NO340604B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer Download PDF

Info

Publication number
NO340604B1
NO340604B1 NO20075269A NO20075269A NO340604B1 NO 340604 B1 NO340604 B1 NO 340604B1 NO 20075269 A NO20075269 A NO 20075269A NO 20075269 A NO20075269 A NO 20075269A NO 340604 B1 NO340604 B1 NO 340604B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
group
heteroaryl
Prior art date
Application number
NO20075269A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075269L (no
Inventor
Wei He
Chaozhong Cai
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36646011&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO340604(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20075269L publication Critical patent/NO20075269L/no
Publication of NO340604B1 publication Critical patent/NO340604B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer (agonister og antagonister) og intermediater ved deres synteser. Opioidmodulatorer er anvendelige ved behandling og hindring av slike forstyrrelser som smerte, viseral smerte som inkluderer postoperativ smerte, gastrointestinale forstyrrelser som inkluderer diarésymptomer, motilitetsforstyrrelser som inkluderer post-operativ ileus, forstoppelse, irritabel tarmsyndrom og inflammatoriske tarmforstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye opioidreseptormodulatorer og intermediater ved deres synteser. Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse nye fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (II)
hvori alle variablene er som i det følgende definert, beskrevet i US patentsøknadnr. 11/079,647, inngitt 15. mars 2004, og publisert som US patentpublikasjon US-2005-0203143-A1, 15. september 2005.
WO 03/092688 beskriver opioidreseptormodulatorer som er representert ved den generelle formelen:
Kjente fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (II) og forbindelsene med formel (I), som definert heri, krever anvendelse av dimetyltyrosin, som er kostbart og således ikke egnet for storskalasyntese. Således er det et behov for en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og forbindelser med formel (II) som er egnet for storskalaproduksjon.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvori
er C6-ioaryl eller et heteroaryl valgt fra gruppen bestående av furyl, tienyl,
pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl;
hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkoksy eller fluor;
R J og R K er hver uavhengig valgt fra hydrogn eller C1.4alkyl; alternativt danner R J og R<K>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet et fem-syvleddet heterocyklyl;
Pg<1>er en nitrogenbeskyttende gruppe;
som innbefatter
omsetning av en forbindelse med formel (X), hvori Xp er valgt fra CN, -CO2H, -C(O)-Cl eller -C(0)-C1 eller -C(0)-OCi.4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XII); omsette forbindelsen med formel (XII) med en passende substituert forbindelse med formel (XVIII); under nærvær av palladiumkatalysator; under nærvær av en organisk eller uorganisk base; i et organisk løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen formel (XIX); omsette forbindelsen med formel (XIX) med hydrogen eller en hydrogenkilde; under nærvær av en katalysator; i et løsemiddel; ved en temperatur høyere enn ca romtemperatur; som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XX); omsette forbindelsen med formel (XX) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (I). Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori
I
er C6-ioaryl eller et heteroaryl valgt fra gruppen bestående av furyl, tienyl,
pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl;
hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkoksy eller fluor;
R J og R K er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-4alkyl; alternativt danner R J og R tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet et fem- til syvleddet heterocyklyl;
Pg<1>er en nitrogenbeskyttende gruppe;
som innbefatter
å omsette forbindelsen med formel (XIX) med hydrogen eller en hydrogenkilde; under nærvær av en katalysator; i et løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XX); omsette forbindelsen med formel (XX) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (I). Foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia) (også kjent som 4-(aminokarbonyl)-N-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-2,6-dimetyl-L-fenylalanin) som innbefatter å omsette en forbindelse med formel (Xa), hvori Xp er valgt fra CN, -CO2H, -C(0)-C1 eller -C(0)-OCi_4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, for å gi den korresponderende forbindelsen formel (Xlla); omsette forbindelsen med formel (Xlla) med en passende substituert forbindelse med formel (XVIIIa); under nærvær av palladiumkatalysator; under nærvær av en organisk eller uorganisk base; i et organisk løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XlXa); omsette forbindelsen med formel (XEXa) med hydrogengass, ved et trykk tilstrekkelig til å hydrogenere; under nærvær av en passende kiral katalysator; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXa);
omsette forbindelsen med formel (XXa) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).
Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (Ia)
som innbefatter omsette forbindelsen med formel (XEXa) med hyrogengass, ved et trykk tilstrekkelig til å hydrogenere; under nærvær av en passende kiral katalysator; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXa); omsette forbindelsen med formel (XXa) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; til å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia). Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (XIX)
Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (XlXb)
Forliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) hvori
er C6-ioaryl eller et heteroaryl valgt fra gruppen bestående av furyl, tienyl,
pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl;
hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci-6alkoksy eller fluor;
RJ og R<K>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller C^alkyl; alternativt danner RJ og R<K>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne et fem- til syvleddet heterocyklyl;
R<1>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl; hvori, når R<1>er fenyl(Ci-6)alkyl er fenyl eventuelt sammensmeltet til et heterocyklyl eller cykloalkyl;
hvori når R<1>er C1.2alk.yl, er nevnte Ci^alkyl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl, cykloalkyl,
heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci.6alkyl)2amino, trifluormetyl og karboksy;
og videre, hvori når R<1>er C3-6alkyl, er nevnte C3_6alkyl eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkoksy, aryl, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl og karboksy;
hvori cykloalkylet og heterocyklylet til Ci^alkyl og C3_6alkyl eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci.6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosufonyl;
videre, hvori cykloalkylet eller heterocyklylet til R<1>eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosulfonyl;
videre, hvori aryl og heteroaryldelen til R^substituentene aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl, eventuelt er substituert med en til tre R<11>substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl; hydroksy(Ci-6)alkyl; Ci-6alkoksy; C6-ioaryl(Ci.6)alkyl; C6-ioaryl(Ci.6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; heterocyklyloksy; amino; Ci.6alkylamino; (Ci.6alkyl)2amino; C3.6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci.6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; karboksy; Ci-6alkylkarbonyloksy; Ci-6alkoksykarbonyl; Ci.6alkylkarbonyl; Ci.6alkylkarbonylamino; aminokarbonyl; Ci.6alkylaminokarbonyl; (Ci.6alkyl)2aminokarbonyl; cyano; halogen; trifluormetyl; trifluormetoksy og hydroksy;
forutsatt at ikke mer enn en R<n->substituent er valgt fra gruppen bestående av C6-ioaryl(Ci.6)alkyl; C6-ioaryl(Ci.6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C^alkyl, C^alkoksy
og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; C6-ioarylaminokarbonyl, heterocyklylkarbonyl og heterocyklyloksy;
R er hydrogen, Ci.galkyl, hydroky(Ci.g)alkyl, C6-ioaryl(Ci.6)alkoksy(Ci-6)alkyl eller C6-i0aryl(Ci.8)alkyl;
hvori C6-ioarylgruppen i de C6-ioarylinneholdende substituentene til R eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, Ci.6alkoksy, hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino,
aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy; og hvori Ci-6alkyl og Ci-6alkoksysubstituentene av aryl eventuelt er substituert med hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino eller C6-ioaryl;
A er valgt fra gruppen bestående av aryl, ringsystemet a-1, a-2, a-3 og a-4, eventuelt substituert med R 3 og R 5;
hvori A-B er valgt fra gruppen bestående av N-C, C-N, N-N og C-C; hvori D-E er valgt fra gruppen bestående av O-C, S-C og O-N; og hvori F-G er valgt fra gruppen bestående av N-0 og C-O;
R<3>er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, aryl, aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2.6)alkenyl, aryl(C2.6)alkynyl, heteroaryl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2.6)alkenyl, heteroaryl(C2.6)alkynyl, amino, Ci-6alkylamino, (Ci.6alkyl)2amino, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, trifluormetyl og halogen;
hvori arylet, heteroarylet og arylet og heteroarylet til aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2.6)alkenyl, aryl(C2.6)alkynyl, heteroaryl(Ci_6)alkyl, heteroaryl(C2.6)alkenyl, heteroaryl(C2.6)alkynyl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy og heteroaryloksy, er eventuelt substituert med en til fem fluorsubstituenter eller en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, C6-ioaryl(Ci-6)alkyl, C6-
ioaryl(Ci-6)alkoksy, C6-ioaryl, C6-ioaryloksy, heteroaryl(Ci.6)alkyl, heteroaryl(Ci.6)alkoksy, heteroaryl, heteroaryloksy, C6-ioarylamino, heteroarylamino, amino, Ci.6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, karboksy(Ci-6)alkylamino, karboksy, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci.6alkyl)2aminokarbonyl, karboksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl, cyano, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, Ci-6alkylsulfonyl og Ci-6alkylsulfonylamino; forutsatt at ikke mer enn en slik substituent på aryl- eller heteroaryldelen til R3 er valgt fra gruppen bestående av C6-ioaryl, heteroaryl, C6-ioaryl(Ci.6)alkyl, C6-ioaryl(C6-io)alkoksy, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkoksy, C6-ioarylamino, heteroarylamino, C6-ioaryloksy og heteroaryloksy; og hvori Ci-6alkyl og Ci-6alkyl av aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl, eventuelt er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, karboksy, Ci.4alkoksykarbonyl, aminoi, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, aminokarbonyl, (Ci.4)alkylaninokarbonyl, di(Ci.4)alkylaminokarbonyl, aryl, heteroaryl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, aryl(Ci-4)alkoksy og heteroaryl(Ci.4)alkoksy;
R<5>er en substituent på et nitrogenatom til ring A valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-4alkyl;
Ra og Rb er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6alkyl og Ci.6alkoksykarbonyl; alternativt, når Ra og R<b>er bundet til hverandre, blir Ra og R<b>eventuelt tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet for å danne en fem til åtteleddet monosyklisk ring;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, racemater og salter derav;
som innbefatter
å omsette en forbindelse med formel (X), hvori Xp er valgt fra CN, -CO2H, -C(0)-C1 eller -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XII); > omsette forbindelsen med formel (XII) med en passende substituert forbindelse med formel (XVIII) hvori Pg<1>er en nitrogenbeskyttende gruppe; under nærvær av palladiumkatalysator; under nærvær av en organisk eller uorganisk base; i et organisk løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XEX); omsette forbindelsen med formel (XIX) med hydrogen eller en hydrogenkilde; under nærvær av en katalysator; i et løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XX); omsette forbindelsen med formel (XX) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (I); omsette forbindelsen med formel (I), for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (II). I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (IV)
også kjent som 5-({[2-amino-3-(4-karbaomyl-2,5-dimetylfenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-etyl]-amino} -metyl)-2-metoksy-benzosyre.
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (V) også kjent som 5-[([2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-{l-[4-(4-iodofenyl)-1 H-imidazol-2-y 1] -etyl} -amino)-metyl] -2-metoksybenzosyre.
Foreliggende oppfinnelse angår videre et produkt fremstilt i henhold til en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet heri.
Foreliggende oppfinnelse angår fremgansmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvoriPg<1>, ,R<J>,R<K>ogR<41P>er som definert heri. Forbindelsene med formel (I) er anvendelige ved fremstilling av opioidreseptormodulatorer - forbindelser med formel (II) som definert heri. Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (Ia) som definert heri, anvendelige som intermediater ved syntese av opioidreseptormodulatorer. I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori
ringen er usubstituert. I en utførelsesform ifølge
oppfinnelsen er
ringen substituert med en R<41p->gruppe, som er bundet til 2-eller 6-posisjonen. I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori ringen er substituert med to R<41p->grupper, som er bundet til 2- eller 6-posisj onene. For eksempel, fremgangsmåter hvori er fenyl, har forbindelsen med formel (I) følgende struktur: I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (Ic)
hvori R<41Q>er valgt fra metyl, etyl, metoksy, etoksy eller fluor og hvori RJ, R<K>og Pg<1>er som definert heri.
I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (Ib)
(det vil si en forbindelse med formel (I) hvori er fenyl; R J og R K er hver hydrogen; fenylringen er ytterligere substituert med to R -grupper, som er hver metyl og Pg<1>er Boe), også kjent som 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre. I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (Ia) Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (XIX) I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (XlXb),
Foretrukket angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (XlXa)
Forbindelsene med formel ( XIX) er anvendelige som intermediater ved syntese av forbindelser med formel (II).
Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindeelse med formel (II)
hvori , RJ,RK,R41P, Ra,Rb, R1,R2,R3,R5og
er som definert heri.
Forbindelsene er opioidreseptormodulatorer, anvendelige ved behandling av forstyrrelser mediert av minst en opioidreseptor (foretrukket 8 eller u opioidreseptor), som inkluderer, men er ikke begrenset til, smerte og gastrointestinale forstyrrelser.
Utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6alkyl, aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl; hvori aryl- og heteroaryldelen til aryl(Ci.4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl eventuelt er substituert med en til tre R1 ^substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkoksy; heteroaryl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-4alkyl, Ci.4alkoksy og karboksy; karboksy; Ci-4alkoksykarbonyl; Ci-4alkoksykarbonyloksy; aminokarbonyl; Ci^alkylaminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci.6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvor C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; cyano; halogen; trifluormetoksy; og hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er heteroaryl (eventuelt substituert med en til to Ci-4alkylsubstituenter); C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; eller heterocyklylkarbonyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av C6-ioaryl(Ci-4)alkyl, pyridinyl(Ci-4)alkyl og furanyl(Ci-4)alkyl; hvori C6-ioaryl, pyridinyl og furanyl er eventuelt substituert med en til tre R1 ^substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkoksy; tetrazolyl; karboksy; Ci^alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; C3-6Cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci.4)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl er eventuelt substituert med karboksy eller C^alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; cyano; halogen og trifluormetoksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-ioarylaminokarbonyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for
fremstilling av forbindelser hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av fenyl(Ci.3)alkyl, pyridinyl(Ci-3)alkyl og furanyl(Ci-3)alkyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl eventuelt er substituert med en til tre R1 ^substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.3alkoksy; tetrazolyl, C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci.4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; klor; fluor; trifluormetoksy; Ci.4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; klor; fluor; trifluormetoksy; Ci.4alkoksykarbonyl; og karboksy; forutsatt at ikke mer enn en RuerC6-loarylaminokarbonyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<1>er fenylmetyl, pyridinylmetyl eller furanylmetyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl eventuelt er substituert med en til tre R1 ^substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metoksy; tetrazolyl; cyklopropylaminokarbonyl; (2-hydroksyet-l -yl)aminokarbonyl; metoksykarbonyl; fenylaminokarbonyl hvori fenyl eventuelt er substituert med karboksy; morfolin-4-ylkarbonyl; og karboksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er fenylaminokarbonyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<2>er en substituent valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.4alkyl, hydroksy(Ci.4)alkyl og fenyl(Ci.6)alkoksy(Ci.4)alkyl; hvori nevnte fenyl eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, C^alkoksy, hydroksy, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelser hvori R<2>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci.4alkyl. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av de forbindelsene hvori R er hydrogen eller metyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori ring A er a-1. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori A-B til ring a-1 er N-C.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<3>er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, halogen og aryl; hvori aryl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, karboksy, aminokarbonyl, Ci.3alkylsulfonylamino, cyano, hydroksy, amino, Ci-3alkylamino og (Ci-3alkyl)2amino. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser hvori R er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, brom og fenyl; hvori fenyl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av klor, fluor, karboksy, aminokarbonyl og cyano.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl og fenyl; hvori fenyl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av klor og karboksy.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori minst en R -substituent er fenyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<3>er en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl og fenyl; hvori fenyl eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av klor og karboksy.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av
forbindelser hvori
er C6-ioaryl. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori
er
fenyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<41P>er valgt fra Cualkyl, Ci-6alkoksy eller fluor. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<41P>er valgt fra Ci^alkyl eller Ci^alkoksy. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<41P>er valgt fra metyl, etyl, metoksy, etoksy eller fluor. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<41P>er valgt fra metyl eller metoksy.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R<5>er hydrogen eller metyl. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori R5 er hydrogen.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori Ra og R<b>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci^alkyl; eller, når Ra og R<b>hver er forskjellig fra hydrogen, blir Ra og R<b>eventuelt tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne en fem- til syvleddet monosyklisk ring. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer deres fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori Ra og R<b>er uavhengig hydrogen eller metyl. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser hvori Ra og R<b>hver er hydrogen.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori stereosentere angitt med en som vist nedenfor, er i S-konfigurasjon. I en annen utførelsesform er fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori stereosentere betegnet med en på forbindelsen med formel (I) er i R-konfigurasjon.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (II) som er tilstede i deres RR, SS, RS eller SR-konfigurasjon. Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (II) som er tilstede i deres S,S-konfigurasjon.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (Ile)
hvori:
R1 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^alkyl, aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl; hvori aryl- og heteroaryldelen til aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl eventuelt er substituert med en til tre R1 ^substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkoksy; heteroaryl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C^alkyl, Ci^alkoksy og karboksy; karboksy; Ci.4alkoksykarbonyloksy; C^alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci.4alkylaminokarbonyl, C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-loarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci.4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; cyano; halogen; trifluormetoksy og hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er heteroaryl (eventuelt substituert med en til to Ci.4alkylsubstituenter); C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci^alkoksykarbonyl eller heterocyklylkarbonyl; R<2>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^alkyl, hydroksy(Ci-4)alkyl og fenyl(Ci-6)alkoksy(Ci-4)alkyl; hvori nevnte fenyl eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci^alkoksy, hydroksy, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy; R<3>er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, halogen og aryl; hvori aryl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, karboksy, aminokarbonyl, Ci-3alkylsulfonylamino, cyano, hydroksy, amino, Ci-3alkylamino og (Ci.3alkyl)2amino; R<5>er hydrogen eller metyl; Ra og R<b>er uavhengig hydrogen eller Ci-3alkyl; eller, når Ra og R<b>hver er forskjellig fra hydrogen, blir Ra og R<b>eventuelt tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne en fem til syvleddet monosyklisk ring;
er C6-ioaryl;
R<41P>er valgt fra Ci-3alkyl, Ci-6alkoksy eller fluor;
R J og R K er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; alternativt blir R J og R<K>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne et fem til syvleddet heterocyklyl; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, racemater og salter derav.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (He) hvori
R1 er valgt fra gruppen bestående av C6-ioaryl(Ci-4)alkyl, pyridinyl(Ci-4)alkyl og furanyl(Ci-4)alkyl; hvori C6-ioaryl, pyridinyl og furanyl eventuelt er substituert med en til tre R1 ^substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkoksy; tetrazolyl; karboksy; Ci-3alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; Ci.3alkylaminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci.4)alkylaminokarbonyl; Ce-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller C1.4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; cyano; halogen og trifluormetoksy; forutsatt at ikke mer enn R<11>er C6-ioarylaminokarbonyl; R er hydrogen eller Ci^alkyl; R<3>er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, brom og fenyl; hvori fenyl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av klor, fluor, karboksy, aminokarbonyl og cyano; R<5>er hydrogen; Ra og R<b>er uavhengig hydrogen eller metyl;
er C6-i0aryl;
R41<P>er valgt fra Ci^alkyl eller Ci^alkoksy;
R og R er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-4alkyl;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, racemater og salter derav.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (He) hvori
R1 er valgt fra gruppen bestående av fenyl(Ci-3)alkyl, pyridinyl(Ci-3)alkyl og furanyl(Ci_3)alkyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl eventuelt er substituert med en til tre R<11->substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkoksy; tetrazolyl, C3.6Cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; klor; fluor; trifluormetoksy og karboksy;
R er hydrogen eller metyl;
R<3>er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl og fenyl; hvori fenyl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av klor og karboksy;
R<5>er hydrogen;
Ra og R<b>er hver hydrogen;
er fenyl;
R41<P>er valgt fra metyl, etyl, metoksy, etoksy eller fluor.
R og R er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-3alkyl;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, racemater og salter derav. Ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for
fremstilling av forbindelser hvori substituentene for en eller flere av variablene definert
heri (det vil si
R J , R K , R 41P , Pg 1 etc) er uavhengig valgt fra en hvilken som
helst individuell substituent eller et hvilket som helst undersett av substituenter valgt fra den fullstendige listen som definert heri.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer "alkyl" slik det anvendes alene eller som del av en substituentgruppe, til rette og forgrenede hydrokarbonkjeder som har en til åtte karbonatomer eller et hvilket som helst antall innenfor dette området. Begrepet "alkoksy" refererer til en -O-alkylsubstituentgruppe, hvori alkyl er som definert ovenfor. Tilsvarende refererer begrepene "alkenyl" og "alkynyl" til rett og forgrenede karbonkjeder som har to til åtte karbonatomer eller et hvilket som helst antall innenfor dette området, hvori en alkenylkjede har minst en dobbeltbinding i kjeden og en alkynylkjede har minst en trippelbinding i kjeden. En alkyl- og alkoksykjede kan være substituert på et karbonatom. I substituentgrupper med multiple alkylgrupper slike som (Ci_6alkyl)2amino- kan Ci-6alkylgruppene til dialkylaminoet være like eller forskjellige.
Begrepet "cykloalkyl" refererer til mettede eller delvis umettede, monosykliske eller polysykliske hydrokarbonringer med fra 3 til 14 karbonatomledd. Eksempler på slike ringer inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og adamantyl. Alternativt kan cykloalkylringen være sammensmeltet til en benzenring (benzosammensmeltet cykloalkyl), en 5- eller 6-leddet heteroarylring (som inneholder en av O, S eller N og eventuelt et ytterligere nitrogen) for å danne et heteroarylsammensmeltet cykloalkyl.
Begrepet "heterocyklyl" refererer til en ikke-aromatisk cyklisk ring med 5 til 7 ledd hvori 1 til 2 ledd er nitrogen, eller en ikke-aromatisk syklisk ring med 5 til 7 ledd hvori null, en eller to ledd er nitrogen og opptil to ledd er oksygen eller svovel; hvori, eventuelt, ringen inneholder null til en umettet binding, og eventuelt, når ringen er 6-eller 7-leddet, inneholder den opptil to umettede bindinger. Begrepet heterocyklyl inkluderer 5- til 7-leddet monosykel hvori heterocyklyl kan være sammensmeltet til en benzenring (benzosammensmeltet heterocyklyl), en 5- eller 6-leddet heteroarylring (som inneholder en av O, S eller N og, eventuelt, et ytterligere nitrogen), en 5- til 7-leddet cykloalkyl eller cykloalkenylring, en 5- til 7-leddet heterocyklylring (med samme definisjon som ovenfor, men uten mulighet til en ytterligere sammensmeltet ring) eller sammensmeltet med bindingskarbonet til en cykloalkyl, cykloalkenyl eller heterocyklylring for å danne en spirobestanddel. For noen forbindelser er karbonatomringleddene som danner heterocyklylringen fullt mettet. Andre forbindelser kan ha en delvis mettet heterocyklylring. Uttrykket heterocyklyl inkluderer en 5- til 7-leddet monosyklisk ring brodannet for å danne bisykliske ringer. Slike forbindelser anses ikke å være fullta aromatiske og blir ikke referert til som heteroarylforbindelser. Eksempler på heterocyklylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrolinyl (som inkluderer 2H-pyrrol, 2-pyrrolinyl eller 3-pyrrolinyl), pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl og piperazinyl.
Begrepet "aryl" refererer til en umettet, aromatisk monosyklisk ring med seks karbonledd eller til en umettet aromatisk polysyklisk ring med fra 10 til 14 karbonledd. Eksempler på slike arylringer inkluderer, men er ikke begrenset til, fenyl, naftalenyl eller antracenyl. Foretrukne arylgrupper for utøvelse av foreliggende oppfinnelse er fenyl og naftalenyl.
Begrepet "heteroaryl" refererer til en aromatisk ring med 5 eller 6 ledd hvori ringen består av karbonatomer og har minst et heteroatomledd. Egnede heteroatomer inkluderer nitrogen, oksygen eller svovel. I tilfelle 5-leddede ringer, inneholder heteroarylringen et ledd av nitrogen, oksygen eller svovel, og i tillegg, kan inneholde opptil tre ytterligere nitrogenatomer. I tilfelle seksleddede ringer kan heteroarylringen inneholde fra 1 til 3 nitrogenatomer. For tilfelle hvor den seksleddede ringen har tre nitrogener er maksimalt to ringatomer tilstøtende. Eventuelt er heteroarylringen sammensmeltet til en benzenring (benzosammensmeltet heteroaryl), en 5- eller 6-leddet heteroarylring (som inneholder O, S eller N og, eventuelt, et ytterligere nitrogen), en 5-til 7-leddet cykloalkylring eller en 5- til 7-leddet heterocykloring (som definert ovenfor, men uten mulighet for en ytterligere sammensmeltet ring). Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksdiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl; sammensmeltede heteroarylgrupper inkluderer indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl eller kinazolinyl.
Begrepet "arylalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med en arylgruppe (for eksempel benzyl, fenetyl). Tilsvarende indikerer begrepet "arylalkoksy" en alkoksygruppe substituert med en arylgruppe (for eksempel benzyloksy).
Begrepet "halogen" refererer til fluor, klor, brom og iod. Substituenter som er substituerte med multiple halogener er substituert på en måte som gir forbindelser, som er stabile.
Et hvilket som helst sted der begrepet "alkyl" eller "aryl" eller et av deres prefiksrøtter opptrer i et navn på en substituent (for eksempel arylalkyl, alkylamino) skal det tolkes som og inkludere de begrensningene som er gitt ovenfor for "alkyl" og "aryl". Angitt antall karbonatomer (for eksempel Ci.6) skal referere uavhengig til antallet karbonatomer i en alkylbestanddel eller til alkyldelen til en stor substituent hvori alkyl opptrer som dens prefiksrot. For alkyl og alkoksysubstituenter inkluderer det angitte antallet karbonatomer alle uavhengige ledd inkludert i området spesifisert individuelt og alle kombinasjoner av områder innenfor det spesifiserte området. For eksempel vil Ci.6alkyl inkludere metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl og heksyl individuelt så vel som underkombinasjoner derav (for eksempel C1-2, C1.3, C1.4, C1.5, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5osv).
Der forbindelsene har minst et kiralt senter kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Der forbindelsene fremviser to eller flere kirale sentere kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Videre kan noen krystallinske former av forbindelsene eksistere som polymorfer. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (det vil si hydrater) eller vanlige organiske løsemidler.
En "uavhengig" valgt substituent refererer til en gruppe av substituenter, hvori substituentene kan være forskjellige. Derfor skal angitt antall karbonatomer (for eksempel Ci-s) referere uavhengig til antallet karbonatomer i en alkyl- eller cykloalkylbestanddel eller til alkyldelen til en større substituent hvori alkyl opptrer som prefiksroten.
Under standardnomenklatur anvendt i foreliggende beskrivelse er den terminale delen til den angitte sidekjeden beskrevet først, fulgt av den tilsvarende funksjonaliteten mot bindingspunktet. Således refererer for eksempel en "fenyl-(Ci-6alkyl)aminokarbonyl-(Ci-6alkyl)"-substituent til en gruppe med formelen
Forkortelser anvendt i beskrivelsen, særlig skjemaene og eksemplene, er som følger:
Slik det anvendes heri skal begrepet "smerte" inkludere sentralt mediert smerte, periferalt mediert smerte, struktur eller mykvevsskaderelatert smerte, smerte relatert til inflammasjon, progressiv sykdomrelatert smerte, neuropatisk smerte, akutt smerte og kronisk smerte. Videre skal begrepet "kronisk smerte" inkludere neuropatiske smertetilstander, diabetisk periferal neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, etterslagsmertesyndromer og kluster eller migrenehodepiner.
Slik det anvendes heri skal begrepet "gastrointestinal forstyrrelse" inkludere diarésyndromer, motilitetsforstyrrelser slike som diarédominerende, forstoppelsesdominerende, alternerende irritabel tarmsyndrom, postoperativ ileus og forstoppelse, og inflammatorisk tarmsykdom. Videre inkluderer begrepet "inflammatorisk tarmsykdom" ucerativ kolitt og Crohns sykdom.
