ES2533176T3 - Proceso para preparar intermedios de compuestos útiles como moduladores de receptores opioides - Google Patents

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Abstract

Un proceso para producir un compuesto de fórmula D-9 de un compuesto de fórmula D-1, que comprende los pasos de:**Fórmula** en el que R41a es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, o aminocarbonilo (C1-6alquilo)2; RD1>= H, alquilo C1-6, o arilalquilo (C1-6); R41 se selecciona de alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6), arilalcoxi (C1-6), arilalquilcarboniloxi (C1-6), heteroaril(C1- 6)alquilcarboniloxi, heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2 aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxi o cuano; y en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o amino (alquil C1-6)2; y en elque la porción de arilo del arilalquilcarboniloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con uno o a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), halógeno, ciano, amino e hidroxi; R6 es seleccionado del grupo sonsistente de hidrógeno y alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; o en el que Ra y Rb son distintos de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; y L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd), en el que Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo.

Description

Proceso para preparar intermedios de compuestos útiles como moduladores de receptores opioides
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula D-9. El compuesto de fórmula D-9 puede ser útil para hacer nuevos moduladores de recepetores opioides de la Fómrula (I).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores opioides se identificaron a mediados de los años 70 y se categorizaron rápidamente en tres subconjuntos de receptores (mu, delta y kappa). Más recientemente los tres tipos originales de receptores se han dividido adicionalmente en subtipos. También se sabe que la familia de los receptores opioides son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína (GPCR). Son más pertinentes fisiológicamente los hechos bien establecidos de que los receptores opioides se encuentran a lo largo del sistema nervioso periférico y central de muchas especies de mamífero, incluyendo seres humanos, y que la modulación de los receptores respectivos pueden inducir numerosos, aunque diferentes, efectos biológicos, tanto deseables como indeseables (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistry, 4ª ed.; W. O. Foye, T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269; J. V. Aldrich, "Analgesics", Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Volumen 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pág. 321-441). En la mayor parte de la bibliografía actual, se ha indicado la probabilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioides, con respuestas fisiológicas respectivas aún indeterminadas (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pág. 203-238).
Un par de efectos biológicos identificados para moduladores opioides han conducido a muchos agentes medicinales útiles. Son más significativos los muchos moduladores agonistas de opioides mu que actúan de forma central comercializados como agentes analgésicos para atenuar el dolor (por ejemplo, morfina), así como agonistas de mu que actúan de forma periférica para regular la motilidad (por ejemplo, loperamida). Actualmente, se continúan estudios clínicos para evaluar la utilidad medicinal de moduladores de delta, mu y kappa selectivos, así como compuestos que poseen modulación subtipo combinada. Se prevé que tales exploraciones pueden conducir a agentes con nuevas utilidades o agentes con efectos secundarios adversos minimizados en relación con agentes actualmente disponibles (los ejemplos de efectos secundarios para la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y potencial adicción). Algunas nuevas áreas GI en las que se evalúan actualmente moduladores opioides mixtos o selectivos incluyen tratamiento potencial para diversos síndromes diarreicos, trastornos de motilidad (íleo post-operatorio, estreñimiento) y dolor visceral (dolor post-operatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino) (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pág. 203-238).
Aproximadamente a la vez que se identificaron los receptores opioides, se identificaron las encefalinas como un conjunto de ligandos opioides endógenos (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistry, 4ª ed.; W. O. Foye; T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269). Schiller descubrió que truncar las encefalinas pentapeptídicas originales a dipéptidos simplificados producía una serie de compuestos que mantenían la actividad opioide (Schiller, P. documento WO 96/06855). Sin embargo un inconveniente potencial citado para tales compuestos es la probabilidad de su inestabilidad inherente (P. W. Schiller y col., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), pág. 313-316).
Más recientemente, se desveló una serie de seudopéptidos opioides que contienen núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos, sin embargo se ha indicado que esta serie muestra un perfil funcional diferente al descrito en los trabajos de Schiller (L. H. Lazarus y col., Peptides 2000, 21, pág. 1663-1671)
Más recientemente, se han presentado trabajos en torno a estructuras relacionadas con la morfina por Wentland, y col., en los que se prepararon derivados carboxamido de morfina y sus análogos (M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 1717-1721; M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 623-626). Wentland descubrió que una sustitución del resto fenol de estructuras relacionadas con morfina con una carboxamida primaria conducía a desde actividades iguales hasta actividades reducidas 40 veces, dependiendo del receptor opioide y la carboxamida. También se reveló que cualquier N-sustitución adicional en la carboxamida disminuía significativamente la actividad de unión deseada.
La US 4.879.398 A describe un proceso para hacer tirosinas 2,6-disustutuidas.
Proudfoot y col, J of Med. Chem., vol 44, no 15, páginas 2421-2431, describe un proceso para hacer ácido 2 (R,S) -tbutoxicarbonilamino-3-[4'-( "-tbutoxicarbonil-1" metil)etil]benceno propanoico.
La WO 03/092688 describe compuestos moduladores de receptores opioides y procesos para hacer tales compuestos.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para hacer ciertos compuestos instantaneos que pueden ser útiles como intermedios al preparar nuevos moduladores de receptores opioides.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un proceso para producir un compuesto de fórmula D-9 de un compuesto de fórmula D-1, que comprende los pasos de:
en el que R41a es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, o aminocarbonilo (C1-6alquilo)2; RD1 = alquilo C1-6, o
R41
arilalquilo (C1-6); se selecciona de alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6), arilalcoxi (C1-6), arilalquilcarboniloxi (C1-6), heteroaril(C1-6)alquil-carboniloxi, heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2 aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxi o cuano; y en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o amino (alquil C1-6)2; y en elque la porción de arilo del arilalquilcarboniloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con uno o a cuatro sustituyentes seleccionados
45 independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), halógeno, ciano, amino e hidroxi; R6 es seleccionado del grupo sonsistente de hidrógeno y alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; o en el que Ra y Rb son distintos de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente juntos con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; y L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd), en el que Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo.
También se describen compuestos de Fórmula (I)
en el que:
R1
es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6); en el que el arilo del arilalquilo (C1-6) está opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; y en el que el cicloalquilo y heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino(alquiloC1-6)2, halógeno, carboxi, alcoxicarbonil arilo (C1-6), alcoxicarbonil C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6)2, o aminosulfonilo; y, en el que el alquilo C1-6 de R1 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino alquilamino C1-6, amino alquilo C1-6)2, halógeno, y carboxi; y en ql que la porción arilo y heteroarilo del alquilo arilo (C1-6) y alquilo heteroarilo(C1-6) están opcionalmente sustituidas con uno a tres sustituyentes de R11 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6; alquilo hidroxi (C1-6); alcoxi C1-6, alquilo arilo (C1-6); alcoxi arilo (C1-6), arilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo1-4; cicloalquilo; heterociclilo; heteroariloxi; cicloalquiloxi, heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; amino (alquilo C1-6)2; cicloalquilaminocarbonil C3-6; alquilaminocarbonilo hidroxi (C1-6); arilaminocarbonilo en el que el arilo está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alquilcarboniloxi C1-6; alcoxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; aminocarbonilo (alquilo C1-6)2; ciano, halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi o hidroxi;
R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi (C1-8) alquilo, aril C6-10(C1-6)alcoxi(C1-6) alquilo, o aril C6-10(C1-8)alquilo; en el que la porción dearilo de los susituyentes qye contienen arilos de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y, en el que los sustituyentes alquilo y alcox del arilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino alquilamino C1-6, (C1-6alquilo)2amino, o arilo;
A es seleccionado del grupo consistente del sistema de anillos a-1, a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y
R5;
en el que
A-B es seleccionado del grupo consistente de N-C, C-N, N-N y C-C; D-E es seleccionado del grupo consistente de O-C, S-C y O-N;
R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi y halógeno; en el que el arilo la porción de heteroarilo de R3 están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, aril (C16)alquilo, aril (C1-6)alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalcoxi (C1-6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino, heteroariloamino, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, carboxialquilamino (C1-6), carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo (C1-6), ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilosulfonilo C1-6, y alquilosulfonilamino C1-6, -C(O)-NH-CH(-RC)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6; en el que el alquilo C1-6 de R3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-6, (C1-6 alquil)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), di(C1-4)alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4), y heteroarilalcoxi (C1-4);
Rc
es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo;
R4 es arilo o heteroarilo; en el que R4 está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R41; en el que R41 es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) arilalcoxi (C1-6), arilalquilcarboniloxi (C1-6), heteroaril alquilcaroniloxi (C1-6), heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6)2, heterociclilcarbonilo, carboxi o ciano; y en el que el alquilo
C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o amino (alquilo C1-6)2; y en el que la porción de arilo del arilalquilcarboniloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), hal´ñogeno, ciano, amino e hidroxi;
R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno contenido en el anillo A seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno o alquilo C1-6
R7 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno o alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y alquilo C1-6; o, cuando Ra y Rb son cada uno distinto a hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros;
L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd) en el que Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen compuestos de Fórmula (I)
en el que:
R1
es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6); en el que cuando R1 es fenilalquilo(C1-6), el fenilo está opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; en el que cuando R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino alquilamino C1-6, amino alquilo C1-6)2, trifluorometilo, y carboxi; y además, en el que cuando R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3-6, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino (alquilo C1-6)2, trifluorometilo, y carboxi; en el que el cicloalquilo y el heterociclilo del alquilo C1-2 y el alquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino(alquiloC1-6)2, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonil arilo (C16), alcoxicarbonil C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6)2, y aminosulfonilo; además, en el que el cicloalquilo y el heterociclilo del R1 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, alquilo hidroxi (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino (alquilo C1-6)2, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo arilo (C1-6), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquiaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6)2, y aminosulfonilo; además, en el que la porción de arilo y heteroarilo de los sustituyentes de R1 alquilo arilo (C1-6) y alquilo heteroarilo (C1-6), está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes de R11 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6; alquilo hidroxi (C1-6); alcoxi C1-6, alquilo C6-10 arilo (C1-6); alcoxi C6-10 arilo (C1-6), arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi, heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; amino (alquilo C1-6)2; cicloalquilaminocarbonil C3-6; alquilaminocarbonilo hidroxi (C1-6); arilaminocarbonilo C6-10 en el que el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alquilcarboniloxi C1-6; alcoxicarbonilo C1-6; alquilcarbi¡onilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; aminocarbonilo (alquilo C16)2; ciano, halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi; siempre que no más de un sustituyente de R11 sea seleccionado del grupo consistente de C6-10 arilo (C1-6) alquilo; C610 arilo (C1-6)alcoxi; arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independienteme seleccionados del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heroailoxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo C6-10, heterociclilcarbonilo; y heterocicliloxi; R2 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi (C1-8) alquilo, aril C6-10(C1-6)alcoxi(C1-6) alquilo, o aril C6-10(C1-8)alquilo;
en el que el grupo arilo C6-10 en los sustituyentes que contienen arilo C6-10de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y, en el que los sustituyentes alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 del arilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino alquilamino C1-6, (C1-6alquilo)2amino, o arilo C1-6;
A es seleccionado del grupo consistente del sistema de anillos a-1, a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5;
en el que
A-B es seleccionado del grupo consistente de N-C, C-N, N-N y C-C; D-E es seleccionado del grupo consistente de O-C, S-C y O-N; F-G es seleccionado del grupo consistente de N-O y C-O;
R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi y halógeno; en el que el arilo, heteroarilo y el arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalquenilo (C2-6), heteroarilalquinilo (C2-6), arilamino, heteroarilamino, ariloxi, y heteroariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes de flúor o uno a tres sustituyentes seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, C6-10aril (C16)alquilo, C6-10aril (C1-6)alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalcoxi (C1-6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, heteroariloamino, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, carboxialquilamino (C1-6), carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo (C1-6), ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilosulfonilo C1-6, y alquilosulfonilamino C1-6; siempre que no más de uno de dichos sustituyentes en la porción arila o heteroarila de R3 sea seleccionado del grupo consistente de C6-10aril(C1-6)alquilo, C6-10aril(C1-6)alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6), heteroarilalcoxi (C1-6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, y heteroarilamino; y en el que alquilo C1-6, y alquilo C1-6 del arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-6, (C1-6 alquil)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), di(C1-4)alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4), y heteroarilalcoxi (C1-4);
R4
es arilo C6-10 o un heteroarilo seleccionado del grupo consistente de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinilizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; en el que R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes de R41 seleccionados independientemente del grupo consistente de (C1-6)alquilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; alcoxi (C1-6); fenilalcoxi (C1-6); fenilalquilcarboniloxi (C1-6) en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino; un heteroarilalquilcarboniloxi (C1-6) de 5 miembros no fusionado; un heteroarilo de 5 miembros no fusionado; hidroxi; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6 en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; (alquilC1-6)2aminocarbonilo en el que cada alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6)2amino; heterociclilcarbonilo en done el heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono del carbonilo por un átomo de nitrógeno; carboxi; o ciano; y en el que la porción fenila del fenilalquilcarboiloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con (C1-6)alquilo (C1-6)alcoxi, halógeno, ciano, amino, o hidroxi; siempre que no más de un R41 sea alquilo (C1-6) sustituido con alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2amino; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6 )2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; hidroxi; carboxi; o un sustituyente que contenga fenilo-o heteroarilo;
R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno contenido en el anillo A seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6
R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, y alcoxicarbonilo C1
6; alternativamente, cuando Ra y Rb son cada uno distinto a hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd) en el que Rd es hidrógeno o C1-6alquilo; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra una vista esquemática del protocolo para determinar hiperalgesia visceral en ratas.
