JP4778954B2 - オピオイド受容体調節薬としての新規な化合物 - Google Patents

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Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００４年３月１５日付けで出願した米国仮特許出願番号60/553342（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
政府支援研究開発に関する記述
以下に記述する本発明の研究開発は政府の支援を受けたものでない。
本発明は式（Ｉ）で表される新規なオピオイド受容体調節薬（opioid receptor modulators）に向けたものである。本発明は、更に、前記化合物の製造方法、それらを含有させた薬剤組成物そしてそれらをオピオイド媒介型疾患の治療で用いることに関する。
オピオイド受容体は１９７０年代中頃に同定され、直ぐに３サブセットの受容体に分類分けされた（ミュー、デルタおよびカッパ）。より最近になって、最初の３種類の受容体が更にサブタイプに分類分けされた。また、オピオイド受容体のファミリーがＧ蛋白質共役受容体 (GPCR)スーパーファミリーの員であることも知られている。より生理学的な関連は、オピオイド受容体がいろいろな哺乳動物種（ヒトを包含）の中枢および抹消神経系の全体に渡って存在することと個々の受容体を調節すると異なるいろいろな生物学的影響（望ましい影響および望ましくない影響の両方）が現れると言った充分に確立された事実である（非特許文献１、２、３）。そのようなサブクラスのオピオイド受容体がヘテロ二量化を起こす可能性があることが極最近の文献に報告されたが、個々の生理学的反応はまだ確認されていない（非特許文献４）。
オピオイド調節薬に関して同定された２つの生物学的効果によって数多くの有用な薬剤がもたらされた。最も重要な薬剤は中枢に作用する数多くのミューオピオイド作動薬である調節薬［痛みを和らげる鎮痛薬（例えばモルヒネ）として市販された］ばかりでなく運動性を調節する抹消作用性ミュー作動薬（例えばロペラミド）である。最近、選択的デルタ、ミューおよびカッパ調節薬ばかりでなく組み合わせサブタイプ調節を示す化合物を医薬で用いることを評価する臨床試験が継続して行われている。そのような研究によって新規な有用性を有する薬剤または現在利用されている薬剤に比べて副作用が最小限の薬剤がもたらされる可能性があると考えている（モルヒネの副作用の例には便秘、呼吸障害および依存症が含まれる）。選択的もしくは混合型オピオイド調節薬の評価が現在行われている新規なＧＩ領域のいくつかには、いろいろな下痢症候群、消化管運動異常（術後イレウス、便秘）、および内蔵痛（術後の痛み、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患）に可能性のある治療が含まれる（非特許文献５）。
オピオイド受容体が同定された時期とほぼ同じ時期に、エンケファリンが１組の内因性オピオイドリガンドとして同定された（非特許文献１、２）。Schillerは、元々のペンタペプチドであるエンケファリンの先を切り取って簡単なペプチドにするとオピオイド活性を保持する一連の化合物がもたらされることを見いだした（特許文献１）。しかしながら、そのような化合物に関して示された１つの潜在的欠点は、それらは固有の不安定さを有する可能性があることである（非特許文献５）。
より最近になって、複素芳香もしくは複素脂肪核を含有する一連のオピオイド疑似ペプチドが見つけだされたが、しかしながら、そのような系が示す機能的プロファイルはSchi
llerの研究に記述されたプロファイルとは異なることが報告されている（非特許文献６）。
極最近になって、Wentland他がモルヒネに関連した構造に関する研究を報告し、その報告書には、カルボキサミドモルヒネ誘導体およびこれの類似物の調製が報告された（非特許文献７、８）。Wentlandは、モルヒネ関連構造物のフェノール部分を第一カルボキサミドに置き換えるとオピオイド受容体およびカルボキサミドに応じて相当する活性から４０倍低下した活性の間のいずれかの活性がもたらされることを確認した。また、カルボキサミドに追加的Ｎ置換を受けさせると所望の結合活性が有意に低下することも確認された。
本発明の化合物は以前に開示された化合物ではなくかつ向上した薬理学的プロファイルを示すことで関連化合物に比べて有利であると考えている。
オピオイド受容体調節薬である作動薬または拮抗薬は、いろいろな哺乳動物の病気状態、例えば痛みおよび胃腸疾患、例えば下痢症候群、消化管運動異常（術後イレウスおよび便秘を包含）、および内蔵痛（術後の痛み、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患を包含）などの治療および予防で用いるに有用である。
本発明の１つの目的は、オピオイド受容体調節薬を提供することにある。本発明のさらなる目的は、オピオイド受容体作動薬およびオピオイド受容体拮抗薬を提供することにある。本発明の１つの目的は、ミュー、デルタおよびカッパオピオイド受容体の各種類に選択性のあるオピオイド受容体リガンドを提供することにある。本発明のさらなる目的は、ミュー、デルタおよびカッパオピオイド受容体の中の２種類もしくは３種類を同時に調節するオピオイド受容体リガンドを提供することにある。本発明の１つの目的は、また新規なオピオイド受容体調節薬を調製する時に中間体として用いるにも有用な特定の本化合物を提供することにある。本発明の１つの目的は、また、オピオイド受容体が媒介する病気を治療または改善する方法を提供することにある。かつ、本発明の１つの目的は、オピオイド受容体調節薬として用いるに有用な本発明の化合物を含んで成る有用な薬剤組成物を提供することにある。
Schiller, P. WO 96/06855 D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry,第４版 W.O. Foye, T.L. LemkeおよびD.A. Williams編集; WilliamsおよびWilkins: Baltimore,Md., 1995;247-269頁 J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery, 第５版,３巻: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996,321-441頁 Pierre J.M. RiviereおよびJean-Louis Junien, "Opioid receptors:Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000,203-238頁 P.W. Schiller他, Int. J. Pept. Protein Res.1993, 41 (3),313-316頁。 L.H. Lazarus他, Peptides 2000,1663-1671頁 M.P. Wentland他, Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, 1717-1721頁、 M.P. Wentland他, Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, 623-626頁
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004778954
 ［式中、
R1 は、水素, C1-6アルキル, シクロアルキル,ヘテロシクリル, アリール(C1-6)アルキル, および ヘテロアリール(C1-6)アルキルから成る群から選択され、ここで、アリール(C1-6)アルキルのアリールは場合によりヘテロシクリルまたはシクロアルキルと縮合していてもよく、そしてここで、R1のシクロアルキル および ヘテロシクリルは場合によりC1-6アルキル, ヒドロキシ(C1-6)アルキル,C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,ハロゲン, カルボキシ, アリール(C1-6)アルコキシカルボニル, C1-6アルコキシカルボニル, アミノカルボニル,C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニルまたは アミノスルホニルで置換されていてもよく、そしてここで、
R1 のC1-6アルキルは場合によりC1-6アルコキシ, アリール, シクロアルキル,ヘテロシクリル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,ハロゲン および カルボキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
アリール(C1-6)アルキル および ヘテロアリール(C1-6)アルキルのアリール および ヘテロアリール部分は場合によりC1-6アルキル;ヒドロキシ(C1-6)アルキル; C1-6アルコキシ;
アリール(C1-6)アルキル; アリール(C1-6)アルコキシ;アリール; ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよい）; シクロアルキル; ヘテロシクリル; アリールオキシ; ヘテロアリールオキシ;シクロアルキルオキシ; ヘテロシクリルオキシ; アミノ; C1-6アルキルアミノ; (C1-6アルキル)2アミノ;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル; アリールアミノカルボニル（ここで、アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル; カルボキシ; C1-6アルコキシカルボニル; C1-6アルキルカルボニル; C1-6アルキルカルボニルアミノ;アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル; (C1-6アルキル)2アミノカルボニル;シアノ; ハロゲン; トリフルオロメチル; トリフルオロメトキシまたはヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよく、
R2 は、水素, C1-8アルキル, ヒドロキシ(C1-8)アルキル,アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-8)アルキル（ここで、R2のアリール含有置換基のアリール部分は場合によりC1-6アルキル, C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, アミノ, C1-6アルキルアミノ,(C1-6アルキル)2アミノ, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル,シアノ, フルオロ, クロロ, ブロモ, トリフルオロメチル, および トリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択され、そしてここで、アリールのアルキルおよび アルコキシ置換基は場合によりヒドロキシ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6
アルキル)2アミノまたはアリールで置換されていてもよく、
A は、アリール, 環系 a-1, a-2, a-3およびa-4（場合によりR3および R5で置換されていてもよい）；
Figure 0004778954
 （ここで、
A-B はN-C, C-N, N-N および C-Cから成る群から選択され、
D-EはO-C, S-C, および O-Nから成る群から選択される）
から成る群から選択され、
R3 は、C1-6アルキル, アリール, アリール(C1-6)アルキル,アリール(C2-6)アルケニル, アリール(C2-6)アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール(C1-6)アルキル,ヘテロアリール(C2-6)アルケニル, ヘテロアリール(C2-6)アルキニル, アミノ, C1-6アルキルアミノ,(C1-6アルキル)2アミノ, アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシ, ヘテロアリールオキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、ここで、R3 のアリール および ヘテロアリール 部分は場合によりC1-6アルキル,ヒドロキシ(C1-6)アルキル, C1-6アルコキシ, アリール(C1-6)アルキル, アリール(C1-6)アルコキシ,アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C1-6)アルコキシ, ヘテロアリール,ヘテロアリールオキシ, アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,カルボキシ(C1-6)アルキルアミノ, カルボキシ, C1-6アルキルカルボニル, C1-6アルコキシカルボニル,C1-6アルキルカルボニルアミノ, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル,
(C1-6アルキル)2アミノカルボニル,カルボキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル, シアノ, ハロゲン, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ヒドロキシ, C1-6アルキルスルホニル,C1-6アルキルスルホニルアミノ, -C(O)-NH-CH(-Rc)-C(O)-NH2およびC1-6アルキルから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
R3 のC1-6アルキルは場合によりヒドロキシ, カルボキシ, C1-4アルコキシカルボニル,アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ, アミノカルボニル, (C1-4)アルキルアミノカルボニル,ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル, アリール, ヘテロアリール, アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシ, ヘテロアリールオキシ,アリール(C1-4)アルコキシ, および ヘテロアリール(C1-4)アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Rc は、水素, C1-6アルキル, C1-6アルキルカルボニル, C1-6アルコキシカルボニル,C1-6アルキルカルボニルアミノ, アリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C1-6)アルキル,アリールおよび ヘテロアリールから成る群から選択され、
R4 は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R4は場合により基R41から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R41 は(C1-6)アルキル,(C1-6)アルコキシ, アリール(C1-6)アルコキシ, アリール(C1-6)アルキルカルボニルオキシ,ヘテロアリール(C1-6)アルキルカルボニルオキシ, ヘテロアリール, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノスルホニル, ホルミルアミノ, アミノカルボニル,C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル, ヘテロシクリルカルボニル,カルボキシまたはシアノであり、そしてここで、C1-6アルキルは場合によりアミノ, C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されていてもよく、そしてここで
、アリール(C1-6)アルキルカルボニルオキシのアリール部分は場合により (C1-6)アルキル, (C1-6)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, アミノおよび ヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
R5 は、環Ａの中に含まれている窒素原子上の置換基であり、これは水素, C1-4アルキルおよび アリールから成る群から選択され、
R6 は、水素 および C1-6アルキルから成る群から選択され、
R7 は、水素 および C1-6アルキルから成る群から選択され、
Ra および Rb は、独立して、水素および C1-6アルキルから成る群から選択される置換基であるか、或はRa およびRb が水素以外の時には場合によりRa とRb がこれらの両方が結合している窒素と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよく、
L は、O, S および N(Rd)（ここで、Rdは水素, C1-6アルキルまたはアリールである）から成る群から選択される］
で表される化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩に向けたものである。
本発明は、また、式（Ｉ）
Figure 0004778954
 ［式中、
R1 は、水素, C1-6アルキル, シクロアルキル,ヘテロシクリル, アリール(C1-6)アルキルおよびヘテロアリール(C1-6)アルキルから成る群から選択され、ここで、R1がフェニル(C1-6)アルキルの時には、フェニルは場合によりヘテロシクリルまたはシクロアルキルと縮合していてもよく、
R1 がC1-2アルキルの時には、前記C1-2アルキルは場合によりC1-6アルコキシ,アリール, シクロアルキル, ヘテロシクリル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,トリフルオロメチルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、そして更に、
R1 がC3-6アルキルの時には、前記C3-6アルキルは場合によりC1-6アルコキシ,アリール, シクロアルキル, ヘテロシクリル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,トリフルオロメチルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
C1-2アルキルおよびC3-6アルキルのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合によりC1-6アルキル,ヒドロキシ(C1-6)アルキル, C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, アミノ,
C1-6アルキルアミノ,(C1-6アルキル)2アミノ, トリフルオロメチル, カルボキシ, アリール(C1-6)アルコキシカルボニル,C1-6アルコキシカルボニル, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニルおよびアミノスルホニルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、その上、
R1のシクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合によりC1-6アルキル, ヒドロキシ(C1-6)アルキル,C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,トリフルオロメチル, カルボキシ, アリール(C1-6)アルコキシカルボニ
ル, C1-6アルコキシカルボニル, アミノカルボニル,C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニルおよびアミノスルホニルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、その上、
R1 置換基であるアリール(C1-6)アルキルおよびヘテロアリール(C1-6)アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は場合によりC1-6アルキル;ヒドロキシ(C1-6)アルキル; C1-6アルコキシ; C6-10アリール(C1-6)アルキル;C6-10アリール(C1-6)アルコキシ; C6-10アリール; ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル,C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）; シクロアルキル; ヘテロシクリル;C6-10アリールオキシ; ヘテロアリールオキシ; シクロアルキルオキシ; ヘテロシクリルオキシ; アミノ; C1-6アルキルアミノ;(C1-6アルキル)2アミノ; C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル;C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル; カルボキシ; C1-6アルキルカルボニルオキシ; C1-6アルコキシカルボニル; C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルカルボニルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル; (C1-6アルキル)2アミノカルボニル;シアノ; ハロゲン; トリフルオロメチル; トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但し
R11 置換基がC6-10アリール(C1-6)アルキル; C6-10アリール(C1-6)アルコキシ;C6-10アリール; ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル, C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）;シクロアルキル; ヘテロシクリル; C6-10アリールオキシ; ヘテロアリールオキシ; シクロアルキルオキシ; C6-10アリールアミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルオキシ成る群から選択されるのは１回以下であることを条件とし、
R2 は、水素, C1-8アルキル, ヒドロキシ(C1-8)アルキル,C6-10アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルまたはC6-10アリール(C1-8)アルキルであり、ここで、
R2 のC6-10アリール含有置換基の中のC6-10アリール基は場合によりC1-6アルキル,C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル,シアノ, フルオロ, クロロ, ブロモ, トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、アリールのC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基は場合によりヒドロキシ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノまたはアリールで置換されていてもよく、
A は、アリール, 環系 a-1, a-2, a-3およびa-4（場合によりR3 およびR5で置換されていてもよい）
Figure 0004778954
 （ここで、
A-Bは、N-C, C-N, N-NおよびC-Cから成る群から選択され;
D-Eは、O-C, S-CおよびO-Nから成る群から選択され;
F-Gは、N-OおよびC-Oから成る群から選択される）
から成る群から選択され、
R3 は、C1-6アルキル, アリール, アリール(C1-6)アルキル,アリール(C2-6)アルケニル, アリール(C2-6)アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール(C1-6)アルキル,ヘテロアリール(C2-6)アルケニル, ヘテロアリール(C2-6)アルキニル, アミノ, C1-6アルキルアミノ,(C1-6アルキル)2アミノ, アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシ, ヘテロアリールオキシ,トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、ここで、
前記アリール , ヘテロアリール、および前記アリール(C1-6)アルキル, アリール(C2-6)アルケニル,アリール(C2-6)アルキニル, ヘテロアリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C2-6)アルケニル,ヘテロアリール(C2-6)アルキニル, アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシおよびヘテロアリールオキシのアリールおよびヘテロアリールは場合により１から５個のフルオロ置換基またはC1-6アルキル, ヒドロキシ(C1-6)アルキル, C1-6アルコキシ, C6-10アリール(C1-6)アルキル,C6-10アリール(C1-6)アルコキシ, C6-10アリール, C6-10アリールオキシ,ヘテロアリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C1-6)アルコキシ, ヘテロアリール, ヘテロアリールオキシ,C6-10アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,カルボキシ(C1-6)アルキルアミノ, カルボキシ, C1-6アルキルカルボニル, C1-6アルコキシカルボニル,C1-6アルキルカルボニルアミノ, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル,カルボキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル, シアノ, ハロゲン, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ヒドロキシ, C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6アルキルスルホニルアミノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、但しR3のアリールまたはヘテロアリール部分上の前記置換基がC6-10アリール(C1-6)アルキル, C6-10アリール(C1-6)アルコキシ,C6-10アリール, C6-10アリールオキシ, ヘテロアリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C1-6)アルコキシ,ヘテロアリール, ヘテロアリールオキシ, C6-10アリールアミノ, ヘテロアリールアミノから成る群から選択されるのは１回以下であることを条件とし、そしてここで、C1-6アルキル、およびアリール(C1-6)アルキルおよびヘテロアリール(C1-6)アルキルのC1-6アルキルは場合によりヒドロキシ,カルボキシ, C1-4アルコキシカルボニル, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,アミノカルボニル, (C1-4)アルキルアミノカルボニル, ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル, アリール, ヘテロアリール,アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシ, ヘテロアリールオキシ, アリール(C1-4)アルコキシおよびヘテロアリール(C1-4)アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、
