EA015512B1 - Способ получения опиоидных модуляторов - Google Patents

Способ получения опиоидных модуляторов Download PDF

Info

Publication number
EA015512B1
EA015512B1 EA200701978A EA200701978A EA015512B1 EA 015512 B1 EA015512 B1 EA 015512B1 EA 200701978 A EA200701978 A EA 200701978A EA 200701978 A EA200701978 A EA 200701978A EA 015512 B1 EA015512 B1 EA 015512B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200701978A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701978A1 (ru
Inventor
Чаочжун Цай
Вей Хе
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36646011&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015512(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н.В.
Publication of EA200701978A1 publication Critical patent/EA200701978A1/ru
Publication of EA015512B1 publication Critical patent/EA015512B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым способам получения опиоидных модуляторов (агонистов и антагонистов) и промежуточных продуктов их синтеза. Опиоидные модуляторы применяют при лечении и профилактике как боли, так и желудочно-кишечных нарушений.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США 60/661784, поданной 14 марта 2005 г., которая включена здесь посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения опиоидных модуляторов (агонистов и антагонистов) и к промежуточным продуктам их синтеза. Опиоидные модуляторы применимы при лечении и предотвращении таких нарушений, как боль, висцеральная боль, включая послеоперационную боль, желудочно-кишечные нарушения, включающие синдромы диареи, двигательные нарушения, включающие послеоперационный илеус, констипация, синдром раздраженного кишечника и воспалительные кишечные нарушения.
Предшествующий уровень техники
Данное изобретение относится к получению новых модуляторов опиоидных рецепторов и к проме-
в которой все указанные здесь символы описаны в патентной заявке Соединенных Штатов № 11/079647, поданной 15 марта 2004 г. и опубликованной как патентная заявка США И8-2005-0203143А1, 15 сентября 2005 г., которая включена здесь посредством ссылки во всей ее полноте.
В описанных в указанной заявке известных способах получения соединений формулы (II) и соединений формулы (I) требуется применение диметилтирозина, который является дорогостоящим и поэтому не подходящим для крупномасштабного синтеза. Таким образом, сохраняется потребность в способе получения соединений формулы (I) и соединений формулы (II), которые являются подходящими для крупномасштабного получения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I)
С рд в которой кольцо представляет собой С6-10арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
каждый В41Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
В1 и Вк, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, В1 и Вк, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;
Рд1 представляет собой защитную группу азота;
включающему
взаимодействие соединения формулы (X), где ХР выбран из ОН, СЫ, -СО2Н, -С(О)-С1 или -С(О)ОС1-4алкила и где Υρ выбран из Вг, С1 и I, с получением соответствующего соединения формулы (XII)
- 1 015512
(ХИ)
о взаимодействие соединения формулы (XII) с замещенным подходящим образом соединением формулы (XVIII) в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XIX)
О г(Я41Р)<и· , ? (В41Р)о.2
ΗΝ—р9’ . ΗΝ₽0’
Вк
4--00,.4 алкил алкил
(XIX) О О») /
взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора, в растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XX)
взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (I)
в которой кольцо выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
каждый Я41Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
Я1 и Як, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, Я1 и Як, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;
Рд1 представляет собой защитную группу азота;
включающему
и ? Χ1ρ)ο2
ην—рд1 * нм-р91
ап кил -ОС-м алкил
(XIX) 6 (хх) /
взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора в растворителе при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XX)
- 2 015512
взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (1а) (также известного как 4-(аминокарбонил)-Ы-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-2,6-диметил-Ь-фенилаланин)
включающему
О
(XI 1а) взаимодействие соединения формулы (Ха), где Хр выбран из ОН, ΟΝ, -СО2Н, -С(О)-С1 или -С (О)ОС1-4алкила и где Υρ выбран из Вг, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы (Х11а)
О .Вос о ΗΝΧ и
'Лх о г / .Вос ]| ΗΝ
т (ХУШа) 1 О
(ХПа) (XI Ха)
взаимодействие соединения формулы (ХПа) с замещенным подходящим образом соединением формулы (ХУШа) в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (Х1Ха)
взаимодействие соединения формулы (Х1Ха) с газообразным водородом, при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа)
взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (1а).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (1а)
О
- 3 015512 включающему
взаимодействие соединения формулы (Х1Ха) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа)
взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (1а).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (XIX)
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы (Х1ХЬ)
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (II)
А _ А \л в которой кольцо обозначает С6_юарил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
каждый Я41Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
Я1 и Як, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, Я1 и Як, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;
Я1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, циклоалкила, гетероциклила, арил (С1-6)алкила и гетероарил (С1-6)алкила;
в которой, когда Я1 представляет собой фенил(С1-6)алкил, то фенил необязательно конденсирован с гетероциклилом или циклоалкилом;
в которой, когда Я1 представляет собой С1-2алкил, то указанный С1-2алкил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гидрокси, циано, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, трифторметила и карбокси;
- 4 015512 и, кроме того, в которой, когда В1 представляет собой Сз.балкил, то указанный Сз.балкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гидрокси, циано, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, трифторметила и карбокси;
где циклоалкильная и гетероциклильная часть С1-2алкила и С3-6алкила необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси(С1-6)алкила, С1-6алкокси, гидрокси, циано, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, трифторметила, карбокси, арил(С1-6)алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, (С1-6алкил)2аминокарбонила и аминосульфонила;
кроме того, в которой циклоалкил и гетероциклил заместителей В1 необязательно замещены однимдвумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси(С1-6)алкила, С1-6алкокси, гидрокси, циано, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, трифторметила, карбокси, арил(С1-6)алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбонила, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, (С1-6алкил)2аминокарбонила и аминосульфонила;
кроме того, в которой арильная и гетероарильная часть заместителей В1 арил(С1-6)алкила и гетероарил(С1-6)алкила необязательно замещена одним-тремя заместителями В11, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила; гидрокси (С1-6)алкила; С1-6алкокси; С6-10арил (С1-6)алкила; С6-10арил(С1-6)алкокси; С6-10арила; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси и карбокси; циклоалкила; гетероциклила; С6-10арилокси; гетероарилокси; циклоалкилокси; гетероциклилокси; амино; С1-6алкиламино; (С1-6алкил)2амино; С3-6циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С1-6)алкиламинокарбонила; С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; гетероциклилкарбонила; карбокси; С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкоксикарбонила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилкарбониламино; аминокарбонила; С1-6алкиламинокарбонила; (С1-6алкил)2аминокарбонила; циано; галогена; трифторметила; трифторметокси и гидрокси;
при условии, что не более чем один заместитель В11 выбран из группы, состоящей из С6-10арил(С1-6) алкила; С6-10арил(С1-6)алкокси; С6-10арила; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси и карбокси; циклоалкила; гетероциклила; С6-10арилокси; гетероарилокси; циклоалкилокси; С6-10ариламинокарбонила; гетероциклилкарбонила; и гетероциклилокси;
В2 представляет собой водород, С1-8алкил, гидрокси(С1-8)алкил, С6-10арил(С1-6)алкокси(С1-6)алкил или С6-10арил(С1-8)алкил;
где С6-10арильная группа в С6-10-арилсодержащих заместителях В2 необязательно замещена однимдвумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, гидрокси, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, (С1-6алкил)2аминокарбонила, циано, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси; и где С1-6алкильные и С1-6алкоксизаместители арила необязательно замещены гидрокси, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино или С6-10арилом;
А выбран из группы, состоящей из арила, кольцевой системы а-1, а-2, а-3 и а-4, необязательно замещенной В3 и В5
Нв
ΖΎ4Β. ϋ—Ε ’ЧУ3 ρ—α ν-γ-ν
а-1 а-2 Β а-3 а-4
где А-В выбран из группы, состоящей из Ν-С, С-Ν, Ν-Ν и С-С; где Ό-Ε выбран из группы, состоящей из О-С, 8-С и О-Ν; и где Е-0 выбран из группы, состоящей из Ν-0 и С-О;
В3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, арила, арил(С1-6)алкила, арил(С2-6)алкенила, арил(С2-6)алкинила, гетероарила, гетероарил (С1-6)алкила, гетероарил (С2-6)алкенила, гетероарил (С2-6)алкинила, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, ариламино, гетероариламино, арилокси, гетероарилокси, трифторметила и галогена;
где арил, гетероарил и арил и гетероарил арил(С1-6)алкила, арил(С2-6)алкенила, арил(С2-6)алкинила, гетероарил(С1-6)алкила, гетероарил (С2-6)алкенила, гетероарил(С2-6)алкинила, ариламино, гетероариламино, арилокси и гетероарилокси необязательно замещены одним-пятью атомами фтора или одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси(С1-6)алкила, С1-6алкокси, С6-10арил (С1-6)алкила, С6-10арил (С1-6)алкокси, С6-10арила, С6-10арилокси, гетероарил(С1-6)алкила, гетероарил(С1-6)алкокси, гетероарила, гетероарилокси, С6-10ариламино, гетероариламино, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, карбокси(С1-6)алкиламино, карбокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламино, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, (С1-6алкил)2аминокарбонила, карбокси (С1-6)алкиламинокарбонила, циано, галогена, трифторметила, трифторметок
- 5 015512 си, гидрокси, С1-6алкилсульфонила и С1-6алкилсульфониламино; при условии, что не более чем один такой заместитель у арильной и гетероарильной части К3 выбран из группы, состоящей из С6-10арила, гетероарила, С6-10арил(С1-6)алкила, С6-10арил(С6-10)алкокси, арил(С2-6)алкенила, арил(С2-6)алкинила, гетероарила, гетероарил(С1-6)алкила, гетероарил(С2-6)алкокси, С6-10ариламино, гетероариламино, С6-10арилокси и гетероарилокси;
и где С1-6алкил и С1-6алкил арил(С1-6)алкила и гетероарил(С1-6)алкила необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, С1-4алкоксикарбонила, амино, С1-6алкиламино, (С1-6алкил)2амино, аминокарбонила, (С1-4)алкиламинокарбонила, ди(С1-4)алкиламинокарбонила, арила, гетероарила, ариламино, гетероариламино, арилокси, гетероарилокси, арил(С1-4) алкокси и гетероарил(С1-4)алкокси;
К5 представляет собой заместитель у атома азота кольца А, выбранный из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
Ка и Кь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкоксикарбонила; альтернативно, когда Ка и Кь, каждый, являются иными, чем водород, Ка и Кь, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-8)-членное моноциклическое кольцо;
и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей; включающему
взаимодействие соединения формулы (X), в которой Хр выбран из ОН, СЫ, -СО2Н, -С(О)-С1 или -С(О)-ОС1-4алкила и в которой Υρ выбран из Вг, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы (XII)
взаимодействие соединения формулы (XII) с замещенным подходящим образом соединением формулы (XVIII), в которой Рд1 представляет собой защитную группу азота, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XIX)
взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора, в растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XX)
взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием в органическом растворителе с
- 6 015512 получением соответствующего соединения формулы (I)
О
(Η41₽)ο-2 взаимодействие соединения формулы (I) с получением соответствующего соединения формулы (II). Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (IV)
также известного как 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,5-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензойная кислота.
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (V)
О ц 0х I
нсг> Е
Ιίτ го
νη2
О (V)
также известного как 5-[([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-{1-[4-(4йодфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}амино)метил]-2-метоксибензойная кислота.
Настоящее изобретение дополнительно относится к продукту, полученному согласно любому из описанных здесь способов.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и продукт, полученный согласно описанному здесь способу. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием продукта, полученного согласно описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание продукта, полученного согласно описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя.
Пояснительным примером изобретения являются способы лечения или профилактики нарушения, опосредованного по меньшей мере одним опиоидным рецептором, предпочтительно, δ или μ, опиоидным рецептором, выбранного из группы, состоящей из боли и желудочно-кишечных нарушений у субъектов, нуждающихся в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, полученных, как описано выше.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I)
- 7 015512
в которой Рд1, кольцо В1, Вк и В41Р определены вьше.
Соединения формулы (I) применяются для получения модуляторов опиоидных рецепторов - соединений формулы (II), как определено в данном описании. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы (1а), как определено в данном описании, применяемого в качестве промежуточных продуктов в синтезе модуляторов опиоидных рецепторов.
