen,
Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt
für den
Aufbau mit Wasser oder anderem geeigneten Träger zur Verwendung dargereicht
werden. Solche flüssigen
Zubereitungen können
durch übliche
Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen, wie suspendierenden Mitteln (z.B.
Sorbit, Sirup, Methylcellulose oder hydrierte essbare Fette), emulgierenden
Mitteln (z.B. Lezithin oder Acacia); nicht-wässrigen Trägern (z.B. Mandelöl, öligen Estern
oder Ethylalkohol) und Konservie rungsmitteln (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder
-propylestern oder Sorbinsäure)
dargereicht werden.
-
Zur bukkalen Verabreichung kann die
Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in üblicher
Weise formuliert sind, annehmen.
-
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur
parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich unter
Verwendung üblicher
Katheterisierungstechniken oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen
zur Injektion können
in Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen oder in Mehrfach-Dosierungsbehältern mit
zugesetztem Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche
Formen, wie Suspensionen, Lösungen
oder Emulsionen, in öligen
oder wässrigen
Trägern
annehmen und können
Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende oder dispergierende
Mittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkbestandteil in Pul-verform zum Wiederaufbau
mit einem geeigneten Träger,
z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch
in rektalen Zusammensetzungen als Suppositorien oder Retentionsklistieren,
z.B. enthaltend übliche
Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride,
formuliert werden.
-
Zur intranasalen Verabreichung oder
Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
in Form einer Lösung
oder Suspension aus einem Pumpbehälter, der durch den Patienten
gequetscht oder gepumpt wird, oder als eine Aerosolspraydarreichungsform
eines unter Druck gesetzten Behälters
oder Sprühers,
mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan,
Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem
geeigneten Gas, freigesetzt. Im Fall eines unter Druck gesetzten
Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils
zum Freisetzen einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter
Druck gesetzte Behälter
oder Zerstäuber
kann eine Lösung
oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (hergestellt
aus beispielsweise Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder
Insufflator können
formuliert werden, enthaltend ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung
und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke.
-
Im Allgemeinen liegt eine therapeutisch
wirksame tägliche
orale oder intravenöse
Dosis der Verbindungen der Formel I und deren Salze wahrscheinlich
im Bereich von 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden
Patienten, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg. Die Verbindungen der Formel
I und deren Salze können
auch durch intravenöse
Infusion bei einer Dosis, die wahrscheinlich im Bereich von 0,001–10 mg/kg/h
liegt, verabreicht werden.
-
Tabletten oder Kapseln der Verbindungen können einzeln
oder zwei oder mehrere gleichzeitig, falls geeignet, verabreicht
werden. Es ist ebenfalls möglich,
die Verbindungen in Formulierungen zur verzögerten Freisetzung zu verabreichen.
-
Der Arzt wird die tatsächliche
Dosis bestimmen, die für
den jeweiligen Patienten am geeignetsten ist und sie wird mit dem
Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken.
Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft.
Es kann natürlich
einzelne Fälle
geben, wo höhere
oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind und solche liegen
innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
-
Alternativ können die Verbindungen der Formel
I durch Inhalation oder in Form eines Suppositoriums oder Pessars
verabreicht werden, oder sie können örtlich in
Form einer Lotion, Lösung,
Creme, Salbe oder eines stäubenden
Pulvers verabreicht werden. Eine alternative Maßnahme der transdermalen Verabreichung
erfolgt durch die Anwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise
können
sie in eine Creme, bestehend aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglycolen
oder flüssigem
Paraffin eingearbeitet werden. Sie können auch bei einer Konzentration
zwischen 1 und 10 Gewichtsprozent in eine Salbe, bestehend aus weißem Wachs
oder weißer
weicher Paraffin grundlage, erforderlichenfalls zusammen mit solchen
Stabilisatoren und Konservierungsmitteln eingearbeitet werden.
-
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen. Kommerzielle
Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Alle NMR-Daten
wurden bei 250, 300 oder 400 MHz in Deuterochloroform aufgezeichnet,
sofern nicht anders ausgewiesen und werden in parts per million
(δ) mitgeteilt
und sind auf das Deuterium-Locksignal aus dem Probenlösungsmittel
bezogen. Alle nicht-wässrigen
Reaktionen wurden zum Erzielen maximaler Ausbeuten in trockenen
Glasgeräten,
mit trockenen Lösungsmitteln,
zweckmäßigerweise
unter einer Inertatmosphäre
ausgeführt.
Al-le Reaktionen
wurden mit einem Magnetstabrührer
gerührt,
sofern nicht anders ausgewiesen. Sofern nicht anders ausgewiesen,
wurden alle Massenspektren unter Verwendung von chemischen Stoßbedingungen
erhalten. Umgebungs- oder Raumtemperatur bezieht sich auf 20–25°C.