R4 は、C6-10アリール、またはフリル,チエニル, ピロリル, オキサゾリル, チアゾリル,
イミダゾリル, ピラゾリル, ピリジニル, ピリミジニル, ピラジニル, インドリル, イソインドリル,インドリニル,ベンゾフリル, ベンゾチエニル, ベンゾイミダゾリル,ベンゾチアゾリル, ベンゾオキサゾリル, キノリジニル, キノリニル, イソキノリニルおよびキナゾリニルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、
R4 は場合により (C1-6)アルキル（場合によりアミノ, C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されていてもよい）;(C1-6)アルコキシ; フェニル(C1-6)アルコキシ; フェニル(C1-6)アルキルカルボニルオキシ（ここで、C1-6アルキルは場合によりアミノで置換されていてもよい）;５員の非縮合ヘテロアリール(C1-6)アルキルカルボニルオキシ;５員の非縮合ヘテロアリール;ヒドロキシ; ハロゲン; アミノスルホニル; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル（ここで、(C1-6)アルキルは場合によりアミノ,C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されていてもよい）; (C1-6アルキル)2アミノカルボニル（ここで、各(C1-6)アルキルは場合によりアミノ, C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは5-7員の窒素含有環であり、そして前記ヘテロシクリルは窒素原子を通してカルボニルの炭素と結合している）; カルボキシまたはシアノから成る群から独立して選択される１から３個のR41置換基で置換されていてもよく、そしてここで、フェニル(C1-6)アルキルカルボニルオキシのフェニル 部分は
場合により (C1-6)アルキル (C1-6)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいが、但し
R41 がC1-6アルキル（C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されている）;アミノスルホニル; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル; (C1-6アルキル)2アミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル; ヒドロキシ; カルボキシまたはフェニル含有もしくはヘテロアリール含有置換基であるのは１回以下であることを条件とし、
R5 は、環Ａの窒素原子上の置換基であり、これは水素およびC1-4アルキルから成る群から選択され、
R6 は、水素またはC1-6アルキルであり、
R7 は、水素またはC1-6アルキルであり、
Ra およびRb は、独立して、水素, C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシカルボニルから成る群から選択されるか、別法として、RaおよびRb の各々が水素以外の時には場合によりRa とRb がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から８員の単環式環を形成していてもよく、
L は、O, SおよびN(Rd)（ここで、Rd は水素またはC1-6アルキルである）から成る群から選択される］
で表される化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩にも向けたものである。
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかである。
本発明は、また、式(I)で表される本化合物およびこれの薬剤組成物および薬剤を製造する方法にも向けたものである。
本発明は、更に、オピオイド媒介型疾患、例えば痛みおよび胃腸疾患などを治療する方法にも向けたものである。本発明の化合物は向上した薬理学的プロファイルを示すことで関連化合物よりも有利であると考えている。好適な化合物のさらなる具体的態様を本明細書の以下に示す。
発明の詳細な説明
本発明の態様は、R1 が水素, C1-6アルキル, アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分が場合によりC1-6アルコキシ;ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル, C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）;カルボキシ; C1-4アルコキシカルボニル; C1-4アルコキシカルボニルオキシ; アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル; シアノ; ハロゲン; トリフルオロメトキシまたはヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がヘテロアリール (場合により１から２個のC1-4アルキル置換基で置換されていてもよい); C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）またはヘテロシクリルカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする化合物を包含する。
本発明の態様は、R1 がC6-10アリール(C1-4)アルキル, ピリジニル(C1-4)アルキルおよびフラニル(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、C6-10アリール,ピリジニル
およびフラニルが場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル; カルボキシ; C1-4アルコキシカルボニル;アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル; C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル;C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; シアノ; ハロゲンおよびトリフルオロメトキシルから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がC6-10アリールアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする化合物を包含する。
本発明の態様は、R1 がフェニル(C1-3)アルキル, ピリジニル(C1-3)アルキルおよびフラニル(C1-3)アルキルから成る群から選択され、ここで、フェニル,ピリジニルおよびフラニルが場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル, C3-6シクロアルキルアミノカルボニル;ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; クロロ; フルオロ; トリフルオロメトキシ; C1-4アルコキシカルボニルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11置換基で置換されていてもよいが、但しR11 がC6-10アリールアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする化合物を包含する。
本発明の態様は、R1 がフェニルメチル, ピリジニルメチルまたはフラニルメチルであり、ここで、フェニル, ピリジニルおよびフラニルが場合によりメトキシ;テトラゾリル;
シクロプロピルアミノカルボニル; (2-ヒドロキシエト-1-イル)アミノカルボニル; メトキシカルボニル; フェニルアミノカルボニル（ここで、フェニルは場合によりカルボキシで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がフェニルアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする化合物を包含する。
本発明の態様は、R2 が水素, C1-4アルキル, ヒドロキシ(C1-4)アルキルおよびフェニル(C1-6)アルコキシ(C1-4)アルキル（ここで、前記フェニルは場合によりC1-3アルキル,C1-3アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, フルオロ, クロロ, ブロモ, トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択される置換基である化合物を包含する。
本発明の態様は、R2 が水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される化合物を包含する。
本発明の態様は、R2 が水素またはメチルである化合物を包含する。
本発明の態様は、環Aがa-1である化合物を包含する。
本発明の態様は、環a-1のA-BがN-CおよびO-Nから成る群から選択される化合物を包含する。
本発明の態様は、環a-1のA-BがN-Cである化合物を包含する。
本発明の態様は、R3 がC1-6アルキル, ハロゲンおよびアリール（ここで、アリールは場合によりハロゲン, カルボキシ,アミノカルボニル, C1-3アルキルスルホニルアミノ, シアノ, ヒドロキシ, アミノ, C1-3アルキルアミノおよび(C1-3アルキル)2アミノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である化合物を包含する。
本発明の態様は、R3 がC1-3アルキル, ブロモおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロ, フルオロ,ヨード, カルボキシ, アミノカルボニルおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である化合物を包含する。
本発明の態様は、R3 がメチルおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である化合物を包含する。
本発明の態様は、少なくとも１個のR3 置換基がフェニルである化合物を包含する。
本発明の態様は、R3 がメチルおよびフェニル（場合によりクロロおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択される置換基である化合物を包含する。
本発明の態様は、R4 がC6-10アリール［場合により (C1-3)アルキル, (C1-6)アルコキシ,フェニル(C1-6)アルコキシ; ヒドロキシ; ハロゲン; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル;(C1-6アルキル)2アミノカルボニル; ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは5-7員の窒素含有環であり、そして前記ヘテロシクリルは窒素原子を通してカルボニルの炭素と結合している）;カルボキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個のR41 置換基で置換されていてもよい］であるが、但しR41 置換基がホルミルアミノ,アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル,ヘテロシクリルカルボニル, ヒドロキシ, カルボキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とする化合物を包含する。
本発明の態様は、R4 が (C1-3)アルキル, (C1-3)アルコキシ, フェニル(C1-3)アルコキシ,ヒドロキシ, C1-6アルキルアミノカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群から独立して選択される１から３個のR41 置換基で置換されているフェニルであるが、但しR41置換基がアミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とする化合物を包含する。
本発明の態様は、R4 が４位がヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ場合によりメチル,メトキシおよびベンジルオキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物を包含する。
本発明の態様は、R4 が４位がヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物を包含する。
本発明の態様は、R4 が４位がヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ２位および６位がメチル置換基で置換されているフェニルである化合物を包含する。
本発明の態様は、R5 が水素またはメチルである化合物を包含する。
本発明の態様は、R5 が水素である化合物を包含する。
本発明の態様は、R6 が水素またはメチルである化合物を包含する。
本発明の態様は、R6 が水素である化合物を包含する。
本発明の態様は、R7 が水素またはメチルである化合物を包含する。
本発明の態様は、R7 が水素である化合物を包含する。
本発明の態様は、Ra およびRbが独立して水素およびC1-3アルキルから成る群から選択されるか、或はRaおよびRb の各々が水素でもＣ１−６アルコキシカルボニルでもない時には場合によりRa とRbがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよい化合物を包含する。
本発明の態様は、Ra およびRb が独立して水素またはメチルである化合物を包含する。
本発明の態様は、Ra およびRb の各々が水素である化合物を包含する。
本発明の態様は、LがOである化合物を包含する。
本発明の態様は、RR, SS, RSおよびSR配置で存在する化合物を包含する。
本発明の態様は、S,S配置で存在する化合物を包含する。
本発明の１つの面は、式 (Ia):
Figure 0004778954
 ［式中、
R1 は、水素, C1-6アルキル, アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、
アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルのアリールおよびヘテロアリール 部分は場合によりC1-6アルコキシ;ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル, C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）;カルボキシ; C1-4アルコキシカルボニルオキシ; C1-4アルコキシカルボニル; アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル; シアノ; ハロゲン; トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がヘテロアリール (場合により１から２個のC1-4アルキル 置換基で置換されていてもよい); C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよい）またはヘテロシクリルカルボニルであるのは１回以下であることを条件とし、
R2 は、水素, C1-4アルキル, ヒドロキシ(C1-4)アルキルおよびフェニル(C1-6)アルコキシ(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、
前記フェニルは場合によりC1-3アルキル, C1-3アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ,フッ素,塩素,臭素, トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
R3 は、C1-6アルキル, ハロゲンおよびアリール（ここで、アリールは場合によりハロゲン,カルボキシ, アミノカルボニル, C1-3アルキルスルホニルアミノ, シアノ, ヒドロキシ, アミノ, C1-3アルキルアミノおよび(C1-3アルキル)2アミノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
R4 は、C6-10アリール（場合により (C1-3)アルキル, (C1-6)アルコキシ,フェニル(C1-6)アルコキシ; ヒドロキシ; ハロゲン; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル;(C1-6アルキル)2アミノカルボニル; ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは5-7 員の窒素含有環であり、そして前記ヘテロシクリルは窒素原子を通してカルボニルの炭素と結合している）;カルボキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個のR41 置換基で置換されていてもよいが、但し
R41 置換基がホルミルアミノ, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル,(C1-6アルキル)2アミノカルボニル, ヘテロシクリルカルボニル, ヒドロキシ, カルボキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とし、
R5 は、水素またはメチルであり、
Ra およびRb は、独立して、水素またはC1-3アルキルであるか、或はRaおよびRb の各々が水素以外の時には場合によりRa とRbがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよい］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩を包含する。
本発明の別の面は、
R1 がC6-10アリール(C1-4)アルキル, ピリジニル(C1-4)アルキルおよびフラニル(C1-4)アルキル［ここで、C6-10アリール,ピリジニルおよびフラニルは場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル; カルボキシ; C1-3アルコキシカルボニル;アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル; C1-3アルキルアミノカルボニル; C3-6シクロアルキルアミノカルボニル;ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; シアノ; ハロゲンおよび トリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がC6-10アリールアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする］から成る群から選択され、
R2 が水素またはC1-4アルキルであり、
R3 がC1-3アルキル, ブロモおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロ, フルオロ,カルボキシ, アミノカルボニルおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
R4 が(C1-3)アルキル, (C1-3)アルコキシ, フェニル(C1-3)アルコキシ,ヒドロキシ, C1-6アルキルアミノカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群から独立して選択される１から３個のR41置換基で置換されているフェニルであるが、但しR41がアミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とし、
R5 が水素であり、
Ra およびRb が独立して水素またはメチルである、
式 (Ia)で表される化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩に向けたものである。
本発明の別の面は、
R1 がフェニル(C1-3)アルキル, ピリジニル(C1-3)アルキルおよびフラニル(C1-3)アルキル［ここで、フェニル,ピリジニルおよびフラニルは場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル, C3-6シクロアルキルアミノカルボニル;ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; クロロ; フルオロ; トリフルオロメトキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択され、R2 が水素またはメチルであり、
R3 がメチルおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
R4 が４位がヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ場合によりメチル,メトキシおよびベンジルオキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R5 が水素であり、
Ra およびRb の各々が水素である、
式 (Ia)で表される化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および塩に向けたものである。
別の態様は、式 (Ib):
Figure 0004778954
 ［式中、本発明の１つの態様における変項はこの上で定義した通りである。本発明の別の別の態様におけるLは酸素であり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, RbおよびR41 は、従属的に、下記:
Figure 0004778954
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Figure 0004778954
Figure 0004778954
Figure 0004778954
 から成る群から選択される］
で表される化合物に向けたものである。
本発明の例示化合物には、式 (Ic):
Figure 0004778954
 ［式中、本発明の１つの態様における変項はこの上で定義した通りである。本発明の別の態様におけるLはOであり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, Rbおよび R41 は、従属的に、下記:
Figure 0004778954
Figure 0004778954
Figure 0004778954
 から成る群から選択される］
で表される化合物を包含する。
別の態様は、式 (Id):
Figure 0004778954
 ［式中、本発明の１つの態様における変項はこの上で定義した通りである。本発明の別の態様におけるLは酸素であり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, Rbおよび R41 は、従属的に、下記:
Figure 0004778954
 から成る群から選択される］
で表される化合物を含んで成る組成物に向けたものである。
本発明の例示化合物には、式 (Ie):
Figure 0004778954
 ［式中、本発明の１つの態様における変項はこの上で定義した通りである。本発明の別の態様におけるLはＯであり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, Rbおよび R41 は、従属的に、下記:
Figure 0004778954
 から成る群から選択される］
で表される化合物が含まれる。
本発明のさらなる態様は、下記の表 Vに示す代表的化合物を包含する:
Figure 0004778954
Figure 0004778954
 本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、一般に、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式：
Figure 0004778954
 で表される基を指す。
分子中の個々の位置の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物が有する置換基および置換様式を選択することができると理解する。
「独立して」選択する置換基は、ある群の置換基の中の置換基が異なってもよいことを指す。従って、指定炭素原子数（例えばＣ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭根として現れる大きな置換基の中のアルキル部分の中の炭素原子数を指す。
本明細書で用いる如き「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、炭素原子を１から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキル置換基（アルキルはこの上で定義した通りである）を指す。同様に、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、炭素原子を２から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝炭素鎖を指すが、アルケニル鎖は鎖中に二重結合を少なくとも１個有し、そしてアルキニル鎖は鎖中に三重結合を少なくとも１個有する。アルキルおよびアルコキシ鎖は炭素原子が置換されていてもよい。アルキル基を複数有する置換基、例えば（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−、ジアルキルアミノなどのＣ１−６アルキル基は同一または異なってもよい。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子員数が３から１４の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは多環式炭化水素環を指す。そのような環の例には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが含まれる。別法として、シクロアルキル環はベンゼン環と縮合（ベンゾ縮合シクロアルキル）していてもよいか、５員もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの中の１つを含有しかつ場合により追加的窒素を１個含有していてもよい）と縮合することでヘテロアリール縮合シクロアルキルを形成していてもよい。
用語「ヘテロシクリル」は、１から２員が窒素である５員から７員の非芳香環式環、または窒素である員の数がゼロ、１または２でありそして酸素または硫黄である員の数が２以下である５員から７員の非芳香環式環を指し、ここで、前記環が場合により含有していてもよい不飽和結合の数は０から１でありそして場合により前記環が６員もしくは７員の時に含有する不飽和結合の数は２以下であってもよい。用語「ヘテロシクリル」は、ベンゼン環と縮合（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５員もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの中の１つを含有しかつ場合により追加的窒素を１個含有していてもよい）
