MXPA06010642A - Compuestos novedosos como moduladores del receptor opioi. - Google Patents

Compuestos novedosos como moduladores del receptor opioi.

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MXPA06010642A
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Wei He
Henry J Breslin
Chaozhong Cai
Robert W Kavash
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Johnson & Johnson
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a moduladores del receptor opioide de formula (I); la invencion ademas se refiere a metodos para la preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de trastornos que se pueden mejorar o tratar mediante la formulacion de receptores opioide. (ver fcormula I).

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR OPIOIDE REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud de patente provisional de los estados Unidos No. 60/553342, presentada el 15 de marzo de 2004, que es incorporada por lo tanto para referencia en su totalidad DECLARACIÓN CON RESPECTO A INVESTIGACIÓN O DESARROLLO PATROCINADO FEDERALMENTE La investigación y desarrollo de la invención descrita adelante no es patrocinada federalmente.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a moduladores del receptor opioide novedosos de fórmula (I). La invención además se refiere a métodos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de trastornos modulados por opioide.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores opioide se identificaron a mediados de la década de los 70's, y se clasificaron rápidamente en tres subconjuntos de receptores (mu, delta y kappa). Más recientemente los tres tipos originales de receptores se han dividido adicionalmente en subtipos. También se sabe que la familia de los receptores opioide son miembros de la superfamilia del receptor acoplado a proteína G (GPCR). Más pertinentes fisiológicamente son lo hechos bien establecidos de que los receptores opioide se encuentran a lo largo del sistema nervioso central y periférico de muchas especies de mamíferos, incluyendo los seres humanos, y que la modulación de los receptores respectivos puede producir numerosos efectos biológicos, no obstante diferentes, tanto deseables como indeseables (D.S. Fries, "Analgesics", en Principies of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, y D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Volumen 3; Therapeutic Agents, John Willey & Sons. Inc., 1996, pp. 321-441 ). En la literatura más común, la probabilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioide se han mencionado, con respuestas fisiológicas respectivas aún no determinadas (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junten, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp. 203-238). Un par de efectos biológicos identificados para los moduladores opioide han llevado a muchos agentes medicinales útiles. Los más significativos son los muchos moduladores de agonista de opioide mu que actúan de manera central comercializados como agentes analgésicos para atenuar el dolor (por ejemplo, morfina), así como agonistas mu que actúan periféricamente para regular la motilidad (por ejemplo, loperamida). Actualmente, se continúan estudios clínicos para evaluar la utilidad medicinal de moduladores selectivos delta, mu y kappa, así como compuestos que poseen modulación de subtipo combinada. Se prevee que tales exploraciones puedan llevar a agentes con nuevas utilidades o agentes con efectos laterales adversos minimizados con relación a agentes actualmente disponibles (ejemplos de efectos laterales para la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y potencial de adicción). Algunas nuevas áreas Gl donde los moduladores de opioide selectivos o mezclados son actualmente evaluados incluyen tratamiento potencial para varios síndromes diarreicos, trastornos de motilidad (íleo, post-operativo, estreñimiento), y dolor visceral (dolor post-operativo, síndrome del intestino irritable, y trastornos inflamatorios del intestino) (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238). Al mismo tiempo en que se identificaron los receptores opioide, se identificaron las encefalinas como un conjunto de ligandos opioide endógenos (D.S. Fries, "Analgesics", en Principies of Medicinal Chemistry, 4th ed.; WO. Foye, T.L. Lemke, y D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). Schiller descubrió que la truncación de las encefalinas de pentapéptido original a dipéptidos simplificados produce una serie de compuestos que mantiene la actividad opioide (Schiller, P. WO 96/06855). Sin embargo una desventaja potencial citada para dichos compuestos es la probabilidad de su inestabilidad inherente (P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), pp. 313-316). Más recientemente, se describe una serie de pseudopéptidos de opioide que contiene núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos, no obstante esta serie se menciona que tiene un perfil funcional diferente al que se describe en los trabajos de Schiller (L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21 , pp. 1663-1671. Más recientemente, los trabajos alrededor de las estructuras relacionadas a la morfina son reportados por Wentland, et al, donde se preparan derivados de morfina carboxamido y sus análogos (M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001 , 11 pp. 1717-1721 ; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001 , 11 pp. 623-626). Wentland encontró que la sustitución para el radical fenol de las estructuras relacionadas con la morfina con una carboxamida primaria llevan en cualquier parte desde actividades iguales hasta actividades reducidas 40 veces, dependiendo del receptor opioide y la carboxamida. También revela que cualquier n-sustitución adicional en la carboxamida disminuye significativamente la cantidad de unión deseada. Los compuestos de la presente invención no se han descrito previamente y se piensa proveen ventajas sobre los compuestos relacionados al brindar perfiles farmacológicos mejorados. Los moduladores del receptor opioide, agonistas o antagonistas son útiles en el tratamiento y prevención de diversos estados de enfermedad de mamíferos, por ejemplo dolor y trastornos gastrointestinales tales como síndromes diarreicos, trastornos de motilidad incluyendo íleo post-operativo y estreñimiento, y dolor visceral que incluye dolor post-operativo, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino. En un objetivo de la presente invención proveer moduladores del receptor opioide. Es un objetivo adicional de la invención proveer agonistas del receptor opioide y antagonistas del receptor opioide. Es un objetivo de la presente invención proveer ligandos dei receptor opioide que son selectivos para cada tipo del receptor opioide, mu, delta y kappa. Es un objetivo de la presente invención proveer ligandos del receptor opioide que modula dos o tres tipos del receptor opioide mu, delta y kappa, simultáneamente. Es un objetivo de la presente invención proveer ciertos compuestos instantáneos que también son útiles como intermediarios en la preparación de nuevos moduladores del receptor opioide. También es un objetivo de la invención proveer un método para tratar o mejorar una condición mediada por un receptor opioide. Y, es un objetivo de la presente invención proveer una composición farmacéutica útil que comprende un compuesto de la presente invención útil como un modulador del receptor opioide.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención esta dirigida a compuestos de la fórmula Formula (S) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo de (C?_6), y heteroarilalquilo de (C-?_6); en donde arilo de arilalquilo de (C-?_6) es opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; y en donde el cicloalquilo y heterociclilo de R1 son opcionalmente sustituidos con alquilo de C?_6, hidroxialquilo de (C?-6), alcoxi de C?.6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C-?-6, amino(alquilo C?_6)2, halógeno, carboxi, arilalcoxicarbonilo de (C?_6), alcoxicarbonilo de C-|.6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?_6, aminocarbonil(alquilo C-i-ß , o aminosulfonilo; y, en donde alquilo de C-?-6 de R1 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C?.6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C-?-6, amino(alquilo C?.6)2, halógeno, y carboxi; y en donde la porción arilo y heteroarilo de arilalquilo de (C|_6) y heteroarilalquilo de (C-i-ß) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C?„6, hidroxialquilo de (C?_6), alcoxi de C?-6, arilalquilo de (C-|.6), arilalcoxi de (C-?_6), arilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo de C- ; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino de cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (C-?_6); arilaminocarbonilo en donde arilo es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C?_4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alcoxicarbonilo de C?_6; alquilcarbonilo de C?-6; alquiicarbonilamino de C-?_6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C-i-e,' aminocarbonil(alquilo C?-6)2; ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi; o hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, hidroxialquilo de o arilalquilo de (C-?_8); en donde la porción arilo de los sustituyentes que contienen arilo de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C<?-6, alcoxi de C-?-6, hidroxi, amino, alquilamino de C?-6, amino(alquilo C|_6)2, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de ciano, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y en donde los sustituyentes alquilo y alcoxi de arilo son opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquilamino de C-?-6, amino(alquilo O?-6), o arilo; A se selecciona del grupo que consiste de arilo, sistema de anillo a-1 , a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5; a-3 a-4 a-1 a-2 en donde A-B se selecciona del grupo que consiste de N-C, C-N, N-N y C-C; D-E se selecciona del grupo que consiste de O-C, S-C, y O-N; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ct„6, arilo, arilalquilo de (C-i-ß), arilalquenilo de (C2.6), arilalquinilo de (C2.6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (C-?-6), heteroarilalquenilo de (C2-6), heteroarilalquinilo de (C2.6), amino, alquilamino de C?_6, amino(alquilo C-?-6)2, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, y halógeno; en donde la porción arilo y heteroarilo de R3 son opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?_6, hidroxialquilo de (C-i-ß), alcoxi de C-i. 6, arilalquilo de (C?-6), arilalcoxi de (C-¡.6), arilo, ariloxi, heteroarilalquilo de (C^ 6), heteroarilalcoxi de (C-?_6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino, heteroarilamino, amino, alquilamino de d-6, amino(alquilo C^^, carboxialquilamino de (C-?.6), carboxi, alquilcarbonilo de C-?_6, alcoxicarbonilo de C-j.6, alquilcarbonilamino de C-?.6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de d-ß, aminocarbonil(alquilo C-|.6)2, carboxialquilaminocarbonilo de (C-,_6), ciano halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilsulfonilo de C-?-6, alquilsulfonilamino de C-,.6, -C(0)-NH-CH)-(Rc)-C(0)-NH2, y alquilo de C-,.6; en donde alquilo de C?.6 de R3 se opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, amino, alquilamino de C?-6, amino(alquilo C?.6)2, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de (C-M), dialquilaminocarbonilo de (C?_ 4), arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi de (C1-4), y heteroarilalcoxi de (C1-4); R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de C-?-6, alcoxicarbonilo de C-?_6, alquilcarbonilamino de O?-6, arilalquilo de (C-?.6), heteroarilalquilo de (Ct_6), arilo y heteroarilo; R4 es arilo o heteroarilo, en donde R4 es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R41; en donde R41 es alquilo de (C-?.6), alcoxi de (C?_6), arilalcoxi de (C?_6), arilalquilcarboniloxi de (C?-6), heteroarilalquilcarboniloxi de (C?_6), heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?_6, aminocarbonil(alquilo C-?_6)2, heterociclilcarbonilo, carboxi, o ciano, y en donde alquilo de C?_6 es opcionalmente sustituido con amino, alquilamino de C-i-e, o amino(alquilo C?.6)2; y en donde la porción arilo de arilalquilcarboniloxi de (C-i-ß) es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C?.6), alcoxi de (C?_6), halógeno, ciano, amino, e hidroxi; R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno contenido en el anillo A seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.4, y arilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i. R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ra y Rb son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-?.6; o cuando Ra y Rb son diferentes de hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el nitrógeno al cual ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; L se selecciona del grupo que consiste de O, S, y N(Rd); en donde Rd es hidrógeno, alquilo de C1-6, o arilo; y sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también está dirigida a compuestos de la fórmula (I) Formula (!) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo de (C^), y heteroarilalquilo de (C-?-6); en donde cuando R1 es fenilalquilo de (C-|.6), fenilo es opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; en donde cuando R1 es alquilo de C-|.2, dicho alquilo de C?-2 es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C?_6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C?_6, amino(alquilo C?-6)2> trifluorometilo, y carboxi; y además, en donde cuando R1 es alquilo de C3_6, dicho alquilo de C3_6 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C-?.6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C?_6, amino(alquilo C?.6)2, trifluorometilo, y carboxi; en donde el cicloalquilo y heterociclilo de alquilo de Ct-2 y alquilo de C3-6 son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?.6, hidroxialquilo de (C-?_6), alcoxi de C?_6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C-i. 6> amino(alquilo C?.6)2, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo de (C-?-6), alcoxicarbonilo de d-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-?.6, aminocarbonil(alquilo de C-|.6)2, y aminosulfonilo; además, en donde el cicloalquilo y heterociclilo de R1 son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_6, hidroxialquilo de (O?_ 6), alcoxi de C-|.6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C-?-6, amino(alquilo C-i-ß)2, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo de (C?_6), alcoxicarbonilo de C?-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ct_6, aminocarbonil(alquilo C?_6)2. y aminosulfonilo; además, en donde la porción arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 arilalquilo de (C .6) y heteroarilalquilo de (C?,6), son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_6; hidroxialquilo de (C-?_6); alcoxi de C?_6; ariloC6-?oalquilo(C?_6); ariloC6.10alcoxi(C?. ß); arilo de C6-?o; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C- , alcoxi de C1.4, y carboxi; cicloalquilo, heterociclilo; ariloxi de C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino de C-|.6; amino(alquilo C-i-ßfe, cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (C-?.6); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C-i-4, heterociclilcarbonilo; carboxi; alquilcarboniloxi de C-i-ß; alcoxicarbonilo de C-i-6; alquilcarbonilo de C-i-e; alquilcarbonilamino de C?_6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C-?_6; aminocarbonil(alquilo C?.6)2, ciano, halógeno; trifluorometilo, trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un sustituyente R11 se selecciona del grupo que consiste de ariloC6-?oalquilo (C-?.6); ariloC6-?oalcoxi(d-6); arilo de C6-?o; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C- , alcoxi de CM; y carboxi; cicloalquilo, heterociclilo; ariloxi de C6-?o," heteroariloxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo de C6-?o, heterociclilcarbonilo; y heterocicliloxi; R2 es hidrógeno, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de (C-?-8), ariloC6-10alcoxi(C?.6)alquilo, o ar¡loC6-?oalquilo(C?-8); en donde el grupo arilo de C6-?o en los sustituyentes que contienen arilo de C6-?o de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?-6; alcoxi de C-?.6, hidroxi, amino, alquilamino de C-¡.6, amino(alquilo d.6)2, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de d.6, aminocarbonil(alquilo d-6)2, ciano, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y, en donde los sustituyentes alquilo de C?_6 y alcoxi de C-?-6 de arilo son opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquilamino de C-?.6l amino(alquilo C?-6)2, o arilo de C?_6; A se selecciona del grupo que consiste de arilo, sistema de anillo a-1 , a-2, a-3, y a-4 opcionalmente sustituido con R3 y R5; a-i a-2 a-3 a-4 en donde A-B se selecciona del grupo que consiste de N-C, C-N, N-N y C- C; D-E se selecciona del grupo que consiste de O-C, S-C, y O-N; F-G se selecciona del grupo que consiste de N-O y C-O; R3 es uno de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-e, arilo, arilalquilo de (C1-6), arilalquenilo de (C2-6), arilalquinilo de (C -6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (d-6), heteroarilalquenilo de (C2.6), heteroarilalquinilo de (C2.6), amino, alquilamino de d.6, amino(alquilo d_6)2, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, trifluorometilo, y halógeno; en donde el arilo, heteroarilo y el arilo y heteroarilo de arilalquilo de (d_6), arilalquenilo de (C2.6), arilalquinilo de (C2.6), heteroarilalquilo de (d_ ß), heteroarilalquenilo de (C2.6), heteroarilalquinilo de (d-ß), arilamino, heteroarilamino, ariloxi, y heteroariloxi, son opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes fluoro o uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-6, hidroxialquilo de (d_ 6), alcoxi de C-?-6. ariloC6.?oalquilo(C?.6), ariloCß-ioalcoxi d-e), arilo de C6-?o, ariloxi de C6-?o, heteroarilalquilo de (C?-6), heteroarilalcoxi de (d_6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino de Cß-io, heteroarilamino, amino, alquilamino de C1.6, amino(alquilo d-6)2, carboxialquilamino de (d_6), carboxi, alquilcarbonilo de C-?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilcarbonilamino de d_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, aminocarbonil(alquilo C?_6)2, carboxialquilaminocarbonilo de (C?_6), ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilsulfonilo de d_6, y alquilsulfonilamino de d-6, con la condición de que no más de uno de dichos sustituyentes en la porción arilo o heteroarilo de R3 se selecciona del grupo que consiste de ariloC6- ?oalquilo(C-?_6), ar¡loC6-?oalcoxi(C-?-6), arilo de C6.?0, ariloxi de C6-?o, heteroarilalquilo de (d_6), heteroarilalcoxi de (d-ß), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino de C6.?0, y heteroarilamino; y en donde alquilo de d-ß. y alquilo de d-ß de arilalquilo de (C-i-d) y heteroarilalquilo de (d-6) es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de d-4, amino, alquilamino de C-?_6, amino(a(quilo C?_6)2, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de (d-4), dialquilaminocarbonilo de (d_4), arilo heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi de (d_4), y heteroarilalcoxi de (CM); R4 es arilo de C6--?o o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; en donde R4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C?_6) opcionalmente sustituido con amino, alquilamino de d-ß, amino(alquilo alcoxi de (d-6); fenilalcoxi de (C-[_6); fenilalquilcarboniloxi de (d-6) en donde el alquilo de d.6 es opcionalmente sustituido con amino, un heteroarilalquilcarboniloxi de (C?.6) de 5 miembros no fusionado; un heteroarilo de 5 miembros no fusionado; , hidroxi; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C-?_6 en donde alquilo de d-6 es opcionalmente sustituido con amino, alquilamino de d-6, o amino(alquilo C1.6)2, aminocarbonil(alquilo C?.6)2, en donde cada alquilo de d-6 es opcionalmente sustituido con amino, alquilamino de C-?-6, o amino(alquílo C-?-6)2, heterociclilcarbonilo en donde heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono de carbonilo vía un átomo de nitrógeno; carboxi, o ciano; y en donde la porción fenilo de fenilalquilcarboniloxi de (C-¡.6) es opcionalmente sustituida con alquilo de (d-ß), alcoxi de (d_6), halógeno, ciano, amino, o hidroxi; con la condición de que no más de un R41 es alquilo de (d-ß) sustituido con alquilamino de d_6 o amino(alquilo d_6)2; aminosulfonilo, formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de d-ß; aminocarbonil(alquilo C?.6)2, heterociclilcarbonilo, hidroxi; carboxi; o un sustituyente que contiene fenilo o heteroarilo; R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo A seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-4.' R6 es hidrógeno o alquilo de d-6; R7 es hidrógeno o alquilo de d-ß; Ra y Rb son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d.6l y alcoxicarbonilo de d-6; alternativamente, cuando Ra y Rb son cada uno diferente de hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; L se selecciona del grupo que consiste de O, S, y N(Rd) en donde Rd es hidrógeno o alquilo de C?_6; y sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuficamente aceptables. Lo ilustrativo de la invención es un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. La presente invención también está dirigida a métodos para la producción los compuestos inmediatos de fórmula (I) y sus composiciones y medicamentos farmacéuticos. La presente invención además está dirigida a métodos para el tratamiento de trastornos modulados de opioide tales como dolor y trastornos gastrointestinales. Los compuestos de la presente invención se cree que proporcionan ventajas sobre los compuestos relacionados al proporcionar perfiles farmacológicos mejorados. Las modalidades específicas adicionales de los compuestos preferidos se proveen más adelante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un esquema del protocolo para determinar hiperalgesia visceral en ratas. La figura 2 y la figura 3 cada una muestra el efecto en la rata del compuesto 18 en la respuesta hiperalgésica para la distensión del balón colorrectal siguiendo el zimosan.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.6, arilalqulo de (d- ), y heteroarilalquilo de (d-4); en donde la porción arilo y heteroarilo de arilalquilo de (d_ ) y heteroarilalquilo de (d-4) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de d_6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d_4, alcoxi de d_4, y carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo de d- ; alcoxicarboniloxi de d_4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de d_4; cicloalquilaminocarbonilo de C3.6, hidroxialquilaminocarbonilo de (d.6); arilaminocarbonilo de C6--?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de d.4; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometoxi; o hidroxi; con la condición de que no más de un R11 es heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo de d_4); arilaminocarbonilo de C6--?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de d.4; o heterociclilcarbonilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de ariloC6. •toalquilo(d_4), piridinilalquilo de (d-4), y furanilalquilo de (d-4); en donde arilo de C6-?o, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de d.3, tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo de CM; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de d-4; cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (d_4); arilaminocarbonilo de C6_?0 en donde arilo de Cß-io es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de d-4, morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halógeno; y trifluorometoxi; con la condición de que no más de un R 1 es arilaminocarbonilo de C6.10. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilalquilo de (C?_3), piridinilalquilo de (d_3), y furanilalquilo de (C?_3); en donde fenilo, piridinilo y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C?-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (C1.4); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de CM; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro, fluoro, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de d_4; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 es arilaminocarbonilo de C6-?o- Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R1 es fenilmetilo, piridinilmetilo, o furanilmetilo; en donde fenilo, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonilo; metoxicarbonilo; fenilaminocarbonilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con carboxi; morfolin-4-ilcarbonilo; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 es fenilaminocarbonilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-4, hidroxialquilo de (C ), y fenil(d_ 6)alcoxi(d-4)alquilo; en donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-3, alcoxi de d.3, hidroxi, ciano, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d_4. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R2 es hidrógeno o metilo. Las modalidades de la presente invención ¡ncluyen aquellos compuestos en donde el anillo A es a-1. Las modalidades de la presente invención ¡ncluyen aquellos compuestos en donde A-B del anillo a-1 se selecciona del grupo que consiste de N-C y O-N. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde A-B del anillo a-1 es N-C. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?.6, halógeno, y arilo; en donde arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino de d_3, ciano, hidroxi, amino, alquilamino de d.3, y amino(alquilo d-3)2, Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-|.3, bromo, y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, yodo, carboxi, aminocarbonilo, y ciano. Las modalidades de la presente invención ¡ncluyen aquellos compuestos en donde R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro y carboxi. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde por lo menos un sustituyente R3 es fenilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro y carboxi. Las modalidades de la presente invención ¡ncluyen aquellos compuestos en donde R3 es arilo de C6-?o opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (d.3), alcoxi de (C?.6), fenilalcoxi de (d.6); hidroxi, halógeno, formilamino, aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de d_6; aminocarbonil(alquilo C1.6)2, heterociclilcarbonilo en donde heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono de carbonilo vía un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 es formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?_6, aminocarbonil(alquilo C1.6)2, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, o un sustituyente que contiene fenilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (d.3), alcoxi de (C-?_3), fenilalcoxi de (d.3), hidroxi, alquilaminocarbonilo de C-?.6, y aminocarbonilo; con la condición de que no mas de un sustituyente R41 es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-?-6, hidroxi, o un sustituyente que contiene fenilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de C?_3, o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, metoxi, y benciloxi. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de C?_3, o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes metilo. Las modalidades de la presente invención ¡ncluyen aquellos compuestos en donde R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de d_3, o aminocarbonilo, y sustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R5 es hidrógeno o metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R5 es hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R6 es hidrógeno o metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R6 es hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R7 es hidrógeno o metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R7 es hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C?_3; o, cuando Ra y Rb son cada uno diferente de hidrógeno o alcoxicarbonilo de d-ß, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Ra y Rb son cada uno hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde L es O. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos que están presentes en su configuración RR, SS, RS, o SR. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos que están presentes en su configuración S,S. Un aspecto de la presente invención incluye compuestos de la fórmula (la): Formula (la) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_6, arilalquilo de (d.4), y heteroarilalquilo de (d-4); en donde la porción arilo y heteroarilo de arilalquilo de (d-4) y heteroarilalquilo de (d- ) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de d-6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-4, alcoxi de d-4, y carboxi; carboxi; alcoxicarboniloxi de d.4; alcoxicarbonilo de d-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C . cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (d-6); arilaminocarbonilo de C6--?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de d-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno, trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un R1 es heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo de d-4); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de d-4; o heterociclilcarbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de -4, hidroxialquilo de (d_4), y fen¡l(C?-6)a!cox¡(d-4)alqu¡lo; en donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-|.3, alcoxi de C?_3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d.6, halógeno, y arilo; en donde arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino de C?_3, ciano, hidroxi, amino, alquilamino de d.3, y amino(alquilo d-3)2; R4 es arilo de C6.-?o opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C?.3), alcoxi de (d-6), fenilalcoxi de (d-6); hidroxi, halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C?_6; aminocarbonil(alquilo d_6)2; heterociclilcarbonilo en donde heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono de carbonilo vía un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 es formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, aminocarbonil(alquilo C1.6)2; heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, o un sustituyente que contiene fenilo. R5 es hidrógeno o metilo; R y R jb son independientemente hidrógeno o alquilo de d_3; o, cuando Ra y Rb son cada uno diferente de hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros; y sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables. Un aspecto de la presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (la) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de ariloC6-?oalquilo(d-4), piridinilalquilo de (d- ), y furanilalquilo de (d-4); en donde arilo de C6-?o, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C-?-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo de C1.3; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de d-4, alquilaminocarbonilo de C?_3; cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (CM); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente susfituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C1_4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano, halógeno; y trifluorometoxi; con la condición de que no más de un R11 es arilaminocarbonilo de C6-?o; R2 es hidrógeno o alquilo de d-4; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_3, bromo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, carboxi, aminocarbonilo, y ciano; R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (d.3), alcoxi de (C?_3), fenilalcoxi de (d.3), hidroxi, alquilaminocarbonilo de C?-6, y aminocarbonilo; con la condición de que no más de un R41 es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de d.6, hidroxi, o un sustituyente que contiene fenilo; R5 es hidrógeno; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo; y sus enatiómeros, distereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables. Otros aspecto de la presente invención está dirigido a un compuesto de la fórmula (la) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilalquilo de (C?_3), piridinilalquilo de (d_3), y furanilalquilo de (C?_3); en donde fenilo, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de d.3, tetrazolilo; cicloalquilaminocarbonilo de C3_6; hidroxialquilaminocarbonilo de (d_4); arilaminocarbonilo de C6.10 en donde arilo de C6--?