NO338203B1 - Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer samt anvendelse derav - Google Patents

Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO338203B1
NO338203B1 NO20064660A NO20064660A NO338203B1 NO 338203 B1 NO338203 B1 NO 338203B1 NO 20064660 A NO20064660 A NO 20064660A NO 20064660 A NO20064660 A NO 20064660A NO 338203 B1 NO338203 B1 NO 338203B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
optionally substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
NO20064660A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064660L (no
Inventor
Robert W Kavash
Wei He
Henry J Breslin
Chaozhong Cai
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34962827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO338203(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20064660L publication Critical patent/NO20064660L/no
Publication of NO338203B1 publication Critical patent/NO338203B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Amplitude Modulation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

OMRÅDET FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot nyskapende opioidreseptor-modulatorer av formel (I). Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som inneholder dem, og deres anvendelse i behandlingen av opioid modulerte lidelser.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Opioidreseptorene ble identifisert midt i 1970-årene, og ble kjapt kategorisert i tre delsett av reseptorer (mu, delta og kappa). Mer nylig har de opprinnelige tre typer reseptorer ytterligere blitt oppdelt i deltyper. Det er også kjent at familien av opioidreseptorer er medlemmer av superfamilien G-protein koblet reseptor (GPCR). Mer fysiologisk betydningsfulle er de veletablerte fakta at opioidreseptorer blir funnet gjennom det sentrale og perifere nervesystem hos mange pattedyrarter, inklusive humaner, og at modulering av de respektive reseptorer kan vekke tallrike, dog ulike, biologiske virkninger, både ønskelige og uønskede (D.S. Fries, "Analgesics", i Principles ofMedicinal Chemistry, 4. utg.; W.O. Foye, T.L. Lemke og D.A. Williams, utg.; Williams og Wilkins: Baltimore, Md., 1995; s. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger ' s Medicinal Chemistry og Drug Discovery, 5. utg., vol. 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, s. 321^141). I den mest nylige litteratur, har sannsynligheten for heterodimerisering av delklassene av opioidreseptorer vært rapportert, mens respektive fysiologiske responser til nå ikke er påvist (Pierre J.M. Riviere og Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, s. 203-238).
Et par biologiske virkninger som er identifisert for opioid modulatorer har ført til mange nyttige medisinske agenser. Mest signifikant er de mange sentralt virkende mu opioid agonist-modulatorer som markedsføres som analgesiske agenser for å dempe smerte (eksempelvis morfin), så vel som perifert virkende mu agonister for å regulere motilitet (eksempelvis loperamid). For tiden, fortsetter kliniske studier å evaluere medisinsk anvendelighet av selektive delta, mu og kappa modulatorer, så vel som forbindelser som innehar kombinert deltype-modulering. Tanken er at slike undersøkelser kan føre til agenser med nye bruksområder, eller agenser med minimalisert skadelige bivirkninger relativt til de for tiden tilgjengelige agenser (eksempler på bivirkninger for morfin inkluderer forstoppelse, respiratorisk depresjon og tilvenningspotensiale). Noen nye GI områder hvor selektive eller blandede opioid modulatorer for tiden blir evaluert inkluderer potensiell behandling for ulike diare syndromer, motilitetslidelser (postoperativ ileus, forstoppelse), og viskeral smerte (postoperativ smerte, irritabelt innvollssyndrom og inflammatoriske innvollslidelser)(Pierre J. M. Riviere og Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, s. 203-238).
Omtrent på samme tid at opioidreseptorene ble identifisert, ble enkefaliner identifisert som et sett av endogene opioidligander (D.S. Fries, "Analgesics", i Principles of Medicinal Chemistry, 4. utg.; W.O. Foye; T.L. Lemke, og D.A. Williams, utg.; Williams og Wilkins: Baltimore, Md., 1995; ss. 247-269). Schiller oppdaget at trunkering av de opprinnelige pentapeptid enkefaliner til forenklede dipeptider ga en serie forbindelser som bevarte opioidaktivitet (Schiller, P., WO 96/06855). Imidlertid er en potensiell ulempe som er nevnt for slike forbindelser sannsynligheten for deres iboende ustabilitet (P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), s. 313-316).
I senere tid, har en serie opioid pseudopeptider som inneholder heteroaromatiske eller heteroalifatiske kjerner blitt oppdaget, imidlertid er denne serie meldt å fremvise en annerledes funksjonell profil enn den som ble beskrevet i Schillers arbeider (L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21, s. 1663-1671).
I den aller seneste tid, har arbeider rundt morfin relaterte strukturer vært rapportert av Wentland et al., hvor karboksamido morfin derivater og dennes analoger ble fremstilt (M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, s. 1717-1721; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, s. 623-626). Wentland fant at det å substituere de morfin relaterte strukturers fenol enhet med et primært karboksamid førte hvor som helst fra like aktiviteter opptil 40 fold reduserte aktiviteter, avhengig av opioidreseptoren og karboksamidet. Det ble også avslørt at eventuelle ytterligere N-substitusjoner på karboksamidet signifikant minsker den ønskede bindende aktivitet.
Forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse har tidligere ikke vært beskrevet og antas å frembringe fordeler sammenlignet med beslektede forbindelser ved å frembringe forbedrede farmakologiske profiler.
Opioidreseptor-modulatorer, agonister eller -antagonister er nyttige i behandlingen eller forebyggelsen av ulike sykdomstilstander hos pattedyr, for eksempel smerte og gastrointestinale lidelser slik som diare syndromer, motilitetslidelser inklusive postoperativ ileus og forstoppelse, og viskeral smerte inklusive postoperativ smerte, irritabelt innvollssyndrom og inflammatoriske innvollslidelser.
For den foreliggende oppfinnelse er det et mål å frembringe opioidreseptor-modulatorer. For oppfinnelsen er det videre et mål å frembringe opioidreseptor agonister og opioidreseptor antagonister. Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å frembringe opioidreseptor ligander som er selektive med hensyn til typen opioidreseptor, mu, delta og kappa. Det er et ytterligere mål ved den foreliggende oppfinnelse å frembringe opioidreseptor ligander som modulerer to eller tre opioidreseptor typer, mu, delta og kappa, samtidig. Det er mål for den foreliggende oppfinnelse å frembringe visse foreliggende forbindelser som også er egnet som mellomprodukter i fremstilling av nye opioidreseptor-modulatorer. Det er også et mål for oppfinnelsen å frembringe anvendelse av forbindelsene til behandling eller forbedring av en tilstand som formidles av en opioidreseptor. Videre, er det et mål for oppfinnelsen å frembringe et nyttig farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse i følge den foreliggende oppfinnelse som er egnet som en opioidreseptor-modulator.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser av formel (I)
hvori:
R1 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, cykloalkyl som viser til mettede eller delvis umettede, moncykliske eller polycykliske hydrokarbon ringer på fra fra 3 til 14 karbonatom-ledd, ringen er valgfritt sammensmeltet med en benzenring, eller en 5- eller 6-leddet heteroarylring som definert under, heterocyklyl som viser til en ikke-aromatisk cyklisk ring på 5 til 7 ledd hvori 1 til 2 ledd er nitrogen, eller en ikke- aromatisk cyklisk ring på 5 til 7 ledd hvori null, et eller to ledd er nitrogen og opptil to ledd er oksygen eller svovel; hvori, valgfritt, ringen inneholder null til en umettet binding, og valgfritt, når ringen er på 6 eller 7 ledd, inneholder den opptil to umettede bindinger; eller en 5 til 7 leddet monocyklisk heterocyklisk ring som er sammensmeltet med en benzen ring, en 5 eller 6 leddet heteroaryl ring som inneholder en av O, S eller N og, valgfritt, et ytterligere nitrogen, en 5 til 7 leddet cykloalkyl- eller cykloalkenyl ring som viser til en monocyclisk eller polycyclisk hydrocarbonring på fra 3 til 14 karbonatom-ledd, ringen er valgfritt sammensmeltet med en benzenring, eller en 5- eller 6-leddet heteroarylring som definert under og som inneholder minst en dobbeltbinding mellom to karbonledd i ringen, en 5 til 7 leddet heterocyklyl ring av den samme definisjon som over, men i mangel av valget av en ytterligere sammensmeltet ring eller sammensmeltet med feste-karbonet for en cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller heterocyklyl ring til dannelse av en spiro enhet; eller en 5 til 7 leddet monocyklisk heterocykel med bro til dannelse av bicykliske ringer, aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl hvori heteroaryl viser til en aromatisk ring på 5 eller 6 ledd hvori ringen består av karbonatomer og har minst et heteroatom ledd valgt fra nitrogen, oksygen og svovel hvori ringen er valgfritt sammensmeltet til en benzen ring, en 5 eller 6 leddet heteroaryl ring som inneholder en av O, S eller N og, valgfritt, et ytterligere nitrogen, en 5 til 7 leddet cykloalkyl ring som definert over eller en 5 til 7 leddet heterocyklo ring som definert over men i mangel av valget av en ytterligere sammensmeltet ring; hvori når R<1>er fenyl(Ci-6)alkyl, er fenyl valgfritt sammensmeltet til et heterocyklyl eller cykloalkyl; hvori når R<1>er Ci-2alkyl, er Ci-2alkyl valgfritt substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy, aryl som viser til en umettet, aromatisk monocyklisk ring på 6 karbon ledd eller til en umettet, aromatisk polycyklisk ring på fra 10 til 14 karbon ledd, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, og karboksy;
og videre, hvori når R<1>er C3-6alkyl, er C3-6alkyl valgfritt substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy, aryl, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, og karboksy;
hvori cykloalkylet og heterocyklylet fra Ci-2alkyl og C3-6alkyl valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosulfonyl; dessuten, hvori cykloalkylet og heterocyklylet fra R<1>valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, hydroksy-
(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosulfonyl;
dessuten, hvori aryl- og heteroaryl-partiet for R^-substituentenes aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl, valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl; hydroksy(Ci-6)alkyl; Ci-6alkoksy; C6-ioaryl(Ci-6)alkyl; C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl som valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy, og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; heterocyklyloksy; amino; Ci-6alkylamino; (Ci-6-alkyl)2amino; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; karboksy; Ci-6alkoksykarbonyl; Ci-6alkoksykarbonyloksy; Ci-6alkylkarbonyl; Ci-6alkylkarbonylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; cyano; halogen; trifluormetyl; trifluormetoksy; og hydroksy;
forutsatt at ikke mer enn én R<11>substituent er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-6)alkyl; C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl som valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy, og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl og heterocyklyloksy;
R2 er hydrogen, Ci-salkyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy(Ci-6)alkyl, eller C6-ioaryl(Ci-8)alkyl;
hvori C6-ioaryl gruppen i de C6-ioaryl-holdige substituenter for R<2>valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy; og, hvori Ci-6alkyl- og Ci-6alkoksy-substituentene for aryl valgfritt er substituert med hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino eller aryl;
R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, aryl, aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkenyl, heteroaryl(C2-6)alkynyl, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, trifluormetyl og halogen;
hvori arylet, heteroarylet, og arylet og heteroarylet fra aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkenyl, heteroaryl(C2-6)alkynyl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy og heteroaryloksy, valgfritt er substituert med en til fem fluor substituenter eller en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, C6-ioaryl(Ci-6)alkyl, C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy, C6-ioaryl, C6-ioaryloksy, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(Ci-6)alkoksy, heteroaryl, heteroaryloksy, C6-ioarylamino, heteroarylamino, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, karboksy(Ci-6)alkylamino, karboksy, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, karboksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl, cyano, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, Ci-6alkylsulfonyl og Ci-6alkylsulfonylamino; forutsatt at ikke mer enn en slik substituent på aryl- eller heteroaryl-partiet for R<3>er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-6)alkyl, C6-ioaryl(G-6)alkoksy, C6-ioaryl, C6-ioaryloksy, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(Ci-6)alkoksy, heteroaryl, heteroaryloksy, C6-ioarylamino, heteroarylamino;
og hvori Ci-6alkyl og Ci-6alkyl fra aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl valgfritt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, karboksy, Ci-4alkoksykarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, aminokarbonyl, (Ci-4)alkylaminokarbonyl, di(Ci-4)alkylaminokarbonyl, aryl, heteroaryl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, aryl(Ci-4)alkoksy, og heteroaryl(Ci-4)alkoksy;
R<4>er C6-ioaryl eller et heteroaryl utvalgt fra gruppen som består av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl;
hvori R<4>valgfritt er substituert med en til tre R<41>substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl valgfritt substituert med amino, Ci-6alkylamino, eller (Ci-6alkyl)2amino; (Ci-6)alkoksy; fenyl(Ci-6)alkoksy; fenyl(Ci-6)alkylkarbonyloksy hvori Cl-6 alkyl valgfritt er substituert med amino; et ikke sammensmeltet 5-leddet-heteroaryl(Ci-6)alkylkarbonyloksy; et ikke sammensmeltet 5-leddet-heteroaryl; hydroksy; halogen; aminosulfonyl; formylamino; aminokarbonyl; Ci-
6alkylaminokarbonyl hvori (Ci-6)alkyl valgfritt er substituert med amino, Ci-6alkylamino, eller (Ci-6alkyl)2amino; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl hvori hver (Ci-6)alkyl valgfritt er substituert med amino, Ci-6alkylamino, eller (Ci-6alkyl)2amino; heterocyklylkarbonyl hvori heterocyklyl er en 5-7 leddet nitrogen-holdig ring og heterocyklylet er festet til karbonyl karbonet via et nitrogenatom; karboksy; eller cyano; og hvori fenyl partiet fra fenyl(Ci-6)alkylkarbonyloksy valgfritt er substituert med (Ci-6)alkyl (Ci-6)alkoksy, halogen, cyano, amino, eller hydroksy;
forutsatt at ikke mer enn en R<41>er Ci-6alkyl substituert med Ci-6alkylamino eller (Ci-6alkyl)2amino; aminosulfonyl; formylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; heterocyklylkarbonyl; hydroksy; karboksy; eller en fenyl-eller heteroaryl-holdig substituent;
R<5>er en substituent på et nitrogenatom fra ring A utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci-4alkyl;
R<6>er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R7 er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<a>ogR<b>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, og Ci-6alkoksykarbonyl; alternativt, når Ra og Rb er hver for seg er noe annet enn hydrogen, Ra og Rb valgfritt tatt sammen med det nitrogenatom til hvilket de begge er festet til dannelse av en fem- til åtte-leddet monocyklisk ring;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
Illustrative for oppfinnelsen er en farmasøytisk akseptabel bærer og en av de forbindelser som er beskrevet i det foregående.
Den foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av de foreliggende forbindelser av formel (I) og farmasøytiske preparater og medikamenter derav.
Den foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot anvendelse av forbindelse til behandling av opioid modulerte lidelser slik som smerte og gastrointestinale lidelser. Forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse er antatt å frembringe fordeler sammenlignet med relaterte forbindelser ved å frembringe forbedrede farmakologiske profiler. Ytterligere spesifikke utførelsesformer av foretrukne forbindelser er frembrakt i det følgende.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser et skjema for protokollen til bestemmelse av viskeral hyperalgesi i rotter. Figur 2 og Figur 3 viser hver for seg virkningen i rotte av Cpd 18 på den hyperalgetiske respons ovenfor colorektal ballong distensjon etter zymosan.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<1>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl;
hvori aryl- og heteroaryl partiet for aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy; heteroaryl som valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy og karboksy; karboksy; Ci-4alkoksykarbonyl; Ci-4alkoksykarbonyloksy; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; cyano; halogen; trifluormetoksy; eller hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er heteroaryl (valgfritt substituert med en til to Ci-4alkyl substituenter); C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; eller heterocyklylkarbonyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<1>er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-4)alkyl, pyridinyl(Ci-4)alkyl og furanyl(Ci-4)alkyl; hvori C6-ioaryl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkoksy; tetrazolyl; karboksy; Ci-4alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; cyano; halogen; og trifluormetoksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-ioarylaminokarbonyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<1>er utvalgt fra gruppen som består av fenyl(Ci-3)alkyl, pyridinyl(Ci-3)alkyl og furanyl(Ci-3)alkyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkoksy; tetrazolyl, C3-6Cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-loarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; klor; fluor; trifluormetoksy; Ci-4alkoksykarbonyl; og karboksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-loarylaminokarbonyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<1>erfenylmetyl, pyridinylmetyl eller furanylmetyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metoksy; tetrazolyl; cyklopropylaminokarbonyl; (2-hydroksyet-l-yl)aminokarbonyl; metoksykarbonyl; fenylaminokarbonyl hvori fenyl valgfritt er substituert med karboksy; morfolin-4-ylkarbonyl; og karboksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er fenylaminokarbonyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkludert de forbindelser hvori R<2>er en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-4alkyl, hydroksy(Ci-4)alkyl og fenyl(Ci-6)alkoksy(Ci-4)alkyl;
hvori fenylet valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, hydroksy, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<2>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci-4alkyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<2>er hydrogen eller metyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori ring A er a-1.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori A-B fra ring a-1 er utvalgt fra gruppen som består av N-C og O-N.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori A-B fra ring a-1 er N-C.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, halogen og aryl; hvori aryl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av halogen, karboksy, aminokarbonyl, Ci-3alkylsulfonylamino, cyano, hydroksy, amino, Ci-3alkylamino og (Ci-3alkyl)2amino.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, brom og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor, fluor, jod, karboksy, aminokarbonyl og cyano.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor og karboksy.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori minst en R<3>substituent er fenyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<3>er en substituent utvalgt fra gruppen som består av metyl og fenyl valgfritt substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor og karboksy.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<4>er C6-ioaryl valgfritt substituert med en til tre R<41>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-6)alkoksy, fenyl(Ci-6)alkoksy; hydroksy; halogen; formylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; heterocyklylkarbonyl hvori heterocyklyl er en 5-7 leddet nitrogen-holdig ring og heterocyklylet er festet til karbonyl karbonet via et nitrogenatom; karboksy; og cyano;
forutsatt at ikke mer enn en R<41>substituent er formylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, heterocyklylkarbonyl, hydroksy, karboksy eller en fenyl-holdig substituent.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<4>er fenyl som er substituert med en til tre R<41>substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, fenyl(Ci-3)alkoksy, hydroksy, Ci-6alkylaminokarbonyl, og aminokarbonyl; forutsatt at ikke mer enn en R<41>substitutent er aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, hydroksy eller en fenyl-holdig substituent.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og valgfritt substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl, metoksy og benzyloksy.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og valgfritt substituert med en til to metyl substituenter.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og substituert i 2- og 6-posisjonene med metyl substituenter.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<5>er hydrogen eller metyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<5>er hydrogen.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<6>er hydrogen eller metyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<6>er hy drogen.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<7>er hydrogen eller metyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori R<7>er hydrogen.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori Ra og R<b>uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci-3alkyl; eller, når R<a>ogR<b>hver for seg er noe annet enn hydrogen eller Cl-6 alkoksykarbonyl, blir Ra og R<b>valgfritt tatt sammen med det nitrogenatom til hvilket de begge er festet til dannelse av en fem til syv leddet monocyklisk ring.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori Ra og R<b>uavhengig er hydrogen eller metyl.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser hvori Ra ogR<b>hver for seg er hydrogen.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser som foreligger i sin RR-, SS-, RS- eller SR-konfigurasjon.
Utførelsesformer i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser som foreligger i sin S,S-konfigurasjon.
Et aspekt ved den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser av Formel (Ia):
hvori:
R<1>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl;
hvori aryl- og heteroaryl partiet fra aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy; heteroaryl som valgfritt er substituert med en til to substituenter
som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy og karboksy; karboksy; Ci-4alkoksykarbonyloksy; Ci-4alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; cyano; halogen; trifluormetoksy; og hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er heteroaryl (valgfritt substituert med en til to Ci-4alkyl substituenter); C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; eller heterocyklylkarbonyl;
R<2>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-4alkyl, hydroksy(Ci-4)alkyl og fenyl(Ci-6)alkoksy(Ci-4)alkyl;
hvori fenylet valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, hydroksy, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy;
R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, halogen og aryl; hvori aryl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av halogen, karboksy, aminokarbonyl, Ci-3alkylsulfonylamino, cyano, hydroksy, amino, Ci-3alkylamino, og (Ci-3alkyl)2amino;