La Figura 2 y la Figura 3 muestran cada una el efecto en una rata del Comp. 18 en la respuesta hiperalgésica a la distensión por globo colorrectal tras el empleo de zimosan DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se describen aquellos compuestos en los que R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes de R41 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), fenilalcoxi (C1-6); hidroxi; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; aminocarbonilo; (alquilo C1-6)2; heterociclilcarbonilo en lo sque el heterociclo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclio está unido al carbono del carbonilo por un átomo de nitrógeno; carboxi y ciano; siempre que no más de un sustituyente de R41 sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6)2, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi o un sustituyente que contenga fenilo.
Se describen aquellos compuestos en los que R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes de R41 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), fenilalcoxi (C1-6), hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-6 y aminocarbonilo; siempre que no más de un sustituyente de R41 sea aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxi o un sustituyente que contenga fenilo.
Se describen aquellos compuestos en donde R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de metilo, metoxi y benciloxi.
Se describen aquellos compuestos en los que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes de metilo.
Se describen aquellos compuestos en los que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y sustituido opcionalmente en las posiciones 2-y 6-con sustituyentes de metilo.
Se describen aquellos compuestos en los que R6 es hidrógeno o metilo.
Se describen aquellos compuestos en los que R6 es hidrógeno.
Se describen aquellos compuestos en los que Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y alquilo C1-3; o c uando Ra y Rb son cada uno distintos de hidrógeno o alcoxicarbonilo C1-6, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros.
Se describen aquellos compuestos en los que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo.
Se describen aquellos compuestos en los que R º y Rb son cada uno hidrógeno.
Se describen aquellos compuestos en los que L es O.
Se describen aquellos compuestos que están presentes en su configuración RR, SS, RS o SR.
Se desc riben aquellos compuestos que están presentes en su configuración S,S.
También se describen compuestos de Fórmula (Ia):
en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4); en la que la porción de arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; carboxi; alcoxicarboniloxi C1-4; alcoxicarbonilo C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6); arilaminocarbonilo C5-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un R11 sea heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; o heterociclilcarbonilo;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo (C1-4) y fenilalcoxi (C1-6)-alquilo (C1-4); en la que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno y arilo; en la que arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-3, ciano, hidroxi, amino, alquilamino C1-3 y (alquil C1-3)2amino;
R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), fenilalcoxi (C1-6); hidroxi; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6)2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo en la que heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono carbonilo a través de un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi o un sustituyente que contiene fenilo.
R5 es hidrógeno o metilo;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; o, cuando cada uno de Ra y Rb es distinto de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros;
y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en aril C6-10-alquilo (C1-4), piridinilalquilo (C1-4) y furanilalquilo (C1-4);
R11
en la que arilo C6-10, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo C13; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; alquilaminocarbonilo C1-3; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halógeno; y trifluorometoxi; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, bromo y fenilo; en la que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, flúor, carboxi, aminocarbonilo y ciano;
R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), fenilalcoxi (C1-3), hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-6 y aminocarbonilo; con la condición de que no más de un R41 sea aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxi o un sustituyente que contenga fenilo;
5 R5 es hidrógeno;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo;
y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se describe un un compuesto de Fórmula (la) en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilalquilo (C1-3), piridinilalquilo (C1-3) y furanilalquilo (C1-3); en la que
R11
15 fenilo, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; y carboxi;
R2 es hidrógeno o metilo;
R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo y fenilo; en la que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi;
R4
es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, metoxi y benciloxi;
R5 es hidrógeno;
cada uno de Ra y Rb es hidrógeno;
y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 35 Se describen compuestos de Fórmula (lb):
en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido anteriormente. En otra
1 2 R41
R1R2R3 R3 R5RaRb
realización de la presente invención L es oxígeno y , , -, -, , , y se seleccionan dependientemente entre el grupo que consiste en:
Tabla I
R3-1 R3-2 R41
Comp. R1 R2 R5 Ra/Rb
2,6
dimetil-4
1 Aminocarbon metilo fenilo H H H
aminocarb
il-fenilmetilo
onilo 2,62-Ciano-fenil dimetil-4
2 metilo fenilo H H H
metilo aminocarb onilo 2,6
2-Bromo-fenil dimetil-4
3 metilo fenilo H H H
metilo aminocarb onilo 3-Carboxi-4-4
4 metoxi-fenil metilo fenilo H H aminocarb H metilo onilo
Comp.
R1 R2 R3-1 (cont.) R3-2 R5 R41 Ra/Rb
5
3-Carboxi-4 4
5
metoxi-fenil H fenilo H H aminocarb H
metilo
onilo
6
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo H fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3
2,6
7
Metoxicarbon il-4-metoxi- H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
15
fenilmetilo onilo
3-(1H
2,6
8
tetrazol-5-il)4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
9
3-Metoxicarbon il-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
25
10 3-Metoxicarbon il-fenilmetilo metilo naftalen-1-ilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
11
3-Carboxifenilmetilo metilo naftalen-1-ilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
12
3-Carboxifenilmetilo metilo 4-cloro fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
35
onilo
2,6
13
4-Carboxifenilmetilo metilo naftalen-1-ilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
14
3-Metoxi-4carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
45
15 3,4-Dihidroxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
16
Piperidin-4ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
2,6
17
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenil metilo
onilo
55
18 3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
19
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-bromo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
20
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-carboxi fenilo H H dimetil-4aminocarb H
65
onilo
5
21 3,4-Dimetoxifenilmetilo bencilo oxi metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
23
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-amino carbonil fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
24
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 3-ciano fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
15
25 Isopropilo H quinoxalin-8ilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
26
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-bromo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
27
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-ciano fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
25
2,6
28
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-amino carbonil fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
29
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo 2-carboxi fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
3,4
2,6
30
Dibenciloxi metilo fenilo H H dimetil-4- H
35
fenilmetilo hidroxi
31
[1,3]benzo dioxal-5-il metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
32
4-Metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
33
3-Metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
45
34 2,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
35
3,4-Dimetoxifenilmetilo H fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
36
Isopropilo H 4-metil carbonil fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
37 Isopropilo H 3-fluoro, 4carboxi-fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
38
Isopropilo H 2-fenil-etil en1-ilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
39
Isopropilo H 4-hidroxi metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
40
Benzhidrilo H fenilo H H dimetil-4- H
65
hidroxi
2,6
41
Isopropilo H 4-ciano fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
42
Bencilo metilo 4-trifluoro metil fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
43
Isopropilo H 3-trifluoro metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
44
Isopropilo H 4-trifluoro metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
3-metano
2,6
45
Isopropilo H sulfonil amino Me H dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
46
Isopropilo H 4-(2-carboxi etil) fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
47
Isopropilo H 3-amino-5carboxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
48
3-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
49
4-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4carboxi H
2,6
50
4-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
51
4-Metoxi carbonilfenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
4-Metoxi
2,6
52
carbonil metilo fenilo H H dimetil-4- H
fenilmetilo
hidroxi
53
1-Benciloxi carbonilpiperadin-4ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
54
Furan-2-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
Furan-3-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
56
Ciclohexil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
57
Piridin-4-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
58
Bencilo metilo 4-cloro fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
59
Bencilo metilo 3-fluoro fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
60
Isopropilo H 3-ciano fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
61
Isopropilo H 2,5-difluoro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
5
62 Isopropilo H 4-metano sulfonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
64
Bencilo bencilo oxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
65
Isopropilo H Br Me H dimetil-4- H
hidroxi
15
66 Isopropilo H 4-dimetil amino fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
3-dimetil
2,6
67
Isopropilo H aminocarbonil Me H dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
68
Isopropilo H 3-hidroxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
25
69 Isopropilo H 4-amino carbonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
70
Isopropilo H 3-cloro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
71
Isopropilo H 2,4-difluoro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
35
72 Isopropilo H 3-metano sulfonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
73
Isopropilo H 3-amino carbonil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
74
Bencilo metilo 4-trifluoro metil fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
45
75 3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
76
Bencilo metilo 4-fluoro fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
4
2,6
77
Dimetilamino metilo fenilo H Me dimetil-4- H
-fenilmetilo
hidroxi
55
78 4-Metilaminofenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
79
4-Metilcarbonil amino-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
80
4-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
65
81 4-Hidroxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
83
Bencilo metilo 4-fluoro fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
5
84 Isopropilo metilo 4-fluoro fenilo H H 2,6dimetil-4- H
hidroxi
2,6
85
Isopropilo hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
86
Isopropilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
15
87 3,4-Diclorofenilmetilo H fenilo H H onilo 2,6dimetil-4hidroxi H
88
4-Metilcarbonil oxi-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
4-Metoxi
2,6
89
carbonil metilo fenilo H H dimetil-4- H
25
fenilmetilo 3 hidroxi 2,6
90
Aminocarbon metilo fenilo H H dimetil-4- H
il-fenilmetilo
hidroxi
91
3-Ciano-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
92
Piridin-3-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
35
93 Piridin-2-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
94
1-(R)-Feniletilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
95
1-(S)-Feniletilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
45
96 2-Metoxifenilmetilo metilo fenilo H H onilo 2,6dimetil-4hidroxi H
97
2,6-Diclorofenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
98
3-Fenoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
55
99 Naftalen-1-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
100
Naftalen-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
101
3-Bromo-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
65
102 3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
103
2,4-Diclorofenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
5
104 Bencilo isobutilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
105
Bencilo bencilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
106
Bencilo isopropilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