Begrepet "subjekt", slik det anvendes heri, refererer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har blitt gjenstand for behandling, observasjon eller eksperiment.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" slik det anvendes heri, betyr den mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som fremviser den biologiske eller medisinske responsen i et vevsystem, dyr eller mennesker som ettersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annet klinisk personale, som inkluderer lindring av symptomene til sykdommen eller forstyrrelsen som behandles.
Slik det anvendes heri er begrepet "sammensetning" tiltenkt å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene, så vel som eventuelt produkt som kommer som resultat, direkte eller indirekte, av kombinasjoner av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.
For å tilveiebringe en mer konsis beskrivelse er noen av de kvantitative uttrykkene gitt heri ikke kvalifisert med begrepet "ca". Det er å forstå at der begrepet "ca" anvendes eksplisit eller ikke, er hver mengde gitt heri ment å referere til den aktuelle gitte mengden, og det er også ment å referere til en tilnærming av en slik verdi som vil være rimelig og avlede basert på fagmannens kunnskap, som inkluderer tilnærminger på grunn av eksperimentelle og/eller målingsmessige betingelser for slik gitt verdi.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet "aprotisk løsemiddel" bety et hvilket som helst løsemiddel som ikke gir et proton. Egnede eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, DMF, dioksan, THF, acetonitril, pyridin, dikloretan, diklormetan, MTBE, toluen og lignende.
Fagmannen vil se at der et reaksjonstrinn ifølge oppfinnelsen kan utføres i flere løsemidler eller løsemiddelsystemer, kan nevnte reaksjonstrinn også utføres i en blanding av egnede løsemidler eller løsemiddelsystemer.
Der fremgangsmåtene ved fremstilling av forbindelsene gir opphav til blanding av stereoisomerer, kan disse isomerene separeres ved vanlige teknikker, slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel løses opp i deres komponentenantiomerer ved standardteknikker, slik som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-tolyl-D-vinsyre og/eller (+)-di-p-tolyl-L-vinsyre fulgt av fraksjonell krystallisasjon og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også løses opp ved dannelse av diastereomerese eller amider, fulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av det kirale hjelpestoffet. Alternativt kan forbindelsene løses opp ved anvendelse av en kiral HPLC-kolonne.
Iløpet av en hvilken som helst av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av molekylene det gjelder. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistrv. red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende gruppene kan fjernes ved et passende etterfølgende trinn ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet "nitrogenbeskyttende gruppe" bety en gruppe som kan være bundet til et nitrogenatom for å beskytte nevnte nitrogenatom fra å delta i en reaksjon og som lett kan fjernes etterfølgende reaksjonen. Egnede nitrogenbeskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, karbanater - grupper med formelen -C(0)0-R hvori R er for eksempel metyl, etyl, t-butyl, benzyl, fenyletyl, CH2=CH-CH2-, og lignende; amider - grupper med formelen -C(0)-R' hvori R' er for eksempel metyl, fenyl, trifluormetyl og lignende; N-sulfonylderivater - grupper med formel -SO2-R" hvori R" er for eksempel tolyl, fenyl, trifluormetyl, 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-yl-, 2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzen og lignende. Andre egnede nitrogenbeskyttende grupper kan finnes i tekster slike som T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991.
For anvendelse innen medisin refererer salter av forbindelsen til ikke-toksiske farmasøytiske akseptable salter.
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) slik det er angitt i skjema 1 nedenfor.
TRINN 1: Fremstilling av forbindelser med formel (XII), hvori X er -OC(0)-Ci.4alkyl og Y er valgt fra Br, Cl eller I.
TRINN 1: Fremstilling av forbindelser med formel (XII), hvori X er -CN og Y er valgt fra Br, Cl eller I
TRINN 2: Fremstilling av forbindelser med formel (XIX) TRINN 3: Fremstilling av forbindelser med formel (XX) TRINN 4: Fremstilling av forbindelser med formel (I)
TRINN 1: Hvori X er - C( Q)- OCMalkyl og hvori Y<p>er Br. Cl eller I
En passende substituert forbindelse med formel (X), hvori Xp er -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstiltved kjente fremgangsmåter, omsatt med en passende substituert forbindelse med formel (XIV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller når RJ og R<K>hver er hydrogen, med en passende ammoniakkilde slik som NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende; ved en temperatur større enn romtemperatur, foretrukket ved ca reflukstemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XII).
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (X), hvori Xp er -C(O)-OCi^alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en passende substituert forbindelse med formel (XIV), en forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller nåo r R J og R K begge er hydrogen, med en passende ammoniakkilde slik som NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende; under nærvær av et aktiveringsmiddel slik som trimetylaluminium, triisopropylaluminium og lignende; i et aprotisk organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, toluen, DCM og lignende; foretrukket ved en temperatur i området fra ca 0°C til ca reflukstemperatur; som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XII).
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (X), hvori Xp er -C(O)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, hydrolysert i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel ved omsetning ved en base slik som NaOH, LiOH, KOH og lignende, eller ved reaksjon med en syre slik som HC1, H2SO4og lignende; foretrukket blir forbindelsen med formel (X) omsatt med en syre ved en temperatur større enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 120°C, mer foretrukket ved en temperatur på ca 100°C; som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XIH).
Forbindelsen med formel (XIII) omsettes med en passende substituert forbindelse med formel (XIV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller når RJ og R<K>hver er hydrogen, med en passende ammoniakkilde og lignende, foretrukket HMDS; under nærvær av et koblingsmiddel slik som EDC1, HOBT, PyBop, PyBrop og lignende; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin eller lignende, eller under nærvær av en mengde av forbindelsen med formel (XTV) eller ammoniakkilde tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket mer enn ca 2 ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XE). Alternativt blir forbindelsen med formel (X), hvori Xp er -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med karbonmonoksid eller en karbonmonoksidkilde slik som AC2O i kombinasjon med HCOONa (se for eksempel S, Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), s. 4269-4272); under nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03og lignende, i et organisk løsemiddel slik som DMF, dioksan, THF og lignende; ved en temperatur i området fra ca 50°C til ca 160°C, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 80°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIII).
Forbindelsen med formel (XIII) omsettes med en passende klorkilde slik som tionylklorid, PCI3, PCI5, oksalylklorid, oksalylklorid i DMF og lignende; i et orgnaisk løsemiddel slik som DCM, kloroform og lignende, foretrukket ved en temperatur større enn ca romtemperatur, mer foretrukket ved en temperatur i området fra ca 35°C til ca 60°C, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XV).
Forbindelsen med formel (XV) omsettes med en passende substituert forbindelse med formel (XTV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller når RJ og R<K>hver er hydrogen, med en passende ammoniakkilde slik som ammoniumklorid, NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket ammoniumklorid; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin og lignende, eller under nærvær av en mengde av forbindelsen med formel (XTV) eller ammoniakkilde tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket mer enn ca to ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XII).
Alternativt blir forbindelsen med formel (X), hvori Xp er -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, fremstilt med karbonmonoksid eller en karbonmonoksidkilde slik som AC2O i kombinasjon med HCOONa (se for eksempel, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), s. 4269-4272); under nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03og lignende, i et organisk løsemiddel slik som DMF, dioksan, THF og lignende; ved en temperatur i området fra ca 50°C til ca 160°C, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 80°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIII).
Alternativt blir forbindelsen med formel (XIII) omsatt med Ci-4alkyl-klorformat, foretrukket metylklorformat, under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin og lignende; foretrukket ved en temperatur mindre enn ca romtemperatur, mer foretrukket ved en temperatur på ca 0°C; i et organisk løsemiddel slik som DMF, DCM, kloroform, THF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XVI), hvori A<1>er det korresponderende Ci-4alkylet, foretrukket metyl.
Forbindelsen med formel (XVI) omsettes med en passende substituert forbindelse med formel (XTV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller hvori RJ og R<K>hver er hydrogen, med en passende ammoniakkilde slik som NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket NH4OH; under nærvær av en palladiumkatalysator slik som PdCb, Pd2(OAc)2og lignende, i kombinasjon med en ligand, slik som DPPT, DPPF, P(Pli3) og lignende; eller under nærvær av et palladium: ligandkompleks slik som Pd(PPli3)4 og lignende; ved en temperatur i området fra ca 50°C til ca 160°C, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 80°C; som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XII).
TRINN 1: Hvori X er - CN og hvori Y<p>er Br. Cl eller I
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (X), hvori Xp er CN og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en passende substituert forbindelse med formel (XTV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, i henhold til kjente fremgangsmåter (for eksempel som beskrevet i Parris, C.L., Org. Syn. Coll., (1973), 5, s. 72; Lin, S., Synthesis, (april 1978), s. 330; Murahashi, S., Takeshi Naota, T. Og Eiichiro Saito, E., JACS, (1986), 108(24), s. 7846, som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XII).
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (X), hvori Xp er CN og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller en forbindelse fremstiltved kjente fremgangsmåter, omsatt med en syre slik som konsentrert svovelsyre, og lignende; ved en temperatur større enn ca romtemperatur, foretrukket ved reflukstemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XVI).
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (X), hvori Xp er CN og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en uorganisk base slik som NaOH, KOH og lignende; ved en temperatur større enn ca romtemperatur, foretrukket ved ca reflukstemperatur; for å gi den korresponderende forbindelse med formel (XVI).
Forbindelsen med formel (XVI) omsettes i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel ved alkylering under nærvær av en base, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XII).
TRINN 2:
Forbindelsen med formel (XII) omsettes med en passende substituert forbindelse med formel (XVII), hvori Pg<1>er en passende nitrogenbeskyttende gruppe slik som Boe, Cbz, Fmoc, acetyl og lignende, foretrukket er Pg1 Boe, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter; under nærvær av palladiumkatalysator slik som Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCb og lignende, foretrukket Pd2(dba)3; og foretrukket under nærvær av en fosforligand slik som P(o-toluen)3, P(Ph)3, P(t-butyl)3, DPPE og lignende, foretrukket P(t-butyl)3eller P(o-toluen)3; eller under nærvær av et palladium:ligandkompleks slik som Pd(PPh3)4og lignende; under nærvær av en organisk eller uorganisk base slik som dicykloheksylmetylamin, Na2CC>3, K2CO3, TEA, DIPEA, pyridin og lignende, foretrukket TEA; i et oranisk løsemiddel slik som DMF, dioksan og lignende; ved en temperatur større enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området ca 60°C til ca 120°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIX).
TRINN 3:
Forbindelsen med formel (XIX) hydrogeneres i henhold til kjente fremgangsmåter; for eksempel ved omsetning med hydrogen eller en hydrogenkilde (slik som cyklohekadien og lignende); under nærvær av en katalysator slik som patinaoksid, palladium på karbon, nikkel, CIRh(PPh3)3, RuCb og lignende, foretrukket palladium på karbon; i et organisk løsemiddel slik som metanol, etanol, THF, etylacetat og lignende, foretrukket metanol; ved en temperatur større enn romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området ca 60°C til ca 120°C, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel
(XX).
Fagmannen vil se at forbindelsen med formel (XIX) kan eventuelt omsettes under nærvær av en kiral katalysator, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XX), hvori en stereoisomer er tilstede i et enantiomerisk overskudd.
TRINN 4:
Forbindelse med formel (XX) omsette med en vandig base slik som NaOH, LiOH, KOH og lignende; i et organisk løsemiddel slik som metanol, THF, etanol og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (I).
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (Ic).
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av
en forbindelse med formel (Ib), en forbindelse med formel (I) hvori
er fenyl;
RJ og R<K>er hver hydrogen; fenylringen er ytterligere substituert med to R<41P->grupper, som hver er metyl og Pg<1>er Boe, også kjent som 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre, som beskrevet i skjema 1 ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel (Ia) som angitt i skjema 2 nedenfor.
TRINN la: Fremstilling av forbindelsen med formel (Xlla), hvori X er -OC(0)-Ci.4alkyl og Y er valgt fra Br, Cl eller I.
TRINN la: Fremstilling av forbindelsen med formel (Xlla), hvori X er -CN ogY er valgt fra Br, Cl eller I
TRINN 2a: Fremstilling av forbindelsen med formel (XlXa) TRINN 3a: Fremstilling av forbindelsen med formel (XXa) TRINN 4a: Fremstilling av forbindelsen med formel (Ia)
TRINN la: Hvori X er - C( OVOCi.4 alkvl og hvori Y<p>er Br. Cl eller I.
En passende substituert forbindelse med formel (Xa), hvori Xp er -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en passende ammoniakkilde slik som NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende; ved en temperatur større enn romtemperatur, foretrukket ved ca reflukstemperatur; for å gi den korrsponderende forbindelsen med formel (Xlla).
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (Xa), hvori Xp er -C(O)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en passende ammoniakkilde slik som NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende; under nærvær av et aktiveringsmiddel slik som trimetylaluminium, triisopropylaluminium og lignende; i et aprotisk organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, toluen, DCM og lignende; foretrukket ved en temperatur i området fra ca 0°C til reflukstemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Xlla).
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (Xa), hvori Xp er -C(O)-OCi^alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, hydrolysert i henhold til kjente fremgangsmåter; for eksempel ved omsetning med en base slik som NaOH, LiOH, KOH og lignende, eller ved reaksjon med en syre slik som HC1, H2SO4og lignende; foretrukket blir forbindelsen med formel (Xa) omsatt med en syre ved en temperatur større enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 80°C til ca 120°C, foretrukket ved en temperatur på ca 100°C; som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XJJIa).
Forbindelsen med formel (Xllla) omsettes med en passende ammoniakkilde slik som HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket HMDS; under nærvær av et koblingsmiddel slik som EDC1, HOBT, PyBop, PyBrop og lignende; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin og lignende, eller under nærvær av en mengde av ammoniakkilden tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket større enn ca to ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Xlla).