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соеди-
является незамещенным. В варианте осуществления настоящего изобретения нений, где кольцо кольцо замещено одной группой В41Р, которая присоединена в положении 2 или 6. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений, где
Р 7 41 Р замещено двумя группами В , которые присоединены в положениях 2 и 6. Например, в способах, где кольцо
представляет собой фенил, соединение формулы (I) представляет собой следующую структуру:
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы Це)
в которой В41° выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора и в которой В1, Вк и Рд1 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получе-
представляют собой водород; фенильное кольцо дополнительно замещено двумя группами В41Р, каждая из которых представляет собой метил, и Рд1 представляет собой Вос), также известного как 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (!а)
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы
- 8 015512 (XIX) о
•ОС^ алкил (XIX) ό
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Х1ХЬ).
.ОСН3 (Х1ХЬ)
Предпочтительно данное изобретение относится к способам получения соединения формулы (Х1Ха)
(Х1Ха)
Соединения формулы (XIX) применяют в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы (II).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы (II)
В которой кольцо
К1, Кк, К41Р, Ка, КЬ, К1, К2, К3, К5 и кольцо определены в данном описании. Соединения настоящего изобретения представляют собой модуляторы опиоидных рецепторов, применимые при лечении нарушений, опосредованных по меньшей мере одним опиоидным рецептором (предпочтительно δ или μ опиоидным рецептором), включающих, но не ограниченных перечисленными, боль и желудочно-кишечные нарушения.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, в которых К1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила; где арильная и гетероарильная часть арил(С1-4)алкила и гетероарил (С1-4)алкила необязательно замещена одним-тремя заместителями К11, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкокси; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси и карбокси; карбокси; С1-4алкоксикарбонила; С1-4алкоксикарбонилокси; аминокарбонила; С1-4алкиламинокарбонила; С3-6циклоалкиламинокарбонила; гидрокси (С1-6)алкиламинокарбонила; С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; гетероциклилкарбонила; циано; галогена; трифторметокси; и гидрокси, при условии, что не более чем один К11 представляет собой гетероарил (необязательно замещенный одним-двумя С1-4алкильными заместителями); С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; или гетероциклилкарбонила.
- 9 015512
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В1 выбран из группы, состоящей из С6-10арил(С1-4)алкила, пиридинил(С1-4)алкила и фуранил(С1-4)алкила; где С6-10арил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями В11, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкокси; тетразолила; карбокси; С1-4алкоксикарбонила; аминокарбонила; С1-4алкиламинокарбонила; С3-6циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С1-4)алкиламинокарбонила; С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; циано; галогена; и трифторметокси; при условии, что не более чем один В11 представляет собой С6-10ариламинокарбонил.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В1 выбран из группы, состоящей из фенил (С1-3)алкила, пиридинил(С1-3)алкила и фуранил(С1-3)алкила; где фенил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями В11, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкокси; тетразолила, С3-6циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С1-4)алкиламинокарбонила; С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; хлора; фтора; трифторметокси; С1-4алкоксикарбонила; и карбокси; при условии, что не более чем один В11 представляет собой С6-10ариламинокарбонил.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В1 представляет собой фенилметил, пиридинилметил или фуранилметил; где фенил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями В11, независимо выбранными из группы, состоящей из метокси; тетразолила; циклопропиламинокарбонила; (2-гидроксиэт-1ил)аминокарбонила; метоксикарбонила; фениламинокарбонила, где фенил необязательно замещен карбокси; морфолин-4-илкарбонила; и карбокси; при условии, что не более чем один В11 представляет собой фениламинокарбонил.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где В2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, гидрокси (С1-4) алкила и фенил (С1-6)алкокси (С1-4)алкила; где указанный фенил необязательно замещен однимдвумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкокси, гидрокси, циано, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения тех соединений, где В2 представляет собой водород или метил.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где кольцо А представляет собой а-1. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где А-В кольца а-1 представляет собой Ν-С.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где В3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, галогена и арила; где арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, карбокси, аминокарбонила, С1-3алкилсульфониламино, циано, гидрокси, амино, С1-3алкиламино и (С1-3алкил)2амино.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила, брома и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, карбокси, аминокарбонила и циано.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из метила и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора и карбокси.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где по меньшей мере один заместитель В3 представляет собой фенил.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из метила и фенила; где фенил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора и карбокси.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где
кольцо представляет собой С6-10арил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополни-
тельно включают способы получения соединений, где кольцо представляет собой фенил.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где В41Р выбран из С1-3алкила, С1-6алкокси или фтора. Варианты осуществления настоящего изобретения до
- 10 015512 полнительно включают способы получения соединений, где В41Р выбран из С1.залкила или С1_залкокси. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В41Р выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В41Р выбран из метила или метокси.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где В5 представляет собой водород или метил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где В5 представляет собой водород.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где Ва и Вь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; или, когда Ва и Вь, каждый, являются иными, чем водород, то Ва и Вь, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют (5-7)-членное моноциклическое кольцо. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где Ва и Вь представляют собой независимо водород или метил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где Ва и Вь, каждый, представляют собой водород. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенный символом
находится в 8-конфигурации. Другим вариантом осуществления являются способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенный * в соединении формулы (I), находится в Вконфигурации.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (II), которые находятся в ВВ, 88, В8 или 8В конфигурации. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений формулы (II), которые находятся в 8,8 конфигурации.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (Не)
где
В1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила; где арильная и гетероарильная часть арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила необязательно замещена одним-тремя заместителями В11, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкокси; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси и карбокси; карбокси; С1-4алкоксикарбонилокси; С1-4алкоксикарбонила; аминокарбонила; С1-4алкиламинокарбонила, С3-6циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С1-6)алкиламинокарбонила; С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; гетероциклилкарбонила; циано; галогена; трифторметокси; и гидрокси; при условии, что не более чем один В11 представляет собой гетероарил (необязательно замещенный однимдвумя С1-4алкильными заместителями); С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; или гетероциклилкарбонила;
В2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, гидрокси(С1-4)алкила и фенил(С1-6)алкокси (С1-4)алкила;
где указанный фенил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкокси, гидрокси, циано, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси;
В3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных их группы, состоящей из С1-6алкила, галогена и арила; где арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, карбокси, аминокарбонила, С1-3алкилсульфониламино, циано, гидрокси, амино, С1-3алкиламино и (С1-3алкил)2амино;
В5 представляет собой водород или метил;
- 11 015512
К3 и Яь представляют собой независимо водород или С1_залкил; или, когда Я3 и К.1’, каждый, являются иными, чем водород, то К3 и К1’. необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют (5-7)-членное моноциклическое кольцо;
Кольцо представляет собой С6-10арил;
Я41Р выбран из С1-3алкила, С1-6алкокси или фтора;
Я1 и Як, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно, Я1 и Як, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;
и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений формулы (11е), в которой Я1 выбран из группы, состоящей из С6-10арил(С1-4)алкила, пиридинил(С1-4)алкила и фуранил(С1-4)алкила; где С6-10арил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями Я11, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкокси; тетразолила; карбокси;
киламинокарбонила;
ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; циано; галогена; и трифторметокси; при условии, что не более чем один Я11 представляет собой С6-10ариламинокарбонил;
Я2 представляет собой водород или С1-4алкил;
Я3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила, брома и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, карбокси, аминокарбонила и циано;
Я5 представляет собой водород; Яа и Яь представляют собой независимо водород или метил;
С1-3алкоксикарбонила; аминокарбонила; С1-4алкиламинокарбонила;
С3-6циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С1-4)алкиламинокарбонила;
С1-залС6-10-
Кольцо представляет собой С6-10арил;
Я41Р выбран из С1-3алкила или С1-6алкокси;
Я1 и Як, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила;
и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений формулы (11е), в которой
Я1 выбран из группы, состоящей из фенил(С1-3)алкила, пиридинил(С1-3)алкила и фуранил(С1-3) алкила; где фенил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями Я11, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкокси; тетразолила; С3-6циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С1-4)алкиламинокарбонила; С6-10ариламинокарбонила, где С6-10арил необязательно замещен карбокси или С1-4алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; хлора; фтора; трифторметокси; и карбокси;
Я2 представляет собой водород или метил;
Я3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из метила и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора и карбокси;
Я5 представляет собой водород;
Яа и Яь, каждый, представляют собой водород;
Кольцо представляет собой фенил;
Я41Р выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора.
Я1 и Як, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-3алкила;
и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения ν р О соединений, где заместители одного или нескольких указанных здесь символов (т.е. кольцо · Я, Я ,
Я41Р, Рд1 и т.д.) независимо выбраны так, чтобы любой отдельный заместитель или любое подмножество заместителей, были выбраны из определенного в данном описании полного списка.
Если не отмечено иначе, используемый в данном описании термин алкил, независимо от того, используют ли его в отдельности или как часть группы заместителя, относится к неразветвленным и разветвленным углеродным цепям, имеющим 1-8 атомов углерода или любое число атомов в этом интервале. Термин алкокси относится к -О-алкильной группе заместителя, в которой алкил определен выше. Аналогично, термины алкенил и алкинил относятся к неразветвленным и разветвленным углеродным цепям, имеющим 2-8 атомов углерода или любое число атомов внутри этого интервала, где алкенильная цепь имеет по меньшей мере одну двойную связь и алкинильная цепь имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкильная цепь и алкоксицепь может быть замещена у атома углерода. В группах заместителей с несколькими алкильными группами, таких как (С1-6алкил)2амино, С1-6алкильные группы диалкила- 12 015512 мино могут быть одинаковыми или разными.
Термин циклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным, моноциклическим или полициклическим углеводородным кольцам из 3-14 атомов углерода в кольце. Примеры таких колец включают, но не ограничиваются перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. Альтернативно, циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом (бензоконденсированный циклоалкил), 5 или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из атомов О, 8 или Ν, и необязательно, один дополнительный азот) с образованием конденсированного с гетероарилом циклоалкила.
Термин гетероциклил относится к неароматическому циклическому кольцу из 5-7 членов, в котором 1-2 члена представляют собой азот, или к неароматическому циклическому кольцу из 5-7 членов, в котором ноль, один или два члена представляют собой азот и вплоть до двух членов представляют собой кислород или серу; где кольцо необязательно содержит ноль-одну ненасыщенную связь и, необязательно, когда кольцо является 6- или 7-членным, то оно содержит вплоть до двух ненасыщенных связей. Термин гетероциклил включает (5-7)-членный моноцикл, где гетероциклил может быть конденсирован с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), (5-6)-членное гетероарильное кольцо (содержащее один из атомов О, 8 или N и, необязательно, один дополнительный азот), (5-7)-членное циклоалкильное или циклоалкенильное кольцо, (5-7)-членное гетероциклильное кольцо (такое же, как указано выше, но отсутствует вариант дополнительно конденсированного кольца) или кольцо, конденсированное с углеродом в месте присоединения циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спирогруппы. Для соединений настоящего изобретения атомы углерода кольца, которые образуют гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения изобретения могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Термин гетероциклил включает (57)-членное моноциклическое кольцо с мостиковой группой, образующей бициклические кольца. Такие соединения, как полагают, не являются полностью ароматическими и не относятся к гетероарильным соединениям. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, пирролинил (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.
Термин арил относится к ненасыщенному, ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному, ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 атомов углерода. Примеры таких арильных колец включают, но не ограничиваются перечисленными, фенил, нафталинил или антраценил. Предпочтительные арильные группы для осуществления на практике данного изобретения представляют собой фенил и нафталинил.
Термин гетероарил относится к ароматическому кольцу из 5-6 членов, в котором кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород или серу. В случае 5-членных колец, гетероарильное кольцо содержит один атом из атомов азота, кислорода или серы, и, кроме того, может содержать вплоть до трех дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец, гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех атомов азота. В случае, когда б-членное кольцо имеет три атома азота, самое большее два атома азота являются смежными. Гетероарильное кольцо необязательно является конденсированным с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из атомов О, 8 или N и, необязательно, один дополнительный атом азота), (5-7)-членным циклоалкильным кольцом или (5-7)-членным кольцом гетероцикла (как указано выше, но отсутствует вариант дополнительно конденсированного кольца). Примеры гетероарильных групп включают и не ограничиваются перечисленными, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.
Термин арилалкил означает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенетил). Аналогично, термин арилалкокси означает алкоксигруппу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, которые замещены несколькими галогенами, замещены таким образом, чтобы соединения были стабильными.
Всегда, когда термин алкил или арил, или их префиксные корни, появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), его следует интерпретировать как включающий те ограничения, которые даны выше для терминов алкил и арил. Указанное число атомов углерода (например, С1-С6) будет независимо относиться к числу атомов углерода в алкильной части или к алкильной части большего заместителя, в котором алкил выступает как его префиксный корень. Для алкильных и алкоксизаместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, включенные по отдельности в установленный интервал, и все комбинации интервалов внутри установленного интервала.