15
107 Bencilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
108
3-Fenil-prop1-ilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
109
2-Feniletilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
25
111 1-Feniletilo Diastereómer o A metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
112
1-Feniletilo Diastereómer o B metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
35
114 Bencilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
115
Isopropilo H 4-bifenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
116
Isopropilo H 3-fluoro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
117
Isopropilo H 2-fluoro fenilo Me H dimetil-4- H
45
hidroxi
2,6
118
Isopropilo hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
119
H hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
3-(amino
2,6
120
Isopropilo metilo) fenil fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
55
3-amino 2,6
121
Isopropilo carbonil fenil fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
122
Isopropilo 3-ciano fenil metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
123
Isopropilo H 4-carboxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
65
124 Isopropilo H piridin-3-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
125
Isopropilo H 4-metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
126
Isopropilo H 3,5-difluoro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
127
Ciclohexilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
129
Carboximetil o H fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
130
Isopropilo H 3-hidroxi metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
131
Isopropilo H pirimidin-5-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
132
Isopropilo H pirimidin-5-ilo Me H 4-hidroxi H
133
Isopropilo H 3-carboxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
134
Isopropilo H 3-bifenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
135
Isopropilo H 2-metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
136
Isopropilo bencilo fenilo H H aminocarb H
onilo
3
137
Isopropilo isopropilo fenilo H H aminocarb H
onilo
138
Isopropilo bencilo oxi metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
dimetil-4
[2-(2,6
dimetil-4
139
Isopropilo isobutilo fenilo H H hidroxifeni H
l)-1
amino
etilcarboni
loxi] fenilo
2,6
140
Isopropilo isobutilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
141
Isopropilo H 3,5-dicloro fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
142
Isopropilo H 3-metoxi fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
143
Isopropilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
145
Isopropilo H 2-bifenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
146
Isopropilo H tiofen-3-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
147
Isopropilo H 4-cloro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
3-metil
2,6
148
Isopropilo H carbonilamino Me H dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
5
149 Isopropilo H 4-trifluoro metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
150
Isopropilo H naftalen-2-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
151
Isopropilo H 2-trifluoro metil fenilo Me H 2,6dimetil-4hidroxi H
15
152 Isopropilo H tiofen-3-ilo Me H 4-hidroxi H
153
Isopropilo H piridin-3-ilo Me H 4-hidroxi H
154
Isopropilo H fenilo Me H 4-hidroxi H
2,6
155
Isopropilo H 2-cloro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
156
Isopropilo H naftalen-1-ilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
25
157 Isopropilo bencilo fenilo H H 3-ciano H
158
Isopropilo bencilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
159
Isopropilo bencilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
160
Isopropilo isopropilo fenilo H H 3-ciano H
161
Isopropilo isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
35
162 Isopropilo isopropilo fenilo H H dimetil-4hidroxi H
2,6
163
Isopropilo H 4-fluoro fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
3,5-bis
2,6
164
Isopropilo H trifluoro metil Me H dimetil-4- H
fenilo
hidroxi
2,6
165
Isopropilo H 2-metil fenilo Me H dimetil-4- H
45
hidroxi 2,6
166
Isopropilo H fenilo Me H dimetil-4- H
hidroxi
167
2-Dimetilamino -1-metil-et-1ilo H fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
168
Metilo isobutilo fenilo H H aminocarb H
55
onilo
169
Metilo isobutilo fenilo H H 3-ciano H
2,6
170
Etilo isopropilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
171
Metilo isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H
3-amino
2,6
172
H carbonil fenil fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
65
173 H 3-ciano fenil metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
174
Metilo isobutilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
175
H bencilo oxi metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
2,6
176
H isobutilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
177
H bencilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
178
Isopropilo H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
dimetil-4
179
Metilo metilo fenilo H H morfolin- H
1
ilcarbonilo
2,6
181
Metilo metilo fenilo H H dimetil-4etilamino H
carbonilo
2,6
dimetil-4
183
Metilo metilo fenilo H H metilamin H
o
carbonilo
3
185
H isopropilo fenilo H H aminocarb H
onilo
186
H isopropilo fenilo H H 3-ciano H
2,6
187
H isopropilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
188
H isopropilo fenilo H H 4-hidroxi H
4
189
Metilo metilo fenilo H H aminosulf H
onilo
2,6
190
Ciclohexilo H fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
191
Ciclohexilo H fenilo H H 4-hidroxi H
192
Ciclopropil metilo H fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
193
Ciclopropil metilo H fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
194
Isopropilo H fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
195
Isopropilo H fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
196
Metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
197
Etilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
198
Metilo H fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
199
Metilo H fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
4
202
Metilo metilo fenilo H H aminocarb H
5
onilo
204
Metilo metilo bencilo H H 4-hidroxi H
2,6
205
Metilo metilo bencilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
207
Metilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
15
209 H metilo fenilo H H dimetil-4hidroxi H
211
Metilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
213
H metilo fenilo H H 4-hidroxi H
215
Etilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
216
Etilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
2,6
25
218 Bencilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
219
Bencilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
224
Isopropilo metilo fenilo H H dimetil-4- H
hidroxi
225
Isopropilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
2,6
35
226 2-Carboxifenil metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
227
3-Carboxifenil metilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
229
2-Bromo-4,5dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
45
230 2-Carboxi4,5-dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3-Carboxi-4
231
metoxi-fenil metilo fenilo H H H H
metilo
232
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo fenilo H H 2,6dimetilo H
55
3
233
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H 2,6dimetilo H
fenilmetilo
2,6
234
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H dimetil-4imidazol- H
2-ilo
236
3,4-Dimetoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetilo H
65
237
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo 4-cloro fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
238
3-Carboxi, 4metoxi-fenil metilo metilo 4-fluoro fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
239
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo 4-cloro fenilo Me H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
240
4-Carboxifenilmetilo metilo 4-cloro fenilo Me H dimetil-4aminocarb H
onilo
241
3-Carboxi-4metoxi-fenil metilo metilo 4-cloro fenilo Cl H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
242
3-(1Htetrazol-5-il)fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
243
3-Carboxi-4trifluorometox i-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
244
Bis-3,4trifluorometox i-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
245
3-Carboxifenilmetilo metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
246
Quinolin-4-il metilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
4-Metoxi
2,6
247
naftalen-1 metilo fenilo H H dimetil-4- H
ilmetilo
hidroxi
4
2,6
248
Trifluorometo metilo fenilo H H dimetil-4- H
xi-fenilmetilo
hidroxi
4
2,6
249
Trifluorometil metilo fenilo H H dimetil-4- H
-fenilmetilo
hidroxi
4
2,6
250
Isopropilooxi metilo fenilo H H dimetil-4- H
fenilmetilo
hidroxi
251
3-Etoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
5
2,6
252
Metoxicarbon il-piridin-2-il metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
metilo
onilo
253
5-Carboxipiridin-2ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
254
6-Carboxipiridin-3ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
6
2,6
255
Metoxicarbon il-piridin-3 metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
ilmetilo
onilo
256
5-Carboxifuran-2ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
5-Metoxi
2,6
257
carbonilfuran-2 metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
ilmetilo
onilo
2,6
258
3,4-Dimetoxifenilmetilo hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
2,6
259
Bencilo hidroxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
3-Carboxi-4
2,6
260
metoxi-fenil metilo fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
3-Carboxi-4
261
metoxi-fenil metilo fenilo H H 4-hidroxi H
metilo
3-Carboxi-4
262
metoxi-fenil metilo fenilo H H 4-hidroxi H/Me
metilo
3-Carboxi-4
263
metoxi-fenil H fenilo H H 4-hidroxi H
metilo
3-Carboxi-4
264
metoxi-fenil H fenilo H H 4-hidroxi H/Me
metilo
3-Carboxi-4
2,6
265
metoxi-fenil H fenilo H H dimetil-4- H
metilo
hidroxi
3
266
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H H H
fenilmetilo
3-(1H
4
267
tetrazol-5-il) metilo fenilo H H aminocarb H
fenilmetilo
onilo
268
3-Metoxicarbon il-4-metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3
4
269
Metoxicarbon metilo fenilo H H aminocarb H
ilo
onilo
4
270
3-Carboxi metilo fenilo H H aminocarb H
onilo
271
3-Metoxicarbon il H fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
2,6
272
3-Carboxi H fenilo H H dimetil-4aminocarb H
onilo
3-Carboxi-4
4
274
metoxi metilo fenilo H H benciloxi H/Me
fenilmetilo
fenilo
3-Carboxi-4
4
275
metoxi metilo fenilo H H aminocarb H
5
fenilmetilo onilo
277
3-Carboxifenilo metilo 4-cloro fenilo Me H 4aminocarb onilo H
3
279
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H 4-hidroxi H
fenilmetilo
15
286 5-Metoxicarbon il-furan-2ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
5-Carboxi
2,6
287
furan-2 metilo fenilo H H dimetil-4- H
ilmetilo
hidroxi
288
3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 3-bromo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
25
289 3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 4-yodo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
290
3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 2-bromo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
35
291 3-Carboxi-4metoxifenilmetilo metilo 4-bromo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3-Carboxi-4
292
metoxi metilo fenilo H H 2,6-dimetil H
fenilmetilo
3-Carboxi-4
293
metoxi metilo 4-cloro fenilo metilo H 4-hidroxi H
fenilmetilo
3
2,6
295
Aminocarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
45
fenilmetilo onilo
3-(Morfolin-4
2,6
296
ilcarbonil)-4metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
3
297
Aminocarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H 4-hidroxi H
fenilmetilo
3-(Morfolin-4
55
298 ilcarbonil)-4metoxi metilo fenilo H H 4-hidroxi H
fenilmetilo
299
3-(2-Hidroxiet-1-ilaminocarboni l)-4-metoxi fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
3-(Ciclopropil
2,6
65
300 aminocarboni l)-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
5
301 3(Fenilamino carbonil)-4metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
303
5-Metoxicarbon il-furan-2ilmetilo metilo fenilo H H 4aminocarb onilo H
5-Carboxi
4
304
furan-2 metilo fenilo H H aminocarb H
ilmetilo
onilo
15
3
(Fenilamino
2,6
305
carbonil)-4 metilo fenilo H H dimetil-4- H
metoxi
hidroxi
fenilmetilo
3-(3
carboxifenilo
2,6
306
aminocarboni metilo fenilo H H dimetil-4- H
l)-4-metoxi
hidroxi
fenilmetilo
25
307 3-(1HTetrazol-5-il)4-metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4hidroxi H
3-(4-
Carboxifenilo
2,6
308
aminocarboni metilo fenilo H H dimetil-4- H
l 4-metoxi
hidroxi
fenilmetilo
3-(2-t-Butil
2,6
35
309 tetrazol-5-il)4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
fenilmetilo
onilo
3
2,6
310
Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb Metoxicarbonilo
fenilmetilo
onilo
2
2,6
311
Metoxicarbon il-piridin-4-il metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
45
metilo onilo
4
2,6
312
Metoxicarbon il piridin-2-il metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
metilo
onilo
6
2,6
313
Metoxicarbon il-piridin-2 metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb H
ilmetilo
onilo
3
2,6
55
315 Metoxicarbon il-4-metoxi metilo fenilo H H dimetil-4aminocarb Metoxicarbonilo
fenilmetilo
onilo
316
2-Carboxipiridin-4ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
65
317 6-Carboxipiridin-2ilmetilo metilo fenilo H H 2,6dimetil-4aminocarb onilo H
Los compuestos ilustrados de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (Ic)
15 en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido previamente. En otra
R3-1 R3-2 R41
realización de la presente invención L es O y R1, R2, , , R5, Ra, Rb, y son seleccionados independientemente del grupo consistente de:
Tabla II
R3-1 R3-2 R41
R1 R2 R5 Ra/Rb Comp.