Alternativt blir forbindelsen med formel (Xa), hvori Xp er -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med karbonmonoksid eller en karbonmonoksidkilde slik som AC2O i kombinasjon med HCOONa (se for eksempel S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani. Org. Lett. (2003), 5(23), s, 4269-4272); under nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03og lignende; i et organisk løsemiddel slik som DMF, dioksan, THF og lignende; ved en temperatur i området fra ca 50°C til ca 160°C, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 80°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XEIIa).
Forbindelsen med formel (Xllla) omsettes med en passende klorkilde slik som tionylklorid, PCI3, PCI5, oksalylklorid, oksalylklorid i DMF, og lignende; i et organisk løsemiddel slik som DCM, kloroform og lignende; foretrukket ved en temperatur høyere enn ca romtemperatur, mer foretrukket ved en temperatur i området fra ca 35°C til ca 60°C, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XVa).
Forbindelsen med formel (XVa) omsettes med en passende ammoniakkilde slik som ammoniumklorid, NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket ammoniumklorid; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin eller lignende; eller under nærvær av en mengde av en ammoniumkilde tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket mer enn ca 2 ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Xlla).
Alternativt blir forbindelsen med formel (Xa), hvori X<b>er -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y p er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med karbonmonoksid eller en karbonmonoksidkilde slik som AC2O i kombinasjon med HCOONa (se for eksempel S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani. Org. Lett. (2003), 5(23), s, 4269-4272); under nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03og lignende; i et organisk løsemiddel slik som DMF, dioksan, THF og lignende; ved en temperatur i området fra ca 50°C til ca 160°C, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 80°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XEIIa).
Alternativt blir forbindelsen med formel (XUJa) omsatt med Ci-4alkyl-klorformat, foretrukket metylklorformat, under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin og lignende; foretrukket ved en temperatur på mindre enn ca romtemperatur, mer foretrukket ved en temperatur ved ca 0°C; i et organisk løsemiddel slik som DMF, DCM, kloroform, THF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XVIa), hvori A<1>er det korresponderende Ci-4alkylet, foretrukket metyl.
Forbindelsen med formel (XVIa) omsettes med en passende ammoniakkilde slik som NH4OH, HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket NH4OH; under nærvær av en palladiumkatalysator slik som PdC^, Pd2(OAc)2og lignende, i kombinasjon med en ligand, slik som DPPP, DPPF, P(Ph)3og lignende; eller under nærvær av et palladium:ligandkompleks slik som Pd(PPh3)4og lignende; ved en temperatur i området fra ca 50°C til ca 160°C, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 80°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Xlla).
TRINN la: Hvori X er - CN og hvori Y<p>er Br. Cl eller I
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (Xa), hvori Xp er CN og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en syre slik som konsentrert svovelsyre og lignende; ved en temperatur større enn ca romtemperatur, foretrukket ved ca reflukstemperatur; for å gi den korrsponderende forbindelsen med formel (XVIa).
Alternativt blir en passende substituert forbindelse med formel (Xa), hvori Xp er CN og hvori Y p er valgt fra Br, Cl eller I, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en uorganisk base slik som NaOH, KOH og lignende; ved en temperatur større enn ca romtemperatur, foretrukket ved ca reflukstemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XVIa).
Foretrukket blir en passende substituert forbindelse med formel (Xa), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med et triflatreagens slik som trifliksyreanhydrid, N-fenyltrifluormetansulfonimid og lignende, foretrukket trifliksyreanhydrid; under nærvær av en organisk eller uorganisk base slik som pyridin, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3og lignende, foretrukket pyridin; eventuelt i et organisk løsemiddel slik som DCM, kloroform, THF og lignende; for å gi den korresponerende forbindelsen med formel (Xla).
Forbindelsen med formel (Xla) omsettes med karbonmonoksid eller en karbonmonoksidkilde slik som AC2O i kombinasjon med HCOONa (se for eksempel S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani. Org. Lett. (2003), 5(23), s, 4269-4272); og en passende ammoniakkilde slik som HMDS, ammoniakkgass og lignende; foretrukket blir forbindelsen med formel (Xla) omsatt med karbonmonoksid og HMDS; under nærvær av en palladiumkatalysator slik som PdCb, Pd2(OAc)2og lignende, i kombinasjon med en passende ligand, slik som DPPP, DPPF, P(Ph)3og lignende; eller under nærvær av et palladium:ligandkompleks slik som Pd(PPh3)4og lignende; foretrukket under nærvær av PdCb i kombinasjon med DPPP; ved en temperatur i området fra ca 50°C til ca 160°C, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 120°C; mer foretrukket ved en temperatur på ca 100°C; i et organisk løsemiddel slik som DMF, THF, dioksan og lignende, foretrukket i DMF; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel
(XII).
TRINN 2a:
Forbindelsen med formel (Xlla) omsettes med en passende substituert forbindelse med formel (XVUJa), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, under nærvær av palladiumkatalysator slik som Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCb og lignende, foretrukket Pd2(dba)3; og foretrukket under nærvær av en fosforligand slik som P(o-toluen)3, P(Ph)3, P(t-butyl)3, DPPE og lignende, foretrukket P(o-toluen)3; eller under nærvær av et palladium:ligandkompleks slik som Pd(PPh3)4, og lignende; under nærvær av en organisk eller uorganisk base slik som dicykloheksylmetylamin; Na2CC>3, K2CO3, TEA, DIPEA, pyridin og lignende, foretrukket TEA; i et organisk løsemiddel slik som DMF, dioksan og lignende; foretrukket DMF; ved en temperatur høyere enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området ca 60°C til ca 120°C, foretrukket ca 120°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XTXa).
TRINN 3a:
Forbindelse med formel (XlXa) omsettes med hydrogengass, ved et trykk tilstrekkelig til å hydrogenere, foretrukket ved et trykk større enn ca 500 psi, mer foretrukket ved trykk større enn ca 800 psi, mer foretrukket ytterligere ved et trykk større enn 1 000 psi; under nærvær av en egnet kiral katalysator slik som [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]<+>BF4-, [Rh(cok)(R,R-DIPAMP)}<+>S02CF3-, og lignende; hvori den kirale katalysatoren foretrukket er tilstede i en mengde større enn ca 0.01 ekvivalenter, mer foretrukket i en mengde på ca 0.04 ekvivalenter; ved en temperatur høyere enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 100°C, mer foretrukket ved en temperatur på ca 60°C; i et organisk løsemiddel slik som metanol, etanol, THF, etylacetat og lignende, foretrukket metanol; foretrukket ikke under vakeum; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXa), hvori S-enantiomeren er tilstede i et enantiomerisk overskudd på mer enn ca 80%, foretrukket i et enantiomerisk overskudd på mer enn ca 90%, mer foretrukket i et enantiomerisk overskudd på mer enn ca 95%, mer foretrukket i et enantiomerisk overskudd på mer enn ca 98%, mer foretrukket i et enantiomerisk overskudd på mer enn ca 99%.
Fagmannen vil se at hvis en kiral katalysator er oksygensensitiv, da blir hydrogeneringsreaksjonskaret overstrømmet med en inert gass slik som argon, nitrogen og lignende, før tilsetting til karet av de oksygensensitive katalysatorreagensene og hydrogengass.
Fagmannen vil se at forbindelsen med formel (XTXa) eventuelt kan omsettes for å gi den korresponderende racemiske forbindelsen med formel (XXb), som angitt i skjemaet nedenfor,
ved hydrogenering av forbindelsen med formel (XTXa) i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel med omsetning med hydrogen eller en hydrogenkilde (slik som cykloheksandien, og lignende); under nærvær av en katalysator slik som platinaoksid, palladium på karbon, nikkel, ClRh(PPli3)3, RuCb og lignende, foretrukket palladium på karbon; i et løsemiddel slik som metanol, etanol, THF, etylacetat og lignende; i et organisk løsemiddel slik som metanol, etanol, THF, etylacetat og lignende, foretrukket metanol; ved en temperatur større enn romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området fra ca 60°C til ca 120°C.
Foretrukket, for fremstilling av forbindelsen med formel (Ib), blir forbindelsen med formel (XTXa) omsatt med hydrogengass; ved et trykk tilstrekkelig til å hydrogenere, foretrukket ved et trykk større enn ca 40 psi, mer foretrukket ved et trykk på ca 51 psi; i et løsemiddel slik som metanol, etanol, THF og lignende, foretrukket metanol; foretrukket ved ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXb).
Forbindelsen med formel (XXb) blir deretter omsatt i henhold til fremgangsmåte beskrevet i trinn 4a nedenfor, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ib).
TRINN 4a:
Forbindelsen med formel (XXa) omsettes med en vandig base slik som NaOH, LiOH, KOH og lignende, foretrukket LiOH; i et organisk løsemiddel slik som metanol, THF, etanol og lignende, foretrukket THF; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).
Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (II).
Forbindelsene med formel (I) kan ytterligere omsettes i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i US patentsøknadsnr. 11/079,647, inngitt 14. mars 2005, og publisert som US patentpublikasjon US-2005-0201143-A1, 15. september 2005, for å gi de korresponderende forbindelsene med formel (II). Mer spesifikt kan forbindelsene med formel (II) fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema 3 nedenfor.
Følgelig blir en passende substituert forbindelse med formel (I) omsatt med en passende substituert forbindelse med formel (L), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, under standardpeptidkoblingsbetingelser (for eksempel ved et koblingsmiddel slik som EDC1 eller et additiv slik som HOBT), for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (LI).
Forbindelsen med formel (LI) blir deretter avbeskyttet i henhold til kjente fremgangsmåter og deretter ytterligere, eventuelt omsatt i henhold til kjente fremgangsmåter, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (II) hvori Ra og R<b>hver er forskjellig fra hydrogen. For eksempel blir forbindelsen med formel (LI) avbeskyttet og alkylert, i henhold til kjente fremgangsmåter, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (U) hvori en eller begge av Ra og R<b>er alkyl. Alternativt, for forbindelser med formel (II) hvori Ra og R<b>blir tatt sammen for å danne en ring, blir forbindelsen med formel (LI) avbeskyttet og deretter omdannet til den korresponderende ringen ved reduktiv cyklisering med et egnet valgt dialdehyd.
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (XIX) er angitt i skjema 4.
Følgelig blir en passende substituert forbindelse med formel (XIII), hvori Yp er Br eller Cl, omsatt med et formuleringsreagens slik som DMF, HC(0)-N(CH3)(OCH3) og lignende; under nærvær av en base slik som n-butyllitsium, NaH og lignende; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan og lignende; ved en temperatur lavere enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området fra ca -30°C til ca 0°C, mer foretrukket ved ca 100°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel
(XXI).
Forbindelsen med formel (XXI) omsettes med en passende substituert forbindelse med formel (XTV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller når RJ og R<K>hver er hydrogen, med en passende ammoniakkilde slik som HMDS; ammoniakkgass og lignende, foretrukket HMDS; under nærvær av et koblingsmiddel slik som EDC1, HOBT, PyBop, PyBrop og lignende; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin eller lignende, eller en mengde av forbindelsen med formel (XIV) eller ammoniakkilde tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket mer enn ca 2 ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXII).
Forbindelsen med formel (XXII) omsettes med en passende valgt forbindelse med formel (XXIII), en kjent forbindelse eller forbindelser fremstilt ved kjente fremgangsmåter; under nærvær av en base slik som DBU, kalium t-butoksid, NaH og lignende; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan og lignende; foretrukket ved ca romtemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen formel (XTX).
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (XIX) er angitt i skjema 5.
Følgelig blir en passende substituert forbindelse med formel (XXIV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en passende substituert forbindelse med formel (XTV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller når RJ og R<K>hver er hydrogen, med en passende ammoniakkilde slik som HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket HMDS; under nærvær av et koblingsmiddel slik som EDC1, HOBT, PyBop, PryBrop og lignende; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin elle lignende, eller en mengde av forbindelsen med formel (XTV) eller ammoniakkilde tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket mer enn ca 2 ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXV).
Forbindelsen med formel (XXV) omsettes med triflatreagens slik som trifliksyreanhydrid, N-fenyltrifluormetansulfonimid og lignende; under nærvær av en organisk eller uorganisk base slik som pyridin, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3og lignende; eventuelt i et organisk løsemiddel slik som DCM, kloroform, THF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXVI).
Forbindelsen med formel (XXVI) omsettes med karbonmonoksid; under nærvær av en palladiumkatalysator slik som PdC^, Pd2(OAc)2og lignende, i kombinasjon med en passende ligand, slik som DPPP, DPPF, P(Ph)3og lignende; eller under nærvær av et palladium:ligandkompleks slik som Pd(PPli3)4 og lignende; under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin og lignende; under nærvær av (alkyl)3SIH; i et organisk løsemiddel slik som DMF, THF, dioksan og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXVII).
Forbindelsen med formel (XXVII) blir omsatt med en passende valgt forbindelse med formel (XXIII), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter; under nærvær av en base slik som DBU, kalium t-butoksid, NaH og lignende; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan og lignende; foretrukket ved ca romtemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIX).
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (XTXb) er angitt i skjema 6.
Følgelig blir en passende substituert forbindelse med formel (XJIIa), hvori Yp er Br eller Cl, omsatt med et formuleringsreagens slik som DMF, HC(0)-N(CH3)(OCH3) og lignende; under nærvær av en base slik som n-butyllitsium, NaH og lignende; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan og lignende; ved en temperatur mindre enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur i området ca -130°C til ca 0°C, mer foretrukket ved ca -100°C; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXIa).
Forbindelsen med formel (XXIa) omsettes med en passende ammoniakkilde slik som HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket HMDS; under nærvær av et koblingsmiddel slik som EDC1, HOBT, PyBop, PyBrop og lignende; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin eller lignende, eller en mengde av ammoniakkilden tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket mer enn ca to ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXEIa).
Forbindelsen med formel (XXTIa) omsettes med en passende valgt forbindelse med formel (XXIJIa), hvori Pgl er en passende nitrogenbeskyttende gruppe slik som Boe, Cbz og lignende, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter; under nærvær av en base slik som DBU, kalium t-butoksid, NaH og lignende; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan og lignende; foretrukket ved ca romtemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XlXb).