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de CM; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; fluoro; trifluorometoxi; y carboxi; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro y carboxi; R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de d-3, o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, metoxi, y benciloxi; R5 es hidrógeno; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; y sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad está dirigida a compuestos de fórmula (Ib) Formula (Ib) en donde en una modalidad de esta invención las variables son como se definen previamente. En otra modalidad de la presente invención L es oxígeno y R1, R2, R3"1, R3"2, R5, Ra, Rb, y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: CUADRO I Cpto R1 R 3-1 R 3-2 R 41 Ra/R 1 2-aminocarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 2 2-ciano-fenil Metiio Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo aminocarbonilo 3 2-bromo-fenil Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo aminocarbonilo 4 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi-fenil metilo 5 3-carbox¡-4- H Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi-fenil metilo 6 3-carboxi-4- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi-fenil aminocarbonilo metilo 7 3-metoxicarbonil- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 4-metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 8 3-(1 H-tetrazol-5- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H il)-4-metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 9 3-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 10 3-metoxicarbonil- Metilo Naftalen-1- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo ilo aminocarbonilo 11 3-carboxi- Metilo Naftalen-1- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo ilo aminocarbonilo 12 3-carboxi- Metilo 4- Me H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo clorofenilo aminocarbonilo Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 D5 R 41 R a/DRb' 13 4-carboxi- Metilo Naftalen H H 2,6-d¡metil-4- H fenilmetilo -1-ilo aminocarbonilo 14 3-metoxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carboxi- aminocarbonilo fenilmetilo 15 3,4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H dihidroxifenil hidroxi metilo 16 Piperidin-4-il- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 17 3- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil aminocarbonilo -4-metoxi- fenilmetilo 18 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 19 3,4-dimetoxi- Metilo 3- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo bromofeniio aminocarbonilo 20 3,4-dimetoxi- Metilo 3- H H 2,6-dimet¡l-4- H fenilmetilo carboxifenilo aminocarbonilo 21 3,4-dimetoxi- Bencil fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo oxi-metilo hidroxi 23 3,4-dimetoxi- Metilo 3-amino H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo carbonilfenilo aminocarbonilo 24 3,4-dimetoxi- Metilo 3-cianofenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 25 Isopropilo H quinoxalino Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 26 3,4-dimetoxi- metilo 2- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo bromofenilo aminocarbonilo Cpto R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/R 27 3,4-dimetoxi- Metilo 2- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo cianofenilo aminocarbonilo 28 3,4-dimetoxi- Metilo 2-amino- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo carbonil aminocarbonilo fenilo 29 3,4-dimetoxi- Metilo 2-ca rboxi H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo fenilo aminocarbonilo 30 3,4-dibenciloxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 31 [1 ,3]benzo Metilo Fenilo H H 2,6-dimetíl-4- H dioxal-5-ilo hidroxi 32 4-metoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 33 3-metoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo h id roxi 34 2,4-dimetoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 35 3,4-dimetoxi- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 36 Isopropilo H 4- H H 2,6-dimetil-4- H metilcarbo hidroxi nilfenilo 37 isopropilo H 3-fluoro,4- Me H 2,6-dimetil-4- H carboxi- h id roxi fenilo 38 Isopropilo H 2-fenil- Me H 2,6-dimetil-4- H etilen-1 -ilo hidroxi 39 Isopropilo H 4-hidroxi Me H 2,6-dimetil-4- H metilfenilo h id roxi 40 benzhidrilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H h id roxi Cpto R1 R¿ R 3-1 RJ R3 R41 R a/Rpb 41 Isopropilo T 4- Me H 2,6-dimetil-4- H cianofenilo h id roxi 42 Bencilo Metilo 4-trifluoro H H 2,6-dimetil-4- H metilfenilo aminocarbonilo 43 isopropilo H 3-trifluoro Me H 2,6-d¡metil-4- H metoxi hidroxi fenilo 44 isopropilo H 4-trif I uoro Me H 2,6-dimetil-4- H metoxi hidroxi fenilo 45 isopropilo H 3-metano Me H 2,6-dimetil-4- H sulfonilami hidroxi nofenilo 46 isopropilo H 4-(2- Me H 2,6-dimetil-4- H .carboxi hidroxi etil)fen¡lo 47 isopropilo H 3-amino-5- Me H 2,6-dimetil-4- H carboxi hidroxi fenilo 48 3-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 49 4-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 50 4-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 51 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo fenilmetilo 52 3-metoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil- hidroxi fenilmetilo Cpto R R¿ 53-1 R 3-2 R 41 R a7/DRb 53 1- metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H benciloxicarbonil- hidroxi piperadin-4- ilmetilo 54 Furan-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 55 Furan-3-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimeti!-4- H hidroxi 56 Ciciohexil metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 57 Piridin-4-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 58 Bencilo metilo 4- Me H 2,6-dimetil-4- H clorofenilo aminocarbonilo 59 Bencilo metilo 3- H H 2,6-dimetil-4- H fluorofenilo aminocarbonilo 60 Isopropilo H 3- Me H 2,6-dimetil-4- H cianofenilo hidroxi 61 Isopropilo H 2,5-difluoro Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi 62 Isopropilo H 4-metano Me H 2,6-dimetil-4- H sulfonil hidroxi fenilo 64 Bencilo Bencil Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H oxi aminocarbonilo metilo 65 Isopropilo H Br Me H 2,6-dimetil-4- H h id roxi 66 Isopropilo H 4-dimetil Me H 2,6-dimetil-4- H amino hidroxi fenilo Cpto R1 R2 R3-1 R3"2 R5 R41 R Rb 67 isopropilo H 3-dimetilamino Me H 2,6-dimetil-4- H carbonilfenilo hidroxi 68 isopropilo H 3-hidroxi Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi 69 ¡sopropilo H 4-amino Me H 2,6-dimetil-4- H carbonil hidroxi amino 70 isopropilo H 3-ciorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 71 isopropilo H 2, 4-d ifl uoro Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo h id roxi 72 isopropilo H 3-metano Me H 2,6-dimetil-4- H sulfonil hidroxi fenilo 73 isopropilo H 3-amino Me H 2,6-dimetil-4- H carbonil hidroxi fenilo 74 bencilo metilo 4-trif I uoro Me H 2,6-dimetil-4- H metilfenilo aminocarbonilo 75 3,4-dimetoxi- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 76 Bencilo metilo 4-fluorofenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 77 4- metilo Fenilo H Me 2,6-dimetil-4- H dimetilamino- hidroxi fenilmetilo 78 4-metilamino- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 79 4- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilcarbonil hidroxi amino- fenilmetilo Cpto R1 R¿ R3-1 R3-2 Rb R41 Ra7/?R-,b' 80 4-carboxi- metilo Fenilo H H 2,6-dimeti Il-4- H fenilmetilo hidroxi 81 4-hidroxi- metilo fenilo H H 2,6-dimetil -4- H fenilmetilo hidroxi 83 Bencilo metilo H H 2,6-dimeti Il-4- H fluorofenilo hidroxi 84 Isopropilo metilo 4- H H 2,6-dimetil I-4- H fluorofenilo hidroxi 85 Isopropilo hidroxi Fenilo H H 2,6-dimeti I!-4- H metilo aminocarbonilo 86 Isopropilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 87 3,4-dicloro- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 88 4- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilcarboniloxi hidroxi -fenilmetiio 89 4- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- hidroxi fenilmetilo 90 3- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil- hidroxi fenilmetilo 91 3-ciano- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 92 Piridin-3-ilmetilo metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 93 Piridin-2-ilmetilo metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 94 1-(R)-fenilmetilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Cpto R1 R 3-1 R 3-2 R5 R41 R a7/DRb 95 1-(S)-feniletilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 96 2-metoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 97 2,6-dicloro- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 98 3-fenoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 99 Naftalen-1-il Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo h id roxi 100 Naftalen-2-il- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo h id roxi 101 3-bromo- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 102 3,4-dimetoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo h id roxi 103 2,4-dicloro- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 104 Bencilo isobutilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H h id roxi 105 Bencilo Bencilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 106 Bencilo isopropilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 07 Bencilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 08 3-fenil-prop-1- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H ilo aminocarboniío 09 2-feniletilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Cpto R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 R7Rb 111 1 -feniletil Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H diastereómero aminocarbonilo A 112 1 -feniletil Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H diastereómero aminocarbonilo B 114 Bencilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 115 isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4- H bifenilo hidroxi 116 isopropilo H 3-fluoro Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi 117 isopropilo H 2-fluoro Me H 2,6-d¡metil-4- H fenilo hidroxi 1 18 ísopropilo Hidroxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 1 19 H Hidroxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 120 isopropilo 3-(amino fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metil)fenil hidroxi metilo 121 isopropilo 3-amino fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil hidroxi fenilamino 122 isopropilo 3- fenilo H H 2,6-dimetil-4- H cinanofenil hidroxi metilo 123 isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4- H carboxi h id roxi fenilo Cpto R1 R2 R3-1 R3"2 R5 R41 R7Rb 124 Isopropilo H Piridin-3-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 125 Isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metoxifenilo 126 Isopropilo H 3,5- Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H difluorofenilo 127 Ciclo Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hexilo aminocarbonilo 129 Carboxi H Fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metilo 130 Isopropilo H 3-hidroximetil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H fenilo 131 Isopropilo H Pirimidin-5-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 132 Isopropilo H Pirimidin-5-ilo Me H -4-hidroxi H 133 Isopropilo H 3- Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H carboxifenilo 134 Isopropilo H 3-bifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 135 Isopropilo H 2- Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metoxifenilo 136 Isopropilo bencilo Fenilo H H 3-aminocarbonilo H 137 isopropilo Isopropilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H 138 isopropilo Benciloxi Fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi metilo 139 isopropilo Isobutilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4-[2- H (2,6-dimetil-4- hidroxifenil)-1- amino- etilcarboniloxi]fenilo 140 Isopropilo ísobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Cpto R1 R¿ R 3-1 R 3-2 R5 R 1 .R a7oRb 141 Isopropilo H 3,5- Me H 2,6-dimetil-4- H diclorofenilo hidroxi 142 Isopropilo H 3-metoxifenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 143 Isopropilo metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 145 Isopropilo H 2-bifenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 146 Isopropilo H Tiofen-3-ilo Me H 2,6-dimeti!-4- H hidroxi 147 Isopropilo H 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 148 Isopropilo H 3-metilcarbonil Me H 2,6-dimetil-4- H aminofenilo h id roxi 149 Isopropilo H 4-trifluorometil Me H 2,6-dimetii-4- H fenilo hidroxi 150 Isopropilo H Nanftalen-2-ilo Me H 2,6-dimetil-4- H h id roxi 151 Isopropilo H 2-trifluorometil Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo h id roxi 152 Isopropilo H Tiofen-3-ilo Me H 4-h id roxi H 153 Isopropilo H Piridin-3-ilo Me H 4-h id roxi H 154 Isopropilo H Fenilo Me H 4-h id roxi H 155 Isopropilo H 2-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H h id roxi 156 Isopropilo H Naftalen-1-ilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 157 Isopropilo Bencilo Fenilo H H 3-ciano H 158 Isopropilo bencilo fenilo H H 4-hidroxi H Cpto R1 R¿ R 3-1 R 3-2 Rb R 41 R a7/oRb 159 Isopropilo bencilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 160 Isopropilo Isopropilo fenilo H H 3-ciano H 161 Isopropilo Isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H 162 Isopropilo Isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 163 Isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4- H fluorofenilo h id roxi 164 Isopropilo H 3,5-bis- Me H 2,6-dimetil-4- H trifluoro hidroxi metilfenilo 165 isopropilo H 2-metil Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi 166 isopropilo H fenilo Me H 2,6-dimetil-4- H h id roxi 167 2-dimetil H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H amino-1- hidroxi metil-et-1-ilo 168 Metilo Isobutilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H 169 Metilo Isobutilo fenilo H H 3-ciano H 170 etilo isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 171 Metilo Isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H 72 H 3-amino fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil h id roxi fenilmetilo 173 H 3- fenilo H H 2,6-dimetil-4- H cianofenil hidroxi metilo Cpto R1 R¿ R 3-1 R 3-2 R& R 1 R a7,nRb! 174 Metilo Isobutilo fenilo H H 2,6-dimetiI-4- H hidroxi 175 H Benciloxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 176 H Isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 177 H bencilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 178 Isopropilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 179 Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H morfolin-1- ilcarbonilo 181 Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H etilamino carbonilo 183 Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilamino carbonilo 185 H isopropilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H 186 H isopropilo fenilo H H 3-ciano H 187 H isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 188 H isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H 189 Metilo Metilo fenilo H H 4-aminosulfonilo H 190 Ciciohexilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 191 ciciohexilo H fenilo H H 4-hidroxi H 192 ciclopropilmetilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Cpto R1 R¿ R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R7Rb 193 ciclopropilmetilo H fenilo H H 4-hidroxi H 194 isopropilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 195 isopropilo H fenilo H H 4-hidrox¡ H 196 Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 197 Etilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 198 Metilo H fenilo H H 4-hidroxi H 199 Metilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 202 Metilo Metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 204 Metilo Metilo Bencilo H H 4-hidroxi H 205 Metilo Metilo Bencilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 207 Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 209 H Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 211 Metilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 213 H Metilo fenilo H H 4-h id roxi H 215 etilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 216 Etilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 218 Bencilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 219 Bencilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 224 isopropilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Cpto R1 Rz R 3-1 R 3-2 Rb R 41 R a7/DRb 225 Isopropilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 226 2-carboxi- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 227 3-carboxi- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 229 2-bromo-4,5- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H dimetoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 230 2-carboxi-4,5- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H dimetoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 231 3-carboxi-4- Metilo fenilo H H H H metoxi- fenilmetilo 232 3-carboxi-4- Metilo fenilo H H 2,6-dimetilo H metoxi- fenilmetilo 233 3- Metilo fenilo H H 2,6-dimetilo H metoxicarbonil -4-metoxi- fenilmetilo 34 3,4-dimetoxi- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo imidazol-2-ilo 36 3,4-dimetoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetilo H fenilmetilo 37 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 38 3-carboxi-4- Metilo 4- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- fluorofenilo aminocarbonilo fenilmetilo Cpto R1 Rz R 3-1 53-2 R5 R41 R a7/RDb 239 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 240 4-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 241 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Cl H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 242 3-(1 H-tetrazol- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 5-il)-fenilmetilo aminocarbonilo 243 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H trifluorometoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 244 Bis-3,4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetii-4- H trifluorometoxi aminocarbonilo fenilmetilo 245 3-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 246 Quinolin-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H ilmetilo h id roxi 247 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxinaftalen hidroxi -1 -ilmetilo 248 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H trifluorometoxi hidroxi fenilmetilo 49 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H trifluorometil- hidroxi fenilmetilo 50 4-isopropiloxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R a7/Rr-,b 251 3-etoxifenil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 252 5-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-2-ilmetilo aminocarbonilo 253 5-carboxi Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H -piridin-2-ilmetilo aminocarbonilo 254 6-carboxi-piridin- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 3-ilmetilo aminocarbonilo 255 6-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-3-ilmetilo aminocarbonilo 256 5-carboxi-furan- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 2-ilmetilo aminocarbonilo 257 5-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H furan-2-ilmetilo aminocarbonílo 258 3,4-dimetoxi- hidroxi Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo Metilo aminocarbonilo 259 Bencilo hidroxi Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H Metilo aminocarbonilo 260 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- hidroxi fenilmetilo 261 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-hidroxi H metoxi- fenilmetilo 262 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-hidroxi H metoxi- fenilmetilo Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R a7/RDb 263 3-carboxi-4- H Fenilo H H 4-hidroxi H metoxi- fenilmetílo 264 3-carboxi-4- H Fenilo H H 4-hidroxi H/Me metoxi- fenilmetilo 265 3-carboxi-4- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- h id roxi fenilmetilo 266 3-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H H H 4-metox¡- fenilmetilo 267 3-(1H-tetrazol-5- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H il)-fenilmetilo 268 3-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 4-metoxi- h id roxi fenilmetilo 269 3- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxicarbonilo 270 3-carboxi Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H 271 3- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonilo aminocarbonilo 272 3-carboxi H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 274 3-carbox¡-4- Metilo Fenilo H H 4-benciloxi H/Me metoxi- fenilmetilo 275 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi- fenilmetilo Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R a7/Rnb 277 3-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 4-aminocarbonilo H fenilo 279 3- Metilo Fenilo H H 4-hidroxi H metoxicarbonil -4-metoxi- fenilmetilo 286 5- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil hidroxi -furan-2- ilmetilo 287 5-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H furan-2-ilmetilo hidroxi 288 3-carboxi-4- Metilo 3- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- bromofenilo aminocarbonilo fenilmetilo 289 3-carboxi-4- Metilo 4-yodofenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 290 3-carboxi-4- Metilo 2- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- bromofenilo aminocarbonilo fenilmetilo 291 3-carboxi-4- Metilo 4- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- bromofenilo aminocarbonilo fenilmetilo 92 3-carboxí-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetilo H metoxi- fenilmetilo 93 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Me H 4-hidroxi H metoxi- tilo fenilmetilo Cpto R1 R 3-1 R ,3J-2 R° R 1 R a7/DRb' 295 3-aminocarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 296 3-(morfolin-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H ilcarbonil)-4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 297 3-aminocarbonil- Metilo Fenilo H H 4-hidroxi H 4- metoxifenilmetilo 298 3-(morfolin-4- Metilo Fenilo H H 4-h id roxi H ilcarbonil)-4- metoxifenilmetilo 299 3-(2-hidroxi-et-1-il- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil)-4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 300 3- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H (ciclopropilamino aminocarbonilo carbonil)-4- metoxifenilmetilo 301 3-(fenilamina Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil)-4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 303 5-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H furan-2-ilmetilo 304 5-carboxi-furan-2- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H ilmetilo 305 3-(fenilamina Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil)-4- hidroxi metoxi-fenilmetilo Cpto R1 R¿ R 3-1 R 3-2 R5 R 1 R a7/DRb! 306 3-(3-carboxifenil Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil)- hidroxi 4-metoxi- fenilmetilo 307 3-(1 H-tetrazol- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 5-¡l)-4-metox¡- hidroxi fenilmetilo 308 3-(4-carboxifenil Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil)- hidroxi 4-metoxi- fenilmetilo 309 3-(2-t-butil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H tetrazol-5-il)-4- aminocarbonilo metoxi- fenilmetilo 310 3» Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- Metoxi metoxicarbonil- aminocarbonilo carbonilo 4-metox¡- fenilmetilo 311 2- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo piridin-4-ilmetilo 312 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo piridin-2-ilmetilo 313 6- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo piridin-2-ilmetilo Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 1 R a7tR-jb' 315 3^ Metilo Fenilo H TG 2,6-dimetil-4- Metoxi metoxicarbonil- aminocarbonilo carbonilo 4-metoxi- fenilmetilo 316 2-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-4-ilmet¡Io aminocarbonilo 317 6-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-2-ilmetilo aminocarbonilo Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (le): Formula (le) en donde en una modalidad de esta invención las variables son previamente definidas. En otra modalidad de la presente invención L es O y R1, R2, R3"1, R3"2, R5, Ra, Rb, y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: CUADRO II Cpto R2 R 3-1 R 3-2 R 1 R a7/DRb' 22 3,4-dimetoxi- benciloxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilnnetilo metilo hidroxi 63 Isopropilo Hidroxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 82 Isopropilo metilo 4- H H 2,6-dimetil-4- H fluorofenilo hidroxi 110 2-feniletilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 1 13 Bencilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 128 Ciciohexilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 144 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 180 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H (morfolin-4- ilcarbonilo) 182 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H etilamino carbonilo 184 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilamino carbonilo 203 Metilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 206 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 08 H Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Cpto R1 R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R7R 210 Metilo Metilo fenilo H H 4-h id roxi H 212 H Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 214 Etilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 217 Etilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 220 Bencilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 221 Bencilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 222 Isopropilo Metilo fenilo H H 4-h id roxi H 223 Isopropilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 228 3-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 276 3-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 4-aminocarbonilo H fenilo 278 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 280 3- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil aminocarbonilo -4-metoxi- fenilmetilo 81 3- Metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxicarbonil -4-metoxi- fenilmetilo 82 3-carboxi-4- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxifenil aminocarbonilo metilo Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 1 R a7/oRt1 283 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxifenil metilo 294 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Me H 4-hidroxi H metoxifenil metilo 314 6- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil aminocarbonilo -piridin-2- ilmetilo 318 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxifenil metilo Otra modalidad está dirigida a composiciones comprendidas de un compuesto de la fórmula (Id): Formula (ld) en donde en una modalidad de esta invención las variables son previamente definidas. En otra modalidad de la presente invención L es oxigeno y R1, R2, R3"1, R3"2, R5, Ra, Rb y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: CUADRO lll Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 R 41 R a7/DRb' 273 3-carboxi-4- metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxifenil metilo Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (le): Formula (le) en donde en una modalidad de esta invención las variables son previamente definidas. En otra modalidad de la presente invención L es O y R1, R2, R3"1, R3"2, R5, Ra, Rb y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: CUADRO IV Cpto R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 3 1 R a7/DRb 284 3- metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxicarbonil -4-metox¡- fenilmetilo 285 3-carboxi-4- metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi- fenilmetilo Una modalidad adicional de la presente invención incluye compuestos representativos mostrados en el cuadro V: CUADRO V Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. Internacional J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1 , 1 ). Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo a esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos, incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamóico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacárinico, o trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. La presente invención incluye dentro de su campo profármacos de los compuestos de esta invención. En general dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" incluirá el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser descrito específicamente, pero que se convierte al compuesto específico in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodruqs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Donde los compuestos de acuerdo a esta invención tienen por lo menos un centro quiral, en consecuencia pueden existir como enantiómeros. Donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, adicionalmente pueden existir como diastereómeros. Donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención dan origen a las mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tal como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o como enantiómeros o diastereómeros individuales ya sea por la síntesis estereoespecífica o por la resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser descompuestos en sus enantiómeros o diastereómeros componentes mediante técnicas estándar, tal como la formación de pares estereoisoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguida de la cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden descomponer mediante la formación de esteres estereoisoméricos o amidas, seguida por la separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. De manera alternativa, los compuestos se pueden descomponer usando una columna de HPLC quiral. Se entiende que todos los estereoisómeros, mezclas racémicas diastereómeros y enantiómeros de los mismos están incluidos dentro del campo de la presente invención. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moléculas interesadas. Esto se puede realizar por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistrv, ed., J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfas y como tales tienen la intención de ser incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también tienen la intención de ser incluidos dentro del campo de esta invención. En general, bajo las reglas de nomenclatura estándar usadas en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente "feniloC-|.6alquilamidoC?-6alquilo" se refiere a un grupo de la fórmula Se tiene la intención de que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte en esta molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta invención se pueden seleccionar por un experto ordinario en la técnica para proveer compuestos que sean químicamente estables y que sean sintetizados fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica así como aquellos métodos expuestos aquí. Un sustituyente "independientemente" seleccionado se refiere a un grupo de sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden ser diferentes. Por lo tanto, los números designados de átomos de carbono (por ejemplo C?.8) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un radical alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente grande en el cual el alquilo aparece como su raíz prefijo. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "alquilo" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono rectas o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de su escala. El término "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyente -Oalquilo, en donde alquilo es como se define supra. De manera similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refiere a cadenas de carbono rectas o ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de su escala, en donde una cadena alquenilo tiene por lo menos un enlace doble en la cadena y una cadena alquinilo tiene por lo menos un enlace triple en la cadena. Una cadena alquilo y alcoxi se puede sustituir en un átomo de carbono. En los grupos sustituyentes con grupos alquilo múltiples tales como amino(alquilo C?_6)2- los grupos alquilo de C-?_6 del dialquilamino pueden ser los mismos o diferentes. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburos monocíclicos o policíclicos saturados o parcialmente insaturados de 3 a 14 miembros de átomos de carbono. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, y no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y adamantilo. De manera alternativa, el anillo cicloalquilo se puede fusionar a un anillo benceno (cicloalquilo benzo fusionado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S, o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional) para formar un cicloalquilo fusionado a heteroarilo. El término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el cual de 1 a 2 miembros son nitrógeno, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el cual cero, uno o dos miembros son nitrógeno y hasta dos miembros son oxígeno o azufre, en donde, opcionalmente, el anillo contiene de cero a uno enlaces insaturados, y, opcionalmente, cuando el anillo es de 6 ó 7 miembros, contiene hasta dos enlaces insaturados. El término "heterociclilo" incluye un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo benceno (heterociclilo benzo fusionado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros (de la misma definición como ia anterior pero ausente en la opción de un anillo fusionado adicionalmente) o fusionado con el carbono de unión de un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo para formar un radical espiro. Para los compuestos inmediatos de la invención, los miembros del anillo del átomo de carbono que forman el anillo heterociclilo son totalmente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo heterociclilo parcialmente saturado. El término "heterociclilo" también incluye un puente heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros para formar anillos bicíclicos. Tales compuestos no son considerados por ser totalmente aromáticos y no son referidos como compuestos heteroarilos. Los ejemplos de grupos heterociclilos incluyen, y no se limitan a, pirrolinilo (que incluye 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático, insaturado de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico aromático, insaturado de 10 a 14 miembros de carbono. Los ejemplos de dichos anillos arilo incluyen, y no se limitan a, fenilo, naftalenilo o antracenilo. Los grupos arilo preferidos para la práctica de esta invención son fenilo y naftalenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros en donde el anillo consiste de átomos de carbono y tiene por lo menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta tres nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en donde el anillo de 6 miembros tiene tres nitrógenos, como máximo dos átomos de nitrógeno están adyacentes. Opcionalmente, el anillo heteroarilo se fusiona a un anillo benceno (heteroarilo benzo fusionado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros o un anillo heterociclo de 5 a 7 miembros (como se define supra pero ausente de la opción de un anillo fusionado adicionalmente). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, y no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, grupos heteroarilo fusionados incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo. El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). De manera similar, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi). El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. Los sustituyentes que están sustituidos con múltiples halógenos son sustituidos en una manera que proveen compuestos, que son estables. Cada vez que el termino "alquilo" o "arilo" o ya sea de su raíz prefijo aparece en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamno) se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C Cß) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un radical alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el cual alquilo aparece en su raíz prefijo. Para sustituyentes alquilo, y alcoxi el número designado de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos en la escala especificada individualmente y toda la combinación de escalas dentro de la escala especificada. Por ejemplo alquilo de C?_6 incluirá metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente así como sub-combinaciones de los mismos (por ejemplo C1-2, C^, C-,_4, C-?-5, C2.6, C3_6, C .6, C5-6. C2.5, etc.). El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéufico que deduce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor médico, y otro médico clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a ser tratado. Los compuestos novedosos de la presente invención son moduladores del receptor opioide útiles. En particular, ciertos compuestos son agonistas del receptor opioide útiles el tratamiento o mejora de condiciones tales como dolor y trastornos gastrointestinales. Los ejemplos de dolor que tienen la intención de estar dentro del campo de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con lesión de tejido estructural o suave, dolor relacionado a inflamación, dolor relacionado a enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo tal como el causado por lesión aguda, trauma o cirugía y dolor crónico tal como el causado por condiciones de dolor neuropático, neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor post-apoplejía o cefaleas acuminada o migraña. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales que tienen la intención de estar dentro del campo de esta invención incluyen, pero no se limitan a, síndromes diarreicos, trastornos de motilidad, tales como diarrea predominante, o alternación de síndrome del intestino irritable, y dolor visceral y diarrea asociada con enfermedad inflamatoria del intestino que incluye colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales donde los antagonistas del receptor opioide ("OR") son útiles incluyen, síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante, íleo post-operativo y estreñimiento, que incluyen pero no se limitan a estreñimiento asociado con el tratamiento de dolor crónico con opiatos. La modulación de más de un subtipo del receptor opioide también es útil como sigue: un compuesto que es un agonista OR mu mezclado y antagonista OR delta podrían tener propiedades antidiarréicas sin ser profundamente de estreñimiento. Un compuesto que es un agonista OR mu mezclado y agonista OR delta son útiles en casos de diarrea severa que son intratables a tratamiento con agonistas OR mu puros, o tiene utilidad adicional en el tratamiento de dolor visceral asociado con inflamación y diarrea. En consecuencia, un compuesto de la presente invención se puede administrar mediante cualquier vía convencional de administración que incluyen, pero no se limitan a oral, nasal, pulmonar, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa etc.). Es usualmente preferido que los compuestos de la presente invención se administren vía modos de administración diferentes de administración pulmonar o parenteral. Sin embargo, los compuestos preferidos proporcionados en el cuadro IV se pueden administrar vía modos pulmonar o parenteral de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de fórmula (I) o sal del mismo como ingrediente activo, es íntimamente mezclado con un portador farmacéutico de acuerdo a técnicas combinadas farmacéuficas convencionales, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por American Pharmaceutical Association y the Pharmaceutical Society of Great Britain. Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms; Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms; Disperse Systems, volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, inc. En la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención en forma de dosificación líquida para administración oral, tópica y parenteral, se pueden emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. Así, para formas de dosificación líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, portadores y aditivos adecuados, que incluyen pero no se limitan a, agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control de pH (es decir, reguladores de pH), agentes osmóticos, agentes colorantes, saborizantes, aromatizantes, preservativos (es decir, para el control de crecimiento microbiano, etc), farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un vehículo líquido. No todos los componentes listados anteriormente se requieren para cada forma de dosificación líquida. En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos secos para reconstitución o inhalación, granulos, cápsulas, comprimidos ovalados, cápsulas de gel suave, pildoras y tabletas (cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación programada, liberación sostenida), portadores y aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en tal caso, obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas de azúcar, revestidas de gelatina, revestidas de película o revestidas entéricas, por técnicas estándares. Las composiciones farmacéuticas en este documento contienen, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en este documento contienen, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg (preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; y más preferiblemente, de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg) y se pude dar a una dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día y más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, el método para el tratamiento de condiciones que se pueden mediar por receptores opioides, se describe en la presente invención usando cualquiera de los compuestos como se definen en este documento, la forma de dosificación contendrá un portador farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 100 mg; y, más preferiblemente, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 50 mg del compuesto, y se puede constituir en cualquier forma adecuada por la forma de administración seleccionada. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos, la severidad de la condición a ser tratada y el compuesto a ser empleado. Se puede emplear el uso de ya sea administración diaria o dosificación post-periódica. Preferiblemente, estas composiciones son en formas unitarias de dosificación, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos secos para reconstitución o inhalación, granulos, tabletas, soluciones o suspensiones estériles, aerosol medido, o atomizadores líquidos, gotas o supositorios para administración por medios oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, rectal, vaginal, inhalador de polvo seco u otra inhalación o insuflación. Para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas tales como tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de tableteado convencional tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón (es decir, almidón de maíz, trigo o papa, el cual se puede hidrolizar), lactosa granulada, atomización seca o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar para confitar, sacarosa más aproximadamente 7 hasta 10 por ciento en peso de azúcar invertida; sacarosa más aproximadamente 3 por ciento de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertida, aproximadamente 4 por ciento de azúcar invertida, aproximadamente 0.1 hasta 2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato se magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbito, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™ disponible de FMC Corp.), fosfato de calcio, dihidrato sulfato de calcio, trihidrato lactato de calcio y similares. Aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, pero no se limitan a goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), aglutinantes solubles en agua o dispersables (es decir, ácido algínico y sales de los mismos, silicato aluminio de magnesio, hidroxietilcelulosa [es decir TYLOSE™ disponible de Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado] y similares. Desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones (maíz, para, etc.), glicolatos de almidón de sodio, almidones pregelafinizados, arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, goma de agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto) polivinilpirrolidona reticulada y similares. Lubricantes adecuados y antiadherentes incluyen, pero no se limitan a, estearato (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras en talco, Stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-Leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, lauril sulfato de magnesio y similares. Deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™ disponible de Cabot, sílice SYLOD™ disponible de W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL™ disponible de Degussa) y similares. Se pueden agregar endulzantes y saborizantes a las formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden agregar o aplicar colorantes y revestimientos a las formas de dosificación para facilitar la identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos portadores se formulan con el activo farmacéutico para mejorar una dosis apropiada, exacta del activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico. Generalmente, estos portadores se mezclan con el activo farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del activo farmacéutico de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Generalmente la preformulación se realiza por uno de tres métodos comunes: (a) granulación húmeda, (b) granulación seca y (c) mezclado seco. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición para que la composición se pueda fácilmente subdividir en formas de dosificación igualmente efectivas tal como tabletas y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se pretende subdividir en unidades de formas de dosificación del tipo descrito anteriormente que contiene de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras que contienen las nuevas composiciones también se pueden formula en tabletas o pildoras de capas múltiples para proporcionar un producto de liberación sostenida o dual. Por ejemplo, una tableta o pildora de liberación dual puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, la última es en la forma de una envoltura sobre el interior. Los dos componentes se puede separar por una capa entérica, la cual sirve para resistir la desintegración en el estomago y permite que el componente interno pase al tracto en el duodeno o para ser retardado en la liberación. Se pueden usar una variedad de materiales para tales capas entéricas o revestimientos, tales materiales incluyen un número de materiales poliméricos tal como laca, acetato de celulosa (es decir, ftalato acetato de celulosa, trimetilato acetato de celulosa), ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metil metacrilato y similares. Se pueden también hacer tabletas de liberación sostenida por revestimiento de película o granulación húmeda usando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (lo cual para una granulación húmeda actúa como los agentes de unión) o sólidos de fusión baja para formas fusionadas (la cual en una granulación húmeda puede incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abeja, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), esteres de detergentes metálicos de ácidos grasos, y otros materiales aceptables que se pueden usar para granular, revestir, atrapar o de otra forma limitar la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolongada o sostenida. Se pueden incorporar las formas líquidas en las cuales, las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen, pero no se limitan a, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas coh aceites comestibles tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen goma sintética y natural tal como, goma de acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto y xantano, celulósicos tales como carboximetil celulosa de sodio, metilceiulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa y combinaciones de los mismos, polímeros sintéticos tales como polivinil pirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno), y polietilen glicol; arcillas tal como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; u otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Agentes tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a docusato de sodio, lauril sulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, poloxamero 188, poloxamero 235 y combinaciones de los mismos. Agentes de dispersión desfloculado adecuados incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Agentes de floculado adecuados incluyen pero no se limitan a electrolitos neutrales simples (es decir, cloruro de sodio, potasio, cloruro y similares), especies de polímeros y polielectrolitos insolubles muy cargados; iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres y sulfatos, citratos y fosfatos (los cuales se pueden usar juntos en formulaciones como agentes reguladores de pH y agentes de floculación). Preservativos adecuados incluyen pero no se limitan a parabenos (es decir, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que se pueden usar en formas de dosificación farmacéuticas líquidas, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el(los) agente(s) de suspensión. Por ejemplo, vehículos líquidos no polares tales como esteres grasos o vehículos líquidos aceitosos se usan mejor con agentes de suspensión tales como agentes tensoactivos de HLB bajo (Balance Hidrófilo-Lipófilo), hectorito de estearalconio, resinas insolubles en agua, películas insolubles en agua que forman polímeros y similares. Contrariamente, líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se usan mejor con agentes de suspensión tales como agentes tensoactivos de HLB, silicatos de arcilla, gomas, celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de dosificación intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados o vía parches de la piel transdérmicos, la composición de la cual se conoce por aquellos expertos ordinarios en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de una dosis terapéutica, por supuesto, será continúa preferentemente intermitentemente a través del régimen de dosificación. Compuestos de esta invención se puede administrar en cualquiera de las composiciones antes mencionadas y regímenes de dosificación o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre que el tratamiento de trastornos que se pueda mediar o mejorar por receptores opioides para un sujeto en necesidad del mismo. La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede ser variada durante una escala amplia de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 7000 mg por humano adulto por día; más preferiblemente la dosis será en la escala de aproximadamente 0.7 mg hasta aproximadamente 2100 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en la forma de tabletas revestidas, 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para la regulación sintomática de la dosificación al sujeto a ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se proporciona ordinariamente en un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y más preferiblemente, de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, un compuesto de la presente invención se pude administrar en una dosis única o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Dosificaciones óptimas para ser administradas se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, la forma de administración, la fuerza de la preparación, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados con el sujeto a ser tratado, incluyen edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, resultando en la necesidad para ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Nombres IUPAC representativos para los compuestos de la presente invención se derivan usando el programa de software de nomenclatura AutoNom versión 2.1 proporcionado por Beilstein I nformationssysteme. Las abreviaturas usadas en la presente especificación, particularmente en Esquemas de Reacción y Ejemplos, son como sigue: BOC = terc-butoxicarbonilo BuLi = n-butillitio CBZ benciloxicarbonilo Cpto o Cmpd compuesto d día/días DIPEA diisopropiletilamina DPPF 1 ,1 '-bis(difeniifosfino)ferroceno DPPP 1 ,3-Bis(difenilfosfino)propano EDCI o EDC = Clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora/horas HMDS 1 ,1 ,3,3-Hexametildisilazano HOBt/HOBT = hidroxobenzotiazol M molar MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minutos PyBOP Hexafluorofosfato de Benzotriazol-1-il-oxi-tris- pirrolidinfosfonio ta/ TA temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético OTf triflato Ts tosilo MÉTODO SINTÉTICO Se pueden sintetizar compuestos representativos de la presente invención de conformidad con los métodos sintéticos generales descritos abajo y se ilustran más particularmente en los esquemas de reacción que siguen. Puesto que los esquemas de reacción son una ilustración, la invención se debe construir siendo limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de varios de los materiales usados en los esquemas está dentro de la experiencia de personas instruidas en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción describen métodos sintéticos generales por medio de los cuales se pueden preparar intermediarios y compuestos objetivos de la presente invención. Se pueden sintetizar compuestos y estereoisómeros representativos, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos usando los intermediarios preparados de conformidad con los esquemas de reacción generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Todos los compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención. Se pueden preparar ciertos intermediarios y compuestos de la presente invención de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de Reacción A abajo.
Esquema de Reacción A A-7 A-8 A-9 A-10 Se puede acoplar un ácido carboxílico de la Fórmula A-1 , disponible ya sea comercialmente o preparado por protocolos reportados en la literatura científica a una a-aminoacetona usando condiciones de acoplamiento del péptido estándar con un agente de acoplamiento tal como EDCI y un aditivo tal como HOBt para proporcionar un compuesto de fórmula A-2. Se pude condensar el compuesto A-2 con una amina de la fórmula H2N-Rs o acetato de amonio y ciclizado calentado en ácido acético para un compuesto de fórmula A-4. Se puede remover el grupo protector del compuesto A-4 usando condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica que son apropiadas para el grupo protector particular para proporcionar un compuesto de la fórmula A-6. Por ejemplo, hidrogenación en la presencia de un catalizador de paladio es un método para la remoción de un grupo protector CBZ, mientras que el tratamiento con un ácido tal como TFA es efectivo para una desprotección del grupo BOC. Se puede sustituir un compuesto de fórmula A-6 usando aminación reductiva con un aldehido o cetona apropiadamente sustituido en la presencia de una fuente de hidruro, se proporcionan compuestos de fórmula A-10, tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Alternativamente, se puede condensar un compuesto de fórmula A-3 con un compuesto de dicarbonilo de la fórmula R3(C=0)2R3 y una amina de la fórmula H2N-R5 calentada en ácido acético para proporciona un compuesto de la fórmula A-4. Cuando el compuesto A-3 se protege con un grupo BOC, se puede producir un derivado de fórmula A-5. Se pueden tratar compuestos de fórmula A-4 ó A-5 con una fuente de hidruro tal como hidruro aluminio de litio para dar ciertos compuestos de fórmula A-10.
Similarmente, se puede acoplar un compuesto de fórmula A-7 a una a-aminocetona como se describe anteriormente para compuestos de fórmula A-1 para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula A-8. Después se puede ciclizar un compuesto de fórmula A-8 en la presencia de una amina de fórmula H2N-R5 o acetato de amonio y subsecuentemente desprotegerlo como se describe anteriormente para llegar a compuestos de fórmula A-10. Ciertos compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con el procedimiento resumido en el Esquema de Reacción B abajo. Esquema de Reacción B Pd Desprotecci?n cuando R RSa = un grupo N-proíector más particularmente R5a =SEM, MOM o similares Más específicamente, se pude desproteger un compuesto de fórmula B-1 (en donde el nitrógeno de imidazol se sustituye con R5, como se define en este documento, o R5a, un grupo protector de nitrógeno tal como SEM, MOM o similar) con una base organometálica tal como n-butillitio y después se trata con una amida adecuadamente sustituida para proporciona un compuesto de fórmula B-2. Se pude bromar el compuesto B-2 para proporcionar una mezcla de regioisómeros de fórmula B-3. Se puede además elaborar un compuesto de fórmula B-3 vía una aminación reductiva con una amina de la fórmula H2N-R1 en la presencia de una fuente de hidruro como se describe en el Esquema de Reacción A para proporcionar un compuesto de fórmula B-4. Se puede acoplar la amina de un compuesto de fórmula B-4 con un ácido carboxílico adecuado bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándar con un agente de acoplamiento tal como EDCI y un aditivo tal como HOBt para proporcionar un compuesto de fórmula B-5. Se pueden introducir ciertos sustituyentes R3 de la presente invención en los cuales un átomo de carbono es el punto de unión que se puede introducir en un compuesto de fórmula B-5 a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición para proporcionar compuestos de fórmula B-6. Catalizadores de paladio adecuado incluyen tetraquis trifenilfosfina paladio y similares. Ácidos Lewis adecuados para la reacción incluyen ácidos borónico y similares. Se pueden desproteger compuestos protegidos con R5a bajo condiciones acídicas para producir compuestos de fórmula B-7. En una manera similar, un intermediario B-2 cuando opcionalmente está protegido con R5a se puede alquilar reductivamente usando métodos descritos anteriormente para dar un compuesto de fórmula B-8, seguido por la remoción del grupo protector R5a usando condiciones descritas en este documento para proporcionar un compuesto de fórmula B-9. Un experto en la técnica reconocerá que el sustituyente L (descrito como O en las fórmulas del Esquema de Reacción B) se pueden además elaborar para S o N(Rd) de la presente invención usando métodos químicos conocidos, convencionales. Se pueden preparar ciertos compuestos de la presente invención de conformidad con el procedimiento resumido en el Esquema de Reacción C abajo.
Esquema de Reacción C Más específicamente, se puede elaborar un compuesto de fórmula A-10, B-8 o B-9 para un compuesto de fórmula C-2 a través de acoplamiento con un ácido carboxílico adecuado bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándar como se describe anteriormente. Un experto en la técnica reconocerá que el sustituyente L en un compuesto de fórmula C-2 (descrito como O) se puede convertir a S o N(Rd) de la presente invención usando métodos químicos conocidos, convencionales. Ácidos carboxílicos adecuadamente sustituidos de la presente invención pueden estar, ya ser comercialmente disponibles o preparado por protocolos reportados en la literatura científica. Se resumen abajo varias rutas químicas para preparar ciertos compuestos de fórmula C-1 en los Esquema de Reacción D y E.
D-1 D-2 D-4 D-5 D-6 D-7 Hidrogenación D-8 D-9 R41a = aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?_6, o (alquilo de C-i. 6)2aminocarbonilo; RD1 = H, alquilo de C?_6 o arilalquilo de (C-?_6) Específicamente, se puede tratar un compuesto de fórmula D-1 con anhídrido trifluorometansulfónico para proporcionar el compuesto de triflato de fórmula D-2. Se puede convertir un compuesto de fórmula D-2 a un compuesto de fórmula D-4 por una variedad de rutas químicas las cuales utilizan métodos químicos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo bromo de un compuesto de fórmula D-2 puede sufrir una reacción de carbonilación vía una carbonilación inicial bajo una atmósfera de monóxido de carbono en la presencia de un catalizador de paladio apropiado y DPPF, seguido por levantamiento básico acuoso para proporcionar un compuesto de fórmula D-3. Subsecuentemente, el grupo carboxilo se puede convertir a un sustituyente de R41a de fórmula D-4 usando condiciones de acoplamiento de péptido estándar. Alternativamente, se puede preparar directamente un compuesto de fórmula D-4 vía una carbonilación del compuesto de fórmula D-2, seguida por tratamiento con HMDS, o una amina primaria o secundaria. Se puede tratar el compuesto de fórmula D-5, conocido o preparado por métodos conocidos con EDC en la presencia de cloruro de cobre (I) para proporcionar el alqueno correspondiente de fórmula D6. Un compuesto de fórmula D-6 después puede sufrir una reacción Heck con un compuesto de fórmula D-4 en la presencia de un catalizador de paladio apropiado y ligando de fosfino para proporcionar un compuesto de fórmula D7. Hidrogenación subsecuente del sustituyente alquenilo usando métodos de reducción de hidrógeno estándar proporciona un compuesto de fórmula D-8. El esquema de reacción E demuestra un método alternativo para preparar el intermediario D-7 de la presente invención. Se puede elaborar un compuesto de fórmula E-1 para un compuesto de fórmula E-4 usando las etapas sintéticas apropiadamente adaptadas descritas en el Esquema de Reacción D. Un experto en la técnica reconocerá que esta transformación se puede lograr por manipulación de la secuencia de reacción. Se puede convertir un compuesto de fórmula E-4 a su correspondiente vía una reacción de desplazamiento nucleofílico aromático con un anión de cianuro. Un experto en la técnica reconocerá que el sustituyente de nitrilo es un synthon viable para un sustituyente de R41a. Un compuesto de fórmula E-4 puede participar en una reacción Homer-Wadsworth-Emmons con un compuesto de fórmula E-7 en la presencia de una base organometálica tal como n-butillitio para proporcionar un compuesto de fórmula D-7. Este intermediario se puede además elaborar como se describe en el Esquema de Reacción D, en este documento.
Esquema de Reacción E Se pueden preparar ciertos compuestos de la presente invención de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de Reacción F abajo.
X= I, Br, -OTs, -OTf R11= CN, -C02H, - alcoxicarbonilo Más específicamente, un compuesto de fórmula F-1, en donde R11 es un alcoxicarbonilo como se define anteriormente, se puede saponificar a su ácido correspondiente, un compuesto de fórmula F-2. Un compuesto de fórmula F-3, en donde R11 es un sustituyente ciano se puede elaborar a su aminocarbonilo correspondiente, compuesto F-4 por tratamiento con peróxido de hidrógeno en la presencia de anión de hidróxido. Similarmente, cuando R3 es un anillo arilo sustituido con ciano, se puede tratar como se describe anteriormente para formar un anillo arilo sustituido con aminocarbonilo. Se pueden instalar ciertos sustituyentes de R11 vía una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un precursor X-sustituido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula F-5, en donde X es yoduro, bromuro, tosilato, triflato o el similar se puede tratar con Zn(CN)2 en la presencia de tetraquis trifenilfosfina paladio para dar un compuesto de fórmula F-6, en donde R11 es ciano. El tratamiento de un compuesto de fórmula F-5 con Pd(OAc)2 y un ligando tal como 1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno bajo una atmósfera de monóxido de carbono proporciona un compuesto de fórmula F-6, en donde R11 es un sustituyente carboxi. También se puede usar los acoplamientos catalizados de paladio descritos anteriormente para instalar sustituyentes ciano, carboxi y alcoxicarbonilo en un anillo arilo a R3.
EJEMPLOS ESPECÍFICOS Se preparan compuestos específicos los cuales son representativos de esta invención por los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen por vía de ilustración, para ayudar en el entendimiento de la invención y no será construido para limitar en cualquier forma la invención mostrada en las reivindicaciones siguen después de esto. Los compuestos presentes también se pueden usar como intermediarios en los ejemplos subsecuentes para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se han hecho esfuerzos para optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un experto en la técnica conocerá cómo incrementar tales rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos de la reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Los reactivos se adquirieron de fuentes comerciales. Se midieron los átomos de hidrógeno por espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) en el solvente indicado con (TMS) como el estándar interno en un espectrómetro DPX-300 (300 MHz) de Bruken Biospin, Inc. Los valores se expresan en partes por millón debajo del campo de TMS. Se determinó el espectro de masa (EM) en un espectrómetro Micromass Platform LC o un espectrómetro Agilent LC usando técnicas de electrorrocío. Se realzaron reacciones aceleradas en microonda usando ya sea un CEM Discover o un Instrumento de microonda Personal Chemistry Smith Synthesizer. Se pueden caracterizar compuestos esteroisoméricos como mezclas racémicas o como diastereómeros y enantiómeros del mismo separados usando cristalografía de rayos X y otros métodos conocidos por un experto en la técnica. A menos que se note de otra manera, los materiales usados en los ejemplos se obtienen de proveedores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizan por métodos estándar conocidos por un experto en la técnica de síntesis química. Los grupos sustituidos, los cuales varían entre ejemplos, son hidrógeno a menos que se note de otra manera.
EJEMPLO 1 2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4-fenil- 1 H- imidazol-2-il)-etil]-propionamida 1f A. Ester bencílico del ácido p-(2-Oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etill-carbámico. Se agregó a una solución de N-a-CBZ-L-alanina comercialmente disponible (2.11 g, 9.5 mmol) en diclorometano (50 ml), clorhidrato de 2-aminoacetofenona (1.62 g, 9.5 mmol). La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregaron N-metilmorfolina (1.15 g, 11 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (2.55 g, 18.9 mmol) y clorhidrato de1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.35 g, 12.3 mmol) en este orden bajo una atmósfera de Argón. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó por adición de solución NaHC03 acuoso saturado; la fase orgánica separada se lavó con 2N de ácido cítrico, solución NaHC03 saturado y salmuera, después se secó sobre MgS04 durante la noche. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexanos-1 :1 ) para dar el producto puro: éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2.68 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.46 (3H, d), 4.39 (1 H, m), 4.75 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.40 (1 H, m), 7.03 (1 H, m), 7.36 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.63 (1 H, m), 7.97 (2H, m). EM(ES+): 341.1 (100%).
B. Ester bencílico del ácido ácido ri-(4-fenil-1 H-imidazo-2-il)-et¡l-carbámico Se agregó a una suspensión de éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2.60 g, 7.64 mmol) en xileno (60 ml), NH4OAc (10.3 g, 134 mmol) y HOAc (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 7 h. Después se enfrió a temperatura ambiente, se agregó salmuera y la mezcla se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 durante la noche. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexano-1 :1 ) para dar el compuesto del título (2.33 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.65 (3H, d), 5.06 (1 H, m), 5.14 (2H, q), 5.94 (1 H, d), 7.32 (10H, m), 7.59 (2H, d). EM(ES+): 322.2 (100%).
C. 1-(4-Fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamina. Se agregó a una solución de éster bencílico del ácido ácido [1-(4-fenil-1 H-imidazo-2-il)-etil-carbámico (1.5 g, 4.67 mmol) en metanol (25 ml), carbono en paladio al 10% (0.16 g). La mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (10 psi) por 8 horas. Después la filtración por evaporación a sequedad bajo presión reducida da el producto crudo 1 -(4-fenil-1 H-imidazo-3-il)-etilamina (0.88 g, 100%). 1H RMN 300 MHz, CDCI3): d 1.53 (3H, d), 4.33 (1 H, q), 7.23 (3H, m), 7.37 (2H, m), 7.67 (2H, m). EM(ES+): 188.1 (38%).
D. lsopropil-f1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etir|-amina. Se mezcló 1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-etilamina (0.20 g, 1.07 mmol) y acetona (0.062 g, 1.07 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (4 ml), seguido o la adición de NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.61 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se apagó con una solución de NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2S04. Después la filtración por evaporación a sequedad bajo presión reducida da la isopropil-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilj-amina (0.23 g, 100%) la cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.57 (3H, d), 2.86 (1 H, m), 4.32 (1 H, m), 7.24 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (2H, m).
EM(ES+): 230.2 (100%).
E. Ester terc-butílico del ácido 2-(4-Hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1- (isopropil-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil1-carbamoil)-et¡l)-carbám¡co. En una solución de ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4- hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (0.18 g, 0.6 mmol) en DMF (7 ml) se agregó isopropil-[1-(4-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amina (0.11 g, 0.5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0.22 g, 1.6 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.12 g, 0.6 mmol). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con solución de NaHC03 acuosa saturada, 1 N HCl, solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera. La fase orgánica después se secó sobre MgS0 , se filtró, y lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc) para proporcionar el producto éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{¡soprop¡l-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0.13 g, 50%). EM (ES+): 521.5 (100%).
F. 2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-H-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil1-propionamida. Se agitó por 2 horas a temperatura ambiente una solución de éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0.13 g, 0.25 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml). En la remoción de los solvente, el residuo se purificó por CL preparativa y se liofilizaron para dar la sal TFA del compuesto del título como un polvo blanco (0.042 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.48 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.76 (3H, d), 2.28 (6H, s), 3.19 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.70 (1 H, m), 4.82 (1 H, q), 6.56 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.74 (2H, m). EM(ES+): 421.2 (100%).
EJEMPLO 2 Metil-f2-metil-1-(4-feni-1H-imidazol-2-il)-propin-amina Etil-r2-metil-1-í4-fenH-1H-imidazol-2-il)-propip-amina 2a 2b 2c L¡AIH L¡AIH4 2d 2e A. Ester terc-butílico del ácido r2-Metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoiD-propil-carbámico. Se preparó el compuesto 2a de conformidad con el Ejemplo 1 usando los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
B. Ester terc-butílico del ácido 2-Metil-1-(4-feni-1 H-imidazol-2-il)- propíll-carbámico. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1a al Compuesto 1b y usando los reactivos apropiados y métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, se prepararon éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propilj-carbámico, Compuesto 2b. Subsecuente al levantamiento, la mezcla del producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice instantánea (eluyentes: CH2CI2, seguido por 4:1 CH2CI2/Et20, después EtOAc). El procesamiento de las fracciones proporcionó 1.08 g (27%) de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbámico recuperado (Compuesto 2a), 1.89 g (50%) de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico (Compuesto 2b), y 0.60 g de una mezcla de N-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (Compuesto 2c) y acetamida. El compuesto 2c se purificó disolviendo en CH3CN caliente y enfriado a 0°C. La colección de lo precipitado por filtración por succión proporcionó 0.21 g (7%) de N-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida, Compuesto 2c, como un polvo blanco (CLAR: 100% @ 254 nm y 214 nm). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.63 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.18 (2H, m), 4.78 (1 H, br s), 2.35 (1 H, br m), 2.02 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz); EM (ES+) (intensidad relativa): 258.3 (100) (M+1 ).
C. Metil-[2-metil-1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propill-amina. Se agregó por goteo a una solución de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico (0.095g, 0.30 mmol) en THF (2.0 ml) durante 10 minutos una solución a reflujo 1.0M de LiAIH4 en THF (3.0 ml). La reacción se mantiene a reflujo por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se apagó por tratamiento secuencial con 0.11 ml de agua fría (5°C), 0.11 ml de NaOH al 15% en solución acuosa, y 0.33 ml de agua frío (5°C). Lo sólido resultante se removió por filtración por succión y lo filtrado (pH 8-9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron para proporciona 0.58 g (84%) de metil-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)propil]-amina como un aceite amarillo ligera (CLAR: 97% @ 254 nm y 214 nm). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.69 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.25 - 7.20 (1 H, m), 3.62 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.06 (1 H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz); EM (ES+) (intensidad relativa): 230.2 (100) (M+1 ).
D. Etil-f2-metil-1-(4-fenil-1 H-im¡dazol-2-il)-propip-amina. Se agregó por goteo una solución de N-[2-metil-1-(4-fenil-1 H- imidazol-2-íl)-propíl]-acetamida (0.077g, 0.30 mmol) en THF (2.0 ml) durante 10 minutos a una solución 1.0M a reflujo de LiAIH4 en THF (3.0 ml). La reacción se mantuvo a . reflujo por 11 horas a temperatura ambiente y se apagó por tratamiento secuencial con 0.11 ml de agua fría (5°C), 0.11 ml de NaOH al 5% en solución acuosa y 0.33 ml de agua fría (5°C). Lo sólido resultante se removió por filtración por succión y lo filtrado (pH 8-9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y concentraron par proporcionar 0.069 g de una mezcla 5:1 (determinado por 1H RMN) de etil-[2-metil-1-(4-feníl-1 H-Ímidazol-2-iI)-propilj-amina y el compuesto 2c se recuperó como un aceite incoloro (CLAR: picos traslapados). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.67 (2H, br s), 7.35 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 - 7.17 (2H, m), 3.72 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 2.56 (2H, dq, J = 13.0, 7.1 Hz), 2.05 (1 H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H,d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz); EM (ES+) (intensidad relativa): 244.2 (100) (M+1 ). Esta muestra es de suficiente calidad para usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se puede sustituir Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propilj-amina y etil- [2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-prop¡l]-amina por el compuesto 1d del Ejemplo 1 y se elabora para compuestos de la presente invención con ios reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLO 3 Se agitó una solución de 1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamina (0.061 g, 0.33 mmol) del Ejemplo 1 , y 0.55 g (0.33 mmol) de 3,4-dimetoxibenzaldehído en 5 ml de metanol anhidro a temperatura ambiente por 1 hora y después se enfrió a aproximadamente 0-10°C en una baño frió por 1 hora. La reacción se trató cuidadosamente con 0.019 g (0.49 mmol) de borohidruro de sodio en una porción y mantenida a aproximadamente 0-10°C por 21 horas. Se agregó 2M de HCl acuoso frío por goteo (30 gotas), la mezcla se agitó por 5 minutos y después se concentró parcialmente in vacuo sin calentar. El material residual se recuperó en EtOAc para proporcionar una suspensión que se trató con 5 mi de a 3M de NaOH acuoso frío y se agitó vigorosamente hasta llegar a ser claro. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces adicionales con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar 0.11 g de (3,4-dimetoxi-bencil)-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amina como un aceite amarillo ligero (CLAR: 87% @ 254 nm y 66% @ 214 nm). EM (ES+)(intensidad relativa): 338.1 (100)(M+1 ). Esta muestra es de calidad suficiente para usarla en la siguiente reacción sin purificación adicional. El compuesto del título se sustituyó con el compuesto 1d del Ejemplo 1 y se elaboró para compuestos de la presente invención con los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLO 4 1 -[4-(4-Fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-ií]-etiIamína A. Ester terc-butílico del ácido (1-[4-(4-fluoro-fenil)-1 H-imídazol-2-il1-etil}-carbámico. Se agitó mecánicamente una mezcla de acetato de amonio (19.3 g, 250 mmol) y HOAc glacial (35 ml) y se calentó aproximadamente a 100°C para dar una solución incolora en 5-10 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó una mezcla sólida de N-t-BOC-L-Alanina (comercialmente disponible de Aldrich) e hidrato glioxal de 4-fluorofenilo en porciones mientras se agita para dar una mezcla amarilla. La mezcla resultante se calentó a 100°C por aproximadamente 2 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0-5°C, después se basificó por adición de goteo de NH4OH concentrado (25 ml), H20 (25 ml) y EtOAc (40 ml), NH4OH concentrado adicional (50 ml) para otorgar la mezcla alcalina. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de dicalito para remover un sólido naranja y se lavaron con NaCI acuoso saturado. La fase orgánica después se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 4.27 g de un residuo naranja-marrón. El residuo se disolvió en una solución de MeCN (22 ml) y DMSO (3 ml) después se purificó por CLAR preparativo en una columna Kromasil 10u C18 250 x 50 mm, eluyendo con un gradiente 35:65 MeCN:H20. Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron para dar 1.77 g del producto como un polvo amarillo-blanco (42%; sal TFA). EM: m/z 306.1 (MH+).
B. 1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-in-etilamina. Se puede BOC-desproteger éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-carbámico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1e al compuesto 1f. En la terminación de la BOC-desprotección, la amina resultante se puede sustituir por el compuesto 1c del Ejemplo 1 y se elaboro para los compuestos de la presente invención con los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica. EJEMPLO 5 lsoprop¡l-f4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanií-etoxímetil)-1H-imidazol-2-ilmetill- amina (mezcla de regioisómeros) Mezclas de regioisómeros A. Regioisómeros del Compuesto 5a. En una solución enfriada de 4(5)-fenil-1-(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol (Tet.Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7.70 g, 28.1 mmol) en THF seco (60 ml) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 22.5 ml, 56.2 mmol) a -78°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a -78°C por 1 hora, seguido por la adición de DMF (4.35 ml, 56.2 mmol). Después siendo agitada a -78°C por una hora adicional, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó por la adición de una solución NaHC03 acuosa saturada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc:hexano, 1:9) para dar 4(5)-fenil-1-(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído (5.11 g, 60%) como una mezcla de regioisómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.00 (9H, s), 2.98 (2H, t), 3.62 (2H, t), 5.83 (2H, s), 7.36 (1 H, m), 7.44 (2H, m), 7.65 (1 H, s), 7.86 (2H, m). EM(ES+): 303.0 (42%).
B. Regioisómeros del Compuesto 5b. Se mezclaron isopropilamina (0.18 g, 3 mmol) y una mezcla regioisomérica de 4(5)-fenil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído (0.91 g, 3 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (10 ml), seguido por adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0.95 g, 4.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La reacción se enfrió con una solución NaHC03 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: CH2CI2:CH3OH, 7:3) para dar isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-amina (0.70 g, 68%) como una mezcla de regioisómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t), 1.11 (6H, d), 2.89 (1 H, m), 3.56 (2H, t), 3.94 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.76 (2H, d). EM(ES+): 346.6 (75%). Se puede sustituir el compuesto 5b por el compuesto 1d del Ejemplo 1 y se elaboraron para compuestos de la presente invención con los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLO 6 Trifluoroacetato de 2-Amino-3-(4-hidroxi-fenil)-N-isopropil-N-(5-metil-4- fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-propionamida (1 :2) 6a 6b Mezclas de regioisómeros 6e A. Reqioisómeros del Compuesto 6a Se agregó bromo (1.17 ml, 22.76 mmol) lentamente a una mezcla regioisomérica fría de 4(5)-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído (5.47 g, 22.76 mmol; JOC, 1986, 51(10), 1891 -4) en CHCI3 (75 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente después de 1.5 horas, y después se agitó por 1 hora adicional. La mezcla de reacción después se extrajo con NaHC03 acuoso saturado, y la fase orgánica después se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 7.46 g del material curso. Este material se destiló a vacío (pb 127-135°C; 1 mm Hg) para proporcionar 3.16 g (43%) de una mezcla regioisomérica, el compuesto 6a, como un líquido amarillo, el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) d 0 (s, 9H), 0.9-1.0 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.5-3.6 (t, 2H), 5.8 (s, 2H), 9.75 (s, 1 H).
B. Regioisómeros del Compuesto 6b. Se agregó ¡sopropil amina (0.30 g, 5 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 ml) a una solución 5°C de regioisómeros del compuesto 6a (0.96 g, 3 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (70 ml). Después de la agitación por 5 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.80 g, 8.5 mmol) puro a la mezcla de reacción. La mezcla gradualmente se calentó a temperatura ambiente por 24 horas. A este tiempo, se agregó una porción adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (0.60 g, 2.8 mmol) y la reacción se agitó por 16 horas adicionales. La reacción después se enfrió a aproximadamente 10°C y se trató mientras se agita con NaHC03 acuoso saturado. Después de agitarla por 15 minutos, las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1.20 g (T. . 1.09 g) de una mezcla regioisomérica, compuesto 6b, como un aceite amarillo el cual se usó directamente sin purificación adicional.
C. Regioisómeros del Compuesto 6c Se agregó cloroformiato de isobutilo (0.43 g, 3.15 mmol) puro a una solución 0°C que contiene ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc- butoxi-fenil)-propiónico (1.21 g, 3.6 mmol; Advanced Chem Tech), N- metilmorfolina (362 µl, 3.3 mmoi) y CH2CI2 (60 ml). Después de agitación por 1.5 horas, se agregó el compuesto 6b (1.09 g, 3 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. La mezcla de reacción después se adsorbió en gel de sílice, se sometió a cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 25%. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 715 mg (35%) de regioisómeros del compuesto 6c como un aceite claro (CCD: EtOAc/hexanos al 25% Rf = 0.3, homogéneo. CLAR: 100% a 254 y 214 nm, 7.51 min).
D. Regioisómeros del Compuesto 6d Se agregó a los regioisómeros del compuesto 6c (90 mg, 0.132 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), ácido fenil borónico (32.2 mg, 0.26 mmol) seguido por 2M de Na2C03 (ac) (0.53 ml, 1.06 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 por 5 minutos y después se agregó tetraquis trifenilfosfina de paladio (53 mg, 0.046 mmol) puro. El recipiente de reacción se tapó y se calentó a 80°C por 14 horas con agitación rápida. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se secó sobre MgS04, se filtró a través de dicalito, y se concentró bajo una corriente de N2. El residuo se disolvió en una cantidad pequeña de EtOAc y se sometió a cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (eluyente EtOAc/hexano al 5%-25%). Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 55 mg (61%) como una mezcla regioisomérica del compuesto 6d, la cual se usó sin purificación adicional (CCD: EtOAc/hexano al 25% Rf = 0.3; CLAR: 100% a 254 nm; 88% a 214 nm, 6.50 min).
E. Trifluoroacetato de 2-Amino-3-(4-hidrox¡-fenil)-N-¡sopropil-N-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-propionamida (1 :2). Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a los regioisómeros del compuesto 6d (55 mg, 0.081 mmol) a temperatura ambiente. Después de 6 horas, se removió el exceso de TFA bajo una corriente de N2. El residuo se disolvió en una cantidad pequeña de acetonitrilo y se purificó por CLAR en una columna YMC C18 100 x 2' mm. Las fracciones más puras se combinaron y liofilizaron para dar 37 mg (74%) del compuesto del título como un liofilo blanco (CCD: CHCI3;MeOH 5:1 Rf = 0.55, homogéneo; CLAR: 100% a 214 nm; CLAR/EM: m/z 393 (MH+)). 1H RMN (MeOH-d4) d 0.85-0.9 (d, 3H), 1.2-1.25 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.05-3.1 (t, 2H), 4.0-4.15 (m, 1 H) 1 4.55-4.6 (d, 1 H), 4.7-4.85 (m, 2H), 6.65-6.7 (d, 2H), 6.95-7.0 (d, 2H), 7.45-7.6 (m, 5H).
EJEMPLO 7 Trifluoroacetato de (3,4-Dicíoro-bencil)-(4-fenil-1 H-imidazoi-2-Hmetíi)- amina (1 :2) Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 y sustituyendo 3,4-dicloro-bencilamina por isopropilamina, se preparó (3,4-dicloro-bencil)-[4-(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-amina como un par de regioisómeros. Se disolvió una muestra (95 mg, 0.21 mmol) de este compuesto en TFA (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa, las fracciones más puras se combinaron y iiofilizaron para proporcionar el producto (3,4-dicloro-bencil)-(4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina deseado como un liofilo blancuzco. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , sustituyendo (3,4-dicloro-bencil)-(4(5)-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)amina por el compuesto 1d, se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención con los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLO 8 Ester metílico del ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetii-4- tr¡fluorometansulfonilfenil)-propionico A. Ester metílico del ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometansulfonifenil)-propionico. En una solución fría de Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-Ome (7.0 g, 21.6 mmol; Fuentes: Chiramer o RSP AminoAcidAnalogues) y N-feniltrifluorometansulfonamida (7.9 g, 22.0 mmol) en diclorometano (60 ml) se agregó trietilamina (3.25 ml, 23.3 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C por 1 hora y se calentó lentamente a temperatura ambiente. En la terminación, la reacción se apagó con adición de agua. La fase orgánica separada se lavó con 1 N de solución acuosa de NaOH, agua y se secó sobre Na2S04 durante la noche. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc-hexano: 3:7) para dar el producto seseado (9.74 g, 99%) como un aceite claro; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1 H, m), 5.12 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, s); EM (ES+) (intensidad relativa): 355.8 (100) (M-BoC)+.
B. Acido (S)-4-(2-terc-Butoxicarbonilam¡no-2-metoxicarboniletil)- 3,5-dimetilbenzoico. A una suspensión de éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometansulfonilfen¡l)-propionico (9.68 g, 21.3 mmol), K2C03 (14.1 g, 0.102 mol), Pd(OAc)2 (0.48 g, 2.13 mmol) y 1 ,1,-bis(difenilfosfino)ferroceno (2.56 g, 4.47 mmol) en DMF (48 mi) se burbujeo CO gaseoso por 15 minutos. La mezcla se calentó a 60°C por 8 horas con un balón de CO. La mezcla fría se dividió entre NaHC03 y EtOAc y se filtró. La capa acuosa se separó, se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, se extrajo con EtOAc y finalmente se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración de lo filtrado resultó en un residuo. El residuo se recristalizó de EtOAc-hexanos para proporcionar el producto deseado (7.05 g, 94%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.36 (9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J = 7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1 H, m), 5.14 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, s); EM(ES+) (intensidad relativa): 251.9 (100) (M-Boc)+.
C. Ester metílico del ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil^.?-dimetilfeniDpropionico. En una solución del ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2- metoxicarbonilet¡l)-3,5-dimetilbenzoico (3.00 g, 8.54 mmol), PyBOP (6.68 g, 12.8 mmol) y HOBt (1.74 g, 12.8 mmol) en DMF (36 ml) se agregó DIPEA (5.96 ml, 34.2 mmol) y NH4CI (0.92 g, 17.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos antes de ser dividida entre la solución NH CI acuoso y EtOAc. La fase orgánica separada se lavó secuencialmente con 2N de solución acuosa de ácido cítrico, solución NaHC03 acuosa separada, y salmuera, después se secó sobre Na2S0 durante la noche. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc) para dar el producto (3.00 g, 100%); 1H RMN 300 MHz, CDCI3): d 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1 H, m), 5.12 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 5.65 (1 H, br s), 6.09 (1 H, br s), 7.46 (2H, s); EM(ES+) (intensidad relativa): 250.9 (100) (M-Boc)+.
D. Acido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfeniQpropionico. Se agregó una solución de LiOH acuosa (1 N, 50 ml) en una solución enfriada con hielo de metil éster de la Etapa C (2.99 g, 8.54 mmol) en THF (50 ml) y se agitó por 10 minutos. Al consumirse los materiales de partida, los solventes orgánicos se removieron y la fase acuosa se neutralizó con 1 N de HCl enfriado a 0°C, y se extrajo con EtOAc, y se secó sobre Na2S04 durante la noche. La filtración y evaporación a sequedad conduce al ácido del título, ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propionico (2.51 g, 87%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95(1 H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1 H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1 H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1 H, s); EM(ES+) (intensidad relativa): 236.9 (6) (M-Boc)+.
EJEMPLO 9 Acido 5-({í2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimet¡l-fenil)-propionin-ri-(4-feníí- 1H-imidazol-2-il)-et¡n-amino>-metil)-2-metoxi-benzoico 9a 9b A. Ester metílico del ácido 2-Metoxi-5-{[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2- il)-etilamino]-metil)-benzoico. Usando los procedimientos descritos por el Ejemplo 3, sustituyendo éster metílico del ácido 5-formil-2-metoxi-benzoico (WO 02/22612) por 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó éster metílico del ácido 2-metox¡-5-{[1-(4-fenil-1 H-¡m¡dazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico.
B. Ester metílico del ácido 5-({f2-terc-Butoxicarbonilmetil-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil1-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etin-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1d hasta el compuesto 1e, sustituyendo éster metílico del ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilam¡no]-metil}-benzoico por el compuesto 1d y sustituyendo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propionico del Ejemplo 8 por el ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionico, se preparó el compuesto 9a.
C. Acido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fen¡l)-propion¡n-í1-(4-fenil-1 Him¡dazol-2-il)-etil'|-amino}-mefil)-2-metoxi-benzoico. Se disolvió éster metílico del ácido 5-({[2-terc-Butoxicarbonilmetil-3-(4-carbamo¡l-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1 H- imidazol-2-il)-etil]-amino}- metil)-2-metoxi-benzoico en un sistema de solvente mezclado de THF(10 ml), enfriado por hielo (0-10°C) y MeOH (5 ml). Se agregó por goteo una suspensión LiOH- H20/agua (2.48 M; 3.77 ml), después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y la solución básica se neutralizó con 2N de ácido cítrico hasta que se volvió ligeramente acídica. La mezcla se concentró bajo presión reducida para remover los materiales volátiles, después de este tiempo la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (3 X 26 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 2.26 g (146% del teórico) de sólido blanco amarillento. Este material crudo se disolvió en una solución MeOH/CH2CI2 y se adsorbió en 30 g de sílice. El material adsorbido se dividió y se cometió a cromatografía en una columna de fase normal ISCO durante dos ejecuciones, usando una columna Redi-Step de 40 g para ambas ejecuciones. El sistema de solvente es un sistema MeOH/CH2CI2 de gradiente como sigue: Inicial de CH2CI2 100%, 98%-92% durante 40 minutos; 90% durante 12 minutos, y después 88% durante 13 minutos. El producto deseado se eluyó limpiamente entre 44-61 min. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.74 g (113% del teórico) del ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimefil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico, Compuesto 9b, como un sólido blanco.
D. Acido 5-((f2-Amino-3-(4-carbamo¡l-2,6-dimetil-fenil)-propion¡p- [1 - (4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-et¡p-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Se disolvió una porción del compuesto 9b (0.27 g, 0.41 mmol) en EtOAc (39 ml)/THF (5 ml), se filtró y subsecuentemente se trató con Hl. gaseoso por 15 minutos. Después de la terminación de la adición de HCl, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se formó un precipitado sólido. Después de 5 horas, la reacción se mostró >97% completa por CL @ 214 nm; 2.56 min). La agitación se continúo durante 3 días, después lo sólido se colectó y se enjuagó con una cantidad pequeña de EtOAc. Lo sólido resultante se secó bajo alto vacío bajo tolueno a reflujo por 2.5 horas para proporcionar 0.19 g (71 %) del compuesto 9c deseado como una sal de di-HCI sólida blanca.
EJEMPLO 10 A. Ester metílico del ácido 4-(ri-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilaminol-metill-benzoico. Usando el procedimiento descrito por el Ejemplo 3, sustituyendo éster metílico del ácido 4-formil-benzoico por 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]- metil}-benzoico.
B. Ester metílico del ácido 4-({í2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionilH1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etin-amino}-metil)-benzoico. Se sustituyó éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico por el compuesto 1d del Ejemplo para preparar el producto.
C. Acido 4-((í2-Amino-3-(4-hidrox¡-2,6-d¡metil-fenil)-propionill-f 1 - (4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etill-amino}-metil)-benzoico. Se enfrió una solución de éster metílico del ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-feníl)-propionil]-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico (sal TFA), (0.043 g, .0.067 mmol) en 5 ml de THF se enfrió en un baño frío. Se agregó una solución acuosa 3M de LiOH (5 ml) fría (5-10°C) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras se enfría. Se agregó por goteo HCl (7.5 ml) acuoso 2M enfriado (5-10°C) para neutralizar la mezcla, se agitó por 5 minutos, y después se concentró parcialmente in vacuo sin calentar. La suspensión acuosa resultante se extrajo siete veces con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar 0.030 g de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzo¡co como un polvo blanco. El material recuperó en EtOH y se trató con 1 M de HCl en Et20.
La solución se concentró y el residuo se trituró con CH3CN. Se colectó una muestra (53%) de 0.021 g de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetiI-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico como su sal de HCl. EM (ES+) (intensidad relativa): 513.2 (100)(M+1 ).
EJEMPLO 11 3-(fr2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-prop¡onin-p-(4-fenil- 1H- imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida A. 3-{[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrilo. Se preparó el producto usando e procedimiento descrito por el Ejemplo 3, sustituyendo 3-formil-benzonitrilo por 3,4-dimetoxibenzaldehído.
B. Ester terc-butílico del ácido f1-((3-Ciano-bencil)-[1 -(4-fenil-1 H- imidazol-2-¡l)-etil1-carbamoil)-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-et¡n-carbámico. Se sustituyó 3-{[1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrilo por el compuesto 1d del Ejemplo y se elaboró de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1 para preparar el producto.
C. Ester terc-butílico del ácido [1-{(3-Carbamoil-bencil)-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etill-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimet¡l-fenil)-etil1-carbámico. Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido [1-{(3-ciano-bencil)-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetiI-fenil)-etil]-carbámico (0.070 g, 0.12 mmol) en 3 ml de EtOH con 1.0 ml de peróxido de hidrógeno al 30% seguido inmediatamente por 0.1 ml de una solución acuosa de NaOH. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 18 horas y se apagó vertiéndolo en agua congelada (5-10°C). La solución acuosa se extrajo cinco veces con Et20 y los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar 0.051 g de éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil-bencil)-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-¡l)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico como un residuo incoloro (CLAR: 84% @ 254 mm y 77% @ 214 nm). EM (ES+)(intensidad relativa): 612.5 (100)(M+1 ). Esta muestra es de calidad suficiente para usar en la siguiente reacción sin purificación adicional.
D. 3-({r2-Amino-3-(4-hidrox¡-2,6-dimetil-fenil)-propion¡ll-í1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etin-amino}-metil)-benzamida. Se puede BOC-desproteger éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil-bencil)-[1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1e hasta eí compuesto 1f para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 12 4-(2-Amino-2- 1-r4-(2-c¡ano-fenil)-1 H-imidazol-2-in-etil -(3,4-dimetoxi- bencil)-carbamoiil-etil>-3,5-dimetil-benzamida A. Ester terc-butílico del ácido f1-|2-(2-Bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoin-etil)-carbámico. Se preparó el compuesto 2a de conformidad con el Ejemplo 1 usando los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
B. Ester terc-butílico del ácido {1-[4-(2-Bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-¡p-etil)-carbámico. Siguiendo el procedimiento descrito del Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1a hasta el Compuesto 1 b, y usando los reactivos apropiados y métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, se preparó el Compuesto 12b.
C. 1-í4-(4-Bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-iil-etilamina. Usando los procedimientos descritos para la conversión del Compuesto 1e hasta 1f, se preparó el Compuesto 12c D. Ester terc-butílico del ácido [1-[{1-f4-(2-Bromo-fenil)-1 H- imidazol-2-ip-etil)-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoilj-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Se preparó el producto, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Etapa D y sustituyendo . 1 -[4-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etilamina por 1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamina.
E. Ester terc-butílico del ácido {2-(4-Carbamoil-2,6-dimetil-fenil)- 1 -f{1 -f4-(2-cano-fenil)-1 H-imidazoi-2-in-etil}-(314-dimetoxi-bencil)-carbamoin-etil)- carbámico. Se agregó Zn(CN)2 (28 mg; 0.24 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4-(2-bromo-fenil)-1 H-imidazoI-2-il]-etilH3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fen¡l)-etil]-carbámico (294 mg; 0.4 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se desgasificó con Argón por 5 minutos, después se agregó Pd(PPh )4 (92 mg; 0.08 mmol) puro, y el sistema se calentó inmediatamente a 100°C. Después se calentó por 6 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se sometió a CLAR de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0.1 %). Las fracciones de interés se combinaron, se basificaron con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar 146 mg (54%) de éster terc-butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1 -[{1 -[4-(2-ciano-fenil)-1 H-imidazoi-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico (CLAR: 96% @ 254 nm y 97% @ 214 nm). Esta muestra es de calidad suficiente para usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
F. 4-(2-Amino-2-f(1 -í4-(2-ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-in-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoip-et¡l}-3,5-dimet¡i-benzamida. Se pude BOC-desproteger éster terc-butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1 -[4-(2-ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1e hasta el compuesto 1f para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 13 Acido 3-(2-{1-fr2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionin-(3,4- dimetoxi-benc¡l)-amino -etil>-1H-imidazol-4-il)-benzoico A. 1-[4-(3-Bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-ip-etilamina. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, y sustituyendo apropiadamente los materiales de partida y reactivos, se preparó 1 -[4-(3-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etilamina.
EL (1 -[4-(3-Bromo-feni¡)-1 H-im¡dazol-2-ill-et¡IH3,4-dimetox¡- benciQ-amina. Se preparó el producto usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, y sustituyendo 1-[4-(3-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etilamina por 1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etilamina.
C. Ester terc-butílico del ácido p-[{1-[4-(3-Bromo-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-etilH3,4-dimetoxi-bencil)-carbamo¡n-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feniD-etill-carbámico. Se preparo el producto usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1d hasta el compuesto 1 , sustituyendo {1-[4-(3-Bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-amina por el compuesto 1d y sustituyendo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propionico del Ejemplo 8 por ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-d¡metil-fenil)-propionico.
D. Acido 3-(2-{1 -f[2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-216-dimetil-fenil)-propionill-(3,4-dimetoxi-bencil)-aminol-etil}-1 H-imidazol-4-il)-benzoico. Se agregó K2C03 (262 mg; 1.9 mmol) a una solución de [1-[{1- [4-(3-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (290 mg; 0.40 mmol) en DMF (5ml) y la mezcla resultante se desgasificó con Argón por 5 minutos. En este tiempo, se agregó Pd(OAc)2 (8.9 mg; 0.04 mmol) y 1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (46 mg; 0.083 mmol). Después se burbujeo monóxido de carbono a través de la mezcla resultante por 10 minutos a temperatura ambiente, la reacción se tapó y se calentó a 100°C por 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua, se filtró a través de celite, y después se separó. La fase acuosa después se lavó con una segunda porción de EtOAc. La fase acuosa después se acidificó a pH 5 con 2N de ácido cítrico y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (4x). Estos últimos extractos de EtAOc se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo (CLAR: 87% a 254 nm).
E. Acido 3-(2-{1-fr2-Amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionin-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino1-etil|-1 H-imidazol-4-il)-benzoico. Se puede BOC-desproteger ácido 3-(2-{1-[[2-terc- Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimet¡l-fen¡l)-propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-1 H-im¡dazol-4-il)- benzoico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1e hasta el compuesto 1f para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 14 4-(2-Amino-2-{r2-hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etin-ísopropil- carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida A. Ester terc-butíiico del ácido 2-Benciloxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etill-carbámico. Se preparó el producto usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo bencil éster de N-a-BOC-L-serina por N-a-CBZ-L-alanina.
B. Ester terc-butílico del ácido 2-Benciloxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol- 2-il-etip-carbámico. Se convirtió al producto éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi- 1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbámico, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1a hasta el compuesto 1 b.
C. [2-Benciloxi-1 -(4-fen¡-1 H-imidazol-2-il-etilamina. Se puede BOC-desproteger el éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(4-fenil-1 H-imidazo-2-il-etil]-carbámico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1e hasta el compuesto 1f para dar el producto.
D. 2-Benciloxi-1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il-etiH-isopropil-amina. Se puede convertir al producto la [2-benciloxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il-etilamina, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1c hasta el compuesto 1d.
E. Ester terc-butílico del ácido [1-{[2-Benciloxi-1-(4-fenil-1 H-im¡dazol-2-¡l)-etill-isoprop¡l-carbamoil}-2-(4-carbamo¡l-216-dimetil-fenil)-etil1-carbámico. Se puede preparar el producto usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1d hasta el compuesto 1e, sustituyendo [2-benciloxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il-etil]-isopropil-amina por el compuesto 1d y sustituyendo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propionico del Ejemplo 8 por ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionico. 4-(2-Amino-2-(r2-hidroxi-1 -(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etin-isopropil-carbamoil)-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal TFA). Se enfrió una solución de éster terc-butílico del ácido [1-([2-benciioxi-1-(4fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (0.287 g, 0.439 mmol), en cloroformo (10 ml) en un baño helado y se trató con 0.62 ml (4.4 mmol) de yodotrimetilsilano. La reacción, la cual inmediatamente se oscureció, se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agita. Después de 16 horas, la reacción se enfrió en un baño de hielo a 5-10°C y se trató con 100 ml de MeOH. La mezcla apagada se agitó a 5-10°C por 30 minutos, se removió del baño helado y se agitó por 30 minutos adicionales, y se concentró in vacuo para obtener 0.488 g del residuo naranja que se sometió a CLAR de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA 0.1 %). Las fracciones de interés se combinaron y las muestras se liofilizaron para proporcionar 0.150 g (59%) de 4-(2-amino-2-{[2-hidroxi-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal TFA) como un polvo blanco (CLAR: 99% @ 254 nm y 100% @ 214 nm). EM (ES+) (intensidad relativa): 464.1 (100) (M+1 ).
EJEMPLO 15 Acido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)- propiónico A. Ester 4-bromo-3,5-dimetil-fenilo del ácido trifluorornetansulfónico. Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (5.0 g, 17.7 mmol) por goteo a una solución enfriada (0°C) de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (3.05 g, 15.2 mmol) y piridina (8 ml). Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0°C por 15 minutos, y después se a temperatura durante la noche. La reacción se apagó por la adición de agua, y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua, 2H de HCl (2x), salmuera y después se secaron sobre MgS04. La filtración y evaporación a sequedad proporcionó el Compuesto 15b (5.30 g, 95%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
B. Acido 4-Bromo-3.5-dimetilbenzoico Se agregó K2C03 (13.3 g, 94.7 mmol), Pd(OAc)2 (0.44 g, 1.97 mmol) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (2.29 g, 4.14 mmol) a una solución del compuesto 15b (6.57 g, 19.7 mmol) en DMF (65 ml). La mezcla resultante se burbujeó en CO gaseoso por 10 minutos y se calentó a 60°C por 7.5 horas con un balón de CO(9). La mezcla enfriada se dividió entre NaHC03 acuoso y EtOAc, y se filtró. La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl 6N acuoso, se extrajo con EtOAc, y finalmente se secó sobre Na2S0 . La filtración y concentración de lo filtrado resultó en el compuesto 15c crudo como un residuo marrón, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
C. 4-bromo-3,5-dimetil-benzamida. Se agregó SOCI2 (3.1 ml, 42 mmol) a una suspensión del compuesto 15c en DCM (40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas.
En la remoción del solvente por evaporación, el residuo se disolvió en DCM (40 ml) y se agregó hidróxido de amonio (NH3 al 28% en agua, 2.8 ml). La mezcla se calentó a 50C por 2 horas y se concentró. El residuo se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc, y la porción orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc) para dar el compuesto 15d (2.90 g, 65% por 2 etapas) como un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, CD3CN): d 2.45 (6H, s), 5.94 (1 H, br s), 6.71 (1 H, br s), 7.57 (2H, s); EM(ES+)(intensidad relativa): 228.0 (100%) (M+1 ).
Método B: Una mezcla del compuesto 15b (3.33 g, 10 mmol), PdCI2 (0.053 g, 0.3 mmol), hexametildisilazano (HMDS, 8.4 ml, 40 mmol), y dppp (0.12 g, 0.3 mmol) se burbujeo con CO gaseoso por 5 minutos y después se agitó en un balón de CO a 80°C por 4 horas. Se agregó MeOH (5 ml) a la mezcla de reacción por 10 minutos, se diluyó con H2S04 2N (200 ml) y después se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera y después se secó sobre Na2S0 . La filtración y evaporación de lo filtrado resultante da un residuo, el cual se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc) para dar el compuesto 15d (1.60 g, 70%) como un sólido blanco.
D. Ester metílico del ácido 2-terc-Butoxicarbonilaminoacrílico Se agregó CuCl (1.04 g, 10.5 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido N-Boc-serina (compuesto 15e, 2.19 g, 10 mmol) y EDC (2.01 g, 10.5 mmol) en DCM (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. En la remoción del solvente, el residuo se diluyó con EtO?c, se lavó secuencialmente con agua y salmuera y después se secó sobre MgS04. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente; EtOAc:hexano -1 :4) par dar el compuesto 15e (1.90 g, 94%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.16 (1 H, s), 7.02 (1 H, s).
E. Ester metílico del ácido (Z)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil^d-dimefil-feniQacrílico. Un matraz cargado con el compuesto 15d (0.46 g, 2.0 mmol), compuesto 15f (0.80 g, 4.0 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.098 g, 0.32 mmol), DMF (8 ml) se purgó con N2 (g) 3 veces. Después de la adición de tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o (0)(0.074 g, 0.08 mmol) y TEA (0.31 ml, 2.2 mol), la mezcla de reacción se calentó a 110°C por 24 horas. En este tiempo, la reacción se apagó por la adición de agua, y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se secó sobre MgS0 . La mezcla se concentró a un residuo, el cual se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente: EtOAc:hexano -1 :1 a EtOAc solamente), para dar el compuesto 15g (0.40 g, 57%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.36 (9H, s), 2.26 (6H, 2), 3.83 (3H, s), 7.10 (1 H, s), 7.56 (2H, s); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d: 17.6, 25.7, 50.2, 78.7, 124.9, 126.4, 128.3, 131.2, 135.5, 152.8, 164.3, 169.6; EM (ES+) (intensidad relativa): 349.1 (38%) (M+1 ).
F. Ester metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico En un reactor cargado con una solución del compuesto 15g (0.56 g, 1.6 mmol) en MeOH desgasificado (80 ml), se agregó [Rh(cod)(R,R,DIPAMP)]+BF4", bajo una corriente de argón. El reactor se selló y se chorreó con H2, se agitó a 60°C bajo 1000 psi de H2 por 14 días. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOA: hexano ~1 :1 ), para proporcionar el compuesto 8c (0.54 g, 96%) , como un sólido blanco. ee:> 99%; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J =7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1 H, m), 5.12 (1 H, d, J =8.7 Hz), 5.65 (1 H, br s), 6.09 (1 H, br s), 7.46 (2H, s); EM (ES+) (intensidad relativa): 250.9 (100) (M-Boc)+.
G. Acido (S)-2-ferc-butox¡carbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feniQpropíónico En una solución enfriada en hielo del compuesto 8c (0.22 g, 0.63 mmol) en THF (3.5 ml), se agregó una solución acuosa de LiOH (1 N, 3.5 ml) y se agitó a 0°C. Después de la terminación de la reacción, la reacción se concentró y la fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N acuoso enfriado a 0°C, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 durante la noche. La filtración y evaporación del filtrado a sequedad, condujo al compuesto 8d (0.20 g, 94%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1 H, dd, J=8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1 H, dd, J=6.2, 14.02 Hz), 4.02-4.12 (1 H, m), 7.18-7-23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1 H, s); EM (ES+) (intensidad relativa): 236.9 (6) (M-Boc)+.
EJEMPLO 16 Acido 2-terc-butoxicarbonNamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)- propiónico racémico 16b A. Ester metílico del ácido 2-rerc-butoxicarbonilam¡no-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico racémico A un reactor cargado con una solución del Compuesto 15g (0.68 g, 1.95 mmol) en MeOH (80 ml), se agregó Pd-C al 10% (0.5 g). El reactor se conectó a un hidrogenador y se sacudió bajo 51 psi de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y lo filtrado se concentró a sequedad para dar el Compuesto 16a (0.676 g, 99%) como un sólido blanco. El espectro de 1H RMN fue idéntico a aquel del éster metílico del ácido (S)-2-rerc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, Compuesto 8c.
B. Acido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feniQpropiónico racémico Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 15, para la preparación de ácido (S)-2-rerc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, se preparó el Compuesto 16b, ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico. Usando los procedimientos de los Ejemplos anteriores y reactivos, materiales de partida y métodos de purificación, apropiados, conocidos por aquellos expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a.
CUADRO VI Datos de Espectro de Masa para Compuestos seleccionados Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 1 538 539 2 520 521 3 573 574 4 541 542 5 527 528 6 555 556 7 569 570 8 593 594 9 553 554 10 603 604 11 589 590 12 587.2 588.3 13 589.3 590.2 14 569.3 570.2 15 500.2 499.2 16 475.3 476.1 17 583.28 584.5 18 569.26 570.2 19 633.2 634.0 20 599.3 600.2 21 634.3 635.2 22 634.3 635.2 23 598.3 599.2 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 24 580.3 581.1 25 471.26 472.4 26 633.2 634.0 27 580.3 581.1 28 598.3 599.2 29 599.3 600.0 30 680.3 681.2 31 512.2 513 32 498.3 499.1 33 498.3 499.1 34 528.3 529.2 35 514.3 515.1 36 462.26 463.4 37 482.23 483.4 38 446.27 447.5 39 450.26 451.5 40 530.3 531.2 41 445.3 446.1 42 563.3 564.2 43 504.23 505.3 44 504.23 505.3 45 513.24 514.3 46 492.27 493.2 47 479.25 480.1 48 512.2 513.2 49 540.2 541 50 539.25 540.2 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 51 553.3 554.1 52 526.3 527.1 53 609.3 610.2 54 458.2 459 55 458.2 459 56 474.3 475.2 57 469.25 470.1 58 543.2 544.3 59 513.3 514.2 60 445.3 446.2 61 456.2 457.1 62 498.2 499.1 63 436.3 437.1 64 601.3 602.2 65 422.1 423.1 66 463.3 464.5 67 491.3 492.1 68 436.3 437.1 69 463.3 464.1 70 454.2 455.0 71 456.2 457.0 72 498.2 499.1 73 463.3 464.2 74 577.3 578.6 75 555.3 555.8 76 513.3 514.2 77 525.3 526.3 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 78 497.3 498.3 79 525.3 526.2 80 512.2 513.2 81 484.2 485.4 82 438.24 439.2 83 486.24 487.5 84 438.24 439.0 85 463.3 464.2 86 433.2 434.2 87 522.2 523 88 526.3 527.4 89 526.3 527.4 90 511.3 512.4 91 493.2 494.4 92 469.2 470.2 93 469.2 470.2 94 495.3 496.2 95 495.3 496.2 96 498.3 499.2 97 536.2 537.2 98 560.3 561.2 99 518.3 519.2 100 518.3 519.2 101 546.2 547.2 102 528.3 529.2 103 536.2 537.2 104 510.3 511.2 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 105 544.3 545.3 106 496.3 497.2 107 481.3 482.3 108 523.3 524.8 109 509.3 510.4 110 509.3 510.3 111 509.3 510 112 509.3 510 113 495.3 496.4 114 495.3 496.1 115 496.28 497.4 115 496.28 497.4 116 438.24 439.4 117 438.24 439.4 118 436.2 437.3 119 394.2 395.2 120 525.3 526.2 121 539.3 540.3 122 521.3 522.3 123 464 465 124 421 422 125 450.26 451.5 126 456.23 457.3 127 487.3 488.5 128 487.3 488.6 129 422.2 423.3 130 450 451 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 131 422.2 423.3 132 394.2 395.2 133 464.2 465.3 134 496.3 497.4 135 450.26 451.37 136 495.3 496.4 137 447.3 448.4 138 526.3 527.4 139 653.4 654.5 140 462.3 463.4 141 488.17 489.16 142 450.26 451.40 143 447.3 448.4 144 419.2 420.3 145 496.28 497.32 146 426.21 427.39 147 454.21 455.22 148 477.3 478 149 488.2 489 150 470.3 471 151 488.2 489 152 398.2 399 153 393 394 154 392 393 155 454.21 455.21 156 470.27 471.36 157 477.2 478.4 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 158 468.2 469.4 159 496.3 497.4 160 429.2 430.4 161 420.2 421.4 162 448.3 449.4 163 438.24 439.1 164 556.23 557.1 165 434.27 435.1 166 420.25 421.1 167 449.3 450.2 168 433.3 434.2 169 415.2 416.2 170 434.3 435.3 171 392.2 393.3 172 497.2 498.3 173 479.2 480.3 174 434.3 435.3 175 484.2 485.2 176 420.2 421.4 177 454.2 455.3 178 433.3 434.1 179 489.3 490.1 180 489.3 489.9 181 447.3 448.1 182 447.3 448.3 183 433.3 434.2 184 433.3 434.2 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 185 405.2 406.2 186 387.2 388.2 187 406.2 407.2 188 378.2 379.2 189 427.2 428 190 446.3 447.4 191 418.2 419.4 192 418.2 419.3 193 390.2 391.3 194 406.2 407.5 195 378.2 379.3 196 419.2 420.4 197 433.3 434.1 198 350.2 351.1 199 378.2 379.2 202 391.2 392 203 391.2 391.9 2.04 378.2 379 205 406.2 407 206 392.2 393.3 207 392.2 393.2 208 378.2 379.3 209 378.2 379.2 210 364.2 365.2 211 364.2 365.2 212 350.2 351.2 213 350.2 351.1 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 214 378.2 379.1 215 378.2 379.1 216 406.2 407.2 217 406.2 407.1 218 468.3 469.4 219 440.2 441.3 220 468.3 469.4 221 440.2 441.2 222 392.2 393.2 223 420.3 421.2 224 420.3 421.1 225 392.2 393.2 226 539 540 227 539 540 228 587 588 229 633 634 230 599.3 599.8 231 512.2 513.2 239 617.2 618.2 242 563.3 564.2 246 519.3 520.0 247 548.3 549.2 248 552.2 553.2 249 536.2 537.0 250 526.3 527.2 251 512.3 513.2 252 554.3 555.3 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 253 540.2 541.2 254 540.2 541.2 255 554.3 555.3 256 529.2 530.2 257 543.2 543.9 260 542.2 543.2 261 514.2 515.1 262 528.2 529.1 266 512.2 513.2 267 535.2 536.0 268 556.3 557.2 269 525.2 526.0 270 511.2 512.2 271 539.2 540.2 272 525.2 526.0 273 541.2 542.4 274 618.3 619.2 275 589.2 590.2 276 559.2 560.2 277 559.2 560.2 278 617.2 618.2 279 528.2 528.9 280 583.3 584.4 281 555.2 556.2 282 569.3 570.2 283 541.2 542.2 284 555.2 556.3 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 285 541.2 542.4 286 516.2 517.0 287 502.2 503.1 288 648.6 648.0 289 695.2 695.7 290 648.6 648.0 291 648.6 648.0 292 526.3 527.4 293 562.2 563.2 294 562.2 563.2 295 568.3 569.3 296 638.3 638.8 297 513.2 513.7 298 583.3 583.8 299 612.3 613.3 300 608.3 609.3 301 644.3 644.7 303 515.2 515.8 304 501.2 502.2 305 617.3 617.8 306 661.3 661.8 307 566.3 566.8 308 661.3 661.8 309 649.3 650.0 310 641.3 642.3 311 554.3 555.3 312 554.3 555.3 CUADRO VI (continuación) Cpto PM Teórico PM (MH+) Medido 313 554.3 555.3 314 554.3 555.3 315 627.3 628.3 316 540.2 541.3 317 540.2 541.3 318 589.2 590.2 EJEMPLOS BIOLÓGICOS La afinidad de enlace al receptor opioide de los compuestos de la presente invención, se determinó de conformidad con los siguientes procedimientos y se obtuvieron los resultados indicados.
EJEMPL0 1 Ensayo de Enlace al Receptor Opioide Delta de Cerebro de Rata Se eliminaron por dislocación cervical, ratas macho Wistar (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.), y sus cerebros se removieron y colocaron inmediatamente en regulador de pH de Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7.4). El cerebro anterior se separó del resto del cerebro por sección transversal coronal, comenzando dorsalmente en el colículo y pasando ventralmente a través de la unión del puente mesencefálico.
Después de la disección, el cerebro anterior se homogenizó en regulador de pH Tris en un homogenizador de vidrio Teflon®. Lo homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris, y se centrifugó a 39,000 x g por 10 minutos. La pelotilla se resuspendió en el mismo volumen de regulador de pH Tris que contiene 5 mM de MgCI2, con varios pulsos breves de un homogenizador Polytron. Esta preparación particulada se usó para los ensayos de enlace al opioide delta. Después de la incubación con el ligando de péptido selectivo delta, ~4 mM [3HJDPDPE a 25°C por 2.5 en una placa de 96 cavidades con un volumen total de 1 ml, los contenidos de la placa se filtraron a través de láminas B de Filtermate Wallac en un cultivador de 96 cavidades Tomtec. Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 ml de 10 mM de HEPES (pH 7.4), y se secaron en un horno de microondas durante 2 minutos, dos veces. A cada área de muestra, se agregaron 2 x 50 µl de fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB), y se analizó en un contador de escintilación líquida BetaPlate 1205 LKB (Wallac). Los datos usados para calcular ya sea el % de inhibición comparado con el enlace de control (cuando solamente se evalúa una concentración única del compuesto de prueba) o un valor K¡ (en donde se prueba un intervalo de concentraciones). Se calcula el % de inhibición como: [(compuesto de prueba dpm total dpm)/(dpm no específico, dpm total)]*100. Los valores Kd y K¡, se calcularon usando un programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención, se muestra en el Cuadro Vil.
EJEMPLO 1a Ensayo de Enlace al Receptor Opioide Delta de Cerebro de Rata- Versión la Se eliminaron por dislocación cervical, ratas macho Wistar (150- 250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.), y sus cerebros se removieron y colocaron inmediatamente en regulador de pH de Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7.4). El cerebro anterior se separó del resto del cerebro por sección transversal coronal, comenzando dorsalmente en el colículo y pasando ventralmente a través de la unión del puente medio mesencefálico. Después de la disección, el cerebro anterior se homogenizó en regulador de pH Tris en un homogenizador de vidrio Teflon®. Lo homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris, y se centrifugó a 39,000 x g por 10 minutos. La pelotilla se resuspendió en el mismo volumen de regulador de pH Tris que contiene 5 mM de MgCI2, con varios pulsos breves de un homogenizador Polytron. Esta preparación particulada se usó para los ensayos de enlace al opioide delta. Después de la incubación con 0.1 nM del ligando selectivo delta, [3H[naltrindol a 25°C por 2.5 en una placa de 96 cavidades con un volumen total de 1 ml, los contenidos de la placa se filtraron a través de láminas B de filtro mate Wallac en un cultivador de 96 cavidades Tomtec. Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 ml de 10 mM de HEPES (pH 7.4), y se secaron en un horno de microondas. A cada área de muestra, se agregó fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB) y la radioactividad resultante se cuantificó en un contador de escintilación líquida BetaPlate 1205 LKB (Wallac). Se calcularon los valores Kd y Ki, usando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención, se muestra en el Cuadro Vil.
EJEMPLO 2 Ensayo de Enlace al Receptor Opioide Mu de Cerebro de Rata Se eliminaron por dislocación cervical, ratas macho Wistar (150- 250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.), y sus cerebros se removieron y colocaron inmediatamente en regulador de pH de Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7.4). El cerebro anterior se separó del resto del cerebro por sección transversal coronal, comenzando dorsalmente en el colículo y pasando ventralmente a través de la unión del puente medio mesencefálico. Después de la disección, el cerebro anterior se homogenizó en regulador de pH Tris en un homogenizador de vidrio Teflon®. Lo homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris, y se centrifugó a 39,000 x g por 10 minutos. La pelotilla se resuspendió en el mismo volumen de regulador de pH Tris que contiene 5 mM de MgCI2, con varios pulsos breves de un homogenizador Polytron. Esta preparación particulada se usó para los ensayos de enlace al opioide mu. Después de la incubación con el ligando de péptido selectivo mu, se filtraron aproximadamente 0.8 nM de [3H]DAMGO a 25°C por 2.5 en una placa de 96 cavidades con un volumen total de 1 ml, los contenidos de la placa se filtraron a través de láminas B de filtro mate Wallac en un cultivador de 96 cavidades Tomtec. Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 ml de 10 mM de HEPES (pH 7.4), y se secaron en un horno de microondas durante 2 minutos, dos veces. A cada área de muestra, se agregaron 2 x 50 µl de fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB), y se analizó en un contador de escintilación líquida BetaPlate 1205 LKB (Wallac). Los datos usados para calcular ya sea el % de inhibición comparado con el enlace de control (cuando solamente se evalúa una concentración única del compuesto de prueba) o un valor K¡ (en donde se prueba un ¡ntervalo de concentraciones). Se calcula el % de inhibición como: [(compuesto de prueba dpm total dpm)/(dpm no específico, dpm total)]*100. Los valores Kd y K¡, se calcularon usando un programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención, se muestra en el Cuadro Vil.
EJEMPLO 2a Ensayo de Enlace al Receptor Qpioide Mu de Cerebro de Rata- Versión 2a Se eliminaron por dislocación cervical, ratas macho Wistar (150- 50 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.), y sus cerebros se removieron y colocaron inmediatamente en regulador de pH de Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7.4). El cerebro anterior se separó del resto del cerebro por sección transversal coronal, comenzando dorsalmente en el colículo y pasando ventralmente a través de la unión del puente mesencefálico. Después de la disección, el cerebro anterior se homogenizó en regulador de pH Tris en un homogenizador de vidrio Teflon®. Lo homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris, y se centrifugó a 39,000 x g por 10 minutos. La pelotilla se resuspendió en el mismo volumen de regulador de pH Tris que contiene 5 mM de MgCI2, con varios pulsos breves de un homogenizador Polytron. Esta preparación particulada se usó para los ensayos de enlace al opioide mu. Después de la incubación con 0.8 mM del ligando de péptido selectivo mu, [3H]DAMGO a 25°C por 2.5 en una placa de 96 cavidades con un volumen total de 1 ml, los contenidos de la placa se filtraron a través de láminas B de filtro mate Wallac en un cultivador de 96 cavidades Tomtec. Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 ml de 10 mM de HEPES (pH 7.4), y se secaron en un horno de microondas. A cada área de muestra, se agregaron fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB), y la radioactividad resultante se cuantificó en un contador de escintilación líquida BetaPlate 1205 LKB (Wallac). Los valores Kd y Ki se calcularon usando el programa de análisis de datos Graph-Pad PRISMA.
CUADRO Vil Cpto rKi d* r Ki d* r Ki µ" Cpto rKi d* rKid* rKi fi (nM) Ver.1a (nM) (nM) Ver.1a (nM) (nM) (nM) 1 13.2 1.1 146 2 147 3 149 4 11,17 2.41 150 5 630,183 1.19 151 6 1.7 152 7 0.43 153 8 0.15 0.51 154 9 0.11 0.16 155 10 156 11 0.54 0.23 157 12 0.08 158 13 159 14 0.6 0.22 160 15 0.75,11 161 16 162 17 60 163 4.51 0.03 18 0.38-14.4 164 120 0.38 19 165 23.6 0.07 5.58, 0.03 20 166 12.03 0.07 21" 167 10000 3.15 22 168 8867 5322 23 169 10000 853 24 170 32.6 0.48 25 171 10000 141 26 172 10000 150 27 173 5069 45.7 28 174 29 28 25 175 166 3.60 30 176 10000 156 31 177 255 13.4 CUADRO Vil (continuación) Cpto rKi d* rKid* rKi µ* Cpto rKi d* rKid* rKi fi (nM) Ver.1a (nM) (nM) Ver.1a (nM) (nM) (nM) 32 178 104 0.6 33 179 10000 7116 34 180 5221 1209 35 181 341 1.3 36 182 1859 7 37 183 604 4 38 184 10000 19.5 39 185 182 6716 40 186 515 5314 41 187 5198 121 42 188 541 307 43 189 360 277 44 190 13.8 2.61 45 191 727.3 189 46 192 7.64 0.09 47 193 182.1 21.1 48 0.24 0.14 194 14.8 0.06 49 195 306.2 9.29 50 0.58 1.68 196 51 197 4.27 0.9 52 198 5178 152 53 199 26.3 0.3 54 202 31.5 5.9 55 203 49.3 29.1 56 204 57 205 4.44 0.14 58 206 5.85.3, 0.2 5.37 0.05 59 207 14.7 0.08,0.1 60 208 33 1.3 61 209 708 17 62 210 1862 420.3 CUADRO Vil (continuación) Cpto rKi d* rKid* rKi µ* Cpto rKi d* rKid* r Ki µ' (nM) Ver.1a (nM) (nM) Ver.1a (nM) (nM) (nM) 63 211 180 5.9 64 212 1278 103 65 213 5658 1263 66 214 308 44 67 215 126 0.43 68 216 1.14 0.04 69 217 5.4 1.08 70 218 1.45 0.03 71 219 87.83 0.87 72 220 69.21 157.2 73 221 9.58 0.36 74 222 394 91.2 75 0.66 0.51 223 2.6 0.87 76 224 1.41 0.03 77 225 112 0.73 78 226 48 0.08 227 0.46 0.96 79 80 228 27.8 0.35 81 229 82 230 10 5 83 231 1070 6.19 84 239 0.1 0.44 85 242 0.18 0.59 86 246 0.035 0.15 87 247 0.4 0.61 88 248 0.44 0.11 89 249 0.18 0.12 90 250 0.21 0.06 91 249 0.18 0.12 92 250 0.21 0.06 CUADRO Vil (continuación) Cpto rKi d* rKid* rKi µ* Cpto rKi d* rKid* r Ki µ' (nM) Ver.1a (nM) (nM) Ver.1a (nM) (nM) (nM) 93 251 0.26 0.08 94 249 0.18 0.12 95 250 0.21 0.06 96 251 0.26 0.08 97 256 3.82 7.08 98 257 14.0 1.22 99 260 0.13 0.24 100 261 8.01 0.79 101 262 17.5 1.1 102 266 103 267 0.46 1.53 104 268 105 269 0.61 6.24 0.37 106 270 1.03 4.47 1.37 107 271 12.2 0.27 108 272 15.6 1.1 109 273 1140 7.54 1 1 ° 274 1 11 275 0.47 0.69 112 276 115 47 113 277 0.14 0.44 114 12 0.26 278 49 12 115 279 5.2 0.137 116 280 32 3 117 281 721 399 118 282 907 185 119 283 6735 3572 120 284 1526 1033 121 285 2897 1868 122 286 0.11 0.05 123 287 0.14 0.13 CUADRO Vil (continuación) Cpto r Ki d* r Ki d* r Ki µ* Cpto rKi d* rKid* rKi fi (nM) Ver. 1a (nM) (nM) Ver.1a (nM) (nM) (nM) 124 288 0.17 0.43 125 288 0.17 0.43 126 289 0.1, 3.8 0.25 127 290 0.69 0.43 128 291 0.12 0.47 129 292 100 0.65 130 293 3175 656 131 293 3.95 0.18 132 296 2.2 0.49 133 297 44 0.11 134 298 44 0.3 135 299 1.16 0.44 136 300 0.29 0.09 137 301 0.76. 0.09 138 303 24.5 3.87 139 304 119 161 140 305 1.24 0.2 141 306 0.18 0.9 142 307 0.07 0.4 143 308 0.48 1.2 144 318 1220 357 145 *Los ensayos de enlace descritos anteriormente, se pueden asociar con un margen de error entre 10-20%.
EJEMPLO 3 Ensayo de Enlace al Receptor Opioide Mu Humano Membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan el receptor opioide µ humano (Perkin Elmer #RBHOMM400UA), son homogenizadas en regulador de pH de ensayo (50 mM de Tris, pH 7.5 con 5 mM de MgCI2), usando un triturador de vidrio para tejido, mortero de Teflon y un agitador Steadfast (Fisher Scientific). La concentración de las membranas se ajustó a 300 µg/ml en regulador de pH de ensayo y se dispensaron 100 µl en cada cavidad de la placa de ensayo, una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 cavidades. Los compuestos a ser probados son solubilizados en DMSO (Pierce), 10 mM, después se diluyen en regulador de pH de ensayo a 6X la concentración final deseada. El ligando, 3H-Damgo (Perkin Elmer #NET-902), también se diluye en regulador de pH de ensayo a 3.6 nM. En una segunda placa de polipropileno de fondo redondo de 96 cavidades, conocida como la placa de premezcla, se combinaron 60 µl del compuesto 6X con 60 µl de 3.6 nM 3H-Damgo. De esta placa de premezcla, se transfirieron 50 µl a la placa de ensayo que contiene las membranas por duplicado. La placa de ensayo es incubada por 2 horas a temperatura ambiente. Se pretrató una placa de filtro de 96 cavidades GF/C (Perkin Elmer #6005174), con polietilenimina al 0.3% por 30 minutos. Los contenidos de la placa de ensayo son filtrados a través de una placa de filtro usando un Cultivador Filtermate de Packard, y se lavó 3 veces con salina al 0.9% esta está a 4°C. La placa de filtro se seca, se sella el lado boca abajo, y se agregan 30 µl de Microscint20 (Packard #6013621 ) a cada cavidad. Se usó un Contador de Escintilación de Microplaca Topcount-NXT (Packard), para medir energía emitida en el intervalo de 2.9 a 35 KeV. Los resultados se comparan con las cavidades de enlace máximo que no recibieron inhibidor. El enlace no específico se determina en la presencia de 1 µM de Damgo no etiquetado (Tocris # 1171 ). La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se muestra en el Cuadro VIII. La actividad biológica de los compuestos de la presente invención puede ser medida también en un ensayo de enlace del receptor opioide delta humano, usando el siguiente ejemplo.
EJEMPLO 4 Ensayo de Enlace al Receptor Opioide Delta Humano Este ensayo se diseñó para probar la capacidad de un compuesto para interferir con el enlace del Naltrindol titulado al receptor opioide del subtipo 2 delta humano. Membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan el receptor opioide tipo 2 delta humano (Perkin Elmer #RBHOMM400UA), son homogenizadas en regulador de pH de ensayo (50 mM de Tris, pH 7.5 con 5 mM de MgCI2), usando un triturador de vidrio para tejido, mortero de Teflon y un agitador Steadfast (Fisher Scientific). La concentración de las membranas se ajustó a 100 µg/ml en regulador de pH de ensayo y se dispensaron en cada cavidad de la placa de ensayo, una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 cavidades. Los compuestos a ser probados son solubilizados en DMSO (Pierce), 10 mM, después se diluyen en regulador de pH de ensayo a 6X la concentración final deseada. El ligando, 3H-Naltrindol (Perkin Elmer #NET-1065), también se diluye en regulador de pH de ensayo a 6 nM. En una segunda placa de polipropileno de fondo redondo de 96 cavidades, conocida como la placa de premezcla, se combinaron 60 µl del compuesto 6X con 60 µl de 3.6 nM 3H-Naltrindol. De esta placa de premezcla, se transfirieron 50 µl a la placa de ensayo que contiene las membranas por duplicado. La placa de ensayo es incubada por 30 minutos a temperatura ambiente. Se pretrató una placa de filtro de 96 cavidades GF/C (Perkin Elmer #6005174), con polietilenimina al 0.3% por 30 minutos. Los contenidos de la placa de ensayo son filtrados a través de una placa de filtro usando un Cultivador Filtermate de Packard, y se lavó 3 veces con salina al 0.9% esta está a 4°C. La placa de filtro se seca, se sella el lado boca abajo, y se agregan 30 µl de Microscint20 (Packard #6013621 ) a cada cavidad. Se usó un Contador de Escintilación de Microplaca Topcount-NXT (Packard), para medir energía emitida en el intervalo de 2.9 a 35 KeV. Los resultados se comparan con las cavidades de enlace máximo que no recibieron inhibidor. El enlace no específico se determina en la presencia de 1 µM de Naltrindol no etiquetado (Sigma # N115). La actividad biológica medida para los compuestos seleccionados de la presente invención, se lista en el Cuadro VIII abajo, que incluye el enlace (K¡) al receptor opioide d- y µ , como se determina usando los procedimientos resumidos anteriormente.
CUADRO VIII Cpto h Ki d* h Ki µ* Cpto h Ki d* r Ki µ* (nM) Ver. 1a (nM) (nM) (nM) 1 3.6 115 321 68 2 2.9 116 30.3 0.54 3 13 117 118 0.24 316 4 5.5 118 212 1.04 5 3.9 119 >10,000 185 6 2 120 740 20.8 7 6.8 121 182 25.3 8 2.5, 4.4 122 107 12.8 9 10.9 123 84 47 10 15.5 124 1279 1.7 11 5.1 125 237 8.6 12 4.1 126 164 7.8 13 4.8 127 710 47 14 4.7 128 58 15 285 129 25.3 16 16 130 712 1.6 17 2.2 131 675 3.1 18 1.7 132 166 19 18.2 133 108 11.5 20 63 134 463 121 21 37.6 135 1040 7 22 -200 136 1607 726 23 34.3 137 445 24 9.3 138 1183 104 26 17 139 1263 58 CUADRO VIII (continuación) Cpto h Ki d* h Ki µ* Cpto h Ki d* r Ki µ* (nM) Ver. 1a (nM) (nM) (nM) 27 30 140 985 79 28 44 141 252 52 29 38 142 454 8.2 30 34 143 69 1.6 31 19 144 251 1.3 32 6.8 145 267 33 6.9 146 71 34 19 147 241 35 2.8 149 408 36 5.6 150 992 37 183 151 1295 38 19 152 >10,000 39 0.9 153 >10,000 40 152 154 >10,000 1 41 1.6 155 345 42 5.8 156 380 0.59 43 6.9 157 >10,000 2.2 44 8.7 158 >10,000 0.23 45 1.2 159 400 8.6 46 35 160 >10,000 >1000 47 22 161 >10,00 >1000 0 48 0.4 162 173 7.6 49 4.8 163 301,63 0.67 50 1.4 164 16.3 51 113 2.7 165 322 0.45 300 52 66 12.1 166 375 0.39,0.5 53 96 13.1 167 4.2 54 172 1.1 190 285 55 44 1.8 191 >10,000 CUADRO VIII (continuación) Cpto h Ki d* h Ki µ* Cpto h Ki d* r Ki µ* (nM) Ver. 1a (nM) (nM) (nM) 56 225 65.3 192 0.62 57 2.2 0.66 193 >10,000 58 70 8.5 194 103 0.13 59 120 5.1 195 >10,000 9.8 60 114 2 196 61 243 3 197 62 69 2.4 198 >10,000 140 63 473 58 199 209 0.29 64 1108 117 203 501 13.7 65 517 0.36 204 7.7 66 550 6.5 205 67 438 4.5 206 275.4 68 5.9 0.6 207 132.2 69 272 4.4 208 1.2 70 85 2.6 209 23 71 102 0.57 210 0.29 72 71 1.03 211 73 151 1.9 212 55 74 63 9.8 213 >1000 75 8.5 2.6 214 29 76 43.1 1.6 215 1.5 77 13.5 1.8 216 78 28.9 2.4 217 506 79 11.5 1.7 218 189 3.92 80 0.95 1.09 219 16.2 81 15.7 1.7 220 377 82 46 2.39 221 0.42 83 48 4.67 222 185 84 9.6 1.1 223 CUADRO VIII (continuación) Cpto h Ki d* h Ki µ* Cpto h Ki d* r Ki µ* (nM) Ver. 1a (nM) (nM) (nM) 85 1175 5.4 224 81.3 065 86 400 1 225 1.4 87 38.9 12.6 226 7.91 88 16.2 5.8 227 1.92 89 19.3 9.2 228 15.9 90 6.6 0.7 229 12 91 15 4.8 231 28 92 5.4 0.25 239 93 9.5 0.9 242 2.35 94 403 4.1 246 5.63 95 278 7.8 256 2 96 14.6 9.7 257 3.4 97 6.3 19.2 260 0.58 98 54 48 261 2.58,1.3 99 19.3 16 262 324 100 88 20 266 69 101 47 24 267 6.88 102 5.2 3.5 268 5.79 103 9.7 23 269 21.5 104 484 100 270 3.27 105 742 410 271 15.5 106 279 150 272 1.93 107 584 295 273 325 108 43.3 23.5 274 >1000 109 77 82 289 2.2 110 1402 191 303 3.8 11 307 6.4 304 41 112 135 9.5 113 16 114 49 1.39 EJEMPLO 5 Ensayo Funcional del Receptor Opioide Delta: Ensayo de Enlace f35S1GTP?S en Membranas de Células CHO-hd, Versión 1 Preparación de membranas Se adquirieron membranas de células CHO-Hd de Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Se suspendieron 10 mg/ml de proteína de membrana en 10 mM de TRIS-HC pH 7.2, 2 mM de EDTA, sucrosa al 10%. Se mantuvieron las membranas a 4-8°C. Se agregó una porción de (1 ml) de membranas en 15 ml de regulador de pH de ensayo de enlace frío. El regulador de pH de ensayo contiene 50 mM de HEPES, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EDTA. La suspensión de membrana se homogenizó con un Polytron por 2 veces y se centrifugó a 3000 rpm por 10 minutos. El sobrenadante entonces se centrifugó a 18.000 rpm por 20 minutos. La pelotilla se guardó en un tubo y se agregaron 10 ml de regulador de pH de ensayo en el tubo. La pelotilla y el regulador de pH se mezclaron con un Polytron.
Procedimiento de Incubación Las membranas de pelotilla (20 µg/ml) se preincubaron con SPA (10 mg/ml) a 25°C por 45 minutos en el regulador de pH de ensayo. El SPA (5 mg/ml) acoplado con las membranas (10 µg/ml), entonces se incubó con 0.5 nM de [35S]GTP?S en el mismo regulador de pH HEPES que contiene 50 µM de GDP en un volumen total de 200 µl. Las concentraciones incrementadas de los agonistas del receptor se usaron para estimular el enlace [35S]GTP?S. El enlace basal se probó en la ausencia de agonistas y el enlace no específico se probó en la presencia de 10 µM de GTP?S no etiquetado. Los datos se analizaron en un contador Top.
Datos El % Basal = (estimulado - no específico)*100/(basal -no específico). Los valores EC50 se calcularon usando un programa Prism.
EJEMPLO 6 Ensayo Funcional del Receptor Opioide Delta: Ensayo de Enlace r35S!GTPyS en Membranas de Células NG108-15, Versión 2 Preparación de membranas Se adquirieron membranas de células NG 108-15 de Applied Cell Sciences (Rockwille, MD). Se suspendieron 8 mg/ml de proteína de membrana en 10 mM de TRIS-HC pH 7.2, 2 mM de EDTA, sucrosa al 10%. Se mantuvieron las membranas a 4-8°C. Se agregó una porción de (1 ml) de membranas en 15 ml de regulador de pH de ensayo de enlace frío. El regulador de pH de ensayo contiene 50 mM de HEPES, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EGTA. La suspensión de membrana se homogenizó con un Polytron por 2 veces y se centrifugó a 3000 rpm por 10 minutos. El sobrenadante entonces se centrifugó a 3000 rpm por 10 minutos. La pelotilla se guardó en un tubo y se agregaron 10 ml de regulador de pH de ensayo en el tubo. La pelotilla y el regulador de pH se mezclaron con un Polytron.
Procedimiento de Incubación Las membranas de pelotilla (75 µg/ml) se preincubaron con SPA (10 mg/ml) a 25°C por 45 minutos en el regulador de pH de ensayo. El SPA (5 mg/ml) acoplado con las membranas (37.5 µg/ml), entonces se incubó con 0.1 nM de enlace [35S]GTP?S en el mismo regulador de pH Tris que contiene 100 µM de GDP en un volumen total de 200 µl. Las concentraciones incrementadas de los agonistas del receptor se usaron para estimular el enlace [35S]GTP?S. El enlace basal se probó en los agonistas ausentes y el enlace no específico se probó en la presencia de 10 µM de GTP?S no etiquetado. Los datos se analizaron en un contador Top.
Datos de Análisis Se calcularon los siguientes parámetros: % de estimulación = (compuesto de prueba cpm - cpm no específico) x 100 (cpm basal - cpm no específico) % de inhibición = (% de estimulación por 1 µM de SNC80 - % de estimulación por 1 µM SNC80 en la presencia del compuesto de prueba) x 100/ (% de estimulación por 1 µM de SNC80 - 100) % Basal = (estimulado - no específico )*100/(basal - no específico). Se calcularon los valores EC50 usando GraphPad Prism.
EJEMPLO 7 Ensayo Funcional del Receptor Opioide Mu: Ensayo de Enlace r35S1GTP?S en Membranas de Células CHO-hMOR Versiones 1 v 2 Se adquirieron membranas de células CHO-hMOR de Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Se suspendieron aproximadamente 10 mg/ml de proteína de membrana en 10 mM de TRIS-HC pH 7.2, 2 mM de EDTA, sucrosa al 10%, y la suspensión se mantuvo en hielo. Un ml de membranas se agregaron a 15 ml de regulador de pH de ensayo de enlace frío que contiene 50 mM de HEPES, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EDTA. La suspensión de membrana se homogenizó con un Polytron por 2 veces y se centrifugó a 3000 rpm por 10 minutos. El sobrenadante entonces se centrifugó a 18.000 rpm por 20 minutos. La pelotilla se resuspendió en 10 ml de regulador de pH con un Polytron. Las membranas se preincubaron con perlillas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (Amersham) a 25°C por 45 minutos en el regulador de pH de ensayo. La perlilla de SPA (5 mg/ml) acoplada con las membranas (10 µg/ml), entonces se incubó con 0.5 nM de [35S]GTP?S en el regulador de pH de ensayo. El enlace basal toma lugar en la ausencia del compuesto de prueba agregado; este enlace no modulado es considerado como 100%, con un enlace estimulado por agonista que se eleva a niveles significantemente por arriba de este valor. Se usó un intervalo de concentraciones de agonistas del receptor, para estimular el enlace [35S]GTP?S. Tanto el enlace basal como no específico, se probaron en la ausencia de agonistas; la determinación de enlace no específico incluye 10 µM de GTP?S no etiquetado. Los compuestos se probaron para funcionar como antagonistas evaluando su potencial para inhibir el enlace GTP?S estimulado por el agonista. La radioactividad se cuantificó en un TopCount Packard. Se calcularon los siguientes parámetros: % de estimulación = (compuesto de prueba cpm - cpm no específico) x 100 (cpm basal - cpm no específico) % de inhibición = (% de estimulación por 1 µM de SNC80 - % de esfimulación por 1 µM SNC80 en la presencia del compuesto de prueba) x 100/ (% de esfimulación por 1 µM de SNC80 - 100) Se calcularon los valores EC50 usando GraphPad Prism. La actividad biológica medida para los compuestos seleccionados de la presente invención, se lista en el Cuadro VIII abajo, que incluye los datos funcionales (%l y EC50) al receptor opioide d- y µ , como se determina de una serie única de experimentos usando los procedimientos resumidos anteriormente.
CUADRO IX Cpto Ensayode Ensayode Ensayode Ensayode Ensayode Ensayode Ensayo de No. enlaoe enlaoe erte enlace enlace enlace enlace GTP GTP GTP GTP MOR GTP GTP GTP DOR vl DOR v2 DORv2 v2 MOR v2 MOR vi MOR vi EC50(nM) EC50(nM) (%l) EC50(nM) (%0 % asá (%D 1 88 22.10 4 46 66.12 5 > 10,000 47.12 71 7.87 8 >10,000 94.03 1.2 13.95 9 3.4 67.13 14 0.6 59.7 17 1.3 68.64 2.5 8.71 18 >10,000 100 18 1.0 7.54 20 >10,000 78.74 29 >10,000 79.05 48 >10,000 108.36 2.2 24.53 50 1.4 60.27 51 27 66.04 75 1.4 65.35 114 35 717.59 13.20 117 37 816.16 3.31 122 278.08 41.93 130 16 866.39 1 .62 131 99 391.98 28.64 146 27 740.77 2.79 147 51 779.35 1.00 149 44 753.53 1.00 150 49 476.63 53.65 151 350 606.38 24.19 155 150 655.93 14.32 163 21 1286.00 1.00 164 2500 1077.00 1.00 165 231 1182.00 1 .00 CUADRO IX (continuación) Cpto Ensayode Ensayode Ensayode Ensayo de Ensayo de Ensayo de Ensayo de No. enlace enlaoe enlace enlaoe enlace enlace enlace GTP GTP GTP GTP MOR GTP GTP GTP DOR vi DOR v2 DOR 2 v2 MOR v2 MOR vi MOR vi EC50(nM) EC50(nM) (% EC50(nM) % basal 166 21 1448.00 1.00 166 71 1425.00 1.00 167 780.00 17.00 170 115 1031.00 26.00 173 147.00 85.00 174 20 864.00 42.00 175 471.00 53.00 177 625.00 23.00 178 1059.00 10.00 181 1304.00 1.00 182 1091.00 6.00 183 2320 962.00 27.00 184 862.00 13.00 190 3830 109, 194 70.00 192 76 383.00 30.00 193 182.00 54.00 194 189 558.00 1.00 195 378.00 34.00 196 24 620.00 1.00 197 140 582.00 1.00 199 217 465.00 11.00 202 1580 529.00 1.00 203 515 331.00 20.00 205 32 566.00 1.00 206 37 446.00 1.00 207 8.65 432, 40.00 1160 207 12 1183.00 21.00 208 475.00 1.00 209 295.00 10.00 CUADRO IX (continuación) Cpto Ensayo de Ensayode Ensayode Ensayode Ensayo de Ensayo de Ensayode No. enlaoe enlace enlaoe enlaoe enlace enlace enlace GTP GTP GTP GTPMOR GTP GTP GTP DOR_v1 D0R_v2 D0Rv2 v2 MOR v2 MOR v MOR' i EC50(nM) EC50(nM) (%. EC50(nM) (%. %beed (% . 210 414.00 10.00 211 371.00 10.00 214 26000 295.00 3.00 215 1060 606.00 1.00 216 16 666.00 1.00 217 82 599.00 1.00 218 20 599.00 1.00 0.002 3560 61 1.00 1.00 19 221 308 427.00 13.00 223 56 495.00 1.00 224 103 694.00 1.00 225 2190 657.00 1.00 226 >10,000 19.71 227 >10,000 66.56 60.8 36.00 230 48.93 239 >10,000 242 >10,000 91.45 246 0.3 47.01 4.5 21.30 247 44 41.89 248 15 31.72 249 8 20.14 250 10 34.93 251 18 53.94 252 32.1 66.00 4.15 24.00 253 1.35 52.00 251 28.00 254 6.27 62.00 316 42.00 255 13.1 54.00 3.48 33.00 256 >10,000 89.19 13 29.40 CUADRO IX (continuación) EJEMPLO 8 Ensayo in vivo de Producción Fecal Inducida por Estrés (producción fecal por 1 hora) Este ensayo evalúa la producción fecal en ratones estresados por ambiente nuevo con aquellos de controles aclimatados. Métodos: Se usaron ratas macho, adultas, Crl:CD-1(ICR), que pesan -30-35 g en estos estudios, con un mínimo de 10 ratones por grupo de dosis. Un grupo de ratones se valoró como aclimatado, o controles "no estresados". Estos ratones de control fueron transportados de alojamientos de colonias, en donde fueron alojados 3/jaulas en jaulas de policarbonato con acceso a alimento y agua a albedrío, en la sala de procedimiento. Los ratones fueron removidos de sus jaulas de alojamiento y se alojaron individualmente en jaulas de 20 cm de amplitud x 20 cm de profundidad x 15 cm de altura, equipada con una parte inferior de malla de alambre, permanecieron por un periodo de 16-18 horas de aclimatación a su ambiente nuevo. Los ratones se dejaron acceder al alimento y agua a albedrío durante la aclimatación. Los otros grupos de ratones fueron asignados como grupos de tratamiento no aclimatados o "estresados". Cada ratón en cada grupo, se pesó y el vehículo o compuesto de prueba, fue intragástricamente administrado por intubación oral en 0.5% de metilcelulosa. Los ratones se dejaron acceder a agua solamente a albedrío durante el periodo de prueba. Después de las administraciones del compuesto, los ratones aclimatados (control), así como también ratones no aclimatados (estresados), fueron individualmente alojados en calas de 20 cm de amplitud x 20 cm de profundidad x 15 cm de altura, con una parte inferior de malla de alambre. Se colocó un cartón adsorbente por detrás de las jaulas. El número de pelotillas fecales excretadas por cada ratón se determinó a intervalos por hora después de la colocación del ratón en las jaulas individuales. Datos puros = # de pelotillas fecales/ratón/hora. La producción de pelotilla fecal media para cada grupo de prueba se calculó y los resultados se expresaron como un porcentaje de la media de producción de pelotilla fecal del grupo de control (el grupo no estresado, aclimatado, al cual se administró solamente vehículo). Se realizó ANOVA y se usó la Prueba de Comparación Múltiple Tukey, para comparar las medias, las cuales fueron consideradas significantemente diferentes cuando P < 0.05. Los datos se muestran en el Cuadro X, XI, y XII.
CUADRO X Rendimiento fecal (# pelotillas) Cpto No. dosis Control NES cpto % control %control %cpto (mg/kg) NES cpto NES 18 30 2.3 3.8 3.1 166.7 137.8 82.7 50 30 2.3 7.0 3.3 304.3 143.5 47.1 55 30 3.9 14.1 8.3 361.5 212.8 58.9 57 30 3.9 14.1 7.6 361.5 194.9 53.9 58 30 2.3 7.0 3.9 304.3 169.6 55.7 75 30 3.1 9.1 6.4 293.5 206.5 70.3 75 30 1.9 3.9 1.4 206.7 73.3 35.5 78 30 3.6 7.3 3.3 202.8 91.7 45.2 79 30 3.6 7.3 7.1 202.8 197.2 97.3 80 30 3.6 7.3 5.5 202.8 152.8 75.3 80 30 3.9 13.1 10.3 335.9 264.1 78.6 CUADRO X (continuación) Rendimiento fecal (# pelotillas) Cpto No. dosis Control NES cpto % control %control %cpto (mg/kg) NES cpto NES 85 30 5.4 12.0 7.9 222.2 146.3 65.8 87 30 7.3 12.9 10.3 176.7 141.1 79.8 89 30 5.0 11.6 6.4 232.0 128.0 55.2 90 30 3.1 12.9 10.3 416.1 332.3 79.8 91 30 3.1 12.9 8.9 416.1 287.1 69.0 92 30 3.6 11.1 9.2 308.3 255.6 82.9 93 30 3.6 11.1 5.0 308.3 138.9 45.0 94 30 2.7 9.1 9.4 337.0 348.1 103.3 95 30 2.7 9.1 8.5 337.0 314.8 93.4 97 30 7.3 12.9 4.8 176.7 65.8 37.2 102 30 5.7 15.0 3.4 263.2 59.6 22.7 103 30 7.3 12.9 10.2 176.7 139.7 79.1 107 30 5.7 15.0 13.1 263.2 229.8 87.3 111 30 7.2 10.3 4.4 143.1 60.8 42.5 112 30 7.2 10.3 7.2 143.1 100.0 69.9 114 30 7.2 10.3 7.8 143.1 108.3 75.7 118 30 5.4 12.0 7.2 222.2 133.7 60.2 133 30 5.5 12.1 9.9 220.0 180.0 81.8 143 10 3.7 13.6 9.1 367.6 245.9 66.9 143 30 7.5 9.2 5.2 122.7 69.3 56.5 144 30 3.7 13.6 11.5 367.6 310.8 84.6 178 30 3.2 8.8 5.5 275.0 171.9 62.5 192 10 5.4 12.5 10.5 231.5 194.4 84.0 194 10 5.4 12.5 11.8 231.5 218.5 94.4 194 30 8.1 11.0 4.2 135.8 51.9 38.2 194 30 3.1 4.8 4.9 154.3 157.5 102.1 194 30 3.7 14.0 6.2 378.4 167.6 44.3 196 10 3.7 14.0 9.2 378.4 248.6 65.7 196 30 1.1 9.5 4.3 863.6 390.9 45.3 199 10 2.7 10.5 9.1 388.9 337.0 86.7 199 10 3.8 13.1 10.8 344.7 284.2 82.4 205 30 3.3 9.5 2.3 287.9 70.7 24.6 206 10 3.8 13.1 8.6 344.7 226.3 65.2 207 10 5.6 9.4 8.3 167.9 148.2 88.3 207 10 7.7 13.0 5.0 168.8 64.9 38.5 207 10 5.7 12.8 6.6 225.9 116.5 51.6 207 10 2.9 12.8 5.3 441.4 182.8 41.4 207 10 3.5 3.2 91.4 207 10 3.5 13.0 6.4 371.4 184.1 49.6 CUADRO X (continuación) Rendimiento fecal (# pelotillas) Cpto No. dosis Control NES cpto % control %control %cpto (mg/kg) NES cpto NES 216 10 3.6 ÍO.3 4.9 286.1 136.1 47.6 218 30 2.7 10.5 3.7 388.9 137.6 35.4 223 30 3.1 4.8 5.0 154.3 160.7 104.2 224 10 3.6 6.9 3.5 191 .7 97.0 50.7 225 30 3.1 4.8 7.3 154.3 234.7 152.1 CUADRO XI Prueba de Producción de Pelotilla Fecal de Ratón Dependiente de la dosis # de pelotillas Cpto Control NES NES Compuesto (mg) No. (%conroi l) 0.3 0.5 1.0 3.0 5.0 6.0 10.0 30.0 75 235.7 93 2.7 8.3 307.4 6.2 5.5 3.2 97 6.1 1 1.6 190.2 14 7.5 3.5 97 4.8 10.1 210.4 9.1 10. 2.3 4 102 5.3 10.7 201.9 6.9 4.5 2.2 2 114 3.4 10 294.1 9.6 7.7 5.4 200 3.556 8.8 247.5 8.1 8.2 5.8 207 5.2 1 1.4 219.2 11.4 12 4.9 207 4.8 8.6 179.2 9.4 8.6 6.7 207 3.4 10.8 317.6 7.5 5.5 3.5 207 3.6 6.5 180.6 7.3 4.8 3.4 224 2.2 9.6 436.4 7.6 7.2 4.2 CUADRO XII Prueba de Rendimiento de Pelotilla Fecal de Ratón Dependiente de la Dosis: Resultados Computados Cp Compuesto (% de control) Compuesto (% NES) Na 03 05 1.0 3.0 5.0 6D 10.0 30.0 03 05 1.0 3.0 5fl 6.0 100 30 75 2238 1881 100 93 229.6 2CB7 119 74.7 6327 3855 97 2262 1230 57 119 6466 3Q17 97 189.6 2167 48 90.1 103 2277 102 1302 849 42 645 4205 2277 114 2324 2265 159 S6 77 54 2» 2278 2306 163 S2fl sais 6591 5 219. 237 2 2288 912 100 1044 42S6 195 207 8 1792 139.6 109 103 7791 207 2206 1618 103 6T.44 5098 3241 207 2328 1333 91 1123 7385 5231 224 3455 3273 1909 79.17 75 4375 EJEMPLO 9 Ensayo in vivo: Transito de Tracto Gl Completo Inducid por Estrés (prueba de tiempo de tránsito de 6 horas) Métodos: Los animales usados en estos estudios son ratones macho CD-1 , con peso promedio de -30 g. Procedimiento: Los ratones se alojaron en LAM bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12h/12h, alimento y agua a albedrío. Un día antes del alimento, los ratones asignados al grupo de control "aclimatado" (no estresados), se colocaron en jaulas individuales de fondo con malla de alambre, proporcionados con agua y alimento a albedrío. El grupo de control aclimatado fue en estuvo en este experimento por 16-18 horas antes de comenzar la prueba. Al día del experimento, los ratones asignados a los grupos experimentales se alojaron en jaulas domésticas, se transportaron a la sala de procedimientos y permanecieron en sus jaulas domésticas hasta el inicio de la porción de tránsito del estudio. Los ratones se dosificaron intragástricamente con compuestos (el volumen permanece constante a 0.1 ml/10 g de peso corporal), por admisión oral 30 minutos antes de que se administrara carmina (un tinte vital rojo que no tiene las propiedades de adsorción de fármaco del carbón mineral). Después que el marcador de carmina se administró, cada ratón se colocó en la nueva jaula a ambiente. Una hora después de la administración de carmina, la producción de pelotilla fecal de cada animal se registró. A intervalos de una hora posteriores, se examinaron las pelotillas fecales para determinar la presencia de tinte carmina. Se registró el número de ratones que excretó una pelotilla fecal que contiene carmina al final de cada hora de administración posterior a la carmina, hasta que todos los ratones han excretado carmina en una pelotilla fecal o al final de 6 horas posteriores a la administración de carmina, cualquiera que ocurre primero. Una variante de este nuevo paradigma de estrés a ambiente nuevo (NES), se usó para los mismos procedimientos de administraciones de tinte y compuestos, pero para usar sujeción (confinamiento en un tubo plástico pequeño por 3 horas), como un factor de estrés (RS = estrés por sujeción), seguido por dos horas en una jaula individual (total de 5 horas de tiempo de tránsito fecal). Los datos se muestran en el Cuadro Xlll. Los datos originales son cuantales, es decir, un ratón en el grupo de tratamiento ya sea presente o no el tránsito de tracto Gl completo (heces coloreadas excretadas). La prueba de tránsito de tracto Gl completo de ratón (MEGIT), puede de este modo, hacerse en ratones que son aclimatados (no estresados), en tales casos, los datos son expresados como % de control (vehículo solamente), o en ratones que son expuestos a NES o RS, en tales casos, los datos son expresados como % del vehículo tratado con NES o grupo RS. Los datos se muestran en el Cuadro Xlll.
CUADRO Xlll Prueba de tránsito del tracto Gl completo de ratón (MEGIT O MEGIT-NES o MEGIT-RS*) Cpto No. Dosis (mg) Ruta Tránsito del Gl Tránsito de Tránsito Gl completo Gl completo completo de MEGIT-NES a EGIT a MEGIT-RS 6 hrs (%NES) 6% ctrl a 5 horas (%RS) 4 20 p.o. 18 30 p.o. 80 75 30 p.o. 125 75 60 p.o. 0 75 100 p.o. 0 227 20 p.o. 100 242 20 p.o. 100 261 20 p.o. 103.6 270 20 p.o. 112.5 289 20 p.o. 14.1 "RS = estrés por sujeción; NES = estrés por ambiente nuevo EJEMPLO 10 Ensayo in vivo: Tránsito de tracto Gl superior Métodos: Los animales usados en estos estudios son ratones macho CD-1 , con peso promedio de -30 g. Procedimiento: Los ratones se alojaron en LAM bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12h/12h, alimento y agua a albedrío. Un día antes del alimento, los ratones se asignaron a grupos experimentales, que ¡ncluyen grupo de solamente un vehículo (= control). A 30 minutos antes, de la administración de tinte carmina, los animales se dosificaron con vehículo o vehículo más compuesto, los ratones se regresaron a sus jaulas domésticas después de la administración del fármaco. Después de la administración de carmina, los aminales fueron ya sea regresados a sus jaulas domésticas (no estresadas), o individualmente colocados en las mismas jaulas metálicas usadas en la producción fecal o tránsito de tracto Gl completo para inducir un estrés por ambiente nuevo. Una hora después de la administración de carmina, los ratones fueron sacrificados por dislocación cervical, el abdomen abierto ventralmente por la mitad, se removió el intestino delgado del píloro al intestino ciego, el mesenterio se dividió para poner el intestino recto y plano - sin estiramientos. La longitud total del intestino y la longitud del intestino teñido con carmina se midió para determinar el porcentaje del tracto Gl superior, sobre el cual ha ocurrido el tránsito como sigue: {(longitud del intestino teñido de carmina)/longitud total del intestino)} x 100 = % de tránsito Gl superior. Los datos expresados fueron media de grupo + DE (o s.e.m), y los datos se expresaron como % de control. Estadísticas: ANOVA con la prueba post-hoc Tukey-Kramer y las medias fueron consideradas significantemente diferentes cuando P < 0.05. Los datos se presentan en el Cuadro XIV.
CUADRO XIV Prueba de Tránsito Gl Superior de Ratón (MUGIT) Cpto No. Dosis (mg) Ruta Tránsito Gl superior (% ctr) 8 30 p.o. 77.3 17 30 p.o. 37.3 18 10 p.o. 99.6 18 50 p.o. 69.9 18 5 p.o. 94.2 18 25 p.o. 83.0 18 100 p.o. 41.2 18 30 p.o. 37.5 18 30 p.o. 53.1 48 30 p.o. 102.1 75 30 p.o. 71.1 75 60 p.o. 56.0 75 100 p.o. 45.6 227 30 p.o. 93.9 256 30 p.o. 89.7 261 30 p.o. 87.7 270 30 p.o. . 96.5 287 30 p.o. 66.4 289 30 p.o. 76.4 315 30 p.o. 94.5 EJEMPLO 11 Prueba de hiperalgesia visceral Método: Las ratas fueron crónicamente instrumentada con electrodos EMG en los músculos de la pared abdominal anterior. La distensión de un balón intracolónico, usando un aparato barostático, evocó incrementos en los registros de EMG que están relacionados con la presión. Las respuestas de control son comparadas con estimulación repetida por 4 horas después de que se administra zimosan al colon (Figura 1 ). Los animales con respuestas visceromotoras superiores al 10% por al menos dos presiones de distensión se consideraron por presentar hiperalgesia visceral. El compuesto 18 en 5 ratas a distensiones repetidas de 40 mmHg administrados a 30 mg/kg, i.p., bloqueó la respuesta hiperalgésica a la distensión del balón colorrectal después del zimosan (Figura 2 y Figura 3). La actividad agonística o antagonística de los compuestos de la invención en el receptor opioide kappa, se puede determinar por métodos conocidos por ejemplo, por el procedimiento descrito en S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle of guinea-pig colon. Brit. J Pharmacol 119, 985-9 (Nov, 1996).

Claims (52)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I)
Formula (I) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?„6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo de (C-?-6), y heteroarilalquilo de (C-?.6); en donde cuando R1 es fenilalquilo de (C-?.6), fenilo es opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; en donde cuando R1 es alquilo de C-|.2, dicho alquilo de C?_2 es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C-?.6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C?-6, amino(alquilo C-?_6)2, trifluorometilo, y carboxi; y además, en donde cuando R1 es alquilo de C3.6, dicho alquilo de C3.6 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C?_6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C-?.6, amino(alquilo C?.6)2> trifluorometilo, y carboxi; en donde el cicloalquilo y heterociclilo de alquilo de C-?_2 y alquilo de C3.6 son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?_6, hidroxialquilo de (C-?„6), alcoxi de C-|.6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C-?_ 6, amino(alquilo C-?_6)2, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo de (C-?_6), alcoxicarbonilo de C?_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-?.6, aminocarbonil(alquilo de C?_6)2, y aminosulfonilo; además, en donde el cicloalquilo y heterociclilo de R1 son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-i-e, hidroxialquilo de (C-?-6), alcoxi de C-?_6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino de C?_6, amino(alquilo C-?_6)2,- trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo de (C-i-ß), alcoxicarbonilo de C-?-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?.6, aminocarbonil(alquilo C?.6)2, y aminosulfonilo; además, en donde la porción arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 arilalquilo de (C?-6) y heteroarilalquilo de (C?-6), son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?-6,' hidroxialquilo de (C?,6); alcoxi de C-?.6; ariloC6. 10alquilo(C?-6); arilo de C6-?o; heteroarilo opcionalmente susfituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?- , alcoxi de C-?_ , y carboxi; cicloalquilo, heterociclilo; ariloxi de C6-?o; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino de C?_6; amino(alquilo C-?-6)2, cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (C?_6); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C|. 4, heterociclilcarbonilo; carboxi; alcoxicarbonilo de C?_6; alcoxicarboniloxi de C|. 6; alquilcarbonilo de C-?_6; alquilcarbonilamino de C?.6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C?_6; aminocarbonil(alquilo C?-6)2, ciano, halógeno; trifluorometilo, trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un sustituyente R11 se selecciona del grupo que consiste de ariloC6-?oalquilo (C-?_ 6); ariloC6-?oalcox¡(C?.6); arilo de C6.-?o; heteroarilo opcionalmente susfituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?_ , alcoxi de C- ; y carboxi; cicloalquilo, heterociclilo; ariloxi de C6-?o; heteroariloxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo de C6-?o, heterociclilcarbonilo; en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de Cµ, heterociclilcarbonilo; y heterocicliloxi; R2 es hidrógeno, alquilo de C-|.6, hidroxialquilo de (C-?-8), ariloC6-?oalcoxi(C-?-6)alqu¡lo, o en donde el grupo arilo de C6_?o en los sustituyentes que contienen arilo de C6--?o de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6,' alcoxi de hidroxi, amino, alquilamino de C1-6, amino(alquilo C?-6)2, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-?-6, aminocarbonil(alquilo C?-6)2, ciano, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y, en donde los sustituyentes alquilo de C?.6 y alcoxi de C-?_6 de arilo son opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquilamino de C?-6, amino(alquilo C-?-6)2, o arilo de C-?-6; A se selecciona del grupo que consiste de arilo, sistema de anillo a-1 , a-2, a-3, y a-4 opcionalmente sustituido con R3 y R 5. a-1 a»2 a-5 a"4 en donde A-B se selecciona del grupo que consiste de N-C, C-N, N-N y C-C; D-E se selecciona del grupo que consiste de O-C, S-C, y O-N; F-G se selecciona del grupo que consiste de N-O y C-O; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, arilo, arilalquilo de (C-|.6), arilalquenilo de (C2.6), arilalquinilo de (C2.6), heteroarilo, heteroarilalquilo de (C?_6), heteroarilalquenilo de (C2.6), heteroarilalquinilo de (C2.6), amino, alquilamino de C,.ß, amino(alquilo C?.6)2, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, trifluorometilo, y halógeno; en donde el arilo, heteroarilo y el arilo y heteroarilo de arilalquilo de (C-?-6), arilalquenilo de (C2.6), arilalquinilo de (C2-6), heteroarilalquilo de (C-?-6), heteroarilalquenilo de (C2.6), heteroarilalquinilo de (C2-6), arilamino, heteroarilamino, ariloxi, y heteroariloxi, son opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes fluoro o uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?.6) hidroxialquilo de (O?_ 6), alcoxi de C-?-6, ariloCe-ioalquiloíC-i-?), ariloC6-?oalcoxi(C?.6), arilo de C6-?o, ariloxi de C6--?o, heteroarilalquilo de (C-?_6), heteroarilalcoxi de (C-?_6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino de C6-?o, heteroarilamino, amino, alquilamino de C-|.6, amino(alquilo C?.6)2, carboxialquilamino de (C-?_6), carboxi, alquilcarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilcarbonilamino de C-?.6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-?-6, aminocarbonil(alquilo C?X2, carboxialquilaminocarbonilo de (C1-6), ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilsulfonilo de C-?_6, y alquilsulfonilamino de C|.6, con la condición de que no más de uno de dichos sustituyentes en la porción arilo o heteroarilo de R3 se selecciona del grupo que consiste de ariloC6- -?0alqu¡lo(C?.6), ariloC6-?oalcoxi(C?_6), arilo de C6-?o, ariloxi de C6-?o, heteroarilalquilo de (C1-6), heteroarilalcoxi de (C-?.6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamíno de C6--?o, y heteroarilamino; y en donde alquilo de C-?-6, y alquilo de C-?-6 de arilalquilo de (C-?_6) y heteroarilalquilo de (C-?-6) es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_ , amino, alquilamino de C-?_6, amino(alquilo C-i. 6)2, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de (C-1.4), dialquilaminocarbonilo de (C1-4), arilo heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi de (C-M), y heteroarilalcoxi de (C-M); R4 es arilo de C6-?o o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; en donde R4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C?_6) opcionalmente sustituido con amino, alquilamino de C-?_6, amino(alquilo C?.6)2, alcoxi de (C-?.6); fenilalcoxi de (C-?_6); fenilalquilcarboniloxi de (C-i-ß) en donde el alquilo de C-|.6 es opcionalmente sustituido con amino, un heteroarilalquilcarboniloxi de (C?_6) de 5 miembros no fusionado; un heteroarilo de 5 miembros no fusionado; hidroxi; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C?-6 en donde alquilo de C-?-6 es opcionalmente sustituido con amino, alquilamino de C?-6, o amino(alquilo C?_6)2, aminocarbonil(alquilo C-|.6)2, en donde cada alquilo de C|. 6 es opcionalmente sustituido con amino, alquilamino de C-?.6, o amino(alquilo C?.6)2, heterociclilcarbonilo en donde heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono de carbonilo vía un átomo de nitrógeno; carboxi, o ciano; y en donde la porción fenilo de fenilalquilcarboniloxi de (C-i-ß) es opcionalmente sustituida con alquilo de (C?-6), alcoxi de (C?,6), halógeno, ciano, amino, o hidroxi; con la condición de que no más de un R41 es alquilo de (C-?_6) sustituido con alquilamino de C-|.6 o amino(alquilo C-?-6)2; aminosulfonilo, formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C-?_6; aminocarbonil(alquilo C-?.6)2, heterociclilcarbonilo, hidroxi; carboxi; o un sustituyente que contiene fenilo o heteroarilo; R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo A seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CM; R6 es hidrógeno o alquilo de C-?_6; R7 es hidrógeno o alquilo de C?_6; Ra y Rb son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-6, y alcoxicarbonílo de C?-6; alternativamente, cuando Ra y Rb son cada uno diferente de hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; L se selecciona del grupo que consiste de O, S, y N(Rd) en donde Rd es hidrógeno o alquilo de C-|.6; y sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?_6, arilalqulo de (C-M), y heteroarilalquilo de (CM); en donde la porción arilo y heteroarilo de arilalquilo de (CM) y heteroarilalquilo de (CM) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C-?_6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de CM, alcoxi de C , y carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo de CM; alcoxicarboniloxi de C ; aminocarbonilo; alqullaminocarbonilo de C ; cicloalquilaminocarbonilo de C3_6, hidroxialquilaminocarbonilo de (C?_6); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de Cß-io es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C ; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un R11 es heteroarilo (opclonalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo de C ); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de Cß-io es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C ; O heterociclilcarbonilo.
3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de ar¡loC6-?oalquilo(CM), piridinilalquilo de (CM), Y furanilalquilo de (CM),' en donde arilo de C6-?o, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C?_3, tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo de CM; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C ; alquilaminocarbonilo de C-?-3; cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (CM); arilaminocarbonilo de Cß-io en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C ; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halógeno; y trifluorometoxi; con la condición de que no más de un R11 es arilaminocarbonilo de Cd-io-
4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilalquilo de (C-?-3), piridinilalquilo de (C?_3), y furanilalquilo de (C?-3); en donde fenilo, piridinilo y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C-?_3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (CM); arilaminocarbonilo de C6_?o en donde arilo de C6--?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C . , morfolin-4-ilcarbonilo; cloro, fluoro, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de CM; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 es arilaminocarbonilo de
5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R1 es fenilmetilo, piridinilmetilo, o furanilmetilo; en donde fenilo, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonilo; metoxicarbonilo; fenilaminocarbonilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con carboxi; morfolin-4-ilcarbonilo; y carboxi.
6.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CM, hidroxialquilo de (CM), y fenil(C-?. 6)alcoxi(C1.4)alquilo; en donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_3, alcoxi de C|_3, hidroxi, ciano, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi.
7.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CM.
8.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R2 es hidrógeno o metilo.
9.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque el anillo A es a-1.
10.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque A-B de a-1 se selecciona del grupo que consiste de N-C y O-N.
11.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque A-B de a-1 es N-C.
12.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-|.6, halógeno, y arilo; en donde arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino de C^, ciano, hidroxi, amino, alquilamino de O?_3, y amino(alquilo C1.3)2.
13.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?.3, bromo, y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, yodo, carboxi, aminocarbonilo, y ciano.
14.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro y carboxi.
15.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque por lo menos un sustituyente R3 es fenilo.
16.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo y fenilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro y carboxi.
17.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R3 es arilo de C6-?o opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (O|.3), alcoxi de (O?.6), fenilalcoxi de (C-|.6); hidroxi, halógeno, formilamino, aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C-?_6; aminocarbonil(alquilo C-i-e , heterociclilcarbonilo en donde heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono de carbonilo vía un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R4 es formilamino, aminocarbonilo, alqullaminocarbonilo de C?_6, aminocarbonil(alquilo C-?.6)2, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, o un sustituyente que contiene fenilo.
18.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R4 es fenilo susfituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C?.3), alcoxi de (C-?_3), fenilalcoxi de (C^), hidroxi, alquilaminocarbonilo de C-?_6, y aminocarbonilo; con la condición de que no mas de un sustituyente R41 es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-?_6, hidroxi, o un sustituyente que contiene fenilo.
19.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de C1-3, o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, metoxi, y benciloxi.
20.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de C-?.3, o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes metilo.
21.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R4 es fenilo susfituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de C-?_3, o aminocarbonilo, y sustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes metilo.
22.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R5 es hidrógeno o metilo.
23.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R5 es hidrógeno.
24.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R6 es hidrógeno o metilo.
25.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R6 es hidrógeno.
26.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R7 es hidrógeno o metilo.
27.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R7 es hidrógeno.
28.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque Ra y Rb son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-?.3; o, cuando Ra y Rb son cada uno diferente de hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros.
29.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo.
30.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque Ra y Rb son cada uno hidrógeno.
31.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque L es O.
32.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque están presentes en su configuración RR, SS, RS, o SR.
33.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque están presentes en su configuración S,S.
34.- Un compuesto de la fórmula (la): Formula (la) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-6, arilalquilo de (CM), y heteroarilalquilo de (CM); en donde la porción arilo y heteroarilo de arilalquilo de (CM) y heteroarilalquilo de (C ) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C- 6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-M, alcoxi de CM, y carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo de d-4¡ alcoxicarboniloxi de CM; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de CM. cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo dé (C.-ß); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de CM; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno, trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un R11 es heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo de d.4); arilaminocarbonilo de C6.10 en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de C1-4; o heterociclilcarbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C . hidroxialquilo de (d-4), y fen¡l(d-6)alcoxi(C?. 4)alquilo; en donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-?_3, alcoxi de C?_3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-6, halógeno, y arilo; en donde arilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino de d.3l ciano, hidroxi, amino, alquilamino de C1.3, y amino(alquilo C?.3)2; R4 es arilo de C6--?o opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C?.3), alcoxi de (d_6), fenilalcoxi de (d-6); hidroxi, halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de d-ß, aminocarbonil(alquilo d.6)2; heterociclilcarbonilo en donde heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono de carbonilo vía un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 es formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de d-6, aminocarbonil(alquilo d-6)2; heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi, o un sustituyente que contiene fenilo, R5 es hidrógeno o metilo; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo de C-?_3; o, cuando Ra y Rb son cada uno diferente de hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros; y sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables.
35.- Un compuesto de fórmula (la) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de ar¡loC6--?oalquilo(d_4), piridinilalquilo de (C-M), y furanilalquilo de (d_ ); en donde arilo de C6-?o, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de d-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo de d_3; aminocarbonilo; alqullaminocarbonilo de CM, alquilaminocarbonilo de d_3; cicloalquilaminocarbonilo de C3.6; hidroxialquilaminocarbonilo de (d_4); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de d-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano, halógeno; trifluorometoxi; alcoxicarbonilo de C1.4; o carboxi; con la condición de que no más de un R11 es arilaminocarbonilo de C6-?o.' R2 es hidrógeno o alquilo de d-4, R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-3, bromo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, carboxi, aminocarbonilo, y ciano; R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de (C?.3), alcoxi de (C1.3), fenilalcoxi de (d_3), hidroxi, alquilaminocarbonilo de C1-6, y aminocarbonilo; con la condición de que no más de un sustituyente R41 es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?.6, hidroxi, o un sustituyente que contiene fenilo; R5 es hidrógeno; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo; y sus enatiómeros, distereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables.
36.- Un compuesto de fórmula (la) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilalquilo de (C?_3), piridinilalquilo de (C?.3), y furanilalquilo de (d.3); en donde fenilo, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de d.3, tetrazolilo; cicloalquilaminocarbonilo de C3.ß; hidroxialquilaminocarbonilo de (C-M); arilaminocarbonilo de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de d.4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; fluoro; trifluorometoxi; metoxicarbonilo; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 es arilaminocarbonilo de C6-?o; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados dei grupo que consiste de cloro y carboxi; R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de d-3, o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, metoxi, y benciloxí; R5 es hidrógeno; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; y sus enantiómeros, diastereómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R1 es fenilmetilo, piridinilmetilo, o furanilmetilo; en donde fenilo, piridinilo, y furanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R 1 independientemente seleccionados del grupo que consiste de metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-1-il)aminocarbonilo; fenilaminocarbonilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con carboxi; morfolin-4-ilcarbonilo; metoxicarbonilo; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 es fenilaminocarbonilo.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de C-?-3, o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes metilo.
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo de d-3, o aminocarbonilo, y sustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes metilo.
40.- Un compuesto de fórmula (Ib) Formula (Ib) en donde L es oxígeno y R1, R2, R3'1, R3"2, R5, Ra, Rb, y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: R1 R R 3-1 R 3-2 R5 R41 Ra/Rb -aminocarbonil- Metilo Fenilo H TG 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 2-ciano-fenil Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo aminocarbonilo 2-bromo-fenil Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo aminocarbonilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi-fenil metilo 3-carboxi-4- H Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi-fenil metilo 3-carboxi-4- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi-fenil aminocarbonilo metilo -metoxicarbonil- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 4-metoxi- a inocarbonilo fenilmetilo -(1 H-tetrazol-5- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H il)-4-metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo -metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo -metoxicarbonil- Metilo Naftalen-1- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo ilo aminocarbonilo 3-carboxi- Metilo Naftalen-1- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo ilo aminocarbonilo 3-carboxi- Metilo 4- H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo clorofenilo aminocarbonilo R1 R¿ R 3-1 R 3-2 D5 R 41 R aa/,Rnb' 4-carboxi- Metilo Naftalen H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo -1-ilo aminocarbonilo 3-metoxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carboxi- aminocarbonilo fenilmetilo 3,4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H dihidroxifenil hidroxi metilo Piperidin-4-il- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 3- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil aminocarbonilo -4-metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 3,4-dimetoxi- Metilo 3- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo bromofenilo aminocarbonilo 3,4-dimetoxi- Metilo 3- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo carboxifenilo aminocarbonilo 3,4-dimetoxi- Bencil fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo oxi-metilo hidroxi 3,4-dimetoxi- Metilo 3-a mi no H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo carbonilfenilo aminocarbonilo 3,4-dimetoxi- Metilo 3-cianofenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo Isopropilo H quinoxalino Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 3,4-dimetoxi- metilo 2- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo bromofenilo aminocarbonilo R1 R¿ R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R a/R?-)b 3,4-dimetoxi- Metilo 2- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo cianofenilo aminocarbonilo 3,4-dimetoxi- Metilo 2-amino- H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo carbonil aminocarbonilo fenilo 3,4-dimetoxi- Metilo 2-ca rboxi H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo fenilo aminocarbonilo ,4-dibenciloxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi [1 ,3]benzo Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H dioxal-5-ilo hidroxi 4-metox¡- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 3-metoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi ,4-dimetoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo h id roxi ,4-dimetoxi- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi Isopropilo H 4- H H 2,6-dimetil-4- H m etil carbo h id roxi nilfenilo isopropilo H 3-fluoro,4- Me H 2,6-dimetii-4- H carboxi- hidroxi fenilo Isopropilo H 2-fenil- Me H 2,6-dimetil-4- H etilen-1-ilo hidroxi Isopropilo H 4-h id roxi Me H 2,6-dimetil-4- H metilfenilo h id roxi benzhidrilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H h id roxi b R1 R2 R 3-1 R? R° R41 R aa//DR] Isopropilo T H 2,6-dimetil-4- H cianofenilo hidroxi Bencilo Metilo 4-trifluoro H H 2,6-dimetil-4- H metilfenilo aminocarbonilo isopropilo H 3-trifluoro Me H 2,6-dimetil-4- H metoxi hidroxi fenilo isopropilo H 4-trifluoro Me H 2,6-dimetil-4- H metoxi hidroxi fenilo isopropilo H 3-metano Me H 2,6-dimetil-4- H sulfonilami hidroxi nofenilo isopropilo H 4-(2- Me H 2,6-dimetil-4- H carboxi h id roxi etil)fenilo isopropilo H 3-amino-5- Me H 2,6-dimetil-4- H carboxi h id roxi fenilo 3-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 4-carbox¡- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 4-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo fenilmetilo 3-metoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil- hidroxi fenilmetilo R1 R" R 3-1 R 3J-2 o 5 R 1 R a;Rnb T- metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H benciloxicarbonil- hidroxi piperadin-4- ilmetilo Furan-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Furan-3-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H h id roxi Ciciohexil metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Piridin-4-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Bencilo metilo 4- Me H 2,6-dimetil-4- H clorofenilo aminocarboniio Bencilo metilo 3- H H 2,6-dimetil-4- H fluorofenilo aminocarbonilo Isopropilo H 3- Me H 2,6-dimetil-4- H cianofenilo hidroxi Isopropilo H 2,5-difluoro Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi Isopropilo H 4-metano Me H 2,6-dimetil-4- H sulfonil hidroxi fenilo Bencilo Bencil Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H oxi aminocarbonilo metilo Isopropilo H Br Me H 2,6-dimetil-4- H h id roxi Isopropilo H 4-dimetil Me H 2,6-dimetil-4- H amino hidroxi fenilo R1 R 3-1 R >3*-2 RD R41 R a7/DRb' isopropilo H 3-dimetilamino Me H 2,6-dimetil-4- H carbonilfenilo hidroxi isopropilo H 3-hidroxi Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi isopropilo H 4-amino Me H 2,6-dímetil-4- H carbonil hidroxi amino isopropilo H 3-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi isopropilo H 2,4-difluoro Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi isopropilo H 3-metano Me H 2,6-dimetil-4- H sulfonil hidroxi fenilo isopropilo H 3-amino Me H 2,6-dimetil-4- H carbonil hidroxi fenilo bencilo metilo 4-trifluoro Me H 2,6-dimetil-4- H metilfenilo aminocarbonilo 3,4-dimetoxi- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo Bencilo metilo 4-fluorofenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 4- metilo Fenilo H Me 2,6-dimetil-4- H dimetilamino- hidroxi fenilmetilo 4-metilamino- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 4- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilcarbonil hidroxi amino- fenilmetiio R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R a7/pRb 4-carboxi- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil I-4- H fenilmetilo hidroxi 4-hidroxi- metilo fenilo H H 2,6-dimeti Il-4- H fenilmetilo hidroxi Bencilo metilo 4- H H 2,6-dimeti Il-4- H fluorofenilo hidroxi Isopropilo metilo 4- H H 2,6-dimeti Il-4- H fluorofenilo hidroxi Isopropilo hidroxi Fenilo H H 2,6-dimeti Il-4- H metilo aminocarbonilo Isopropilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 3,4-dicloro- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 4- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilcarboniloxi hidroxi -fenilmetilo 4- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- hidroxi fenilmetilo 3- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil- h id roxi fenilmetilo 3-ciano- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo h id roxi Piridin-3-iimetilo metilo Fenilo H H 2,6-dimet¡I-4- H hidroxi Piridin-2-ilmetilo metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 1-(R)-fenilmetilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 1 R7R -(S)-feniletilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 2-metox¡- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetii-4- H fenilmetilo hidróxi 2,6-dicloro- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 3-fenoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi Naftalen-1 -ilMetilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi Naftalen-2-il- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 3-bromo- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo h id roxi ,4-dimetoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi 2,4-dicloro- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo hidroxi Bencilo isobutilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Bencilo Bencilo Fenilo H H 2,6-dimeti I-4- H hidroxi Bencilo isopropilo Fenilo H H 2,6-dimeti 4- H hidroxi Bencilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo -fenil-prop-1- metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H ilo aminocarbonilo 2-feniletilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo R1 R2 R 3-1 R 3-2 R 1 R a/Rpb 1 -feniletil Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H diastereómero aminocarbonilo A 1 -feniletil Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H diastereómero aminocarbonilo B Bencilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4- H bifenilo hidroxi isopropilo H 3-fluoro Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi isopropilo H 2-fluoro Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi isopropilo Hidroxi feniío H H 2,6-dimetil-4- H metilo h id roxi H Hidroxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi isopropilo 3-(amino fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metil)fenil hidroxi metilo isopropilo 3-amino fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil hidroxi fenilamino isopropilo 3- fenilo H H 2,6-dimetil-4- H cinanofenil h id roxi metilo isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4- H ca rboxi hidroxi fenilo Isopropilo H Piridin-3-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4-hidrox¡ H metoxifenilo Isopropilo H 3,5- Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H difluorofenilo Ciclo Metilo Fenilo H H H 2,6-dimetil-4- H hexilo aminocarbonilo Carboxi H Fenilo H H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metilo Isopropilo H 3-hidroximetil Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H fenilo Isopropilo H Pirimidin-5-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Isopropilo H Pirimidin-5-ilo Me H -4-hidroxi H Isopropilo H 3- Me H 2,6-dimetil-4-hidrox¡ H carboxifenilo Isopropilo H 3-bifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H Isopropilo H 2- Me H 2,6-dimetil-4-hidroxi H metoxifenilo Isopropilo bencilo Fenilo H H 3-aminocarbonilo H isopropilo Isopropilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H isopropilo Benciloxi Fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi metilo isopropilo Isobutilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4-[2- H (2,6-dimetil-4- hidroxifenil)-1- amino- etilcarboniloxijfenilo Isopropilo isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H R1 R2 R 3-1 RJ R° R 41 R a7DRb1 Isopropilo H 3,5- Me H 2,6-dimetil-4- H diclorofenilo h id roxi Isopropilo H 3-metoxifenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Isopropilo H 2-bifenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo H Tiofen-3-ilo Me H 2,6-dimetil-4- H h id roxi Isopropilo H 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo H 3-metilcarbonil Me H 2,6-dimet¡I-4- H aminofenilo hidroxi Isopropilo H 4-trifluorometil Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo h id roxi Isopropilo H Nanftalen-2-ilo Me H 2,6-dimetil-4- H h id roxi Isopropilo H 2-trifluorometil Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo h id roxi Isopropilo H Tiofen-3-ilo Me H 4-h id roxi H Isopropilo H Piridin-3-ilo Me H 4-hidroxi H Isopropilo H Fenilo Me H 4-h id roxi H Isopropilo H 2-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo H Naftalen-1-ilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo Bencilo Fenilo H H 3-ciano H Isopropilo bencilo fenilo H H 4-hidroxi H R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 R7R Isopropilo bencilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo Isopropilo fenilo H H 3-ciano H Isopropilo Isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H Isopropilo Isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo H 4- Me H 2,6-dimetil-4- H fluorofenilo hidroxi Isopropilo H 3,5-bis- Me H 2,6-dimetil-4- H trifluoro hidroxi metilfenilo isopropilo H 2-metil Me H 2,6-dimetil-4- H fenilo hidroxi isopropilo H fenilo Me H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 2-dimetil H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H amino-1- hidroxi metil-et-1-ilo Metilo Isobutilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H Metilo Isobutilo fenilo H H 3-ciano H etilo isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Metilo Isopropilo fenilo H H 4-hidrox¡ H H 3-amino fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil h id roxi fenilmetilo H 3- fenilo H H 2,6-dimetil-4- H cianofenil hidroxi metilo R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 R7Rb Metilo Isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi H Benciloxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi H Isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi H bencilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Isopropilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H morfolin-1- ilcarbonilo Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H etilamino carbonilo Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimet¡!-4- H metilamino carbonilo H isopropilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H H isopropilo fenilo H H 3-ciano H H isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H h id roxi H isopropilo fenilo H H 4-h id roxi H Metilo Metilo fenilo H H 4-aminosulfonilo H Ciciohexilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi ciciohexilo H fenilo H H 4-hidroxi H ciclopropilmetilo H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi R1 R2 R 3-1 R 3-2 Rb ,4. R7R6 ciclopropilmetilo H fenilo H H 4-hidroxi H isopropilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi isopropilo H fenilo H H 4-hidroxi H Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Etilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Metilo H fenilo H H 4-hidroxi H Metilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Metilo Metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H Metilo Metilo Bencilo H H 4-hidroxi H Metilo Metilo Bencilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Metilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi H Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Metilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H H Metilo fenilo H H 4-hidroxi H etilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H Etilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Bencilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Bencilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H isopropilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 341 R a7/pRb Isopropilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H 2-carboxi- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 3-carboxi- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 2-bromo-4,5- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H dimetoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 2-carboxi-4,5- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H dimetoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo fenilo H H H H metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo fenilo H H 2,6-dimetilo H metoxi- fenilmetilo 3- Metiio fenilo H H 2,6-dimetilo H metoxicarbonil -4-metoxi- fenilmetilo 3,4-dimetoxi- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo imidazol-2-ilo 3,4-dimetoxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetilo H fenilmetilo 3-carbox¡-4- Metilo 4-clorofenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo 4- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- fluorofenilo aminocarbonilo fenilmetilo a/ob R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R41 R7R 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 4-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Cl H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 3-(1 H-tetrazol- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 5-il)-fenilmetilo aminocarbonilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimet¡l-4- H trifluorometoxi- aminocarbonilo fenilmetilo Bis-3,4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H trifluorometoxi aminocarbonilo fenilmetilo 3-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo Quinolin-4- Metilo Feniio H H 2,6-dimetil-4- H ilmetilo hidroxi 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxinaftalen h id roxi -1 -ilmetilo 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H trifluorometoxi hidroxi fenilmetilo 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H trifluorometil- hidroxi fenilmetilo 4-isopropiloxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo h id roxi 3-etoxifenil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi 5-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-2-ilmetilo aminocarbonilo 5-carboxi Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H -piridin-2-ilmetilo aminocarbonilo 6-carboxi-piridin- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 3-ilmetilo aminocarbonilo 6-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-3-ilmetilo aminocarbonilo 5-carboxi-furan- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 2-ilmetilo aminocarbonilo 5-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H furan-2-ilmetilo aminocarbonilo 3,4-dimetoxi- hidroxi Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo Metilo aminocarbonilo Bencilo hidroxi Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H Metilo aminocarbonilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- h id roxi fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-hidrox¡ H metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-hidroxi H metoxi- fenilmetilo R1 R2 R 3-1 3-2 R5 R 41 R a7/rR->b 3-carboxi-4- H Fenilo H H 4-h id roxi H metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- H Fenilo H H 4-hidroxi H/Me metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- hidroxi fenilmetilo -metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H H H 4-metox¡- fenilmetilo 3-(1 H-tetrazol-5- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H il)-fenilmetilo -metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 4-metoxi- hidroxi fenilmetilo 3- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxicarbonilo 3-ca rboxi Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H 3- H Fenilo H H 2,6-dimetii-4- H metoxicarbonilo aminocarbonilo 3-carbox¡ H Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-benciloxi H/Me metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi- fenilmetilo b R1 R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R a7/oR' 3-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 4-aminocarbonilo H fenilo 3- Metilo Fenilo H H 4-hidroxi H metoxicarbonil -4-metoxi- fenilmetilo 5- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil hidroxi -furan-2- ilmetilo 5-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H furan-2-ilmetilo hidroxi 3-carbox¡-4- Metilo 3- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- bromofenilo aminocarbonilo fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo 4-yodofenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo 2- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- brómofenilo aminocarbonilo fenilmetilo 3-carbox¡-4- Metilo 4- H H 2,6-dimetil-4- H metoxi- bromofenilo aminocarbonilo fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetilo H metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Me H 4-hidroxi H metoxi- tilo fenilnnetilo R1 R2 R 3-1 R 3-2 R 4. R a7;DRb 3-aminocarbonil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 3-(morfolin-4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H ilcarbonil)-4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 3-aminocarbonil- Metilo Fenilo H H 4-hidroxi H 4- metoxifenilmetilo 3-(morfolin-4- Metilo Fenilo H H 4-h id roxi H ilcarbonil)-4- metoxifenilmetilo 3-(2-hidroxi-et-1-il- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil)-4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 3- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H (ciclopropilamino aminocarbonilo carbonil)-4- metoxifenilmetilo 3-(fenilamina Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil)-4- aminocarbonilo metoxifenilmetilo 5-metoxicarbonil- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H furan-2-ilmetilo 5-carboxi-furan-2- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H ilmetilo 3-(fenilamina Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H carbonil)-4- hidroxi metoxi-fenilmetilo R1 Rz R 3-1 R 3-2 R 1 R a7/RDb' 3-(3-carboxifenil Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil)- hidroxi 4-metoxi- fenilmetilo 3-(1 H-tetrazol- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H 5-¡l)-4-metoxi- hidroxi fenilmetilo 3-(4-carboxifenil Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonil)- h id roxi 4-metoxi- fenilmetilo 3-(2-t-butil- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H tetrazol-5-il)-4- aminocarbonilo metoxi- fenilmetilo 3- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- Metoxi metoxicarbonil- aminocarbonilo carbonilo 4-metoxi- fenilmetilo 2- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo piridin-4-ilmetilo 4- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo piridin-2-ilmetilo 6- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil- aminocarbonilo piridin-2-ilmetilo R1 R2 J3-1 R 3-2 R5 R' 41 R a7/oRb' 3- Metilo Fenilo H TG 2,6-dimetil-4- Metoxi metoxicarbonil- aminocarbonilo carbonilo 4-metoxi- fenilmetilo 2-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-4-ilmetilo aminocarbonilo 6-carboxi- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetil-4- H piridin-2-ilmetilo aminocarbonilo
41 .- Un compuesto de fórmula (le): FormuLa (le) en donde L es O y R1, R2, R3" , R3"2, R5, Ra, Rb, y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 R7Rb ,4-dimetoxi- benciloxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo metilo hidroxi Isopropilo Hidroxi fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilo hidroxi Isopropilo metilo 4- H H 2,6-dimetil-4- H fluorofenilo h id roxi 2-feniletilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Bencilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Ciciohexilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H aminocarbonilo Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H (morfolin-4- ilcarbonilo) Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H etilamino carbonilo Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metilamino carbonilo Metilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimet¡l-4- H hidroxi H Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi R1 R¿ R 3-1 R 3-2 R5 R 1 R7Rb Metilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H H Metilo fenilo H H 4-hidroxi H Etilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H Etilo Metilo fenilo H H 216-dimetil-4- H hidroxi Bencilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi Bencilo Metilo fenilo H H 4-h id roxi H Isopropilo Metilo fenilo H H 4-hidroxi H Isopropilo Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H hidroxi 3-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H fenilmetilo aminocarbonilo 3-carboxi- Metilo 4-clorofenilo Me H 4-aminocarbonilo H fenilo 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4- H metoxi- aminocarbonilo fenilmetilo 3- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxicarbonil aminocarbonilo -4-metoxi- fenilmetilo 3- Metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxicarbonil -4-metoxi- fenilmetilo 3-carboxi-4- Metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4- H metoxifenil aminocarbonilo metilo R1 R2 R 3-1 R: 3-2 R5 R 41 R a7 /[R->b 3-carbox¡-4- Metilo Fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxifenil metilo 3-carboxi-4- Mefilo 4-clorofenilo Me H 4-hidroxi H metoxifenil metilo 6- Metilo Fenilo H H 2,6-dimetiI-4- H metoxicarbonil aminocarbonilo -piridin-2- ilmetilo y 3-carboxi-4- Metilo 4-clorofenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxifenil metilo
42.- Un compuesto de fórmula (Id): Formula (Id) en donde L es O y R1, R2, R3"1, R3"2, R5, Ra, Rb y R4'1 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: R1 R2 R 3-1 R 3-2 R5 R 41 R7Rb 3-carboxi-4- metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxifenil metilo
43. Un compuesto de fórmula (le): Formula (le) en donde L es O y R1, R2, R3"1, R3"2, R5, Ra, Rb y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: R1 R2 R 3-1 R 3-2 R 41 R a7/Rob 3- metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxicarbonil -4-metoxi- fenilmetilo y 3-carboxi-4- metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H metoxi- fenilmetilo
44.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de
45.- Una composición que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
46.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por el receptor opioide d o µ en un sujeto.
47.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 36 en la elaboración de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por el receptor opioide d o µ en un sujeto.
48.- El uso que se reclama en la reivindicación 47, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de dolor y trastornos gastrointestinales.
49.- El uso que se reclama en la reivindicación 48, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con lesión de tejido estructural o suave, dolor relacionado a inflamación, dolor relacionado a enfermedad progresiva, dolor neuropático, dolor agudo y dolor crónico.
50.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde el dolor crónico se selecciona del grupo que consiste de condiciones de dolor neuropático, neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor post-apoplejía y cefalea acuminada o migraña.
51.- El uso que se reclama en la reivindicación 48, en donde el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste de síndromes diarreicos, trastornos de motilidad tales como diarrea predominante, estreñimiento predominante, que alternan con síndrome del intestino irritable, íleo post-operativo y estreñimiento, y enfermedad inflamatoria del intestino.
52.- El uso que se reclama en la reivindicación 51 , en donde la enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona del grupo que consiste de colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
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