と縮合、５員から７員のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環と縮合、５員から７員のヘテロシクリル環（この上に示した定義と同じであるが、さらなる縮合環の任意選択はない）と縮合、またはシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環の結合点の炭素と縮合してスピロ部分を形成している５から７員の単環式複素環式環を包含する。本発明の本化合物の場合、ヘテロシクリル環を形成している炭素原子環員は完全に飽和である。本発明の他の化合物は部分飽和ヘテロシクリル環を持ち得る。用語「ヘテロシクリル」は、また、二環式環を形成するように橋渡しされている５から７員の単環式複素環も包含する。そのような化合物は完全に芳香であるとは見なされず、かつヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを包含）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。
用語「アリール」は、炭素員数が６の不飽和芳香単環式環または炭素員数が１０から１４の不飽和芳香多環式環を指す。そのようなアリール環の例には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフタレニルまたはアントラセルが含まれる。本発明の実施に好適なアリール基はフェニルおよびナフタレニルである。
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子で構成されていてヘテロ原子員を少なくとも１員有する５員もしくは６員の芳香環を指す。適切なヘテロ原子には窒素、酸素または硫黄が含まれる。５員環の場合のヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄の中の１員を含有しかつ加うるに追加的窒素を３個以下の数で含有していてもよい。６員環の場合のヘテロアリール環は窒素原子を１から３個の数で含有し得る。６員環が窒素を３個有する場合、隣接して位置する窒素原子の数は多くて２である。このヘテロアリール環は場合によりベンゼン環と縮合（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５員もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの中の１つを含有しかつ場合により追加的窒素を１個含有していてもよい）と縮合、５員から７員のシクロアルキル環または５員から７員のヘテロシクロ環（この上に示した定義と同じであるが、さらなる縮合環の任意選択はない）と縮合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが含まれ、縮合ヘテロアリール基にはインドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルが含まれる。
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。同様に、用語「アリールオキシ」は、アリール基で置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を示す。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。多数のハロゲンで置換されている置換基は安定な化合物がもたらされる様式で置換されている。
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアラルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。アルキルおよびアルコキシ置換基の場合の指定炭素原子数は、個別に指定した範囲内に含まれ
る独立した数の全部および指定した範囲内の範囲の組み合わせの全部を包含する。例えば、Ｃ１−６アルキルにはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが個別に含まれるばかりでなくそれらの副次的組み合わせ（例えばC1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6,C3-6, C4-6, C5-6, C2-5など）も含まれるであろう。
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
本発明の新規な化合物は有用なオピオイド受容体調節薬である。特に、特定の化合物は痛みおよび胃腸疾患などの如き状態の治療または改善で用いるに有用なオピオイド受容体作動薬である。本発明の範囲内であることを意図する痛みの例には、これらに限定するものでないが、中枢媒介型痛み、抹消媒介型痛み、構造もしくは軟組織損傷関連痛、炎症関連痛、進行性疾患関連痛、神経障害性痛および急性痛、例えば急性損傷、外傷または手術などによって引き起こされる急性痛、および慢性痛、例えば神経障害性痛状態、糖尿病性抹消神経障害、疱疹後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群または群発性もしくは片頭痛などによって引き起こされる慢性痛が含まれる。本発明の範囲内であることを意図する胃腸疾患の例には、これらに限定するものでないが、下痢症候群、消化管運動異常、例えば下痢が主の異常、または交互過敏性腸症候群など、および内蔵痛、および炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含）に関連した下痢が含まれる。
オピオイド受容体（「ＯＲ」）拮抗薬が有用である胃腸疾患の例には、便秘が主の過敏性腸症候群、術後イレウスおよび便秘（これらに限定するものでないが、慢性痛を鎮静剤で治療した時に関連して起こる便秘を包含）が含まれる。また、下記のように２種以上のオピオイド受容体サブタイプを調節することも有用である：ミューＯＲ作動性とデルタＯＲ拮抗性を合わせ持つ化合物は顕著な便秘をもたらすことなく抗下痢特性を示す可能性がある。ミューＯＲ作動性とデルタＯＲ作動性を合わせ持つ化合物は単純なミューＯＲ作動薬を用いた治療では治療が困難なひどい下痢の場合に用いるに有用であるか、或は炎症と下痢を伴う内蔵痛を治療しようとする時に追加的有用性を有する。
従って、本発明の化合物は通常の如何なる投与経路で投与されてもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、経口、鼻、肺、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。本発明の化合物を肺投与でも非経口投与でもない投与様式で投与するのが現在のところ好適である。しかしながら、表ＩＶに示した好適な化合物は肺投与または非経口投与様式で投与可能である。
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
本発明の薬剤組成物を経口、局所および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態物、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液の場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、そして液状の媒体を用いることができる。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態物の各々で必要であるとは限らない。
固体状の経口製剤、例えば再構成もしくは吸入用乾燥粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸溶被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ１杯などの投薬単位当たりの活性材料含有量は、前記活性材料をこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量である。本明細書に示す薬剤組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ）にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述するオピオイド受容体が媒介し得る病気を治療する方法では、その投薬形態物に好適には薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから約５０ｍｇ含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も利用可能である。
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、直腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または吹送手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、無菌溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴または座薬などの形態にする。
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびグライダントなどと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセン
トのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸溶層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
本発明の化合物はオピオイド受容体が媒介または改善する可能性のある疾患の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立された組成物および投薬療法を用いて投与可能である。
本発明の薬剤組成物の１日当たりの投与量は成人一人当たり約０．１ｍｇから約７，０００ｍｇ／日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を最も好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１００ｍｇ／日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給されるような量である。その範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３０ｍｇ／日である。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
Beilstein Informationssystemeが供給しているAutoNomバージョン2.1命名法ソフトウエアプログラムを用いて本発明の化合物の代表的なＩＵＰＡＣ名を引き出した。
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
Figure 0004778954
合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
以下のスキームに、本発明の中間体および目標の化合物の調製を可能にする一般的合成
方法を記述する。この一般的スキームに従って調製した中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および反応体を用いて追加的代表的化合物およびこれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を合成することができる。そのような化合物、これらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
本発明の特定の中間体および化合物の調製は以下のスキームＡに概略を示す方法に従って実施可能である。
Figure 0004778954
式Ａ−１で表されるカルボン酸（商業的に入手可能であるか或は科学文献に報告されているプロトコルを用いて調製可能）とα-アミノケトンの連成を連成剤、例えばＥＤＣＩなどおよび添加剤、例えばＨＯＢｔなどを用いた標準的ペプチド連成条件を用いて起こさせることで式Ａ−２で表される化合物を生じさせることができる。化合物Ａ−２と式H2N-
R5で表されるアミンまたは酢酸アンモニウムを縮合させそして酢酸中で加熱して環化を起こさせることで式Ａ−４で表される化合物を生じさせることができる。
化合物Ａ−４の保護基の除去を個々の保護基に適した本分野の技術者に公知の条件を用いて実施することで式Ａ−６で表される化合物を生じさせることができる。例えば、ＣＢＺ保護基を除去するに適した１つの方法はパラジウム触媒存在下の水添である一方、ＢＯＣ保護基を除去しようとする時には酸、例えばＴＦＡなどを用いた処理が有効である。
式Ａ−６で表される化合物に適切に置換されているアルデヒドもしくはケトンによる置換を水素化物源、例えばホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下の還元アミノ化で受けさせることで式Ａ−１０で表される化合物を生じさせることができる。
別法として、式Ａ−３で表される化合物と式R3(C=O)2R3 で表されるジカルボニル化合物とH2N-R5 で表されるアミンを酢酸中で加熱して縮合を起こさせることで式Ａ−４で表される化合物を生じさせることも可能である。化合物Ａ−３をＢＯＣ基で保護した時には、式Ａ−５で表される副生成物が生じ得る。式Ａ−４またはＡ−５で表される化合物に水素化物源、例えば水素化リチウムアルミニウムなどによる処理を受けさせることで式Ａ−１０で表される特定の化合物を得ることができる。
同様に、式Ａ−７で表される化合物とα−アミノケトンの連成をこの上で式Ａ−１で表される化合物に関して記述した如く起こさせることで相当する式Ａ−８で表される化合物を生じさせることも可能である。次に、式Ａ−８で表される化合物の環化を式H2N-R5 で表されるアミンまたは酢酸アンモニウムの存在下で起こさせた後、この上に記述したようにして保護基を除去することで式Ａ−１０で表される化合物に到達させることができる。
本発明の特定化合物の調製は以下のスキームＢに概略を示す方法に従って実施可能である。
Figure 0004778954
より具体的には、式Ｂ−１で表される化合物［イミダゾールの窒素が本明細書に定義する如きＲ５またはＲ５ａ、即ち窒素保護基、例えばＳＥＭ、ＭＯＭなどで置換されている］に有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリチウムなどを用いた脱保護を受けさせた後、適切に置換されているアミドを用いた処理を受けさせることで式Ｂ−２で表される化合物を生じさせることができる。
化合物Ｂ−２に臭素置換を受けさせることで式Ｂ−３で表される位置異性体の混合物を生じさせることができる。式Ｂ−３で表される化合物に式H2N-R1 で表されるアミンを用いた還元アミノ化によるさらなる合成をスキームＡに記述した如き水素化物源の存在下で受けさせることで式Ｂ−４で表される化合物を生じさせることができる。
式Ｂ−４で表される化合物のアミンと適切なカルボン酸の連成を連成剤、例えばＥＤＣＩなどおよび添加剤、例えばＨＯＢｔなどを用いた標準的ペプチド連成条件下で起こさせることで式Ｂ−５で表される化合物を生じさせることができる。
結合点が炭素原子である本発明の特定のR3 置換基を式Ｂ−５で表される化合物に遷移金属触媒を用いたクロスカップリング反応で導入することで式Ｂ−６で表される化合物を生じさせることができる。適切なパラジウム触媒にはパラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィンなどが含まれる。前記反応に適したルイス酸にはホウ素酸などが含まれる。R5aで保護されている化合物に脱保護を酸性条件下で受けさせることで式Ｂ−７で表される化合物を生じさせることができる。
同様な様式で、中間体Ｂ−２（場合によりR5a で保護しておいたてもよい）に還元アルキル置換をこの上に記述した方法を用いて受けさせることで式Ｂ−８で表される化合物を得た後、保護基R5aを本明細書に記述する条件を用いて除去することで式Ｂ−９で表される化合物を生じさせることができる。
本分野の技術者は置換基Ｌ（スキームＢの式中にＯとして示した）にさらなる合成を通常の公知化学方法を用いて受けさせることで本発明のＳまたはN(Rd)にすることも可能であることを認識するであろう。
本発明の特定化合物の調製は以下のスキームＣに概略を示す方法に従って実施可能である。
Figure 0004778954
より具体的には、式A-10, B-8またはB-9で表される化合物と適切なカルボン酸の連成をこの上に記述した如き標準的ペプチド連成条件下で起こさせることによる合成で式Ｃ−２で表される化合物を生じさせることができる。本分野の技術者は、式Ｃ−２で表される化合物の中の置換基Ｌ（Ｏとして示す）を通常の公知化学方法を用いて本発明のS またはN(Rd)に変えることができることを認識するであろう。
本発明の適切に置換されているカルボン酸は商業的に入手可能であるか或は科学文献に報告されているプロトコルを用いて調製可能である。式Ｃ−１で表される特定化合物を生じさせる適したいくつかの化学的経路の概略を以下のスキームＤおよびＥに示す。
Figure 0004778954
具体的には、式Ｄ−１で表される化合物に無水トリフルオロメタンスルホン酸による処理を受けさせることで式Ｄ−２で表されるトリフレート化合物を生じさせることができる。本分野の技術者に公知の通常の化学的方法を用いたいろいろな化学的経路で式Ｄ−２で表される化合物を式Ｄ−４で表される化合物に変化させることができる。例えば、式Ｄ−２で表される化合物のブロモ基に最初に一酸化炭素雰囲気下でカルボニル化を適切なパラジウム触媒およびＤＰＰＦの存在下で受けさせた後に塩基水溶液を用いた処理を受けさせて式Ｄ−３で表される化合物を生じさせることを通して、それにカルボキシル化反応を受けさせることができる。次に、そのカルボキシル基に標準的なペプチド連成条件を用いた変換を受けさせることで式Ｄ−４のR41a の置換基を生じさせることができる。別法として、式Ｄ−４で表される化合物の調製を式Ｄ−２で表される化合物にカルボニル化に続くＨＭＤＳまたは第一級もしくは第二級アミンを用いた処理を受けさせることで直接実施することも可能である。
公知であるか或は公知方法を用いて調製可能な式Ｄ−５で表される化合物にＥＤＣによる処理を塩化銅（Ｉ）の存在下で受けさせることで相当する式Ｄ６で表されるアルケンを生じさせることができる。次に、式Ｄ−６で表される化合物と式Ｄ−４で表される化合物のヘック（Ｈｅｃｋ）反応を適切なパラジウム触媒およびホスフィノ配位子の存在下で起こさせることで式Ｄ７で表される化合物を生じさせることができる。次に、アルケニル置換基に標準的な水素還元方法を用いた水添を受けさせることで式Ｄ−８で表される化合物
を生じさせる。
スキームＥに、本発明の中間体Ｄ−７を生じさせるに適した代替方法を示す。式Ｅ−１で表される化合物にスキームＤに記述した合成段階を適切に修飾した合成段階を用いた合成を受けさせることで式Ｅ−４で表される化合物を生じさせることができる。本分野の技術者はそのような変換を反応手順を操作することで達成することができることを認識するであろう。式Ｅ−４で表される化合物にシアン化物アニオンを用いた芳香求核置換反応による変換を受けさせることで相当するニトリルを生じさせることができる。本分野の技術者はニトリル置換基はR41aの置換基の実行可能なシントンであることを認識するであろう。
式Ｅ−４で表される化合物を式Ｅ−７で表される化合物と一緒にホーナー−ウォズワース−エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応に有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリチウムなどの存在下で参与させることで式Ｄ−７で表される化合物を生じさせることができる。この中間体にさらなる合成を本明細書のスキームＤに記述した如く受けさせることも可能である。
Figure 0004778954
本発明の特定化合物の調製は以下のスキームＦに概略を示す方法に従って実施可能である。
Figure 0004778954
より具体的には、R11 がこの上で定義した如きアルコキシカルボニルである式Ｆ−１で表される化合物に鹸化を受けさせることでそれの相当する酸である式Ｆ−２で表される化合物を生じさせることができる。
R11 がシアノ置換基である式Ｆ−３で表される化合物に過酸化水素による処理を水酸化物アニオンの存在下で受けさせることによる合成を実施することで相当するアミノカルボニルである化合物Ｆ−４を生じさせることができる。R3がシアノで置換されているアリール環の場合、これにこの上に記述した如き処理を同様に受けさせることでアミノカルボニルで置換されているアリール環を生じさせることができる。
R11 の特定置換基を取り付ける時、Ｘで置換されている前駆体を用い、パラジウムを触媒として用いた連成反応を実施することでそれを取り付けることができる。例えば、Ｘがヨージド、ブロマイド、トシレート、トリフレートなどである式Ｆ−５で表される化合物にZn(CN)2による処理をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下で受けさせることでR11 がシアノである式Ｆ−６で表される化合物を得ることができる。
式Ｆ−５で表される化合物にPd(OAc)2 および配位子、例えば1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどによる処理を一酸化炭素雰囲気下で受けさせることでR11がカルボキシ置換基である式Ｆ−６で表される化合物を生じさせる。
この上に記述したパラジウム触媒を用いた連成を用いてまたシアノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニル置換基をアリール環上のR3の所に取り付けることも可能である。
具体的実施例
本発明の代表的な具体的化合物の調製を下記の実施例および反応手順に従って実施したが、反応手順を示す実施例および図は、本発明の理解を補助する目的で例として示すものであり、決して本請求項に挙げる発明を限定するとして解釈されるべきでない。本化合物をまた本発明の追加的化合物を製造する目的で後の実施例で中間体として用いることも可能である。反応のいずれに関しても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
反応体を商業源から購入した。水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの測定では、Bruker Biospin, Inc. DPX-300 (300 MHz)スペクトロメータを用い、ＴＭＳを内部標準として用いて、示す溶媒中で測定を実施した。値をＴＭＳからダウンフィールドのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で表す。質量分析（ＭＳ）の測定では、エレクトロスプレー技術が用いられているＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣスペクトロメータまたはＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣスペクロトメータを用いて測定を実施した。マイクロ波で促進させる反応をＣＥＭ ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒいずれかのマイクロ波装置を用いて実施した。立体異性体化合物の特徴付けでは、Ｘ線結晶学および本分野の技術者に公知の他の方法を用いてラセミ混合物としてか或は個別のジアステレオマーおよび鏡像異性体として特徴付けすることができる。特に明記しない限り、本実施例で用いる材料は容易に利用できる商業的供給業者から入手したか或は化学合成技術分野の技術者に公知の標準的方法を用いて合成したものである。実施例と実施例の間で変わる置換基は特に明記しない限り水素である。
2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-N-イソプロピル-N-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-プロピオンアミド
Figure 0004778954
A. [1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル.
商業的に入手可能なN-α-CBZ-L-アラニン (2.11 g, 9.5 ミリモル)をジクロロメタン (50 mL)に入れることで生じさせた溶液に塩酸2-アミノアセトフェノン(1.62g, 9.5 ミリモル)を加えた。その結果として得た溶液を0°Cに冷却した後、アルゴン雰囲気下でN-メチルモルホリン (1.15 g, 11 ミリモル),1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.55 g, 18.9 ミリモル) および塩酸1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(2.35 g, 12.3 ミリモル)をこの順で加えた。その反応混合物を室温に温めて一晩撹拌した。この反応物に飽和NaHCO3 水溶液を添加することで反応を消滅させ、その有機相を分離し、2Nのクエン酸、飽和NaHCO3溶液そして食塩水で洗浄した後、MgSO4 で一晩乾燥させた。濾過そして濃縮を実施した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤, EtOAc:ヘキサン-1:1)で精製することで高純度の生成物：[1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 ベンジルエステル (2.68 g, 83 %)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.46(3H, d), 4.39 (1H, m), 4.75 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.40 (1H, m), 7.03 (1H, m),7.36 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.97(2H, m). MS(ES+):341.1 (100%)。
B. [1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル.
[1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 ベンジル エステル (2.60 g, 7.64 ミリモル)をキシレン(60 mL)に入れることで生じさせた懸濁液にNH4OAc (10.3 g, 134 ミリモル)およびHOAc (5 mL)を加えた。その結果として得た混合物を還流に７時間加熱した。それを室温に冷却した後、食塩水を加え、そしてその混合物を分離させた。その水相にEtOAcによる抽出を受けさせ、その有機相を一緒にしてNa2SO4で一晩乾燥させた。濾過そして濃縮を実施した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー (溶離剤, EtOAc:ヘキサン-1:1)で精製することで表題の化合物(2.33 g, 95 %)を得た. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.65(3H, d), 5.06 (1H, m), 5.14 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.32 (10H, m), 7.59 (2H, d).MS(ES+): 322.2 (100%).