R<4>er C6-ioaryl valgfritt substituert med en til tre R<41>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-6)alkoksy, fenyl(Ci-6)alkoksy; hydroksy; halogen; formylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; heterocyklylkarbonyl hvori heterocyklyl er en 5-7 leddet nitrogen-holdig ring og heterocyklylet er festet til karbonyl karbonet via et nitrogenatom; karboksy; og cyano;
forutsatt at ikke mer enn en R<41>substituent er formylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, heterocyklylkarbonyl, hydroksy, karboksy eller en fenyl-holdig substituent.
R<5>er hydrogen eller metyl;
Ra og R<b>er uavhengig hydrogen eller Ci-3alkyl; eller, når Ra og R<b>hver for seg er noe annet enn hydrogen, blir Ra og R<b>valgfritt tatt sammen med det nitrogenatom til hvilket de begge er festet til dannelse av en fem- eller syv-leddet monocyklisk ring;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er rettet mot en forbindelse av Formel (Ia) hvori: R<1>er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-4)alkyl, pyridinyl(Ci-4)alkyl og furanyl(Ci-4)alkyl; hvori C6-ioaryl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkoksy; tetrazolyl; karboksy; Ci-3alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; Ci-3alkylaminokarbonyl; C3-6Cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; cyano; halogen; og trifluormetoksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-ioarylaminokarbonyl;
R<2>er hydrogen eller Ci-4alkyl;
R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, brom og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor, fluor, karboksy, aminokarbonyl og cyano;
R<4>er fenyl som er substituert med en til tre R<41>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, fenyl(Ci-3)alkoksy, hydroksy, Ci-6alkylaminokarbonyl og aminokarbonyl; forutsatt at ikke mer enn en R<41>er aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, hydroksy eller en fenyl-holdig substituent;
R<5>er hydrogen;
Ra og R<b>er uavhengig hydrogen eller metyl;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er rettet mot en forbindelse av Formel (Ia) hvori: R<1>er utvalgt fra gruppen som består av fenyl(Ci-3)alkyl, pyridinyl(Ci-3)alkyl og furanyl(Ci-3)alkyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkoksy; tetrazolyl, C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-loarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; klor; fluor; trifluormetoksy; og karboksy;
R<2>er hydrogen eller metyl;
R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor og karboksy;
R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl eller aminokarbonyl og valgfritt substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl, metoksy og benzyloksy;
R<5>er hydrogen;
Ra og R<b>er hver for seg hydrogen;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
En annen utførelsesform er rettet mot forbindelser av Formel (Ib):
hvori i en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse variableneR<1>,R<2>,R3"1,R<3>"<2>, R<5>, Ra, R<b>og R<41>er avhengig utvalgt fra gruppen som består av:
Eksemplifiserte forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser av Formel (Ic):
hvori i en utførelsesform i følge den foreliggende oppfinnelsevariablene R<1>, R<2>, R<3>"<1>, R<3>"<2>, R<5>, Ra, R<b>og R<41>er avhengig utvalgt fra gruppen som består av:
En annen utførelsesform er rettet mot preparater som består av en forbindelse av Formel (Id):
hvori i en utførelsesform i følge den foreliggende oppfinnelse variableneR<1>,R<2>,R<3>"<1>, R<3>"<2>, R<5>, Ra, R<b>og R<41>er avhengig utvalgt fra gruppen som består av:
Eksemplifiserte forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser av Formel (le): hvori i en utførelsesform i følge den foreliggende oppfinnelse variableneR<1>,R<2>,R<3>"<1>, R<3>"<2>, R<5>, Ra, R<b>og R<41>er avhengig utvalgt fra gruppen som består av:
En ytterligere utførelsesform i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer representative forbindelser som er vist i Tabell V:
Forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i form av farmasøytisk akseptable salter. Til anvendelse i medisin, viser saltene av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse til ikke-giftige "pharmaceutically acceptable salts"
( Ref. International! Pharm., 1986, 33, 201-217;/. Pharm. Sei., 1997 (jan), 66, 1, 1). Andre salter kan, imidlertid, være egnet i fremstillingen av forbindelser i følge den
foreliggende oppfinnelse eller av deres farmasøytisk akseptable salter. Representative organiske eller uorganiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, perklorsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, metansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, oksalsyre, pamosyre, 2-naftalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksansulfamsyre, salicylsyre, sakkarinsyre eller trifluoreddiksyre. Representative organiske eller uorganiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, basiske eller kationiske salter slik som benzatin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink.
Det kan også finnes prodrugs av forbindelsene som er beskrevet heri. Generelt sett, vil slike prodrugs være funksjonelle derivater av de forbindelser som in vivo med letthet kan konverteres til den krevde forbindelse. Således, i anvendelser for behandling, skal termen "administrere" omfatte behandling av de ulike lidelser som er beskrevet med den forbindelse som spesifikt er bekjentgjort eller med en forbindelse som ikke måtte være spesifikt bekjentgjort, men som konverteres til den spesifiserte forbindelse in vivo etter administrering til subjektet. Konvensjonelle prosedyrer for utvelgelse og preparering av egnede prodrug derivater er, for eksempel, beskrevet i " Design of Prodrugs". utg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Hvor forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse har minst et kiralt senter, kan de dermed foreligge som enantiomerer. Hvor forbindelsene innehar to eller flere kirale sentre, kan de dessuten foreligge som diastereomerer. Hvor prosessene for fremstilling av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse gir opphav til blandinger av stereoisomerer, kan disse isomerer bli separert ved konvensjonelle teknikker slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan bli fremstilt i rasemisk form eller som individuelle enantiomerer eller diastereomerer ved enten stereospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan, for eksempel, bli oppløst i sine komponent-enantiomerer eller diastereomerer ved vanlige teknikker, slik som dannelsen av stereoisomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-D-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-L-vinsyre fulgt av fraksjonell krystallisering og regenerering av den frie base. Forbindelsene kan også bli atskilt ved dannelse av stereoisomere estere eller amider, fulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av det kirale hjelpestoff. Alternativt, kan forbindelsene ble atskilt ved anvendelse av en kiral HPLC kolonne. Det skal oppfattes dit hen at alle stereoisomerer, rasemiske blandinger, diastereomerer og enantiomerer derav er omfattet innen rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse.
I løpet av prosessene for fremstilling av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse, kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et eller annet av de berørte molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, i likhet med de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, utg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende grupper kan bli fjernet på et bekvemt påfølgende trinn ved anvendelse av metoder som er kjent innen faget.
Videre, kan noen av de krystallinske former for forbindelsene foreligge som polymorfer og er som sådanne ment å skulle være inkludert i den foreliggende oppfinnelse. Dessuten, kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (det vil si hydrater) eller vanlige organiske løsningsmidler, og slike solvater er også ment å skulle være omfattet innen rekkevidden av denne oppfinnelse.
Generelt sett, under vanlige nomenklatur regler som benyttes i denne beskrivelse, blir den betegnede sidekjedes terminalparti beskrevet først fulgt av den tilstøtende funksjonalitet henimot festepunktet. Således, for eksempel, viser en substituent "fenylCi-C6 alkylamidoCi-Cealkyl" til en gruppe av formel:
Det er ment at definisjonen av en substituent eller variabel i en bestemt lokalisering i et molekyl skal være uavhengig av dens definisjoner annensteds i dette molekyl. Det skal bemerkes at substituenter og substitusjonsmønstre på forbindelsene i følge denne oppfinnelse kan bli utvalgt ved fagfolk til frembringelse av forbindelser som er kjemisk stabile og som med lettehet kan bli syntetisert ved teknikker som er kjent innen faget så vel som de metoder som er fremlagt heri.
En "uavhengig" utvalgt substituent viser til en gruppe av substituenter, hvori substituentene kan være ulike. Derfor, skal angitte antall karbonatomer (for eksempel Ci-8) uavhengig vise til det antall karbonatomer i en alkyl- eller cykloalkyl-enhet eller til alkyl partiet i en større substituent hvori alkyl fremkommer som sin forstavelsesrot. Ved anvendelse heri, om ikke annet er bemerket, viser "alkyl" enten det benyttes alene eller som en del av en substituent gruppe, til rette og forgrenede karbonkjeder med 1 til 8 karbonatomer eller ethvert antall innen dette spenn. Termen "alkoksy" viser til en -Oalkyl substituent gruppe, hvori alkyl er som definert over. På liknende måte, viser termene "alkenyl" og "alkynyl" til rette og forgrenede karbonkjeder med 2 til 8 karbonatomer eller ethvert antall innen dette spenn, hvori en alkenyl kjede har minst en dobbeltbinding i kjeden og en alkynyl kjede har minst en trippelbinding i kjeden. En alkyl- og alkoksy kjede kan være substituert inn på et karbonatom. I substituent grupper med flere alkyl grupper slik som (Ci-6alkyl)2amino- kan Ci-6alkyl gruppene i dialkylamino være like eller forskjellige.
Termen "cykloalkyl" viser til mettede eller delvis umettede, moncykliske eller polycykliske hydrokarbon ringer på fra fra 3 til 14 karbonatom-ledd. Eksempler på slike ringer inkluderer, og er ikke begrenset til cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og adamantyl. Alternativt, kan cykloalkyl ringen være sammensmeltet med en benzen ring (benzo sammensmeltet cykloalkyl), en 5- eller 6-leddet heteroaryl ring (som inneholder en av O, S eller N og, valgfritt, et ytterligere nitrogen) til dannelse av et heteroaryl sammensmeltet cykloalkyl.
Termen "heterocyklyl" viser til en ikke-aromatisk cyklisk ring på 5 til 7 ledd hvori 1 til 2 ledd er nitrogen, eller en ikke-aromatisk cyklisk ring på 5 til 7 ledd hvori null, et eller to ledd er nitrogen og opptil to ledd er oksygen eller svovel; hvori, valgfritt, ringen inneholder null til en umettet binding, og valgfritt, når ringen er på 6 eller 7 ledd, inneholder den opptil to umettede bindinger. Termen "heterocyklyl" inkluderer en 5 til 7 leddet monocyklisk heterocyklisk ring som er sammensmeltet med en benzen ring
(benzo sammensmeltet heterocyklyl), en 5 eller 6 leddet heteroaryl ring (som inneholder en av O, S eller N og, valgfritt, et ytterligere nitrogen), en 5 til 7 leddet cykloalkyl- eller cykloalkenyl ring, en 5 til 7 leddet heterocyklyl ring (av den samme definisjon som i det foregående men i mangel av valget av en ytterligere sammensmeltet ring) eller
sammensmeltet med feste karbonet for en cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller heterocyklyl ring til dannelse av en spiro enhet. For de foreliggende forbindelser i følge oppfinnelsen, er de karbonatom ringledd som danner heterocyklyl ringen fullt ut mettet. Andre forbindelser i følge oppfinnelsen kan ha en delvis mettet heterocyklyl ring. Termen "heterocyklyl" inkluderer også en 5 til 7 leddet monocyklisk heterocykel med bro til dannelse av bicykliske ringer. Slike forbindelser betraktes ikke som å være fullt ut aromatiske og blir ikke henvist til som heteroaryl forbindelser. Eksempler på
heterocyklyl grupper inkluderer, og er ikke begrenset til, pyrrolinyl (som inkluderer 2H-pyrrol, 2-pyrrolinyl eller 3-pyrrolinyl), pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl og piperazinyl.
Termen "aryl" viser til en umettet, aromatisk monocyklisk ring på 6 karbon ledd eller til en umettet, aromatisk polycyklisk ring på fra 10 til 14 karbon ledd. Eksempler på slike aryl ringer inkluderer, og er ikke begrenset til, fenyl, naftalenyl eller antracenyl. Foretrukne aryl grupper for gjennomføring av den foreliggende oppfinnelse er fenyl og naftalenyl.
Termen "heteroaryl" viser til en aromatisk ring på 5 eller 6 ledd hvori ringen består av karbonatomer og har minst et heteroatom ledd. Egnede heteroatomer inkluderer nitrogen, oksygen eller svovel. I tilfellet med 5 leddede ringer, inneholder heteroaryl ringen et ledd av nitrogen, oksygen eller svovel og kan, i tillegg, inneholde opptil tre ytterligere nitrogener. I tilfellet med 6 leddede ringer, kan heteroaryl ringen inneholde fra et til tre nitrogenatomer. For det tilfellet hvori den 6 leddede ring har tre nitrogener, er minst to nitrogenatomer tilstøtende. Valgfritt, er heteroaryl ringen sammensmeltet til en benzen ring (benzo sammensmeltet heteroaryl), en 5 eller 6 leddet heteroaryl ring (som inneholder en av O, S eller N og, valgfritt, et ytterligere nitrogen), en 5 til 7 leddet cykloalkyl ring eller en 5 til 7 leddet heterocyklo ring (som definert over men i mangel av valget av en ytterligere sammensmeltet ring). Eksempler på heteroaryl grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl; sammensmeltede heteroaryl grupper inkluderer indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl eller kinazolinyl.
Termen "arylalkyl" betyr en alkyl gruppe som er substituert med en aryl gruppe (for eksempel benzyl, fenetyl). På lignende måte, indikerer termen "arylalkoksy" en alkoksy gruppe som er substituert med en aryl gruppe (for eksempel benzyloksy).
Termen "halogen" viser til fluor, klor, brom og jod. Substituenter som er substituert med multiple halogener er substituert på en måte som frembringer forbindelser, som er stabile.
Når som helst termen "alkyl" eller "aryl" eller en av deres forstavelsesrøtter fremkommer i et navn på en substituent (for eksempel arylalkyl, alkylamino) skal den tolkes som å inkludere de begrensninger som er gitt i det foregående for "alkyl" og "aryl." Angitte antall karbonatomer (for eksempel C1-C6) skal uavhengig vise til det antall karbonatomer i en alkyl enhet eller til alkyl partiet i en større substituent hvori alkyl fremkommer som dens forstavelsesrot. For alkyl, og alkoksy substituenter inkluderer det angitte antall karbonatomer alle de uavhengige ledd som er inkludert i det spesifiserte spenn individuelt og hele kombinasjonen av spenn innen det spesifiserte spenn. For eksempel, ville Ci-6alkyl inkludere metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl og heksyl individuelt såvel underkombinasjoner som (foreksempel C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc).
Termen "terapeutisk virksom mengde" betyr, ved anvendelse heri, at mengden aktiv forbindelse eller farmasøytisk agens som vekker den biologiske eller medisinske respons i et vev system, dyr eller en human som søkes oppnådd av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annen kliniker, som inkluderer lindring av symptomene for den sykdom eller lidelse som blir behandlet.
De nyskapende forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse er egnede opioidreseptor-modulatorer. Nærmere bestemt, er visse forbindelser opioidreseptor agonister som er egnet i behandling eller lindring av tilstander slik som smerte og gastrointestinale lidelser. Eksempler på smerte som er ment å skulle befinne seg innen rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, sentralt formidlet smerte, perifert formidlet smerte, smerte relatert til skade på strukturelt eller mykt vev, smerte relatert til informasjon, smerte relatert til progressiv sykdom, neuropatisk smerte og akutt smerte slik som forårsaket av akutt skade, traume eller kirurgi og kronisk smerte slik som forårsaket av neuropatiske smertetilstander, diabetisk perifer neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, post-stroke smertesyndromer eller klase- eller migrene hodepiner. Eksempler på gastrointestinale lidelser som er ment å skulle befinne seg innen rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, diare syndromer, motilitetslidelser slik som diare-predominante, eller alternerende irritabel innvollssyndrom, og viskeral smerte og diare i samband med inflammatorisk innvollslidelse inklusive ulcerativ kolitt og Crohns sykdom.
Eksempler på gastrointestinale lidelser hvor opioidreseptor ("OR") antagonister er egnet inkluderer forstoppelses-predominant irritabel innvollssyndrom, postoperativ ileus og forstoppelse, inklusive men ikke begrenset til den forstoppelse som henger sammen med behandling av kronisk smerte med opiater. Modulasjon av mer enn en opioidreseptor subtype er også egnet som følger: en forbindelse som er en blandet mu OR agonist og delta OR antagonist kunne ha antidiare egenskaper uten å være dyptgripende forstoppende. En forbindelse som er en blandet mu OR agonist og delta OR agonist er egnet i behandling av alvorlig diare som er refraktorisk ovenfor behandling med rene mu OR agonister, eller har ytterligere anvendelighet i behandling av viskeral smerte i samband med inflammasjon og diare.
Dermed, kan en forbindelse i følge den foreliggende oppfinnelse bli administrert ved enhver konvensjonell rute for administrering inklusive, men ikke begrenset til oral, nasal, pulmonær, sublingual, okkulær, transdermal, rektal, vaginal og parenteral (det vil si subkutan, intramuskulær, intradermal, intravenøs etc). Det blir for tiden foretrukket at forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse blir administrert via modi for administrering utover pulmonær eller parenteral administrering. Imidlertid, kan de foretrukne forbindelser som er frembrakt i Tabell IV bli administrert via pulmonære eller parenterale modi for administrering.
For å fremstille de farmasøytiske preparater i følge den foreliggende oppfinnelse, blir en eller flere forbindelser av formel (I) eller salt derav som den aktive bestanddel, intimt blandet sammen med en farmasøytisk bærer i samsvar med konvensjonelle farmasøytiske blandingsteknikker, i det bæreren kan anta et bredt utvalg av former avhengig av formen av preparering som ønskes for administrering (eksempelvis oral eller parenteral). Egnede farmasøytisk akseptable bærere er velkjente innen faget. Beskrivelser av noen av disse farmasøytisk akseptable bærere kan bli funnet i The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publisert av the American Pharmaceutical Association og the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Metoder for formulering av farmasøytiske preparater har vært beskrevet i tallrike publikasjoner slik som Pharmaceutical Dosage Forms: Tabellts, Second Edition, Revised og Expanded, Volum 1-3, utgitt av Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volum 1-2, utgitt av Avis et al; og Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volum 1-2, utgitt av Lieberman et al; publisert av Marcel Dekker, Inc.
Ved fremstilling av et farmasøytisk preparat i følge den foreliggende oppfinnelse i flytende doseringsform for oral, topisk og parenteral administrering, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier eller enhver av de vanlige farmasøytiske eksipienser bli benyttet. Således, for flytende doseringsformer, slik som suspensjoner (det vil si kolloider, emulsjoner og dispersjoner) og løsninger, vil egnede bærere og additiver inkludere, uten å være begrenset til, farmasøytisk akseptable fuktemidler, dispergeringsmidler, flokkuleringsmidler, fortykningsmidler, pH styringsmidler (det vil si buffere), osmotiske midler, fargemidler, smakssettere, dufter, konserveringsmidler (det vil si for å styre mikrobiell vekst etc.) og et flytende vehikkel kan bli benyttet. Ikke alle de i det foregående opplistede komponenter vil være påkrevd for hver enkelt flytende doseringsform.
I faste orale prepareringer slik som, for eksempel, tørre pulvere for rekonstitusjon eller inhalasjon, granuler, kapsler, kapselformede tabletter, gel kapsler, piller og tabletter (som hver for seg inkluderer umiddelbart frigjørende, tidsinnstilt frigjørende og vedholdende frigjørende formuleringer), vil egnede bærere og additiver inkludere men er ikke begrenset til fortynningsmidler, granulerende middel, smøremidler, bindemidler, glidemidler, desintegrerende midler og lignende. På grunn av deres enkle administrering, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere selvsagt blir benyttet. Om ønsket, kan tabletter være sukker dragert, gelatin dragert, film dragert eller enterisk dragert ved vanlige teknikker.
De farmasøytiske preparater heri vil inneholde, per doseringsenhet, eksempelvis tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskje og lignende, en mengde av den aktive bestanddel som er nødvendig for å tilføre en virksom dose som beskrevet i det foregående. De farmasøytiske preparater heri vil inneholde, per enhets doseenhet, eksempelvis tablett, kapsel, pulver, injeksjon, suppositorium, teskje og lignende, fra cirka 0.01 mg/kg til cirka 300 mg/kg (helst fra cirka 0.01 mg/kg til cirka 100 mg/kg; og, enda heller, fra cirka 0.01 mg/kg til cirka 30 mg/kg) og kan bli gitt ved en dosering på fra cirka 0.01 mg/kg/dag til cirka 300 mg/kg/dag (helst fra cirka 0.01 mg/kg/dag til cirka 100 mg/kg/dag og enda heller fra cirka 0.01 mg/kg/dag til cirka 30 mg/kg/dag). Fortrinnsvis, ved metoden for behandling av tilstander som kan bli formidlet av opioidreseptorer som beskrevet i den foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av noen av forbindelsene som er definert heri, vil doseringsformen inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer som inneholder mellom fra cirka 0.01 mg til cirka 100 mg; og, enda heller, fra cirka 5 mg til cirka 50 mg av forbindelsen, og kan bli konstituert til enhver form som er egnet for den valgte administreringsmodus. Doseringene kan, imidlertid, bli variert avhengig av subjektenes krav, alvorlighetsgraden av den tilstand som blir behandlet og den tilstand som blir benyttet. Anvendelsen av enten daglig administrering eller postperiodisk dosering kan bli benyttet.
Helst foreligger disse preparater i enhetsdoseformer fra slik som tabletter, piller, kapsler, tørre pulvere for rekonstitusjon eller inhalasjon, granuler, lozenger, sterile løsninger eller suspensjoner, utmålte aerosol- eller flytende dusjer, dråper, eller suppositorier for administrering ved oral, intranasal, sublingual, intraokkulær, transdermal, rektal, vaginal, tørr pulver inhalator eller annen inhalasjons- eller innblåsnings-anordning.
For fremstilling av faste farmasøytiske preparater slik som tabletter, blir den prinsipielle aktive bestanddel blandet med en farmasøytisk bærer, eksempelvis konvensjonelle
tabletteringsbestanddeler slik som fortynningsmidler, bindemidler, adhesiver, desintegranter, smøremidler, antiadherenter og glidemidler. Egnede fortynningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til stivelse (det vil si mais-, hvete-, eller potetstivelse, som kan være hydrolysert), laktose (granulert, sprøytetørket eller vannfri), sukrose, sukrosebaserte fortynningsmidler (fluormelis; sukrose pluss cirka 7 til 10 vektprosent invert sukker; sukrose pluss cirka 3 vektprosent modifiserte dekstriner; sukrose pluss invert sukker, cirka 4 vektprosent invert sukker, cirka 0.1 til 0.2 vektprosent maisstivelse og magnesium stearat), dekstrose, inositol, mannitol, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose (det vil si AVICEL ™ mikrokrystallinsk cellulose som er tilgjengelig fra FMC Corp.), dikalsium fosfat, kalsium sulfat dihydrat, kalsium laktat trihydrat og lignende. Egnede bindemidler og adhesiver inkluderer, men er ikke begrenset til akasia gummi, guar gummi, tragakant gummi, sukrose, gelatin, glukose, stivelse og cellulosebaserte materialer (det vil si metylcellulose, natrium karboksymetylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og lignende), vann løselige eller dispergerbare bindemidler (det vil si alginsyre og salter derav, magnesium aluminium silikat, hydroksyetylcellulose [det vil si TYLOSE ™ som er tilgjengelig fra Hoechst Celanese], polyetylen glykol, polysakkaridsyrer, bentonitter, polyvinylpyrrolidon, polymetakrylater og pregelatinisert stivelse) og lignende. Egnede desintegrander inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser (mais, potet etc), natrium stivelse glykolater, pregelatiniserte stivelser, leirer (magnesium aluminium silikat), celluloser (slik som tverrbundet natrium karboksymetylcellulose og mikrokrystallinsk cellulose), alginater, pregelatiniserte stivelser (det vil si maisstivelse, etc), gummier (det vil si agar, guar, johannesbrød, karaya, pektin, og tragakant gummi), tverrbundet polyvinylpyrrolidon og lignende. Egnede smøremidler og antiadherenter inkluderer, men er ikke begrenset til, stearater (magnesium, kalsium og natrium), stearinsyre, talkum vokser, stearowet, borsyre, natrium klorid, DL-leucin, carbowax 4000, carbowax
6000, natrium oleat, natrium benzoat, natrium acetat, natrium lauryl sulfat, magnesium lauryl sulfat og lignende. Egnede glidemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, talkum, maisstivelse, silika (det vil si CAB-O-SIL™ silika tilgjengelig fra Cabot, SYLOID™ silika tilgjengelig fra W.R. Grace/Davison og AEROSIL™ silika tilgjengelig fra Degussa) og lignende. Søtningsmidler og smakssettende midler kan bli tilsatt til tyggbare faste doseringsformer for å forbedre den orale doseringsforms spiselighet. Dessuten, kan fargemidler og drageringer bli tilsatt eller påført til den faste doseringsform for å lette identifiseringen av medisinen eller for estetiske formål. Disse bærere blir formulert med den farmasøytisk aktive forbindelse til dannelse av en nøyaktig, egnet dose av det farmasøytisk aktive middel med en terapeutisk frigjøringsprofil.
Generelt blir disse bærere blandet med den farmasøytisk aktive forbindelse til dannelse av en fast preformuleringsblanding som inneholder en homogen blanding av det farmasøytisk aktive middel i følge den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Generelt, vil preformuleringen bli dannet ved en av tre vanlige metoder: (a) våtgranulering, (b) tørrgranulering, og (c) tørrblanding. Når det henvises til disse preformulerings preparater som homogene, menes det at den aktive bestanddel er dispergert jevnt gjennom preparatet slik at preparatet med letthet kan bli oppdelt i like virksomme doseringsformer slik som tabletter, piller og kapsler. Dette faste preformuleringspreparat blir deretter oppdelt i enhetsdoseformer av den type som er beskrevet i det foregående og som inneholder fra cirka 0.1 mg til cirka 500 mg aktiv bestanddel i følge den foreliggende oppfinnelse. Tablettene eller pillene som inneholder de nyskapende forbindelser kan også bli formulert i flerlagstabletter eller piller til frembringelse av vedholdende eller frembringelse av dobbelt frigjørende produkter. For eksempel, kan en dobbelt frigjørende tablett eller pille omfatte en indre doserings- og ytre doserings-komponent, i det sistnevnte foreligger i form av en omhylling over den førstnevnte. De to komponenter kan bli separert av et enterisk lag, som tjener til å motstå desintegrering i magen og tillater at den indre komponent passerer intakt inn i duodenum eller blir forsinket i frigjøring. Et utvalg av materialer kan bli benyttet for slike enteriske lag eller belegg, i det slike materialer inkluderer et antall polymere materialer slik som skjellakk, celluloseacetat (det vil si celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimetllitat), polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, metakrylat og etylakrylat kopolymerer, metakrylat og metyl metakrylat kopolymerer og lignende. Vedholdende frigjørende tabletter kan også bli fremstilt ved film dragering eller våtgranulering ved anvendelse av svakt løselige eller uløselige substanser i løsning (som for en våtgranulering virker som de bindende midler) eller lavtsmeltende faste stoffer i en smeltet form (som i en våtgranulering kan inkorporere den aktive bestanddel). Disse materialer inkluderer naturlige og syntetiske polymere vokser, hydrogenerte oljer, fettsyrer og alkoholer (det vil si bivoks, karnubavoks, cetyl alkohol, cetylstearyl alkohol og lignende), estere av fettsyre metalliske såper, og andre akseptable materialer som kan bli benyttet for å granulere, dragere, fange inn eller på annen måte begrense løseligheten av en aktiv bestanddel til oppnåelse av et forlenget eller vedholdende frigjørende produkt.
De flytende former hvori de nyskapende forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli inkorporert for administrering oralt eller ved injeksjon inkluderer, men er ikke begrenset til vandige løsninger, egnet smakssatte siruper, vandige eller oljesuspensjoner, og smakssatte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske vehikler. Egnede suspenderende agenser for vandige suspensjoner, inkluderer syntetiske og naturlige gummier slik som akasia, agar, alginat (det vil propylenalginat, natrium alginat og lignende), guar, karaya, johannesbrød, pektin, tragakant og xantan gummi, celluloseholdige midler slik som natrium karboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose og kombinasjoner derav, syntetiske polymerer slik som polyvinylpyrrolidon, karbomer (det vil si karboksypolymetylen), og polyetylen glykol; leirer slik som bentonitt, hektoritt, attapulgitt eller sepiolitt; og andre farmasøytisk akseptable suspenderende agenser slik som lecitin, gelatin eller lignende. Egnede surfaktanter inkluderer, men er ikke begrenset til natrium dokusat, natrium laurylsulfat, polysorbat, oktoksynol-9, nonoksynol-10, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 80, polyoksamer 188, polyoksamer 235 og kombinasjoner derav. Egnet deflokkulerende eller dispergerende agens inkluderer lecitiner av farmasøytisk grad. Egnede flokkulerende agens inkluderer, men er ikke begrenset til enkle nøytrale elektrolytter (det vil si natrium klorid, kalium klorid, og lignende), i høy grad ladede uløselige polymerer og polyelektrolytt emner, vannløslige divalente eller trivalente ioner (det vil si kalsium salter, alumer eller sulfater, citrater og fosfater (som kan bli benyttet sammen i formuleringer slik som pH buffere og flokkulerende agenser). Egnede konserveringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, parabener (det vil si metyl, etyl, H-propyl og w-butyl), sorbinsyre, timerosal, kvaternære ammonium salter, benzyl alkohol, benzosyre, klorheksidin glukonat, fenyletanol og lignende. Det foreligger mange flytende vehikler som kan bli benyttet i flytende farmasøytiske doseringsformer, imidlertid må det flytende vehikkel som blir benyttet i en bestemt doseringsform være kompatibel med det/de suspenderende agens(er). For eksempel, er upolare flytende vehikler slik som flytende vehikler i form av fete estere og oljer best benyttet sammen med suspenderende agenser slik som surfaktanter av lav HLB (hydrofil-lipofil balanse), stearalkonium hektoritt, vann uløselige plaster, vann uløselige filmdannende polymerer og lignende. Derimot, blir polare væsker slik som vann, alkoholer, polyoler og glykoler best benyttet sammen med suspenderende agenser slik som surfaktanter av høyere HLB, leiresilikater, gummier, vannløselige cellulosebaserte forbindelser, vannløselige polymerer og lignende.
Videre, kan forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse bli administrert i en intranasal doseringsform via topisk anvendelse av egnede intranasale vehikler eller via transdermale hudplastere, hvis sammensetning er velkjente for fagfolk. For å bli administrert i form av et transdermalt tilførselssystem, vil administreringen av en terapeutisk dose, selvfølgelig, bli kontinuerlig i stedet for intermittent gjennom doseringsregimet.
Forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli administrert i en av de foregående preparater og doseringsregimer eller ved hjelp av de preparater og doseringsregimer som er etablert innen faget når som helst behandling av lidelser som kan bli formidlet eller lindret ved opioidreseptorer for et subjekt i behov derav.
Den daglige dose av et farmasøytisk preparat i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli variert over et bredt spenn fra cirka 0.1 mg til cirka 7000 mg per voksen human per dag; aller helst vil dosen være innen spennet fra cirka 0.7 mg til cirka 2100 mg per voksen human per dag. For oral administrering, blir preparatene fortrinnsvis frembrakt i form av tabletter som inneholder 0.01, 0.05, 0.1, 0.5,1.0, 2.5, 5.0, 10.0,15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 og 500 milligram av den aktive bestanddel for den symptomatiske justering av doseringen til det subjekt som skal behandles. En virksom mengde av medisinen blir ordinært tilført ved et doseringsnivå på fra cirka 0.01 mg/kg til cirka 300 mg/kg kroppsvekt per dag. Helst, er spennet fra cirka 0.01 mg/kg til cirka 100 mg/kg kroppsvekt per dag; og, aller helst, fra cirka 0.01 mg/kg til cirka 30 mg/kg kroppsvekt per dag. Med fordel, kan en forbindelse i følge den foreliggende oppfinnelse bli administrert i en enkeltstående daglig dose eller den totale daglige dose kan bli administrert i oppdelte doser to, tre eller fire ganger om dagen.
Optimale doseringer som skal bli administrert kan med letthet bli bestemt av fagfolk, og vil variere med den bestemte forbindelse som blir benyttet, administreringsmodusen, prepareringens styrke, og sykdomstilstandens fremskridelse. Dessuten, vil faktorer som henger sammen med det bestemte subjekt som blir behandlet, inklusive subjektalder, høyde, diett og tidspunkt for administrering, resultere i behovet for å justere dosen til et egnet terapeutisk nivå.
Representative IUPAC navn for forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse ble avledet ved anvendelse av AutoNom version 2.1 nomenklatur programvare som er frembrakt av Beilstein Informationsysteme.
Forkortelser som blir benyttet i den foreliggende beskrivelse, særskilt i Skjemaene og Eksemplene, er som følger:
BOC =ferf-butoksykarbonyl
BuLi = H-butyllitium
CBZ = benzyloksykarbonyl
Cpd eller Cmpd= forbindelse
d = dag/dager
DIPEA = diisopropyletylamin
DPPF = l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen
DPPP = l,3-bis(difenylfosfino)propan
EDCI eller EDC= l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid EtOAc = etyl acetat
EtOH = etanol
h = time/timer
HMDS = 1,1,3,3-heksametyldisilazan
HOBt/ HOBT = hydroksybenzotiazol
M = molar
MeCN = acetonitril
MeOH = metanol
min = minutter
PyBOP = benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat rt/ RT = romtemperatur
TFA = trifluoreddiksyre
OTf = triflat
Ts = tosyl
SYNTETISKE METODER
Representative forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli syntetisert i samsvar med de generelle syntetiske metoder som er beskrevet i det følgende og er illustrert mer inngående i de skjemaer som følger. Siden skjemaene er en illustrasjon, bør oppfinnelsen ikke bli oppfattet som å være begrenset av de kjemiske reaksjoner og betingelser som er omtalt. Prepareringen av de ulike utgangsmaterialer som benyttes i skjemaene befinner seg godt innenfor dyktigheten til fagfolk.
De følgende skjemaer beskriver generelle syntetiske metoder hvorved mellomprodukt-og mål forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt. Ytterligere representative forbindelser og stereoisomerer, rasemiske blandinger, diastereomerer og enantiomerer derav kan bli syntetisert ved anvendelse av de mellomprodukter som er preparert i samband med de generelle skjemaer og andre materialer, forbindelser og reagenser som er kjent for fagfolk. Alle slike forbindelser, stereoisomerer, rasemiske blandinger, diastereomerer og enantiomerer derav er ment å skulle være omfattet innen rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse.
Visse mellomprodukter og forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt i følge de prosesser som er skissert i Skjema A i det følgende.
En karboksylsyre av formel A-1, som er tilgjengelig enten kommersielt eller fremstilles ved rapporterte protokoller i den vitenskapelige litteratur, kan bli koblet til et oc-aminoketon ved anvendelse av vanlige peptid koblingsbetingelser med et koblingsagens slik som EDC1 og et additiv slik som HOBt til frembringelse av en forbindelse av formel A-2. Forbindelse A-2 kan bli kondensert med et amin av formel H2N-R5eller ammonium acetat og ringdannet under oppvarming i eddiksyre til en forbindelse av formel A-4.
Den beskyttende gruppe fra forbindelse A-4 kan bli fjernet ved anvendelse av betingelser som er kjent for fagfolk som er passende for den bestemte beskyttende gruppe for å gi en forbindelse av formel A-6. For eksempel, er hydrogenering i nærvær av en palladium katalysator en metode for fjerning av en CBZ-beskyttende gruppe, mens behandling med en syre slik som TFA er effektiv for avbeskyttelse av en BOC gruppe.
En forbindelse av formel A-6 kan bli substituert ved anvendelse av reduktiv aminering med et egnet substituert aldehyd eller keton i nærvær av en hydrid kilde, slik som natrium borhydrid eller natrium acetoksyborhydrid, frembringer forbindelser av formel A-10.
Alternativt, kan en forbindelse av formel A-3 bli kondensert med en dikarbonyl forbindelse av formel R3(C=0)2R3 og et amin av formelen H2H-R5 under oppvarming i eddiksyre for å gi en forbindelse av formel A-4. Når forbindelse A-3 blir beskyttet med en BOC gruppe, kan et biprodukt av formel A-5 bli produsert. Forbindelser av formel A-4 eller A-5 kan bli behandlet med en hydrid kilde slik som litium aluminiumhydrid for å gi visse forbindelser av formel A-10.
På lignende måte, kan en forbindelse av formel A-7 bli koblet til et oc-aminoketon som beskrevet i det foregående for forbindelser av formel A-1 for å gi de tilsvarende forbindelser av formel A-8. En forbindelse av formel A-8 kan deretter bli ringdannet i nærvær av et amin av formel H2N-R5eller ammonium acetat og påfølgende avbeskyttet som beskrevet i det foregående for å komme frem til forbindelser av formel A-10.
Visse forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt i følge den prosess som er skissert i Skjema B i det følgende.
Nærmere bestemt, blir en forbindelse av formel B-l (hvori imidazol nitrogenet er substituert med R<5>, som definert heri, eller R<5a>, en nitrogenbeskyttende gruppe slik som SEM, MOM eller lignende) bli deprotonert med en organometallisk base slik som n-butyllitium og deretter behandlet med et passende substituert amid for å gi en forbindelse av formel B-2.
Forbindelse B-2 kan bli brominert for å gi en blanding av regioisomerer av formel B-3. En forbindelse av formel B-3 kan videre bli bearbeidet via en reduktiv aminering med et amin av formel H2N-R<1>i nærvær av en hydrid kilde som beskrevet i Skjema A for å gi en forbindelse av formel B-4.
Aminet fra en forbindelse av formel B-4 kan bli koblet med en egnet karboksylsyre under vanlige peptidkoblende betingelser med et koblingsagens slik som EDC1 og et additiv slik som HOBt for å gi forbindelsene av formel B-5.
Visse R<3>substituenter i følge den foreliggende oppfinnelse hvori et karbonatom er punktet for feste kan bli introdusert inn i en forbindelse av formel B-5 via en overgangsmetall-katalysert krysskoblingsreaksjon for å gi forbindelser av formel B-6. Egnede palladium katalysatorer inkluderer palladium tetrakis trifenylfosfin og lignende. Egnede Lewis syrer for reaksjonen inkluderer borsyrer og lignende. Forbindelser som er beskyttet med R<5a>kan bli avbeskyttet under sure betingelser for å gi forbindelser av formel B-7.
På en lignende måte, kan et mellomprodukt B-2 når det valgfritt er beskyttet med R<5a>bli reduktivt alkylert ved anvendelse av metoder som er beskrevet i det foregående for å gi en forbindelse av formel B-8, fulgt av fjerning av beskyttende gruppe R<5a>ved anvendelse av betingelser som er beskrevet heri for å gi en forbindelse av formel formel B-9.
Fagfolk vil erkjenne at substituent L (avbildet som O i formelen fra Skjema B) ytterligere bli bearbeidet til S eller N(R<d>) i følge den foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av konvensjonelle, kjente kjemiske metoder.
Visse forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt i følge den prosess som er skissert i Skjema C i det følgende.
Nærmere bestemt, kan en forbindelse av formel A-10, B-8 eller B-9 bli bearbeidet til en forbindelse av formel C-2 via kobling med en egnet karboksylsyre under vanlige peptidkoblingsbetingelser som beskrevet i det foregående. Fagfolk vil erkjenne at substituent L i en forbindelse av formel C-2 (gjengitt som O) kan bli konvertert til S eller N(R<d>) i følge den foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av konvensjonelle, kjente kjemiske metoder.
Egnede substituerte karboksylsyrer i følge den foreliggende oppfinnelse kan enten være kjemisk tilgjengelige eller fremstilles ved rapporterte protokoller i den vitenskapelige litteratur. Flere kjemiske ruter for fremstilling av visse forbindelser av formel C-l er skissert i det følgende i Skjemaer D og E.
R41a= a<m>inokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl eller (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl;RD<1>=H, Ci-ealkyl eller aryl(Ci-6)alkyl
Nærmere bestemt, kan en forbindelse av formel D-l bli behandlet med trifluormetansulfonsyre anhydrid for å gi triflat forbindelsen av formel D-2. En forbindelse av formel D-2 kan bli omdannet til en forbindelse av formel D-4 ved et utvalg kjemiske ruter som benytter konvensjonelle kjemiske metoder som er kjent for fagfolk. For eksempel, kan brom gruppen i en forbindelse av formel D-2 gjennomgå en karboksyleringsreaksj on via en innledningsvis karbonylering under en karbon monoksid atmosfære i nærvær av en egnet palladium katalysator og DPPF, fulgt av en vandig basisk opparbeiding for å gi en forbindelse av formel D-3. Påfølgende, kan karboksylgruppen bli omdannet til en substituent av R<41a>fra formel D-4 ved anvendelse av vanlige peptid koblingsbetingelser. Alternativt, kan en forbindelse av formel D-4 bli fremstilt direkte via en karbonylering av forbindelser av formel D-2, fulgt av behandling med HMDS, eller et primært eller sekundært amin.
Forbindelsen med formel D-5, som er kjent eller fremstilt ved kjente metoder, kan bli behandlet med EDC i nærvær av kopper(I) klorid for å gi det tilsvarende alkylen av formel D-6. En forbindelse av formel D-6 kan deretter gjennomgå en Heck-reaksjon med en forbindelse av formel D-4 i nærvær av en egnet palladium katalysator og fosfinoligand for å gi en forbindelse av formel D-7. Påfølgende hydrogenering av alkyl substituenten ved anvendelse av vanlige hydrogen reduksjonsmetoder gir en forbindelse av formel D-8.
Skjema E demonstrerer en alternativ metode for fremstilling av mellomprodukt D-7 i følge den foreliggende oppfinnelse. En forbindelse av formel E-I kan bli bearbeidet til en forbindelse av formel E-4 ved anvendelse av de på egnet måte tilpassede syntetiske trinn som er beskrevet i Skjema D. Fagfolk vil erkjenne at denne omdanning kan bli oppnådd ved manipulasjon av reaksjonssekvensen. En forbindelse av formel E-4 kan bli omdannet til sitt tilsvarende nitril via en aromatisk nukleofil fortrengningsreaksjon med cyanid anion. Fagfolk vil erkjenne at en nitril substituent er et levedyktig synton for en substituent av R<41a>.
En forbindelse av formel E-4 kan delta i en Homer-Wadsworth-Emmons reaksjon med en forbindelse av formel E-7 i nærvær av en organometallisk base slik som n-butyllitium for å gi en forbindelse av formel D-7. Dette mellomprodukt kan bli bearbeidet videre som beskrevet i Skjema D, heri.
Visse forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt i følge den prosess som er skissert i Skjema F i det følgende.
Nærmere bestemt, kan en forbindelse av formel F-l, hvori R<11>er et alkoksykarbonyl som definert i det foregående, bli saponifisert til sin tilsvarende syre, en forbindelse av formel F-2.
En forbindelse av formel F-3 hvori R<11>er en cyano substituent kan bli bearbeidet til sitt tilsvarende aminokarbonyl, forbindelse F-4, ved behandling med hydrogen peroksid i nærvær av hydroksid anion. På lignende måte, når R<3>er en cyano substituert aryl ring, kan den bli behandlet som beskrevet i det foregående til dannelse av en aminokarbonyl substituert aryl ring.
Visse substituenter av R<11>kan bli installert via en palladium katalysert koblingsreaksjon med en X-substituert forløper. For eksempel, kan en forbindelse av formel F-5 hvori X er jodid, bromid, tosylat, triflat eller lignende bli behandlet med Zn(CN)2i nærvær av palladium tetrakis trifenylfosfin for å gi en forbindelse av formel F-6 hvori R<11>er cyano.
Behandling av en forbindelse av formel F-5 med Pd(OAc)2og en ligand slik som 1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen under en karbon monoksid atmosfære frembringer en forbindelse av formel F-6 hvori R<11>er en karboksy substituent.
De palladium katalyserte koblinger som er beskrevet i det foregående kan også bli benyttet for å installere cyano-, karboksy- og alkoksykarbonyl substituenter på en aryl ring vedR<3>.
Spesifikke eksempler
Spesifikke forbindelser som er representative for den foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som ved de følgende eksempler og reaksjonssekvenser; de eksempler og de diagrammer som avbilder reaksjonssekvenser er tilbudt som illustrasjon, for å hjelpe til i forståelsen av oppfinnelsen og bør ikke oppfattes som på noen måte å begrense oppfinnelsen som er fremlagt i de krav som følger deretter. De foreliggende forbindelser kan også bli benyttet som mellomprodukter i påfølgende eksempler for å produsere ytterligere forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse. Det har ikke vært gjort noe forsøk på å optimalisere de utbytter som oppnås i noen av reaksjonene. Fagfolk vil vite hvordan slike utbytter økes via rutinemessige variasjoner i reaksjonstider, temperaturer, løsningsmidler og/eller reagenser.
Reagenser ble anskaffet fra kommersielle kilder. Kjernemagnetisk resonans (NMR)
spektra for hydrogenatomer ble målt i det indikerte løsningsmiddel med (TMS) som den interne norm på et Bruker Biospin, Inc. DPX-300 (300 MHz) spektrometer. Verdiene er uttrykt i deler per million (ppm) down field fra TMS. Massespektrene (MS) ble bestemt på et Micromass Platform LC spektrometer eller et Agilent LC spektrometer ved anvendelse av elektrospray teknikker. Mikrobølge-akselerasjonsreaksjoner ble utført ved anvendelse av en CEM Discover eller et Personal Chemistry Smith Synthesizer mikrobølge instrument. Stereoisomere forbindelser kan bli kjennetegnet som rasemiske blandinger eller som separate diastereomerer og enantiomerer derav ved anvendelse av røntgen krystallografi og andre metoder som er kjent for fagfolk. Om ikke annet er bemerket, ble de materialer som ble benyttet i eksemplene tilveiebrakt fra med letthet tilgjengelige kommersielle leverandører eller syntetisert ved vanlige metoder som er kjent for fagfolk innen kjemisk syntese. Substituent gruppene, som varierer mellom eksempler, er hydrogen om ikke annet er bemerket.
Eksempel 1
2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-N-isopropyl-N-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl] -propionamid
A. [l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyre benzyl ester.
Til en løsning av kommersielt tilgjengelig N-oc-CBZ-Z-alanin (2.11 g, 9.5 mmol) i diklormetan (50 mL) ble det tilsatt 2-aminoacetofenon hydroklorid (1.62 g, 9.5 mmol). Den resulterende løsning ble 0°C og N-metylmorfolin (1.15 g, 11 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (2.55 g, 18.9 mmol) og l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid (2.35 g, 12.3 mmol) i denne rekkefølge ble tilsatt under en argon atmosfære. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble kvalt ved tilsats av mettet vandig NaHCCte løsning; den separerte organiske fase ble vasket med 2N sitronsyre, mettet NaHCCbløsning og saltlake, deretter tørket over MgS04over natten. Etter filtrering og konsentrering, ble inndampingsresten renset ved kolonne kromatografi på silika gel (elueringsmiddel, EtOAc:heksan-l: 1) for å gi det rene produkt: [l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyre benzyl ester (2.68 g, 83%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 5 1.46 (3H, d), 4.39 (1H, m), 4.75 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.40 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.97(2H, m). MS(ES<+>): 341.1 (100%).