- 13 015512
Например, С1-6алкил может включать метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил по отдельности, а также и их субкомбинации (например, С1-2, С1-3, С1-4, С1-5, С2-6, С3-6, С4-6, С5-6, С2-5 и т.д.) .
Когда соединения согласно данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, то они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, то они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Понятно, что такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и как таковые предназначены для включения в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с общепринятыми органическими растворителями, и такие сольваты также предназначены для включения в объем данного изобретения.
Независимо выбранный заместитель относится к группе заместителей, где заместители могут быть разными. Поэтому указанные числа атомов углерода (например, С1-8) будут независимо относиться к числу атомов углерода в алкильной или циклоалкильной группе, или к алкильной части большего заместителя, в котором алкил выступает как его префиксный корень.
В соответствии со стандартной номенклатурой, применяемой на всем протяжении данного описания, сначала описывают концевую часть указываемой боковой цепи, за которой следуют функциональные группы, примыкающие к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель фенил-(С1-6алкил)аминокарбонил-(С1-6)алкил) относится к группе формулы
О
Ϊ —(Сравнил )^ N--(С^ алкил)
Сокращения, используемые в описании, в частности, на схемах и в примерах, представлены ниже:
Ас = Ацетильная группа (-С(О)-СНз)
Ас2О = Уксусный ангидрид
СЬг ИЛИ ΟΒΖ = Бензилоксикарбонил-
СрЦ = Соединение
ови = 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
осм = Дихлорметан
ШРЕА или ϋΙΕΑ Диизопропилэтиламин
ДМФА = Ν,Ν-Диметилформамид
БРРЕ · = 1,2-Бис(дифенилфосфино)этан
ЦРРЕ = 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
цррр 1,3-Бис(дифенилфосфино)пропан
ЕОС1 или ЕБС Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида
Ег2о = Простой диэтиловый эфир
ЕбОАс - Этилацетат
Етос = 9-флуоренилметоксикарбонил-
НОАс = Уксусная кислота
НОВТ = 1-Гидроксибензотриазол
Ме Метил
МеОН = Метанол
МеО = Метокси
МТВЕ = Простой метил-трет-бутиловый эфир
ИаВН(ОАс)3 = Триацетоксиборгидрид натрия
- 14 015512
рц-с Катализатор палладий на угле
РЦ2(ОАс)2 Палладий(II)ацетат
Р<32(ЦЬа)з = Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
РЦ(₽РЬЭ)4 = Тетракис(трифенилфосфин}палладий(0)
РЬ. = Фенил
Р(РЬ)з = Трифенилфосфин
РуВор Гексафторфосфат бенэотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония
РуВгор Гексафторфосфат бромтри(пирролидино)фосфония
[кьсоц;(к,кϋΙΡΆΜΡ) ]+ВГ4' Тетрафторборат (В,В) - (-)-бис[(ометоксифенил)(фенил)фосфино]этан(1,5циклооктадиен)родия(I)
КП? или КТ = Комнатная температура
Ъ-ВОС или Вос = трет-Бутоксикарбонил
ТЕА - Триэтиламин
Т£ = Трифторметилсульфонил- (-БОг-СГз)
ТФУК = Трифторуксусная кислота
ТГФ = Тетрагидрофуран
Туг = Тирозин
Используемый в данном описании термин боль будет включать боль, опосредованную центральной нервной системой, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, связанную с повреждением структурной или мягкой ткани, боль, связанную с воспалением, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием, невропатическую боль, острую боль и хроническую боль. Кроме того, термин хроническая боль будет включать невропатические болевые состояния, диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, болевые синдромы после удара и кластерную или мигреневую головную боль.
Используемый в данном описании термин желудочно-кишечное нарушение будет включать синдромы диареи, двигательные нарушения, такие как доминирующая диарея, доминирующая констипация, альтернирующий синдром раздраженного кишечника, послеоперационный илеус и констипация, и воспалительное кишечное заболевание. Кроме того, термин воспалительное кишечное заболевание будет включать язвенный колит и болезнь Крона.
Используемый в данном описании термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который представляет собой объект лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в данном описании термин терапевтически эффективное количество означает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или лекарственную ответную реакцию в тканевой системе, у животного или человека, такое, которое определяет исследователь, ветеринар, врач-терапевт или другой клиницист, которое включает облегчение симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.
Используемый в данном описании термин композиция предназначен для включения продукта, содержащего конкретные ингредиенты в заданных количествах, а также и любой продукт, который получается, непосредственно или опосредованно, из сочетания конкретных ингредиентов в заданных количествах.
Для обеспечения более краткого описания некоторые из количественных выражений, приведенных в данном описании, не уточняются в случае термина приблизительно. Понятно, что независимо от того, используется ли термин приблизительно в явном виде или нет, каждое количество, данное здесь, означает, что оно относится к фактически заданному количественному значению и также означает, что оно относится к аппроксимации к такому заданному количественному значению, которое может разумно подразумеваться, опираясь на среднего специалиста в данной области, включая аппроксимации вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения такого заданного количественного значения.
Используемый в данном описании термин апротонный растворитель, если не указано иначе, будет означать любой растворитель, который не образует протон. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, ДМФА, диоксан, ТГФ, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол и тому подобное.
Любой специалист в данной области поймет, что там, где стадию реакции настоящего изобретения можно осуществлять в ряде растворителей или систем растворителей, указанную стадию реакции можно также осуществлять в смеси подходящих растворителей или систем растворителей.
В тех случаях, когда способы получения соединений согласно изобретению дают смесь стереоизо- 15 015512 меров, эти изомеры можно разделить общепринятыми методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения можно, например, разделить на их энантиомерные компоненты стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар, с помощью образования солей с оптически активной кислотой, такой, как (-)-ди-п-толуоилΌ-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделять с помощью образования диастереомерных сложных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим выделением и удалением хирального вспомогательного средства. Альтернативно, соединения можно разделять с использованием хиральной колонки ВЭЖХ.
В процессе любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы у любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь посредством общепринятых защитных групп, таких как описано в Рго1ссНус Сгоирк ίη Огдашс СйешШгу, еб. ΡΕ.ν. МсОш1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. \Уи1к. Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Огдашс 8упШек1к, ίοΐιη \УПеу & 8опк, 1991. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии с использованием методов, известных в данной области.
Используемый в данном описании термин защищающая азот группа, если не указано иное, будет означать группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты указанного атома азота от участия в реакции и которую можно легко удалить в последующей реакции. Подходящие группы, защищающие атом азота, включают, но не ограничиваются перечисленными, карбаматы - группы формулы С(О)О-В, где В представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СНСН2- и тому подобное; амиды - группы формулы -С(О)-В', где В' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и тому подобное; Ν-сульфонильные производные - группы формулы -8О2-В, где В представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил-, 2,3,6триметил-4-метоксибензол и тому подобное. Другие подходящие группы, защищающие азот, можно найти в публикациях, таких как ТЛУ.Сгеепе & Р.С.М. ХУШк, Рго!есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Иек1к, боИп \УПеу & 8опк, 1991.
Соли соединений данного изобретения для применения в медицине относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), как изображено на схеме 1 ниже.
Стадия 1. Получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -ОН и Υ выбран из Вг или С1.
- 16 015512
Стадия 1. Получение соединения формулы (XII), где X представляет собой -ОС(О)-С1-4алкил и Υ выбран из Вг, С1 или I.
или
Сстадия 1. Получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -СЫ и Υ выбран из Вг, С1 или I.
Стадия 2. Получение соединения формулы (XIX)
Стадия 4. Получение соединений формулы (I)
- 17 015512
Схема 1
Стадия 1. Когда X представляет собой ОН и Υ выбран из Вг или С1
В соответствии с этим, подходящим образом замещенное соединение формулы (X), где Хр представляет собой ОН и где Υρ представляет собой Вг или С1, предпочтительно Υρ представляет собой Вг, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с трифлатным реагентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, ΌΙΡΕΑ, К3РО4, К2СО3 и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как ΌΟΜ, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XI).
Соединение формулы (XI) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О в сочетании с ΗΤΌΟΝα (см., например, 3. СассЫ, Ο. ΕαόΓίζί. А. Содщашапг Огд. Ьей. (2003), 5(23), рр4269-4272) и замещенным подходящим образом амином, соединением формулы ΝΚτΒκ (соединение формулы (XIV)), или, когда В1 и ВК, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ3, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РйС12, Рй2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΕ, Р(Рй)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Рй(РРй3)4 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно в ДМФА, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Альтернативно, соединение формулы (XI) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с НС’ОО№1 (см., например, 3. СассЫ, Ο. ΕαόΓίζί, А. Оодд1аташ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), рр 4269-4272) , в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).
Соединение формулы (XIII) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда В1 и ВК, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ3, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно ΗΜΌ3, в присутствии агентов сочетания, таких как ΕΌί,Τ НОВТ, РуВор, РуВгор и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОШЕА, пиридин и тому подобное, или с соединением формулы (XIV) или источником аммиака в количестве, достаточном, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Альтернативно, соединение формулы (XI) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с НС’ОО№1 (см., например, 3. СассЫ, О. ΕаЬ^^ζ^, А. Оодд1атаЫ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), рр 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).
Соединение формулы (XIII) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, РС13, РС15, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ЭСМ, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60°С, с получением соответствующего соединения формулы (XV).
Соединение формулы (XV) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда В1 и ВК, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, ΝΗ/ОН, ΗΜΌ3, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОШЕА, пиридин и тому подобное, или с соединением формулы (XIV) или источником аммиака в количестве, достаточном,
- 18 015512 чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Альтернативно, соединение формулы (XIII) взаимодействует с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΣΡΕΑ, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ЭСМ. хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XVI), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Соединение формулы (XVI) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV) или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно ΝΗ4ΟΗ, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΓ, Ρ(Ρ1ι) 3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Ρά(ΡΓ3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Специалисту в данной области будет понятно, что соединение формулы (XI) может быть подвергнуто взаимодействию согласно известным способам, с получением соответствующего соединения формулы (X), где Xρ представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил или СЫ.
Стадия 1. Где X представляет собой -С (О)-ОС1-4алкил и где ΥΡ представляет собой Вг, С1 или I
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где Хр представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и тому подобное, при температуре выше, чем комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где Xρ представляет собой -С (О)-ОС1-4алкил и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗΜΌ8, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий, триизопропилалюминий и тому подобное, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ЭСМ и тому подобное, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 0°С до приблизительно температуры кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где Xρ представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, гидролизуют согласно известным способам, например, взаимодействием с основанием, таким как ΝαΟΗ, ΜΟΗ, ΚΟΗ и тому подобное, или взаимодействием с кислотой, такой как ΗίΤ Η28Ο4 и тому подобное, предпочтительно, соединение формулы (X) взаимодействует с кислотой при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 100°С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).
Соединение формулы (XIII) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда К1 и Кк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно ΗΜΌ8, в присутствии агента сочетания, такого как ΕΌΟ, НОВТ, РуВор, ΡνΤίορ и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΓΡΕΑ, пиридин и тому подобное, или в присутствии соединения формулы (XIV) или источника аммиака в количестве, достаточном, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Альтернативно, соединение формулы (X), где Xρ представляет собой -С(О) -ОС1-4акил и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с ΗΤΌΟΝα (см., например, 8. СассЫ, 6. Γαϋτίζί, Α. 6одд1аташ, Ογ§. ЬеР. (2003), 5(23), рр4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как Κ2СΟ3, Ν;·ι2ίΌ3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от прибли
- 19 015512 зительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХШ).
Соединение формулы (Х111) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, РС13, РС15, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ИСМ, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХУ).
Соединение формулы (ХУ) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (Х1У), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда Я1 и К.к. каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, ΝΗ4ΟΗ, НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, пиридин и тому подобное, или в присутствии соединения формулы (Х1У) или источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (Х11).
Альтернативно, соединение формулы (Х), где Хр представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где Υρ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или с источником моноксида углерода, таким как АсгО, в сочетании с НСОО№1 (см., например, 8. СассЫ, 6. ЕаЬп/к А. 6одд1аташ, Огд. Бей. (2003), 5(23), рр 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №ьСО3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (Х111).
Альтернативно, соединение формулы (Х111) взаимодействует с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ИСМ, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХУ1), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Соединение формулы (ХУ1) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (Х1У), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда Я1 и ЯК, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ/ОН, НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно ΝΗ^Η, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Р6С12, Р62(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ΌΡΡΡ, Р(Рй)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Р6(РРй3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (Х11).