-
HERSTELLUNG A
-
4-(3-Methoxy-phenyl)-1,3,3-trimethyl-azetidin-2-on
-
Zu einer Lösung von (3-Methoxy-benzyliden)-methylamin
(3,0 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur
TiCl4 (1M in CH2Cl2, 20 n-DC) innerhalb 10 Minuten gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde für
5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Lösung
von dem (1-Methoxy-vinyl-oxy)-trimethyl-silan
in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde
10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
dann in 50 ml Eiswasser gegossen und das Zweiphasen-Gemisch wurde
für 30
Minuten heftig gerührt.
Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid
(3 × 40
ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet
(Na2SO4) und auf
konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc
(1:1) lieferte 3,9 g (88% Ausbeute) von 4-(3-Methoxyphenyl)-1,3,3-trimethyl-azetidin-2-on. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (ap
t, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
4,25 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 0,78 (s,
3H); MS (M+1) 220,2.
-
HERSTELLUNG B
-
3-(3-Meth oxy-phenyl)-3-methylaminopropionamide
-
Zu einer Lösung des primären Amins
(5 Äquivalente)
in Tetrahydrofuran (0,5 M) bei –78°C wurde tropfenweise
innerhalb 2 Minuten n-Butyllithium (4,5 Äquivalente) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde für
5 Minuten bei –78°C gerührt. Eine Lösung des
Lactams (1 Äquivalent)
in Tetrahydrofuran (1M) wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch
wurde bei –78°C 30 Minuten
und bei 0°C
2 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Wasser gestoppt und die
wässrige
Schicht wurde mit Ether gewaschen. Die organische Schicht wurde
getrocknet (Na2SO4)
und aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie lieferte
die gewünschten
3-(3-Methoxy-phenyl)-3-methylamino-propionamide in Ausbeuten im
Bereich von 75% bis 96%.
-
Die Titelverbindungen von Herstellungen C–E wurden
durch ein zu in Herstellung B beschriebenes, analoges Verfahren
hergestellt.
-
HERSTELLUNG C
-
N-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylaminopropionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 6,82–6,72 (komp., 3H) , 4,46-4,40 (komp., 2H)
, 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 2,18 (s, 3H) 1,14 (s, 3H), 1,06 (s,
3H). MS (M+ 1) 327,2 .
-
HERSTELLUNG D
-
N-Cyclohexylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,54 (br, 1H), 7,23–7,18 (m,
1H), 6,82–6,75
(komp., 3H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,15-3,01 b (komp., 2H), 2,21 (s, 3H), 1,11
(s, 3H), 1,03 (s, 1H) , 0,97–0,86
(komp., 1H), 0,49–0,43
(komp., 2H), 0,19–0,14
(komp., 2H); MS (M+1) 291,2.
-
HERSTELLUNG E
-
N-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,71 (br, 1H), 7,19 (t, 1H),
6,80–6,75
(komp., 3H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 3,09–2,95 (komp., 2H), 2,19 (s,
3H), 1,47–1,38
(m, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,94–0,84 (komp., 2H); MS (M+1)
333,3.
-
BEISPIEL 1
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-3-methylaminopropionamide
-
Das entsprechende -3-(3-Methoxy-phenyl)-3-methylamino-propionamid
wurde in einer Lösung
von Essigsäure
und 48%igem wässrigem Bromwasserstoff
(1:1, 0,5–0,3
M gesamt) gelöst.
Das Reaktionsgemisch wurde 4–6
Stunden auf 110°C
erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und
auf pH 9 mit gesättigtem
wässrigem
Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid
gewaschen und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert.
Reinigung durch Flashchromatographie lieferte die gewünschten
3-(3-Hydroxyphenyl)-3-methylamino-propionamide in Ausbeuten im Bereich
von 60% bis 85%.
-
Die Titelverbindungen von Beispielen
2–11 wurden
durch ein zu jenem in Beispiel 1 beschriebenes, analoges Verfahren
hergestellt.
-
BEISPIEL 2
-
1-[(3-Hydroxy-phenyl)-methylamino-methyl]-cyclohexancarbonsäurebenzylamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,11 (t, 1H), 6,93 (s, 1H),
6,84 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,48 (br, 1H), 4,58–4,30 (m, 1H), 4,20–3,75 (m,
1H), 3,81 (s, 1H), 2,25 (s, 3H); MS (M+1) 353,2.
-
BEISPIEL 3
-
1-[(3-Hydroxy-phenyl)-methylamino-methyl]-cyclohexancarbonsäure-(naphthalin-1-ylmethyl)-amid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 1H),
7,82 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,8 (br, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,89–4,79 (komp.,
1H), 3,38 (s, 1H); MS (M+1) 403,2.
-
BEISPIEL 4
-
1-[(3-Hydroxy-phenyl)-methylamino-methyl]-cyclohexancarbonsäure-(3-phenyl-propyl)-amid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 6,83 (d, 1H), 6,79 (s, 1H),
6,83 (d, 1H), 3,35 (br, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,36–3,30 (komp., 2H), 2,59 (t,
2H), 2,25 (s, 3H); MS (M+1) 381,2.
-
BEISPIEL 5
-
1-[(3-Hydroxy-phenyl)-methylamino-methyl]-cyclohexancarbonsäure-phenethyl-amid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 6,75 (d, 1H), 6,66 (s, 1H),
6,60 (d, 1H), 6,41 (br, 1H), 3,58–4,42 (komp., 2H), 3,38 (s,
1H), 2,85–2,69
(komp., 2H), 2,16 (s, 3H); MS (M+1) 367,3.
-
BEISPIEL 6
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-N-phenethyl-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,77 (br, 1H), 6,80–6,65 (komp.,
2H), 6,62 (d, 1H), 2,81–2,73 (komp.,
2H), 2,10 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,99 (s, 3H); MS (M+1) 327,3.
-
BEISPIEL 7
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-N-naphthalin-1-ylmethyl-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 8,32–8,30 (m, 1H), 7,94 (d, 1H),
7,82 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,89–4,82 (komp.,
2H), 3,50 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,06 (s, 3H); MS
(M+1) 363,2.
-
BEISPIEL 8
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-N-(3-phenylpropyl)-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,73 (br, 1H), 6,78–6,74 (komp.,
2H), 6,69 (d, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,30–3,20 (komp., 2H), 2,61 (t,
2H), 2,20 (s, 3H), 1,86–1,78
(komp., 2H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H); MS (M+1) 341,3.
-
BEISPIEL 9
-
N-Cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,58 (br, 1H), 7,14 (s, 1H),
6,81 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,19–3,04 (komp.,
2H), 2,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,97–0,88 (m,
1H), 0,50–0,41
(komp., 2H), 0,18–0,14
(komp., 2H); MS (M+1) 277,2.
-
BEISPIEL 10
-
N-Cyc lohexylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,15 (t, 1H), 6,80–6,75 (komp.,
2H), 6,27 (d, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,16–3,02 (komp., 2H), 2,25 v(s,
3H), 1,14 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,95–0,84 (komp., 2H); MS (M+1)
319,3.
-
BEISPIEL 11
-
N-Benzyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-methylamino-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,08 (t, 1H), 6,73–6,95 (komp.,
3H), 4,35 (AB q, 2H), 3,67 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H),
1,04 (s, 3H); MS (M+1) 313, 2 .
-
BEISPIEL 12
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-3-methylamino-propionamide
-
Zu einer Lösung von -3-(3-Hydroxy-phenyl)-3-methylamino-propionamid
(1 Äquivalent)
in Methylenchlorid (CH2Cl2)
(0,4M) wurde der Aldehyd (1,2 Äquivalente)
gegeben, gefolgt von der Zugabe von Essigsäure (1,2 Äquivalente) und NaBH(OAc)3 (1,5 Äquivalente).
Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde dann zwischen gleichen Volumina CH2Cl2 und gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat (NaHCO3) verteilt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 gewaschen (3×). Die
vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie
lieferte die gewünschten
tertiären
Amine in Ausbeuten im Bereich von 60–95%.
-
Die Titelverbindungen von Beispielen
13–16 wurden
durch ein zu jenem in Beispiel 12 beschriebenes, analoges Verfahren
hergestellt.
-
BEISPIEL 13
-
3-(Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-3-(3-hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-N-phenethyl-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 8,54 (br, 1H), 7,09 (t, 1H),
6,76 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,72–3,60 (m, 1H), 3,54 (s, 1H),
2,39–2,01
(komp., 2H), 1,14 (s, 3H), 0,38–0,30
(komp., 2H); MS (M+1) 381,1.
-
BEISPIEL 14
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-(methyl-thiazol-2-ylmethyl-amino)-N-phenethyl-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 7,84 (br, 1H), 7,66 (d, 1H),
6,84 (s, 1H), 6,80–6,74
(komp., 2H), 3,96 (d, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,66–3,55 (m, 1H), 3,52 (d, 1H),
2,12 (s, 3H), 1,09 (s, 3H); MS (M+1) 424,1.
-
BEISPIEL 15
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-2,2-dimethyl-3-(methyl-propyl-amino)-N- phenethyl-propionamid
-
1ΗΝΜΡ 400 MHz,
CDCl3) δ 8,92
(br, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,67–3,58 (m,
1H), 2,45–3,35
(m, 1H), 2,19–2,10
(m, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,74 (t, 3H); MS (M+ 1) 369,1.
-
BEISPIEL 16
-
3-(3-Hydroxy-phenyl)-3-(isobutyl-methyl-amino)-2,2-dimethyl-N-phenethyl-propionamid
-
1HNMR 400
MHz, CDCl3) δ 8,50–8,45 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H),
6,69 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,66–3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 1H),
2,47–3,38
(m, 1H), 1,40–1,30
(m, 1H), 1,09 (s, 3H); MS (M+ 1) 397,1.
wobei a 0, 1, 2, 3 oder 4 beträgt; und R1, R2 und R3 die oben angegebenen Definition aufweisen.