3,4-Dimetoxi- benciloxi
22 fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
fenilmetilo metilo hidroxi
63 Isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
metilo 4
82 Isopropilo metilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H
fluorofenilo 2,6-dimetil-4
110 2-Feniletilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo 2,6-dimetil-4
113 Bencilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo
2,6-dimetil-4
128 Ciclohexilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo 2,6-dimetil-4
144 Metilo metilo fenilo H H H
aminocarbonilo 2,6-dimetil-4-(morfolin
180 Metilo metilo fenilo H H H
4-ilcarbonilo) 2,6-dimetil-4-etilamino
182 metilo metilo fenilo H H H
carbonilo 2,6-dimetil-4
184 Metilo metilo fenilo H H H
metilamino carbonilo
203 Metilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 206 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 208 H metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 210 Metilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H 212 H metilo fenilo H H 4-hidroxi H 214 Etilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H 217 Etilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 220 Bencilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 221 Bencilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H 222 Isopropilo metilo fenilo H H 4-hidroxi H
223 Isopropilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxi H 4-2,6-dimetil-4
228 3-Carboxi-fenil metilo metilo Me H H
clorofenilo aminocarbonilo 4
276 3-Carboxi-fenilo metilo Me H 4-aminocarbonilo H
clorofenilo 3-Carboxi-4-metoxi-4-2,6-dimetil-4
278 metilo Me H H
fenilmetilo clorofenilo aminocarbonilo 3-Metoxicarbonil-4-2,6-dimetil-4
280 metilo fenilo H H H
metoxi-fenilmetilo aminocarbonilo 65
(cont.)
R41 R3-1 R3-2
R1 R2 R5 Ra/Rb Comp.
3-Metoxicarbonil-4-metoxi
281 metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H
fenilmetilo 3-Carboxi-4-metoxi-2,6-dimetil-4
282 metilo fenilo H H H
fenilmetilo aminocarbonilo 3-Carboxi-4-metoxi
283 metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H
fenilmetilo
3-Carboxi-4-metoxi-4
294 metilo Me H 4-hidroxi Hfenilmetilo clorofenilo
15 6-Metoxicarbonil-piridin-2-il 2,6-dimetil-4
metilo fenilo H H H metilo aminocarbonilo 3-Carboxi-4-metoxi-4
318 metilo H H 4-aminocarbonilo H
fenilmetilo clorofenilo
También se describen composiciones compuestas por un compuesto de Fórmula (Id)
en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido previamente. En otra
R3-1 R3-2 R41
R1R2 R5RaRb
realización de la presente invención L es oxígeno y , , , , , , y se seleccionan dependientemente entre el grupo que consiste en:
Tabla III
R3-1 R3-2 R41
Comp. R1 R2 R5 Ra/Rb
273 3-Carboxi-4-metoxifenil metilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H
Los ejemplos ilustrados de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (Ie):
en la que en una realización de esta invención las variables son como se han definido previamente. En otra realización de la presente invención L es O y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb y R41 se seleccionan dependientemente 65 entre el grupo que consiste en:
Tabla IV
R41
Comp. R1 R2 R3-1 R3-2 R5 Ra/Rb
284 3-Metoxicarbonil-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 285
3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H
Otra realización de la presente invención incluye los compuestos representativos mostrados en la Tabla V:
Tabla V
Comp.
4
6
8
55 15
12
18
20
75
227
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, por consiguiente pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan origen a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o como enantiómeros o diastereómeros individuales mediante síntesis estereoespecífica o por resolución. Por ejemplo, los compuestos pueden resolverse en sus componentes de enantiómeros o diastereómeros mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares estereoisoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como (-)-ácido di-p-toluoil-D-tartárico y/o (+)-ácido di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas estereoisoméricas seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral. Debe apreciarse que todos los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación.
Durante cualquiera de los procedimientos para preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculares de interés. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
En general, en las normas de nomenclatura convencionales usadas a lo largo de esta divulgación, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquilamido C1-C6-alquilo C1-C6" se refiere a un grupo de la fórmula:
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esta molécula. Se aprecia que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los procedimientos expuestos en el presente documento.
Un sustituyente seleccionado "independientemente" se refiere a un grupo de sustituyentes, en el que los sustituyentes pueden ser diferentes. Por lo tanto, los números de átomos de carbono designados (por ejemplo, C1-8) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz prefijo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, "alquilo" ya se use solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyente -Oalquilo, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. De forma análoga, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, en las que una cadena alquenilo tiene al menos un doble enlace en la cadena y una cadena alquinilo tiene al menos un triple enlace en la cadena. Una cadena alquilo y alcoxi puede estar sustituida en un átomo de carbono. En los grupos de sustituyentes con múltiples grupos alquilo, tales como (alquil C1-6)2amino-los grupos alquilo C1-6 del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos, saturados o parcialmente insaturados de 3 a 14 miembros de átomos de carbono. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, y sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. Como alternativa, el anillo cicloalquilo puede estar condensado a un anillo benceno (cicloalquilo benzo-condensado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno más) para formar un cicloalquilo heteroarilo-condensado.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que de 1 a 2 miembros son nitrógeno, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros, en el que cero, uno o dos miembros son
nitrógeno y hasta dos miembros son oxígeno o azufre, en el que, opcionalmente, el anillo contiene de cero a un enlaces insaturados, y, opcionalmente, cuando el anillo es de 6 ó 7 miembros, contiene hasta dos enlaces insaturados. El término "heterociclilo" incluye un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros condensado a un anillo benceno (heterociclilo benzo-condensado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S
o N y, opcionalmente, un nitrógeno más), un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros (de la misma definición que anteriormente pero ausente la opción de un anillo condensado adicional) o condensado con el carbono de unión de un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo para formar un resto espiro. Para los presentes compuestos de la invención, los miembros del anillo de átomos de carbono que forman el anillo heterociclilo están completamente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo heterociclilo parcialmente saturado. El término "heterociclilo" también incluye un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros puenteado para formar anillos bicíclicos. Dichos compuestos no se considera que sean completamente aromáticos y no se denominan como compuestos heteroarilo. Los ejemplos de grupo heterociclilo incluyen, y sin limitación, pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico insaturado aromático de 6 miembros carbono o a un anillo policíclico insaturado y aromático de 10 a 14 miembros de carbono. Los ejemplos de dichos anillos arilo incluyen, y sin limitación, fenilo, naftalenilo o antracenilo. Los grupos arilo preferidos para la práctica de esta invención son fenilo y naftalenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros en el que el anillo consiste en átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta tres átomos de nitrógeno más. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene tres átomos de nitrógeno, como mucho dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Opcionalmente, el anillo heteroarilo esta condensado a un anillo benceno (heteroarilo benzo-condensado), un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno más), un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros o un anillo heterociclo de 5 a 7 miembros (como se ha definido anteriormente pero ausente la opción de un anillo condensado más). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, y sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; los grupos heteroarilo condensados incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo; bencisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). De forma análoga, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los sustituyentes que están sustituidos con múltiples halógenos están sustituidos de manera que proporcionen compuestos que son estables.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquier de sus raíces de prefijos aparezcan en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) se interpretará como que incluye las limitaciones que se han dado anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono designados (por ejemplo, C1-C6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz prefijo. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, en número de átomos de carbono designado incluye todos los miembros independientes incluidos en el intervalo especificado individualmente y todas las combinaciones de intervalos dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluirá metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente, así como subcombinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
Los nombres de IUPAC representativos para los compuestos de la presente invención se derivaron usando el programa informático de nomenclatura AutoNom versión 2.1 proporcionado por Beilstein Informationssysteme.
Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son los que se indican a continuación:
BOC = terc-butoxicarbonilo BuLi = n-butil litio CBZ = benciloxicarbonilo
Comp. o = compuesto
Compuesto
d = día/días
DIPEA = diisopropiletilamina
DPPF = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
DPPP = 1,3-Bis(difenilfosfino)propano
EDCI o EDC = clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora/horas
HMDS = 1,1,3,3-Hexametildisilazano
HOBt/HOBT = hidroxibenzotiazol
M = molar
MeCN = acetonitrilo
MeOH = metanol
min = minutos
PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio
ta/TA = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
OTf = triflato
Ts = tosilo
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que se indican a continuación. Ya que los esquemas son una ilustración, la invención debe interpretarse como limitante por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas es bien conocida por los expertos en la técnica.
Los siguientes esquemas describen los procedimientos sintéticos generales por los que el intermedio y los compuestos diana de la presente invención pueden prepararse. Los compuestos representativos adicionales y los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos pueden sintetizarse usando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Todos estos compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos intermedios y compuesto de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema A que se indica a continuación.
Esquema A
45 Un ácido carboxílico de fórmula A-1, disponible en el mercado o preparado mediante los protocolos indicados en la bibliografía científica, puede acoplarse a una α-aminocetona usando condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales con un agente de acoplamiento, tal como EDCI y un aditivo, tal como HOBt para proporcionar un compuesto de fórmula A-2. El Compuesto A-2 puede condensarse con una amina de la fórmula H2N-R5 o acetato amónico y ciclarse tras el calentamiento en ácido acético para dar un compuesto de fórmula A-4.
El grupo protector del compuesto A-4 puede eliminarse usando las condiciones conocidas por los expertos en la técnica que son apropiadas por el grupo protector particular para proporcionar un compuesto de la fórmula A-6. Por ejemplo, la hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio es un procedimiento para la eliminación de un grupo protector CBZ, mientras que el tratamiento con un ácido tal como TFA es eficaz para un grupo de
55 desprotección BOC.
Un compuesto de fórmula A-6 puede sustituirse usando aminación reductora con un aldehído o cetona
sustituido apropiadamente en presencia de una fuente de hidruro, tal como borohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico que proporcionan compuestos de fórmula A-10.
Como alternativa, un compuesto de fórmula A-3 puede condensarse con un compuesto dicarbonilo de la fórmula R3(C=O)2R3 y una amina de la fórmula H2N-R5 tras el calentamiento en ácido acético para proporcionar un compuesto de la fórmula A-4. Cuando el compuesto A-3 se protege con un grupo BOC, puede producirse un subproducto de fórmula A-5. Los compuestos de fórmula A-4 o A-5 pueden tratarse con una fuente de hidruro, tal
65 como hidruro de litio y aluminio para dar ciertos compuestos de fórmula A-10.