C. 1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン.
[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸 ベンジル エステル
(1.5 g,4.67 ミリモル)をメタノール (25 mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に10% 担持されているパラジウム（0.16 g)を加えた。その混合物を水添用装置に入れて水素雰囲気(10psi) 下室温で８時間振とうした。濾過に続いて蒸発乾固を減圧下で実施することで粗生成物 1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン(0.88 g, 100%)を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.53 (3H,d), 4.33 (1H, q), 7.23 (3H, m), 7.37
(2H, m), 7.67 (2H, m). MS(ES+):188.1 (38%).
D. イソプロピル-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミン.
1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン (0.20 g, 1.07 ミリモル)とアセトン(0.062 g, 1.07 ミリモル)を1,2-ジクロロエタン (4 mL)に入れて混合した後、NaBH(OAc)3 (0.34 g,1.61 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で３時間撹拌した。飽和NaHCO3 溶液を用いて反応を消滅させた。その混合物にEtOAcによる抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた。濾過に続いて蒸発乾固を減圧下で実施することで粗イソプロピル-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミン(0.23 g, 100%)を得て、これをさらなる精製無しに次の反応で用いた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.57 (3H, d), 2.86 (1H, m), 4.32 (1H, m), 7.24(2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (2H, m). MS(ES+): 230.2 (100%).
E. (2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-1-{イソプロピル-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバモイル}-エチル)-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル.
2-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸 (0.18 g, 0.6 ミリモル)をDMF(7 mL)に入れることで生じさせた溶液にイソプロピル-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミン (0.11 g,0.5 ミリモル), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.22 g, 1.6 ミリモル)および塩酸1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(0.12 g, 0.6 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物をアルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。その反応混合物にEtOAcによる抽出を受けさせた後、その有機抽出液を一緒にして逐次的に飽和NaHCO3水溶液、1N HCl, 飽和NaHCO3 水溶液そして食塩水で洗浄した。次に、その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc)で精製することで生成物 (2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-1-{イソプロピル-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバモイル}-エチル)-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル (0.13 g, 50%)を得た。 MS(ES+): 521.5 (100%).
F. 2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-N-イソプロピル-N-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-プロピオンアミド.
(2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-1-{イソプロピル-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバモイル}-エチル)-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル (0.13 g, 0.25 ミリモル)をトリフルオロ酢酸 (5 mL)に入れることで生じさせた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物を調製用ＬＣで精製しそして凍結乾燥させることで表題の化合物のTFA塩を白色粉末として得た(0.042 g). 1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 0.48 (3H, d), 1.17(3H, d), 1.76 (3H, d), 2.28 (6H, s), 3.19 (2H, m),
3.74 (1H, m), 4.70 (1H, m),4.82 (1H, q), 6.56 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.74 (2H, m). MS(ES+):421.2 (100%).
メチル[2-メチル1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミン
および
エチル-[2-メチル1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミン
Figure 0004778954
A. [2-メチル1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル.
適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の方法を用いて化合物2aの調製を実施例１に従って実施した。
B. [2-メチル1-(4-フェニル-1-H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル.
化合物１ａを化合物１ｂに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および方法を用いることで [2-メチル1-(4-フェニル-1-H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸 ｔ−ブチル エステル,化合物2bを調製した。
その粗生成物混合物を処理した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (溶離剤: CH2Cl2に続いて4:1のCH2Cl2/Et2Oそして次にEtOAc)にかけた。その画分を処理することで[2-メチル1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 ｔ−ブチル エステル (化合物2a)を1.08 g (27%)、[2-メチル1-(4-フェニル-1-H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル (化合物 2b)を1.89 g(50%) およびN-[2-メチル1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アセトアミド (化合物 2c)とアセトアミドの混合物を0.60 g回収した。
化合物 2cを熱CH3CNに溶解させた後、０℃に冷却することで、それの精製を実施した。沈澱物を吸引濾過で集めることでN-[2-メチル1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アセトアミド,化合物 2cを白色粉末として0.21 g (7%)得た。(HPLC:100% @ 254 nm および214 nm). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.63 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.18 (2H, m), 4.78(1H, br s), 2.35 (1H, br m), 2.02 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz),0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz); MS (ES+) (相対強度): 258.3 (100) (M+1).
C. メチル[2-メチル1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミン.
ＴＨＦ中１．０ＭのLiAlH4 溶液(3.0 mL)を還流させながらこれに[2-メチル1-(4-フェニル-1-H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル (0.095g,
0.30 ミリモル)をTHF (2.0 mL)に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて滴下した。この反応物を還流に２時間維持し、室温に冷却した後、冷水（５℃）を0.11mL、水溶液
中15% NaOHを0.11 mLおよび冷水（５℃）を0.33 mL用いた処理を行うことで反応を消滅させた。その結果として生じた固体を吸引濾過で除去した後、その濾液(pH 8 - 9)にEtOAcによる抽出を３回受けさせた。その有機画分を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでメチル[2-メチル1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミンを明黄色の油として0.58 g (84%)得た。 (HPLC: 97% @ 254 nmおよび214nm). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (2H, d, J= 7.4 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.26
(1H, s), 7.25 - 7.20 (1H, m),3.62 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.06 (1 H, m), 0.99 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz); MS (ES+) (相対強度): 230.2(100) (M+1).
D. エチル-[2-メチル1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミン.
ＴＨＦ中１．０ＭのLiAlH4 溶液(3.0 mL)を還流させながらこれに
N-[2-メチル1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アセトアミド (0.077g, 0.30ミリモル)をTHF (2.0 mL)に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて滴下した。この反応物を１１時間還流させ、室温に冷却した後、逐次的に冷水（５℃）を0.11mL, 水溶液中の15 %のNaOHを0.11 mLそして冷水（５℃）を0.33 mL用いた処理を行うことで反応を消滅させた。その結果として生じた固体を吸引濾過で除去した後、その濾液(pH 8 - 9)にEtOAcによる抽出を３回受けさせた。その有機画分を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後で濃縮することでエチル-[2-メチル1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミン の5:1の混合物 (1H NMRで測定)を0.069 g得かつ化合物２ｃを無色の油として回収した(HPLC: ピークが重なっていた). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.67 (2H,
br s), 7.35 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 - 7.17 (2H, m),3.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.56 (2H, dq, J = 13.0, 7.1 Hz), 2.05(1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H,d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d,J = 6.7 Hz); MS (ES+) (相対強度): 244.2 (100) (M+1). このサンプルの品質はさらなる精製無しに次の反応で用いるに充分であった。
実施例１の化合物１ｄの代わりにメチル[2-メチル1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミンおよびエチル-[2-メチル1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-アミンを用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体、出発材料および精製方法を用いた合成を実施することで本発明の化合物を生じさせることができる。
(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミン
Figure 0004778954
実施例１の1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン (0.061 g, 0.33 ミリモル) と0.55 g(0.33 ミリモル)の3,4-ジメトキシベンゾアルデヒドを5 mLの無水メタノールに入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した後、氷浴の中に入れて約0-10°Cに１時間冷却した。この反応物に0.019g (0.49 ミリモル)のホウ水素化ナトリウムを一度に用いた処理を注意深く受けさせた後、約0-10°Cに２１時間維持した。2Mの冷HCl水溶液を滴下(30 滴)し、その混合物を５分間撹拌した後、加熱することなく真空下であ
る程度濃縮した。その残存する材料をEtOAcで取り上げることで懸濁液を得た後、それを5mLの冷3M NaOH水溶液で処理して激しい撹拌を透明になるまで実施した。相分離を起こさせた後、その水層にEtOAcを用いた追加的抽出を３回受けさせた。その抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミンを明黄色油として0.11 g得た(HPLC:87% @ 254nmおよび66% @ 214 nm). MS (ES+) (相対強度): 338.1 (100)(M+1). このサンプルの品質はさらなる精製無しに次の反応で用いるに充分であった。実施例１の化合物１ｄの代わりに表題の化合物を用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体、出発材料および精製方法を用いることで本発明の化合物を合成することができる。
1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミン
Figure 0004778954
A. {1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-カルバミン酸ｔ−ブチル エステル.
酢酸アンモニウム (19.3 g, 250 ミリモル)と氷HOAc (35 mL)の混合物を機械的に撹拌しながら約１００℃に5-10分間加熱することで無色の溶液を得た。室温に冷却した後、撹拌を行いながらN-t-BOC-L-Alaninal(Aldrichから商業的に入手可能)と4-フルオロフェニルグリオキサール水化物の固体状混合物を分割して加えることで黄色の混合物を得た。その結果として得た混合物を100°Cに約２時間加熱した後、室温に冷却した。その混合物を0-5°Cに冷却した後、濃NH4OH(25 mL), H2O (25 mL)およびEtOAc (40 mL)を滴下することで塩基性にし、そして追加的濃NH4OH(50 mL)を滴下することで混合物をアルカリ性にした。相分離を起こさせた後、その水相にEtOAcによる再抽出を受けさせた。その有機相を一緒にしてジカライトに通して濾過することでオレンジ色の固体を除去した後、飽和NaCl水溶液で洗浄した。次に、その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することでオレンジ色−褐色の残留物を4.27g得た。その残留物をMeCN (22 mL)とDMSO (3 mL)の溶液に溶解させた後、Kromasil 10u C18 250 x 50 mmカラムを用いた調製用HPLCにかけ、35:65のMeCN:H2O勾配を用いて溶離させることで精製した。高純度画分を一緒にして凍結乾燥させることで生成物を黄色−白色粉末として1.77 g得た。 (42%; TFA塩).MS: m/z 306.1 (MH+).
B. 1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミン.
化合物 1eを化合物 1fに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて、 {1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-カルバミン酸 ｔ−ブチル エステルからBOC保護基を除去することができる。このBOC-保護基除去が終了した後、その結果として生じたアミンを実施例１の化合物１ｃの代わりに用い、そして本分野の技術者に公知の適切な反応体、出発材料および精製方法を用いることで本発明の化合物を合成することができる。
イソプロピル-[4(5)-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン (位置異性体の混合物)
Figure 0004778954
A. 化合物 5a 位置異性体
4(5)-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール(Tet. Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7.70 g, 28.1 ミリモル)を無水THF(60 mL)に入れることで生じさせた−７８℃の冷溶液にN2下でn-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5 M, 22.5mL, 56.2 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を-78°Cで１時間撹拌した後、DMF (4.35
mL, 56.2 ミリモル)を加えた。撹拌を-78°Cで更に１時間実施した後、その反応物を室温に温めて一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加して反応を消滅させた後、それにEtOAcによる抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた。濾過そして蒸発を実施した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc:ヘキサン, 1:9)で精製することで4(5)-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボアルデヒド(5.11g, 60%)を位置異性体の混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.00(9H, s), 2.98 (2H, t), 3.62 (2H, t), 5.83 (2H, s), 7.36 (1H, m), 7.44 (2H, m),7.65 (1H, s), 7.86 (2H, m). MS(ES+): 303.0 (42%).
B. 化合物 5b 位置異性体
イソプロピルアミン (0.18 g, 3 ミリモル)と4(5)-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボアルデヒド(0.91 g, 3 ミリモル)の位置異性体混合物を1,2-ジクロロエタン (10 mL)に入れて混合した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (0.95g, 4.5 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で５時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を用いて反応を消滅させた。その結果として得た混合物にEtOAcによる抽出を受けさせた後、その有機相を一緒にしてNa2SO4で乾燥させた。濾過そして濃縮を実施した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: CH2Cl2:CH3OH, 7:3)で精製することでイソプロピル-[4(5)-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン (0.70 g, 68%)を位置異性体の混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t), 1.11 (6H, d), 2.89 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.94(2H, s), 5.39 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.76 (2H, d). MS(ES+):346.6 (75%).
実施例１の化合物１ｄの代わりに化合物５ｂを用いそして本分野の技術者に公知の適切な反応体、出発材料および精製方法を用いることで本発明の化合物を合成することができる。
2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-N-イソプロピル-N-(5-メチル4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテート (1:2)
Figure 0004778954
A. 化合物 6a 位置異性体.
4(5)-メチル1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボアルデヒド (5.47 g,22.76 ミリモル; JOC, 1986,51(10), 1891-4)の位置異性体混合物をCHCl3 (75 mL)に入れて氷で冷却しながらこれに臭素 (1.17 mL,22.76 ミリモル)をゆっくり加えた。１．５時間後の反応物を室温に温めた後、更に１時間撹拌した。次に、この反応混合物に飽和NaHCO3水溶液による抽出を受けさせた後、その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで粗材料を7.46g得た。この材料に真空蒸留 (沸点127-135 oC; 1 mm Hg)を受けさせることで化合物６ａの位置異性体混合物を黄色の液として3.16g (43%)得て、これをさらなる精製無しに用いた。1H NMR (CDCl3) δ 0 (s, 9H), 0.9-1.0 (t, 2H), 2.35 (s, 3H),3.5-3.6 (t, 2H), 5.8 (s, 2H), 9.75 (s, 1H).
B. 化合物 6b 位置異性体.
位置異性体である化合物6a(0.96 g, 3 ミリモル)を1,2-ジクロロエタン (70 mL)に入れることで生じさせた５℃の溶液にイソプロピルアミン (0.30 g, 5 ミリモル)を1,2-ジクロロエタン (2 mL)に入れて加えた。撹拌を５分間実施した後の反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.80 g, 8.5 ミリモル)をそのまま加えた。その混合物を室温になるまで徐々に温めて２４時間撹拌した。この時点でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.60g, 2.8 ミリモル)を追加的に加えた後、その反応物を更に１６時間撹拌した。次に、この反応物を約１０℃に冷却した後、撹拌を行いながら飽和NaHCO3水溶液で処理し
た。撹拌を１５分間実施した後、層分離を起こさせ、その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで化合物６ｂの位置異性体混合物を黄色の油として1.20g (T.W. 1.09 g)得て、これをさらなる精製無しに直接用いた。
C. 化合物 6c 位置異性体.
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ｔ−ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸 (1.21 g,
3.6 ミリモル;Advanced Chem Tech)とN-メチルモルホリン (362 μL, 3.3 ミリモル)をCH2Cl2 (60 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液にクロロ蟻酸イソブチル(0.43 g, 3.15 ミリモル)をそのまま加えた。撹拌を１．５時間実施した後の反応混合物に化合物 6b (1.09 g, 3 ミリモル)を加えた。次に、その反応混合物を室温になるまで温めて１６時間撹拌した。次に、その反応混合物をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラム使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させた。所望画分を一緒にして減圧下で濃縮することで化合物６ｃの位置異性体を透明な油として715 mg (35%)得た。 (TLC:25% EtOAc/ヘキサン Rf =0.3, 均一; HPLC: 254と214 nmの所が100%, 7.51分)。
D. 化合物 6d 位置異性体.
化合物６ｃの位置異性体(90 mg, 0.132 ミリモル)を1,2-ジメトキシエタン (2 mL)に入れて、これにフェニルホウ素酸 (32.2mg, 0.26 ミリモル)に続いて2M Na2CO3(水溶液) (0.53 mL, 1.06 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物にN2を用いた脱気を５分間受けさせた後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン (53 mg, 0.046 ミリモル)をそのまま加えた。その反応槽に蓋をした後、急速撹拌しながら８０℃に１４時間温めた。その混合物を室温に冷却し、MgSO4で乾燥させ、ジカライトに通して濾過した後、N2流下で濃縮した。その残留物を少量のEtOAcに溶解させた後、シリカゲルカラム使用フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:5% - 25% EtOAc/ヘキサン)にかけた。所望画分に濃縮を減圧下で受けさせることで化合物６ｄの位置異性体混合物を55 mg (61%)得て、これをさらなる精製無しに用いた(TLC: 25% EtOAc/ヘキサン Rf =0.3; HPLC: 254 nmの所が100%で214 nmの所が88%, 6.50分)。
E. 2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-N-イソプロピル-N-(5-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテート (1:2).
化合物 6d 位置異性体 (55 mg, 0.081 ミリモル)に室温でトリフルオロ酢酸 (1mL)を加えた。６時間後に余分なTFAをN2流下で除去した。その残留物を少量のアセトニトリルに溶解させた後、YMC C18 100 x20 mm カラム使用調製用HPLCで精製した。純度が最も高い画分を一緒にした後、凍結乾燥させることで表題の化合物を白色の凍結乾燥品として37 mg(74%)得た (TLC: 5:1 CHCl3:MeOH Rf =0.55, 均一; HPLC: 214 nmの所が100%;HPLC/MS: m/z 393 (MH+)). 1HNMR (MeOH-d4) δ 0.85-0.9 (d, 3H), 1.2-1.25 (d, 3H), 2.45 (s,
3H),3.05-3.1 (t, 2H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.55-4.6 (d, 1H), 4.7-4.85 (m, 2H),6.65-6.7 (d, 2H), 6.95-7.0 (d, 2H), 7.45-7.6 (m, 5H).
(3,4-ジクロロ-ベンジル)-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミン トリフルオロアセテート(1:2)
Figure 0004778954
実施例５に記述した手順を用いかつイソプロピルアミンの代わりに3,4-ジクロロ-ベンジルアミンを用いてことで、(3,4-ジクロロ-ベンジル)-[4(5)-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミンを１対の位置異性体として調製した。この化合物のサンプル(95 mg, 0.21 ミリモル)をTFA (3 mL)に室温で溶解させた。２時間後、その混合物に濃縮を窒素流下で受けさせた。その残留物を逆相 HPLCで精製し、純度が最も高い画分を一緒にして凍結乾燥させることで所望生成物である(3,4-ジクロロ-ベンジル)-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミンをオフホワイトの凍結乾燥品として得た。
化合物１ｄの代わりに (3,4-ジクロロ-ベンジル)-(4(5)-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミンを用い、本分野の技術者に公知の適切な反応体、出発材料および精製方法を用いて本発明の化合物を実施例１に記述した手順に従って合成することができる。
(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルフェニル)-プロピオン酸メチル エステル
Figure 0004778954
A. (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルフェニル)-プロピオン酸メチル エステル.
Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7.0 g, 21.6 ミリモル; 給源: Chiramer or RSPAminoAcidAnalogues)とN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (7.9 g, 22.0 ミリモル)をジクロロメタン(60 mL)に入れることで生じさせた冷溶液にトリエチルアミン (3.25 mL, 23.3 ミリモル)を加えた。その結果として得た溶液を０℃で１時間撹拌した後、室温になるまでゆっくり温めた。反応が終了した後、水を添加して反応を消滅させた。その有機相を分離して1NNaOH水溶液そして水で洗浄した後、Na2SO4 で一晩乾燥させた。濾過そして
蒸発を実施した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc-ヘキサン: 3:7)で精製することで所望生成物を透明な油として得た (9.74 g,99%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H,s), 3.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.64
(3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.12 (1H,d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, s); MS (ES+) (相対強度): 355.8 (100) (M-Boc)+.
B. (S)-4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3,5-ジメチル安息香酸.
(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルフェニル)-プロピオン酸メチル エステル (9.68 g, 21.3 ミリモル)とK2CO3 (14.1 g, 0.102 モル)とPd(OAc)2(0.48 g, 2.13 ミリモル)と1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (2.56 g, 4.47 ミリモル)をDMF (48 mL)に入れることで生じさせた懸濁液にCOガスを１５分間吹き込んだ。その混合物をＣＯバルーンを用いて６０℃に８時間加熱した。その混合物を冷却し、NaHCO3とEtOAcの間で分離させた後、濾過した。その水層を分離し、10%のクエン酸水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した後、最後にNa2SO4で乾燥させた。その濾液に濾過そして濃縮を受けさせることで残留物を得た。その残留物をEtOAc-ヘキサンから再結晶させることで所望生成物を得た(7.05 g, 94%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.42 (6H,s), 3.14 (2H, J = 7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d,J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, s); MS(ES+) (相対強度): 251.9 (100) (M-Boc)+.
C. (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチルフェニル)プロピオン酸メチル エステル.
(S)-4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3,5-ジメチル安息香酸(3.00 g, 8.54 ミリモル)とPyBOP (6.68 g, 12.8 ミリモル)とHOBt (1.74 g,12.8 ミリモル)をDMF (36 mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにDIPEA (5.96 mL, 34.2 ミリモル)およびNH4Cl(0.92 g, 17.1 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で４０分間撹拌した後、NH4Cl水溶液とEtOAcの間で分離させた。その有機相を分離し、逐次的に2Nのクエン酸水溶液,飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した後、Na2SO4で一晩乾燥させた。濾過そして濃縮を実施した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離剤: EtOAc)で精製することで生成物を得た。(3.00 g, 100%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36(9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56(1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s),7.46 (2H, s); MS(ES+) (相対強度): 250.9 (100) (M-Boc)+.
D. (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチルフェニル)プロピオン酸.
段階Ｃで得たメチルエステル(2.99 g, 8.54 ミリモル)をTHF (50 mL)に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれにLiOH水溶液(1N, 50 mL)を加えた後、0°Cで撹拌した。出発材料が消費された後、有機溶媒を除去し、その水相を０℃で冷1NのHClで中和し、EtOAcで抽出した後、Na2SO4で一晩乾燥させた。濾過そして蒸発乾固を実施することで表題の酸である (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチルフェニル)プロピオン酸を得た(2.51g, 87%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H,s), 2.32 (6H, s), 2.95(1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.2,14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s);MS(ES+) (相対強度): 236.9 (6) (M-Boc)+.
5-({[2-アミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ安息香酸
Figure 0004778954
A. 2-メトキシ5-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチル エステル.
実施例３に記述した手順を用い、3,4-ジメトキシベンゾアルデヒドの代わりに5-ホルミル-2-メトキシ安息香酸 メチル エステル (WO 02/22612)を用いることで2-メトキシ5-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルを調製した。
B. 5-({[2-t-ブトキシカルボニルメチル-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ安息香酸メチルエステル.
化合物 1dを化合物 1eに変化させる目的で実施例１に示した手順を用い、化合物１ｄの代わりに2-メトキシ5-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルを用いかつ2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸の代わりに実施例８の2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル-プロピオン酸を用いることで化合物 9aを調製した。
C. 5-({[2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ安息香酸.
THF (10 mL)とMeOH (5 mL)の氷冷（０−１０℃）混合溶媒系に5-({[2-t-ブトキシカルボニルメチル3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ安息香酸メチルエス
テルを溶解させた。LiOH.H2O/水懸濁液(2.48 M; 3.77 mL)を滴下した後、その反応物を室温に温めて一晩撹拌した。その結果として得た混合物を氷浴の中で冷却した後、その塩基性溶液を2Nのクエン酸で中和することで、結果として若干酸性にした。その混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで揮発性材料を除去した後、残存する水相にEtOAc(3 x 26 mL)による抽出を受けさせた。その有機相を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで淡黄色がかった白色固体を2.26g得た(理論値の146%)。この粗材料を10% MeOH/CH2Cl2 溶液に溶解させた後、30ｇのシリカに吸着させた。その吸着させた材料を分割し、ISCO順相カラム使用クロマトグラフィーに２回かけたが、２回とも40 gのRedi-Sep カラムを用いた。溶媒系は下記の如き勾配MeOH/CH2Cl2系であった: 最初は100% CH2Cl2にし、４０分かけて98%-92%にし、１２分かけて90%にした後、１３分かけて88%にした。所望生成物が44-61分の間に明瞭に溶離してきた。所望画分を一緒にして減圧下で濃縮することで5-({[2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ安息香酸化合物 9bを白色固体として1.74 g (理論値の113%)得た。
D. 5-({[2-アミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ安息香酸.
化合物 9bの一部(0.27g, 0.41 ミリモル)をEtOAc (39 mL)/ THF(5 mL)に溶解させ、濾過した後、気体状HClで１５分間処理した。HCl添加が終了した後の反応物を室温になるまでゆっくり温めると固体状沈澱物が生じた。LC(@214nm; 2.56分)により、５時間後に反応が>97%完了したと思われた。撹拌を３日間継続した後、固体を集めて少量のEtOAcで濯いだ。その結果として得た固体を高真空下でトルエンを還流させながら２．５時間乾燥させることで所望の化合物９ｃを白色固体状のジＨＣｌ塩として0.19g (71%)得た。
Figure 0004778954
A. 4-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル.
実施例３に記述した手順を用い、3,4-ジメトキシベンゾアルデヒドの代わりに4-ホルミル-安息香酸メチルエステルを用いることで4-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルを調製した。
B. 4-({[2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル.
実施例１の化合物１ｄの代わりに4-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルを用い、実施例１の手順に従う合成を実施することで生成物を生じさせた。
C. 4-({[2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フ
ェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-安息香酸.
4-({[2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル(TFA塩）(0.043g, 0.067 ミリモル)を5 mLのTHFに入れることで生じさせた溶液を氷浴で冷却した。冷却(5-10°C)した3MのLiOH水溶液(5 mL)を加えた後、その反応混合物を冷却しながら激しく撹拌した。冷却(5-10°C)した2MのHCl水溶液(7.5mL)を滴下して中和し、その混合物を５分間撹拌した後、加熱無しに真空下である程度濃縮した。その結果として得た水性懸濁液にEtOAcによる抽出を７回受けさせた。その抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで4-({[2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-安息香酸を白色粉末として0.030 g得た。その材料をEtOHで取り上げた後、Et2O中1MのHClで処理した。その溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物をCH3CNと一緒にして磨り潰した。4-({[2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-安息香酸の0.021 g (53%)のサンプルをHCl塩として集めた。MS (ES+)(相対強度): 513.2 (100) (M+1).
3-({[2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-ベンゾアミド
Figure 0004778954
A. 3-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル.
実施例３に記述した手順を用い、3,4-ジメトキシベンゾアルデヒドの代わりに3-ホルミル-ベンゾニトリルを用いることで生成物を調製した。
B. [1-{(3-シアノ-ベンジル)-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カル
バモイル}-2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
実施例１の化合物１ｄの代わりに3-{[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリルを用い、実施例１の手順に従って合成を実施することで生成物を生じさせた。
C. [1-{(3-カルバモイル-ベンジル)-[1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバモイル}-2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
[1-{(3-シアノ-ベンジル)-[1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバモイル}-2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(0.070 g, 0.12 ミリモル)を3 mLのEtOHに入れることで生じさせた溶液を1.0 mLの30% 過酸化水素で処理した後、直ちに0.1 mLの6MNaOH水溶液で処理した。その反応混合物を１８時間激しく撹拌した後、冷 (5-10°C)水の中に注ぎ込むことで反応を消滅させた。その水溶液にEt2Oによる抽出を５回受けさせ、その抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで[1-{(3-カルバモイル-ベンジル)-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバモイル}-2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを無色残留物として0.051g得た (HPLC: 84% @ 254 nmおよび77% @ 214 nm). MS (ES+) (相対強度):612.5 (100) (M+1)。このサンプルの品質はさらなる精製無しに次の反応で用いるに充分であった。
D. 3-({[2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-[1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-ベンゾアミド.
化合物１ｅを化合物１ｆに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて、[1-{(3-カルバモイル-ベンジル)-[1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバモイル}-2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステルからBOC保護基を除去することで表題の化合物を得ることができる。
4-{2-アミノ-2-[{1-[4-(2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-エチル}-3,5-ジメチル-ベンゾアミド
Figure 0004778954
A. {1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
化合物2aの調製を本分野の技術者に公知の適切な反応体、出発材料および方法を用いて実施例１に従って実施した。
B. {1-[4-(2-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
化合物１２ｂの調製を化合物１ａを化合物１ｂに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および方法を用いることで実施した。
C. 1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミン.
化合物１２ｃの調製を化合物１ｅを１ｆに変化させる目的で記述した手順を用いて実施した。
D. [1-[{1-[4-(2-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
実施例９の段階Ｄに記述した手順を用いかつ1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミンの代わりに1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミンを用いることで生成物を生じさせた。
E. {2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-1-[{1-[4-(2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
[1-[{1-[4-(2-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(294 mg; 0.4 ミリモル)をDMF (2 mL)に入れることで生じさせた溶液にZn(CN)2 (28 mg; 0.24 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物にアルゴンを用いた脱気を５分間受けさせ、Pd(PPh3)4(92 mg; 0.08 ミリモル)をそのまま加えた後、直ちに系を１００℃になるまで温めた。加熱を６時間実施した後の反応物を室温に温めた後、EtOAcと水の間で分離させた。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗材料を逆相HPLC (水/ アセトニトリル/ 0.1% TFA)にかけた。興味の持たれる画分を集め、飽和NaHCO3 水溶液で塩基性にした後、EtOAcで２回抽出した。そのEtOAc抽出液を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで所望の{2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-1-[{1-[4-(2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(HPLC:96% @ 254 nmおよび97% @ 214 nm)を146 mg (54%)得た。このサンプルの品質はさらなる精製無しに次の反応で用いるに充分であった。
F. 4-{2-アミノ-2-[{1-[4-(2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-エチル}-3,5-ジメチル-ベンゾアミド.
化合物１ｅを化合物１ｆに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて、{2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-1-[{1-[4-(2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ｔ−ブチルエステルからBOC保護基を除去することで表題の化合物を得た。
3-(2-{1-[[2-アミノ -3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸
Figure 0004778954
A. 1-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミン.
実施例１２に記述した手順を用いかつ適切に置換されている出発材料および反応体を用いることで1-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミンを調製した。
B. {1-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン-.
実施例３に記述した手順を用いかつ1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミンの代わりに1-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミンを用いることで生成物を生じさせた。
C. [1-[{1-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
化合物１ｄから化合物１ｅに変化させる目的で実施例１に示した手順を用い、化合物１ｄの代わりに{1-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを用いかつ2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸の代わりに実施例８の2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル-プロピオン酸を用いることで生成物を生
じさせた。
D. 3-(2-{1-[[2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸.
[1-[{1-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(290 mg; 0.40 ミリモル)をDMF (5mL)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3 (262mg; 1.9 ミリモル)を加えた後、その結果として得た混合物にアルゴンを用いた脱気を５分間受けさせた。その時点でPd(OAc)2(8.9 mg; 0.04 ミリモル)および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン (46 mg; 0.083 ミリモル)を加えた。次に、その結果として得た混合物の中に一酸化炭素を室温で１０分間吹き込み、その反応物に蓋をした後、１００℃に６時間温めた。その混合物を室温に冷却した後、EtOAcと水の間で分離させ、セライトに通して濾過した後、分離した。次に、その水相を２回目のEtOAcで洗浄した。次に、その水相を2Nのクエン酸で酸性にしてｐＨ５にした後、その結果として得た水溶液にEtOAc(4x)による抽出を受けさせた。後者のEtOAc抽出液を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を得た(HPLC:254 nmの所が87%)。
E. 3-(2-{1-[[2-アミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸.
化合物１ｅを化合物１ｆに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて、3-(2-{1-[[2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオニル]-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸からBOC保護基を除去することで表題の化合物を得た。
4-(2-アミノ-2-{[2-ヒドロキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-イソプロピル-カルバモイル}-エチル)-3,5-ジメチル-ベンゾアミド
Figure 0004778954
A. [2-ベンジルオキシ-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
実施例１に記述した手順を用いかつN-α-CBZ-L-アラニンの代わりにN-α-BOC-L-セリンベンジルエステルを用いることで生成物を生じさせた。
B. [2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
化合物１ａを化合物１ｂに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて、[2-ベンジルオキシ-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生成物に変化させた。
C. [2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチルアミン.
化合物１ｅを化合物１ｆに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて、[2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステルからBOC保護基を除去することで生成物を得た。
D. [2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-イソプロピル-アミン.
化合物１ｃを化合物１ｄに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて、 [2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチルアミンを生成物に変化させた。
E. [1-{[2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-イソプロピル-カルバモイル}-2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル.
化合物１ｄを化合物１ｅに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用い、化合物1dの代わりに[2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-イソプロピル-アミンを用いかつ2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸の代わりに実施例８の2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル-プロピオン酸を用いることで生成物を生じさせた。
F. 4-(2-アミノ-2-{[2-ヒドロキシ-1-(4-フェニル-1 H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-イソプロピル-カルバモイル}-エチル)-3,5-ジメチル-ベンゾアミド(TFA塩).
[1-{[2-ベンジルオキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-イソプロピル-カルバモイル}-2-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(0.287g, 0.439 ミリモル)をクロロホルム (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を氷浴で冷却しながら0.62 mL (4.4 ミリモル)のヨードトリメチルシランで処理した。反応物が直ちに曇り、それを撹拌しながら室温になるまでゆっくり温めた。１６時間後の反応物を氷浴で冷却して5-10°Cにした後、100mLのMeOHで処理した。その反応を消滅させた混合物を5-10°Cで30分間撹拌し、氷浴から取り出して更に３０分間撹拌した後、真空下で濃縮することでオレンジ色の残留物を0.488g得て、これを逆相 HPLC (水/
アセトニトリル / 0.1% TFA)にかけた。興味の持たれる画分を一緒にした後、そのサンプルに凍結乾燥を受けさせることで4-(2-アミノ-2-{[2-ヒドロキシ-1-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-イソプロピル-カルバモイル}-エチル)-3,5-ジメチル-ベンゾアミド (TFA塩)を白色粉末として0.150g (59%)得た (HPLC: 99% @ 254 nmおよび100% @
214 nm). MS (ES+) (相対強度):464.1 (100) (M+1).
(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸
Figure 0004778954
A. トリフルオロメタンスルホン酸4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェニル エステル.
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(3.05 g, 15.2 ミリモル)をピリジン(8 mL)に入れることで生じさせた冷（０℃）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.0 g, 17.7 ミリモル)を滴下した。滴下終了後、その結果として得た混合物を0 °Cで１５分間に続いて室温で一晩撹拌した。水を添加して反応を消滅させた後、EtOAcを用いた抽出を実施した。その有機抽出液を逐次的に水、2NHCl (2x )そして食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濾過そして蒸発乾固を実施することで化合物15b (5.30 g, 95%)を無色の油として得た。 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
B. 4-ブロモ-3,5-ジメチル安息香酸.
化合物15b (6.57 g, 19.7 ミリモル)をDMF (65 mL)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(13.1 g, 94.7 ミリモル), Pd(OAc)2 (0.44 g, 1.97 ミリモル)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.29 g, 4.14 ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物にCOガスを10分間吹き込んだ後、CO(g) バルーンを用いて60°Cに７．５時間加熱した。その混合物を冷却して、NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分離させた後、濾過した。その水相を分離し、6NのHCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した後、最後にNa2SO4で乾燥させた。その濾液に濾過そして濃縮を受けさせることで粗化合物15cを褐色の残留物として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
C. 4-ブロモ-3,5-ジメチル-ベンゾアミド.
化合物15cをDCM (40 mL)に入れることで生じさせた懸濁液にSOCl2(3.1 mL, 42 ミリモル)を加えた後、その混合物を還流に２時間加熱した。溶媒を蒸発させて除去した後、その残留物をDCM (40 mL)に溶解させ、そして水酸化アンモニウム(水中28%のNH3, 2.8 mL)を加えた。その混合物を50°Cに２時間加熱した後、濃縮した。その残留物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した後、その有機部分をNa2SO4で乾燥させた。濾過そして蒸発を実施した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc)で精製すること
で化合物15d をオフホワイトの固体として得た(2.90g,２段階で65%)。1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 2.45 (6H, s), 5.94(1H, br s), 6.71 (1H, br s), 7.57 (2H, s); MS(ES+)(相対強度): 228.0(100%) (M+1).