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (XKb) er angitt i skjema 7.
Følgelig blir en passende substituert forbindelse med formel (XXIVa), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, omsatt med en passende ammoniakkilde slik som HMDS, ammoniakkgass og lignende, foretrukket HMDS; under nærvær av et koblingsmiddel slik som EDC1, HOBT, PyBop, PyBrop og lignende; foretrukket under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin og lignende, under nærvær av en mengde av ammoniakk i kilden tilstrekkelig til å virke som basen, foretrukket mer enn ca 2 ekvivalenter; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan, DMF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXVa).
Forbindelsen med formel (XXVa) omsettes med triflatreagenset slik som trifliksyreanhydrid, N-fenyltrifluormetansulfonimid og lignende; under nærværet av en organisk eller uoranisk base slik som pyridin, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3og lignende; eventuelt i et organisk løsemiddel slik som DCM, kloroform, THF og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXVIa).
Forbindelsen med formel (XXVIa) omsettes med karonmonoksid; under nærvær av en palladiumkatalysator som PdCk, Pd2(OAc)2og lignende, i kombinasjon med en passende ligand, slik som DPPP, DPPF, P(Ph)3og lignende; eller under nærvær av et palladium:ligandkompleks slik som Pd(PPli3)4 og lignende; under nærvær av en organisk base slik som TEA, DIPEA, pyridin og lignende; under nærvær av (alkyl)3SiH; i et organisk løsemiddel slik som DMF, THF, dioksan og lignende; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXVIIa).
Forbindelsen med formel (XXVIIa) omsettes med en passende valgt forbindelse med formel (XXIJIa), hvori Pgl er en passende nitrogenbeskyttende gruppe slik som Boe, Cbz, abd og lignende, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter; under nærvær av en base slik som DBU, kalium t-butoksid, NaH og lignende; i et organisk løsemiddel slik som THF, dioksan og lignende; foretrukket ved ca romtemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XTXb).
Det er også beskrevet farmasøytiske sammensetninger som inneholder en eller flere forbindelser fremstilt i henhold til en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet heri med en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytiske sammensetninger som inneholder en eller flere av forbindelsene beskrevet heri som den aktive ingrediensen kan fremstilles ved inngående og blande sammen forbindelsen eller forbindelser med en farmasøytisk bærer i henhold til vanlige farmasøytiske sammenblandingsteknikker. Bæreren kan ha et stort antall former avhengig av ønsket administrasjonsrute (for eksempel oral, parenteral). Således for flytende orale preparater slike som suspensjoner, eliksirer og løsninger inkluderer egnede bærere og additiver vann, glukoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsstoffer, stabilisatorer, fargestoffer og lignende; for faste orale preparater, slik som pulvere, kapsler og tabletter, inkluderer egnede bærere og additiver, stivelser, sukker, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende. Faste orale preparater kan også belegges med substanser slik som sukker eller bli enterisk belagt for å modulere hovedsetet for absorbsjon. For parenteral administrasjon vil bæreren vanligvis bestå av steril vann og andre ingredienser kan tilsettes for å øke løselighet eller konservering. Injiserbare suspensjoner eller løsninger kan også fremstilles ved anvendelse av vandige bærere sammen med passende additiver.
Optimale doseringer som administreres kan lett bestemmes av fagmannen og vil variere med den bestemte forbindelsen som anvendes, administrasjonsmåte, styrken av preparatet, administrasjonsmåte og hvor langt sykdomstilstanden er fremskredet. I tillegg vil faktorer assosiert med den bestemte pasienten som behandles, som inkluderer pasientalder, vekt, diett og administrasjonstid, resultere i behov for å justere doseringene.
Følgende eksempler er fremsatt for å hjelpe til med forståelsen av oppfinnelsen, og er ikke tiltenkt og skal ikke konstrueres som begrensning av oppfinnelsen på noen måte slik den er fremsatt i kravene som følger deretter.
I eksemplene som følger er noen synteseprodukter listet ved at de er blitt isolert som et residue. Fagmannen vil forstå at begrepet "residue" ikke begrenser den fysiske tilstanden hvori produktet ble isolert og kan for eksempel inkludere et faststoff, en olje, et skum, en gummi, en sirup og lignende.
Referanseeksempel 1: (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre
TRINN A: Trifluormetansulfonsyre 4-bromo-3,5-dimetylfenylester
Til en avkjølt (0°C) løsning av 4-brom-3,5-dimetylfenol (3.05 g, 15.2 mmol) i pyridin (8 ml) tilsettes trifluormetansulfonsyreanhydrid (5.0 g, 17.7 mmol) dråpevis. Etter fullstendig tilsetting blir den resulterende blandingen rørt ved 0°C i 15 minutter og deretter ved romtemperatur over natten. Reaksjonen stoppes ved tilsetting av vann og blandingen ekstraheres deretter med EtOAc. De organiske ekstraktene vaskes sekvensielt med vann, 2N HC1 (2x), saltvann og tørkes deretter over MgSC>4. Filtrering og fordamping til tørrhet gir forbindelse lb som en fargeløs olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
TRINN B: 4-brom-3,5-dimetylbenzosyre
Til en løsning av forbindelse lb (6.57 g, 19.7 mmol) i DMF (65 ml) ble det tilsatt K2CO3(13.1 g, 94.7 mmol), Pd(OAc)2(0.44 g, 1.97 mmol) og 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (2.29 g, 4.14 mmol). Den resulterende blandingen bobles med gassformig CO i 10 minutter og varmes opp til 60°C i 7.5 timer med en CO(g) ballong. Den avkjølte blandingen fordeles mellom vandig NaHC03og EtOAc og filtreres. Vannfasen separeres, surgjøres med vandig 6N HC1, ekstraheres med EtOAc og tørkes deretter over Na2S04. Filtrering og konsentrering av filtratet gir uren forbindelse lc som et brunt residue, som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
TRINN C: Fremgangsmåte A: 4-brom-3,5-dimetylbenzamid
Til en suspensjon av forbindelsen lc i DCM (40 ml) tilsettes SOCl2(3.1 ml, 42 mmoml) og blandingen varmes til refluks i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ved fordamping blir residuet løst i DCM (40 ml) og deretter blir ammoniumhydroksid (28% NH3i vann, 2.8 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen varmes opp til 50°C i 2 timer og konsentreres. Residuet fortynnes med H20, ekstraheres med EtOAc og den organiske porsjonen tørkes over Na2S04. Etter filtrering og fordamping blir residuet renset med flashkolonnekromatografi (eluent: EtOAc) som gir forbindelse ld som et offwhite faststoff.
<J>H NMR (300 MHz, CD3CN): 5 2.45 (6H, s), 5.94 (1H, br s), 6.71 (1H, br s), 7.57 (2H, s).
MS (ES<+>) (relativ intensitet): 228.0 (100%) (M+l).
TRINN C: Fremgangsmåte B: 4-brom-3,5-dimetylbenzamid En blanding av forbindelse lb (3.33 g, 10 mmol), PdCl2(0.053 g, 0.3 mmol), heksametyldisilazan (HMDS, 8.4 ml, 40 mmol) og DPPP (0.12 g, 0.3 mmol) bobles med gassformig CO i 5 minutter og røres deretter i en CO-ballong ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen blir tilsatt MeOH (5 ml). Reaksjonsblandingen røres i 10 minutter, fortynnes med 2N H2S04(200 ml), og ekstraheres deretter med EtOAc. EtOAc-ekstraktet vaskes med mettet vandig NaHC03, saltvann og tørkes over Na2S04. Filtrering og fordamping av det resulterende filtratet gir et residue, som renses med flashkolonnekromatografi (eluent:EtOAc) som gir forbindelse ld som et hvitt faststoff.
TRINN D: 2-tert-butoksykarbonylamknoakrylsyre metylester
Til en suspensjon av N-Boc-serinmetylester (forbindelse le, 2.19 g, 10 mmol) og EDCI (2.01 g, 10.5 mmol) i DCM (70 ml) tilsettes CuCl (1.04 g, 10.5 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 72 timer. Etter fjerning av løsemiddelet blir residuet fortynnet med EtOAc, vasket sekvensielt med vann og saltvann og deretter tørket over MgS04. Det urene produktet renses med flashkolonnekromatografi (eluent:EtOAc:heksan~1:4) som gir forbindelse lf som en fargeløs olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.16 (1H, s), 7.02 (1H, s).
TRINN E:2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)akrylsyre metylester
En kolbe tilsatt med forbindelse ld (0.46 g, 2.0 mmol), forbindelse lf (0.80 g, 4.0
mmol), tri-o-tolylfosfin (0.098 g, 0.32 mmol) og DMF (8 ml) overstrømmes med N2(g) 3 ganger. Etter tilsetting av tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0.074 g, 0.08 mmol) og TEA (0.31 ml, 2.2 mol), blir reaksjonsblandingen varmet opp til 110°C i 24 timer. På dette tidspunktet blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av vann og blandingen ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen vaskes med IN HC1, mettet vandig NaHC03, saltvann
og tørkes over MgS04. Blandingen konsentreres til et residue, som renses med flashkolonnekromatografi (eluent:EtOAc:heksan — 1:1 til EtOAc alene) som gir forbindelse lg som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.36 (9H, s), 2.26 (6H, s), 3.83 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.56 (2H, s);
<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 17.6, 25.7, 50.2, 78.7, 124.9, 126.4,128.3, 131.2, 135.2, 135.5, 152.8, 164.3, 169.6;
MS (ES<+>) (relativ intensitet): 349.1 (38%)(M+1).
TRINN F: (S)-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre metylester
Til en reaktor tilsatt en løsning av forbindelse lg (0.56 g, 1.6 mmol) i avgasset MeOH (80 ml) blir det tilsatt [Rh(cod)(R,R-DI<P>AMP)]<+>BF4- under en argonstrøm. Reaktoren forsegles og overstrømmes med H2, røres ved 60°C under 1 000 psi H2i 124 dager. Det urene produktet renses med flashkolonnekromatografi (eluent: EtOAc: heksan -1:1) som gir forbindelse lh som et hvitt faststoff,
ee: >99%.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s);
MS(ES<+>) (relativ intensitet): 250.9 (100) (M-Boc)<+>.
TRINN G: (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre
Til en isavkjølt løsning av forbindelse lh (0.22 g, 0.63 mmol) i THF (3.5 ml) tilsettes en vandig LiOH-løsning (IN, 3.5 ml) og reaksjonsblandingen røres ved 0°C. Etter fullstendig reaksjon blir reaksjonsblandingen konsentrert og vannfasen nøytralisert med avkjølt vandig 1 N HC1 ved 0°C og blandingen blir deretter ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstraktene tørkes over Na2S04over natten. Filtrering og fordamping av filtratet til tørrhet ga forbindelsen lj som et faststoff.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1H, dd, J=8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s).
MS(ES<+>) (relativ intensitet): 236.9 (6) (M-Boc)<+>.
Eksempel 2: racemisk 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre
TRINN A: Racemisk 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre metylester
Til en reaktor tilsatt en løsning av forbindelse lg (0.68 g, 1.95 mmol) i MeOH (80 ml) ble det tilsatt 10% Pd-C (0.5 g). Reaktoren ble forbundet til en hydrogenator og ristet under 51 psi H_2 over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en celitepute og filtratet konsentrert til tørrhet som ga forbindelse 2a som et hvitt faststoff.
<J>H NMR-spektrum var identisk til (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbaomyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre metylester, forbindelse lh.
TRINN B: Racemisk 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel i, TRINN G (fremstilling av (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre), forbindelse 2b - racemisk 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre - ble fremstilt.
Referanseeksempel 3: 2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-N-isopropyl-N-[l-(4-fenyl- lH-imidazol-2-yl)-etyl] -propionamid
TRINN A: [l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyre benzylester
Til en løsning av kommersielt tilgjengelig N-a-CBZ-L-alanin (2.11 g, 9.5 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt 2-aminoacetofenon hydroklorid (1.62 g, 9.5 mmol). Den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C og N-metylmorfolin (1.15 g, 11 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (2.55 g, 18.9 mmol) og l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid (2.35 g, 12.3 mmol), i den rekkefølgen, ble tilsatt under enn argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av mettet vandig NaHC03-løsning; den separerte organiske fasen ble vasket med 2N sitronsyre, mettet NaHC03-løsning og saltvann, og deretter tørket over MgSC>4 over natten. Etter filtrering og konsentrering ble residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent, EtOAc: heksan-1:1) som ga tittelforbindelsen, [l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbaomyl)-etyl]-karbaminsyre benzylester.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1.46 (3H, d), 4.39 (1H, m), 4.75 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.40 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.97 (2H, m). MS(ES<+>): 341.1 (100%).
TRINN B: [l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-karbaminsyre benzylester
Til en suspensjon av [l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyre benzylester (2.60 g, 7.64 mmol) i xylen (60 ml) ble det tilsatt NH4OAc (10.3 g, 134 mmol) og HOAc (5 ml). Den resulterende blandingen ble varmet opp til refluks i 7 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble saltvann tilsatt og blandingen ble separert. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04over natten. Etter filtrering og konsentrering ble residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent, EtOAc:heksan-l:l) som ga tittelforbindelsen.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.65 (3H, d), 5.06 (1H, m), 5.14 (2H,q), 5.94 (1H, d), 7.32 (10H,m), 7.59 (2H, d).
MS(ES<+>): 322.2 (100%).
TRINN C: l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamin
Til en løsning av l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-karbaminsyre benzylester (1.5 g, 4.67 mmol) i metanol (25 ml) ble det tilsatt 20% palladium på karbon (0.16 g). Blandingen ble ristet i et hydrogeneringsapparatur ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære (10 psi) i 8 timer. Filtrering fulgt av fordampning til tørrhet under redusert trykk ga urent produkt l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamin.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1.53 (3H, d), 4.33 (1H, q), 7.23 (3H, m), 7.37 (2H, m), 7.67 (2H, m).
MS(ES<+>): 188.1 (38%).