De forma análoga, un compuesto de fórmula A-7 puede acoplarse a una α-aminocetona como se ha descrito anteriormente para los compuestos de fórmula A-1 para producir los compuestos de fórmula A-8 correspondientes. Después, un compuesto de fórmula A-8 puede ciclarse en presencia de una amina de fórmula H2N-R5 o acetato amónico y posteriormente desprotegerse como se ha descrito anteriormente para llegar a
5 compuestos de fórmula A-10.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema B que se indica a continuación.
Esquema B
Más específicamente, un compuesto de fórmula B-1 (en el que el imidazol nitrógeno está sustituido con R5, como se define en el presente documento, o R5a, un grupo protector de nitrógeno, tal como SEM, MOM o similares) puede desprotonarse con una base organometálica, tal como n-butil litio y después tratarse con un amida sustituida adecuadamente para producir un compuesto de fórmula B-2.
El Compuesto B-2 puede bromarse para producir una mezcla de regioisómeros de fórmula B-3. Un compuesto de fórmula B-3 puede elaborarse adicionalmente a través de una aminación reductora con una amina de 55 la fórmula H2N-R1 en presencia de una fuente de hidruro como se ha descrito en el Esquema A para proporcionar un
compuesto de fórmula B-4.
La amina de un compuesto de fórmula B-4 puede acoplarse con un ácido carboxílico adecuado en
condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales con un agente de acoplamiento, tal como EDCI y un
aditivo, tal como HOBt para producir compuestos de fórmula B-5.
Ciertos sustituyentes R3 de la presente invención en los que un átomo de carbono es el punto de unión pueden introducirse en un compuesto de fórmula B-5 a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transición para proporcionar compuestos de fórmula B-6. Los catalizadores de paladio adecuados
65 incluyen tetraquis trifenilfosfina paladio y similares. Los ácidos de Lewis adecuados para la reacción incluyen ácidos
R5a
borónicos y similares. Los compuestos protegidos con pueden desprotegerse en condiciones ácidas para
producir compuestos de fórmula B-7.
De una manera similar, un intermedio B-2 cuando se protege opcionalmente con R5a puede alquilarse de forma reductora usando los procedimientos que se han descrito anteriormente para dar un compuesto de fórmula B5 8 seguido de la eliminación del grupo protector R5a usando las condiciones descritas en el presente documento para
producir un compuesto de fórmula B-9.
Un experto en la técnica reconocerá que el sustituyente L (representado como O en las fórmulas del Esquema B) puede elaborarse adicionalmente para dar S o N(Rd) de la presente invención usando procedimientos químicos convencionales conocidos.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema C que se indica a continuación.
15 Esquema C
Más específicamente, un compuesto de fórmula A-10, B-8 o B-9 puede elaborarse para dar un compuesto
de fórmula C-2 a través del acoplamiento con un ácido carboxílico adecuado en condiciones de acoplamiento de
péptidos convencionales como se ha descrito anteriormente. Un experto en la técnica reconocerá que el sustituyente
35 L en un compuesto de fórmula C-2 (representado como O) puede convertirse en S o N(Rd) de la presente invención usando procedimientos químicos convencionales conocidos.
Los ácidos carboxílicos sustituidos adecuadamente de la presente invención pueden estar disponibles en el
mercado o prepararse mediante protocolos indicados en la bibliografía científica. A continuación se representan
varias rutas químicas para preparar ciertos compuestos de fórmula C-1 en los Esquemas D y E.
Esquema D
35 Específicamente, un compuesto de fórmula D-1 puede tratarse con anhídrido trifluorometanosulfónico para proporcionar el compuesto triflato de fórmula D-2. Un compuesto de fórmula D-2 puede convertirse en un compuesto de fórmula D-4 mediante una diversidad de rutas químicas que utilizan procedimientos químicos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo bromo de un compuesto de fórmula D-2 puede experimentar una reacción de carboxilación a través de una carbonilación inicial en una atmósfera de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio apropiado y DPPF seguido de un tratamiento acuoso básico para proporcionar un compuesto de fórmula D-3. Posteriormente, el grupo carboxilo puede convertirse en un sustituyente de R41a de fórmula D-4 usando condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales. Como alternativa, un compuesto de fórmula D-4 puede prepararse directamente a través de la carbonilación de un compuesto de fórmula D-2 seguido de tratamiento con HMDS, o una amina primaria o secundaria.
45 El compuesto de fórmula D-5, conocido o preparado mediante procedimientos conocidos, puede tratarse con EDC en presencia de cloruro de cobre (I) para proporcionar el alqueno correspondiente de fórmula D6. Después, un compuesto de fórmula D-6 puede experimentar una reacción de Heck con un compuesto de fórmula D-4 en presencia de un catalizador de paladio apropiado y un ligando fosfato para proporcionar un compuesto de fórmula D7. La hidrogenación posterior del sustituyente alquenilo usando procedimientos de reducción de hidrógeno convencionales proporciona un compuesto de fórmula D-8.
El Esquema E demuestra un procedimiento alternativo para preparar el intermedio D-7 de la presente invención. Un compuesto de fórmula E-1 puede elaborarse para dar un compuesto de fórmula E-4 usando las etapas
55 sintéticas adaptadas apropiadamente que se han descrito en el Esquema D. Un experto en la técnica reconocerá que esta transformación puede conseguirse mediante la manipulación de la secuencia de reacción. Un compuesto de fórmula E-4 puede convertirse en su nitrilo correspondiente a través de una reacción de desplazamiento nucleófila aromática con un anión de cianuro. Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente de nitrilo es un sintón para un sustituyente de R41a .
Un compuesto de fórmula E-4 puede participar en una reacción de Homer Wadsworth-Emmons con un compuesto de fórmula E-7 en presencia de una base organometálica, tal como n-butil litio para proporcionar un compuesto de fórmula D-7. Este intermedio puede seleccionarse como se ha descrito en el Esquema D, en el presente documento.
Esquema E
Ciertos compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema F que se indica a continuación.
25 Esquema F
55 15
Más específicamente, un compuesto de fórmula F-1, en la que R11 es un alcoxicarbonilo como se ha definido anteriormente, puede saponificarse para dar su ácido correspondiente, un compuesto de fórmula F-2.
Un compuesto de fórmula F-3, en la que R11 es un sustituyente ciano puede elaborarse para dar su aminocarbonilo correspondiente, el compuesto F-4, por tratamiento con peróxido de hidrógeno en presencia de un anión de hidróxido. De forma análoga, cuando R3 es un anillo arilo sustituido con ciano, puede tratarse como se ha descrito anteriormente para formar un anillo arilo sustituido con aminocarbonilo.
Ciertos sustituyentes de R11 pueden instalarse a través de una reacción de acoplamiento catalizado por paladio con un precursor X-sustituido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula F-5, en la que X es yoduro, bromuro, tosilato, triflato o similares puede tratarse con Zn(CN)2 en presencia de tetraquis trifenilfosfina paladio para dar un compuesto de fórmula F-6 en la que R11 es ciano.
El tratamiento de un compuesto de fórmula F-5 con Pd(OAc)2 y un ligando, tal como 1,1bis(difenilfosfino)ferroceno en una atmósfera de monóxido de carbono proporciona un compuesto de fórmula F-6, en la que R11 es un sustituyente carboxi.
Los acoplamiento catalizados por paladio que se han descrito anteriormente pueden usarse para instalar sustituyentes ciano, carboxi y alcoxicarbonilo en un anillo arilo en R3.
Ejemplos Específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon por los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración para ayudar en el entendimiento de la invención y no deben interpretarse como limitantes en ningún modo de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen en lo sucesivo. Los presentes compuestos también pueden usarse como intermedios en ejemplos posteriores para producir más compuestos de la presente invención. No se ha tratado de optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la técnica sabrá cómo aumentar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.
Los reactivos se adquirieron a partir de fuentes comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno se midieron en el disolvente indicado con (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker Biospin, Inc. DPX-300 (300 MHz). Los valores se expresan en partes por millón campo abajo de TMS. Los espectros de masas (EM) se determinaron en un espectrómetro Micromass Platform LC o un espectrómetro Agilent LC usando técnicas de electronebulización. Las reacciones aceleradas por microondas se realizaron usando un instrumento de microondas CEM Discover o un Personal Chemistry Smith Synthesizer. Los compuestos estereoisoméricos pueden caracterizarse en forma de mezclas racémicas o como diastereómeros y enantiómeros separados de las mismas usando cristalografía por rayos X y otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. A menos que se indique otra cosa, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron a partir de proveedores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica de la síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1
2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-propionamida
A. Éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico. A una solución de N-αCBZ-L-alanina (2,11 g, 9,5 mmol) disponible en el mercado en diclorometano (50 ml) se le añadió clorhidrato de 2aminoacetofenona (1,62 g, 9,5 mmol). La solución resultante se enfrió a 0 ºC y se añadieron N-metilmorfolina (1,15 g, 11 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,55 g, 18,9 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,35 g, 12,3 mmol) en este orden en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3; la fase orgánica separada se lavó con ácido cítrico 2 N, una solución saturada de NaHCO3 y salmuera y después se secó sobre MgSO4 durante una noche. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexano-1:1), dando el producto puro: éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,68 g, 83%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,46 (3H, d), 4,39 (1H, m), 4,75 (2H, d), 5,13 (2H, d), 5,40 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,36 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,97 (2H, m). EM(EN+): 341,1 (100%).
B. Éster bencílico del ácido [1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbámico. A una suspensión de éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,60 g, 7,64 mmol) en xileno (60 ml) se le añadieron NH4OAc (10,3 g, 134 mmol) y HOAc (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió salmuera y la mezcla se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 durante una noche. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexano1:1), dando el compuesto del título (2,33 g, 95%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,65 (3H, d), 5,06 (1H, m), 5,14 (2H, c), 5,94 (1H, d), 7,32 (10H, m), 7,59 (2H, d). EM(EN+): 322,2 (100%).
C. 1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina. A una solución de éster bencílico del ácido [1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etil]-carbámico (1,5 g, 4,67 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,16 g). La mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación a ta en una atmósfera de hidrógeno (68,95 Kpa (10 psi)) durante 8 h. La filtración seguida de la evaporación a sequedad a presión reducida dio el producto en bruto 1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,88 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,53 (3H, d), 4,33 (1H, c), 7,23 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,67 (2H, m). EM(EN+): 188,1 (38%).
D. Isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina. Se mezclaron 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,20 g, 1,07 mmol) y acetona (0,062 g, 1,07 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0,34 g, 1,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. La filtración seguida de la evaporación a sequedad a presión reducida dio la isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amina en bruto (0,23 g, 100%) que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,10 (3H, d), 1,18 (3H, d), 1,57 (3H, d), 2,86 (1H, m), 4,32 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,69 (2H, m). EM(EN+): 230,2 (100%).
E. Éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-carbamoil}-etil)-carbámico. A una solución de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)propiónico (0,18 g, 0,6 mmol) en DMF (7 ml) se le añadieron isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina (0,11 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,12
g, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de argón a ta durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO3, HCl 1 N, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc), proporcionando el producto éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0,13 g, 50%). EM(EN+): 521,5 (100%).
F. 2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-N-isopropil-N-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-propionamida. Una solución de éster terc-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-1-{isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-carbamoil}-etil)-carbámico (0,13 g, 0,25 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a ta durante 2 h. Tras la eliminación de los disolventes, el residuo se purificó por CL preparativa y se liofilizó, dando la sal TFA del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,042 g). RMN 1H (300 MHz, EDCl3): δ 0,48 (3H, d), 1,17 (3H, d), 1,76 (3H, d), 2,28 (6H, s), 3,19 (2H, m), 3,74 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,82 (1H, c), 6,56 (2H, s), 7,45 (4H, m), 7,74 (2H, m). EM (EN+): 421,2 (100%).