方法B: 化合物15b (3.33 g, 10 ミリモル)とPdCl2(0.053 g, 0.3 ミリモル)と ヘキサメチルジシラザン (HMDS, 8.4 mL, 40 ミリモル)とdppp (0.12 g, 0.3 ミリモル)の混合物にCOガスを５分間吹き込んだ後、COバルーンを用いて80°Cで４時間撹拌した。その反応混合物にMeOH(5 mL)を加えた。その混合物を10分間撹拌し、2N H2SO4 (200 mL)で希釈した後、EtOAcで抽出した。そのEtOAc抽出液を飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。その結果として得た濾液に濾過そして蒸発を受けさせることで残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc)で精製することで化合物15d(1.60 g, 70%)を白色固体として得た。
D. 2-t-ブトキシカルボニルアミノアクリル酸メチルエステル.
N-Boc-セリンメチルエステル (化合物 15e, 2.19 g, 10 ミリモル)とEDC (2.01 g, 10.5 ミリモル)をDCM(70 mL)に入れることで生じさせた懸濁液にCuCl (1.04 g, 10.5 ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物をEtOAcで希釈し、逐次的に水そして食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc:ヘキサン 〜1:4)で精製することで化合物15e (1.90 g, 94%)を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.16 (1H, s),7.02 (1H, s).
E. (Z)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)アクリル酸メチルエステル.
化合物15d (0.46 g, 2.0 ミリモル),化合物15f (0.80 g, 4.0 ミリモル), トリ-o-トリルホスフィン(0.098 g, 0.32 ミリモル), DMF (8 mL)をフラスコに仕込んだ後、N2 (g) で３回パージ洗浄した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.074 g, 0.08 ミリモル)およびTEA (0.31 mL, 2.2 モル)を加えた後の反応混合物を110°Cに２４時間加熱した。その時点で水を添加して反応を消滅させた後、EtOAcで抽出した。その有機相を1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。その混合物に濃縮を受けさせることで残留物を生じさせ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc:ヘキサン〜1:1 からEtOAcのみ)で精製することで化合物15g (0.40 g, 57%)を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.36 (9H, s), 2.26 (6H, s), 3.83 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.56 (2H, s); 13CNMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 17.6, 25.7, 50.2, 78.7, 124.9,126.4, 128.3, 131.2, 135.2, 135.5, 152.8, 164.3, 169.6; MS (ES+) (相対強度):349.1 (38%)(M+1).
F. (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)プロピオン酸メチルエステル.
化合物15g (0.56 g, 1.6 ミリモル)を脱気を受けさせておいたMeOH (80mL)に入れることで生じさせた溶液を反応槽に仕込んだ後、これに窒素流下で[Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4 -を加えた。この反応槽を密封した後、H2でフラッシュ洗浄し、1000 psiのH2下60 °Cで１４日間撹拌した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc:ヘキサン 〜1:1)で精製することで化合物8c (0.54 g, 96%)を白色固体として得た。 ee:
>99%; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J = 7.2Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.65(1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s); MS(ES+) (相対強度): 250.9(100) (M-Boc)+.
G. (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)プロピオン酸.
化合物8c (0.22 g, 0.63 ミリモル)をTHF (3.5 mL)に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれにLiOH水溶液(1N, 3.5 mL)を加えた後、０°Cで撹拌した。反応が完了した後の反応物に濃縮を受けさせた後、その水相を０℃で冷1 N HCl水溶液で中和し、そしてEtOAcで抽出した。その抽出液を一緒にしてNa2SO4で一晩乾燥させた。その濾液に濾過そして蒸発乾固を受けさせることで化合物8d (0.20 g, 94%)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95(1H,dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12(1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s); MS(ES+) (相対強度):236.9 (6) (M-Boc)+.
ラセミ型 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)-プロピオン酸
Figure 0004778954
A. ラセミ型 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)プロピオン酸メチルエステル.
化合物15g (0.68 g, 1.95 ミリモル)をMeOH (80 mL)に入れることで生じさせた溶液を反応槽に仕込んだ後、これに10%Pd-C (0.5 g)を加えた。この反応槽を水添装置につなげて、51 psiのH2 下で一晩振とうした。その混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、その濾液に濃縮乾固を受けさせることで化合物16a (0.676 g, 99%)を白色固体通して得た。その1HNMRスペクトルは (S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)プロピオン酸メチルエステル化合物8cのそれと同じであった。
B. ラセミ型 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)プロピオン酸.
(S)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)プロピオン酸を調製する目的で実施例１５に記述した手順を用いて、ラセミ型 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-カルバモイル-2,6-ジメチル-フェニル)プロピオン酸化合物16bを調製した。
この上に示した実施例の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体、出発材料および精製方法を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
Figure 0004778954
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Figure 0004778954
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生物学的実施例
本発明の化合物が示すオピオイド受容体結合親和性を下記の手順に従って測定し、以下に示す結果を得た。
実施例１
ラット脳デルタオピオイド受容体結合検定
オスのWistarラット(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.)を頸椎脱臼で屠殺し、それの脳を取り出した後直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に入れる。小隆起背側から始まって中脳−脳橋連結部腹側を通る冠状切断で前脳を脳の残りから分離する。切断後、前脳をTeflon(R)ガラス製ホモジナイザーに入れておいたトリス緩衝液に入れて均一にする。そのホモジネートを前脳組織の濃度が８０ｍＬのトリス当たり１ｇになるように希釈した後、39,000x gで１０分間遠心分離する。その沈澱物をMgCl2 を５ｍＭ入れておいた同じ体積のトリス緩衝液に入れて、Polytronホモジナイザーを用いて短いパルスを数回かけることで再懸濁させる。その粒状調製物をデルタオピオイド結合検定で用いる。それをデルタ選択的ペプチドリガンドである〜4nMの[3H]DPDPEと一緒に96穴プレートに全体積が１ｍＬになるように入れて２５℃で２．５時間インキュベートした後、そのプレートの内容物をTomtec96穴収穫装置の上に置いたWallac フィルターマット B シートに通して濾過する。そのフィルターを2 mLの10 mM HEPES (pH 7.4)で３回濯いだ後、マイクロ波オーブンに入れて２分間の乾燥を２回実施する。各サンプル領域に2x 50 μLのBetaplate Scint シンチレーション液 (LKB)を加えた後、LKB(Wallac) 1205 BetaPlate 液体シンチレーションカウンターを用いて分析する。
そのデータを用いて対照結合と比較した阻害％（評価を受けさせる試験化合物の濃度が１種類のみの時）またはKi 値(試験を実施する濃度がある範囲の時)を計算する。阻害%を下記の如く計算する: [(総dpm-試験化合物のdpm)/(総dpm-非特異的dpm)]*100. KdおよびKi値の計算をGraphPad PRISMデータ解析プログラムを用いて実施した。本発明の化合物が示した生物学的活性を表VIIに示す。
実施例１ａ
ラット脳デルタオピオイド受容体結合検定−バージョン１ａ
オスのWistarラット(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.)を頸椎脱臼で屠殺し、それの脳を取り出した後直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に入れた。小隆起背側から始まって中脳−脳橋連結部腹側を通る冠状切断で前脳を脳の残りから分離した。切断後、前脳をTeflon(R)ガラス製ホモジナイザーに入れておいたトリス緩衝液に入れて均一にした。そのホモジネートを前脳組織の濃度が８０ｍＬのトリス当たり１ｇになるように希釈した後、39,000x gで１０分間遠心分離した。その沈澱物をMgCl2 を５ｍＭ入れておいた同じ体積のトリス緩衝液に入れて、Polytronホモジナイザーを用いて短いパルスを数回かけることで再懸濁させた。その粒状調製物をデルタオピオイド結合検定で用いた。それを０．１ｎＭのデルタ選択的リガンド[3H]ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）と一緒に96穴プレートに全体が１ｍＬになるように入れて２５℃で２．５時間インキュベートした後、そのプレートの内容物をTomtec96穴収穫装置の上に置いたWallac フィルターマット B シートに通して濾過した。そのフィルターを2 mLの10 mM HEPES (pH 7.4)で３回濯いだ後、マイクロ波オーブンに入れて乾燥させた。各サンプル領域にBetaplate Scint シンチレーション液 (LKB)を加えた後、結果として生じた放射能をLKB (Wallac) 1205BetaPlate 液体シンチレーションカウンターで量化した。KdおよびKi値の計算をGraphPadPRISMデータ解析プログラムを用いて実施した。本発明の化合物が示した生物学的活性を表 VIIに示す。
実施例２
ラット脳ミューオピオイド受容体結合検定
オスのWistarラット(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.)を頸椎脱臼で
屠殺し、それの脳を取り出した後直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に入れる。小隆起背側から始まって中脳−脳橋連結部腹側を通る冠状切断で前脳を脳の残りから分離する。切断後、前脳をTeflon(R)ガラス製ホモジナイザーに入れておいたトリス緩衝液に入れて均一にする。そのホモジネートを前脳組織の濃度が８０ｍＬのトリス当たり１ｇになるように希釈した後、39,000x gで１０分間遠心分離する。その沈澱物をMgCl2 を５ｍＭ入れておいた同じ体積のトリス緩衝液に入れて、Polytronホモジナイザーを用いて短いパルスを数回かけることで再懸濁させる。その粒状調製物をミューオピオイド結合検定で用いる。それをミュー選択的ペプチドリガンドである約０．８nMの[3H]DAMGOと一緒に96穴プレートに全体が１ｍＬになるように入れて２５℃で２．５時間インキュベートした後、そのプレートの内容物をTomtec96穴収穫装置の上に置いたWallac フィルターマット B シートに通して濾過する。そのフィルターを2 mLの10 mM HEPES (pH 7.4)で３回濯いだ後、マイクロ波オーブンに入れて２分間の乾燥を２回実施する。各サンプル領域に2x 50 μLのBetaplate Scint シンチレーション液 (LKB)を加えた後、LKB(Wallac) 1205 BetaPlate 液体シンチレーションカウンターを用いて分析する。
そのデータを用いて対照結合と比較した阻害％（評価を受けさせる試験化合物の濃度が１種類のみの時）またはKi 値(試験を実施する濃度がある範囲の時)を計算する。阻害%を下記の如く計算する: [(総dpm-試験化合物のdpm)/(総dpm-非特異的dpm)]*100. KdおよびKi値の計算をGraphPad PRISMデータ解析プログラムを用いて実施した。本発明の化合物が示した生物学的活性を表VIIに示す。
実施例２ａ
ラット脳ミューオピオイド受容体結合検定−バージョン２ａ
オスのWistarラット(150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.)を頸椎脱臼で屠殺し、それの脳を取り出した後直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に入れた。小隆起背側から始まって中脳−脳橋連結部腹側を通る冠状切断で前脳を脳の残りから分離した。切断後、前脳をTeflon(R)ガラス製ホモジナイザーに入れておいたトリス緩衝液に入れて均一にした。そのホモジネートを前脳組織の濃度が８０ｍＬのトリス当たり１ｇになるように希釈した後、39,000x gで１０分間遠心分離した。その沈澱物をMgCl2 を５ｍＭ入れておいた同じ体積のトリス緩衝液に入れて、Polytronホモジナイザーを用いて短いパルスを数回かけることで再懸濁させた。その粒状調製物をミューオピオイド結合検定で用いた。それを０．８ｎＭのミュー選択的リガンド[3H]DAMGOと一緒に96穴プレートに全体が１ｍＬになるように入れて２５℃で２．５時間インキュベートした後、そのプレートの内容物をTomtec96穴収穫装置の上に置いたWallac フィルターマット B シートに通して濾過した。そのフィルターを2 mLの10 mM HEPES (pH 7.4)で３回濯いだ後、マイクロ波オーブンに入れて乾燥させた。各サンプル領域にBetaplate Scint シンチレーション液 (LKB)を加えた後、結果として生じた放射能をLKB (Wallac) 1205BetaPlate 液体シンチレーションカウンターで量化した。KdおよびKi値の計算をGraphPadPRISMデータ解析プログラムを用いて実施した。
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実施例３
ヒトミューオピオイド受容体結合検定
ヒトμオピオイド受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞 (Perkin Elmer #RBHOMM400UA)から得た膜を検定用緩衝液［50 mMのトリス, pH 7.5（MgCl2を5mM添加）］に入れてガラス製組織粉砕装置、Teflon 製乳棒およびSteadfast Stirrer (Fisher Scientific)を用いて均一にする。膜の濃度を検定用緩衝液で300μg/mLに調整し、100 μLを検定用プレートであるポリプロピレン製の９６穴丸底プレートの各穴に分与する。試験を受けさせるべき化合物をDMSO(Pierce)に10 mMになるように溶解させた後、検定用緩衝液で所望最終濃度の6Xの濃度に希釈する。また、リガンドである3H-Damgo(Perkin Elmer #NET-902)も検定用緩衝液で3.6 nMになるように希釈する。２番目のポリプロピレン製９６穴丸底プレート（プレミックス用プレートと認識）の中で60μLの前記6X 化合物を60 μLの3.6 nM 3H-Damgoと一緒にする。このプレミックス用プレートから50 μLを前記膜を入れておいた検定用プレートに重複して移す。その検定用プレートを室温で２時間インキュベートする。GF/C96 穴フィルタープレート (Perkin Elmer #6005174)を前以て0.3%のポリエチレンイミンで３０分間処理しておく。その検定用プレートの内容物をPackardFiltermate収穫装置を用いてフィルタープレートに通して濾過した後、４℃の０．９％食塩水で３回洗浄する。そのフィルタープレートを乾燥させ、下側を密封した後、各穴に30μLのMicroscint20 (Packard #6013621)を加える。Topcount-NXT Microplate ScintillationCounter (Packard)を用いて2.9から35 KeVの範囲内の発生するエネルギーを測定する。結果を阻害剤を穴に入れなかった時の最大結合と比較する。非特異的結合を1μMの非標識Damgo (Tocris #1171)の存在下で測定する。本発明の化合物が示した生物学的活性を表VIIIに示す。
また、以下に示す実施例を用いて本発明の化合物がヒトデルタオピオイド受容体結合検定で示す生物学的活性を測定することも可能である。
実施例４
ヒトデルタオピオイド受容体結合検定
この検定は、ある化合物がトリチウム化ナルトリンドールとヒトデルタサブタイプ２オピオイド受容体の結合を妨害する能力を有するか否かを試験するように考案した検定である。ヒトデルタサブタイプ２オピオイド受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞 (Perkin Elmer #RBHODM400UA)から得た膜を検定用緩衝液［50 mMのトリス, pH 7.5（MgCl2を5mM添加）］に入れてガラス製組織粉砕装置、Teflon 製乳棒およびSteadfast Stirrer (Fisher Scientific)を用いて均一にする。膜の濃度を検定用緩衝液で100μg/mLに調整し、100 μLを検定用プレートであるポリプロピレン製の９６穴丸底プレートの各穴に分与する。試験を受けさせるべき化合物をDMSO(Pierce)に10 mMになるように溶解させた後、検定用緩衝液で所望最終濃度の6Xの濃度に希釈する。また、リガンドである3H-ナルトリンドール(PerkinElmer #NET-902)も検定用緩衝液で6 nMになるように希釈する。２番目のポリプロピレン製９６穴丸底プレート（プレミックス用プレートと認識）の中で60μLの前記6X 化合物を60 μLの6 nM 3H-ナルトリンドールと一緒にする。このプレミックス用プレートから50 μLを前記膜を入れておいた検定用プレートに重複して移す。その検定用プレートを室温で３０分間インキュベートする。GF/C96 穴フィルタープレート (Perkin Elmer #6005174)を前以て0.3%のポリエチレンイミンで３０分間処理しておく。その検定用プレートの内容物をPackardFiltermate収穫装置を用いてフィルタープレートに通して濾過した後、４℃の０．９％食塩水で３回洗浄する。そのフィルタープレートを乾燥させ、下側を密封した後、各穴に30μLのMicroscint20 (Packard #6013621)を加える。Topcount-NXT Microplate ScintillationCounter (Packard)を用いて2.9から35 KeVの範囲内の発生するエネルギーを測定する。結果を阻害剤を穴に入れなかった時の最大結合と比較する。非特異的結合を1μMの非標識ナルトリンドール(Tocris #1171)の存在下で測定する。
本発明の選択した化合物が示した測定生物学的活性（この上に概略を示した手順を用いて測定した時のδ−およびμ−オピオイド受容体結合（Ｋｉ）を包含）を以下の表VIIIに示す。
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実施例５
デルタオピオイド受容体機能検定：CHO-hδ細胞膜を用いた[35S]GTPγS 結合検定,バージョン１
膜の調製
CHO-hδ 細胞膜をReceptor Biology, Inc. (Baltimore,MD)から購入した。10 mMのトリス-HC（pH7.2）と2 mMのEDTAと10%のスクロースに膜蛋白質を10 mg/ml懸濁させた。
膜を４−８℃に維持した。膜の一部 (1 ml)を15 mLの冷結合検定用緩衝液に加えた。この検定用緩衝液は50 mMのHEPES（pH 7.6）, 5 mMのMgCl2,100 mMのNaCl, 1 mMのDTTおよび1mMのEDTAを含有していた。前記膜の懸濁液をPolytronで２回均一にした後、３０００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけた。次に、その上澄み液を18,000rpmの遠心分離に２０分間かけた。その沈澱物を管の中に入れて、この管の中に検定用緩衝液を10 ml加えた。その沈澱物と緩衝液をPolytronで混合した。
インキュベーション手順
前記沈澱物の膜 (20 μg/ml)を前以てSPA (10 mg/ml)と一緒に前記検定用緩衝液に入れて25°Cで45分間インキュベートしておいた。次に、前記膜(10μg/ml)と結合したSPA (5
mg/ml)を0.5 nMの[35S]GTPγSと一緒に同じHEPES緩衝液（ＧＤＰを50 μM入れておいた）に全体積が200 μlになるように入れてインキュベートした。使用する受容体作動薬の濃度を高くしていくことで [35S]GTPγSの結合を刺激した。作動薬を存在させないで基礎結合を試験し、そして非標識GTPγSを１０μｍ存在させて非特異的結合を試験した。Topカウンターを用いてデータを分析した。
データ
基礎に対する%= (刺激 - 非特異的)*100/(基礎 - 非特異的)。 EC50値の計算をPrismプログラムを用いて実施した。
実施例６
デルタオピオイド受容体機能検定：NG108-15細胞膜を用いた[35S]GTPγS 結合検定,バージョン２
膜の調製
NG108-15細胞膜をApplied Cell Sciences(Rockville,MD)から購入した。10 mMのトリス-HC（pH 7.2）と2 mMのEDTAと10%のスクロースに膜蛋白質を８mg/ml懸濁させた。
膜を４−８℃に維持した。膜の一部 (1 ml)を10 mlの冷結合検定用緩衝液に加えた。この検定用緩衝液は50 mMのトリス（pH 7.6）, 5 mMのMgCl2,100 mMのNaCl, 1 mMのDTTおよび1mMのEGTAを含有していた。前記膜の懸濁液をPolytronで２回均一にした後、３０００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけた。次に、その上澄み液を18,000rpmの遠心分離に２０分間かけた。その沈澱物を管の中に入れて、この管の中に検定用緩衝液を10 ml加えた。その沈澱物と緩衝液をPolytronで混合した。
インキュベーション手順
前記沈澱物の膜 (75 μg/ml)を前以てSPA (10 mg/ml)と一緒に前記検定用緩衝液に入れて25°Cで45分間インキュベートしておいた。次に、前記膜(37.5μg/ml)と結合したSPA (5 mg/ml)を0.1 nMの[35S]GTPγSと一緒に同じトリス緩衝液（ＧＤＰを100 μM入れておいた）に全体積が200 μlになるように入れてインキュベートした。使用する受容体作動薬の濃度を高くしていくことで [35S]GTPγSの結合を刺激した。作動薬を存在させないで基礎結合を試験し、そして非標識GTPγSを１０μＭ存在させて非特異的結合を試験した。Topカウンターを用いてデータを分析した。
データ分析
下記のパラメーターを計算した：

刺激%= (試験化合物のcpm - 非特異的cpm) x 100
(基礎cpm - 非特異的cpm)

阻害% =
(1μMのSNC80による刺激% -試験化合物存在下の1μMのSNC80による刺激 %) x 100 / (1μMのSNC80による刺激% - 100)

基礎に対する% = (刺激 - 非特異的)*100/(基礎 - 非特異的)。

EC50 値の計算をGraphPad Prismを用いて実施した。
実施例７
ミューオピオイド受容体機能検定：CHO-hMOR細胞膜を用いた[35S]GTPγS結合検定,バージ
ョン１および２
CHO-hMOR細胞膜をReceptor Biology, Inc. (Baltimore,MD)から購入した。10 mMのトリス-HCl（pH7.2）と2 mMのEDTAと10%のスクロースに膜蛋白質を約10 mg/ml懸濁させた後、その懸濁液を氷上に保持した。15 mlの冷結合検定用緩衝液［50mMのHEPES（pH 7.6）, 5 mMのMgCl2, 100 mMのNaCl, 1 mMのDTTおよび1mMのEDTAを含有］に膜を１ｍｌ加えた。この膜の懸濁液をPolytronで均一にした後、３，０００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけた。次に、その上澄み液を18,000rpmの遠心分離に２０分間かけた。その沈澱物を10 mlの検定用緩衝液に入れてPolytronで再懸濁させた。
前記膜を前以て麦芽凝集素被覆SPAビード(Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に前記検定用緩衝液に入れて25°Cで45分間インキュベートしておいた。次に、前記膜(10μg/ml)と結合したSPAビード(5 mg/ml)を0.5 nMの[35S]GTPγSと一緒に前記検定用緩衝液に入れてインキュベートした。基礎結合は試験化合物を添加しない時に起こる結合であり、この未修飾結合は１００％であると見なし、結合を作動薬で刺激するとレベルが前記値よりも有意に高いレベルにまで上昇する。受容体作動薬をある範囲の濃度で用いて[35S]GTPγSの結合を刺激した。作動薬を存在させないで基礎結合および非特異的結合の両方を試験し、非特異的結合の測定には非標識GTPγSを１０μＭ含めた。
化合物が作動薬で刺激したGTPγS結合を阻害するか否かを評価することでそれが拮抗薬として機能するか否かの試験を実施した。Packard TopCountを用いて放射能を量化した。下記のパラメーターを計算した：

刺激%= (試験化合物のcpm - 非特異的cpm) x 100
(基礎cpm - 非特異的cpm)

阻害% =
(1μMのSNC80による刺激% -試験化合物存在下の1μMのSNC80による刺激 %) x 100 / (1μMのSNC80による刺激% - 100)

EC50 値の計算をGraphPad Prismを用いて実施した。
本発明の選択した化合物が示した測定生物学的活性［δ−およびμ−オピオイド受容体機能データ(%IおよびEC50)を包含］を以下の表ＶＩＩＩに挙げる［この上に概略を示した手順を用いた１組の実験で測定した時の］。
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実施例８
インビボ検定−ストレス誘発糞中排泄（１時間の糞中排泄）
この検定では、新しい環境のストレスを受けたマウスが起こす糞中排泄を順応対照のそれと対比して評価する。
方法：体重が〜30-35gのオスのCrI:CD-1(ICR)成マウスを１用量グループ当たり最少で１０匹のマウスに分けて試験で用いた。１グループのマウスを順応、即ち「ストレスを受けていない」対照として割り当てた。これらの対照マウスをコロニーハウジング（マウスをポリカーボネート製ケージの中に１ケージ当たり３匹ずつ入れて餌および水を随意に取れるようにした）から処置用部屋に移した。これらのマウスをホームケージから取り出して幅が２０ｃｍで深さが２０ｃｍで高さが１５ｃｍのケージ（底にワイヤーメッシュを取り付けておいた）に個別に入れて、それらが新しい環境に慣れる時間である１６−１８時間入れたままにした。順応期間中のマウスに餌および水を随意与えた。もう一方のグループのマウスを非順応、即ち「ストレスを与える」処置グループとして割り当てた。各グループの各マウスの体重を測定し、そして媒体または試験化合物を０．５％のメチルセルロースに入れて経口挿管で胃の中に投与した。この試験期間中のマウスに水のみを随意与えた。化合物を投与した後、順応（対照）ばかりでなく非順応（ストレスを与えた）マウスを個別に幅が２０ｃｍで深さが２０ｃｍで高さが１５ｃｍのケージ（底にワイヤーメッシュを取り付けておいた）に個別に入れた。前記ケージの下に吸収用厚紙を置く。マウスを個々のケージに入れた後、各マウスが排泄する糞石の数を１時間毎に測定した。生データ＝糞石の数／マウス／時。各試験グループ毎に平均糞石排泄数を計算して、結果を対照グループ（媒体のみを投与したストレスの無い順応グループ）の平均糞石排泄数に対するパーセントとして表す。ANOVAを実施しそしてTukey'sMultiple Comparison Testを用いて平均値を比較し、P < 0.05の時には差が有意であると見なした。データを表 X,XIおよびXIIに示す。
Figure 0004778954
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実施例９
インビボ検定:ストレス誘発全GI管通過 (6時間の通過時間試験)
方法:この試験で用いた動物は平均体重が〜30gのオスCD-1マウスであった。手順：マウスをLAMに入れて12時間/12時間の明／暗サイクル下に置き、餌と水を随意に与えた。実験の１日前に「順応」（ストレスの無い）対照グループに割り当てたマウスを個々の底がワイヤーメッシュのケージに入れて、餌と水を随意に与えた。この順応対照グループをその新しい環境の中に試験開始に先立って１６−１８時間置いておいた。実験１日目に、実験グループに割り当てたマウスをホームケージに入れたまま処置用部屋に移しそして試験の通過部分を開始するまでホームケージの中に入れたままにした。マウスに化合物(体積を体重１０ｇ当たり0.1mLに一定にした)を３０分間の強制経口投与で胃に投与した後、カルミン(炭の薬剤吸着特性を持たない赤色の生体染色色素）を投与した(カルミンを０．５％のメチルセルロースに６％入れたものを0.25mL)。カルミンマーカーを投与した後、各マウスを新しい環境のケージの中に入れた。カルミンを投与してから１時間後に各動物の糞石排泄を記録した。その後、１時間毎に糞中排泄をカルミン色素の存在有り無しに関して検査した。カルミンを投与してから１時間終了時毎にカルミン含有糞石を排泄するマウスの数をあらゆるマウスがカルミン含有糞石を排泄するまでか或はカルミンを投与してから６時間が終了するまでのいずれかが最初に起こるまで記録した。このような新しい環境ストレス(NES)パラダイムの変法では、色素および化合物の投与で同じ手順を用いたが、監禁（小型のプラスチック製管の中に３時間拘束）をストレス因子（RS =監禁ストレス）として用いた後、個々のケージの中に２時間入れた（全体で５時間の糞便通過時間）。データを表XIIIに示す。オリジナルデータは計数的、即ち処置グループのマウスは全ＧＩ管通
過（着色した糞便の排泄）を示すか或は示さなかった。このようにして、あらゆる順応（ストレスの無い）マウス［この場合にはデータを対照（媒体のみ）に対する％として表す］またはＮＥＳまたはＲＳを受けさせたマウス［この場合にはデータを媒体処置ＮＥＳもしくはＲＳグループに対する％として表す］に関してマウス全ＧＩ管(MEGIT)通過試験を実施することができる。データを表 XIIIに示す。
Figure 0004778954
実施例１０
インビボ 検定: 上部GI管通過
方法:この試験で用いた動物は平均体重が〜30gのオスCD-1マウスであった。マウスをケージに入れて12時間/12時間の明／暗サイクル下に置き、餌と水を随意に与えた。実験１日目に、マウスを実験グループ［媒体のみの１グループ（＝対照）を包含］に割り当てた。カルミン色素を投与する前３０分の時に、動物に媒体または媒体＋化合物を投与し、薬剤投与後にマウスをホームケージに戻した。カルミン投与後、動物をホームケージに戻す（ストレス無し）か或は糞中排泄または全ＧＩ管通過で用いたケージと同じ金属製ケージの中に個別に入れることで新しい環境応力を誘発した。カルミンを投与してから１時間後、マウスを頸椎脱臼で屠殺し、腹中央部を開き、幽門から盲腸までの小腸を取り出し、腸間
膜を分割して腸を真っすぐかつ平らに伸縮無しにおいた。腸の全長およびカルミンで染色された腸の長さを測定することで通過が起こった上部ＧＩ管のパーセントを下記の如く決定した: {(カルミン染色腸の長さ)/(腸の全長)} x 100 = 上部GI通過％。表すデータはグループ平均± SD (または s.e.m.)であり、データを対照に対する％として表した。統計:Tukey-Kramerpost-hoc検定を用いたANOVA、そしてP < 0.05の時には平均値の差が有意であると見なした。データを表 XIVに示す。
Figure 0004778954
実施例１１
内蔵痛覚過敏試験
方法:ラットの前腹壁の筋肉にEMG電極を常時取り付けた。圧調節器を用いて結腸内バルーンを膨張させることで圧力に関係して起こるＥＭＧ記録値の上昇を生じさせた。ザイモサンを結腸に投与してから４時間後の繰り返し刺激を対照の反応と比較する（図１）。少なくとも２種類の膨張圧力に対して１０％高い内蔵運動反応を示す動物は内蔵痛覚過敏を示すと見なす。
化合物18を30 mg/kgの量でi.p.投与した５匹のラットでは、40 mmHgで繰り返し膨張させた時、ザイモサンを投与した後の直腸結腸バルーン膨張に対して痛覚過敏反応を示さなくなった（図２および図３）。
本発明の化合物がカッパオピオイド受容体に対して示す作動活性または拮抗活性の測定は公知方法、例えばS. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappaopioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle ofguinea-pig colon. Brit J Pharmacol 119, 985-9 (1996年１１月)に記述されている手順などを用いて実施可能である。
図１に、ラットにおける内蔵痛覚過敏を測定するプロトコルの図式図を示す。 図２および図３の各々に、ラットにザイモサンを投与してから結腸直腸バルーンを膨張させた時に起こる痛覚過敏反応に対して化合物１８が示した効果を示す。

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004778954
    ［式中、
    R1 は、水素, C1-6アルキル, シクロアルキル,ヘテロシクリル, アリール(C1-6)アルキルおよびヘテロアリール(C1-6)アルキルから成る群から選択され、ここで、R1がフェニル(C1-6)アルキルの時には、フェニルは場合によりヘテロシクリルまたはシクロアルキルと縮合していてもよく、
    R1 がC1-2アルキルの時には、前記C1-2アルキルは場合によりC1-6アルコキシ,アリール, シクロアルキル, ヘテロシクリル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,トリフルオロメチルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、そして更に、
    R1 がC3-6アルキルの時には、前記C3-6アルキルは場合によりC1-6アルコキシ,アリール, シクロアルキル, ヘテロシクリル, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,トリフルオロメチルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
    C1-2アルキルおよびC3-6アルキルのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合によりC1-6アルキル,ヒドロキシ(C1-6)アルキル, C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ,(C1-6アルキル)2アミノ, トリフルオロメチル, カルボキシ, アリール(C1-6)アルコキシカルボニル,C1-6アルコキシカルボニル, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニルおよびアミノスルホニルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、その上、
    R1のシクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合によりC1-6アルキル, ヒドロキシ(C1-6)アルキル,C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,トリフルオロメチル, カルボキシ, アリール(C1-6)アルコキシカルボニル, C1-6アルコキシカルボニル, アミノカルボニル,C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニルおよびアミノスルホニルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、その上、
    R1 置換基であるアリール(C1-6)アルキルおよびヘテロアリール(C1-6)アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は場合によりC1-6アルキル;ヒドロキシ(C1-6)アルキル; C1-6アルコキシ; C6-10アリール(C1-6)アルキル;C6-10アリール(C1-6)アルコキシ; C6-10アリール; ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル,C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）; シクロアルキル; ヘテロシクリル;C6-10アリールオキシ; ヘテロアリールオキシ; シクロアルキルオキシ; ヘテロシクリルオキシ; アミノ; C1-6アルキルアミノ;(C1-6アルキル)2アミノ; C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル;C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル; カルボキシ; C1-6アルコキシカルボニル; C1-6アルコキシカルボニルオキシ; C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルカルボニルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル; (C1-6アルキル)2アミノカルボニル;シアノ; ハロゲン; トリフルオロメチル; トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但し
    R11 置換基がC6-10アリール(C1-6)アルキル; C6-10アリール(C1-6)アルコキシ;C6-10アリール; ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル, C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）;シクロアルキル; ヘテロシクリル; C6-10アリールオキシ; ヘテロアリールオキシ; シクロアルキルオキシ; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルオキシ成る群から選択されるのは１回以下であることを条件とし、
    R2 は、水素, C1-8アルキル, ヒドロキシ(C1-8)アルキル,C6-10アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルまたはC6-10アリール(C1-8)アルキルであり、ここで、
    R2 のC6-10アリール含有置換基の中のC6-10アリール基は場合によりC1-6アルキル,C1-6アルコキシ, ヒドロキシ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル,シアノ, フルオロ, クロロ, ブロモ, トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、アリールのC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基は場合によりヒドロキシ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノまたはアリールで置換されていてもよく、
    A は、場合によりR 3 およびR 5 で置換されていてもよいa-1：
    Figure 0004778954
    （ここで、A-Bは、N-Cである）
    であり、
    R3 は、C1-6アルキル, アリール, アリール(C1-6)アルキル,アリール(C2-6)アルケニル, アリール(C2-6)アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール(C1-6)アルキル,ヘテロアリール(C2-6)アルケニル, ヘテロアリール(C2-6)アルキニル, アミノ, C1-6アルキルアミノ,(C1-6アルキル)2アミノ, アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシ, ヘテロアリールオキシ,トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、ここで、
    前記アリール , ヘテロアリール、および前記アリール(C1-6)アルキル, アリール(C2-6)アルケニル,アリール(C2-6)アルキニル, ヘテロアリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C2-6)アルケニル,ヘテロアリール(C2-6)アルキニル, アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシおよびヘテロアリールオキシのアリールおよびヘテロアリールは場合により１から５個のフルオロ置換基またはC1-6アルキル, ヒドロキシ(C1-6)アルキル, C1-6アルコキシ, C6-10アリール(C1-6)アルキル,C6-10アリール(C1-6)アルコキシ, C6-10アリール, C6-10アリールオキシ,ヘテロアリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C1-6)アルコキシ, ヘテロアリール, ヘテロアリールオキシ,C6-10アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,カルボキシ(C1-6)アルキルアミノ, カルボキシ, C1-6アルキルカルボニル, C1-6アルコキシカルボニル,C1-6アルキルカルボニルアミノ, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル,カルボキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル, シアノ, ハロゲン, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ヒドロキシ, C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6アルキルスルホニルアミノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、
    但しR3のアリールまたはヘテロアリール部分上の前記置換基がC6-10アリール(C1-6)アルキル, C6-10アリール(C1-6)アルコキシ,C6-10アリール, C6-10アリールオキシ, ヘテロアリール(C1-6)アルキル, ヘテロアリール(C1-6)アルコキシ,ヘテロアリール, ヘテロアリールオキシ, C6-10アリールアミノ, ヘテロアリールアミノから成る群から選択されるのは１回以下であることを条件とし、そしてここで、
    C1-6アルキル、およびアリール(C1-6)アルキルおよびヘテロアリール(C1-6)アルキルのC1-6アルキルは場合によりヒドロキシ,カルボキシ, C1-4アルコキシカルボニル, アミノ, C1-6アルキルアミノ, (C1-6アルキル)2アミノ,アミノカルボニル, (C1-4)アルキルアミノカルボニル, ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル, アリール, ヘテロアリール,アリールアミノ, ヘテロアリールアミノ, アリールオキシ, ヘテロアリールオキシ, アリール(C1-4)アルコキシおよびヘテロアリール(C1-4)アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    R4 は、C6-10アリール、またはフリル,チエニル, ピロリル, オキサゾリル, チアゾリル, イミダゾリル, ピラゾリル, ピリジニル, ピリミジニル, ピラジニル, インドリル, イソインドリル,インドリニル,ベンゾフリル, ベンゾチエニル, ベンゾイミダゾリル,ベンゾチアゾリル, ベンゾオキサゾリル, キノリジニル, キノリニル, イソキノリニルおよびキナゾリニルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、
    R4 は場合により (C1-6)アルキル（場合によりアミノ, C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されていてもよい）;(C1-6)アルコキシ; フェニル(C1-6)アルコキシ; フェニル(C1-6)アルキルカルボニルオキシ（ここで、C1-6アルキルは場合によりアミノで置換されていてもよい）;５員の非縮合ヘテロアリール(C1-6)アルキルカルボニルオキシ;５員の非縮合ヘテロアリール;ヒドロキシ; ハロゲン; アミノスルホニル; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル（ここで、(C1-6)アルキルは場合によりアミノ,C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されていてもよい）; (C1-6アルキル)2アミノカルボニル（ここで、各(C1-6)アルキルは場合によりアミノ, C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは5-7員の窒素含有環であり、そして前記ヘテロシクリルは窒素原子を通してカルボニルの炭素と結合している）; カルボキシまたはシアノから成る群から独立して選択される１から３個のR41置換基で置換されていてもよく、そしてここで、フェニル(C1-6)アルキルカルボニルオキシのフェニル 部分は場合により (C1-6)アルキル (C1-6)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいが、但し R41 がC1-6アルキル（C1-6アルキルアミノまたは(C1-6アルキル)2アミノで置換されている）;アミノスルホニル; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル; (C1-6アルキル)2アミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル; ヒドロキシ; カルボキシまたはフェニル含有もしくはヘテロアリール含有置換基であるのは１回以下であることを条件とし、
    R5 は、環Ａの窒素原子上の置換基であり、これは水素およびC1-4アルキルから成る群から選択され、
    R6 は、水素またはC1-6アルキルであり、
    R7 は、水素またはC1-6アルキルであり、
    Ra およびRb は、独立して、水素, C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシカルボニルから成る群から選択されるか、別法として、RaおよびRb の各々が水素以外の時には場合によりRa とRb がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から８員の単環式環を形成していてもよく、
    L は、Oである］
    で表される化合物、またはその薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは塩。
  2. R1 が水素, C1-6アルキル, アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分が場合によりC1-6アルコキシ;ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル, C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）;カルボキシ; C1-4アルコキシカルボニル; C1-4アルコキシカルボニルオキシ; アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル; シアノ; ハロゲン; トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がヘテロアリール (場合により１から２個のC1-4アルキル置換基で置換されていてもよい); C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）またはヘテロシクリルカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする、請求項１記載の化合物。
  3. R1 がC6-10アリール(C1-4)アルキル, ピリジニル(C1-4)アルキルおよびフラニル(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、C6-10アリール,ピリジニルおよびフラニルが場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル; カルボキシ; C1-4アルコキシカルボニル;アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル; C1-3アルキルアミノカルボニル; C3-6シクロアルキルアミノカルボニル;ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; シアノ; ハロゲンおよびトリフルオロメトキシルから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がC6-10アリールアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする請求項１記載の化合物。
  4. R1 がフェニル(C1-3)アルキル, ピリジニル(C1-3)アルキルおよびフラニル(C1-3)アルキルから成る群から選択され、ここで、フェニル,ピリジニルおよびフラニルが場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル, C3-6シクロアルキルアミノカルボニル;ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; クロロ; フルオロ; トリフルオロメトキシ; C1-4アルコキシカルボニルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11置換基で置換されていてもよいが、但しR11 がC6-10アリールアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする請求項１記載の化合物。
  5. R1 がフェニルメチル, ピリジニルメチルまたはフラニルメチルであり、ここで、フェニル, ピリジニルおよびフラニルが場合によりメトキシ;テトラゾリル; シクロプロピルアミノカルボニル; (2-ヒドロキシエト-1-イル)アミノカルボニル; メトキシカルボニル; フェニルアミノカルボニル（ここで、フェニルは場合によりカルボキシで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
  6. R2 が水素, C1-4アルキル, ヒドロキシ(C1-4)アルキルおよびフェニル(C1-6)アルコキシ(C1-4)アルキル（ここで、前記フェニルは場合によりC1-3アルキル,C1-3アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, フルオロ, クロロ, ブロモ, トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択される置換基である請求項１記載の化合物。
  7. R2 が水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される置換基である請求項１記載の化合物。
  8. R2 が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
  9. R3 がC1-6アルキル, ハロゲンおよびアリール（ここで、アリールは場合によりハロゲン, カルボキシ,アミノカルボニル, C1-3アルキルスルホニルアミノ, シアノ, ヒドロキシ, アミノ, C1-3アルキルアミノおよび(C1-3アルキル)2アミノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
  10. R3 がC1-3アルキル, ブロモおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロ, フルオロ,ヨード, カルボキシ, アミノカルボニルおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
  11. R3 がメチルおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
  12. 少なくとも１個のR3 置換基がフェニルである請求項１記載の化合物。
  13. R3 がメチルおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から選択される置換基である請求項１記載の化合物。
  14. R4 がC6-10アリール［場合により (C1-3)アルキル, (C1-6)アルコキシ,フェニル(C1-6)アルコキシ; ヒドロキシ; ハロゲン; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル;(C1-6アルキル)2アミノカルボニル; ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは5-7員の窒素含有環であり、そして前記ヘテロシクリルは窒素原子を通してカルボニルの炭素と結合している）;カルボキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個のR41 置換基で置換されていてもよい］であるが、但しR41 置換基がホルミルアミノ,アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, (C1-6アルキル)2アミノカルボニル,ヘテロシクリルカルボニル, ヒドロキシ, カルボキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とする請求項１記載の化合物。
  15. R4 が (C1-3)アルキル, (C1-3)アルコキシ, フェニル(C1-3)アルコキシ,ヒドロキシ, C1-6アルキルアミノカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群から独立して選択される１から３個のR41 置換基で置換されているフェニルであるが、但しR41置換基がアミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とする請求項１記載の化合物。
  16. R4 が４位においてヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ場合によりメチル,メトキシおよびベンジルオキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
  17. R4 が４位においてヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
  18. R4 が４位においてヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ２位および６位がメチル置換基で置換されているフェニルである請求項１記載の化合物。
  19. R5 が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
  20. R5 が水素である請求項１記載の化合物。
  21. R6 が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
  22. R6 が水素である請求項１記載の化合物。
  23. R7 が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
  24. R7 が水素である請求項１記載の化合物。
  25. Ra およびRbが独立して水素およびC1-3アルキルから成る群から選択されるか、或はRaおよびRb の各々が水素以外の時には場合によりRa とRb がこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
  26. Ra およびRb が独立して水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
  27. Ra およびRb の各々が水素である請求項１記載の化合物。
  28. RR, SS, RSおよびSR配置で存在する請求項１記載の化合物。
  29. S,S配置で存在する請求項１記載の化合物。
  30. 式 (Ia):
    Figure 0004778954
    ［式中、
    R1 は、水素, C1-6アルキル, アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、アリール(C1-4)アルキルおよびヘテロアリール(C1-4)アルキルのアリールおよびヘテロアリール 部分は場合によりC1-6アルコキシ;ヘテロアリール（場合によりC1-4アルキル, C1-4アルコキシおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）;カルボキシ; C1-4アルコキシカルボニル; C1-4アルコキシカルボニルオキシ; アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル; ヒドロキシ(C1-6)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;ヘテロシクリルカルボニル; シアノ; ハロゲン; トリフルオロメトキシおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11 置換基で置換されていてもよいが、但しR11がヘテロアリール (場合により１から２個のC1-4アルキル 置換基で置換されていてもよい); C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）またはヘテロシクリルカルボニルであるのは１回以下であることを条件とし、
    R2 は、水素, C1-4アルキル, ヒドロキシ(C1-4)アルキルおよびフェニル(C1-6)アルコキシ(C1-4)アルキルから成る群から選択され、ここで、前記フェニルは場合によりC1-3アルキル, C1-3アルコキシ, ヒドロキシ, シアノ, フルオロ, クロロ, ブロモ,トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
    R3 は、C1-6アルキル, ハロゲンおよびアリール（ここで、アリールは場合によりハロゲン,カルボキシ, アミノカルボニル, C1-3アルキルスルホニルアミノ, シアノ, ヒドロキシ, アミノ, C1-3アルキルアミノおよび(C1-3アルキル)2アミノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
    R4 は、C6-10アリール（場合により (C1-3)アルキル, (C1-6)アルコキシ,フェニル(C1-6)アルコキシ; ヒドロキシ; ハロゲン; ホルミルアミノ; アミノカルボニル; C1-6アルキルアミノカルボニル;(C1-6アルキル)2アミノカルボニル; ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは5-7 員の窒素含有環であり、そして前記ヘテロシクリルは窒素原子を通してカルボニルの炭素と結合している）;カルボキシおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個のR41 置換基で置換されていてもよいが、但しR41 置換基がホルミルアミノ, アミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル,(C1-6アルキル)2アミノカルボニル, ヘテロシクリルカルボニル, ヒドロキシ, カルボキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とし、
    R5 は、水素またはメチルであり、
    Ra およびRb は、独立して、水素またはC1-3アルキルであるか、或はRaおよびRb の各々が水素以外の時には場合によりRa とRbがこれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって５員から７員の単環式環を形成していてもよい］
    で表される化合物、またはその薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは塩。
  31. R1 がC6-10アリール(C1-4)アルキル, ピリジニル(C1-4)アルキルおよびフラニル(C1-4)アルキル［ここで、C6-10アリール,ピリジニルおよびフラニルは場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル; カルボキシ; C1-3アルコキシカルボニル;アミノカルボニル; C1-4アルキルアミノカルボニル; C1-3アルキルアミノカルボニル; C3-6シクロアルキルアミノカルボニル;ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; シアノ; ハロゲン; トリフルオロメトキシ; C1-4アルコキシカルボニルまたはカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11置換基で置換されていてもよいが、但しR11 がC6-10アリールアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする］から成る群から選択され、
    R2 が水素またはC1-4アルキルであり、
    R3 がC1-3アルキル, ブロモおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロ, フルオロ,カルボキシ, アミノカルボニルおよびシアノから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
    R4 が(C1-3)アルキル, (C1-3)アルコキシ, フェニル(C1-3)アルコキシ,ヒドロキシ, C1-6アルキルアミノカルボニルおよびアミノカルボニルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルであるが、但しR41置換基がアミノカルボニル, C1-6アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシまたはフェニル含有置換基であるのは１回以下であることを条件とし、
    R5 が水素であり、
    Ra およびRb が独立して水素またはメチルである、
    式 (Ia)で表される化合物、またはその薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは塩。
  32. R1 がフェニル(C1-3)アルキル, ピリジニル(C1-3)アルキルおよびフラニル(C1-3)アルキル［ここで、フェニル,ピリジニルおよびフラニルは場合によりC1-3アルコキシ; テトラゾリル, C3-6シクロアルキルアミノカルボニル;ヒドロキシ(C1-4)アルキルアミノカルボニル; C6-10アリールアミノカルボニル（ここで、C6-10アリールは場合によりカルボキシまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）;モルホリン-4-イルカルボニル; クロロ; フルオロ; トリフルオロメトキシ; メトキシカルボニルおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個のR11置換基で置換されていてもよいが、但しR11 がC6-10アリールアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする］から成る群から選択され、
    R2 が水素またはメチルであり、
    R3 がメチルおよびフェニル（ここで、フェニルは場合によりクロロおよびカルボキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
    R4 が４位においてヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ場合によりメチル,メトキシおよびベンジルオキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    R5 が水素であり、
    Ra およびRb の各々が水素である、
    式 (Ia)で表される化合物、またはその薬学的に受け入れられる鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくは塩。
  33. R1 がフェニルメチル, ピリジニルメチルまたはフラニルメチル［ここで、フェニル, ピリジニルおよびフラニルは場合によりメトキシ,テトラゾリル, シクロプロピルアミノカルボニル, (2-ヒドロキシエト-1-イル)アミノカルボニル, フェニルアミノカルボニル（ここで、フェニルは場合によりカルボキシ,モルホリン-4-イルカルボニル, メトキシカルボニルおよびカルボキシで置換されていてもよい）から成る群から独立して選択される１から３個のR11置換基で置換されていてもよいが、但しR11がフェニルアミノカルボニルであるのは１回以下であることを条件とする］である請求項３２記載の化合物。
  34. R4 が４位においてヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ場合により１から２個のメチル置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項３２記載の化合物。
  35. R4 が４位においてヒドロキシ, C1-3アルキルアミノカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されておりかつ２位および６位がメチル置換基で置換されているフェニルである請求項３２記載の化合物。
  36. 式 (Ib)
    Figure 0004778954
    ［式中、LはOであり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, RbおよびR41 は、従属的に、
    下記:
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    から成る群から選択される］
    で表される化合物。
  37. 式 (Ic)
    Figure 0004778954
    ［式中、L はOであり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, RbおよびR41 は、従属的に、
    下記:
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    から成る群から選択される］
    で表される化合物。
  38. 式 (Id)
    Figure 0004778954
    ［式中、L はOであり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, RbおよびR41 は、従属的に、
    下記:
    Figure 0004778954
    から成る群から選択される］
    で表される化合物。
  39. 式 (Ie)
    Figure 0004778954
    ［式中、LはOであり、そしてR1, R2, R3-1, R3-2,R5, Ra, RbおよびR41 は、従属的に、
    下記:
    Figure 0004778954
    から成る群から選択される］
    で表される化合物。
  40. 下記：
    Figure 0004778954
    Figure 0004778954
    から成る群から選択される化合物。
  41. 請求項１記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る組成物。
  42. 請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤
    製造方法。
  43. 請求項１記載の化合物を有効成分として含んでなるδまたはμ−オピオイド受容体媒介型疾患の治療もしくは改善用の製薬学的製剤。
  44. 請求項３２記載の化合物を有効成分として含んでなるδまたはμ−オピオイド受容体媒介型疾患の治療もしくは改善用の製薬学的製剤。
  45. 前記疾患が痛みおよび胃腸疾患から成る群から選択される請求項４４記載の製剤。
  46. 前記痛みが中枢媒介型痛み、抹消媒介型痛み、構造もしくは軟組織損傷関連痛、炎症関連痛、進行性疾患関連痛、神経障害性痛、急性痛および慢性痛から成る群から選択される請求項４５記載の製剤。
  47. 前記慢性痛が神経障害性痛状態、糖尿病性抹消神経障害、疱疹後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群および群発性もしくは片頭痛から成る群から選択される請求項４６記載の製剤。
  48. 前記胃腸疾患が下痢症候群、消化管運動異常、例えば下痢が主の異常、便秘が主の異常、交互過敏性腸症候群、術後イレウスおよび便秘、および炎症性腸疾患から成る群から選択される請求項４５記載の製剤。
  49. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎およびクローン病から成る群から選択される請求項４８記載の製剤。
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