Стадия 1. Где Х представляет собой -ΟΝ и где ΥΡ представляет собой Вг, С1 или I
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Х), где ХР представляет собой СN и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIУ), известным соединением или соединением, полученным известными способами, согласно известным способам (например, как описано в Ратк, С.Б., Огд. 8уп. Со11., (1973), 5, р73; Бш, 8., 8уп!йек1к, (Арп1 1978), р.330; МцтайакЫ, 8., ТакекЫ №о!а, Т., апб ЕисЫто 8айо, Е., 1АС8, (1986), 108(24), р7846) с получением соответствующего соединения формулы (ХП).
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Х), где ХР представляет собой СN и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (ХУ1).
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Х), где ХР представляет собой СN и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с неорганическим основанием, таким как №ОН, КОН и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (ХУ1).
Соединение формулы (ХУ1) обрабатывают согласно известным способам, например, путем алкилирования в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (ХП).
Стадия 2.
Соединение формулы (ХП) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением
- 20 015512 формулы (XVII), где Рд1 представляет собой подходящую защищающую азот группу, такую как Вос, С'Ьх. Ртос, ацетил и тому подобное, предпочтительно Рд1 представляет собой Вос, с известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, Рб(ОЛс)2, РбС12 и тому подобное, предпочтительно Рб2(бЬа)3, предпочтительно в присутствии фосфорного лиганда, такого как Р(о-толуол)3, Р(РР)3, Р(трет-бутил)3, ЭРРЕ и тому подобное, предпочтительно Р(трет-бутил)3 или Р(о-толуол)3, в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рб(РРР3)4 и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, Ыа2СО3, К2СО3, ТЕА, ОГРЕА, пиридин и тому подобное, предпочтительно ТЕА, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, с получением соответствующего соединения формулы (XIX).
Стадия 3.
Соединение формулы (XIX) гидрируют согласно известным способам, например, взаимодействием с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и тому подобное), в присутствии катализатора, такого, как оксид платины, палладий на угле, никель, С1КР(РРР3)3, КиС12 и тому подобное, предпочтительно палладий на угле, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, при температуре выше, чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, с получением соответствующего соединения формулы (XX).
Любой специалист в данной области поймет, что соединение формулы (XIX) может необязательно взаимодействовать в присутствии хирального катализатора с получением соответствующего соединения формулы (XX), где один стереоизомер присутствует в энантиомерном избытке.
Стадия 4.
Соединение формулы (XX) взаимодействует с водным основанием, таким как ЫаОН, ЫОН, КОН и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, этанол и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (I).
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы Дс).
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соеди нения формулы (1Ь) соединения формулы (I), где кольцо представляет собой фенил, Я1 и Як, каждый, представляют собой водород, фенильное кольцо дополнительно замещено двумя группами К , каждая из которых представляет собой метил, и Рд1 представляет собой Вос, также известного как 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота, как изображено на схеме 1 выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы Да), как изображено на схеме 2 ниже.
Стадия 1а. Получение соединения формулы ^Па), где X представляет собой -ОН и Υ выбран из Вг или С1.
- 21 015512
или
Стадия 1а. Получение соединения формулы (ХПа), где X представляет собой -ОС(О)-С1-4алкил и Υ выбран из Вг, С1 или I.
или
Стадия 1а. Получение соединения формулы (ХЛа), где X представляет собой -СЫ и Υ выбран из Вг, С1 или I.
- 22 015512
Схема 2
Стадия 1а. Где X представляет собой -ОН и Υ выбран из Вг или С1
В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где X1’ представляет собой ОН и где Υρ представляет собой Вг или С1, предпочтительно Υρ представляет собой Вг, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с трифлатным реагентом, таким, как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Νфенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, БГРЕА, К3РО4, К2СО3 и тому подобное, предпочтительно пиридина, необязательно в органическом растворителе, таком как БОМ. хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХЕ1).
Соединение формулы (ХЕ1) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с ΗΟΟΟΝα (см., например, 8. СассЫ, 6. ЕаЬШг А. 6одд1атаЫ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), рр4269-4272) и подходящим источником аммиака, таким как НМБ8, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с лигандом, таким как БРРР, БРРЕ, Р(РЬ)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Рб(РРЬ3)4 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно ДМФА, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Альтернативно, соединение формулы (ХЫ) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с НСОО№1 (см., например, 8. СассЫ, 6. ЕаЬШг А. 6одд1аташ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), рр4269-4272) , в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, №2СО3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа).
Соединение формулы (ХШа) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как НМБ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно НМБ8, в присутствии агента сочетания, такого как ЕБС!, НОВТ, РуВор, РуВгор и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, БГРЕА, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно
- 23 015512 больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Альтернативно, соединение формулы (XI;·!) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с ΗΟΟΟΝα (см., например, 8. СассЫ, 6. ΕαόΓίζί. А. Οοββίαιηαηί. Огд. Ьей. (2003), 5(23), рр4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, Ν;·ι20Ο3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа).
Соединение формулы (ХШа) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, РС13, РС15, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ЭСМ, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХУа).
Соединение формулы (ХУа) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, ΝΗ4ΟΗ, НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΓΡΕΑ, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Альтернативно, соединение формулы (ХЫ) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с ΗΟΟΟΝη (см., например, 8. СассЫ, 6. РаЬЮг А. 6одд1атаЫ, Ογ§. Ьей. (2003), 5(23), рр 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как Κ^Ο3, Ν;·ι2ί.Ό3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа).
Альтернативно, соединение формулы (ХШа) взаимодействует с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ΌΣΡΕΑ, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ЭСМ, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХУЫ), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Соединение формулы (ХУЫ) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно ΝΗ4ΟΗ, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РдС12, Рй2ЮАс)2 и тому подобное, в сочетании с лигандом, таким как ΌΡΡΡ, ЭРРЕ Р(РЬ)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рй(РРЬ3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Кроме того, любой специалист в данной области поймет, что соединение формулы (ХЫ) может взаимодействовать согласно известным способам, с получением соответствующего соединения формулы (Ха), где ХР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил или СК
Стадия 1а. Где Х представляет собой -С(О)ОС1-4алкил и где ΥΡ представляет собой Вг, С1 или I
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где ХР представляет собой -С(Ο)-ΟС1-4алкил и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗМ^8, газообразный аммиак и тому подобное, при температуре выше, чем комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где ХР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как ΝΗ4ΟΗ, ΗМ^8, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий, триизопропилалюминий и тому подобное, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ЭСМ и тому подобное, предпочтительно при температуре в интервале приблизительно от 0°С до температуры кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где ХР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, гидролизуют согласно известным способам, например, взаимодействием с
- 24 015512 основанием, таким как ЫаОН, ЫОН, КОН и тому подобное, или взаимодействием с кислотой, такой как НС1, Н28О4 и тому подобное, предпочтительно, соединение формулы (Ха) взаимодействует с кислотой при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, предпочтительно при температуре приблизительно 100°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа).
Соединение формулы (ХШа) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно НМЭ8, в присутствии агента сочетания, такого как ΕΏΟΣ, НОВТ, РуВор, РуВгор и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ΤΕΑ, ОГРЕА, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Альтернативно, соединение формулы (Ха), где ХР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где ΥΙ> выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с НСООЫа (см., например, 8. СассЫ, О. ЕаЬШг А. Оодщашаш, Огд. Ье11. (2003), 5(23), рр4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, Ыа2СО3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа).
Соединение формулы (ХШа) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, РС13, РС15, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ОСМ, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХУа).
Соединение формулы (ХУа) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, ЫН4ОН, НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ΤΕΑ, ЭРЕА, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА, и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Альтернативно, соединение формулы (Ха), где ХР представляет собой -С(О)-ОС1-4алкил и где ΥΙ> выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас2О, в сочетании с НСООЫа (см., например, 8. СассЫ, Ο. ЕаЬШг А. Оодд1ашаЫ, Огд. Ье11. (2003), 5(23), рр4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, Ыа2СО3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа).
Альтернативно, соединение формулы (ХШа) взаимодействует с С1-4алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как ΤΕΑ, ΩΡΕΆ, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ОСМ, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ХУ1а), где А1 представляет собой соответствующий С1-4алкил, предпочтительно метил.
Соединение формулы (ХУ1а) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как ЫН4ОН, НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно ЫН4ОН, в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с лигандом, таким как ЭРРР, ЭРРЕ Р(Рй)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80°С, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа).
Стадия 1а. Где Х представляет собой -ΟΝ и где ΥР представляет собой Вг, С1 или I
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где ХР представляет собой СЫ и где ΥР выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (ХУЫ).
Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где ХР представляет собой СЫ и где ΥР выбран из Вг, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными
- 25 015512 способами, взаимодействует с неорганическим основанием, таким как ΝαΟΗ, КОН и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (ХУ1а).
Предпочтительно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с трифлатным реагентом, таким, как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, предпочтительно с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, ΌΙΡΕΑ, К2РО4, К2СО3 и тому подобное, предпочтительно пиридина, необязательно в органическом растворителе, таком как ЭСМ. хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (Х1а).
Соединение формулы (Х1а) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида, таким как Ас2О, в сочетании с НСОО№1 (см., например, 8. СассЫ, Ο. РаЬШт Α. Оодд1аташ, Огд. Ьей. (2003), 5(23), рр4269-4272) и подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно соединение формулы (Х1а) взаимодействует с моноксидом углерода и ΗΜΌ8 в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ЭРРР, ЭРРЕ Р(РН)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и тому подобное, предпочтительно в присутствии РбС12 в сочетании с ЭРРР, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160°С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 100°С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно в ДМФА, с получением соответствующего соединения формулы (XII).
Стадия 2а.
Соединение формулы (Х11а) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (ХУШа), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, Рб(ОАс)2, РбС12 и тому подобное, предпочтительно Рб2(бЬа)3, и предпочтительно в присутствии фосфорного лиганда, такого как Р(о-толуол)3, Р(Рй)3, Р(трет-бутил)3, ЭРРЕ и тому подобное, предпочтительно Р(о-толуол)3, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, №2СО3, К2СО3, ТЕА, О1РЕА, пиридин и тому подобное, предпочтительно ТЕА, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и тому подобное, предпочтительно ДМФА, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, предпочтительно приблизительно при 120°С, с получением соответствующего соединения формулы (Х1Ха).
Стадия 3 а.
Соединение формулы (Х1Ха) взаимодействует с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении выше, чем приблизительно 500 фунт/кв.дюйм, более предпочтительно при давлении выше, чем приблизительно 800 фунт/кв.дюйм, еще более предпочтительно при давлении приблизительно 1000 фунт/кв. дюйм, в присутствии подходящего хирального катализатора, такого как [Вй(соб)(В,В-П1РАМР)]+ВЕ4-, [Вй(соб) (В,В-Э1РАМР)]+8О2СЕ3 - и тому подобное, где хиральный катализатор предпочтительно присутствует в количестве больше, чем приблизительно 0,01 эквивалента, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,04 эквивалента, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 100°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 60°С, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, предпочтительно не в вакууме, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа), где 8-энантиомер присутствует в энантиомерном избытке более чем приблизительно 80%, предпочтительно, в энантиомерном избытке более чем приблизительно 90%, более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем приблизительно 95%, более предпочтительно, в энантиомерном избытке более чем приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, в энантиомерном избытке более чем приблизительно 99%.
Любой специалист в данной области поймет, что если хиральный катализатор чувствителен к кислороду, то реакционный сосуд для гидрирования продувают инертным газом, таким как аргон, азот и тому подобное, перед загрузкой сосуда чувствительными к кислороду каталитическими реагентами и газообразным водородом.
Любой специалист в данной области поймет, что соединение формулы (Х1Ха) может необязательно взаимодействовать с получением соответствующего рацемического соединения формулы (ХХЬ), как приведено на схеме ниже
- 26 015512
при гидрировании соединения формулы (Х1Ха) согласно известным способам, например путем взаимодействия с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и тому подобное), в присутствии катализатора, такого как оксид платины, палладий на угле, никель, С1Нй(РРй3)3, КиС12 и тому подобное, предпочтительно палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, при температуре выше, чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120°С.
Предпочтительно для получения соединения формулы (1Ь) соединение формулы (Х1Ха) подвергают взаимодействию с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении выше, чем 40 фунт/кв.дюйм, более предпочтительно при давлении приблизительно 51 фунт/кв.дюйм, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ и тому подобное, предпочтительно в метаноле, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре с получением соответствующего соединения формулы (ХХЬ).
Затем соединение формулы (ХХЬ) взаимодействует согласно способу, описанному в стадии 4а ниже, с получением соответствующего соединения формулы (1Ь).
Стадия 4а.