TRINN D: Isopropyl-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amin l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamino (0.20 g, 1.07 mmol) og aceton (0.062 g, 1.07 mmol) ble blandet i 1,2-dikloretan (4 ml), fulgt av tilsetting av NaBH(OAc)3(0.34 g, 1.61 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHC03-løsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2S04. Filtrering fulgt av fordampning til tørrhet under et redusert trykk ga uren isopropyl-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amin, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.57 (3H, d), 2.86 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (2H, m).
MS(ES<+>): 230.2 (100%).
TRINNE: (2-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-l-{isopropyl-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-etyl)-karbaminsyre tert-butylester
Til en løsning av 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre (0.18 g, 0.6 mmol) i DMF (7 ml) ble det tilsatt isopropyl-[l-(4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-etyl]-amin (0.11 g, 0.5 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (0.22 g, 1.6 mmol) og l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.12 g, 0.6 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt under argonatmosfære ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert ved EtOAc og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket sekvensielt med mettet vandig NaHC03-løsning, IN HC1, mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann. Den organiske fasen ble deretter tørket over MgS04, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset med flashkolonnekromatografi (eluent: EtOAc) som ga produktet (2-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-1 - {isopropyl- [ 1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-etyl] - karbamoyl} -etyl)-karbaminsyre tert-butylester.
MS(ES<+>): 521.5 (100%).
TRINN F: 2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-N-isopropyl-N-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-propionamid
En løsning av (2-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-l-{isopropyl-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-etyl)-karbaminsyre tert-butylester (0.13 g, 0.25 mmol) i trifluoreddiksyre (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsemidlene ble residuene renset med preparativ LC og lyofilisert som ga TFA-saltet av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.48 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.76 (3H, d), 2.28 (6H, s), 3.19 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.82 (1H, q), 6.56 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.74 (2H, m).
MS(ES<+>): 421.2(100%).
Eksempel 4: (3,4-dimetoksybenzyl)-[l-(4-fenyl-l-H-imidazol-2-yl)-etyll-amin
En løsning av 1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamin (0.061 g, 0.33 mmol) fra eksempel 3 og 0.55 g (0.33 mmol) 3,4-dimetoksybenzaldehyd i 5 ml vannfri metanol ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter avkjølt til ca 0-10°C på isbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet forsiktig med 0.019 g (0.49 mmol) natriumborhydrid i en porsjon og holdt ved ca 0-10°C i 21 timer. Kaldt 2M vandig HC1 ble tilsatt dråpevis (30 dråper), blandingen rørt i 5 minutter og deretter delvis konsentrert i vakeum uten oppvarming. Restmaterialet ble tatt opp i EtOAc som ga en suspensjon som ble behandlet med 5 ml kald 3M vandig NaOH og rørt kraftig til klar løsning. Fasene ble separert og vannskiktet ekstrahert tre ganger ytterligere med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert som ga (3,4-dimetoksy-benzyl)-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amin som en lysegul olje (HPLC: 87% @ 254 nm og 66% @ 214 nm).
MS (ES<+>) (relativ intensitet): 338.1 (100) (M+l).
Denne prøven hadde tilstrekkelig kvalitet for anvendelse i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Eksempel 5: 5-(([2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyll-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksybenzosyre
TRINNA: 2-metoksy-5-{[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzosyre metylester
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet for eksempel 4, ved å anvende 5-formyl-2-metoksybenzosyremetylester (WO 02/22612) i stedet for 3,4- dimetoksybenzaldehyd ble 2-metoksy-5-{[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzozyre metylester fremstilt.
TRINN B: 5-({[2-tert-butoksykarbonylmetyl-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksy-benzosyre metylester
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3 for omdannaing av forbindelse 3d til forbindelse 3e, ved å anvende 2-metoksy-5-{[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzosyre metylester i stedet for Cpd 3d og ved å anvende 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre i stedet for 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre ble forbindelse 5a fremstilt.
TRINN C:5-({[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksybenzosyre 5-({[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksybenzosyre metylester ble løst i et isavkjølt (0-10°C), blandet løsemiddelsystem av THF (10 ml) og MeOH (5 ml). En LiOH H20/vannsuspensjon (2.48 M; 3.77 ml) ble tilsatt dråpevis, og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Den resulterende blandingen ble avkjølt på isbad og den basiske løsningen ble nøytralisert med 2N sitronsyre til svakt sur blanding. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne flyktige materialer, hvoretter den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert ved EtOAc (3 x 26 ml). Disse kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga et matt gulaktig hvitt faststoff. Dette urene materialet ble løst i en 10% MeOH/CHzCh-løsning og adsorbert på 30 g silika. Det adsorberte materialet ble delt opp og kromatografert på en IS CO normalfasekolonne over to kjøringer, ved anvendelse av en 40 g Redi-Sep-kolonne for begge kjøringene. Løsemiddelsystemet var et gradient MeOH/CH2Cl2-system som følger: initielt 100% CH2C12, 98%-92% iløpet av 40 min; 90% iløpet av 12 minutter og deretter 88% iløpet av 13 minutter. Det ønskede produktet eluerte rent mellom 44-61 min. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert under redusert trykk som ga 5-({[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl] - [ 1 -(4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-etyl] -amino }-metyl)-2-metoksybenzosyre, forbindelse 5b, som et hvitt faststoff.
TRINN D. 5-([[2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksybenzosyre
En porsjon av forbindelse 5b (0.27 g, 0.41 mmol) ble løst i EtOAc (39 ml)/THF (5 ml), filtrert og deretter behandlet med gassformig HC1 i 15 minutter. Etter fuullstendig HC1-tilsetting ble reaksjonsblandingen sakte varmet opp til romtemperatur og et fast precipitat ble blandet. Etter 5 timer synes reaksjonen større enn 97% fullstendig med LC (@ 214 nm; 2.56 min). Raringen fortsatte i 3 dager og deretter ble det faste stoffet samlet opp og renset med en liten mengde EtOAc. Det resulterende faste stoffet ble tørket under høyvakeum under reflukserende toluen i 2.5 timer som ga forbindelse 5c som et hvitt fast di-HCl-salt.
Eksempel 6: 4-{2-amino-2-[{l-[4-(2-c<y>anofen<y>l)-lH-imidazol-2-yl1-etyl|-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-etyl}-3,5-dimetylbenzamid
TRINN A: {l-[2-(2-bromfenyl)-2-okso-etylkarbamoyl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester
Forbindelse 6a ble fremstilt i henhold til eksempel 3 ved anvendelse av passende reagenser, utgangsmaterialer og fremgangsmåter kjente for fagmannen.
TRINN B: {l-[4-(2-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3a til forbindelse 3b og ved anvendelse av passende reagenser og fremgangsmåter kjente for fagmannen ble forbindelse 6b fremstilt.
TRINN C: l-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etylamin
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet for omdanning av forbindelse 3e til 3f, ble forbindelse 6f fremstilt.
TRINN D. [l-[{l-[4-(2-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butylester Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, TRINN B, og ved å anvende l-[4-(4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etylamin i stedet for 1 -(4-fenyl- 1H-imidazol-2-yl)-etylamin, ble produktet fremstilt.
TRINNE: {2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-l-[{l-[4-(2-cyanofenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester Til en løsning av [l-[{l-[4-(2-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butylester (294 mg; 0.4 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt Zn(CN)2(28 mg; 0.24 mmol). Den resulterende blandingen ble avgasset med argon i 5 minutter og deretter ble Pd(PPh3)4(92 mg; 0.08 mmol) tilsatt ren og systemet ble umiddelbart varmet opp til 100°C. Etter oppvarming i 6 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble behandlet med omvendtfase HPLC (vann/acetonitril/0.1% TF A). Fraksjonene av interesse ble kombinert, basiske med mettet vandig NaHC03og ekstrahert to ganger med EtOAc. EtOAc-ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert som ga {2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-l-[ {1 - [4-(2-cyanofenyl)-1 H-imidazol-2-yl] -etyl} -(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl] - etyl}-karbaminsyre tert-butylester (HPLC: 96% @ 254 nm og 97% @ 214 nm). Denne prøven hadde tilstrekkelig kvalitet til anvendelse i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
TRINN F: 4-{2-amino-2-[{l-[4-(2-cyanofenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-etyl}-3,5-dimetylbenzamid
{2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-l-[{l-[4-(2-cyanofenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester kan BOC-avbeskyttes ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3e til forbindelse 3f som gir tittelforbindelsen.
Eksempel 7: 3-(2-{l-[[2—amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-(3,4-dimetoksybenzyl)-amino]-etyl}-lH-imidazol-4-yl)-benzosyre
TRINN A: l-[4-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etylamin
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 og passende substituerte utgangsmaterialer og reagenser ble l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etylamin fremstilt.
TRINN B: {l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-amin
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 og ved å anvende l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etylamin i stedet for 1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl]-etylamin ble produktet fremstilt.
TRINN C: [l-[{l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butylester Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3d til forbindelse 3e, ved å anvende l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-amin i stedet for forbindelse 3d og ved å anvende 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre i stedet for 2-tert-butoksykarbonylamino-3 -(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre ble produktet fremstilt.
TRINN D: 3-(2-{l-[[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-(3,4-dimetoksybenzyl)-amino]-etyl}-lH-imidazol-4-yl)-benzosyre
Til en løsning av [l-[{l-[4-(3-bromfenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksybenzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butylester (290 mg; 0.40 mmol) i DMF (5 ml) ble det tilsatt K2C03(262 mg, 1.9 mmol) og den resulterende blandingen ble avgasset med argon i 5 minutter. Samtidig ble Pd(OAc)2(8.9 mg; 0.04 mmol) og l,l-bis(difenylfosfino)ferrocen (46 mg; 0.083 mmol) tilsatt. Karbonmonoksid ble deretter boblet gjennom den resulterende blandingen i 10 minutter ved romtemperatur, reaksjonsblandingen ble satt lokk på og varmet opp til 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom EtOAc og vann, filtrert gjennom celite og deretter separert. Vannfasen ble deretter vasket med en andre porsjon EtOAc. Vannbasen ble deretter surgjort til pH 5 med 2N sitronsyre og den resulterende vandige løsningen ekstrahert med EtOAc (4x). Disse sistnevnte EtOAc-ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga det urene produktet (HPLC: 87% ved 254 nm).
TRINNE: 3-(2-{l-[[2-amino-3-(4-karbaomyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-(3,4-dimetoksybenzyl)-amino]-etyl}-lH-imidazol-4-yl)-benzosyre 3-(2- {1 -[[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionyl]-(3,4-dimetoksybenzyl)-amino]-etyl} - lH-imidazol-4-yl)-benzosyre kan BOC-avbeskyttes ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3e til forbindelse 3f som ga tittelforbindelsen.
Eksempel 8: 4-(2-amino-2-{[2-hydroksy-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyll-isopropyl-karbamoyl}-etyl)-3,5-dimetylbenzamid
TRINN A. [2-benzyloksy-l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyletyl]-karbaminsyre tert-butylester
Produktet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 og ved å anvende N-a-BOC-L-serinbenzylester i stedet for N-a-CBZ-L-alanin.
TRINN B. [2-benzyloksy-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl-etyl]-karbaminsyre tert-butylester
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3a til forbindelse 3b ble [2-benzyloksy-l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyletyl]-karbaminsyre tert-butylester omdannet til produktet.
TRINN C: [2-benzyloksy-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl-etylamin)
[2-benzyloksy-1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl-etyl] -karbaminsyre tert-butylester kan BOC-avbeskyttes ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3e til forbindelse 3f for å gi produktet.
TRINN D. [2-benzyloksy-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl-etyl]-isopropylamin Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3c til forbindelse 3d ble [2-benzyloksy-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl-etylamin] omdannet til produktet.
TRINNE. [l-{[2-benzyloksy-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-isopropyl-karbamoyl}-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butylester Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3d til forbindelse 3e, ved å anvende [2-benzyloksy-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl-etyl]-isopropylamin i stedet for forbindelse 3d og ved å anvende 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre i stedet for 2-tert-butoksykarbonylamino-3 -(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre ble produktet fremstilt.
TRINN F. 4-(2-amino-2-{[2-hydroksy-l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-et> 1 ]-isopropyl-karbamoyl}-etyl)-3,5-diemetylbenzamid (TFA-salt).
En løsning av [l-{[2-benzyloksy-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-isopropyl-karbamoyl} -2-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-etyl] -karbaminsyre tert-butylester, (0.287 g, 0.439 mmol) i kloroform (10 ml) ble avkjølt på isbad og ble behandlet med 0.62 ml (4.4 mmol) iodtrimetylsilan. Reaksjonsblandingen, som umiddelbart ble blakket, ble varmet sakte opp til romtemperatur under røring. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt på isbad til 5-10°C og behandlet med 100 ml MeOH. Reaksjonsblandingen med den stoppede reaksjonen ble rørt ved 5-10°C i 30 minutter, fjernet fra isbadet og rørt i ytterligere 30 minutter og konsentrert i vakeum som ga et orange residue som ble underkastet omvendtfase HPLC (vann/acetonitril/0.1% TF A). Fraksjonene av interesse ble kombinert og prøven ble lyofilisert som ga 4-(2-amino-2-
{[2-hydroksy-1-(4-fenyl-1 H-imifø^ -etyl)-3 ,5-dimetyl-benzamid (TFA-salt) som et hvitt pulver (HPLC: 99% @ 254 nm og 100% @ 214 nm).
MS (ES<+>) (relativ intensitet): 464.1 (100) (M+l).
Referanseeksempel 9: (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(2,6-dimetyl-4-trifluormetansulfonylfenyl)-propionsyre metylester
TRINN A. (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(2,6-dimetyl-4-trifluormetansulfonylfenyl)-propionsyre metylester
Til en avkjølt løsning av Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7.0 g, 21.6 mmol; kilder: Chiramer eller RSP AminoAcidAnalogues) og N-fenyltrifluormetansulfonimid (7.9 g, 22.0 mmol) i diklormetan (60 ml) ble tilsatt trietylamin (3.25 ml, 23.3 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt ved 0°C i 1 time og ble sakte varmet opp til romtemperatur. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av vann. Den separerte organiske fasen ble vasket med IN NaOH vandig løsning, vann og tørket over Na2SC>4 over natten. Etter filtrering og fordamping ble residuet renset med flashkolonnekromatografi (eluentEtOAc-heksan: 3:7) som ga det ønskede produktet som en klar olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J=7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (2H, s).