Ejemplo 2
Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina y Etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina
A. Éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbámico. El Compuesto 2a se preparó de acuerdo con Ejemplo 1 usando los reactivos, materiales de partida y procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
B. Éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1a en el Compuesto 1b, y usando los reactivos y procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la técnica, se preparó el éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico, Comp. 2b.
Posterior al tratamiento, la mezcla de producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyentes: CH2Cl2, seguido de 4:1 de CH2Cl2/Et2O, después EtOAc). El procesamiento de las fracciones proporcionó 1,08 g (27%) de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-propil]-carbámico recuperado (Comp. 2a), 1,89 g (50%) de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]carbámico (Comp. 2b), y 0,60 g de una mezcla de N-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (Comp. 2c) y acetamida.
El Comp. 2c se purificó disolviéndolo en CH3CN caliente y refrigerándolo a 0 ºC. La recolección del precipitado mediante filtración por succión proporcionó 0,21 g (7%) de N-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]acetamida, Comp. 2c, en forma de un polvo de color blanco (HPLC: 100% @ 254 nm y 214 nm). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,63 (2H, s a), 7,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,25 -7,18 (2H, m), 4,78 (1H, s a), 2,35 (1H, m a), 2,02 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); EM (EN+) (intensidad relativa): 258,3 (100) (M+1).
C. Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina. Se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico (0,095 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml)
durante 10 min a una solución 1,0 M a reflujo de LiAlH4 en THF (3,0 ml). La reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió por tratamiento secuencial con 0,11 ml de agua fría (5 ºC), 0,11 ml de NaOH al 15% en una solución acuosa y 0,33 ml de agua fría (5 ºC). El sólido resultante se retiró mediante filtración por succión y el filtrado (pH 8-9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,58 g (84%) de metil-[2-metil-1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-propil]-amina en forma de un aceite de color amarillo claro (HPLC: 97% @ 254 nm y 214 nm). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, s), 7,25 -7,20 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,35 (3H, s), 2,06 (1H, m), 0,99 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); EM (EN+) (intensidad relativa): 230,2 (100) (M+1).
D. Etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina. Se añadió gota a gota una solución de N-[2metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (0,077 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) durante 10 min a una solución 1,0 M a reflujo de LiAlH4 en THF (3,0 ml). La reacción se mantuvo a reflujo durante 11 h, se enfrió a ta y se interrumpió mediante tratamiento secuencial con 0,11 ml de agua fría (5 ºC), 0,11 ml de NaOH al 15% en una solución acuosa y 0,33 ml de agua fría (5 ºC). El sólido resultante se retiró por filtración por succión y el filtrado (pH 8-9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,069 g de una mezcla 5:1 (determinada por RMN 1H) de etil-[2-metil-1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-propil]-amina y el Comp. 2c recuperado en forma de un aceite incoloro (HPLC: solapamiento de picos). RMN 1H (300 MHz, EDCl3): δ 7,67 (2H, s a), 7,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26-7,17 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 2,56 (2H, dc, J = 13,0, 7,1 Hz), 2,05 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,97 (3H,d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); EM (EN+) (intensidad relativa): 244,2 (100) (M+1). Esta muestra era una cantidad suficiente para usar en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-propil]-amina y etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina pueden sustituirse con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y elaborarse, dando compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 3
(3,4-Dimetoxi-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina
Una solución de 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,061 g, 0,33 mmol) del Ejemplo 1 y 0,55 g (0,33 mmol) de 3,4-dimetoxibenzaldehído en 5 ml de metanol anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se enfrió a aproximadamente 0-10 ºC en un baño de hielo durante 1 h. La reacción se trató cuidadosamente con 0,019 g (0,49 mmol) de borohidruro sódico en una porción y se mantuvo a aproximadamente 010 ºC durante 21 h. Se añadió gota a gota HCl acuoso 2 M frío (30 gotas), la mezcla se agitó durante 5 min y después se concentró parcialmente al vacío sin calentar. El material residual se recogió en EtOAc, produciendo una suspensión que se trató con 5 ml de NaOH acuoso 3 M frío y se agitó vigorosamente hasta que se volvió transparente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces más con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,11 g de (3,4-dimetoxi-bencil)[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina en forma de un aceite de color amarillo claro (HPLC: 87% @ 254nm y 66% @ 214 nm). EM(EN+) (intensidad relativa): 338,1 (100) (M+1). Esta muestra era de una cantidad suficiente para su uso en la siguiente reacción sin purificación adicional. El compuesto del título puede sustituirse con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y elaborarse, dando compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 4
1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina
A. Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbámico. Una mezcla de acetato amónico (19,3 g, 250 mmol) y HOAc glacial (35 ml) se agitó mecánicamente y se calentó a aproximadamente 100 ºC, dando una solución incolora en 5-10 min. Después de enfriar a ta, se añadió en porciones una mezcla sólida de N-t-BOC-L-alanina (disponible en el mercado en Aldrich) y 4-fluorofenil glioxal hidrato mientras se agitaba, dando una mezcla de color amarillo. La mezcla resultante se calentó a 100 ºC durante aproximadamente 2 h antes de enfriarse a ta. La mezcla se enfrió a 0-5 ºC, después se basificó mediante la adición gota a gota de NH4OH conc. (25 ml), H2O (25 ml) y EtOAc (40 ml), y más cantidad de NH4OH conc. (50 ml) para convertir la mezcla alcalina. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de dicalite para retirar un sólido de color naranja y se lavaron con NaCl acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 4,27 g de un residuo de color naranja-pardo. El residuo se disolvió en una solución de MeCN (22 ml) y DMSO (3 ml) y después se purificó por HPLC preparativa en una columna Kromasil 10 u C18 250 x 50 mm, eluyendo con un gradiente 35:65 de MeCN:H2O. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron, dando 1,77 g del producto en forma de un polvo de color amarillo-blanco (42%; sal TFA). EM: m/z 306,1 (MH+).
B.1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina. El éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il]-etil}-carbámico Puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f. Tras la finalización de la desprotección con BOC, la amina resultante puede sustituirse con el Comp. 1c del Ejemplo 1 y elaborarse, dando los compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 5
Isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina (mezcla de regioisómeros)
A. Regioisómeros del Comp. 5a. A una solución enfriada de 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol (Tet. Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7,70 g, 28,1 mmol) en THF seco (60 ml) se le añadió n-butil litio (2,5 M en hexano, 22,5 ml, 56,2 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 1 h seguido de la adición de DMF (4,35 ml, 56,2 mmol). Después de agitar a -78 ºC durante una hora más, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc:hexano, 1:9), dando 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (5,11 g, 60%) en forma de una mezcla de regioisómeros. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,00 (9H, s), 2,98 (2H, t), 3,62 (2H, t), 5,83 (2H, s), 7,36 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,86 (2H, m). EM(EN+): 303,0 (42%).
B. Regioisómeros del Comp. 5b. Se mezclaron isopropilamina (0,18 g, 3 mmol) y una mezcla regioisomérica de 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (0,91 g, 3 mmol) en 1,2dicloroetano (10 ml) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (0,95 g, 4,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de
NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: CH2Cl2:CH3OH, 7:3), dando isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina (0,70 g, 68%) en forma de una mezcla de regioisómeros. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,00 (9H, s), 0,94 (2H, t),
5 1,11 (6H, d), 2,89 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,94 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,76 (2H, d). EM(EN+): 346,6 (75%).
El Compuesto 5b puede sustituirse con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y elaborarse, dando los compuestos de la presente invención con los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 6
Trifluoroacetato de 2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-H-isopropil-H-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)15 propionamida (1:2)
A. Regioisómeros del Comp. 6a. Se añadió lentamente bromo (1,17 ml, 22,76 mmol) a una mezcla regioisomérica enfriada con hielo de 4(5)-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (5,47 g, 22,76 mmol; JOC, 1986, 51(10), 1891-4) en CHCl3 (75 ml). La reacción se calentó a ta después de 1,5 h y después se agitó durante 1 h más. Después, la mezcla de reacción se extrajo con NaHCO3 acuoso saturado, después la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 7,46 g de material en bruto. Este material se destiló al vacío (p.e. 127-135 ºC; 1 mm de Hg), produciendo 3,16 g (43%) de una mezcla regioisomérica, Comp. 6a, en forma de un líquido amarillo, que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3) δ 0 (s, 9H), 0,9-1,0
65 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,5-3,6 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 9,75 (s, 1H).
B. Regioisómeros del Comp. 6b. Se añadió isopropil amina (0,30 g, 5 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a una solución a 5 ºC de regioisómeros del Comp. 6a (0,96 g, 3 mmol) en 1,2-dicloroetano (70 ml). Después de agitar durante 5 min, a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico puro (1,80 g, 8,5 mmol). La mezcla se calentó gradualmente a ta y se agitó durante 24 h. En este momento, se añadió una porción más de triacetoxiborohidruro sódico (0,60 g, 2,8 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h más. Después, la reacción se enfrió a aproximadamente 10 ºC y se trato mientras se agitaba con NaHCO3 acuoso saturado. Después de agitar durante 15 min, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 1,20 g (T.W. 1,09 g) de una mezcla regioisomérica, Comp. 6b, en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente sin purificación adicional.
C. Regioisómeros del Comp. 6c. Se añadió cloroformiato de isobutilo puro (0,43 g, 3,15 mmol) a una solución a 0 ºC que contenía ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxi-fenil)-propiónico (1,21 g, 3,6 mmol; Advanced Chem Tech), N-metilmorfolina (362 µl, 3,3 mmol) y CH2Cl2 (60 ml). Después de agitar durante 1,5 h, a la mezcla de reacción se le añadió el Comp. 6b (1,09 g, 3 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexano. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida, dando 715 mg (35%) de regioisómeros del Comp. 6c en forma de un aceite transparente (TLC: EtOAc al 25%/hexano Fr = 0,3, homogéneo; HPLC: 100% a 254 y 214 nm, 7,51 min).
D. Regioisómeros del Comp. 6d. A los regioisómeros del Comp. 6c (90 mg, 0,132 mmol) en 1,2dimetoxietano (2 ml) se les añadió ácido fenil borónico (32,2 mg, 0,26 mmol) seguido de Na2CO3 (ac.) 2 M (0,53 ml, 1,06 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 5 min y después se añadió tetraquis trifenilfosfina paladio puro (53 mg, 0,046 mmol). El recipiente de reacción se tapó y se calentó a 80 ºC durante 14 h con agitación rápida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se secó sobre MgSO4, se filtró a través de dicalite y se concentró en una corriente de N2. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice (Eluyente: EtOAc al 5%-25%/hexano). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida, produciendo 55 mg (61%) en forma de una mezcla regioisomérica del Comp. 6d, que se usó sin purificación adicional (TLC: EtOAc al 25%/hexano Fr = 0,3; HPLC: 100% a 254 nm; 88% a 214 nm, 6,50 min).