Соединение формулы (ХХа) взаимодействует с водным основанием, таким как ΝαΟΗ, ЫОН, КОН и тому подобное, предпочтительно ЫОН, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, этанол и тому подобное, предпочтительно ТГФ, с получением соответствующего соединения формулы (1а).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (II).
Соединения формулы (I) могут быть дополнительно подвергнуты взаимодействию согласно известным способам, например, как описано в патентной заявке Соединенных Штатов № 11/079647, поданной 14 марта 2005 г. и опубликованной как патентная публикация США И8-2005-0203143-А1, 15 сентября 2005 г., с получением соответствующих соединений формулы (II). Более конкретно, соединения формулы (II) могут быть получены согласно способу, приведенному на схеме 3 ниже.
Схема 3.
В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (I) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (Ь), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в стандартных условиях пептидного сочетания (например, с агентом сочетания, таким как ЕЭС4. и добавкой, такой как НОВТ), с получением соответствующего соединения формулы (Ы).
Затем у соединения формулы (Ы) снимают защиту согласно известным способам, а затем далее его необязательно подвергают взаимодействию согласно известным способам с получением соответствующего соединения формулы (II), где каждый На и НЬ является иным, чем водород. Например, у соединения формулы (Ы) снимают защиту и алкилируют, согласно известным способам, с получением соответствующего соединения формулы (II), где один или оба К и НЬ представляют собой алкил. Альтернативно,
- 27 015512 для получения соединений формулы (II), где Яа и Яь связаны вместе с образованием кольца, у соединения формулы (Ы) снимают защиту и затем преобразуют в соответствующее кольцо восстановительной циклизацией с подходящим выбранным диальдегидом.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (XIX). Более конкретно, согласно варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), как приведено на схеме 4.
Схема 4
В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (XIII), где УР представляет собой Вг или С1, взаимодействует с формилирующим реагентом, таким как ДМФА, НС(О)Ы(СН3) (ОСН3) и тому подобное, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, ΝαΗ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно -130°С до приблизительно 0°С, более предпочтительно приблизительно при -100°С, с получением соответствующего соединения формулы (XXI).
Соединение формулы (XXI) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда Я1 и Як, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как ΗΜΌ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно ΗΜΌ8, в присутствии агента сочетания, такого как ΕΌΟ, НОВТ, РуВор, РуВгор и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ΤΕΑ, ОГРЕА, пиридин и тому подобное, или соединения формулы (XIV) или источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXII).
Соединение формулы (XXII) взаимодействует с подходящим выбранным соединением формулы (XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ΌΒϋ, трет-бутоксид калия, ΝαΗ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, с получением соответствующего соединения формулы (XIX).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), как приведено на схеме 5.
- 28 015512
(XXIV) (XXV)
(XXVI) (XXVII) /рд1
ΝΗ
о
Схема 5
В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (XXIV), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда В1 и Вк, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как НМЭ8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно НМЭ8, в присутствии агента сочетания, такого как ΕΌΟ, НОВТ, РуВор, РуВгор и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОГРЕА, пиридин и тому подобное, или соединения формулы (XIV) или источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXV).
Соединение формулы (XXV) взаимодействует с трифлатным реагентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ТЕА, ОШЕА, К3РО4, К2СО3 и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как ЭСМ, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXVI).
Соединение формулы (XXVI) взаимодействует с моноксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ЭРРР, ЭРРЕ Р(Рй)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и тому подобное, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ЭШЕЛ, пиридин и тому подобное, в присутствии (алкил)381Н, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXVII).
Соединение формулы (XXVII) взаимодействует с подходящим выбранным соединением формулы (XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ΌΒυ, трет-бутоксид калия, NаΗ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, с получением соответствующего соединения формулы (XIX) .
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (XIX). Более конкретно, согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIXа), как приведено на схеме 6.
- 29 015512
(Х1ХЬ)
Схема 6
В соответствии с этим, замещенное подходящим образом соединение формулы (КШа), где Υ1’ представляет собой Вг или С1, взаимодействует с формилирующим реагентом, таким как ДМФА, НС(О)Ы(С1 Ц) (ОСН3) и тому подобное, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, ЫаН и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно -130°С до приблизительно 0°С, более предпочтительно приблизительно при -100°С, с получением соответствующего соединения формулы (XXIа).
Соединение формулы (XXIа) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как НМО8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно НМО8, в присутствии агента сочетания, такого как ЕЭС!, НОВТ, РуВор, РуВгор и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОПР ίΛ, пиридин и тому подобное, или источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXIIа).
Соединение формулы (XXIIа) взаимодействует с подходящим выбранным соединением формулы (XXШа) , где Рд1 представляет собой подходящую защищающую азот группу, такую как Вос, СЬ/ и тому подобное, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как 1)ВЕ, трет-бутоксид калия, ЫаН и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, с получением соответствующего соединения формулы (XIXЬ).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIXа), как приведено на схеме 7.
Схема 7
В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (XXIVа), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как НМО8, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно НМО8, в присутствии агента сочетания, такого как ЕЭС^ НОВТ, РуВор, РуВгор и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как ТЕА, Ι)ΠΊ Ά пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком
- 30 015512 как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (ЯКУя).
Соединение формулы (XXVа) взаимодействует с трифлатным реагентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Ν-фенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, ΤΕΑ, ИЕРЕА, к3РО4, к2СО3 и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как ЭСМ, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXVIа).
Соединение формулы (XXVIа) взаимодействует с моноксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбС12, Рб2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как ИРРР, ЭРРЕ, Р(РП)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого как Рб(РРй3)4 и тому подобное, в присутствии органического основания, такого как ΤΕΑ, ИЕРЕА, пиридин и тому подобное, в присутствии (алкил)38ЕН, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXVIIа).
Соединение формулы (XXVIIа) взаимодействует с подходящим выбранным соединением формулы (XXIIIа), где Рд1 представляет собой подходящую защищающую азот группу, такую как Вос, СЬх и тому подобное, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ΌΒυ, трет-бутоксид калия, ΝαΗ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, с получением соответствующего соединения формулы ^£^).
Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, полученных согласно любому из описанных здесь способов, с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько описанных здесь соединений изобретения в качестве активного ингредиента, могут быть получены тщательным смешиванием соединения или соединений с фармацевтическим носителем согласно общепринятым фармацевтическим методам смешивания. Можно использовать носитель с широким многообразием форм в зависимости от требуемого пути введения (например, орального, парентерального). Поэтому для жидких оральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, корригирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, окрашивающие агенты и тому подобное; для твердых оральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Твердые оральные препараты могут быть также покрыты веществами, такими как сахара, или покрыты энтеросолюбильной оболочкой так, чтобы модулировать значительный участок абсорбции. Для парентерального введения носитель будет обычно состоять из стерильной воды, и другие ингредиенты можно добавлять для увеличения растворимости или для консервации. Инъецируемые суспензии или растворы также могут быть получены с использованием водных носителей вместе с соответствующими добавками.
Оптимальные дозы для введения могут быть легко определены специалистами в данной области и будут изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, активности лекарственного препарата, способа применения и прогрессирования болезненного состояния. Помимо этого, факторы, связанные с конкретным пациентом, подлежащим лечению, включая возраст пациента, массу, диету и период введения, будут приводить к необходимости регулирования доз.
Следующие примеры излагаются, чтобы помочь пониманию изобретения, и не предназначены и не должны быть истолкованы никоим образом как ограничение изобретения, изложенного в формуле изобретения, которая следует после этого.
В примерах, которые следуют ниже, некоторые продукты синтеза описаны как выделенные в виде остатка. Будет понятно любому среднему специалисту в данной области, что термин остаток не ограничивает физическое состояние, в котором было выделено вещество, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и тому подобное.
- 31 015512
Пример 1. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота
Стадия А. 4-Бром-3,5-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
К охлажденному (0°С) раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (3,05 г, 15,2 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,0 г, 17,7 ммоль). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением воды и затем экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали последовательно водой, 2 н. НС1 (2х), насыщенным раствором соли и затем сушили над Мд8О4. Фильтрованием и выпариванием досуха получали соединение 1Ь в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) : δ 2,45 (6Н, с), 7,00 (2Н, с).
Стадия В. 4-Бром-3,5-диметилбензойная кислота
В раствор соединения 1Ь (6,57 г, 19,7 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавляли К2СО3 (13,1 г, 94,7 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,44 г, 1,97 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,29 г, 4,14 ммоль).
В полученную смесь барботировали газообразный СО в течение 10 мин и нагревали до 60°С в течение 7,5 ч при продувании СО (газ). Охлажденную смесь распределяли между водным раствором NаНСΟ3 и ЕЮАс и фильтровали. Водную фазу отделяли, подкисляли водной 6 н. НС1, экстрагировали ЕЮАс и затем сушили над №28О4.
Фильтрованием и концентрированием фильтрата получали неочищенное соединение 1с в виде коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С.
Способ А. 4-Бром-3,5-диметилбензамид
В суспензию соединения 1с в БСМ (40 мл) добавляли 8ОС12 (3,1 мл, 42 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления растворителя выпариванием остаток растворяли в БСМ (40 мл) и затем добавляли гидроксид аммония (28% ΝΠ3 в воде, 2,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч и концентрировали. Остаток разбавляли Н2О, экстрагировали ЕЮАс и органическую часть сушили над №28О4. После фильтрования и выпаривания остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс) с получением соединения 1ά в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3СУ): δ 2,45 (6Н, с), 5,94 (1Н, уш.с), 6,71 (1Н, уш.с), 7,57 (2Н, с).
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 228,0 (100%) (М+1).
Стадия С.
Способ В. 4-Бром-3,5-диметилбензамид
В смесь соединения 1Ь (3,33 г, 10 ммоль), РбС12 (0,053 г, 0,3 ммоль), гексаметилдисилазана (НМБ8, 8,4 мл, 40 ммоль) и ЭРРР (0,12 г, 0,3 ммоль) барботировали газообразный СО в течение 5 мин и затем перемешивали при продувании СО при 80°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, разбавляли 2 н. Н28О4 (200 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс. Экстракт ЕЮАс промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, насыщенным раствором соли и затем сушили над №28О4. Фильтрованием и выпариванием полученного фильтрата получали остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс) с получением соединения 1ά в виде белого твердого вещества.
- 32 015512
Стадия Ό. Метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламиноакриловой кислоты
К суспензии метилового эфира Ν-Вос-серина (Соединение 1е, 2,19 г, 10 ммоль) и ЕЭС1 (2,01 г, 10,5 ммоль) в ЭСМ (70 мл) добавляли СиС1 (1,04 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. После удаления растворителя остаток разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над Мд§О4. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс:гексан ~1:4) с получением соединения 1£ в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,49 (9Н, с), 3,83 (3Н, с), 5,73 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,16 (1Н, с), 7,02 (1Н, с).
Стадия Е. Метиловый эфир (2)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)акриловой кислоты
Колбу, загруженную соединением И (0,46 г, 2,0 ммоль), соединением 1£ (0,80 г, 4,0 ммоль), три-отолилфосфином (0,098 г, 0,32 ммоль) и ДМФА (8 мл) продували Ν2 (газ) 3 раза. После добавления трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,074 г, 0,08 ммоль) и ТЕА (0,31 мл, 2,2 моль) реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. Затем реакцию гасили добавлением воды и затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 1 н. НС1, насыщенным водным №1НСО3, насыщенным раствором соли и сушили над Мд§О4. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс:гексан ~1:1 до только одного ЕЮАс) с получением соединения 1д в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 1,36 (9Н, с), 2,26 (6Н, с), 3,83 (3Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,56 (2Н, с);
13С-ЯМР (75 МГц, ОМ8О-а6): δ 17,6, 25,7, 50,2, 78,7, 124,9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8, 164,3, 169,6;
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 349,1 (38%) (М+1).
Стадия Е. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты
В реактор, загруженный раствором соединения 1д (0,56 г, 1,6 ммоль) в дегазированном МеОН (80 мл), добавляли [ЯЬ(сод) (Я,Я-Э1РАМР) ]+ВЕ4- в токе аргона. Реактор герметизировали и заполняли Н2, перемешивали при 60°С под давлением Н2 1000 фунт/кв.дюйм в течение 14 дней. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс:гексан ~1:1) с получением соединения 111 в виде белого твердого вещества.
ее: >99%;
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;): δ 1,36 (9Н, с), 2,39 (6Н, с), 3,11 (2Н, 1=7,2Гц), 3,65 (3Н, с), 4,53-4,56 (1Н, м) , 5,12 (1Н, д, 1=8,7Гц), 5,65 (1Н, уш.с), 6,09 (1Н, уш.с), 7,46 (2Н, с);
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 250,9 (100) (М-Вос)+.