MS (ES+) (relativ intensitet): 355.8 (100) (M-Boc)<+>.
TRINN B. (S)-4-(2-tert-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyletyl)-3,5-dimetylbenzosyre
Til en suspensjon av (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(2,6-dimetyl-4-trifluormetansulfonylfenyl)-propionsyre metylester (9.68 g, 21.3 mmol), K2CO3(14.1 g, 0.102 mol), Pd(OAc)2(0.48 g, 2.13 mmol) og l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen (2.56 g, 4.47 mmol) i DMF (48 ml) ble det boblet gassformig CO i 15 minutter. Blandingen ble varmet opp til 60°C i 8 timer med en CO-ballong. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom NaHC03og EtOAc og filtrert. Vannskiktet ble separert, surgjort med 10% sitronsyrevandig løsning, ekstrahert med EtOAc og til slutt tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering av filtratet resulterte i et residue. Residuet ble rekrystallisert fra EtO Ac-heksan som ga det ønskede produktet.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1.36 (9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J=7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.75 (2H, s).
MS (ES+) (relativ intensitet): 251.9 (100) (M-Boc)<+>.
TRINN C. (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre metylester
Til en rørt løsning av (S)-4-(2-tert-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyletyl)-3,5-dimetylbenzosyre (3.00 g, 8.54 mmol), PyBOP (6.68 g, 12.8 mmol) og HOBt (1.74 g, 12.8 mmol) i DMF (36 ml) ble det tilsatt DIPEA (5.96 ml, 34.2 mmol) og NH4CI (0.92 g, 17.1 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter før den ble fordelt mellom vandig NHiCl-løsning og EtOAc. Den separerte organiske fasen ble vasket sekvensielt med 2N sitronsyrevandig løsning, mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann og deretter tørket over Na2S04over natten. Etter filtrering og konsentrering ble residuet renset med flashkolonnekromatografi (eluent: EtOAc) som ga produktet.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s).
MS(ES+) (relativ intensitet): 250.9 (100) (M-Boc)<+>.
TRINN D. (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre
Til en isavkjølt løsning av metylester fra trinn C (2.99 g, 8.54 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt vandig LiOH-løsning (IN, 50 ml) og blandingen ble rørt ved 0°C. Etter konsumpsjon av utgangsmaterialene ble de organiske løsemidlene fjernet og vannfasen ble nøytralisert med avkjølt IN HC1 ved 0°C og ekstrahert med EtOAc og tørket over Na2S04over natten. Filtrering og fordamping til tørrhet ga tittelsyren (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d*): 8 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1H, dd, J=8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s).
MS(ES+) (relativ intensitet): 236.9 (6) (M-Boc)<+>.
Eksempel 10: (Z)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)akrylsyre metylester
TRINN A. Trifluormetansulfonsyre 4-brom-3,5-dimetylfenylester
Til en avkjølt (0°C) løsning av 4-brom-3,5-dimetylfenol (3.05 g, 15.2 mmol) i pyridin (8 ml) ble det tilsatt trifluormetansulfonsyreanhydrid (5.0 g, 17.7 mmol) dråpevis. Etter fullstendig tilsetting ble den resulterende blandingen rørt ved 0°C i 15 minutter over romtemperatur over natten. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetting av vann og blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktene ble vasket med vann, 2N HC1 (2 x), saltvann og tørket over MgS04. Filtrering og fordamping til tørrhet ga produktet (10a) som en fargeløs olje.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
TRINN B. 4-brom-3,5-dimetylbenzosyre
Til en løsning av trifluormetansulfonsyre 4-brom-3,5-dimetylfenylester (6.57 g, 19.7 mmol) i DMF (65 ml) ble det tilsatt K2C03(13.1 g, 94.7 mmol), Pd(OAc)2(0.44 g, 1.97 mmol) og l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen (2.29 g, 4.14 mmol). Den resulterende blandingen ble boblet i gassformig CO i 10 minutter og ble deretter varmet opp til 60°C i 7.5 timer med en CO-ballong. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom vandig NaHC03og EtOAc og filtrert. Vannfaseskiktet ble separert, surgjort med vandig 6N HC1, ekstrahert med EtOAc og deretter tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering av filtratet resulterte i det urene produktet (10b) som et brunt residuet, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
TRINN C. 4-formyl-3,5-dimetyl-benzosyre
En løsning av 4-brom-3,5-dimetylbenzosyre (0.92 g, 4 mmol) i THF (10 ml) ble avkjølt til -10°C med N2(I)-Et20-bad og tilsatt n-butyllitsium (1.6 M i heksan, 5 ml, 8 mmol) sakte. Etter fullstendig tilsetting ble reaksjonsblandingen varmet opp til -78°C og DMF (0.74 ml, 8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt ved -78°C i 1.5 timer og ble varmet opp til -20°C, fulgt av tilsetting av 2N vandig HC1 (30 ml). Den organiske fasen ble ekstrahert med EtOAC, og de kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04. Løsemiddelet ble fjernet og det resulterende residuet renset med flashkolonnekromatografi (eluent:EtOAc-heksaner~1:1) som ga 4-formyl-3,5-dimetyl-benzosyre (10c).
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2.65 (6H, s), 7.82 (2H, s), 10.67 (1H, s).
TRINN D. 4-formyl-3,5-dimetyl-benzamid
Til en løsning av 4-formyl-3,5-dimetyl-benzosyre (0.15 g, 0.85 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt PyBOP (0.89 ml, 5.12 mmol) og NH4CI (0.14 g, 2.56 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og reaksjonen stoppet ved tilsetting av saltvann og deretter ble blandingen ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med 2N vandig HC1, mettet NaHC03, saltvann og deretter tørket over MgS04. Løsemiddelet ble fjernet som ga det urene produktet (10d), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
TRINN E. (Z)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)akrylsyre metylester
Til en løsning av N-(benzyloksykarbonyl)-a-fosfinoglykin trimetylester (0.46 g, 1.4 mmol) i DCM (5 ml) ble det tilsatt DBU (0.21 ml, 1.4 mmol). Etter røring i 10 minutter ble en løsning av de ovenfor fremstilte 4-formyl-3,5-dimetylbenzamidet i DCM (5 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5.5 timer og løsemiddelet ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Residuet ble løst i EtOAc og vasket med IN vandig HC1, saltvann og deretter tørket over MgS04. Løsemiddelet ble fjernet og residuet renset med flashkolonnekromatografi (eluent: EtOAc-heksaner -1:1) som ga
(Z)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)akrylsyre metylester (10e) som et hvitt faststoff.
MS(ES<+>) (relativ intensitet): 383.4 (10%) (M+l).
Eksempel 11: (Z)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)akrylsyre metylester
TRINN A. 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksmepel 10, trinn D, ble 4-hydroksy-3,5-dimetyl-benzamid (lia) fremstilt som et gulaktig faststoff.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 6 2.82 (6H, s), 5.51 (1H, br s), 5.90 (1H, br s), 7.48 (2H, s);
MS(ES<+>) (relativ intensitet): 166.2 (8%)(M+1).
TRINN B. Trifluormetansulfonsyre 4-karbamoyl-2,6-dimetylfenylester
Til en løsning av 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzamid (3.72 g, 22.5 mmol) og N-fenyltrifluormetansulfoniumimid (9.4 g, 25 mmol) i DCM (80 ml) ble det tilsatt TEA (3.48 ml, 25 mmol) ved romtemperatur, deretter ble den resulterende blandingen rørt ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonen var stoppet ved tilsetting av vann ble den separerte organiske fasen vasket med IN NaOH, vann og deretter tørket over MgSC>4. Løsemiddelet ble fjernet og residuet renset med flashkolonnekromatografi (eluent:EtOAc-heksaner -1:1) som ga trifluormetansulfonsyre 4-karbamoyl-2,6-dimetylfenylester (11b) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 2.42 (6H, s), 6.28 (2H, br s), 7.57 (2H, s).
MS(ES<+>) (relativ intensitet): 298.1 (63%) (M+l).
TRINN C. 4-formyl-3,5-dimetylbenzamid
Til en løsning av trifluor-metansulfonsyre 4-karbamoyl-2,6-dimetylfenylester (1.49 g, 5 mmol), Pd(OAc)2 (0.037 g, 0.15 mmol), DPPP (0.062 g, 0.15 mmol) og TEA (1.74 ml, 12.5 mmol) i DMF (25 ml) ble det boblet CO (gass) i 10 minutter og deretter ble trietylsilan (1.6 ml, 10 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 75°C under en CO-gassballong i 6.5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av vann og deretter ble blandingen ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktene ble vasket med vann, saltvann og deretter tørket over MgS04. Etter filtrering og fordamping ble residuet renset med kolonnekromatografi (eluent, EtO Ac-heksane -1:1) som ga 4-formyl-3,5-dimetyl-benzamid (lic) som et gulaktig faststoff.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 2.65 (6H, s), 5.75 (1H, br s), 6.13 (1H, br s), 7.52 (2H, s), 10.64 (1H, s).
TRINN D. (Z)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)akrylsyre metylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 10, trinn E.
Eksempel 12: Optiske rotasjonsmålinger
Den optiske rotasjonen til en representativ prøve av forbindelsen med formel (Ia), fremstilt som eksempel 1, ble målt til [a]D = 12 (c 1.5, MeOH).
Den optiske rotasjonen til en representativ prøve av forbindelsen med formel (Ia), fremstilt som i eksempel 9, fra kommersielt levert (S)-N-BOC-Tyr-OMe ble målt som [a] D =-10.8 (cl.7, MeOH).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
hvori
er C6-ioaryl eller et heteroaryl valgt fra gruppen bestående av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl; hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci-6alkoksy eller fluor; R J og R K er hver uavhengig valgt fra hydrogn eller C1.4alkyl; alternativt danner R J og R<K>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet et fem-syvleddet heterocyklyl; Pg<1>er en nitrogenbeskyttende gruppe; som innbefatter
omsetning av en forbindelse med formel (X), hvori Xp er valgt fra CN, -CO2H, -C(O)-Cl eller -C(0)-C1 eller -C(0)-OCi.4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XII);
omsette forbindelsen med formel ( XII) med en passende substituert forbindelse med formel (XVUJ); under nærvær av palladiumkatalysator; under nærvær av en organisk eller uorganisk base; i et organisk løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen formel (XIX);
omsette forbindelsen med formel (XIX) med hydrogen eller en hydrogenkilde; under nærvær av en katalysator; i et løsemiddel; ved en temperatur høyere enn ca romtemperatur; som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XX);
omsette forbindelsen med formel (XX) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat
er fenyl; fenylet er substituert med en R 41P -gruppe i 2-posisjonen og en andre R 41P-gruppe i 4-posisjonen; hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci-2alkyl, Ci-2alkoksy eller fluor; R J og R K er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-4alkyl; alternativt blir R J og R<K>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne et 5- til 7-leddet heterocyklyl; og Pg1 er en nitrogenbeskyttende gruppe.
3. Fremgangsmåter ifølge krav 1,karakterisert vedat
I er fenyl; fenylet er substituert med en R<41p->gruppe i 2-posisjonen og en andre R<41p->gruppe i 4-posisjonen; hver R<41P>er metyl; RJ og R<K>er hver hydrogen; og Pg<1>er et t-butoksykarbonyl.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori
er C6-ioaryl eller et heteroaryl valgt fra gruppen bestående av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl; hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci-6alkoksy eller fluor; R J og R K er hver uavhengig valgt fra hydrogn eller C1.4alkyl; alternativt danner R J og R tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne et fem-syvleddet heterocyklyl; Pg1 er en nitrogenbeskyttende gruppe,karakterisertv e d at den innbefatter
å omsette forbindelsen med formel (XIX) med hydrogen eller en hydrogenkilde; under nærvær av en katalysator; i et løsemiddel; ved en temperatur høyere enn ca romtemperatur; som gir den korresponderende forbindelsen med formel (XX);
omsette forbindelsen med formel (XX) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (I). Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia)
karakterisert vedat den innbefatter
å omsette en forbindelse med formel (Xa), hvori Xp er valgt fra CN, -CO2H, -C(0)-C1 eller -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, for å gi den korresponderende forbindelsen formel (Xlla);
omsette forbindelsen med formel (Xlla) med en passende substituert forbindelse med formel (XVUJa); under nærvær av palladiumkatalysator; under nærvær av en organisk eller uorganisk base; i et organisk løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XlXa);
omsette forbindelsen med formel (XEXa) med hydrogengass, ved et trykk tilstrekkelig til å hydrogenere; under nærvær av en passende kiral katalysator; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel ( XXa) ;
omsette forbindelsen med formel ( XXa) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat forbindelsen med formel (Xlla) omsettes med forbindelsen med formel (XVUIa) under nærvær av Pd2(dba)3og P(o-toluen)3.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat den kirale katalysatoren er [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]<+>BF4-.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (Ia)
karakterisert vedat den innbefatter å omsette forbindelsen med formel (XlXa) med hyrogengass, ved et trykk tilstrekkelig til å hydrogenere; under nærvær av en passende kiral katalysator; ved en temperatur høyere enn ca romtemperatur; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XXa);
omsette forbindelsen med formel (XXa) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II)
hvori
er C6-ioaryl eller et heteroaryl valgt fra gruppen bestående av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl; hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci-6alkoksy eller fluor; R J og R K er hver uavhengig valgt fra hydrogn eller Cm alkyl; alternativt danner R J og R<K>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet et fem-syvleddet heterocyklyl; R<1>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl; hvori, når R<1>er fenyl(Ci-6)alkyl er fenyl eventuelt sammensmeltet til et heterocyklyl eller cykloalkyl; hvori når R<1>er C1.2alk.yl, er nevnte Ci^alkyl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkoksy, aryl, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl og karboksy; og videre, hvori når R1 er C3-6alkyl, er nevnte C3-6alkyl eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci.6alkyl)2amino, trifluormetyl og karboksy; hvori cykloalkylet og heterocyklylet til Ci-2alkyl og C3-6alkyl eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci.6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosufonyl; videre, hvori cykloalkylet eller heterocyklylet til R<1>eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosulfonyl; videre, hvori aryl og heteroaryldelen til R^substituentene aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl, eventuelt er substituert med en til tre R<11>substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl; hydroksy(Ci-6)alkyl; Ci-6alkoksy; C6-ioaryl(Ci.