B. [l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-karbaminsyre benzyl ester.
Til en suspensjon av [l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyre benzyl ester (2.60 g, 7.64 mmol) i xylen (60 mL) ble det tilsatt NH4OAC(10.3 g, 134 mmol) og HO Ac (5 mL). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 7 timer. Etter at den var avkjølt til romtemperatur, ble saltlake tilsatt og blandingen ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske faser ble tørket over Na2S04 over natten. Etter filtrering og konsentrering, ble inndampingsresten renset ved kolonne kromatografi på silika gel (elueringsmiddel, EtOAc:heksan-l:l) for å gi tittelforbindelsen (2.33 g, 95%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.65 (3H, d), 5.06 (1H, m), 5.14 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.32 (10H, m), 7.59 (2H, d). MS(ES<+>): 322.2 (100%).
C. l-(4-fenyl-l/Z-imidazol-2-yl)-etylamin.
Til en løsning av [l-(4-fenyl-li/-imidazol-2-yl)-etyl]-karbaminsyre benzyl ester (1.5 g, 4.67 mmol) i metanol (25 mL) ble det tilsatt 10% palladium på karbon (0.16 g). Blandingen ble ristet i et hydrogeneringsapparat ved romtemperatur under en hydrogen atmosfære (10 psi) i 8 timer. Filtrering fulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk ga det ubearbeidede produkt l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etylamin (0.88 g, 100%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.53 (3H, d), 4.33 (1H, q), 7.23 (3H, m), 7.37 (2H, m), 7.67 (2H, m). MS(ES<+>): 188.1 (38%). D. Isopropyl-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amin. l-(4-fenyl-l#-imidazol-2-yl)-etylamin (0.20 g, 1.07 mmol) og aceton (0.062 g, 1.07 mmol) ble blandet i 1,2-dikloretan (4 mL), fulgt av tilsetning av NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.61 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble kvalt med mettet NaHCCbløsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04. Filtrering fulgt av inndamping til tørrhet under redusert trykk ga det ubearbeidede isopropyl-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-amin (0.23 g, 100%) som ble benyttet til neste reaksjon uten ytterligere rensing.
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.57 (3H, d), 2.86 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (2H, m). MS(ES<+>): 230.2 (100%).
E. (2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-l-{isopropyl-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-etyl)-karbaminsyre terf-butyl ester.
Inn i en løsning av 2-te/*Nbutoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre (0.18 g, 0.6 mmol) i DMF (7 mL) ble det tilsatt isopropyl-[l-(4-fenyl-l//- imidazol-2-yl)-etyl]-amin (0.11 g, 0.5 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (0.22 g, 1.6 mmol) og l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.12 g, 0.6 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt under en argon atmosfære ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket trinnvis med mettet vandig NaHCCbløsning, IN HC1, mettet vandig NaHCCb løsning, og saltlake. Den organiske fase ble deretter tørket over MgSCU, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc) for å gi produktet (2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-l-{isopropyl-[l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-etyl)-karbaminsyre tert-butyl ester (0.13 g, 50%).
MS(ES<+>): 521.5 (100%).
F. 2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-N-isopropyl-N-[l-(4-fenyl-LH-imidazol-2-yl)-etyl]-propionamid.
En løsning av (2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-l-{isopropyl-[l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-etyl)-karbaminsyre tert- butyl ester (0.13 g, 0.25 mmol) i trifluoreddiksyre (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsningsmidlene, ble inndampingsresten renset ved preparativ LC og frysetørket for å gi TFA saltet av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0.042 g).
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 0.48 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.76 (3H, d), 2.28 (6H, s), 3.19 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.82 (1H, q), 6.56 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.74 (2H, m). MS(ES<+>): 421.2 (100%).
EKSEMPEL 2
Metyl- [2-metyl-l-(4-fenyl-l //-imidazol-2-yl)-propyl]-amin
og
Etyl-[2-metyl-l-(4-fenyl-l //-imidazol-2-yl)-propyl]-amin
A. [2-metyl-l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-propyl]-karbaminsyre tert-butyl ester.
Forbindelse 2a ble fremstilt i følge Eksempel 1 ved anvendelse av de egnede reagenser, utgangsmaterialer og metoder som er kjent for fagfolk.
B. [2-metyl-l-(4-fenyl-l-/f-imidazol-2-yl)-propyl]-karbaminsyre etrf-butyl ester. Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 for omdanningen av Forbindelse la til Forbindelse lb, og ved å benytte de egnede reagenser og metoder som er kjent for fagfolk, ble [2-metyl-1-(4-fenyl-1-i/-imidazol-2-yl)-propyl]-karbaminsyre tert- butyl ester, Forbindelse 2b, fremstilt.
Etter opparbeiding, ble den ubearbeidede produktblanding underlagt flash silika gel kromatografi (elueringsmidler: CH2CI2, fulgt av 4:1 CH2Cl2/Et20, deretter EtOAc). Bearbeiding av fraksjonene ga 1.08 g (27%) av utvunnet [2-metyl-l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-propyl]-karbaminsyre tert- butyl ester (Forbindelse 2a), 1.89 g (50%) av [2-metyl-1 -(4-fenyl-1 -i/-imidazol-2-yl)-propyl]-karbaminsyre tert- butyl ester (Forbindelse 2b), og 0.60 g av en blanding av N- [2-metyl-1 -(4-fenyl-li/-imidazol-2-yl)-propyl]-acetamid (Forbindelse 2c) og acetamid.
Forbindelse 2c ble renset ved å oppløse den i varm CH3CN og avkjøle til 0°C. Oppsamling av utfellingen ved sugefiltrering ga 0.21 g (7%) av N-[2-metyl-l-(4-fenyl-li/-imidazol-2-yl)-propyl]-acetamid, Forbindelse 2c, som et hvitt pulver (HPLC: 100% @ 254 nm og 214 nm).
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 7.63 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J= 7.5 Hz), 7.25 - 7.18 (2H, m), 4.78 (1H, br s), 2.35 (1H, br m), 2.02 (3H, s), 1.03 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J= 6.7 Hz); MS (ES<+>) (relativ intensitet): 258.3 (100) (M+l).
C. Metyl-[2-metyl-1-(4-fenyl-1 /7-imidazol-2-yl)-propyl]-amin.
En løsning av [2-metyl-1 -(4-fenyl-l-i/-imidazol-2-yl)-propyl]-karbaminsyre tert- butyl ester (0.095 g, 0.30 mmol) i THF (2.0 mL) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min til en tilbakeløpskjølende 1.0 M løsning av LiAIH* i THF (3.0 mL). Reaksjonen ble opprettholdt ved tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, og kvalt ved trinnvis behandling med 0.11 mL kaldt vann (5°C), 0.11 mL 15% NaOH i vandig løsning, og 0.33 mL kaldt vann (5°C). Det resulterende faste stoff ble fjernet ved sugefiltrering og filtratet (pH 8-9) ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 0.58 g (84%) av metyl-[2-metyl-1-(4-fenyl-1 i/-imidazol-2-yl)-propyl]-amin som en lys gul olje (HPLC: 97% @ 254 nm og 214 nm).
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 5 7.69 (2H, d, J= 7.4 Hz), 7.36 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.25 - 7.20 (1H, m), 3.62 (1 H, d, J= 6.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.06 (1 H, m), 0.99 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.7 Hz); MS (ES<+>) (relativ intensitet): 230.2 (100)
(M+l).
D. Etyl- [2-metyl- l-(4-fenyl-l/f-imidazol-2-yl)-propyl] -amin.
En løsning av N-[2-metyl-1-(4-fenyl-1 i/-imidazol-2-yl)-propyl]-acetamid (0.077g, 0.30 mmol) i THF (2.0 mL) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min til en tilbakeløpskjølende LOM løsning av LiAIH* i THF (3.0 mL). Reaksjonen ble opprettholdt ved tilbakeløpskjøling i 11 timer, avkjølt til rt, og kvalt ved trinnvis behandling med 0.11 mL kaldt vann (5°C), 0.11 mL 15 % NaOH i vandig løsning, og 0.33 mL kaldt vann (5°C). Det resulterende faste stoff ble fjernet ved sugefiltrering og filtratet (pH 8-9) ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 0.069 g av en 5:1 blanding (bestemt ved<X>H NMR) av etyl-[2-mety 1-1 -(4-fenyl-1 i/-imidazol-2-yl)-propyl]-amin og utvunnet Forbindelse 2c som en fargeløs olje (HPLC: topper overlapper).
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): SD 7.67 (2H, br s), 7.35 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.26 - 7.17 (2H, m), 3.72 (1H, d, J= 6.0 Hz), 2.56 (2H, dq, J= 13.0, 7.1 Hz), 2.05 (1H, m), 1.08 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.97 (3H,d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz); MS (ES<+>) (relativ intensitet): 244.2 (100) (M+l).
Denne prøven var av tilstrekkelig kvalitet til å benyttes i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Metyl-[2-metyl-1-(4-fenyl-1 i/-imidazol-2-yl)-propyl]-amin og etyl-[2-metyl-l-(4-fenyl-1 #-imidazol-2-yl)-propyl]-amin kan erstatte Forbindelse ld fra Eksempel 1 og bearbeides til forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse med de egnede reagenser, utgangsmaterialer og rensingsmetoder som er kjent innen faget.
Eksempel 3
(3,4-dimetoksy-benzyl)-[l-(4-fenyl-l /7-imidazol-2-yl)-etyl]-amin
En løsning av l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etylamin (0.061 g, 0.33 mmol) fra Eksempel 1, og 0.55 g (0.33 mmol) av 3,4-dimetoksybenzaldehyd i 5 mL vannfri metanol ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter avkjølt til cirka 0-10°C i et isbad i løpet av 1 time. Reaksjonsløsningen ble behandlet forsiktig med 0.019 g (0.49 mmol) natrium borhydrid i en porsjon og holdt ved cirka 0-10°C i 21 timer. Kald 2M vandig HC1 ble tilsatt dråpevis (30 dråper), blandingen ble omrørt i 5 min, deretter delvis konsentrert in vacuo uten oppvarming. Det gjenværende materialet ble tatt opp i EtOAc for å gi en suspensjon som ble behandlet med 5 mL kald 3M vandig NaOH og kraftig omrørt til klarhet. Fasene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert tre ganger ytterligere med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 0.11 g av (3,4-dimetoksy-benzyl)-[l-(4-fenyl-1 i/-imidazol-2-yl)-etyl]-amin som en lys gul olje (HPLC: 87% @ 254 nm og 66% @ 214 nm). MS (ES<+>) (relativ intensitet): 338.1 (100) (M+l). Denne prove var av tilstrekkelig kvalitet til å benyttes i den neste reaksjon uten ytterligere rensing. Tittelforbindelsen kan erstatte Forbindelse ld fra Eksempel 1 og bearbeides til forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse med de egnede reagenser, utgangsmaterialer og rensingsmetoder som er kjent for fagfolk.
Eksempel 4
l-[4-(4-fluor-fenyl)-l/f-imidazol-2-yl]-etylamin
A. {l-[4-(4-fluor-fenyl)-lfl-imidazol-2-yl]-etyl}-karbaminsyre etrt-butyl ester.
En blanding av ammonium acetat (19.3 g, 250 mmol) og iseddik HOAc (35 mL) ble omrørt mekanisk og oppvarmet til cirka 100°C for å gi en fargeløs løsning i løpet av 5-10 min. Etter avkjøling til rt, ble en fast blanding av N-f-BOC-Z-alaninal (kommersielt tilgjengelig fra Aldrich) og 4-fluorfenyl glyoksal hydrat tilsatt i porsjoner under omrøring for å gi en gul blanding. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 100°C i cirka 2 timer før avkjøling til rt. Blandingen ble avkjølt til 0-5°C, deretter gjort basisk ved dråpevis tilsats av konsentrert NH4OH (25 mL), H20 (25 mL), og EtOAc (40 mL), og ytterligere konsentrert NH4OH (50 mL) for å gjøre blandingen alkalisk. Fasene ble separert og den vandige fase ble reekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble filtrert gjennom dicalite til fjerning av et oransje fast stoff og ble vasket med mettet vandig NaCl. Den organiske fase ble deretter tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 4.27 g av en oransje-brun inndampingsrest. Inndampingsresten ble oppløst i en løsning av MeCN (22 mL) og DMSO (3 mL) deretter renset ved preparativ HPLC på en Kromasil 10uC18250x50 mm kolonne, eluert med en 35:65 MeCN:H20 gradient. De rene fraksjoner ble kombinert og frysetørket for å gi 1.77 g av produktet som et gulhvitt pulver (42%; TF A salt). MS: m/ z 306.1 (MH<+>).
B. l-[4-(4-fluor-fenyl)-l/Z-imidazol-2-yl]-etylamin.
{l-[4-(4-fluor-fenyl)-l//-imidazol-2-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butyl ester kan bli BOC-avbeskyttet ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse le til Forbindelse lf. Ved fullførelse av BOC-avbeskyttelsen, kan det resulterende amin erstatte Forbindelse lc fra Eksempel 1 og bearbeides til forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse med de egnede reagenser, utgangsmaterialer og rensingsmetoder som er kjent for fagfolk.
Eksempel 5
Isopropyl-[4(5)-fenyl-l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-lfl-imidazol-2-ylmetyl]-amin (blanding av regioisomerer)
A. Forbindelse 5a regioisomerer.
Inn i en avkjølt løsning av 4(5)-fenyl-l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-li/-imidazol ( Tet. Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7.70 g, 28.1 mmol) i tørr THF (60 mL) ble det tilsatt H-butyllitium (2.5 M i heksan, 22.5 mL, 56.2 mmol) ved -78°C under N2. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 1 time, fulgt av tilsatsen av DMF (4.35 mL, 56.2 mmol). Etter at den var omrørt ved -78°C i ytterligere en time, ble reaksjonsløsningen varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble kvalt ved tilsats av mettet vandig NaHCCte løsning og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04. Etter filtrering og inndamping, ble inndampingsresten renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc:heksan, 1:9) for å gi 4(5)-fenyl-l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-lH-imidazol-2-karbaldehyd (5.11 g, 60%) som en blanding av regioisomerer.
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 0.00 (9H, s), 2.98 (2H, t), 3.62 (2H, t), 5.83 (2H, s), 7.36 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.86 (2H, m). MS(ES<+>): 303.0 (42%).
B. Forbindelse 5b regioisomerer.
Isopropylamin (0.18 g, 3 mmol) og en regioisomerisk blanding av 4(5)-fenyl-l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-lH-imidazol-2-karbaldehyd (0.91 g, 3 mmol) ble blandet i 1,2-dikloretan (10 mL), fulgt av tilsats av natrium triacetoksyborhydrid (0.95 g, 4.5 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonen ble kvalt med mettet vandig NaHCCte løsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte organiske faser ble tørket over Na2S04. Etter filtrering og konsentrering ble inndampingsresten renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: CHiCkCHsOH, 7:3) for å gi isopropyl-[4(5)-fenyl-l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-lH-imidazol-2-ylmetyl]-amin (0.70 g, 68%) som en blanding av regioisomerer.
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 5 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t), 1.11 (6H, d), 2.89 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.94 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.76 (2H, d). MS(ES<+>): 346.6 (75%).
Forbindelse 5b kan erstatte Forbindelse ld fra Eksempel 1 og bearbeides til forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse med de egnede reagenser, utgangsmaterialer og rensingsmetoder som er kjent for fagfolk.
Eksempel 6
2-amino-3-(4-hydroksy-fenyl)-iV-isopropyl-iV-(5-metyl-4-fenyl-lfl-imidazol-2-ylmetyl)-propionamid trifluoracetat (1:2)
A. Forbindelse 6a regioisomerer.
Bromin (1.17 mL, 22.76 mmol) ble langsomt tilsatt til en isavkjølt regioisomerisk blanding av 4(5)-mety 1-1 -(2-trimetylsilany 1-etoksymetyl)- l//-imidazol-2-karbaldehyd (5.47 g, 22.76 mmol; JOC, 1986, 51(10), 1891-4) i CHCb (75 mL). Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til romtemperatur etter 1.5 timer, og ble deretter omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med mettet vandig NaHCCb, og den organiske fase ble deretter tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 7.46 g ubearbeidet materiale. Dette materialet ble vakuum destillert (bp 127-135 °C; 1 mm Hg) for å gi 3.16 g (43%) av en regioisomerisk blanding, Forbindelse 6a, som en gul væske, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<X>H NMR (CDCb) 6 0 (s, 9H), 0.9-1.0 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.5-3.6 (t, 2H), 5.8 (s, 2H), 9.75 (s, 1H).
B. Forbindelse 6b regioisomerer.
Isopropyl amin (0.30 g, 5 mmol) i 1,2-dikloretan (2 mL) ble tilsatt til en 5°C løsning av regioisomerer Forbindelse 6a (0.96 g, 3 mmol) i 1,2-dikloretane (70 mL). Etter omrøring i 5 min, ble natrium triacetoksyborhydrid (1.80 g, 8.5 mmol) tilsatt ufortynnet til reaksjonsblandingen. Blandingen ble gradvis oppvarmet til rt og omrørt i 24 timer. På dette tidspunkt, ble et ytterligere parti av natrium triacetoksyborhydrid (0.60g, 2.8 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til cirka 10°C og behandlet under omrøring med mettet vandig NaHCCte. Etter omrøring i 15 min, ble lagene separert og den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 1.20 g (T.W. 1.09 g) av en regioisomerisk blanding, Forbindelse 6b, som en gul olje som ble benyttet direkte uten ytterligere rensing.
C. Forbindelse 6c regioisomerer.
Isobutyl klorformat (0.43 g, 3.15 mmol) ble tilsatt ufortynnet til en 0°C løsning som inneholdt 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-tert-butoksy-fenyl)-propionsyre (1.21 g, 3.6 mmol; Advanced Chem Tech), N-metylmorfolin (362 uL, 3.3 mmol), og CH2CI2(60 mL). Etter omrøring i 1.5 time, ble Forbindelse 6b (1.09 g, 3 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter adsorbert på silika gel, og flash kromatografert på en silika gel kolonne under eluering med 25% etyl acetat/heksan. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 715 mg (35%) av regioisomerer av Forbindelse 6c som en klar olje (TLC: 25% EtOAc/heksan Rf =0.3, homogen; HPLC: 100% ved 254 og 214 nm, 7.51 min).
D. Forbindelse 6d regioisomerer.
Til regioisomerer av Forbindelse 6c (90 mg, 0.132 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (2 mL) ble det tilsatt fenyl borsyre (32.2 mg, 0.26 mmol) fulgt av 2M Na2CCb(vandig) (0.53 mL, 1.06 mmol). Den resulterende blanding ble avgasset med N2i 5 min og deretter ble palladium tetrakis trifenylfosfin (53 mg, 0.046 mmol) tilsatt ufortynnet. Reaksjonskaret ble korket og oppvarmet til 80°C i 14 timer med hurtig omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tørket over MgS04, filtrert gjennom dicalite, og konsentrert under en strøm av N2. Inndampingsresten ble oppløst i en liten mengde EtOAc og flash kromatografert på en silika gel kolonne (elueringsmiddel: 5% - 25% EtOAc/heksan). De ønskede fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk for å gi 55 mg (61%) som regioisomerisk blanding av Forbindelse 6d, som ble benyttet uten ytterligere rensing (TLC: 25% EtOAc/heksan Rf =0.3; HPLC: 100% ved 254 nm; 88% ved 214 nm, 6.50 min).
E. 2-ammo-3-(4-hydroksy-fenyl)-iV-isopropyl-iV-(5-metyl-4-fenyl-lfl-imidazol-2-ylmetyl)-propionamid trifluoracetat (1:2).
Trifluoreddiksyre (1 mL) ble tilsatt til Forbindelse 6d regioisomerer (55 mg, 0.081 mmol) ved romtemperatur. Etter 6 timer, ble overskudd av TF A fjernet under en strøm av N2. Resten ble oppløst i en liten mengde acetonitril og renset ved preparativ HPLC på en YMC Cl8 100 x 20 mm kolonne. De reneste fraksjoner ble kombinert og frysetørket for å gi 37 mg (74%) av tittelforbindelsen som en hvit lyofil (TLC: 5:1 CHCb:MeOH Rf =0.55, homogen; HPLC: 100% ved 214 nm; HPLC/MS: m/ z 393
(MH<+>)).
<X>H NMR (MeOH-d4) 5 0.85-0.9 (d, 3H), 1.2-1.25 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.05-3.1 (t, 2H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.55-4.6 (d, 1H), 4.7-4.85 (m, 2H), 6.65-6.7 (d, 2H), 6.95-7.0 (d, 2H), 7.45-7.6 (m, 5H).
Eksempel 7
(3,4-diklor-benzyl)-(4-fenyl-l/f-imidazol-2-ylmetyl)-amin trifluoracetat (1:2)
Ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 5 og ved å benytte 3,4-diklor-benzylamin istedenfor isopropylamin, ble (3,4-diklor-benzyl)-[4(5)-fenyl-l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-li/-imidazol-2-ylmetyl]-amin fremstilt som et par regioisomerer. En prøve (95 mg, 0.21 mmol) av denne forbindelse ble oppløst i TFA (3 mL) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen konsentrert under en strøm av nitrogen. Resten ble renset ved revers fase HPLC, de reneste fraksjoner ble kombinert og frysetørket for å gi ønsket produkt (3,4-diklor-benzyl)-(4-fenyl-li/-imidazol-2-ylmetyl)-amin som en nær hvit lyofil.
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1, ved å sette inn (3,4-diklor-benzyl)-(4(5)-fenyl-l#-imidazol-2-ylmetyl)-amin istedenfor Forbindelse ld, kan forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse ble syntetisert med de egnede reagenser, utgangsmaterialer og rensingsmetoder som er kjent for fagfolk.
EKSEMPEL 8
(»S)-2-tetr-butoksykarbonylamino-3-(2,6-dimetyl-4-trifluormetansulfonylfenyl)-propionsyre metyl ester
A. (»V)-2-tetr-butoksykarbonylamino-3-(2,6-dimetyl-4-trifluormetansulfonylfenyl)-propionsyre metyl ester.
Inn i en kjølig løsning av Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7.0 g, 21.6 mmol; kilder: Chiramer eller RSP AminoAcidAnalogues) og A^-fenyltrifluormetansulfonimid (7.9 g, 22.0 mmol) i diklormetane (60 mL) ble det tilsatt trietylamin (3.25 mL, 23.3 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 1 time og langsomt varmet opp til rt. Ved fullførelse, ble reaksjonen kvalt ved tilsats av vann. Den separerte organiske fase ble vasket med IN NaOH vandig løsning, vann og tørket over Na2S04over natten. Etter filtrering og inndamping, ble inndampingsresten renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc-heksan: 3:7) for å gi det ønskede produkt (9.74 g, 99%) som en klar olje;
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J= 7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.12 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.92 (2H, s); MS (ES+) (relativ intensitet): 355.8 (100) (M-Boc)<+>.
B. (»V)-4-(2-tert-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyletyl)-3,5-dimetylbenzosyre.
Til en suspensjon av (5)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(2,6-dimetyl-4-trifluormetansulfonylfenyl)-propionsyre metyl ester (9.68 g, 21.3 mmol), K2CO3(14.1 g, 0.102 mol), Pd(OAc)2(0.48 g, 2.13 mmol) og l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen (2.56 g, 4.47 mmol) i DMF (48 mL) ble det boblet inn gassformet CO i 15 min. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 8 timer med en CO ballong. Den avkjølte blanding ble partisjonert mellom NaHC03og EtOAc og filtrert. Det vandige lag ble separert, surgjort med 10% vandig sitronsyre løsning, ekstrahert med EtOAc, og til slutt tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering av filtratet resulterte i en rest. Resten ble omkrystallisert fra EtOAc-heksaner for å gi det ønskede produkt (7.05 g, 94%);
1H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.36 (9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J= 7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.75 (2H, s); MS(ES+) (relativ intensitet): 251.9 (100) (M-Boc)+. C. (^)-2-tetr-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre metyl ester.
Inn i en omrørt løsning av (5)-4-(2-tert-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyletyl)-3,5-dimetylbenzosyre (3.00 g, 8.54 mmol), PyBOP (6.68 g, 12.8 mmol) og HOBt (1.74 g, 12.8 mmol) i DMF (36 mL) ble det tilsatt DIPEA (5.96 mL, 34.2 mmol) og NH4CI (0.92 g, 17.1 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved rt i 40 min før den ble partisjonert mellom vandig NH4CI løsning og EtOAc. Den separerte organiske fase ble vasket sekvensielt med 2N vandig sitronsyre løsning, mettet vandig NaHC03løsning, og saltlake, deretter tørket over Na2S04over natten. Etter filtrering og konsentrering, ble inndampingsresten renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc) for å gi produktet. (3.00 g, 100%);
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J= 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s); MS(ES+) (relativ intensitet): 250.9 (100) (M-Boc)<+>. D. (»S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre.
Inn i en isavkjølt løsning av metyl ester fra Trinn C (2.99 g, 8.54 mmol) i THF (50 mL) ble det tilsatt en vandig LiOH løsning (IN, 50 mL) og omrørt ved 0°C. Etter forbruk av utgangsmaterialene, ble de organiske løsningsmidler fjernet og den vandige fase ble nøytralisert med avkjølt IN HC1 ved 0°C, og ekstrahert med EtOAc, og tørket over Na2S04over natten. Filtrering og inndamping til tørrhet førte til tittelsyren ( S)- 2- tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre (2.51 g, 87%);<X>H NMR (300 MHz, DMSO-<fc): 8 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95(1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J= 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s); MS(ES+) (relativ intensitet): 236.9 (6) (M-Boc)<+>.
Eksempel 9
5-({[2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksy-benzosyre
A. 2-metoksy-5-{[l-(4-fenyl-llf-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzosyre metyl ester.
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 3, og sette inn 5-formyl-2-metoksy-benzosyre metyl ester (WO 02/22612) istedenfor 3,4-dimetoksybenzaldehyd, ble 2-metoksy-5-{[l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzosyre metyl ester fremstilt.
B. 5-({[2-tert-butoksykarbonylmetyl-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksy-benzosyre metyl ester.
Ved anvendelse av prosedyren fra Eksempel 1 for omdanningen av Forbindelse ld til Forbindelse le, ved å sette inn 2-metoksy-5-{[l-(4-fenyl-li/-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzosyre metyl ester istedenfor Forbindelse ld og sette inn 2- tert- butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl-propionsyre fra Eksempel 8 istedenfor 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre, ble Forbindelse 9a fremstilt. C. 5-({[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksy-benzosyre. 5-({[2-tetr-butoksykarbonylmetyl-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-li/-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksy-benzosyre metyl ester ble oppløst i et isavkjølt (0-10°C), blandet løsningsmiddelsystem av THF (10 mL) og MeOH (5 mL). En suspensjon av LiOHH20/vann (2.48 M; 3.77 mL) ble tilsatt dråpevis, deretter ble reaksjonsløsningen tillatt å varmes opp til romtemperatur og omrørt over natten. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og den basiske løsning ble nøytralisert med 2N sitronsyre inntil svakt syrlig. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til fjerning av de flyktige materialer, hvoretter den gjenværende vandig fase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 26 mL). Disse kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2.26 g (146% av teori) blekt gulaktig hvitt fast stoff. Dette ubearbeidede materialet ble oppløst i en 10% MeOH/CføCkløsning og adsorbert på 30 g silika. Det adsorberte materialet ble oppdelt og kromatografert på en ISCO normal fase kolonne i løpet av to kjøringer, ved anvendelse av en 40 g Redi-Sep kolonne for begge kjøringer. Løsningsmiddelsystemet var et gradientsystem MeOH/CEbCh som følger: Innledningsvis 100% CH2CI2, 98%-92% i løpet av 40 min; 90% i løpet av 12 min, og deretter 88% i løpet av 13 min. Det ønskede produkt eluerte rent mellom 44-61 min. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 1.74 g (113% av teori) av 5-({[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksy-benzosyre, Forbindelse 9b, som et hvitt fast stoff. D. 5-({[2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-2-metoksy-benzosyre.
En porsjon Forbindelse 9b (0.27 g, 0.41 mmol) ble oppløst i EtOAc (39 mL)/THF (5 mL), filtrert og deretter behandlet med gassformet HC1 i 15 min. Etter fullføring av HC1 tilsatsen, ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur og et fast utfall ble dannet. Etter 5 timer syntes reaksjonen å være >97% fullført ved hjelp av LC (@214 nm; 2.56 min). Omrøringen ble fortsatt i løpet av 3 dager, deretter ble det faste stoff oppsamlet og skylt med en liten mengde EtOAc. Det resulterende faste stoff ble tørket under høyvakuum under tilbakeløpskj ølende toluen i 2.5 timer for å gi 0.19 g (71%) av ønsket Forbindelse 9c som et hvitt fast stoff di-HCl salt.
Eksempel 10
A. 4-{[l-(4-fenyl-llf-imidazol-2-yl)-et<y>lamino]-met<y>l}-benzos<y>re metyl ester.
Ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet for Eksempel 3, ved å sette inn 4-formyl-benzosyre metyl ester istedenfor 3,4-dimetoksybenzaldehyd, ble 4-{[l-(4-fenyl-li/-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzosyre metyl ester fremstilt.
B. 4-({[2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-benzosyre metyl ester.
4-{[l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzosyre metyl ester ble satt inn for Forbindelse ld fra Eksempel 1 og bearbeidet i følge prosedyren fra Eksempel 1 for å fremstille produktet. C. 4-({[2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-l H-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-benzosyre.
En løsning av 4-({[2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-benzosyre metyl ester (TFA salt), (0.043 g, 0.067 mmol) i 5 mL THF ble avkjølt i et isbad. En kald (5-10°C) 3M vandig løsning av LiOH (5 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt mens den var kald. Avkjølt (5-10°C) 2M vandig HC1 (7.5 mL) ble tilsatt dråpevis for å nøytralisere blandingen som ble omrørt i 5 min, og deretter delvis konsentrert in vacuo uten oppvarming. Den resulterende vandige suspensjonen ble ekstrahert syv ganger med EtOAc. Ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 0.030 g av 4-({[2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-l //-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-benzosyre som et hvitt pulver. Materialet ble tatt opp i EtOH og behandlet med IM HC1 i Et20. Løsningen ble konsentrert og inndampingsresten ble triturert med CEbCN. En 0.021 g (53%) prove av 4-({[2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-l i7-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-benzosyre ble samlet opp som dets HC1 salt. MS (ES<+>) (relativ intensitet): 513.2 (100)
(M+l).
Eksempel 11
3-({[2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-llf-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-benzamid
A. 3-{[l-(4-fenyl-llf-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzonitril.
Ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet for Eksempel 3, ved å sette inn 3-formyl-benzonitril istedenfor 3,4-dimetoksybenzaldehyd, ble produktet fremstilt.
B. [l-{(3-cyano-benzyl)-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester. 3-{[l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etylamino]-metyl}-benzonitril ble satt inn for Forbindelse ld fra Eksempel 1 og bearbeidet i følge prosedyrene fra Eksempel 1 for å fremstille produktet. C. [l-{(3-karbamoyl-benzyl)-[l-(4-fenyl-l /Z-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester.
En løsning av [l-{(3-cyano-benzyl)-[l-(4-fenyl-l i/-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester (0.070 g, 0.12 mmol) i 3 mL EtOH ble behandlet med 1.0 mL 30% hydrogen peroksid fulgt umiddelbart av 0.1 mL 6M vandig løsning av NaOH. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 18 timer og kvalt ved å tømmes over på avkjølt (5-10°C) vann. Den vandige løsning ble ekstrahert fem ganger med Et20 og de kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert til frembringelse av 0.051 g [l-{(3-karbamoyl-benzyl)-[1 -(4-fenyl-1 i/-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl} -2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester som en fargeløs rest (HPLC: 84% @ 254 nm og 77% @ 214 nm). MS (ES<+>) (relativ intensitet): 612.5 (100) (M+l). Denne prøve var av tilstrekkelig kvalitet til å benyttes i den neste reaksjon uten ytterligere rensing. D. 3-({[2-amino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-[l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl)-etyl]-amino}-metyl)-benzamid. [l-{(3-karbamoyl-benzyl)-[l-(4-fenyl-l #-imidazol-2-yl)-etyl]-karbamoyl}-2-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester kan bli BOC-avbeskyttet ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse le til Forbindelse lf til frembringelse av tittelforbindelsen. Eksempel 12 4-{2-amino-2-[{l-[4-(2-cyano-fenyl)-llf-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy- benzyl)-karbamoyl]-etyl}-3,5-dimetyl-benzamid
A. {1- [2-(2-brom-fenyl)-2-okso-etylkarbamoyl]-etyl}-karbaminsyre tert-butyl ester.
Forbindelse 2a ble fremstilt i samsvar med Eksempel 1 ved anvendelse av de egnede reagenser, utgangsmaterialer og metoder som er kjent for fagfolk.
B. {l-[4-(2-brom-fenyl)-lfl-imidazol-2-yl]-etyl}-karbaminsyre etrt-butyl ester. Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse la til Forbindelse lb, og ved å benytte de egnede reagenser og fremgangsmåter som er kjent for fagfolk, ble Forbindelse 12b fremstilt.
C. l-[4-(4-brom-fenyl)-lfl-imidazol-2-yl]-etylamin.
Ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet for omdanningen av Forbindelse le til lf, ble Forbindelse 12c fremstilt. D. [l-[{l-[4-(2-brom-fenyl)-llf-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester. Ved å benytte den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 9, Step D, og sette inn l-[4-(4-brom-fenyl)-li/-imidazol-2-yl]-etylamin stedenfor 1 -(4-fenyl-\ H- imi dazol-2-yl)-etylamin, ble produktet fremstilt.
E. {2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-l-[{l-[4-(2-cyano-fenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-etyl}-karbaminsyre tert-butyl ester.
Til en løsning av [l-[{l-[4-(2-brom-fenyl)-lH-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester (294 mg; 0.4 mmol) i DMF (2 mL) ble det tilsatt Zn(CN)2(28 mg; 0.24 mmol). Den resulterende blanding ble avgasset med argon i 5 min, deretter ble Pd(PPh3)4(92 mg; 0.08 mmol) tilsatt ufortynnet, og systemet ble umiddelbart oppvarmet til 100°C. Etter oppvarming i 6 timer, ble reaksjonsløsningen avkjølt til rt og partisjonert mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det ubearbeidede materialet ble underlagt revers fase HPLC (vann/acetonitril/ 0.1% TF A). Fraksjonene av interesse ble kombinert, gjort basiske med mettet vandig NaHC03og ekstrahert to ganger med EtOAc. EtOAc ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 146 mg (54%) av ønsket {2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-1 -[ {1 -[4-(2-cyano-fenyl)- lH-imidazol-2-yl]-etyl} -
(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-etyl}-karbaminsyre tert-butyl ester (HPLC: 96% @ 254 nm og 97% @ 214 nm). Denne prøve var av tilstrekkelig kvalitet til å benyttes i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
F. 4-{2-amino-2-[{l-[4-(2-cyano-fenyl)-llf-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-etyl}-3,5-dimetyl-benzamid.
{2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-1 -[ {1 -[4-(2-cyano-fenyl)- lH-imidazol-2-yl]-etyl} -
(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-etyl}-karbaminsyre tert-butyl ester kan bli BOC-avbeskyttet ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse le til Forbindelse lf for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 13
3-(2-{l-[[2-amino -3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-(3,4-dimetoksy-benzyl)-amino]-etyl}-l//-imidazol-4-yl)-benzosyre
A. l-[4-(3-brom-fenyl)-l/f-imidazol-2-yl]-etylamin.
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 12, og de egende innsatte utgangsmaterialer og reagenser, ble l-[4-(3-brom-fenyl)-l#-imidazol-2-yl]-etylamin fremstilt.
B. {l-[4-(3-brom-fenyl)-lfl-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-amin-. Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 3, og sette inn l-[4-(3-brom-fenyl)-l//-imidazol-2-yl]-etylamin for 1 -(4-fenyl- li/-imidazol-2-yl)-etylamin, ble produktet fremstilt. C. [l-[{l-[4-(3-brom-fenyl)-llf-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester. Ved anvendelse av prosedyren fra Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse ld til Forbindelse le, ved å sette inn {l-[4-(3-brom-fenyl)-l//-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-amin for Forbindelse ld og sette inn 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl-propionsyre fra Eksempel 8 for 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre, ble produktet fremstilt. D. 3-(2-{l-[[2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-(3,4-dimetoksy-benzyl)-amino]-etyl}-lfl-imidazol-4-yl)-benzosyre.
Til en løsning av [l-[{l-[4-(3-brom-fenyl)-l//-imidazol-2-yl]-etyl}-(3,4-dimetoksy-benzyl)-karbamoyl]-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert- butyl ester (290 mg; 0.40 mmol) i DMF (5mL) ble det tilsatt K2CO3(262 mg; 1.9 mmol) og den resulterende blanding ble avgasset med argon i 5 min. På dette tidspunkt, ble Pd(OAc)2(8.9 mg; 0.04 mmol) og l,l-bis(difenylfosfino)ferrocen (46 mg; 0.083 mmol) tilsatt. Karbon monoksid ble deretter boblet gjennom den resulterende blanding i 10 min ved rt, reaksjonsløsningen ble korket, og oppvarmet til 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til rt ble blandingen partisjonert mellom EtOAc og vann, filtrert gjennom Celite og deretter separert. Den vandige fase ble deretter vasket med et andre parti EtOAc. Den vandige fase ble deretter gjort sur til pH 5 med 2N sitronsyre og den resulterende vandige løsning ble ekstrahert med EtOAc (4x). Disse sistnevnte EtOAc ekstrakter ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi det ubearbeidede produkt (HPLC: 87% ved 254 nm).
E. 3-(2-{l-[[2-amino -3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionyl]-(3,4-dimetoksy-benzyl)-amino]-etyl}-lfl-imidazol-4-yl)-benzosyre. 3-(2- {1 - [[2-fert-butoksykarbony lamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimety 1-feny l)-propionyl] -
(3,4-dimetoksy-benzyl)-amino]-etyl}-l//-imidazol-4-yl)-benzosyre kan bli BOC-avbeskyttet ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse le til Forbindelse lf for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 14
4-(2-amino-2-{[2-hydroksy-l-(4-fenyl-l /Z-imidazol-2-yl)-etyl]-isopropyl-karbamoyl}-etyl)-3,5-dimetyl-benzamid
A. [2-benzyloksy-l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl-etyl]-karbaminsyre tert butyl ester.
Produktet ble fremstilt ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 og sette inn N-a-BOC-Z-serin benzyl ester for N-a-CBZ-Z-alanin.
B. [2-benzyloksy-l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl-etyl]-karbaminsyre tert butyl ester. Ved den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse la til Forbindelse lb, ble [2-benzyloksy-l-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl-etyl]-karbaminsyre tert butyl ester omdannet til produktet. C. [2-benzyloksy-l-(4-fenyl-llf-imidazol-2-yl-etylamin.
[2-benzyloksy-l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl-etyl]-karbaminsyre tert butyl ester kan bli BOC-avbeskyttet ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse le til Forbindelse lf for å gi produktet.
D. [2-benzyloksy-l-(4-fenyl-lfl-imidazol-2-yl-etyl]-isopropyl-amin.
Ved den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse lc til Forbindelse ld, ble [2-benzyloksy-l-(4-fenyl-li/-imidazol-2-yl-etylamin omdannet til produktet.
E. [l-{[2-benzyloksy-l-(4-fenyl-llf-imidazol-2-yl)-etyl]-isopropyl-karbamoyl}-2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert-butyl ester.
Ved anvendelse av prosedyren i Eksempel 1 for omdanning av Forbindelse ld til Forbindelse le, ved å sette inn [2-benzyloksy-l-(4-fenyl- li/-imidazol-2-yl-etyl]-isopropyl-amin for Forbindelse ld og å sette inn 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl-propionsyre fra Eksempel 8 for 2-tert- butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre, ble produktet fremstilt.
F. 4-(2-amino-2-{[2-hydroksy-l-(4-fenyl-l /Z-imidazol-2-yl)-etyl]-isopropyl-karbamoyl}-etyl)-3,5-dimetyl-benzamid (TFA salt).
En løsning av [l-{[2-benzyloksy-l-(4-fenyl-l//-imidazol-2-yl)-etyl]-isopropyl-karbamoyl} -2-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-etyl]-karbaminsyre tert- butyl ester, (0.287 g, 0.439 mmol), i kloroform (10 mL) ble avkjølt i et isbad og behandlet med 0.62 mL (4.4 mmol) jodtrimetylsilan. Reaksjonsløsningen, som umiddelbart ble blakket, ble langsomt oppvarmet til romtemperatur under omrøring. Etter 16 timer, ble reaksjonsløsningen avkjølt i et isbad til 5-10°C og behandlet med 100 mL MeOH. Den kvalte blanding ble omrørt ved 5-10°C i 30 min, fjernet fra isbadet og omrørt i ytterligere 30 min, og konsentrert in vacuo til oppnåelse av 0.488 g oransje inndampingsrest som ble underlagt revers fase HPLC (vann/acetonitril/0.1% TFA). Fraksjonene av interesse ble kombinert og prøven ble frysetørket for å gi 0.150 g (59%) av 4-(2-amino-2- {[2-hydroksy-1 -(4-fenyl-1 i/-imidazol-2-yl)-etyl]-isopropyl-karbamoyl}-etyl)-3,5-dimetyl-benzamid (TFA salt) som et hvitt pulver (HPLC: 99% @ 254 nm og 100% @ 214 nm). MS (ES<+>) (relativ intensitet): 464.1 (100) (M+l).
Eksempel 15
(^)-2-tetr-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre
A. Trifluormetansulfonsyre 4-brom-3,5-dimetyl-fenyl ester.
Til en avkjølt (0°C) løsning av 4-brom-3,5-dimetylfenol (3.05 g, 15.2 mmol) i pyridin (8 mL) ble det tilsatt trifluormetansulfonsyre anhydrid (5.0 g, 17.7 mmol) dråpevis. Etter fullførelse av tilsatsen, ble den resulterende blanding omrørt ved 0°C i 15 min, og deretter ved rt over natten. Reaksjonsløsningen ble kvalt ved tilsats av vann, og deretter ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter ble vasket trinnvis med vann, 2N HC1 (2x), saltlake, og deretter tørket over MgS04. Filtrering og inndamping til tørrhet ga Forbindelse 15b (5.30 g, 95%) som en fargeløs olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
B. 4-brom-3,5-dimetylbenzosyre.
Til en løsning av Forbindelse 15b (6.57 g, 19.7 mmol) i DMF (65 mL) ble det tilsatt K2CO3(13.1 g, 94.7 mmol), Pd(OAc)2(0.44 g, 1.97 mmol) og 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (2.29 g, 4.14 mmol). Den resulterende blanding ble innboblet gassformet CO i 10 min og ble oppvarmet til 60°C i 7.5 timer med en CO(g> ballong. Den avkjølte blanding ble partisjonert mellom vandig NaHC03og EtOAc, og filtrert. Den vandige fase ble separert, surgjort med vandig 6N HC1, ekstrahert med EtOAc, og til slutt tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering av filtratet resulterte i den ubearbeidede Forbindelse 15c som en brun rest, som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
C. 4-brom-3,5-dimetyl-benzamid.
En suspensjon av Forbindelse 15c i DCM (40 mL) ble tilsatt SOCk (3.1 mL, 42 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 2 timer. Ved fjerning av løsningsmiddelet ved inndamping, ble inndampingsresten oppløst i DCM (40 mL) og ammonium hydroksid (28% NH3i vann, 2.8 mL) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 2 timer og konsentrert. Inndampingsresten ble fortynnet med H2O, ekstrahert med EtOAc, og det organiske parti ble tørket over Na2S04. Etter filtrering og inndamping, ble inndampingsresten renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc) for å gi Forbindelsen 15d (2.90 g, 65% i 2 trinn) som et off-white fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CD3CN): 5 2.45 (6H, s), 5.94 (1H, br s), 6.71 (1H, br s), 7.57 (2H, s); MS(ES<+>)(relativ intensitet): 228.0 (100%) (M+l).
Metode B: En blanding av Forbindelse 15b (3.33 g, 10 mmol), PdCk (0.053 g, 0.3 mmol), heksametyldisilazan (HMDS, 8.4 mL, 40 mmol), og dppp (0.12 g, 0.3 mmol) ble boblet med et gassformet CO i 5 min og deretter omrørt i en CO ballong ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt MeOH (5 mL). Blandingen ble omrørt i 10 min, fortynnet med 2N H2SO4(200 mL), og deretter ekstrahert med EtOAc. EtOAc ekstraktet ble vasket med mettet vandig NaHC03, saltlake, og deretter tørket over Na2S04. Filtrering og inndamping av det resulterende filtrat ga en rest, som ble renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc) for å gi Forbindelse 15d (1.60 g, 70%) som et hvitt fast stoff.
D. 2-terf-butoksykarbonylaminoakrylsyre metyl ester.
Til en suspensjon av iV-Boc-serin metyl ester (Forbindelse 15e, 2.19 g, 10 mmol) og EDC (2.01 g, 10.5 mmol) i DCM (70 mL) ble det tilsatt CuCl (1.04 g, 10.5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 72 timer. Ved fjerning av løsningsmiddelet, ble inndampingsresten fortynnet med EtOAc, vasket sekvensielt med vann og saltlake og deretter tørket over MgS04. Det ubearbeidede produkt ble renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc:heksan -1:4) for å gi Forbindelse 15e (1.90 g, 94%) som en fargeløs olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (1H, d, J= 1.5 Hz), 6.16 (1H, s), 7.02 (1H, s).
E. (Z)-2-tetr-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)akrylsyre metyl ester.
En kolbe som var fylt med Forbindelse 15d (0.46 g, 2.0 mmol), Forbindelse 15f (0.80 g, 4.0 mmol), tri-o-tolylfosfin (0.098 g, 0.32 mmol), DMF (8 mL) ble skylt med N2(g) 3 ganger. Etter tilsats av tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0.074 g, 0.08 mmol) og TEA (0.31 mL, 2.2 mol), ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 110°C i 24 timer. På dette tidspunkt, ble reaksjonen kvalt ved tilsats av vann, og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med IN HC1, mettet vandig NaHC03, saltlake og tørket over MgS04. Blandingen ble konsentrert til en rest, som ble renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc:heksan~l:l til EtOAc alene) for å gi Forbindelse 15g (0.40 g, 57%) som et hvitt fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 1.36 (9H, s), 2.26 (6H, s), 3.83 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.56 (2H, s);<13>C NMR (75 MHz, DMSO-<fc): 8 17.6, 25.7, 50.2, 78.7, 124.9, 126.4, 128.3, 131.2, 135.2, 135.5, 152.8, 164.3, 169.6; MS (ES<+>) (relativ intensitet): 349.1 (38%)(M+1).
F. (»V)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)propionsyre metyl ester.
Inn i en reaktor som var fylt med en løsning av Forbindelse 15g (0.56 g, 1.6 mmol) i avgasset MeOH (80 mL) ble det tilsatt [Rh(cod)(i?,i?-DIPAMP)]<+>BF4- under en strøm av argon. Reaktoren ble tettet og skylt med H2, omrørt ved 60°C under 6900 kPa H2i 14 dager. Det ubearbeidede produkt ble renset ved flash kolonne kromatografi (elueringsmiddel: EtOAc:heksan -1:1) for å gi Forbindelse 8c (0.54 g, 96%) som et hvitt fast stoff, ee: >99%;
<X>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J= 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s); MS(ES<+>) (relativ intensitet): 250.9 (100) (M-Boc)<+>.
G. (^)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)propionsyre.
Inn i en isavkjølt løsning av Forbindelse 8c (0.22 g, 0.63 mmol) i THF (3.5 mL) ble det tilsatt en vandig LiOH løsning (1 N, 3.5 mL) og omrørt ved 0°C. Ved fullførelse av reaksjonen, ble reaksjonsblandingen konsentrert og den vandige fase ble nøytralisert med avkjølt vandig IN HC1 ved 0°C, og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04over natten. Filtrering og inndamping av filtratet til tørrhet ledet til Forbindelse 8d (0.20 g, 94%) som et hvitt fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-<fc): 8 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95(1H, dd, J= 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J= 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s); MS(ES<+>) (relativ intensitet): 236.9 (6) (M-Boc)<+>.
Eksempel 16
Rasemisk 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre
A. Rasemisk2-terf-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)propionsyre metyl ester.
Til en reaktor som var fylt med en løsning av Forbindelse 15g (0.68 g, 1.95 mmol) i MeOH (80 mL) ble det tilsatt 10% Pd-C (0.5 g). Reaktoren ble forbundet med en hydrogenator og ristet under 352 kPa H2over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite og filtratet ble konsentrert til tørrhet for å gi Forbindelse 16a (0.676 g, 99%) som et hvitt fast stoff,<t>ø NMR spekteret var identisk til det for (5)-2-fert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)propionsyre metyl ester, Forbindelse 8c.
B. Rasemisk2-ter^butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)propionsyre.
Ved anvendelse av den prosedyre som er beskrevet for Eksempel 15, angående fremstillingen av (S)-2-fe/*f-butoksykarbonylamino-3 -(4-karbamoyl-2,6-dimety 1-fenyl)propionsyre, rasemisk 2-te/*^-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetyl-fenyl)propionsyre, ble Forbindelse 16b fremstilt.
Ved anvendelse av prosedyrene fra Eksemplene i det foregående og de egnede reagenser, utgangsmaterialer og rensingsmetoder som er kjent for fagfolk, kan andre forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse bli fremstilt, inklusive men ikke begrenset til:
BIOLOGISKE EKSEMPLER
Opioidreseptor-bindende affinitet for forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse ble bestemt i overensstemmelse med de følgende prosedyrer og de indikerte resultater ble oppnådd.
Eksempel 1
Rottehjerne- delta opioidreseptor bindingstest
Wistar hannrotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, USA) blir avlivet ved cervikal dislokalisering, og deres hjerner fjernet og plassert umiddelbart i iskald Tris HC1 buffer (50 mM, pH 7.4). Forhjernene blir atskilt fra resten av hjernen ved en koronal transeksjon, som begynner dorsalt ved colliculi og passerer ventralt gjennom krysningen midthjerne-pontine. Etter disseksjon, blir forhjernene homogenisert i Tris buffer i en Teflon<®>glass homogenisator. Homogenatet blir fortynnet til en konsentrasjon på 1 g forhjerne vev per 80 mL Tris og sentrifugert ved 39,000 x g i 10 min. Pelleten blir resuspendert i det samme volum Tris buffer som inneholder 5 mM MgCb med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Denne partikkelformede preparering blir benyttet til delta opioid bindingstester. Etter inkubering med den delta selektive peptidligand~4 nM [<3>H]DPDPE ved 25°C i 2.5 timer i en 96-fordypningers skål med totalvolum 1 mL, blir skål innholdene filtrert gjennom Wallac filtermat B flak på en Tomtec 96-fordypningers innhøster. Filtrene blir skylt tre ganger med 2 mL 10 mM HEPES (pH 7.4), og tørket i en mikrobølgeovn 2 min to ganger. Til hvert prøveareal ble 2 x 50 uL Betaplate Seint scintillasjonsvæske (LKB) tilsatt og analysert på en LKB (Wallac) 1205 BetaPlate væskescintillasjonsteller.
Dataene blir benyttet for å beregne enten %vis inhibering sammenlignet med kontrollbinding (når utelukkende en enkelt konsentrasjon av testforbindelsen blir evaluert) eller en K verdi (når et spenn av konsentrasjoner blir testet). % inhibering blir beregnet som: [(total dpm-testforbindelse dpm)/(total dpm-ikke spesifikk dpm)]<*>100. Kd- og Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad PRISM dataanalyseprogram. Den biologiske aktivitet av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse er vist i Tabell VIL
Eksempel la
Rotethjerne- delta opioidreseptor bindingstest - versjon la
Wistar hannrotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, USA) ble avlivet ved cervikal dislokalisering, og deres hjerner ble fjernet og plassert umiddelbart i iskald Tris HC1 buffer (50 mM, pH 7.4). Forhjernene blir atskilt fra resten av hjernen ved en koronal transeksjon, som begynner dorsalt ved colliculi og passerer ventralt gjennom krysningen av midthjerne-pontine. Etter disseksjon, blir forhjernene homogenisert i Tris buffer i en Teflon<®->glass homogenisator. Homogenatet blir fortynnet til en konsentrasjon på 1 g forhjerne vev per 80 mL Tris og sentrifugert ved 39,000 x g i 10 min. Pelleten blir resuspendert i det samme volum Tris buffer som inneholder 5 mM MgCk med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Denne partikkelformede preparering blir benyttet til delta opioid bindingsanalyse. Etter inkubering med 0.1 nM av den delta selektive ligand [<3>H]naltrindol ved 25°C i 2.5 timer i en 96-fordypningers skål med totalvolum 1 mL, ble skålenes innhold filtrert gjennom Wallac filtermat B flak på en 96-fordypningers innhøster. Filtrene blir skylt tre ganger med 2 mL 10 mM HEPES (pH 7.4), og tørket i en mikrobølgeovn. Til hvert prøveareal, ble Betaplate Seint scintillasjonsvæske (LKB) tilsatt og den resulterende radioaktivitet ble kvantifisert på en LKB (Wallac) 1205 BetaPlate væskescintillasjonsteller. Kd- og Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad PRISM dataanalyseprogram. Den biologiske aktivitet av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse er vist i Tabell VII.
Eksempel 2
Rottehjerne Mu opioidreseptor bindingstest
Wistar hannrotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, USA) blir avlivet ved cervikal dislokalisering, og deres hjerner fjernet og plassert umiddelbart i iskald Tris HC1 buffer (50 mM, pH 7.4). Forhjernene blir atskilt fra resten av hjernen ved en koronal transeksjon, som begynner dorsalt ved colliculi og passerer ventralt gjennom krysningen midthjerne-pontine. Etter disseksjon, blir forhjernene homogenisert i Tris buffer i en Teflon<®>glass homogenisator. Homogenatet blir fortynnet til en konsentrasjon på 1 g forhjerne vev per 80 mL Tris og sentrifugert ved 39,000 x g i 10 min. Pelleten blir resuspendert i det samme volum Tris buffer som inneholder 5 mM MgCk med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Denne partikkelformede preparering blir benyttet til mu-opioid bindingstester. Etter inkubering med den mu selektive peptidligand cirka 0.8 nM [<3>H]DAMGO ved 25 °C i 2.5 timer i en 96-fordypningers skål med totalvolum 1 mL, blir skål innholdene filtrert gjennom Wallac filtermat B flak på en Tomtec 96-fordypningers innhøster. Filtrene blir skylt tre ganger med 2 mL 10 mM HEPES (pH 7.4), og tørket i en mikrobølgeovn 2 min to ganger. Til hvert prøveareal ble 2 x 50 uL Betaplate Seint scintillasjonsvæske (LKB) tilsatt og analysert på en LKB (Wallac) 1205 BetaPlate væskescintillasjonsteller.
Dataene blir benyttet for å beregne enten %vis inhibering sammenlignet med kontrollbinding (når utelukkende en enkelt konsentrasjon av testforbindelsene blir evaluert) eller en Ki verdi (når et spenn av konsentrasjoner blir testet). % inhibering blir beregnet som: [(total dpm-testforbindelse dpm)/(total dpm-ikke spesifikk dpm)]<*>100. Kd- og Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad PRISM dataanalyseprogram. Den biologiske aktivitet av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse er vist i Tabell VII.
Eksempel 2a
Rottehjerne Mu opioidreseptor bindingstest - versjon 2a
Wistar hannrotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, USA) ble avlivet ved cervikal dislokalisering, og deres hjerner ble fjernet og plassert umiddelbart i iskald Tris HC1 buffer (50 mM, pH 7.4). Forhjernene blir atskilt fra resten av hjernen ved en koronal transeksjon, som begynner dorsalt ved colliculi og passerer ventralt gjennom krysningen av midthjerne-pontine. Etter disseksjon, blir forhjernene homogenisert i Tris buffer i en Teflon<®->glass homogenisator. Homogenatet blir fortynnet til en konsentrasjon på 1 g forhjerne vev per 80 mL Tris og sentrifugert ved 39,000 x g i 10 min. Pelleten blir resuspendert i det samme volum Tris buffer som inneholder 5 mM MgCk med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Denne partikkelformede preparering blir benyttet til mu opioid bindingsanalyse. Etter inkubering med 0.8 nM av den mu selektive ligand [<3>H]DAMGO ved 25°C i 2.5 timer i en 96-fordypningers skål med totalvolum 1 mL, ble skålenes innhold filtrert gjennom Wallac filtermat B flak på en 96-fordypningers innhøster. Filtrene blir skylt tre ganger med 2 mL 10 mM HEPES (pH 7.4), og tørket i en mikrobølgeovn. Til hvert prøveareal, ble Betaplate Seint scintillasjonsvæske (LKB) tilsatt og den resulterende radioaktivitet ble kvantifisert på en LKB (Wallac) 1205 BetaPlate væskescintillasjonsteller. Kd- og Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad PRISM dataanalyseprogram.
Eksempel 3
Human Mu opioidreseptor bindingstest
Membraner fra Chinese Hamster Ovary celler som uttrykker den humane u opioidreseptor (Perkin Eimer #RBHOMM400UA) blir homogenisert i testbuffer (50 mM Tris, pH 7.5 med 5 mM MgCb) ved anvendelse av en vevsmølle i glass, Teflon pistill og en Steadfast Stirrer (Fisher Scientific). Konsentrasjonen av membraner blir justert til 300 ug/mL i testbuffer og 100 uL blir dispensert inn i hver av testskålens fordypninger, en 96 fordypningers rundbunnet polypropylen skål. Forbindelser somskal testes blir solubilisert i DMSO (Pierce), 10 mM, deretter fortynnet i testbuffer til 6X den ønskede sluttkonsentrasjon. Liganden,<3>H-Damgo (Perkin Eimer #NET-902) blir også fortynnet i testbuffer til 3.6 nM. I en andre 96 fordypningers rundbunnet polypropylen skpl, kjent som premiks skålen, blir 60 uL av den 6X forbindelse kombinert med 60 uL 3.6 nM<3>H-Damgo. Fra denne premiks skål blir 50 uL overført til testskålen som inneholder membranene, i duplikat. Testskålen blir inkubert i 2 timer ved romtemperatur. En GF/C 96 fordypningers filterskål (Perkin Eimer #6005174) blir forbehandlet med 0.3% polyetylenimin i 30 min. Testskålens innhold blir filtrert gjennom filterskålen ved anvendelse av en Packard Filtermate Harvester, og vasket 3 ganger med 0.9% salin som holder 4°C. Filterskålen blir tørket, undersiden blir forseglet, og 30 uL Mikroscint20 (Packard #6013621) blir tilsatt til hver fordypning. En Topcount-NXT Mikroplate Scintillation Counter (Packard) blir benyttet for å måle emitterte energier innen spennet 2.9 til 35 KeV. Resultater blir sammenlignet med maksimal binding, i det fordypninger mottar ingen inhibitorer. Ikke spesifikk binding blir bestemt i nærvær av 1 uM uetikettert Damgo (Tocris #1171). Den biologiske aktivitet for forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse er vist i Tabell Vin.
Den biologiske aktivitet av forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelse kan også bli målt i en human delta opioidreseptor bindingstest ved anvendelse av det følgende eksempel.
Eksempel 4
Human delta opioidreseptor bindingstest
Denne test er utformet for å teste en forbindelses evne til å interferere med bindingen av tritiert naltrindol ovenfor den humane delta subtype 2 opioidreseptor. Membraner fra Chinese Hamster Ovary celler som uttrykker den humane delta subtype 2 opioidreseptor (Perkin Eimer #RBHODM400UA) blir homogenisert i testbuffer (50 mM Tris, pH 7.5 med 5 mM MgCh) ved anvendelse av en vevsmølle i glass, Teflon pistill og en Steadfast Stirrer (Fisher Scientific). Membranenes konsentrasjon ble justert til 100 ug/mL i testbuffer og 100 uL blir dispensert inn i hver av testskålens fordypninger, en 96 fordypningers rundbunnet polypropylen skål. Forbindelser som skal bli testet blir solubilisert i DMSO (Pierce), 10 mM, deretter fortynnet i testbuffer til 6X den ønskede sluttkonsentrasjon. Liganden,<3>H-naltrindol (Perkin Eimer #NET-1065) blir også fortynnet i testbuffer til 6 nM. I en andre 96 fordypningers rundbunnet polypropylen skål, kjent som premiks skålen, blir 60 uL av den 6X forbindelse kombinert med 60 uL 6 nM<3>H-naltrindol. Fra denne premiks skål blir 50 uL overført til den prøveskål som inneholder membranene, i duplikat. Testskålen blir inkubert i 30 min ved romtemperatur. En GF/C 96 fordypningers filterskål (Perkin Eimer #6005174) blir forbehandlet med 0.3% polyetylenimin i 30 min. Testskålens innhold blir filtrert gjennom filterskålen ved anvendelse av en Packard Filtermate Harvester, og vasket 3 ganger med 0.9% salin som holder 4°C. Filterskålen blir tørket, undersiden forseglet, og 30 uL Mikroscint20 (Packard #6013621) tilsatt til hver fordypning. En Topcount-NXT Mikroplate Scintillation Counter (Packard) blir benyttet for å måle emitterte energier innen spennet 2.9 til 35 KeV. Resultatene blir sammenlignet med maksimal binding, i det fordypningene mottar ingen inhibitorer. Ikke spesifikk binding blir bestemt i nærvær av 1 uM uetikettert naltrindol (Sigma #N115).
Biologisk aktivitet som er målt for utvalgte forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse er opplistet i Tabell VIII i det følgende, inklusive 5- og u-opioidreseptor binding (Ki), som bestemt ved anvendelse av de prosedyrer som er skissert i det foregående.
Xx
Eksempel 5
Funksjonell test for delta opioidreseptor: [ 35SJGTPyS bindingstest i CHO- hS
cellemembraner, versjon 1
Preparering av membraner
CH0-h8 cellemembraner ble anskaffet fra Reseptor Biology, Inc. (Baltimore, MD, USA). 10 mg/ml membranprotein suspendert i 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% sukrose.
Membraner ble holdt ved 4-8°C. En porsjon (1 ml) av membraner ble tilsatt inn i 15 mL kald bindingstestbuffer. Testbufferen inneholdt 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCk, 100 mM NaCl, 1 mM DTT og 1 mM EDTA. Membransuspensjonen ble homogenisert med en Polytron for 2 ganger og sentrifugert ved 3000 omdr/min i 10 min. Supernatanten ble deretter sentrifugert ved 18,000 omdr/min i 20 min. Pelleten ble spart i et rør og 10 ml testbuffer ble tilsatt til røret. Pelleten og bufferen ble blandet med en Polytron.
Inkubasjonsprosedyre
Pellet membranene (20 ug/ml) ble preinkubert med SPA (10 mg/ml) ved 25°C i 45 min i testbufferen. SPA (5 mg/ml) som var koblet med membraner (10 ug/ml) ble deretter inkubert med 0.5 nM [<35>S]GTPyS i den samme HEPES buffer som inneholdt 50 uM GDP i totalvolum på 200 ul. Økende konsentrasjoner av reseptoragonister ble benyttet for å stimulere [<35>S]GTPyS binding. Den basale binding ble testet i de fraværende agonister og ingen spesifikk binging ble testet i den tilstedeværende 10 uM uetiketterte GTPyS. Dataene ble analysert på en Top teller.
Data
% av basal = (stimuler - ikke spesifikk)<*>100/(basal - ikke spesifikk).
EC50 verdier ble beregnet ved anvendelse av et Prism program.
Eksempel 6
Funksjonell test for delta opioidreseptor: [ 35S] GTPyS bindingstest
i NG108- 15 cellemembraner, versjon 2
Preparering av membraner
NG108-15 cellemembraner ble anskaffet fra Applied Cell Sciences (Rockville, MD, USA). 8 mg/ml membranprotein ble suspendert i 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% sukrose.
Membranene ble holdt ved 4-8°C. En porsjon (1 ml) av membraner ble tilsatt inn i 10 ml kald bindingstestbuffer. Testbufferen inneholdt 50 mM Tris, pH 7.6, 5 mM MgCb, 100 mM NaCl, 1 mM DTT og 1 mM EGTA. Membransuspensjonen ble homogenisert med en Polytron 2 ganger og sentrifugert ved 3000 omdr/min i 10 min. Supernatanten ble deretter sentrifugert ved 18,000 omdr/min i 20 min. Pelleten ble spart i et rør og 10 ml testbuffer ble tilsatt til røret. Pelleten og bufferen ble blandet med en Polytron.
Inkubasjonsprosedyre
Pelletmembranene (75 ug/ ml) ble preinkubert med SPA (10 mg/ml) ved 25°C i 45 min i testbufferen. SPA (5 mg/ml) som var koblet med membraner (37.5 ug/ml) ble deretter inkubert med 0.1 nM [<35>S] GTPyS i den samme Tris buffer som inneholdt 100 uM GDP i totalvolum på 200 ul. Økende konsentrasjoner av reseptoragonister ble benyttet for å stimulere [<35>S] GTPyS binding. Den basale binding ble testet i fraværende agonister og ingen spesifikk binding ble testet i nærværende 10 uM uetikettert GTPyS. Dataene ble analysert på en Top teller.
Data analyse
De følgende parametre ble beregnet:
EC50verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad Prism.
Eksempel 7
Funksjonell test av mu opioidreseptor: [ 35S] GTPyS bindingstester i CHO- hMOR
cellemembraner, versjon 1 og 2
CHO-hMOR cellemembraner ble anskaffet fra Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD, USA). Cirka 10 mg/ml membranprotein ble suspendert i 10 mM TRIS-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% sukrose, og suspensjonen ble holdt på is. En ml membraner ble tilsatt til 15 ml kald bindingstestbuffer som inneholdt 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCb, 100 mM NaCl, 1 mM DTT og 1 mM EDTA. Membransuspensjonen ble homogenisert med en Polytron og sentrifugert ved 3,000 omdr/min i 10 min. Supernatanten ble deretter sentrifugert ved 18,000 omdr/min i 20 min. Pelleten ble resuspendert i 10 ml testbuffer med en Polytron.
Menmranene ble preinkubert med hvetespire agglutinin-belagte SPA kuler (Amersham) ved 25°C i 45 min i testbufferen. De SPA kule (5 mg/ml) -koblede membraner (10 ug/ml) ble deretter inkubert med 0.5 nM [<35>S]GTPyS i testbufferen. Den basale binding er den som finner sted i fravær av tilsatt testforbindelse; denne umodulerte binding blir betraktet som 100%, i det agonist stimulert binding heves til nivåer som er signifikant over denne verdi. Et spenn av konsentrasjoner av reseptoragonister ble benyttet for å stimulere [<35>S]GTPyS binding. Både basal og ikke-spesifikk binding ble testet i fravær av agonist; bestemmelse av ikke-spesifikk binding inkluderte 10 uM uetikettert GTPyS.
Forbindelser ble testet med hensyn til funksjon som antagonister ved evaluering av deres potensiale til å inhibere agonist-stimulert GTPyS binding. Radioaktivitet ble kvantifisert på en Packard TopCount. De følgende parametere ble beregnet:
EC50verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad Prism.
Biologisk aktivitet som målt for utvalgte forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelse er opplistet i Tabell VEI i det følgende, inklusive 5- og u-opioidreseptor funksjonelle data (%I og EC50), som bestemt fra et enkeltstående sett av eksperimenter ved anvendelse av de prosedyrer som er skissert i det foregående.
Eksempel 8
In Vivo test- stress- indusert faecal avgang ( faecal avgang i 1 time)
Denne test evaluerer feacal avgangen i nye omgivelses-stressede mus i forhold til akklimatiserte kontroller.
Metoder: Voksne CrI:CD-l(ICR) hannmus, som veide -30-35 g ble benyttet i disse studier, med et minimum på 10 mus per dosegruppe. En gruppe mus ble utpekt som akklimatisert, eller "ikke-stressede" kontroller. Disse kontrollmus ble transportert fra koloni innkvarteringen, hvor de ble huset 3/bur i polykarbonat bur med tilgang til mat og vann ad Ub. Til prosedyrerommet. Musene ble fjernet fra sine hjemmebur og individuelt huset i 20 cm brede x 20 cm dype x 15 cm høye bur, som var utstyrt med en trådduk bunn hvor de forble i en 16-18 timers periode for akklimatisering til sin nye omgivelse. Mus ble tillatt tilgang til mat og vann ad Ub. i løpet av akklimatisering. De øvrige grupper av mus ble utpekt som ikke-akklimatiserte, eller "stressede" behandlingsgrupper. Hver mus i hver gruppe ble veiet og vehikkel, eller testforbindelse, ble intragastrisk administrert ved oral intubering i 0.5% metylcellulose. Mus ble tillatt tilgang til vann alene ad Ub. i løpet av testperioden. Etter forbindelsesadministreringer, ble akklimatiserte kontroll- såvel som ikke-akklimatiserte stressede mus individuelt huset i et 20 cm bredt x 20 cm dypt x 15 cm høyt bur, med en trådduk bunn. En absorberende papplate blir plassert under burene. Antallet faecale pelleter som ble utskilt av hver mus ble bestemt ved timesintervaller etter plassering av musen i de individuelle bur. Rådata = # faecale pelleter/mus/time. Gjennomsnittlig antall faecale pellet avganger for hver testgruppe ble beregnet og resultatene ble uttrykt som en prosentandel av den gjennomsnittlige faecale pellet avgang for kontrollgruppen (den akklimatiserte, ikke-stressede gruppe, til hvilken vehikkel alene ble administrert). ANOVA ble utført og Tukey's Multiple Comparison Test ble benyttet for å sammenligne gjennomsnittsverdiene, som ble betraktet som signifikant forskjellige når P < 0.05. Data er vist i Tabell X, XI og XII.
Tabell XI: Dose-avhengig test av mus faecal pellet avgang
Eksempel 9
In Vivo test: Stress- indusert samlet GI- kanaltransit ( 6 timers transittid- test)
Metoder: Dyrene som ble benyttet i disse studier er CD-1 hannmus, gjennomsnittsvekt
~30g. Prosedyre: Mus ble huset i LAM under syklus 12t/12t lys/mørke, mat & vann ad Ub. På dagen før eksperimentene, ble musene som var utpekt til den akklimatiserte (ikke-stressede) kontrollgruppe plassert i individuelle trådduk-bunnede bur, forsynt med
mat og vann ad Ub. Den akklimatiserte kontrollgruppe var i denne nye omgivelse i 16-18 timer forut for testens begynnelse. På dagen for eksperimentet, ble mus som var utpekt til eksperimentelle grupper som var huset i hjemmebur transportert til prosedyrerommet og forble i sine hjemmebur inntil starten av studiens transit parti. Mus ble intragastrisk dosert med forbindelser (volumrester konstante ved 0.1 mL/10 g kroppsvekt) ved oral sondemating 30 minutter før carmine (et rødt vitalt fargestoff som ikke har trekullets medisin-adsorberende egenskaper) administrert (0.25 mL, 6% carmine i 0.5% metylcellulose). Etter at carmine markøren var administrert ble hver mus plassert i det nye omgivelsesbur. En time etter administrering av carmine, ble faecal pellet avgang for hvert dyr registrert. I en-times intervaller deretter ble de faecale pelleter undersøkt med hensyn til nærvær av carmine-fargestoff. Antallet mus som utskilte en carmine-holdig faecal pellet ved avslutningen av hver time etter carmine administrering ble registrert, inntil alle mus hadde utskilt carmine i en faecal pellet eller ved avslutningen av 6 timer etter carmine administrering, avhengig av hvilken som opptrådte først. En variant av denne ny omgivelses stress (NES) paradigme er å benytte i samme prosedyrer for administreringer av fargestoff og forbindelse, men å benytte tvang (innesperring i et lite plastrør i 3 timer) som en årsak til stress (RS = tvangsstress), fulgt av to timer i et individuelt bur (samlet sett 5 timers faecal transittid). Data er vist i Tabell XEEL De opprinnelige data er kvantale, det vil si en mus i behandlingsgruppen enten fremviste, eller fremviste ikke fullstendig GI kanal transit (utskille farget feces). Mus samlet GI kanalen (MEGIT) transit test kan således utføres i mus som er fullt akklimatiserte (ikke-stressede), i hvilket tilfelle data er uttrykt som % kontroll (vehikkel alene), eller i mus som er eksponert ovenfor NES eller RS, i hvilket tilfelle dataene er uttrykt som % av den vehikkel behandlede NES- eller RS-gruppe. Data er vist i Tabell xni.
Eksempel 10
In Vivo test: Øvre GI kanal transit
Metoder: Dyrene som ble benyttet i disse studier var CD-1 hannmus, gjennomsnittlig vekt -30 g. Mus ble huset under syklus 12t/12t lys/mørke, mat & vann ad Ub. På dagen for eksperimentet ble mus utpekt til eksperimentelle grupper, inklusive en gruppe vehikkel alene (=kontroll). 30min før administrering av carmine fargestoff, ble dyr dosert med vehikkel eller vehikkel-pluss-forbindelse, mus ble returnert til sine hjemmebur etter administrering. Etter administrering av carmine, ble dyrene enten returnert til sine hjemmebur (ikke-stressede) eller individuelt plassert i de samme metallbur som benyttet i den faecale avgangs eller samlede GI kanal transit for å indusere et nytt omgivelsesstress. En time etter administrering av carmine, ble mus avlivet ved cervikal dislokalisering, buken ble åpnet midtventralt, tynntarmen fra pylorus til cecum ble fjernet, mesenterien ble oppdelt med sikte på å legge innvollen rett & flat - uten strekking. Innvollens samlede lengde og lengden av carmine-farget innvoll ble målt med sikte på å bestemme prosentandelen av den øvre GI kanalen over hvilken transit hadde forekommet som følger: {(lengde av carmine-farget innvoll)/(samlet lengde innvoll)} x 100 = % øvre GI transit. De uttrykte data var gruppe gjennomsnitt ± SD (eller s.e.m.) og data ble uttrykt som %avdel av kontroll. Statistikk: ANOVA med Tukey-Kramer post-hoc test og gjennomsnitt ble betraktet som signifikant forskjellige når P < 0.05. Data er presentert i Tabell XIV.
Eksempel 11
Viskeral hyperalgesi testing
Metode: Rotter ble kronisk instrumentert med EMG elektroder i den fremre abdominale veggs muskler. Distensjon av en intrakolonisk ballong, ved anvendelse av et barostat apparat, fremkalte økninger i de EMG registreringer som er relatert til trykket. Kontrollresponser blir sammenlignet med repetert stimulering 4 timer etter at zymosan er administrert til colon (Figur 1). Dyr med 10% høyere visceromotor responser i løpet av minst to utspillende trykk blir betraktet som å fremvise viskeral hyperalgesi.
Forbindelse 18 i 5 rotter ved repeterte distensjoner på 40 mmHg administrert ved 30 mg/kg, i.p., blokkerte den hyperalgetiske respons til colorektal ballong distensjon etter zymosan (Figur 2 og Figur 3).
Den agonistiske eller antagonistiske aktivitet for forbindelsene i følge oppfinnelsen ved kappa opioidreseptoren kan bli bestemt ved kjente metoder, for eksempel, ved den prosedyre som er beskrevet i S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle of guinea-pig colon. Brit JPharmacol 119, 985-9 (Nov, 1996).

Claims (56)

1. Forbindelse,karakterisert vedFormel (I)
hvori: R1 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, cykloalkyl som viser til mettede eller delvis umettede, moncykliske eller polycykliske hydrokarbon ringer på fra fra 3 til 14 karbonatom-ledd, ringen er valgfritt sammensmeltet med en benzenring, eller en 5- eller 6-leddet heteroarylring som definert under, heterocyklyl som viser til en ikke-aromatisk cyklisk ring på 5 til 7 ledd hvori 1 til 2 ledd er nitrogen, eller en ikke-aromatisk cyklisk ring på 5 til 7 ledd hvori null, et eller to ledd er nitrogen og opptil to ledd er oksygen eller svovel; hvori, valgfritt, ringen inneholder null til en umettet binding, og valgfritt, når ringen er på 6 eller 7 ledd, inneholder den opptil to umettede bindinger; eller en 5 til 7 leddet monocyklisk heterocyklisk ring som er sammensmeltet med en benzen ring, en 5 eller 6 leddet heteroaryl ring som inneholder en av O, S eller N og, valgfritt, et ytterligere nitrogen, en 5 til 7 leddet cykloalkyl- eller cykloalkenyl ring som viser til en monocyclisk eller polycyclisk hydrocarbonring på fra 3 til 14 karbonatom-ledd, ringen er valgfritt sammensmeltet med en benzenring, eller en 5- eller 6-leddet heteroarylring som definert under og som inneholder minst en dobbeltbinding mellom to karbonledd i ringen, en 5 til 7 leddet heterocyklyl ring av den samme definisjon som over, men i mangel av valget av en ytterligere sammensmeltet ring eller sammensmeltet med feste-karbonet for en cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller heterocyklyl ring til dannelse av en spiro enhet; eller en 5 til 7 leddet monocyklisk heterocykel med bro til dannelse av bicykliske ringer, aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl hvori heteroaryl viser til en aromatisk ring på 5 eller 6 ledd hvori ringen består av karbonatomer og har minst et heteroatom ledd valgt fra nitrogen, oksygen og svovel hvori ringen er valgfritt sammensmeltet til en benzen ring, en 5 eller 6 leddet heteroaryl ring som inneholder en av O, S eller N og, valgfritt, et ytterligere nitrogen, en 5 til 7 leddet cykloalkyl ring som definert over eller en 5 til 7 leddet heterocyklo ring som definert over men i mangel av valget av en ytterligere sammensmeltet ring; hvori når R<1>er fenyl(Ci-6)alkyl, er fenyl valgfritt sammensmeltet til et heterocyklyl eller cykloalkyl; hvori når R<1>er Ci-2alkyl, er Ci-2alkyl valgfritt substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy, aryl som viser til en umettet, aromatisk monocyklisk ring på 6 karbon ledd eller til en umettet, aromatisk polycyklisk ring på fra 10 til 14 karbon ledd, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, og karboksy; og videre, hvori når R<1>er C3-6alkyl, er C3-6alkyl valgfritt substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy, aryl, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, og karboksy; hvori cykloalkylet og heterocyklylet fra Ci-2alkyl og C3-6alkyl valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6-alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosulfonyl; dessuten, hvori cykloalkylet og heterocyklylet fra R<1>valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, hydroksy-(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, cyano, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, trifluormetyl, karboksy, aryl(Ci-6)alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl og aminosulfonyl; dessuten, hvori aryl- og heteroaryl-partiet for Rx<->substituentenes aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl, valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl; hydroksy(Ci-6)alkyl; Ci-6alkoksy; C6-ioaryl(Ci-6)alkyl; C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl som valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy, og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; heterocyklyloksy; amino; Ci-6alkylamino; (Ci-6-alkyl)2amino; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; karboksy; Ci-6alkoksykarbonyl; Ci-6alkoksykarbonyloksy; Ci-6alkylkarbonyl; Ci-6alkylkarbonylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; cyano; halogen; trifluormetyl; trifluormetoksy; og hydroksy; forutsatt at ikke mer enn én R<11>substituent er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-6)alkyl; C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy; C6-ioaryl; heteroaryl som valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy, og karboksy; cykloalkyl; heterocyklyl; C6-ioaryloksy; heteroaryloksy; cykloalkyloksy; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl og heterocykly loksy; R<2>er hydrogen, Ci-salkyl, hydroksy(Ci-8)alkyl, C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy(Ci-6)alkyl, eller C6-ioaryl(Ci-8)alkyl; hvori C6-ioaryl gruppen i de C6-ioaryl-holdige substituenter for R<2>valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy; og, hvori Ci-6alkyl- og Ci-6alkoksy-substituentene for aryl valgfritt er substituert med hydroksy, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino eller aryl; R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, aryl, aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkenyl, heteroaryl(C2-6)alkynyl, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, trifluormetyl og halogen; hvori arylet, heteroarylet, og arylet og heteroarylet fra aryl(Ci-6)alkyl, aryl(C2-6)alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(C2-6)alkenyl, heteroaryl(C2-6)alkynyl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy og heteroaryloksy, valgfritt er substituert med en til fem fluor substituenter eller en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, Ci-6alkoksy, C6-ioaryl(Ci-6)alkyl, C6-ioaryl(Ci-6)alkoksy, C6-ioaryl, C6-ioaryloksy, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(Ci-6)alkoksy, heteroaryl, heteroaryloksy, C6-ioarylamino, heteroarylamino, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, karboksy(Ci-6)alkylamino, karboksy, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, karboksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl, cyano, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, Ci-6alkylsulfonyl og Ci-6alkylsulfonylamino; forutsatt at ikke mer enn en slik substituent på aryl- eller heteroaryl-partiet for R<3>er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-6)alkyl, C6-ioaryl(G-6)alkoksy, C6-ioaryl, C6-ioaryloksy, heteroaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(Ci-6)alkoksy, heteroaryl, heteroaryloksy, C6-ioarylamino, heteroarylamino; og hvori Ci-6alkyl og Ci-6alkyl fra aryl(Ci-6)alkyl og heteroaryl(Ci-6)alkyl valgfritt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, karboksy, Ci-4alkoksykarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, (Ci-6alkyl)2amino, aminokarbonyl, (Ci-4)alkylaminokarbonyl, di(Ci-4)alkylaminokarbonyl, aryl, heteroaryl, arylamino, heteroarylamino, aryloksy, heteroaryloksy, aryl(Ci-4)alkoksy, og heteroaryl(Ci-4)alkoksy; R<4>er C6-ioaryl eller et heteroaryl utvalgt fra gruppen som består av furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl og kinazolinyl; hvori R<4>valgfritt er substituert med en til tre R<41>substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av (Ci-6)alkyl valgfritt substituert med amino, Ci-6alkylamino, eller (Ci-6alkyl)2amino; (Ci-6)alkoksy; fenyl(Ci-6)alkoksy; fenyl(Ci-6)alkylkarbonyloksy hvori Cl-6 alkyl valgfritt er substituert med amino; et ikke sammensmeltet 5-leddet-heteroaryl(Ci-6)alkylkarbonyloksy; et ikke sammensmeltet 5-leddet-heteroaryl; hydroksy; halogen; aminosulfonyl; formylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl hvori (Ci-6)alkyl valgfritt er substituert med amino, Ci-6alkylamino, eller (Ci-6alkyl)2amino; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl hvori hver (Ci-6)alkyl valgfritt er substituert med amino, Ci-6alkylamino, eller (Ci-6alkyl)2amino; heterocyklylkarbonyl hvori heterocyklyl er en 5-7 leddet nitrogen-holdig ring og heterocyklylet er festet til karbonyl karbonet via et nitrogenatom; karboksy; eller cyano; og hvori fenyl partiet fra fenyl(Ci-6)alkylkarbonyloksy valgfritt er substituert med (Ci-6)alkyl (Ci-6)alkoksy, halogen, cyano, amino, eller hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<41>er Ci-6alkyl substituert med Ci-6alkylamino eller (Ci-6alkyl)2amino; aminosulfonyl; formylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; heterocyklylkarbonyl; hydroksy; karboksy; eller en fenyl-eller heteroaryl-holdig substituent; R<5>er en substituent på et nitrogenatom fra ring A utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci-4alkyl; R<6>er hydrogen eller Ci-6alkyl; R7 er hydrogen eller Ci-6alkyl; Ra og Rb er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, og Ci-6alkoksykarbonyl; alternativt, når Ra og R<b>er hver for seg er noe annet enn hydrogen, Ra og Rb valgfritt tatt sammen med det nitrogenatom til hvilket de begge er festet til dannelse av en fem- til åtte-leddet monocyklisk ring; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
2. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, aryl(Ci-4)alkyl, og heteroaryl-(Ci-4)alkyl; hvori aryl- og heteroaryl-partiet fra aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy; heteroaryl valgfritt substituert med en til to substitutenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy, og karboksy; karboksy; Ci-4alkoksykarbonyl; Ci-4alkoksykarbonyloksy; aminokarbonyl; Ci-4alkyl-aminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-loarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4-alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; cyano; halogen; trifluormetoksy; og hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er heteroaryl (valgfritt substituert med en til to Ci-4alkyl substituenter); C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; eller heterocyklylkarbonyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-4)alkyl, pyridinyl(Ci-4)alkyl og furanyl-(Ci-4)alkyl; hvori C6-ioaryl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkoksy; tetrazolyl; karboksy; Ci-4alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; Ci-3alkyl-aminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-loarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; cyano; halogen; og trifluormetoksyl; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-ioarylaminokarbonyl.
4. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er utvalgt fra gruppen som består av fenyl(Ci-3)alkyl, pyridinyl(Ci-3)alkyl og furanyl(Ci-3)alkyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkoksy; tetrazolyl, C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-loarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; klor; fluor; trifluormetoksy; Ci-4alkoksykarbonyl; og karboksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-ioarylaminokarbonyl.
5. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er fenylmetyl, pyridinylmetyl, eller furanylmetyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metoksy; tetrazolyl; cyklopropylaminokarbonyl; (2-hydroksyet-l-yl)aminokarbonyl; metoksykarbonyl; fenylaminokarbonyl hvori fenyl valgfritt er substituert med karboksy; morfolin-4-ylkarbonyl; og karboksy.
6. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R2 er en substituent som er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-4alkyl, hydroksy(Ci-4)alkyl og fenyl(Ci-6)alkoksy(Ci-4)alkyl; hvori fenylet valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, hydroksy, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy.
7. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<2>er en substituent som er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci-4alkyl.
8. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R2 er hydrogen eller metyl.
9. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, halogen og aryl; hvori arylet valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av halogen, karboksy, aminokarbonyl, Ci-3alkylsulfonylamino, cyano, hydroksy, amino, Ci-3alkylamino og (Ci-3alkyl)2amino.
10. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, brom og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor, fluor, jod, karboksy, aminokarbonyl og cyano.
11. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor og karboksy.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat minst en R<3>substituent er fenyl.
13. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er en substituent som er utvalgt fra gruppen som består av metyl og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor og karboksy
14. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R4 er C6-ioaryl valgfritt substituert med en til tre R<41>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-6)alkoksy, fenyl(Ci-6)alkoksy; hydroksy; halogen; formylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; heterocyklylkarbonyl hvori heterocyklyl er en 5-7 leddet nitrogen-holdig ring og heterocyklylet er festet til karbonylkarbonet via et nitrogenatom; karboksy; og cyano; forutsatt at ikke mer enn en R<41>substituent er formylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, heterocyklylkarbonyl, hydroksy, karboksy, eller en fenyl-holdig substituent.
15. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R4 er fenyl som er substituert med en til tre R<41>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, fenyl(Ci-3)alkoksy, hydroksy, Ci-6alkylaminokarbonyl og aminokarbonyl; forutsatt at ikke mer enn en R<41>substituent er aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, hydroksy, eller en fenyl-holdig substituent.
16. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og valgfritt substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl, metoksy og benzyloksy.
17. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og valgfritt substituert med en til to metyl substituenter.
18. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjon med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og substituert i 2- og 6- posisjonene med metyl substituenter.
19. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<5>er hydrogen eller metyl.
20. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<5>er hydrogen.
21. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<6>er hydrogen eller metyl.
22. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R6 er hydrogen.
23. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R<7>er hydrogen eller metyl.
24. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat R7 er hydrogen.
25. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedatR<a>og R<b>uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci-3alkyl; eller, når Ra og R<b>hver for seg er noe annet enn hydrogen, er Ra og R<b>valgfritt ført sammen med det nitrogenatom til hvilket de begge er festet til dannelse av en fem- til syv-leddet monocyklisk ring.
26. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedatR<a>og R<b>uavhengig er hydrogen eller metyl.
27. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedatR<a>og R<b>hver for seg er hydrogen.
28. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat de foreligger i sine RR, SS, RS og SR konfigurasjoner.
29. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat de foreligger i sin S,S konfigurasjon.
30. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel (Ia):
hvori: R<1>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl, aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl; hvori aryl- og heteroaryl partiet fra aryl(Ci-4)alkyl og heteroaryl(Ci-4)alkyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkoksy; heteroaryl som valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyl, Ci-4alkoksy og karboksy; karboksy; Ci-4alkoksykarbonyloksy; Ci-4alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-6)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; heterocyklylkarbonyl; cyano; halogen; trifluormetoksy; og hydroksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er heteroaryl (valgfritt substituert med en til to Ci-4alkyl substituenter); C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; eller heterocyklylkarbonyl; R<2>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-4alkyl, hydroksy(Ci-4)alkyl og fenyl(Ci-6)alkoksy(Ci-4)alkyl; hvori fenylet valgfritt er substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, hydroksy, cyano, fluor, klor, brom, trifluormetyl og trifluormetoksy; R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-6alkyl, halogen og aryl; hvori aryl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av halogen, karboksy, aminokarbonyl, Ci-3alkylsulfonylamino, cyano, hydroksy, amino, Ci-3alkylamino, og (Ci-3alkyl)2amino; R<4>er C6-ioaryl valgfritt substituert med en til tre R<41>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-6)alkoksy, fenyl(Ci-6)alkoksy; hydroksy; halogen; formylamino; aminokarbonyl; Ci-6alkylaminokarbonyl; (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl; heterocyklylkarbonyl hvori heterocyklyl er en 5-7 leddet nitrogen-holdig ring og heterocyklylet er festet til karbonyl karbonet via et nitrogenatom; karboksy; og cyano; forutsatt at ikke mer enn en R<41>substituent er formylamino, aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, (Ci-6alkyl)2aminokarbonyl, heterocyklylkarbonyl, hydroksy, karboksy eller en fenyl-holdig substituent. R<5>er hydrogen eller metyl; Ra og R<b>er uavhengig hydrogen eller Ci-3alkyl; eller, når Ra og R<b>hver for seg er noe annet enn hydrogen, blir Ra og R<b>valgfritt tatt sammen med det nitrogenatom til hvilket de begge er festet til dannelse av en fem- eller syv-leddet monocyklisk ring; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
31. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel (Ia) hvori: R<1>er utvalgt fra gruppen som består av C6-ioaryl(Ci-4)alkyl, pyridinyl(Ci-4)alkyl og furanyl(Ci-4)alkyl; hvori C6-ioaryl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkoksy; tetrazolyl; karboksy; Ci-3alkoksykarbonyl; aminokarbonyl; Ci-4alkylaminokarbonyl; Ci-3alkylaminokarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-ioarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; cyano; halogen; og trifluormetoksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-ioarylaminokarbonyl; R<2>er hydrogen eller Ci-4alkyl; R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av Ci-3alkyl, brom og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor, fluor, karboksy, aminokarbonyl og cyano; R<4>er fenyl som er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av (Ci-3)alkyl, (Ci-3)alkoksy, fenyl(Ci-3)alkoksy, hydroksy, Ci-6alkylaminokarbonyl og aminokarbonyl; forutsatt at ikke mer enn en R<41>er aminokarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, hydroksy eller en fenyl-holdig substituent; R<5>er hydrogen; Ra og R<b>er uavhengig hydrogen eller metyl; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
32. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel (Ia) hvori: R<1>er utvalgt fra gruppen som består av fenyl(Ci-3)alkyl, pyridinyl(Ci-3)alkyl og furanyl(Ci-3)alkyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av er Ci-3alkoksy; tetrazolyl, C3-6cykloalkylaminokarbonyl; hydroksy(Ci-4)alkylaminokarbonyl; C6-loarylaminokarbonyl hvori C6-ioaryl valgfritt er substituert med karboksy eller Ci-4alkoksykarbonyl; morfolin-4-ylkarbonyl; klor; fluor; trifluormetoksy; metoksykarbonyl; og karboksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er C6-loarylaminokarbonyl; R<2>er hydrogen eller metyl; R<3>er en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl og fenyl; hvori fenyl valgfritt er substituert med en til tre substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av klor og karboksy; R<4>er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og valgfritt substituert med en til to substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metyl, metoksy og benzyloksy; R<5>er hydrogen; Ra og R<b>er hver for seg hydrogen; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer, rasemater og salter derav.
33. Forbindelse ifølge krav 32,karakterisert vedat R<1>er fenylmetyl, pyridinylmetyl eller furanylmetyl; hvori fenyl, pyridinyl og furanyl valgfritt er substituert med en til tre R<11>substituenter som uavhengig er utvalgt fra gruppen som består av metoksy, tetrazolyl, cyklopropylaminokarbonyl, (2-hydroksyet-l-yl)aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl hvori fenyl valgfritt er substituert med karboksy, morfolin-4-ylkarbonyl, metoksykarbonyl og karboksy; forutsatt at ikke mer enn en R<11>er fenylaminokarbonyl.
34. Forbindelse ifølge krav 32,karakterisert vedat R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og valgfritt substituert med en til to metyl substituenter.
35. Forbindelse ifølge krav 32,karakterisert vedat R4 er fenyl som er substituert i 4-posisjonen med hydroksy, Ci-3alkylaminokarbonyl, eller aminokarbonyl, og substituert i 2- og 6- posisjonene med metyl substituenter.
36. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel ab)
hvoriR<1>,R2,R<3>"<1>,R<3>"<2>, R<5>,<R8,>R<b>og R<41>avhengig er utvalgt fra gruppen som består av:
37. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel (Ic)
hvoriR<1>, R2,R3"1,R3"2,R<5>, Ra,R<b>og R<41>avhengig er utvalgt fra gruppen som består av:
38. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel ad)
hvori R<1>, R<2>, R<3>"1,R3"<2>, R<5>, Ra, R<b>og R<41>avhengig er utvalgt fra gruppen som består av:
39. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedFormel (le)
hvoriR1,R2,R<3>"<1>, R<3>"<2>, R<5>, Ra,<Rb>, og R<41>avhengig er utvalgt fra gruppen som består av:
40. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den utvalgt fra den gruppen som består av
41. Preparat,karakterisert vedat den omfatter forbindelsen ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
42. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et preparat for behandling eller lindring av en 8- eller u-opioidreseptor formidlet lidelse som er smerte eller en gastrointestinal forstyrrelse.
43. Anvendelse ifølge krav 42, hvor preparatet omfatter en terapeutisk virksom mengde av forbindelsen fra krav 32.
44. Anvendelse ifølge krav 43, hvor lidelsen er utvalgt fra den gruppe som består av smerte og gastrointestinale lidelser.
45. Anvendelse ifølge krav 44, hvor smerten er utvalgt fra den gruppe som består av sentralt formidlet smerte, perifert formidlet smerte, strukturelt eller mykvevsskade-formidlet smerte, smerte relatert til inflammasjon, smerte relatert til progresiv sykdom, neuropatisk smerte, akutt smerte og kronisk smerte.
46. Anvendelse ifølge krav 45, hvor den kroniske smerte er utvalgt fra den gruppe som består av neuropatiske smertetilstander, diabetisk perifer neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, post-stoke smertesyndromer og klase- eller migrene-hodepiner.
47. Anvendelse ifølge krav 44, hvor den gastrointestinale lidelse er utvalgt fra den gruppe som består av diareiske syndromer, motilitetslidelser slik som diare-predominante, forstoppelses predominante, alternerende irritabel innvollssyndrom, postoperativ ileus og forstoppelse, og inflammatorisk innvollssykdom.
48. Anvendelse ifølge krav 47, hvor den inflammatoriske innvollssykdom er utvalgt fra den gruppe som består av ulcerativ kolitt og Crohns sykdom.
49. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
50. Forbindelse ifølge krav 49,karakterisert vedformelen:
51. Forbindelse ifølge krav 50,karakterisert vedformelen:
52. Forbindelse ifølge krav 50,karakterisert vedformelen:
53. Forbindelse ifølge krav 50,karakterisert vedformelen:
54. Farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge krav 49.
55. Forbindelse ifølge krav 54,karakterisert vedat saltet er et: saltsyre-, hydrobromsyre-, hydrojodsyre-, perklorsyre-, svovelsyre-, salpetersyre-, fosforsyre-, eddiksyre-, propionsyre-, glykolsyre-, melkesyre-, ravsyre-, maleinsyre-, fumarsyre-, eplesyre-, tartarsyre-, sitronsyre-, benzosyre-, mandelsyre-, metansulfonsyre-, hydroksyetansulfonsyre-, benzensulfonsyre-, oksalsyre-, pamosyre-, 2-naftalensulfonsyre-, p-toluensulfonsyre-, cykloheksansulfamsyre-, salicylsyre-, sakkarinsyre- eller trifluoreddiksyresalt.
56. Forbindelse ifølge krav 54,karakterisert vedat saltet er et: benzatin-, klorprokain-, kolin-, dietanolamin-, etylendiamin-, meglumin-, prokain-, aluminium-, kalsium-, litium-, magnesium-, kalium-, natrium- eller sinksalt.
NO20064660A 2004-03-15 2006-10-13 Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer samt anvendelse derav NO338203B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55334204P 2004-03-15 2004-03-15
PCT/US2005/008339 WO2005090315A1 (en) 2004-03-15 2005-03-14 Novel compounds as opioid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064660L NO20064660L (no) 2006-12-14
NO338203B1 true NO338203B1 (no) 2016-08-08

Family

ID=34962827

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064660A NO338203B1 (no) 2004-03-15 2006-10-13 Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer samt anvendelse derav
NO20160916A NO20160916A1 (no) 2004-03-15 2016-05-30 Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer
NO2017007C NO2017007I1 (no) 2004-03-15 2017-02-23 Eluxadoline

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20160916A NO20160916A1 (no) 2004-03-15 2016-05-30 Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer
NO2017007C NO2017007I1 (no) 2004-03-15 2017-02-23 Eluxadoline

Country Status (36)

Country Link
US (8) US7741356B2 (no)
EP (5) EP2573068B9 (no)
JP (1) JP4778954B2 (no)
KR (1) KR101166342B1 (no)
CN (2) CN1950342B (no)
AR (2) AR048269A1 (no)
AT (1) ATE516274T1 (no)
AU (1) AU2005224091B2 (no)
BR (1) BRPI0508820B8 (no)
CA (1) CA2560047C (no)
CR (1) CR8655A (no)
CY (3) CY1111927T1 (no)
DK (5) DK2653465T3 (no)
EC (1) ECSP066856A (no)
ES (5) ES2705077T3 (no)
HK (4) HK1099016A1 (no)
HR (4) HRP20110694T1 (no)
HU (2) HUE029852T2 (no)
IL (3) IL178040A (no)
LT (2) LT2653465T (no)
LU (1) LUC00007I2 (no)
ME (3) ME01601B (no)
MX (1) MXPA06010642A (no)
MY (1) MY146972A (no)
NL (1) NL300865I2 (no)
NO (3) NO338203B1 (no)
NZ (1) NZ549842A (no)
PH (1) PH12012501640A1 (no)
PL (4) PL2573068T3 (no)
PT (4) PT2653465T (no)
RS (4) RS52933B (no)
SI (4) SI2653465T1 (no)
TW (1) TWI361069B (no)
UA (1) UA86053C2 (no)
WO (1) WO2005090315A1 (no)
ZA (1) ZA200608587B (no)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO340604B1 (no) * 2005-03-14 2017-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
UA86053C2 (ru) 2004-03-15 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения как модуляторы опиоидных рецепторов
US7244866B2 (en) 2004-05-14 2007-07-17 Janssen Pharmaceutical N.V. Carboxamido opioid compounds
PE20061329A1 (es) 2004-12-15 2006-12-08 Neuralab Ltd Anticuerpos ab humanizados para mejorar la cognicion
EA014245B1 (ru) * 2005-12-14 2010-10-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia
CA2634743C (en) * 2005-12-23 2014-07-29 Zealand Pharma A/S Modified lysine-mimetic compounds
KR20110122881A (ko) 2006-04-07 2011-11-11 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
EP2468724B1 (en) * 2006-12-21 2015-11-18 Zealand Pharma A/S Synthesis of pyrrolidine compounds
SG185941A1 (en) * 2007-07-09 2012-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Novel crystals and process of making 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy- benzoic acid
PL2182983T3 (pl) 2007-07-27 2014-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherap Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
JP5198220B2 (ja) * 2008-11-13 2013-05-15 東ソ−・エフテック株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法
JP5536113B2 (ja) 2009-07-06 2014-07-02 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド がん細胞の転移を予防するための化合物、組成物および方法
EP2524912A1 (en) 2011-05-16 2012-11-21 Bionomics Limited Amine derivatives
WO2012155199A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
AU2012323856B2 (en) 2011-10-13 2017-05-25 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer
US9447079B2 (en) * 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
EP3319444B1 (en) 2015-07-09 2022-03-09 The Regents of the University of California Mu opioid receptor modulators
WO2017015606A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of eluxadoline
WO2017043626A1 (ja) * 2015-09-11 2017-03-16 株式会社カネカ 光学活性４－カルバモイル－２，６－ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
CN108290057A (zh) 2015-09-23 2018-07-17 爱尔皮奥治疗有限公司 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法
CN105250232B (zh) * 2015-09-29 2018-08-14 江苏汇智知识产权服务有限公司 一种伊卢多啉肠溶片及其制备方法
WO2017114446A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 苏州晶云药物科技有限公司 艾沙度林的新晶型及其制备方法
CN107129444B (zh) * 2016-02-29 2018-08-31 尚科生物医药（上海）有限公司 (s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸制备方法
EP3272741A1 (en) 2016-07-21 2018-01-24 Euticals S.P.A. New stable solvate crystalline forms of eluxadoline
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554B (zh) * 2016-04-06 2017-08-08 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
WO2017191650A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 5-[[[(2s)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl]-1-oxopropyl][(1s)-1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethyl]amino]methyl-2-methoxybenzoic acid and its polymorphs thereof
US20190177282A1 (en) * 2016-05-30 2019-06-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of eluxadoline
EP3474847B1 (en) * 2016-06-23 2022-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018020450A2 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Lupin Limited Process for the preparation of eluxadoline
CZ2016548A3 (cs) 2016-09-07 2018-03-14 Zentiva, K.S. Pevné formy eluxadolinu
WO2018047131A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous eluxadoline
WO2018055528A2 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018138272A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof
WO2018138274A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
DK3618847T3 (da) 2017-05-05 2021-05-25 Boston Medical Ct Corp GAP-junction-modulatorer af intercellulær kommunikation og deres anvendelse til behandling af diabetisk øjensygdom
WO2019008604A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Cipla Limited NEW FORMS OF MU-OPIOID RECEPTOR AGONIST
WO2019144805A1 (zh) * 2018-01-25 2019-08-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的苯乙胺化合物及其制备方法和用途
WO2019197274A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of opioid modulators
CA3109557A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Allergan Holdings Unlimited Company Polymorphs of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
US10894824B2 (en) 2018-09-24 2021-01-19 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antibodies that target HPTP-β (VE-PTP) and VEGF
ES2867895T3 (es) * 2018-11-30 2021-10-21 Phytobiotics Futterzusatzstoffe Gmbh Sistema para el análisis de imágenes de excrementos de animales
CN111377832A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏联昇化学有限公司 一种伊卢多啉中间体制备的新方法
JP2022530657A (ja) 2019-04-29 2022-06-30 アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シュレム管を標的とするＴｉｅ－２活性化物質
WO2021198780A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Allergan Holdings Unlimited Company Forms of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
AU2021318923A1 (en) * 2020-07-28 2023-03-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Chiral synthesis of fused bicyclic Raf inhibitors
US20220096676A1 (en) 2020-09-29 2022-03-31 Abl Ip Holding Llc Techniques for Directing Ultraviolet Energy Towards a Moving Surface
US11850319B2 (en) 2020-09-29 2023-12-26 Abl Ip Holding Llc Techniques for directing ultraviolet energy towards a moving surface
CN114163348A (zh) * 2020-11-27 2022-03-11 成都泰蓉生物科技有限公司 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003033486A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
US4879398A (en) * 1987-12-31 1989-11-07 Monsanto Company Process for producing 2,6-disubstituted tyrosine
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
AR003108A1 (es) * 1995-01-27 1998-07-08 Novo Nordisk As Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento, composicion farmaceutica que los contienen, el uso de los mismos para la preparación de un medicamento.
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
CA2217006C (en) 1995-04-13 2001-05-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
CA2203428A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Philip Arthur Hipskind 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
AU7710596A (en) 1995-11-29 1997-06-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phenylalanine derivatives, optically active substances, salts or coordination compounds thereof, and their use as fungicides
US5792760A (en) 1997-04-23 1998-08-11 Eli Lilly And Company Bisindoles as tachykinin receptor antagonists
IT1304898B1 (it) 1998-09-08 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Prodotti con caratteristiche basiche aventi attivita' antagonista sulrecettore nk-1 e loro impiego in preparazioni farmaceutiche
EP1055665B1 (en) * 1999-05-28 2003-10-22 Pfizer Products Inc. 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-amino-propionamide derivatives
FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
GB0021419D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
US20020072017A1 (en) * 2000-10-19 2002-06-13 Hudnall Phillip Montgomery Stabilized p-phenylenediamine-type photographic color developers in free base form
SK6282003A3 (en) 2000-10-30 2004-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tripeptidyl peptidase inhibitors
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
UA86053C2 (ru) * 2004-03-15 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения как модуляторы опиоидных рецепторов
US7282507B2 (en) 2004-05-03 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
CA2601674A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of opioid modulators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003033486A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO340604B1 (no) * 2005-03-14 2017-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåte for fremstilling av opioidmodulatorer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2705077T3 (es) 2019-03-21
US20050203143A1 (en) 2005-09-15
RS51995B (en) 2012-04-30
TWI361069B (en) 2012-04-01
US20080096888A1 (en) 2008-04-24
ATE516274T1 (de) 2011-07-15
JP4778954B2 (ja) 2011-09-21
US20100324051A1 (en) 2010-12-23
US7786158B2 (en) 2010-08-31
NO2017007I2 (no) 2017-02-23
ME02221B (me) 2016-02-20
EP3112352B1 (en) 2018-11-21
ME02540B (me) 2017-02-20
CY1111927T1 (el) 2015-11-04
HK1155726A1 (en) 2012-05-25
US20140256779A1 (en) 2014-09-11
US10213415B2 (en) 2019-02-26
DK2298744T3 (da) 2013-09-02
HRP20161331T1 (hr) 2016-12-30
EP1725537B1 (en) 2011-07-13
RS54199B1 (en) 2015-12-31
IL178040A (en) 2013-12-31
PL1725537T3 (pl) 2011-12-30
EP2298744A3 (en) 2011-08-10
HK1105967A1 (en) 2008-02-29
NZ549842A (en) 2010-10-29
PH12012501640B1 (en) 2015-10-05
PT1725537E (pt) 2011-09-08
ME01601B (me) 2014-09-20
HRP20150305T1 (hr) 2015-04-24
DK2573068T3 (en) 2015-02-16
IL178040A0 (en) 2006-12-31
WO2005090315A1 (en) 2005-09-29
NO20160916A1 (no) 2006-12-14
HK1099016A1 (en) 2007-08-03
PL2653465T3 (pl) 2017-01-31
BRPI0508820B1 (pt) 2018-04-10
ZA200608587B (en) 2008-06-25
ES2596434T3 (es) 2017-01-09
EP1725537A1 (en) 2006-11-29
LUC00007I2 (no) 2017-05-02
SI2298744T1 (sl) 2013-10-30
DK3112352T3 (en) 2019-01-28
CY2017008I2 (el) 2017-11-14
CR8655A (es) 2008-09-09
US8609709B2 (en) 2013-12-17
CA2560047A1 (en) 2005-09-29
CY1118096T1 (el) 2017-06-28
HUS1700010I1 (hu) 2017-03-28
SI2653465T1 (sl) 2016-10-28
PT2573068E (pt) 2015-04-27
HK1184432A1 (en) 2014-01-24
IL229444A0 (en) 2013-12-31
RS52933B (en) 2014-02-28
BRPI0508820B8 (pt) 2022-11-29
US20180325870A1 (en) 2018-11-15
MXPA06010642A (es) 2007-03-26
CN1950342B (zh) 2012-09-26
SI1725537T1 (sl) 2011-11-30
CA2560047C (en) 2013-12-24
CY2017008I1 (el) 2017-11-14
AU2005224091B2 (en) 2012-02-02
IL229444A (en) 2017-03-30
JP2007529527A (ja) 2007-10-25
ES2533176T3 (es) 2015-04-08
EP2298744B1 (en) 2013-06-26
NO20064660L (no) 2006-12-14
EP3112352A1 (en) 2017-01-04
EP2298744A2 (en) 2011-03-23
US9205076B2 (en) 2015-12-08
AR048269A1 (es) 2006-04-12
US20130090478A1 (en) 2013-04-11
RS55122B1 (sr) 2016-12-30
UA86053C2 (ru) 2009-03-25
ES2428008T3 (es) 2013-11-05
PL2573068T3 (pl) 2015-06-30
ES2367576T3 (es) 2011-11-04
CN102786476A (zh) 2012-11-21
MY146972A (en) 2012-10-15
NL300865I1 (nl) 2017-03-14
US8344011B2 (en) 2013-01-01
EP2573068A1 (en) 2013-03-27
US20160030393A1 (en) 2016-02-04
CN1950342A (zh) 2007-04-18
US20140039024A1 (en) 2014-02-06
HUE029852T2 (en) 2017-04-28
HRP20110694T1 (hr) 2011-12-31
IL224908A (en) 2015-07-30
LTPA2017005I1 (lt) 2017-03-27
LTC1725537I2 (lt) 2018-02-26
EP2653465B1 (en) 2016-07-13
LT2653465T (lt) 2016-09-12
US9700542B2 (en) 2017-07-11
AU2005224091A1 (en) 2005-09-29
DK2653465T3 (da) 2016-08-22
PT2298744E (pt) 2013-09-12
DK1725537T3 (da) 2011-10-31
KR101166342B1 (ko) 2012-07-18
HRP20130800T1 (en) 2013-09-30
LUC00007I1 (no) 2017-03-03
PT2653465T (pt) 2016-09-22
BRPI0508820A (pt) 2007-08-07
TW200539876A (en) 2005-12-16
CN102786476B (zh) 2017-01-18
US8772325B2 (en) 2014-07-08
EP2573068B9 (en) 2015-08-26
AR095848A2 (es) 2015-11-18
EP2573068B1 (en) 2014-12-31
PL2298744T3 (pl) 2013-11-29
KR20060131983A (ko) 2006-12-20
NL300865I2 (nl) 2020-08-17
EP2653465A1 (en) 2013-10-23
NO2017007I1 (no) 2017-02-23
US7741356B2 (en) 2010-06-22
ECSP066856A (es) 2006-11-24
SI2573068T1 (sl) 2015-03-31
PH12012501640A1 (en) 2015-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20160916A1 (no) Nye forbindelser som opioidreseptor-modulatorer
AU2016203357B2 (en) Novel compounds as opioid receptor modulators
AU2012202459B2 (en) Novel compounds as opioid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELUXADOLINE ELLER EN FARMASOEYTISK AKSEPTABEL ENANTIOMER, DIASTEREOMER, RASEMAT ELLER SALT DERAV; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/16/1126 20160921

Spc suppl protection certif: 2017007

Filing date: 20170223

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ELUXADOLINE ELLER EN FARMASOEYTISK AKSEPTABEL ENANTIOMER, DIASTEREOMER, RASEMAT ELLER SALT DERAV; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/16/1126 20160921

Spc suppl protection certif: 2017007

Filing date: 20170223

Extension date: 20300314

MM1K Lapsed by not paying the annual fees