Стадия О: (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота
В охлажденный льдом раствор соединения 11 (0,22 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) добавляли водный раствор ЬЮН (1 н., 3,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и водную фазу нейтрализовали охлажденным водным раствором 1 н. НС1 при 0°С и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над №ь8О4 в течение ночи. Фильтрованием и выпариванием фильтрата досуха получали соединение 1_) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-д6): δ 1,30 (9Н, с), 2,32 (6Н, с), 2,95(1Н, дд, 1=8,8, 13,9Гц), 3,10 (1Н, дд, 1=6,2, 14,0Гц), 4,02-4,12 (1Н, м), 7,18-7,23 (2Н, м), 7,48 (2Н, с), 7,80 (1Н, с);
МБ (ЕБ+) (относительная интенсивность): 236,9 (6) (М-Вос)+.
Пример 2. Рацемическая 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота
Стадия А. Рацемический метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты
В реактор, загруженный раствором соединения 1д (0,68 г, 1,95 ммоль) в МеОН (80 мл), добавляли 10% Рд-С (0,5 г). Реактор присоединяли к гидрогенизатору и встряхивали под давлением Н2 51 фунт/кв. дюйм в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали досуха
- 33 015512 с получением соединения 2а в виде белого твердого вещества.
Спектр 1Н-ЯМР был идентичным спектру метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты, соединения 111.
Стадия В. Рацемическая 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота
Следуя методике, описанной для примера 1, стадия С (получение (8)-2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты), получали соединение 2Ь-рацемическую 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовую кислоту.
Пример 3. 2-Амино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-Ы-изопропил-Ы-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]пропионамид
зь
Стадия А. Бензиловый эфир [1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты
К раствору коммерчески доступного №а-СВ2-Ь-аланина (2,11 г, 9,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли гидрохлорид 2-аминоацетофенона (1,62 г, 9,5 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и Ν-метилморфолин (1,15 г, 11 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (2,55 г, 18,9 ммоль) и гидрохлорид 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (2,35 г, 12,3 ммоль), в таком порядке, добавляли в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора №1НСО3; отделенную органическую фазу промывали 2 н. лимонной кислотой, насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О4 в течение ночи. После фильтрования и концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: Е1ОЛс:гексан-1:1) с получением указанного в заголовке соединения, бензилового эфира [1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,46 (3Н, д), 4,39 (1Н, м), 4,75 (2Н, д), 5,13 (2Н, д), 5,40 (1Н, м), 7,03 (1Н, м), 7,36 (5Н, м), 7,50 (2Н, м), 7,63 (1Н, м), 7,97 (2Н, м).
М8 (Е8+): 341,1 (100%) .
Стадия В. Бензиловый эфир [1-(4-фенил-1Н-имидизол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты
К суспензии бензилового эфира [1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (2,60 г, 7,64 ммоль) в ксилоле (60 мл) добавляли ΝΗ-ОЛс (10,3 г, 134 ммоль) и НОАс (5 мл). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный раствор соли и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали Е1ОЛс и объединенные органические фазы сушили над №138О4 в течение ночи. После фильтрования и концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: Е1ОЛс:гексан1:1) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,65 (3Н, д), 5,06 (1Н, м), 5,14 (2Н, кв), 5,94 (1Н, д), 7,32 (10Н, м), 7,59 (2Н, д).
М8 (Е8+): 322,2 (100%) .
Стадия С. 1-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
К раствору бензилового эфира [1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (1,5 г, 4,67 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 10% палладия на угле (0,16 г). Смесь встряхивали в аппарате для гидрирования при комнатной температуре в атмосфере водорода (10 фунт/кв.дюйм) в течение 8 ч. Фильтрованием с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении получали неочищенный продукт 1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,53 (3Н, д), 4,33 (1Н, кв), 7,23 (3Н, м), 7,37 (2Н, м), 7,67 (2Н, м).
М8 (Е8+): 188,1 (38%).
- 34 015512
Стадия Ό. Изопропил-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амин
1-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин (0,20 г, 1,07 ммоль) и ацетон (0,062 г, 1,07 ммоль) смешивали в 1,2-дихлорэтане (4 мл) с последующим добавлением №1ВН(ОАс)3 (0,34 г, 1,61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NаНСΟ3. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные экстракты сушили над Ν;·ι28Ο4. Фильтрованием с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении получали неочищенный изопропил-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]амин, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1М'13): δ 1,10 (3Н, д), 1,18 (3Н, д), 1,57 (3Н, д), 2,86 (1Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,24 (2Н, м), 7,36 (2Н, м), 7, 69 (2Н, м).
М8 (Е8+): 230,2 (100%).
Стадия Е. трет-Бутиловый эфир (2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-{изопропил-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]карбамоил}этил)карбаминовой кислоты
В раствор 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты (0,18 г, 0,6 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляли изопропил-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амин (0,11 г, 0,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,22 г, 1,6 ммоль) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимида (0,12 г, 0,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывали последовательно насыщенным водным раствором NаНСΟ3, 1 н. НС1, насыщенным водным раствором №1НСО3 и насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс) с получением продукта трет-бутилового эфира (2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-{изопропил-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]карбамоил}этил)карбаминовой кислоты.
М8 (Е8+): 521,5 (100%).
Стадия Е. 2-Амино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-№изопропил-№[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]пропионамид
Раствор трет-бутилового эфира (2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-{изопропил-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]карбамоил}этил)карбаминовой кислоты (0,13 г, 0,25 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителей остаток очищали препаративной ЖХ и лиофилизовали с получением ТФУК соли указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 0,48 (3Н, д), 1,17 (3Н, д), 1,76 (3Н, д), 2,28 (6Н, с), 3,19 (2Н, м), 3,74 (1Н, м), 4,70 (1Н, м), 4,82 (1Н, кв), 6,56 (2Н, с), 7,45 (4Н, м), 7,74 (2Н, м).
М8 (Е8+): 412,2 (100%).
Пример 4. (3,4-Диметоксибензил)-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амин
Раствор 1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламина (0,061 г, 0,33 ммоль) примера 3 и 0,55 г (0,33 ммоль) 3,4-диметоксибензальдегида в 5 мл безводного метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждали до приблизительно 0-10°С на бане со льдом в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно обрабатывали 0,019 г (0,49 ммоль) боргидрида натрия в виде одной порции и выдерживали приблизительно при 0-10°С в течение 21 ч. Добавляли по каплям (30 капель) холодную 2М водную НС1, смесь перемешивали в течение 5 мин и затем частично концентрировали в вакууме без нагревания. Оставшееся вещество переносили в ЕЮАс с получением суспензии, которую обрабатывали 5 мл холодного 3М водного №ЮН и энергично перемешивали до получения прозрачного раствора. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали три раза добавлением ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением (3,4-диметоксибензил)-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]амина в виде светло-желтого масла (ВЭЖХ: 87%, при 254 нм и 66% при 214 нм). М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 338,1 (100) (М+1). Этот образец был достаточно качественным для использования в следующей реакции без дополнительной очистки.
- 35 015512
Пример 5. 5-({[2-Амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензойная кислота
Стадия А. Метиловый эфир 2-метокси-5-{[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламино]метил}бензойной кислоты
Используя методики, описанные для примера 4, заменяя 3,4-диметоксибензальдегид метиловым эфиром 5-формил-2-метоксибензойной кислоты (АО 02/22 612), получали метиловый эфир 2-метокси-5{[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламино]метил}бензойной кислоты.
Стадия В. Метиловый эфир 5-({[2-трет-бутоксикарбонилметил-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензойной кислоты
Используя методику примера 3 для преобразования соединения 36 в соединение 3е, заменяя соединение 36 метиловым эфиром 2-метокси-5-{[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламино]метил}бензойной кислоты и заменяя 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)пропионовую кислоту 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислотой, получали соединение 5а.
Стадия С. 5-({[2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2, 6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензойная кислота
Метиловый эфир 5-({ [2-трет-бутоксикарбонилметил-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензойной кислоты растворяли в охлажденной льдом (0-10°С) смешанной системе растворителей ТГФ (10 мл) и МеОН (5 мл). Добавляли по каплям суспензию ΕΏΗ Н2О/вода (2,48 М, 3,77 мл), затем давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь охлаждали на бане со льдом и раствор основного характера нейтрализовали 2 н. лимонной кислотой до слабокислого раствора. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих веществ, после этого оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x26 мл). Эти объединенные органические фазы сушили над Μд3Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением слегка желтоватого белого твердого вещества. Это неочищенное вещество растворяли в 10% растворе ΜеΟΗ/СΗ2С12 и адсорбировали на 30 г оксида кремния. Адсорбированное вещество отделяли и хроматографировали на колонке с нормальной фазой ГОСО в два этапа, используя колонку 40 г Ве61-31ер для обоих этапов. Системой растворителей была градиентная система ΜеΟΗ/СΗ2С12, как следует ниже: первоначально 100% ΟΗ2Ο12, 98%-92% в течение 40 мин; 90% в течение 12 мин и затем 88% в течение 13 мин. Требуемый продукт элюировали чистым между 44-61 мин. Требуемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-({[2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензойной кислоты, соединения 5Ь, в виде белого твердого вещества.
Стадия Ό. 5-({[2-Амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензойная кислота
Часть соединения 5Ь (0,27 г, 0,41 ммоль) растворяли в ЕЮАс (39 мл)/ТГФ (5 мл), фильтровали и впоследствии обрабатывали газообразным Ηί,Ί в течение 15 мин. После завершения добавления ΗΟ1 реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и при этом образовывался твердый осадок. Через 5 ч реакция оказывалась завершенной на >97%, согласно ЖХ (при 214 нм; 2,56 мин.). Перемешивание продолжали в течение 3 дней, затем твердое вещество собирали и промывали небольшим количеством ЕЮАс. Полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме при температуре кипячения толуола с обратным холодильником в течение 2,5 ч с получением соединения 5с в виде белой твер
- 36 015512 дой ди-НС1 соли.
Пример 6. 4-{2-Амино-2-[{1-[4-(2-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4-диметоксибензил)карбамоил] этил }-3,5-диметилбензамид
Стадия А. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(2-бромфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]этил}карбаминовой кислоты
Соединение 6а получали согласно примеру 3 с использованием соответствующих реагентов, исходных веществ и способов, известных специалистам в данной области.
Стадия В. трет-Бутиловый эфир {1-[4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}карбаминовой кислоты
Соединение 6Ь получали, следуя методике, описанной в примере 3 для преобразования соединения 3а в соединение 3Ь, и используя соответствующие реагенты и способы, известные специалистам в данной области.
Стадия С. 1-[4-(4-Бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этиламин
Соединение 6с получали, используя методику, описанную для преобразования соединения 3е в 3£.
Стадия Ό. трет-Бутиловый эфир [1-[{1-[4-(2-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4диметоксибензил)карбамоил]-2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)этил]карбаминовой кислоты
Продукт получали, используя методику, описанную в примере 5, стадия В, и заменяя 1-(4-фенил1Н-имидазол-2-ил)этиламин 1-[4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этиламином.
Стадия Е. трет-Бутиловый эфир {2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)-1-[{1-[4-(2-цианофенил)-1Нимидазол-2-ил]этил}-(3,4-диметоксибензил)карбамоил]этил}карбаминовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [1-[{1-[4-(2-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4диметоксибензил)карбамоил]-2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)этил]карбаминовой кислоты (294 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Ζη(СN)2 (28 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем добавляли чистый Ρά(ΡΡΗ3)4 (92 мг, 0,08 ммоль) и систему немедленно нагревали до 100°С. После нагревания в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил/0,1% ТФУК). Фракции, представляющие интерес, объединяли, подщелачивали насыщенным водным NаНСОз и экстрагировали дважды ЕЮАс. Экстракты ЕЮАс объединяли, сушили над
- 37 015512 №28О4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутилового эфира {2-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)-1-[{1-[4-(2-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4-диметоксибензил)карбамоил]этил}карбаминовой кислоты (ВЭЖХ: 96% при 254 нм и 97% при 214 нм). Этот образец был достаточно качественным для использования в следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия Р. 4-{2-Амино-2-[{1-[4-(2-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4-диметоксибензил)карбамоил] этил}-3,5-диметилбензамид
У трет-бутилового эфира {2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)-1-[{1-[4-(2-цианофенил)-1Нимидазол-2-ил]этил}-(3,4-диметоксибензил)карбамоил]этил}карбаминовой кислоты можно удалить защитную группу ВОС, используя методику, описанную в примере 3 для преобразования соединения 3е в соединение 3£, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 7. 3-(2-{ 1-[[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-(3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)бензойная кислота
ОМе
ОМе
Стадия А. 1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этиламин
Используя методику, описанную в примере 6, и соответствующим образом замещенные исходные вещества и реагенты, получали 1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этиламин.
Стадия В. {1-[4-(3-Бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4-диметоксибензил)амин
Используя методику, описанную в примере 4, и заменяя 1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин 1[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этиламином, получали требуемый продукт.
Стадия С. трет-Бутиловый эфир [1-[{1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4диметоксибензил)карбамоил]-2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)этил]карбаминовой кислоты
Используя методику примера 3 для преобразования соединения 36 в соединение 3е, заменяя соединение 36 {1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4-диметоксибензил)амином и заменяя 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)пропионовую кислоту 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислотой, получали требуемый продукт.
Стадия Ό. 3-(2-{ 1-[[2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил](3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)бензойная кислота
К раствору трет-бутилового эфира [1-[{1-[4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]этил}-(3,4диметоксибензил)карбамоил]-2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)этил]карбаминовой кислоты (290 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли К2СО3 (262 мг, 1,9 ммоль) и полученную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин. В это время добавляли Р6(ОАс)2 (8,9 мг, 0,04 ммоль) и 1,1бис(дифенилфосфино)ферроцен (46 мг, 0,083 ммоль). Затем через полученную смесь барботировали моноксид углерода в течение 10 мин при комнатной температуре, реакционную смесь закрывали и нагревали до 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между ЕЮАс и водой, фильтровали через целит и затем разделяли. Затем водную фазу промывали второй порцией ЕЮАс. Водную фазу затем подкисляли 2 н. лимонной кислотой до рН 5 и полученный водный раствор экстрагировали ЕЮАс (4х). Эти последние экстракты ЕЮАс объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества
- 38 015512 (ВЭЖХ: 87% при 254 нм).
Стадия Е. 3-(2-{ 1-[[2-Амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-(3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)бензойная кислота
У 3-(2-{1-[[2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-(3,4диметоксибензил)амино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)бензойной кислоты можно удалить защитную группу ВОС, используя методику, описанную в примере 3 для преобразования соединения 3е в соединение 3£, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 8. 4-(2-Амино-2-{[2-гидрокси-1-(4-фенил-1Н-имидазо-2-ил)этил]изопропилкарбамоил}этил)-3,5-диметилбензамид
Стадия А. трет-Бутиловый эфир [2-бензилокси-1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоилэтил]карбаминовой кислоты
Продукт получали, используя методику, описанную в примере 3, и заменяя Ы-а-СВ2-Ь-аланин бензиловым эфиром N-α-ВΟС-^-серина.
Стадия В. трет-Бутиловый эфир [2-бензилокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илэтил]карбаминовой кислоты
Используя методику, описанную в примере 3 для преобразования соединения 3а в соединение 36, трет-бутиловый эфир [2-бензилокси-1-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоилэтил]карбаминовой кислоты преобразовывали в требуемый продукт.
Стадия С. [2-Бензилокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
Для получения требуемого продукта у трет-бутилового эфира [2-бензилокси-1-(4-фенил-1Нимидазол-2-илэтил]карбаминовой кислоты можно удалить защитную группу ВОС, используя методику, описанную в примере 3 для преобразования соединения 3е в соединение 3£.
Стадия Ό. [2-Бензилокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илэтил]изопропиламин
Используя методику, описанную в примере 3 для преобразования соединения 3с в соединение 36, [2-бензилокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этиламин преобразовывали в требуемый продукт.
Стадия Е. трет-Бутиловый эфир [1-{[2-бензилокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]изопропилкарбамоил}-2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)этил]карбаминовой кислоты
Продукт получали, используя методику примера 3 для преобразования соединения 36 в соединение 3е, заменяя соединение 36 [2-бензилокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илэтил]изопропиламином и заменяя 2-трет-бутоксикарбониламино-3 -(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)пропионовую кислоту 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислотой.
Стадия Γ. 4-(2-Амино-2-{[2-гидрокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]изопропилкарбамоил}этил)-3,5-диметилбензамид (соль ТФУК)
Раствор трет-бутилового эфира [1-{[2-бензилокси-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]изопропилкарбамоил}-2-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,287 г, 0,439 ммоль) в хлороформе (10 мл) охлаждали на бане со льдом и обрабатывали 0,62 мл (4,4 ммоль) йодтриметилсилана. Реакционную смесь, которая немедленно становилась мутной, медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали на бане со льдом до 5-10°С и обрабатывали 100 мл ΜеΟΗ. После гашения реакционную смесь перемешивали при 5-10°С в течение 30 мин, убирали баню со льдом, перемешивали дополнительно в течение 30 мин и концентрировали в ва
- 39 015512 кууме с получением оранжевого остатка, который подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ацетонитрил/0,1% ТФУК). Представляющие интерес фракции объединяли и образец лиофилизовали с получением 4-(2-амино-2-{ [2-гидрокси-1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]изопропилкарбамоил} этил)3,5-диметилбензамида (соль ТФУК) в виде белого порошка (ВЭЖХ: 99% при 254 нм и 100% при 214 нм).
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 464,1 (100) (М+1).
Пример 9. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,6-диметил-4трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты
Стадия А. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,6-диметил-4трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты
В холодный раствор Вос-Б-(2,6-диМе)Туг-ОМе (7,0 г, 21,6 ммоль; источники: СЫгашег или Я8Р АттоАсНАпаЬдиез) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (7,9 г, 22,0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли триэтиламин (3,25 мл, 23,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и медленно нагревали до комнатной температуры. После завершения нагревания реакцию гасили добавлением воды. Отделенную органическую фазу промывали 1 н. водным раствором ΝαΟΙΕ водой и сушили над №2804 в течение ночи. После фильтрования и выпаривания остаток очищали колоночной флэшхроматографией (элюент: ЕЮАс-гексан: 3:7) с получением требуемого продукта в виде прозрачного масла.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,36 (9Н, с), 2,39 (6Н, с), 3,06 (2Н, д, I = 7,7Гц), 3,64 (3Н, с), 4,51-4,59 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,92 (2Н, с).
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 355,8 (100) (М-Вос)+.
Стадия В. (8)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонилэтил)-3,5-диметилбензойная кислота
В суспензию метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,6-диметил-4трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты (9,68 г, 21,3 ммоль), К2СО3 (14,1 г, 0,102 моль), Рй(ОАс)2 (0,48 г, 2,13 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (2,56 г, 4,47 ммоль) в ДМФА (48 мл) барботировали газообразный СО в течение 15 мин. Смесь нагревали до 60°С в течение 8 ч при продувании СО. Холодную смесь распределяли между NаНСΟз и ЕЮАс и фильтровали. Водный слой отделяли, подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, экстрагировали ЕЮАс и в заключение сушили над №3804. Фильтрование и концентрирование фильтрата приводило к остатку. Остаток перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс-гексан с получением требуемого продукта.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,36 (9Н, с), 2,42 (6Н, с), 3,14 (2Н, 1=7,4Гц), 3,65 (3Н, с), 4,57-4,59 (1Н, м) , 5,14 (1Н, д, 1=8,6Гц), 7,75 (2Н, с).
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 251,9 (100) (М-Вос)+.
Стадия С. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты
В перемешиваемый раствор (8)-4-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонилэтил)-3,5диметилбензойной кислоты (3,00 г, 8,54 ммоль), РуВОР (6,68 г, 12,8 ммоль) и ΗΟΒΐ (1,74 г, 12,8 ммоль) в ДМФА (36 мл) добавляли ЭНР'А (5,96 мл, 34,2 ммоль) и ЫЩС (0,92 г, 17,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин перед распределением между водным раствором ИЩС1 и ЕЮАс. Отделенную органическую фазу промывали последовательно 2 н. водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором ΝαΙ К'Од и насыщенным раствором соли, затем сушили над Να28Ο| в течение ночи. Остаток после фильтрования и концентрирования очищали колоночной флэшхроматографией (элюент: ЕЮАс) с получением продукта.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,36 (9Н, с), 2,39 (6Н, с), 3,11 (2Н, I = 7,2Гц), 3,65 (3Н, с), 4,53-4,56 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, I = 8,7Гц), 5,65 (1Н, уш.с), 6,09(1Н, уш.с), 7,46 (2Н, с).
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 250,9 (100) (М-Вос)+.
- 40 015512
Стадия Ό. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота
В охлажденный льдом раствор метилового эфира, полученного на стадии С, (2,99 г, 8,54 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли водный раствор ЫОН (1 н, 50 мл) и перемешивали при 0°С. После расходования исходных веществ органические растворители удаляли, водную фазу нейтрализовали холодной 1 н. НС1 при 0°С, экстрагировали ЕЮАс и сушили над №ь8О4 в течение ночи. Фильтрованием и выпариванием досуха получали указанную в заголовке кислоту (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионовую кислоту.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,30 (9Н, с), 2,32 (6Н, с), 2,95 (1Н, дд, 1 = 8,8, 13,9 Гц), 3,10 (1Н, дд, 1 = 6,2, 14,0 Гц), 4,02-4,12 (1Н, м), 7,18-7,23 (2Н, м), 7,48 (2Н, с), 7,80 (1Н, с).
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 236,9 (6) (М-Вос)+.
Пример 10. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)акриловой кислоты
Стадия А. 4-Бром-3,5-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
К охлажденному (0°С) раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (3,05 г, 15,2 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,0 г, 17,7 ммоль). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением воды, затем экстрагировали ЕЮАс. Экстракты ЕЮАс промывали водой, 2 н. НС1 (2х), насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Фильтрованием и выпариванием досуха получали продукт (10а) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 2,45 (6Н, с), 7,00 (2Н, с).
Стадия В. 4-Бром-3,5-диметилбензойная кислота
В раствор 4-бром-3,5-диметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (6,57 г, 19,7 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавляли К2СО3 (13,1 г, 94,7 ммоль), Р6(ОАс)2 (0,44 г, 1,97 ммоль) и 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,29 г, 4,14 ммоль). В полученную смесь барботировали газообразный СО в течение 10 мин и затем нагревали до 60°С в течение 7,5 ч при продувании СО. Охлажденную смесь распределяли между водным NаΗСΟ3 и ЕЮАс и фильтровали. Слой водной фазы отделяли, подкисляли водной 6 н. НС1, экстрагировали ЕЮАс и затем сушили над №ь8О4. Фильтрование и концентрирование фильтрата приводило к неочищенному продукту (10Ь) в виде коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. 4-Формил-3,5-диметилбензойная кислота
Раствор 4-бром-3,5-диметилбензойной кислоты (0,92 г, 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -100°С на бане ^(ж)-Е!2О и медленно добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 5 мл, 8 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до -78°С и добавляли по каплям ДМФА (0,74 мл, 8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и давали нагреться до -20°С, с последующим добавлением 2 н. водной НС1 (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические фазы сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс-гексаны ~1:1) с получением 4формил-3,5-диметилбензойной кислоты (10с).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 2,65 (6Н, с), 7,82 (2Н, с), 10,67 (1Н, с).
Стадия Ό. 4-Формил-3,5-диметилбензамид
К раствору 4-формил-3,5-диметилбензойной кислоты (0,15 г, 0,85 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли РуВОР (1,0 г, 1,92 ммоль), НОВ! (0,26 г, 1,92 ммоль), ЭЮЕА (0,89 мл, 5,12 ммоль) и ΝΗ.·|ί.Ί (0,14 г, 2,56 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакцию гасили добавлением насыщенного раствора соли, затем экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промывали 2 н. водной НС1, насыщенным NаΗСΟ3, насыщенным раствором соли и затем сушили над Мд8О4.
Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта (106), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 41 015512
Стадия Е. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)акриловой кислоты
В раствор триметилового эфира Ы-(бензилоксикарбонил)- α-фосфиноглицина (0,46 г, 1,4 ммоль) в ЭС'М (5 мл) добавляли ЭВи (0,21 мл, 1,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям раствор полученного выше 4-формил-3,5-диметилбензамида в ЭСМ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1 н. водной НС1, насыщенным раствором соли и затем сушили над Мд§О4. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс-гексаны -1:1) с получением метилового эфира (2)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)акриловой кислоты (10е) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 383,4 (10%) (М+1).
Пример 11. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)акриловой кислоты
Стадия А. 4-Гидрокси-3,5-диметилбензамид
Используя методику, описанную в примере 10, стадия Ό, получали 4-гидрокси-3,5диметилбензамил (11а) в виде желтоватого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 2,82 (6Н, с), 5,51 (1Н, уш.с), 5,90 (1Н, уш.с), 7,48 (2Н, с);
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 166,2 (8%) (М+1).
Стадия В. 4-Карбамоил-2,6-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
В раствор 4-гидрокси-3,5-диметилбензамида (3,72 г, 22,5 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфониймида (9,4 г, 25 ммоль) в ИСМ (80 мл) добавляли ТЕА (3,48 мл, 25 ммоль) при комнатной температуре, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как реакцию погасили добавлением воды, отделенную органическую фазу промывали 1 н. ЫаОН, водой и затем сушили над Мд§О4. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэшхроматографией (элюент: ЕЮАс-гексаны-1:1) с получением 4-карбамоил-2,6-диметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (11Ь) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 2,42 (6Н, с), 6,28 (2Н, уш.с), 7,57 (2Н, с),
М8 (Е8+) (относительная интенсивность): 289,1 (63%) (М+1).
Стадия С. 4-Формил-3,5-диметилбензамид
В раствор 4-карбамоил-2,6-диметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,49 г, 5 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,037 г, 0,15 ммоль), ЭРРР (0,062 г, 0,15 ммоль) и ТЕА (1,74 мл, 12,5 ммоль) в ДМФА (25 мл) барботировали СО (газ) в течение 10 мин, затем добавляли триэтилсилан (1,6 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С при продувании газа СО в течение 6,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили добавлением воды, затем экстрагировали ЕЮАс. Экстракты ЕЮАс промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над Мд§О4. После фильтрования и выпаривания остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: ЕЮАс-гексаны-1:1) с получением 4-формил-3,5-диметилбензамида (11с) в виде желтоватого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 2,65 (6Н, с), 5,75 (1Н, уш.с), 6,13 (1Н, уш.с), 7,52 (2Н, с),10,64 (1Н, с).
Стадия Ό. Метиловый эфир (2)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)акриловой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 10, стадия Е.
Пример 12. Измерение оптического вращения
Измеряли оптическое вращение характерного образца соединения формулы Да), полученного, как раскрыто в примере 1, [α]Ό = -12 (с 1,5, МеОН).
Измеряли оптическое вращение характерного образца соединения формулы Да), полученного, как раскрыто в примере 9, из коммерчески приобретенного (8)-Ы-ВОС-Туг-ОМе, [α]Ό=-10,8 (с 1,7, МеОН).
Несмотря на то, что вышеизложенное описание излагает основные положения настоящего изобретения посредством примеров с целью иллюстрации, будет понятно, что осуществление на практике изобретения включает все доступные варианты, усовершенствования и/или модификации, так как они вхо
- 42 015512 дят в объем следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I) где кольцо представляет собой С6-10арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
    каждый В41Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
    В1 и Вк, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно В1 и Вк, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;
    Рд1 представляет собой защищающую азот группу;
    включающий взаимодействие соединения формулы (Х), где ХР выбран из ОН, СК, -СО2Н, -ί.’(Ο)-ί.Ί или -С(О)ОС1-4алкила и ΥΡ выбран из Вг, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы (ХП);
    взаимодействие соединения формулы (ХП) с соединением формулы (ХУШ) в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (ХБХ) взаимодействие соединения формулы (ХГХ) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора в растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (ХХ) взаимодействие соединения формулы (ХХ) с водным основанием в органическом растворителе с
    - 43 015512 получением соответствующего соединения формулы (I).
    выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензотиазолила, банзоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
    каждый В41Р независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси или фтора;
    В1 и ВК, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила; альтернативно В1 и ВК, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;
    Рд1 представляет собой защищающую азот группу;
    включающий взаимодействие соединения формулы (Х1Х) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора в растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (ХХ) взаимодействие соединения формулы (ХХ) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I).
EA200701978A 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов EA015512B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66178405P 2005-03-14 2005-03-14
PCT/US2006/008450 WO2006099060A2 (en) 2005-03-14 2006-03-06 Process for the preparation of opioid modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701978A1 EA200701978A1 (ru) 2008-04-28
EA015512B1 true EA015512B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=36646011

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701978A EA015512B1 (ru) 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов
EA200701979A EA014366B1 (ru) 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701979A EA014366B1 (ru) 2005-03-14 2006-03-06 Способ получения опиоидных модуляторов

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7629488B2 (ru)
EP (2) EP1858850B1 (ru)
JP (3) JP5384933B2 (ru)
KR (2) KR20070112255A (ru)
CN (2) CN101175725B (ru)
AR (2) AR053170A1 (ru)
AU (2) AU2006223394B2 (ru)
BR (2) BRPI0607792A2 (ru)
CA (2) CA2601674A1 (ru)
CR (1) CR9438A (ru)
CY (1) CY1116104T1 (ru)
DK (1) DK1858850T3 (ru)
EA (2) EA015512B1 (ru)
ES (1) ES2535048T3 (ru)
HR (1) HRP20150417T1 (ru)
HU (1) HUE024912T2 (ru)
IL (3) IL185974A0 (ru)
ME (1) ME02110B (ru)
MX (2) MX2007011412A (ru)
MY (1) MY145333A (ru)
NI (1) NI200700237A (ru)
NO (2) NO340604B1 (ru)
NZ (1) NZ590570A (ru)
PL (1) PL1858850T3 (ru)
PT (1) PT1858850E (ru)
RS (1) RS53873B1 (ru)
SI (1) SI1858850T1 (ru)
TW (3) TWI500595B (ru)
WO (2) WO2006099060A2 (ru)
ZA (2) ZA200708809B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
ME02221B (me) * 2004-03-15 2016-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za proizvodnju intermedijara jedinjenja korisnih kao modulatori opioidnih receptora
KR20070112255A (ko) * 2005-03-14 2007-11-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오피오이드 조절체의 제조 방법
HUE028538T2 (en) * 2007-07-09 2016-12-28 Forest Tosara Ltd New Crystals and Procedure 5 - ({[2-Amino-3- (4-carbamoyl-2,6-dimethylphenyl) propionyl] - [1- (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl] ] -amino} -methyl) -2-methoxybenzoic acid
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
WO2017043626A1 (ja) * 2015-09-11 2017-03-16 株式会社カネカ 光学活性４－カルバモイル－２，６－ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554B (zh) * 2016-04-06 2017-08-08 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
US10822308B2 (en) * 2016-06-23 2020-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018047131A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous eluxadoline
US10479769B2 (en) 2016-09-20 2019-11-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
WO2018138274A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
WO2018138272A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof
CN111377832A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏联昇化学有限公司 一种伊卢多啉中间体制备的新方法
US20230312542A1 (en) 2020-03-31 2023-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydroxypyrrolidine derivative and medicinal application thereof
CN114163348A (zh) * 2020-11-27 2022-03-11 成都泰蓉生物科技有限公司 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法
CN114507252B (zh) * 2022-02-21 2023-10-27 广西大学 新型芳基硅烷化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092688A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives as opioid modulators
WO2005090315A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-29 Janssen Pharmaceutica, N. V. Novel compounds as opioid receptor modulators

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5430129A (en) * 1977-08-09 1979-03-06 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Preparation of toluic acid amide
JPS5528959A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sumitomo Chem Co Ltd Production of amide derivative
FR2584401B1 (fr) * 1985-07-04 1987-11-20 Ile De France Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique
JP2727243B2 (ja) * 1988-12-27 1998-03-11 日本化薬株式会社 ２−アシルアミノ桂皮酸誘導体の製造法
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
JP3493206B2 (ja) * 1993-03-19 2004-02-03 ダイセル化学工業株式会社 光学活性β−アミノ酸類の製法
JP3486922B2 (ja) * 1993-08-23 2004-01-13 住友化学工業株式会社 酸アミドの製造法
MX9705710A (es) * 1995-01-27 1997-10-31 Novo Nordisk As Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento.
JPH09295939A (ja) * 1995-09-26 1997-11-18 Takeda Chem Ind Ltd リン酸アミド誘導体、その製造法および用途
OA11901A (en) * 1998-03-11 2006-04-10 Searle & Co Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors.
DE60006032T2 (de) * 1999-05-28 2004-06-17 Pfizer Products Inc., Groton 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-amino-propionamidderivate
CA2422617C (en) * 2000-10-30 2011-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tripeptidyl peptidase inhibitors
KR20070112255A (ko) * 2005-03-14 2007-11-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오피오이드 조절체의 제조 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092688A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives as opioid modulators
WO2005090315A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-29 Janssen Pharmaceutica, N. V. Novel compounds as opioid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20060211863A1 (en) 2006-09-21
PL1858850T3 (pl) 2015-06-30
ZA200708810B (en) 2009-01-28
IL209402A (en) 2015-06-30
HUE024912T2 (en) 2016-02-29
AU2006223394A1 (en) 2006-09-21
WO2006099060A2 (en) 2006-09-21
AU2006223394B2 (en) 2012-10-18
JP2013234192A (ja) 2013-11-21
NZ590570A (en) 2012-06-29
AR054745A1 (es) 2007-07-11
ES2535048T3 (es) 2015-05-04
US20060211861A1 (en) 2006-09-21
IL185972A (en) 2013-07-31
WO2006099060A3 (en) 2006-11-02
US20100152460A1 (en) 2010-06-17
EP1858850B1 (en) 2015-01-21
EA200701979A1 (ru) 2008-04-28
JP5802242B2 (ja) 2015-10-28
HRP20150417T1 (en) 2015-09-25
CA2601481A1 (en) 2006-09-21
CA2601674A1 (en) 2006-09-21
JP5384933B2 (ja) 2014-01-08
RS53873B1 (en) 2015-08-31
JP2008533143A (ja) 2008-08-21
AR053170A1 (es) 2007-04-25
BRPI0607793A2 (pt) 2009-06-13
NO20075268L (no) 2007-12-10
JP2008533141A (ja) 2008-08-21
IL185972A0 (en) 2008-01-06
TW201302676A (zh) 2013-01-16
NI200700237A (es) 2008-06-25
ME02110B (me) 2015-10-20
KR101280929B1 (ko) 2013-07-01
TWI414518B (zh) 2013-11-11
MX2007011412A (es) 2008-02-22
CN101175725B (zh) 2011-02-02
TWI500595B (zh) 2015-09-21
EP1863764A1 (en) 2007-12-12
TW200700388A (en) 2007-01-01
IL209402A0 (en) 2011-01-31
TW200716548A (en) 2007-05-01
CN101175726A (zh) 2008-05-07
BRPI0607792A2 (pt) 2009-06-13
CN101175725A (zh) 2008-05-07
MX2007011409A (es) 2008-02-22
US20100036132A1 (en) 2010-02-11
CR9438A (es) 2008-09-09
IL185974A0 (en) 2008-01-06
KR20070116067A (ko) 2007-12-06
KR20070112255A (ko) 2007-11-22
EA014366B1 (ru) 2010-10-29
US7629488B2 (en) 2009-12-08
PT1858850E (pt) 2015-02-24
WO2006098982A1 (en) 2006-09-21
MY145333A (en) 2012-01-31
ZA200708809B (en) 2009-03-25
NO340604B1 (no) 2017-05-15
EA200701978A1 (ru) 2008-04-28
DK1858850T3 (en) 2015-02-09
CY1116104T1 (el) 2017-02-08
SI1858850T1 (sl) 2015-04-30
EP1858850A2 (en) 2007-11-28
NO20075269L (no) 2007-12-10
AU2006223482A1 (en) 2006-09-21
CA2601481C (en) 2013-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015512B1 (ru) Способ получения опиоидных модуляторов
JP6067108B2 (ja) 置換ピロリジン−２−カルボキサミド
AU2013203662B2 (en) Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
EP0345808B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
KR101634656B1 (ko) 피롤리딘 유도체
WO2001027105A1 (fr) Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d&#39;utilisation desdits composes
WO2011061139A1 (en) Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
KR20110096174A (ko) 스피로인돌리논 유도체 전구약물
AU2008230115A1 (en) Mineralocorticoid receptor modulators
JP5030781B2 (ja) βセクレターゼ阻害剤
CN108017559B (zh) 苯环衍生物及其在医药上的应用
FI80024C (fi) Foerfarande foer framstaellning av heteroaryloxipropanolaminer avsedda till anvaendning vid behandling och foerebyggande av hjaert- och blodomloppssjukdomar.
CA2556075A1 (en) Method of asymmetrically reducing 4-[5-(imidazol-1-yl)-2-methylbenzoyl]-3,5-dimethyl­benzoic acid or ester thereof