6)alkyl; C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.4alkyl, C^alkoksy og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; heterocyklyloksy; amino; Ci-6alkylamino; (Ci-6alkyl)2amino; C3.6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl eventuelt er substituert med karboksy eller Ci^alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; karboksy; Ci-6alkylkarbonyloksy; Ci-6alkoksykarbonyl; Ci. 6alkylkarbonyl; Ci-6alkylkarbonylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci.6alkyl)2aminokarbonyl; cyano; halogen; trifluormetyl; trifluormetoksy og hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<n->substituent er valgt fra gruppen bestående av C6.ioaryl(Ci-6)alkyl; C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; C6-ioarylaminokarbonyl, heterocyklylkarbonyl og heterocyklyloksy; R er hydrogen, Ci-salkyl, hydroky(Ci-8)alkyl, C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy(Ci-6)alkyl eller C6-ioaryl(Ci.8)alkyl; hvori C6-ioarylgruppen i de C6-ioarylinneholdende substituentene til R eventuelt er substituert med en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci.6alkyl)2aminokarbonyl, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy; og hvori Ci-6alkyl og Ci-6alkoksysubstituentene av aryl eventuelt er substituert med hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino eller C6-ioaryl; A er valgt fra gruppen bestående av aryl, ringsystemet a-1, a-2, a-3 og a-4, eventuelt substituert med R 3 og R 5;
hvori A-B er valgt fra gruppen bestående av N-C, C-N, N-N og C-C; hvori D-E er valgt fra gruppen bestående av O-C, S-C og O-N; og hvori F-G er valgt fra gruppen bestående av N-0 og C-O; R<3>er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, aryl, aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkenyl, heteroaryl(C2-6)alkynyl, amino, Ci-6alkylamino, (Ci.6alkyl)2amino, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, trifluormetyl og halogen; hvori arylet og heteroarylet, så vel som arylet og heteroarylet til aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkenyl, heteroaryl(C2-6)alkynyl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy og heteroaryloksy, er eventuelt substituert med en til fem fluorsubstituenter eller en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, C6-ioaryl(Ci.6)alkyl, C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy, C6-ioaryl, C6-ioaryloksy, heteroaryl(Ci.
6)alkyl, heteroaryl(Ci-6)alkoksy, heteroaryl, heteroaryloksy, C6-ioarylamino, heteroarylamino, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, karboksy(Ci-6)alkylamino, karboksy, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, karboksy(Ci.
6)alkylaminokarbonyl, cyano, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, Ci.6alkylsulfonyl og Ci-6alkylsulfonylamino; forutsatt at ikke mer enn en R er valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl, aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkenyl, heteroaryl(C2-6)alkynyl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy og heteroaryloksy; og hvori Ci-6alkyl og Ci-6alkyl av aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl, eventuelt er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, karboksy, Ci.4alkoksykarbonyl, aminoi, Ci-6alkylamino, (Ci.6alkyl)2amino, aminokarbonyl, (Ci.
4)alkylaninokarbonyl, di(Ci-4)alkylaminokarbonyl, aryl, heteroaryl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, aryl(Ci-4)alkoksy og heteroaryl(Ci.
4)alkoksy; R5 er en substituent på et nitrogenatom til ring A valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-4alkyl; Ra og Rb er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^alkyl og Ci.6alkoksykarbonyl; alternativt, når Ra og R<b>er bundet til hverandre, blir Ra og R<b>eventuelt tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet for å danne en fem til åtteleddet monosyklisk ring; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, racemater og salter derav; som innbefatter
å omsette en forbindelse med formel (X), hvori Xp er valgt fra CN, -CO2H, -C(0)-C1 eller -C(0)-OCi-4alkyl og hvori Y<p>er valgt fra Br, Cl eller I, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XII);
omsette forbindelsen med formel (XII) med en passende substituert forbindelse med formel (XVIII) hvori Pg<1>er en nitrogenbeskyttende gruppe; under nærvær av palladiumkatalysator; under nærvær av en organisk eller uorganisk base; i et organisk løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIX);
omsette forbindelsen med formel (XIX) med hydrogen eller en hydrogenkilde; under nærvær av en katalysator; i et løsemiddel; ved en temperatur større enn ca romtemperatur; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XX);
omsette forbindelsen med formel (XX) med en vandig base; i et organisk løsemiddel; for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (I);
omsette forbindelsen med formel ( I), for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (II).
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat
er fenyl; fenylringen er substituert med enR<41p->gruppe i 2-posisjonen og en andre R41P-gruppe i 4-posisjonen; hver R<41P>er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkoksy eller fluor; RJ og R<K>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; alternativt blir RJ og R<K>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne et 5- til 7-leddet heterocyklyl; og Pg<1>er en nitrogenbeskyttende gruppe.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat
er fenyl; fenylet er substituert med en R 41P-gruppe i 2-posisjonen og en andre R<41p->gruppe i 4-posisjon; hver R<41P>er metyl; RJ og R<K>er hver hydrogen; og Pg<1>er et t-butoksykarbonyl.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, 5-7 og 9-11,karakterisert vedat Xp er valgt fra CN,-C(0)-C1 eller-C(0)-OCi.4alkyl.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, 5-7 og 9-11,karakterisert vedatY<p>er valgt fra Cl eller I.
NO20075269A 2005-03-14 2007-10-15 Fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer NO340604B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66178405P 2005-03-14 2005-03-14
PCT/US2006/008450 WO2006099060A2 (en) 2005-03-14 2006-03-06 Process for the preparation of opioid modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075269L NO20075269L (no) 2007-12-10
NO340604B1 true NO340604B1 (no) 2017-05-15

Family

ID=36646011

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075269A NO340604B1 (no) 2005-03-14 2007-10-15 Fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer
NO20075268A NO20075268L (no) 2005-03-14 2007-10-15 Fremgangsmate for fremstilling av opioidmodulatorer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075268A NO20075268L (no) 2005-03-14 2007-10-15 Fremgangsmate for fremstilling av opioidmodulatorer

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20060211861A1 (no)
EP (2) EP1863764A1 (no)
JP (3) JP2008533141A (no)
KR (2) KR101280929B1 (no)
CN (2) CN101175726A (no)
AR (2) AR053170A1 (no)
AU (2) AU2006223482A1 (no)
BR (2) BRPI0607792A2 (no)
CA (2) CA2601481C (no)
CR (1) CR9438A (no)
CY (1) CY1116104T1 (no)
DK (1) DK1858850T3 (no)
EA (2) EA014366B1 (no)
ES (1) ES2535048T3 (no)
HR (1) HRP20150417T1 (no)
HU (1) HUE024912T2 (no)
IL (3) IL185972A (no)
ME (1) ME02110B (no)
MX (2) MX2007011409A (no)
MY (1) MY145333A (no)
NI (1) NI200700237A (no)
NO (2) NO340604B1 (no)
NZ (1) NZ590570A (no)
PL (1) PL1858850T3 (no)
PT (1) PT1858850E (no)
RS (1) RS53873B1 (no)
SI (1) SI1858850T1 (no)
TW (3) TWI414518B (no)
WO (2) WO2006098982A1 (no)
ZA (2) ZA200708810B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
KR101166342B1 (ko) * 2004-03-15 2012-07-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 아편계 약물 수용체 조절자로서의 신규의 화합물
NZ590570A (en) * 2005-03-14 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of opioid modulators
CA2695126C (en) * 2007-07-09 2018-10-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel crystals and process of making 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
JPWO2017043626A1 (ja) * 2015-09-11 2018-06-21 株式会社カネカ 光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554B (zh) * 2016-04-06 2017-08-08 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
US10822308B2 (en) * 2016-06-23 2020-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018047131A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous eluxadoline
EP3515434A4 (en) 2016-09-20 2020-02-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited METHOD FOR PRODUCING ELUXADOLIN
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
US10738013B2 (en) 2017-01-27 2020-08-11 Quimica Sintetica, S.A. Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
WO2018138272A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof
CN111377832A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏联昇化学有限公司 一种伊卢多啉中间体制备的新方法
CN115298173A (zh) 2020-03-31 2022-11-04 田边三菱制药株式会社 羟基吡咯烷衍生物及其医药用途
CN114163348A (zh) * 2020-11-27 2022-03-11 成都泰蓉生物科技有限公司 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法
CN114507252B (zh) * 2022-02-21 2023-10-27 广西大学 新型芳基硅烷化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092688A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives as opioid modulators
NO338203B1 (no) * 2004-03-15 2016-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer samt anvendelse derav

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5430129A (en) * 1977-08-09 1979-03-06 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Preparation of toluic acid amide
JPS5528959A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sumitomo Chem Co Ltd Production of amide derivative
FR2584401B1 (fr) * 1985-07-04 1987-11-20 Ile De France Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique
JP2727243B2 (ja) * 1988-12-27 1998-03-11 日本化薬株式会社 ２−アシルアミノ桂皮酸誘導体の製造法
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
JP3493206B2 (ja) * 1993-03-19 2004-02-03 ダイセル化学工業株式会社 光学活性β−アミノ酸類の製法
JP3486922B2 (ja) * 1993-08-23 2004-01-13 住友化学工業株式会社 酸アミドの製造法
ID18218A (id) * 1995-01-27 1998-03-19 Novo Nordisk As Senyawa dengan sifat-sifat pelepas hormon pertumbuhan
JPH09295939A (ja) * 1995-09-26 1997-11-18 Takeda Chem Ind Ltd リン酸アミド誘導体、その製造法および用途
IL137654A0 (en) * 1998-03-11 2001-10-31 Searle & Co Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
DK1055665T3 (da) * 1999-05-28 2004-03-01 Pfizer Prod Inc 3-(3-hydroxyphenyl)-3-aminopropionamidderivater
JP2004512365A (ja) * 2000-10-30 2004-04-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ トリペプチジルペプチダーゼ阻害剤
NZ590570A (en) * 2005-03-14 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of opioid modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092688A2 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives as opioid modulators
NO338203B1 (no) * 2004-03-15 2016-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer samt anvendelse derav

Also Published As

Publication number Publication date
TWI500595B (zh) 2015-09-21
CN101175725A (zh) 2008-05-07
EA015512B1 (ru) 2011-08-30
NI200700237A (es) 2008-06-25
US20060211863A1 (en) 2006-09-21
US20100036132A1 (en) 2010-02-11
ME02110B (me) 2015-10-20
EA200701979A1 (ru) 2008-04-28
CR9438A (es) 2008-09-09
ZA200708810B (en) 2009-01-28
JP2008533141A (ja) 2008-08-21
PT1858850E (pt) 2015-02-24
RS53873B1 (en) 2015-08-31
EP1858850A2 (en) 2007-11-28
IL185972A0 (en) 2008-01-06
PL1858850T3 (pl) 2015-06-30
WO2006099060A2 (en) 2006-09-21
US7629488B2 (en) 2009-12-08
AR053170A1 (es) 2007-04-25
BRPI0607792A2 (pt) 2009-06-13
DK1858850T3 (en) 2015-02-09
BRPI0607793A2 (pt) 2009-06-13
WO2006098982A1 (en) 2006-09-21
HUE024912T2 (en) 2016-02-29
KR20070112255A (ko) 2007-11-22
IL185972A (en) 2013-07-31
KR20070116067A (ko) 2007-12-06
MX2007011409A (es) 2008-02-22
IL185974A0 (en) 2008-01-06
CN101175725B (zh) 2011-02-02
TW200700388A (en) 2007-01-01
EP1863764A1 (en) 2007-12-12
EA014366B1 (ru) 2010-10-29
IL209402A (en) 2015-06-30
JP2008533143A (ja) 2008-08-21
EP1858850B1 (en) 2015-01-21
WO2006099060A3 (en) 2006-11-02
IL209402A0 (en) 2011-01-31
TW201302676A (zh) 2013-01-16
AR054745A1 (es) 2007-07-11
NO20075269L (no) 2007-12-10
CA2601481A1 (en) 2006-09-21
JP5802242B2 (ja) 2015-10-28
KR101280929B1 (ko) 2013-07-01
AU2006223394A1 (en) 2006-09-21
SI1858850T1 (sl) 2015-04-30
CY1116104T1 (el) 2017-02-08
EA200701978A1 (ru) 2008-04-28
AU2006223394B2 (en) 2012-10-18
TW200716548A (en) 2007-05-01
CA2601481C (en) 2013-11-12
MY145333A (en) 2012-01-31
JP5384933B2 (ja) 2014-01-08
HRP20150417T1 (en) 2015-09-25
JP2013234192A (ja) 2013-11-21
CN101175726A (zh) 2008-05-07
ES2535048T3 (es) 2015-05-04
AU2006223482A1 (en) 2006-09-21
ZA200708809B (en) 2009-03-25
US20060211861A1 (en) 2006-09-21
TWI414518B (zh) 2013-11-11
NO20075268L (no) 2007-12-10
NZ590570A (en) 2012-06-29
CA2601674A1 (en) 2006-09-21
US20100152460A1 (en) 2010-06-17
MX2007011412A (es) 2008-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340604B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer
US10653673B2 (en) Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
JP2000506163A (ja) 結合組織分解に関連する疾病の治療に有用な新規のヒドロキサム酸誘導体
AU2013302473A1 (en) Pyrrolopyrazoles as N-type calcium channel blockers
NO317761B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av eprosartan
EP3033337B1 (en) Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers
JP2024511101A (ja) 新規カリウムチャネル阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees