JP3627975B2 - ３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体に関し、該誘導体はオピオイドレセプターに対するリガンドとしての用途を有する。
【０００２】
【従来の技術】
オピオイドの生化学研究において、種々の内因性オピオイド化合物および非内因性オピオイド化合物が同定されている。この努力において、意義のある研究はオピオイド薬物作用のメカニズムを理解すること、特に、それが細胞性および分化した組織のオピオイドレセプターに関係するときのメカニズムを理解することに焦点を当ててきた。
【０００３】
オピオイド薬物は、細胞性および分化した組織のレセプターに関してそれらが結合する選択性により一般に分類されるが、該レセプターには特定の薬物種がリガンドとして結合する。これらのレセプターはミュー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ（κ）レセプターを包含する。
【０００４】
オピオイドレセプターには少なくとも３種のサブタイプ（ミュー、デルタ、およびカッパ）が科学文献中に記載され、文書で証明されている。３種すべてのレセプターがヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系に存在する。デルタ−レセプターを活性化するとげっ歯類（ｒｏｄｅｎｔ）では抗侵害受容作用を生じ、ヒトでは痛覚欠如を誘発し、さらに胃腸管の運動に影響を与える。（参照：バークス（Ｂｕｒｋｓ， Ｔ．Ｆ．）１９９５、「オピオイド・ペプチドの薬理学」ツエン（Ｔｓｅｎｇ， Ｌ．Ｆ．）編纂、ハーウッド・アカデミック出版）。
【０００５】
周知の麻薬性アヘン薬、例えば、モルヒネおよびその類似体はオピオイド・ミュー−レセプターに対し選択的である。ミュー−レセプターは無痛覚、呼吸低下、および胃腸通過抑制を仲介する。カッパ−レセプターは無痛覚および鎮静を仲介する。
【０００６】
オピオイド・デルタ−レセプターの存在は比較的最近発見されたものであり、次いでこのデルタ−レセプターに対するリガンドである内在性エンケファリンペプチドが単離され、特性化された。過去１０年間の研究はデルタ−レセプターについての有意義な情報を生み出してきたが、その機能の詳細図は明らかにされていない。デルタ−レセプターは無感覚を仲介するが、ミュー−レセプターに特徴的な様式で腸内通過を阻害するようには思えない。
【０００７】
技術上、改良したオピオイド化合物、とりわけ、モルヒネやぺチジンなど通常アヘン薬の耽溺性と他の不利な副作用をもたない化合物が今なお必要とされている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は強力な選択的ミュー−オピオイド・リガンドである新規なクラスの３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体を発見した。この誘導体は、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、頭部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾患、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例えば、分娩前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、化学物質依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症または耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、および心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏などの治療に有用である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は下記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する：
【００１０】
【化３】
【００１１】
［ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；ただし、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ、およびＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ただし、ｍは０、１または２であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群より選択される１個ないし４個の置換基により任意に置換されていてもよい；および
【００１２】
ＸおよびＹはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
または
ＸおよびＹはそれらが結合する炭素と一緒になって式（ＩＩ）で示される化合物を形成してもよい：
【００１３】
【化４】
【００１４】
［ただし、式中、
ａは０、１、２、３、または４である；および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである］。
【００１５】
「アルキル」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断わりのない限り、直鎖、分枝または環状の部分またはその組み合わせからなる飽和の一価炭化水素基を意味する。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、本明細書にて用いる場合、Ｏ−アルキル基を意味し、その「アルキル」は上記定義のものである。
【００１７】
「ハロ」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断わりのない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１８】
本発明化合物は二重結合を含んでいてもよい。かかる結合が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス立体配置として、またその混合物として存在する。
【００１９】
特に断わりのない限り、本明細書にて引用するアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書にて引用する他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部分は、直鎖または分枝であっても、また環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）であってもよく、あるいは直鎖または分枝であって、環状部分を含んでいてもよい。特に断わりのない限り、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２０】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは０ないし２つの不飽和を有するシクロアルキルをいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニルなどである。
【００２１】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル、などをいう。当業者は、当該（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環が炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結合することを理解するでしょう。
【００２２】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル、などをいう。当業者は、当該（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環が炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結合することを理解するでしょう。
【００２３】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールとはフェニルまたはナフチルをいう。
式（Ｉ）で示される好適な化合物は、式中のＸが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである化合物である。
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＹが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである化合物である。
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＲ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルである化合物である。
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２５】
式（Ｉ）で示されるより好適な化合物は、式中のＸが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｙが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そしてＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩はミュー−オピオイド・レセプターのリガンドであり、種々の神経性および胃腸障害の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩により治療し得る障害の例は、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、頭部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾患、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例えば、分娩前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、化学物質依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症または耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、および心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏などである。
【００２７】
本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩および塩基付加塩にも関する。本発明上記塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の調製に使用する酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成する酸であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などである。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩を調製するための試薬として使用する化学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される塩である。
【００２８】
本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩基付加塩に関する。これらの塩はすべて常套技法により調製される。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩を調製するための試薬として使用する化学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される塩である。
医薬的に許容し得る塩に関する総説については、ベルゲ（Ｂｅｒｇｅ）ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）参照。
【００２９】
本発明はまた障害または症状を治療するための医薬組成物であって、その治療または予防がヒトを含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節すること（すなわち、増大させること、または減少させること）により達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、かかる障害または症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する。
【００３０】
本発明はまた障害または症状の治療方法であって、その治療が哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、かかる障害または症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３１】
本発明はまた哺乳動物での下記疾患から選択される障害または症状を治療するための医薬組成物であって、グルタミン酸神経伝達を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する：
炎症性疾患、例えば、関節炎（リューマチ性関節炎および骨関節症）、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応。
【００３２】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療方法であって、オピオイドレセプターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩を、ヒトを含むかかる哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３３】
本発明はまた、障害または症状を治療するための医薬組成物に関し、その治療または予防がヒトを含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、オピオイドレセプターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する。
【００３４】
本発明はまた、障害または症状を治療するための方法であって、その治療または予防がヒトを含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、オピオイドレセプターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩をかかる哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３５】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療方法であって、かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３６】
本発明はまた、哺乳動物での下記疾患から選択される症状を治療するための医薬組成物であって、かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する：
炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応。
【００３７】
【発明の好適な実施態様】
以下の反応工程図は本発明化合物の製造につい説明する。特に断らない限り、以下の反応工程図および考察におけるＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである。
【００３８】
【化５】
【００３９】
【化６】
【００４０】
【化７】
【００４１】
工程図１の反応１において、式（ＶＩ）で示されるイミン化合物を式（Ｖ）で示される対応するラクタム化合物に変換するために、酸および非プロトン性溶媒の存在下にＶＩを式（ＶＩＩ）：
【００４２】
【化８】
【００４３】
で示されるケテンアセタールと反応させる。適切な酸は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体および四塩化チタニウムであり、適切な非プロトン性溶媒は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンおよびトルエンである。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温で、約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１２時間実施する。
【００４４】
工程図１の反応２において、式（Ｖ）で示されるラクタム化合物を式（ＩＶ）で示される対応するアミド化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどの存在下、Ｖを一級アミンのリチウムアミドと反応させる。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは約−７８℃で、約１時間ないし約４時間、好ましくは約２時間実施する。
【００４５】
工程図１の反応３において、式（ＩＶ）で示されるアミド化合物を式（ＩＩＩ）で示される対応する化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン中、−７８℃ないし室温、好ましくは２４℃でＩＶを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１時間ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＩＶ、酢酸および４０％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間ないし約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流することにより調製する。
【００４６】
工程図１の反応４において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に変換するために、ＩＩＩと式 Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示されるアルデヒドとを、塩化メチレン中水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはメタノール中水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に反応させる。反応は室温で約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１６時間実施する。
【００４７】
工程図２の反応１において、式（ＩＶ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される対応する化合物に変換するために、炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは他のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの塩基の存在下、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は一級または二級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、Ｘは脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、メシレート、トシレートなどである）で示されるアルキル化剤またはアリール化剤とを反応させる。反応はジメチルホルムアミドまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、約２０℃ないし約１００℃の温度、好ましくは約８０℃で、約２時間ないし約４８時間、好ましくは約２４時間実施する。別法として、式（ＶＩＩ）の化合物は、塩基、例えば、炭酸セシウムまたは他のアルカリ金属炭酸塩、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムまたはパラジウム・ジベンジリデンアセトンなど、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適切なリガンドの存在下に、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは任意に置換された（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｘはブロモである）で示される化合物とを反応させることにより形成させてもよい。反応はトルエンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、約２０℃ないし約１００℃の温度、好ましくは約９０℃で、約４時間ないし約２４時間、好ましくは約１６時間実施する。
【００４８】
工程図２の反応２において、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン中、約−７８℃ないし室温、好ましくは約２４℃でＶＩＩを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１時間ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＩＶ、酢酸および４０％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間ないし約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流することにより調製する。
【００４９】
工程図１および２の工程で使用する出発物質は市販入手可能であるか、文献上既知であるか、あるいは市販入手可能なまたは既知の化合物から、技術上周知の、または上記の方法を用いて容易に入手することができる。
特に断りのない限り、上記反応それぞれの圧力は臨界圧ではない。一般に、反応は１気圧ないし３気圧の圧力下、好ましくは外気圧（約１気圧）で実施する。前記の実験項に特定して記載しなかった式（Ｉ）で示される他の化合物の調製は、当業者にとって明瞭な上記反応の組み合わせにより達成することができる。
【００５０】
本来塩基性である式（Ｉ）の化合物は種々の無機酸および有機酸との多様に相違する塩を形成させることができる。本発明塩基化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩調製に使用し得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成する酸であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などである。かかる塩は動物投与のために医薬的に許容し得るものでなければならないが、実際上多くの場合望ましいのは、当初反応混合物から式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容し得ない塩として単離し、次いでこれをアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基に戻し、さらに当該遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することである。本発明塩基化合物の酸付加塩は、メタノールまたはエタノールなどの水性溶媒中、該塩基化合物を実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製し得る。該溶媒を注意深く蒸発することにより、所望の固形塩が得られる。
【００５１】
本来酸性である式（Ｉ）の化合物は種々の医薬的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成させることができる。これらの塩はすべて常套の手技により調製し得る。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩調製用の試薬として用いる化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される塩である。これらの塩は相当する酸性化合物を、所望の医薬的に許容し得るカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下に蒸発乾固することにより容易に調製することができる。別法として、該塩は該酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、得られる溶液を前記同様の方法で蒸発乾固することによっても調製することができる。いずれの場合も、好ましくは化学当量の試薬を用い、反応の完結と所望の最終産物の最大収率を確実なものとする。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容し得るその塩（以下、まとめて「本発明活性化合物」ともいう）は神経変性、向精神性、および薬物またはアルコール誘発欠失の治療に有用である。したがって、本発明の活性化合物はオピオイドレセプターへの結合を調節することにより治療し得る、上記列挙のごとき障害または症状の治療に用いることができる。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物が種々のオピオイドレセプターに結合する能力およびかかるレセプターでの機能的活性は下記のように定量することができる。
【００５４】
オスのスプラグー−ドウリー・ラットを安楽死させ、その脳を氷中に移す。前脳を切り取り、氷冷トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）３５ｍｌを容れた遠沈管に入れる。脳をポリトロンにより５０％最大速度でホモジナイズし、その懸濁物をソーバル遠心機により４８，０００×ｇにて１０分間回転させる。ペレットを上記のトリスに再懸濁し、再度遠心する。ペレットをトリスにより再懸濁し、最終濃度１００ｍｇ／ｍｌ（最初の湿潤重量）とする。レセプター結合反応は１．５ｎＭ［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯおよび適切な競合体を２５００μｌの総容量で容れたポリプロピレン９６穴プレートの各ウエルに組織２．５ｍｇを添加することにより開始する。非特異結合は１μＭのナルトレキソンを用い評価する。プレートを２５℃で９０分間振盪することにより培養する。プレートはスカトロン・グリーン・マシン・セルハーベスターを用い、ベータプレート・フィルターマットＢフィルター上迅速に濾過し、回収する。フィルターマットを約５ｍｌのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）５ｍｌで洗浄し、一夜風乾する。フィルターマットを次いでワラック・ベータプレート・カウンター上、サンプル当たり６０秒カウントし、データをデータフィッター・ソフトウェアにより分析する。
【００５５】
本発明組成物は１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体を用い、常套法に従い製剤化することができる。このように、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与用に、または吸入もしくは通気法による投与に適した形状に製剤化することができる。
【００５６】
経口投与用には、該医薬組成物を、例えば、医薬的に許容し得る賦形剤による常套手段により調製した錠剤またはカプセルの形状とすることができる；賦形剤とは、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン化前トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などである。錠剤は技術上周知の方法により被覆してもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液などの形状であってもよく、あるいは水または他の適切な媒体により使用前に調製するようにした乾燥品として提供してもよい。かかる液状製剤は医薬的に許容し得る添加物により常套手段に従って調製することができる；該添加物は、例えば、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性媒体（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）である。
【００５７】
口腔投与用の組成物は常套法により製剤化した錠剤またはロゼンジの形状であってもよい。
本発明の活性化合物は、注射による非経口投与用に製剤化することも可能であり、注射とは通常のカテーテル挿入技術または注入法を含む。注射用製剤は投与単位形態、例えば、アンプルとしてまたは多投与容器に保存剤を加えるなどして提供してもよい。該組成物は油状または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳化液などの形状としてもよく、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含んでいてもよい。あるいは、活性成分を粉末とし、使用前に適切な媒体、例えば、無菌・発熱物質不含水により再溶解してもよい。
【００５８】
本発明の活性化合物はまた直腸組成物、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなど常套の座薬基剤を含む座薬または貯留浣腸剤に製剤化することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者が絞込むかまたはポンプ操作するポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形状で、あるいは加圧容器または噴霧器からのエーロゾルスプレー噴出物として簡便に送達されるが、その際、適切な推進薬、例えば、ジクロロジフロロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する。加圧エーロゾルの場合には、投与単位は計測量を送達するようにバルブを設けることで定量し得る。加圧容器または噴霧器は活性化合物の溶液または懸濁液を収容している。吸入器または空気吸入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）は、本発明化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を容れて製剤化する。
【００５９】
一般に、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の治療上有効な経口投与または静脈投与日用量は、治療すべき被験者の体重当たり凡そ０．００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は静脈内注入によっても投与可能であり、その用量は凡そ０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時である。
該化合物の錠剤またはカプセルは単回または適切な場合には２回以上投与することが可能である。また、該化合物は持続放出製剤としても投与することが可能である。
【００６０】
医師は患者個々人にもっとも適した実際の投与量を決定するが、それは特定患者の年齢、体重および応答により変わり得る。上記の投与量は平均的事例である。勿論、高用量または低用量が有利である個々の場合があり、かかる場合も本発明の範囲内である。
あるいは、式（Ｉ）で示される化合物は吸入により、または座薬もしくはぺっサリーの形状で投与可能であり、あるいはまた、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布粉剤の形状で局所的に適用することもできる。経皮投与の別途手段は皮膚パッチを使用することである。例えば、それらをポリエチレングリコールまたは液状パラフィンの水性懸濁液からなるクリームに取込ませることができる。それらはまた、重量で１％ないし１０％の濃度で、白蝋または白色軟パラフィン基剤と必要となる安定剤および保存剤からなる軟膏に取込ませることも可能である。
【００６１】
【実施例】
以下の実施例は本発明化合物の製造法につき説明する。市販の試薬はさらに精製することなく使用した。ＮＭＲデータは特定しない限りすべて重水素クロロホルム中２５０、３００または４００ＭＨｚで記録し、ｐｐｍ（δ）で記載し、サンプル溶媒からの重水素固定シグナルに参照する。非水系反応は乾燥ガラス器具内で乾燥溶媒を使用し、便宜上不活性気流下に実施して収率を最大化した。すべての反応は特に断りのない限りマグネティックスターラーにより攪拌した。特に断りのない限り、マススペクトルはすべて化学的衝撃条件により得た。外界温度または室温は２０〜２５℃をいう。
【００６２】
製造例Ａ
４−（３−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチルアゼチジン−２−オン
（３−メトキシベンジリデン）メチルアミン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）にとかした溶液に、室温でＴｉＣｌ４（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２０ｎ−ｔＬ）を１０分間にわたり添加した。反応混合物を室温で５分間攪拌した。（メトキシ−ビニルオキシ）トリメチル−シランの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。次いで反応混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、二層の混合物を３０分間激しく攪拌した。二層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（３×４０ｍＬ）。併合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチルアゼチジン−２−オン３．９ｇ（８８％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ａｐ ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２２０．２。
【００６３】
製造例Ｂ
３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミド
一級アミン（５当量）をテトラヒドロフランにとかした溶液（０．５Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（４．５当量）を−７８℃２分間で滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した。ラクタム（１当量）のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）を滴下し、その混合物を−７８℃で３０分間、０℃で２時間攪拌した。反応を水の添加により停止させ、水層をエーテル洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを７５％ないし９６％の収率で得た。
製造例Ｃ〜Ｅの標題化合物を製造例Ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。
【００６４】
製造例Ｃ
Ｎ−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８２〜６．７２（ｃｏｍｐ、３Ｈ）、４．４６〜４．４０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．２。
【００６５】
製造例Ｄ
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜７．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１５〜３．０１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、１Ｈ）、０．９７〜０．８６（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、０．４９〜０．４３（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、０．１９〜０．１４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２９１．２。
【００６６】
製造例Ｅ
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｂｒ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．０９〜２．９５（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４７〜１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３３．３。
【００６７】
実施例１
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミド
対応する−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを酢酸と４８％臭化水素水溶液との溶液に溶解した（１：１、０．５〜０．３Ｍ総量）。反応混合物を１１０℃に４〜６時間加熱した。混合物を次いで室温に冷却し、飽和水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９の塩基性とした。水層を塩化メチレンで洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により所望の３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを６０％ないし８５％の収率で得た。
実施例２〜１１の標題化合物を実施例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
【００６８】
実施例２
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸ベンジルアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ、１Ｈ）、４．５８〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３５３．２。
【００６９】
実施例３
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）アミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．７９（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）４０３．２。
【００７０】
実施例４
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸（３−フェニルプロピル）アミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．５９（ｔ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３８１．２。
【００７１】
実施例５
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸フェネチルアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５８〜４．４２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、２．８５〜２．６９（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６７．３。
【００７２】
実施例６
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒ、１Ｈ）、６．８０〜６．６５（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．３。
【００７３】
実施例７
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチルプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．８２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６３．２。
【００７４】
実施例８
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｂｒ、１Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４１．３。
【００７５】
実施例９
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｂｒ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１９〜３．０４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、０．１８〜０．１４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２７７．２。
【００７６】
実施例１０
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２５ｖ（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．９５〜０．８４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３１９．３。
【００７７】
実施例１１
Ｎ−ベンジル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．７３〜６．６５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、４．３５（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３１３．２。
【００７８】
実施例１２
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
当該−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド（１当量）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）にとかした溶液（０．４Ｍ）に、該アルデヒド（１．２当量）を加え、次いで酢酸（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を次いで等容量のＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液に分配した。有機層を分取し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。併合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により所望の三級アミンを６０〜９５％の収率で得た。
実施例１３〜１６の標題化合物を実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。
【００７９】
実施例１３
３−（シクロプロピルメチル−メチルアミノ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．０１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．３８〜０．３０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３８１．１。
【００８０】
実施例１４
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（メチルチアゾール−２−イルメチルアミノ）−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．７４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）４２４．１。
【００８１】
実施例１５
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（メチルプロピルアミノ）−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６９．１。
【００８２】
実施例１６
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（イソブチルメチルアミノ）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０〜８．４５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．６６〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．４７〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３９７．１。
【産業上の利用分野】
本発明は３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体に関し、該誘導体はオピオイドレセプターに対するリガンドとしての用途を有する。
【０００２】
【従来の技術】
オピオイドの生化学研究において、種々の内因性オピオイド化合物および非内因性オピオイド化合物が同定されている。この努力において、意義のある研究はオピオイド薬物作用のメカニズムを理解すること、特に、それが細胞性および分化した組織のオピオイドレセプターに関係するときのメカニズムを理解することに焦点を当ててきた。
【０００３】
オピオイド薬物は、細胞性および分化した組織のレセプターに関してそれらが結合する選択性により一般に分類されるが、該レセプターには特定の薬物種がリガンドとして結合する。これらのレセプターはミュー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ（κ）レセプターを包含する。
【０００４】
オピオイドレセプターには少なくとも３種のサブタイプ（ミュー、デルタ、およびカッパ）が科学文献中に記載され、文書で証明されている。３種すべてのレセプターがヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系に存在する。デルタ−レセプターを活性化するとげっ歯類（ｒｏｄｅｎｔ）では抗侵害受容作用を生じ、ヒトでは痛覚欠如を誘発し、さらに胃腸管の運動に影響を与える。（参照：バークス（Ｂｕｒｋｓ， Ｔ．Ｆ．）１９９５、「オピオイド・ペプチドの薬理学」ツエン（Ｔｓｅｎｇ， Ｌ．Ｆ．）編纂、ハーウッド・アカデミック出版）。
【０００５】
周知の麻薬性アヘン薬、例えば、モルヒネおよびその類似体はオピオイド・ミュー−レセプターに対し選択的である。ミュー−レセプターは無痛覚、呼吸低下、および胃腸通過抑制を仲介する。カッパ−レセプターは無痛覚および鎮静を仲介する。
【０００６】
オピオイド・デルタ−レセプターの存在は比較的最近発見されたものであり、次いでこのデルタ−レセプターに対するリガンドである内在性エンケファリンペプチドが単離され、特性化された。過去１０年間の研究はデルタ−レセプターについての有意義な情報を生み出してきたが、その機能の詳細図は明らかにされていない。デルタ−レセプターは無感覚を仲介するが、ミュー−レセプターに特徴的な様式で腸内通過を阻害するようには思えない。
【０００７】
技術上、改良したオピオイド化合物、とりわけ、モルヒネやぺチジンなど通常アヘン薬の耽溺性と他の不利な副作用をもたない化合物が今なお必要とされている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は強力な選択的ミュー−オピオイド・リガンドである新規なクラスの３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−プロピオンアミド誘導体を発見した。この誘導体は、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、頭部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾患、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例えば、分娩前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、化学物質依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症または耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、および心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏などの治療に有用である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は下記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する：
【００１０】
【化３】
［ただし、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；ただし、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アシル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ４Ｒ５ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ、およびＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＲ５Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ただし、ｍは０、１または２であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）からなる群より選択される１個ないし４個の置換基により任意に置換されていてもよい；および
【００１２】
ＸおよびＹはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
または
ＸおよびＹはそれらが結合する炭素と一緒になって式（ＩＩ）で示される化合物を形成してもよい：
【００１３】
【化４】
［ただし、式中、
ａは０、１、２、３、または４である；および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである］。
【００１５】
「アルキル」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断わりのない限り、直鎖、分枝または環状の部分またはその組み合わせからなる飽和の一価炭化水素基を意味する。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、本明細書にて用いる場合、Ｏ−アルキル基を意味し、その「アルキル」は上記定義のものである。
【００１７】
「ハロ」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断わりのない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１８】
本発明化合物は二重結合を含んでいてもよい。かかる結合が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス立体配置として、またその混合物として存在する。
【００１９】
特に断わりのない限り、本明細書にて引用するアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書にて引用する他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル部分は、直鎖または分枝であっても、また環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）であってもよく、あるいは直鎖または分枝であって、環状部分を含んでいてもよい。特に断わりのない限り、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２０】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは０ないし２つの不飽和を有するシクロアルキルをいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニルなどである。
【００２１】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル、などをいう。当業者は、当該（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環が炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結合することを理解するでしょう。
【００２２】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル、などをいう。当業者は、当該（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環が炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介して結合することを理解するでしょう。
【００２３】
本明細書にて用いる場合、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールとはフェニルまたはナフチルをいう。
式（Ｉ）で示される好適な化合物は、式中のＸが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである化合物である。
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＹが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである化合物である。
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＲ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルである化合物である。
式（Ｉ）で示される他の好適な化合物は、式中のＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２５】
式（Ｉ）で示されるより好適な化合物は、式中のＸが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｙが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そしてＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩はミュー−オピオイド・レセプターのリガンドであり、種々の神経性および胃腸障害の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩により治療し得る障害の例は、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、癲癇、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、卒中発作、脳貧血、ショック、頭部損傷、脊髄損傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、アレルギー、呼吸器障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸、炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、骨関節症、乾癬および炎症性腸疾患、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、低酸素症（例えば、分娩前後の低酸素症）、低血糖性ニューロン損傷、化学物質依存症および耽溺症（例えば、アヘン、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症または耽溺症）、薬物またはアルコール離脱症状、および心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏などである。
【００２７】
本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩および塩基付加塩にも関する。本発明上記塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩の調製に使用する酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成する酸であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などである。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩を調製するための試薬として使用する化学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される塩である。
【００２８】
本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩基付加塩に関する。これらの塩はすべて常套技法により調製される。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩を調製するための試薬として使用する化学的塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される塩である。
医薬的に許容し得る塩に関する総説については、ベルゲ（Ｂｅｒｇｅ）ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）参照。
【００２９】
本発明はまた障害または症状を治療するための医薬組成物であって、その治療または予防がヒトを含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節すること（すなわち、増大させること、または減少させること）により達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、かかる障害または症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する。
【００３０】
本発明はまた障害または症状の治療方法であって、その治療が哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、かかる障害または症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３１】
本発明はまた哺乳動物での下記疾患から選択される障害または症状を治療するための医薬組成物であって、グルタミン酸神経伝達を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する：
炎症性疾患、例えば、関節炎（リューマチ性関節炎および骨関節症）、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応。
【００３２】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療方法であって、オピオイドレセプターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩を、ヒトを含むかかる哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３３】
本発明はまた、障害または症状を治療するための医薬組成物に関し、その治療または予防がヒトを含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、オピオイドレセプターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する。
【００３４】
本発明はまた、障害または症状を治療するための方法であって、その治療または予防がヒトを含む哺乳動物におけるミュー−オピオイドレセプターへの結合を調節することにより達成し得るかまたは容易なものとし得る障害または症状であり、オピオイドレセプターへの結合を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得るその塩をかかる哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３５】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応から選択される症状の治療方法であって、かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００３６】
本発明はまた、哺乳動物での下記疾患から選択される症状を治療するための医薬組成物であって、かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容し得る担体を含んでなる組成物に関する：
炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患；呼吸器機能障害、例えば、喘息、咳嗽および無呼吸；アレルギー；胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸管症候群、機能性下痢、機能性拡張症、機能性疼痛、非潰瘍誘発性消化不良および他の運動性または分泌障害、および嘔吐；卒中発作、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳貧血、心臓バイパス手術および移植後の脳欠乏；尿生殖路障害、例えば、尿失禁；化学物質依存症および耽溺症（例えば、アルコール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカイン耽溺または依存）；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛；全身性エリテマトーデス、無痛覚症、耽溺症、免疫治療、食欲制御、胃腸機能障害、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、および臓器移植および皮膚移植における拒絶反応。
【００３７】
【発明の好適な実施態様】
以下の反応工程図は本発明化合物の製造につい説明する。特に断らない限り、以下の反応工程図および考察におけるＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである。
【００３８】
【化５】
【化６】
【化７】
工程図１の反応１において、式（ＶＩ）で示されるイミン化合物を式（Ｖ）で示される対応するラクタム化合物に変換するために、酸および非プロトン性溶媒の存在下にＶＩを式（ＶＩＩ）：
【００４２】
【化８】
で示されるケテンアセタールと反応させる。適切な酸は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体および四塩化チタニウムであり、適切な非プロトン性溶媒は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンおよびトルエンである。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは室温で、約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１２時間実施する。
【００４４】
工程図１の反応２において、式（Ｖ）で示されるラクタム化合物を式（ＩＶ）で示される対応するアミド化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどの存在下、Ｖを一級アミンのリチウムアミドと反応させる。反応は約−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは約−７８℃で、約１時間ないし約４時間、好ましくは約２時間実施する。
【００４５】
工程図１の反応３において、式（ＩＶ）で示されるアミド化合物を式（ＩＩＩ）で示される対応する化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン中、−７８℃ないし室温、好ましくは２４℃でＩＶを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１時間ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＩＶ、酢酸および４０％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間ないし約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流することにより調製する。
【００４６】
工程図１の反応４において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に変換するために、ＩＩＩと式 Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示されるアルデヒドとを、塩化メチレン中水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはメタノール中水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に反応させる。反応は室温で約２時間ないし約２４時間、好ましくは約１６時間実施する。
【００４７】
工程図２の反応１において、式（ＩＶ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される対応する化合物に変換するために、炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは他のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの塩基の存在下、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は一級または二級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、Ｘは脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、メシレート、トシレートなどである）で示されるアルキル化剤またはアリール化剤とを反応させる。反応はジメチルホルムアミドまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、約２０℃ないし約１００℃の温度、好ましくは約８０℃で、約２時間ないし約４８時間、好ましくは約２４時間実施する。別法として、式（ＶＩＩ）の化合物は、塩基、例えば、炭酸セシウムまたは他のアルカリ金属炭酸塩、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムまたはパラジウム・ジベンジリデンアセトンなど、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適切なリガンドの存在下に、ＩＶと式Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは任意に置換された（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、Ｘはブロモである）で示される化合物とを反応させることにより形成させてもよい。反応はトルエンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、約２０℃ないし約１００℃の温度、好ましくは約９０℃で、約４時間ないし約２４時間、好ましくは約１６時間実施する。
【００４８】
工程図２の反応２において、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される対応する化合物に変換するために、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン中、約−７８℃ないし室温、好ましくは約２４℃でＶＩＩを三臭化ホウ素で処理する。反応混合物を約１時間ないし約１６時間、好ましくは約４時間攪拌する。別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＩＶ、酢酸および４０％臭化水素酸水溶液からなる混合物を、約２時間ないし約８時間、好ましくは約６時間、加熱還流することにより調製する。
【００４９】
工程図１および２の工程で使用する出発物質は市販入手可能であるか、文献上既知であるか、あるいは市販入手可能なまたは既知の化合物から、技術上周知の、または上記の方法を用いて容易に入手することができる。
特に断りのない限り、上記反応それぞれの圧力は臨界圧ではない。一般に、反応は１気圧ないし３気圧の圧力下、好ましくは外気圧（約１気圧）で実施する。前記の実験項に特定して記載しなかった式（Ｉ）で示される他の化合物の調製は、当業者にとって明瞭な上記反応の組み合わせにより達成することができる。
【００５０】
本来塩基性である式（Ｉ）の化合物は種々の無機酸および有機酸との多様に相違する塩を形成させることができる。本発明塩基化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩調製に使用し得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、医薬的に許容し得るアニオンを含む塩を形成する酸であり、かかる塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などである。かかる塩は動物投与のために医薬的に許容し得るものでなければならないが、実際上多くの場合望ましいのは、当初反応混合物から式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容し得ない塩として単離し、次いでこれをアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基に戻し、さらに当該遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することである。本発明塩基化合物の酸付加塩は、メタノールまたはエタノールなどの水性溶媒中、該塩基化合物を実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製し得る。該溶媒を注意深く蒸発することにより、所望の固形塩が得られる。
【００５１】
本来酸性である式（Ｉ）の化合物は種々の医薬的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成させることができる。これらの塩はすべて常套の手技により調製し得る。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩調製用の試薬として用いる化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容し得るカチオンから誘導される塩である。これらの塩は相当する酸性化合物を、所望の医薬的に許容し得るカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られる溶液を、好ましくは減圧下に蒸発乾固することにより容易に調製することができる。別法として、該塩は該酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、得られる溶液を前記同様の方法で蒸発乾固することによっても調製することができる。いずれの場合も、好ましくは化学当量の試薬を用い、反応の完結と所望の最終産物の最大収率を確実なものとする。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容し得るその塩（以下、まとめて「本発明活性化合物」ともいう）は神経変性、向精神性、および薬物またはアルコール誘発欠失の治療に有用である。したがって、本発明の活性化合物はオピオイドレセプターへの結合を調節することにより治療し得る、上記列挙のごとき障害または症状の治療に用いることができる。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物が種々のオピオイドレセプターに結合する能力およびかかるレセプターでの機能的活性は下記のように定量することができる。
【００５４】
オスのスプラグー−ドウリー・ラットを安楽死させ、その脳を氷中に移す。前脳を切り取り、氷冷トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）３５ｍｌを容れた遠沈管に入れる。脳をポリトロンにより５０％最大速度でホモジナイズし、その懸濁物をソーバル遠心機により４８，０００×ｇにて１０分間回転させる。ペレットを上記のトリスに再懸濁し、再度遠心する。ペレットをトリスにより再懸濁し、最終濃度１００ｍｇ／ｍｌ（最初の湿潤重量）とする。レセプター結合反応は１．５ｎＭ［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯおよび適切な競合体を２５００μｌの総容量で容れたポリプロピレン９６穴プレートの各ウエルに組織２．５ｍｇを添加することにより開始する。非特異結合は１μＭのナルトレキソンを用い評価する。プレートを２５℃で９０分間振盪することにより培養する。プレートはスカトロン・グリーン・マシン・セルハーベスターを用い、ベータプレート・フィルターマットＢフィルター上迅速に濾過し、回収する。フィルターマットを約５ｍｌのトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）５ｍｌで洗浄し、一夜風乾する。フィルターマットを次いでワラック・ベータプレート・カウンター上、サンプル当たり６０秒カウントし、データをデータフィッター・ソフトウェアにより分析する。
【００５５】
本発明組成物は１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体を用い、常套法に従い製剤化することができる。このように、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与用に、または吸入もしくは通気法による投与に適した形状に製剤化することができる。
【００５６】
経口投与用には、該医薬組成物を、例えば、医薬的に許容し得る賦形剤による常套手段により調製した錠剤またはカプセルの形状とすることができる；賦形剤とは、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン化前トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などである。錠剤は技術上周知の方法により被覆してもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液などの形状であってもよく、あるいは水または他の適切な媒体により使用前に調製するようにした乾燥品として提供してもよい。かかる液状製剤は医薬的に許容し得る添加物により常套手段に従って調製することができる；該添加物は、例えば、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性媒体（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）である。
【００５７】
口腔投与用の組成物は常套法により製剤化した錠剤またはロゼンジの形状であってもよい。
本発明の活性化合物は、注射による非経口投与用に製剤化することも可能であり、注射とは通常のカテーテル挿入技術または注入法を含む。注射用製剤は投与単位形態、例えば、アンプルとしてまたは多投与容器に保存剤を加えるなどして提供してもよい。該組成物は油状または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳化液などの形状としてもよく、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含んでいてもよい。あるいは、活性成分を粉末とし、使用前に適切な媒体、例えば、無菌・発熱物質不含水により再溶解してもよい。
【００５８】
本発明の活性化合物はまた直腸組成物、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなど常套の座薬基剤を含む座薬または貯留浣腸剤に製剤化することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者が絞込むかまたはポンプ操作するポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形状で、あるいは加圧容器または噴霧器からのエーロゾルスプレー噴出物として簡便に送達されるが、その際、適切な推進薬、例えば、ジクロロジフロロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する。加圧エーロゾルの場合には、投与単位は計測量を送達するようにバルブを設けることで定量し得る。加圧容器または噴霧器は活性化合物の溶液または懸濁液を収容している。吸入器または空気吸入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）は、本発明化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を容れて製剤化する。
【００５９】
一般に、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の治療上有効な経口投与または静脈投与日用量は、治療すべき被験者の体重当たり凡そ０．００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は静脈内注入によっても投与可能であり、その用量は凡そ０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時である。
該化合物の錠剤またはカプセルは単回または適切な場合には２回以上投与することが可能である。また、該化合物は持続放出製剤としても投与することが可能である。
【００６０】
医師は患者個々人にもっとも適した実際の投与量を決定するが、それは特定患者の年齢、体重および応答により変わり得る。上記の投与量は平均的事例である。勿論、高用量または低用量が有利である個々の場合があり、かかる場合も本発明の範囲内である。
あるいは、式（Ｉ）で示される化合物は吸入により、または座薬もしくはぺっサリーの形状で投与可能であり、あるいはまた、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布粉剤の形状で局所的に適用することもできる。経皮投与の別途手段は皮膚パッチを使用することである。例えば、それらをポリエチレングリコールまたは液状パラフィンの水性懸濁液からなるクリームに取込ませることができる。それらはまた、重量で１％ないし１０％の濃度で、白蝋または白色軟パラフィン基剤と必要となる安定剤および保存剤からなる軟膏に取込ませることも可能である。
【００６１】
【実施例】
以下の実施例は本発明化合物の製造法につき説明する。市販の試薬はさらに精製することなく使用した。ＮＭＲデータは特定しない限りすべて重水素クロロホルム中２５０、３００または４００ＭＨｚで記録し、ｐｐｍ（δ）で記載し、サンプル溶媒からの重水素固定シグナルに参照する。非水系反応は乾燥ガラス器具内で乾燥溶媒を使用し、便宜上不活性気流下に実施して収率を最大化した。すべての反応は特に断りのない限りマグネティックスターラーにより攪拌した。特に断りのない限り、マススペクトルはすべて化学的衝撃条件により得た。外界温度または室温は２０〜２５℃をいう。
【００６２】
製造例Ａ
４−（３−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチルアゼチジン−２−オン
（３−メトキシベンジリデン）メチルアミン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）にとかした溶液に、室温でＴｉＣｌ４（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２０ｎ−ｔＬ）を１０分間にわたり添加した。反応混合物を室温で５分間攪拌した。（メトキシ−ビニルオキシ）トリメチル−シランの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。次いで反応混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、二層の混合物を３０分間激しく攪拌した。二層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（３×４０ｍＬ）。併合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチルアゼチジン−２−オン３．９ｇ（８８％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ａｐ ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２２０．２。
【００６３】
製造例Ｂ
３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミド
一級アミン（５当量）をテトラヒドロフランにとかした溶液（０．５Ｍ）に、ｎ−ブチルリチウム（４．５当量）を−７８℃２分間で滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した。ラクタム（１当量）のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）を滴下し、その混合物を−７８℃で３０分間、０℃で２時間攪拌した。反応を水の添加により停止させ、水層をエーテル洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを７５％ないし９６％の収率で得た。
製造例Ｃ〜Ｅの標題化合物を製造例Ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。
【００６４】
製造例Ｃ
Ｎ−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８２〜６．７２（ｃｏｍｐ、３Ｈ）、４．４６〜４．４０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．２。
【００６５】
製造例Ｄ
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜７．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１５〜３．０１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、１Ｈ）、０．９７〜０．８６（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、０．４９〜０．４３（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、０．１９〜０．１４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２９１．２。
【００６６】
製造例Ｅ
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｂｒ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．０９〜２．９５（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４７〜１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３３．３。
【００６７】
実施例１
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミド
対応する−３−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを酢酸と４８％臭化水素水溶液との溶液に溶解した（１：１、０．５〜０．３Ｍ総量）。反応混合物を１１０℃に４〜６時間加熱した。混合物を次いで室温に冷却し、飽和水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９の塩基性とした。水層を塩化メチレンで洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により所望の３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノプロピオンアミドを６０％ないし８５％の収率で得た。
実施例２〜１１の標題化合物を実施例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
【００６８】
実施例２
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸ベンジルアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ、１Ｈ）、４．５８〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３５３．２。
【００６９】
実施例３
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）アミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．７９（ｃｏｍｐ．１Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）４０３．２。
【００７０】
実施例４
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸（３−フェニルプロピル）アミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．５９（ｔ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３８１．２。
【００７１】
実施例５
１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノメチル］シクロへキサンカルボン酸フェネチルアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５８〜４．４２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、２．８５〜２．６９（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６７．３。
【００７２】
実施例６
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒ、１Ｈ）、６．８０〜６．６５（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．３。
【００７３】
実施例７
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチルプロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．８９〜４．８２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６３．２。
【００７４】
実施例８
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｂｒ、１Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４１．３。
【００７５】
実施例９
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｂｒ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１９〜３．０４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、０．１８〜０．１４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２７７．２。
【００７６】
実施例１０
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｔ、１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、２．２５ｖ（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．９５〜０．８４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３１９．３。
【００７７】
実施例１１
Ｎ−ベンジル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．７３〜６．６５（ｃｏｍｐ．３Ｈ）、４．３５（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３１３．２。
【００７８】
実施例１２
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド
当該−３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド（１当量）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）にとかした溶液（０．４Ｍ）に、該アルデヒド（１．２当量）を加え、次いで酢酸（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を次いで等容量のＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液に分配した。有機層を分取し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。併合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により所望の三級アミンを６０〜９５％の収率で得た。
実施例１３〜１６の標題化合物を実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。
【００７９】
実施例１３
３−（シクロプロピルメチル−メチルアミノ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．０１（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．３８〜０．３０（ｃｏｍｐ．２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３８１．１。
【００８０】
実施例１４
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（メチルチアゾール−２−イルメチルアミノ）−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．７４（ｃｏｍｐ．２Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）４２４．１。
【００８１】
実施例１５
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−（メチルプロピルアミノ）−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６９．１。
【００８２】
実施例１６
３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（イソブチルメチルアミノ）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０〜８．４５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．６６〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．４７〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３９７．１。
Claims (7)
- 下記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
- Ｘが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｙが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｘが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｙが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そしてＲ３が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである請求項１記載の化合物。
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