E. Trifluoroacetato de 2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-H-isopropil-H-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)propionamida (1:2). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a los regioisómeros del Comp. 6d (55 mg, 0,081 mmol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, el exceso de TFA se retiró en una corriente de N2. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa en una columna YMC C18 100 x 20 mm. Las fracciones más puras se combinaron y se liofilizaron, dando 37 mg (74%) del compuesto del título en forma de un liófilo de color blanco (TLC: 5:1 de CHCl3:MeOH Fr = 0,55, homogéneo; HPLC: 100% a 214 nm; HPLC/EM: m/z 393 (MH+)). RMN 1H (MeOH-d4) δ 0,85-0,9 (d,3H), 1,2-1,25 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,05-3,1 (t, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 4,55-4,6 (d, 1H), 4,7-4,85 (m, 2H), 6,65-6,7 (d, 2H), 6,95-7,0 (d, 2H), 7,45-7,6 (m, 5H).
Ejemplo 7
Trifluoroacetato de (3,4-dicloro-bencil)-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (1:2)
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 y sustituyendo 3,4-diclorobencilamina con isopropilamina, se preparó (3,4-dicloro-bencil)-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina en forma de un par de regioisómeros. Una muestra (95 mg, 0,21 mmol) de este compuesto se disolvió en TFA (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h la mezcla se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, las fracciones más puras se combinaron y se liofilizaron, produciendo el producto deseado (3,4-diclorobencil)-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina en forma de un liófilo de color blanquecino.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo (3,4-dicloro-bencil)-(4(5)-fenil-1Himidazol-2-ilmetil)-amina con el Comp. 1d, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse con los
reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplo 8
(S)-Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfonilfenil)propiónico
A. (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4trifluorometanosulfonilfenil)-propiónico. A una solución fría de Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7,0 g, 21,6 mmol; Fuentes: Chiramer o RSP AminoAcidAnalogues) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (7,9 g, 22,0 mmol) en diclorometano (60 ml) se le añadió trietilamina (3,25 ml, 23,3 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h y se calentó lentamente a ta. Tras la finalización, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La fase orgánica separada se lavó con una solución acuosa 1 N de NaOH, agua y se secó sobre Na2SO4 durante una noche. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc-hexano: 3:7), dando el producto deseado (9,74 g, 99%) en forma de un aceite transparente; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,06 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 4,51-4,59 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (2H, s); EM (EN+) (intensidad relativa): 355,8 (100) (M-Boc)+.
B. (S)-Ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzoico. A una suspensión de (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfonilfenil)propiónico (9,68 g, 21,3 mmol), K2CO3 (14,1 g, 0,102 mol), Pd(OAc)2 (0,48 g, 2,13 mmol) y 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (2,56 g, 4,47 mmol) en DMF (48 ml) se burbujeó en CO gaseoso durante 15 min. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 8 h con un globo de CO. La mezcla fría se repartió entre NaHCO3 y EtOAc y se filtró. La fase acuosa se separó, se acidificó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con EtOAc y finalmente se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del filtrado dieron como resultado un residuo. El residuo se recristalizó en EtOAc-hexanos, proporcionando el producto deseado (7,05 g, 94%); RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,36 (9H, s), 2,42 (6H, s), 3,14 (2H, J = 7,4 Hz), 3,65 (3H, s), 4,57-4,59 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 251,9 (100) (M-Boc)+.
C. (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiónico. A una solución en agitación de (S)-ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzoico (3,00 g, 8,54 mmol), PyBOP (6,68 g, 12,8 mmol) y HOBt (1,74 g, 12,8 mmol) en DMF (36 ml) se le añadieron DIPEA (5,96 ml, 34,2 mmol) y NH4Cl (0,92 g, 17,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 40 min antes de repartirse entre la solución acuosa de NH4Cl y EtOAc. La fase orgánica separada se lavó secuencialmente con una solución acuosa 2 N de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 durante una noche. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc), dando el producto. (3,00 g, 100%); RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, s a), 6,09 (1H, s a), 7,46 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+.
D. (S)-Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propiónico. A una solución enfriada con hielo de éster metílico de la Etapa C (2,99 g, 8,54 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución
acuosa de LiOH (1 N, 50 ml) y se agitó a 0 ºC. Tras el consumo de los materiales de partida, los disolventes orgánicos se retiraron y la fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N enfriado a 0 ºC, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4 durante una noche. La filtración y la evaporación a sequedad condujeron al ácido del título, (S)-ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiónico (2,51 g, 87%); RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95 (1H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,187,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Ejemplo 9
Ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2metoxi-benzoico
A. Éster metílico del ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico. Usando los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo éster metílico del ácido 5-formil-2-metoxibenzoico (documento WO 02/22612) con 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó éster metílico del ácido 2-metoxi-5{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico.
B. Éster metílico del ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilmetil-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil][1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d en el Comp. 1e, sustituyendo éster metílico del ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2il)-etilamino]-metil}-benzoico con el Comp. 1d y sustituyendo el ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6dimetil-fenilpropionico del Ejemplo 8 con el ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico, se preparó el Comp. 9a.
C. Ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Se disolvió éster metílico del ácido 5-({[2-tercbutoxicarbonilmetil-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoxibenzoico en un sistema de disolvente mixto enfriado con hielo (0-10 ºC) de THF (10 ml) y MeOH (5 ml). Se añadió gota a gota una suspensión LiOHH2O/agua (2,48 M; 3,77 ml), después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y la solución básica se neutralizó con ácido cítrico 2 N hasta que se volvió ligeramente ácida. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar los materiales volátiles, tiempo después del cual la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (3 x 26 ml). Estas fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando 2,26 g (146% del valor teórico) de un sólido de color blanco amarillento pálido. Este material en bruto se disolvió en una solución al 10% de MeOH/CH2Cl2 y se adsorbió sobre 30 g de sílice. El material adsorbido se dividió
y se sometió a cromatografía en una columna de fase normal ISCO en dos realizaciones, usando una columna de 40 g Redi-Sep para ambas realizaciones. El sistema de disolvente era de un sistema de gradiente de MeOH/CH2Cl2 como se indica a continuación: Inicial CH2Cl2 al 100%, al 98%-92% durante 40 min; al 90% durante 12 min, y después al 88% durante 13 min. El producto deseado se eluyó limpiamente entre 44-61 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida, produciendo 1,74 g (113% del valor teórico) de ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}metil)-2-metoxi-benzoico, Comp. 9b, en forma de un sólido de color blanco.
D. Ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-2-metoxi-benzoico. Una porción del Comp. 9b (0,27 g, 0,41 mmol) se disolvió en EtOAc (39 ml)/ THF (5 ml), se filtró y se trató posteriormente con HCl gaseoso durante 15 min. Después de la finalización de la adición de HCl, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se formó un precipitado sólido. Después de 5 h, la reacción apareció completa al >97% por LC (@ 214 nm; 2,56 min.). La agitación continuó durante 3 d, después el producto sólido recogió y se aclaró con una pequeña cantidad de EtOAc. El sólido resultante se secó a alto vacío a reflujo con tolueno durante 2,5 h, produciendo 0,19 g (71%) del Comp. 9c deseado en forma de una sal di-HCl sólida de color blanco.
Ejemplo 10
A. Éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico. Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo el éster metílico del ácido 4-formil-benzoico con 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó el éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}benzoico.
B. Éster metílico del ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico. Se sustituyó el éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilamino]-metil}-benzoico con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y se elaboró de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 para preparar el producto.
C. Ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}metil)-benzoico. Una solución de éster metílico del ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4fenil-1H-imidazo)-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico (sal TFA), (0,043 g, 0,067 mmol) en 5 ml de THF se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución acuosa fría (5-10 ºC) 3 M de LiOH (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras se enfriaba. Se añadió gota a gota HCl acuoso 2 M enfriado (5-10 ºC) (7,5 ml) para neutralizar la mezcla se agitó durante 5 min y después se concentró parcialmente al vacío sin calentar. La suspensión acuosa resultante se extrajo siete veces con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,030 g de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico en forma de un polvo de color blanco. El material se recogió en EtOH y se trató con HCl 1 M en Et2O. La solución se concentró y el residuo se trituró con CH3CN. Una muestra de 0,021 g (53%) de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)benzoico se recogió en forma de su sal HCl. EM (EN+) (intensidad relativa): 513,2 (100) (M+1).
Ejemplo 11
3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida
A. 3-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrilo. Usando el procedimiento que se ha 35 descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo 3-formil-benzonitrilo con 3,4-dimetoxibenzaldehído, se preparó el producto.
B. Éster terc-butílico del ácido [1-{(3-ciano-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Se sustituyó 3-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitrilo con el Comp. 1d del Ejemplo 1 y se elaboró de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 para preparar el producto.
C. Éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Una solución de éster terc-butílico del ácido [1-{(3-ciano-bencil)-[1-(4fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (0,070 g, 0,12 mmol) en 3 ml de
45 EtOH se trató con 1,0 ml de peróxido de hidrógeno al 30% seguido inmediatamente de 0,1 ml de una solución acuosa 6 M de NaOH. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18 h y se inactivó vertiéndola en agua enfriada (5-10 ºC). La solución acuosa se extrajo cinco veces con Et2O y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,051 g de éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoilbencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico en forma de un residuo incoloro (HPLC: 84% @ 254 nm y 77% @ 214 nm). EM (EN+) (intensidad relativa): 612,5 (100) (M+1). Esta muestra era de una cantidad suficiente para su uso en la siguiente reacción sin purificación adicional.
D. 3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)benzamida. El éster terc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-2-(4
55 hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 12
4-{2-Amino-2-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-3,5-dimetilbenzamida
55 A. Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(2-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-carbámico. El Compuesto 2a se preparó de acuerdo con Ejemplo 1 usando los reactivos, materiales de partida y procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
B. Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbámico. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto 1a en el Compuesto 1b, y usando los reactivos y procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la técnica, se preparó el Comp. 12b.
C. 1-[4-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina. Usando el procedimiento que se ha descrito para la
conversión del Comp. 1e en 1f, se preparó el Compuesto 12c. 65
D. Éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4-(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)
carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Etapa D, y sustituyendo 1-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina con 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil-amina, se preparó el producto.
5 E. Éster terc-butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (294 mg; 0,4 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Zn(CN)2 (28 mg; 0,24 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón durante 5 min, después se añadió Pd(PPh3)4 puro (92 mg; 0,08 mmol) y el sistema se calentó inmediatamente a 100 ºC. Después de calentar durante 6 h, la reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se sometió a HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%). Las fracciones de interés se combinaron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 146 mg (54%) de éster terc
15 butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)carbamoil]-etil}-carbámico deseado (HPLC: 96% @ 254 nm y 97% @ 214 nm). Esta muestra era de una cantidad suficiente para su uso en la siguiente reacción sin purificación adicional.
F. 4-{2-Amino-2-[{1-[4-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-3,5dimetil-benzamida. El éster terc-butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1Himidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, dando el compuesto del título.
25 Ejemplo 13
Ácido 3-(2-{1-[[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-1Himidazol-4-il)-benzoico
A. 1-[4-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, y los materiales de partida y reactivos sustituidos de forma apropiada, se preparó 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2il]-etilamina.
5 B. {1-[4-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-amina-. Usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, y sustituyendo 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina con 1-(4-fenil-1Himidazol-2-il)-etilamina, se preparó el producto.
C. Éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4-3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-3,4-dimetoxi-bencil)carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d en el Comp. 1e, sustituyendo {1-[4-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxibencil)-amina con el Comp. 1d y sustituyendo ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenilpropiónico del Ejemplo 8 con ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-propiónico, se preparó el producto.
D. Ácido 3-(2-{1-[[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico. A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-[{1-{4(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (290 mg; 0,40 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K2CO3 (262 mg; 1,9 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó con argón durante 5 min. En este momento, se añadieron Pd(OAc)2(8,9 mg; 0,04 mmol) y 1,1bis(difenilfosfino)ferroceno (46 mg; 0,083 mmol). Después, se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla resultante durante 10 min a ta, la reacción se tapó y se calentó a 100 ºC durante 6 h. Después de enfriar a ta la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, se filtró a través de Celite y después se separó. Después, la fase acuosa se lavó con una segunda porción de EtOAc. Después, la fase acuosa se acidificó a pH 5 con ácido cítrico 2 N y la
25 solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (4 x). Estos últimos extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el producto en bruto (HPLC: 87% a 254 nm).
E. Ácido 3-(2-{1-[[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico. El ácido 3-(2-{1-[[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, dando el compuesto del título.
Ejemplo 14 35
4-(2-Amino-2-([2-hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida
A. Éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbámico. El producto se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo N-α-BOC-L-serina bencil éster con N-αCBZ-L-alanina.
B. Éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-carbámico. Por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1a en el Comp. 1b, el éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil]-carbámico se convirtió en el producto.
C. [2-Benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etilamina. El éster terc-butílico del ácido [2-benciloxi-1-(4-fenil
45 1H-imidazol-2-il-etil]-carbámico puede desprotegerse con BOC usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e en el Comp. 1f, dando el producto.
D. [2-Benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-isopropil-amina. Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1c en el Comp. 1d, se convirtió [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-iletilamina en el producto.
E. Éster terc-butílico del ácido [1-{[2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-2(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d en el Comp. 1e, sustituyendo [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-isopropilamina con Comp. 1d y
55 sustituyendo ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propiónico del Ejemplo 8 con ácido 2terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico, se preparó el producto.
F. 4-(2-Amino-2-{[2-hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-Benzamida (sal TFA). Una solución de éster terc-butílico del ácido [1-{[2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]isopropil-carbamoil}-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (0,287 g, 0,439 mmol) en cloroformo (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con 0,62 ml (4,4 mmol) de yodotrimetilsilano. La reacción, que se enturbió inmediatamente, se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de 16 h, la reacción se enfrió en un baño de hielo a 5-10 ºC y se trató con 100 ml de MeOH. La mezcla inactivada se agitó a 5-10 ºC durante 30 min, se retiró del baño de hielo, se agitó durante 30 min más y se concentró al vacío, obteniendo 0,488 g
65 de un residuo de color naranja que se sometió a HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%). Las fracciones de interés se combinaron y la muestra se liofilizó, proporcionando 0,150 g (59%) de 4-(2-amino-2-{[2
hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropilcarbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal TFA) en forma de un polvo de color blanco (HPLC: 99% @ 254 nm y 100% @ 214 nm). EM (EN+) (intensidad relativa): 464,1 (100) (M+1).
Ejemplo 15
(S)-Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico
A. 4-bromo-3,5-dimetil-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico. A una solución enfriada (0 ºC) de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (3,05 g, 15,2 mmol) en piridina (8 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (5,0 g, 17,7 mmol). Después de la finalización de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 min y después a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua, HCl 2 N (2 x) y salmuera y después se secaron sobre MgSO4. La filtración y la evaporación a sequedad proporcionaron el Compuesto 15b (5,30 g, 95%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,45 (6H, s), 7,00 (2H,
45 s).
B. Ácido 4-bromo-3,5-dimetilbenzoico. A una solución del Compuesto 15b (6,57 g, 19,7 mmol) en DMF (65 ml) se le añadieron K2CO3 (13,1 g, 94,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,44 g, 1,97 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,29 g, 4,14 mmol). La mezcla resultante se burbujeó en CO gaseoso durante 10 min y se calentó a 60 ºC durante 7,5 h con un globo de CO(g). La mezcla enfriada se repartió entre NaHCO3 acuoso y EtOAc y se filtró. La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl 6 N acuoso, se extrajo con EtOAc y finalmente se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del filtrado dieron como resultado el Compuesto 15c en bruto en forma de un residuo de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
55 C. 4-Bromo-3,5-dimetil-benzamida. A una suspensión del Compuesto 15c en DCM (40 ml) se le añadió SOCl2 (3,1 ml, 42 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Tras la retirada del disolvente por evaporación, el residuo se disolvió en DCM (40 ml) y se añadió hidróxido de amonio (NH3 al 28% en agua, 2,8 ml). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 h y se concentró. El residuo se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc y la porción orgánica se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: EtOAc), dando el Compuesto 15d (2,90 g, al 65% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CD3CN): δ 2,45 (6H, s), 5,94 (1H, s a), 6,71 (1H, s a), 7,57 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 228,0 (100%) (M+1).
Método B: Una mezcla del Compuesto 15b (3,33 g, 10 mmol), PdCl2 (0,053 g, 0,3 mmol), 65 hexametildisilazano (HMDS, 8,4 ml, 40 mmol) y dppp (0,12 g, 0,3 mmol) se burbujeó con CO gaseoso durante 5 min y después se agitó en un globo de CO a 80 ºC durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió MeOH (5 ml). La
mezcla se agitó durante 10 min, se diluyó con H2SO4 2 N (200 ml) y después se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del filtrado resultante dio un residuo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc), dando el Compuesto 15d (1,60 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
D. Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilaminoacrílico. A una suspensión de N-Boc-serina metil éster (Comp. 15e, 2,19 g, 10 mmol) y EDC (2,01 g, 10,5 mmol) en DCM (70 ml) se le añadió CuCl (1,04 g, 10,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 72 h. Tras la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua y salmuera y después se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: ~1:4 de EtOAc:hexano), dando el Compuesto 15e (1,90 g, 94%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,49 (9H, s), 3,83 (3H, s), 5,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,16 (1H, s), 7,02 (1H, s).
E. (Z)-Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)acrílico. Un matraz cargado con el Compuesto 15d (0,46 g, 2,0 mmol), Compuesto 15f (0,80 g, 4,0 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,098 g, 0,32 mmol), DMF (8 ml) se purgó 3 veces con N2 (g). Después de la adición de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
(0)
(0,074 g, 0,08 mmol) y TEA (0,31 ml, 2,2 mol), la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h. En este momento, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre MgSO4. La mezcla se concentró, dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: ~1:1 de EtOAc:hexano a EtOAc únicamente), dando el Compuesto 15 g (0,40 g, 57%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): δ 1,36 (9H, s), 2,26 (6H, s), 3,83 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,56 (2H, s); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ 17,6, 25,7, 50,2, 78,7, 124,9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8, 164,3, 169,6; EM (EN+) (intensidad relativa): 349,1 (38%) (M+1).
F.
(S)-Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico. A un reactor cargado con una solución del Compuesto 15 g (0,56 g, 1,6 mmol) en MeOH desgasificado (80 ml) se le
-
añadió [Rh(cod)(R,R-D)PAMP)]+BF4 en una corriente de argón. El reactor se cerró herméticamente, se lavó abundantemente con H2, se agitó a 60 ºC en 6498,76 kPa (1000 psi) de H2 durante 14 d. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: ~1:1 de EtOAc:hexano), proporcionando el Compuesto 8c (0,54 g, 96%) en forma de un sólido de color blanco. e.e.: >99%; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, s a), 6,09 (1H, s a), 7,46 (2H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+.
G. (S)-Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico. A una solución enfriada en hielo del Compuesto 8c (0,22 g, 0,63 mmol) en THF (3,5 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (1 N, 3,5 ml) y se agitó a 0 ºC. Tras la finalización de la reacción, la reacción se concentró y la fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N acuoso enfriado a 0 ºC y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 durante una noche. La filtración y la evaporación del filtrado a sequedad condujeron al Compuesto 8d (0,20 g, 94%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95 (1H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); EM(EN+) (intensidad relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Ejemplo 16
Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico racémico
A. Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil) propiónico racémico. A un reactor cargado con una solución del Compuesto 15 g (0,68 g, 1,95 mmol) en MeOH (80 ml) se le añadió Pd al 10%-C (0,5 g). El reactor se conectó a un hidrogenador y se agitó en una atmósfera de 351,63 kPa (51 psi) de H2 durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a sequedad, dando el Compuesto 16a (0,676 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco. El espectro de RMN 1H era idéntico al de (S)-éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, el Compuesto 8c.
B. Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico racémico. Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 15, para la preparación de (S)-ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, se preparó el ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)propiónico racémico, Compuesto 16b.
Usando los procedimientos de los Ejemplos anteriores y los reactivos, materiales de partida y procedimientos de purificación adecuados conocidos por los expertos en la técnica, pueden prepararse otros compuestos de la presente invención, incluyendo pero sin limitación:
Tabla VI. Datos de Espectros de Masas para los Compuestos Seleccionados
Comp.
PM Teórico PM Medido (MH+)
1
538 539
2
520 521
3
573 574
4
541 542
5
527 528
6
555 556
7
569 570
8
593 594
9
553 554
10
603 604
11
589 590
12
587,2 588,3
13
589,3 590,2
14
569,3 570,2
15
500,2 499,2
16
475,3 476,1
17
583,28 584,5
18
569,26 570,2
19
633,2 634,0
20
599,3 600,2
21
634,3 635,2
22
634,3 635,2
23
598,3 599,2
24
580,3 581,1
25
471,26 472,4
26
633,2 634,0
27
580,3 581,1
28
598,3 599,2
29
599,3 600,0
30
680,3 681,2
31
512,2 513
32
498,3 499,1
33
498,3 499,1
34
528,3 529,2
35
514,3 515,1
36
462,26 463,4
37
482,23 483,4
38
446,27 447,5
39
450,26 451,5
40
530,3 531,2
41
445,3 446,1
42
563,3 564,2
43
504,23 505,3
44
504,23 505,3
(cont.)
Comp. PM Teórico PM Medido (MH+)
48 512,2 513,2
49 540,2 541
50 539,25 540,2
51 553,3 554,1
52 526,3 527,1
53 609,3 610,2
54 458,2 459
55 458,2 459
56 474,3 475,2
57 469,25 470,1
58 543,2 544,3
59 513,3 514,2
60 445,3 446,2
61 456,2 457,1
62 498,2 499,1
63 436,3 437,1
64 601,3 602,2
65 422,1 423,1
66 463,3 464,5
67 491,3 492,1
68 436,3 437,1
69 463,3 464,1
70 454,2 455,0
71 456,2 457,0
72 498,2 499,1
73 463,3 464,2
74 577,3 578,6
75 555,3 555,8
76 513,3 514,2
77 525,3 526,3
78 497,3 498,3
79 525,3 526,2
80 512,2 513,2
81 484,2 485,4
82 438,24 439,2
83 486,24 487,5
84 438,24 439,0
85 463,3 464,2
86 433,2 434,2
87 522,2 523
88 526,3 527,4
89 526,3 527,4
90 511,3 512,4
91 493,2 494,4
92 469,2 470,2
93 469,2 470,4
94 495,3 496,2
95 495,3 496,2
96 498,3 499,2
97 536,2 537,2
98 560,3 561,2
99 518,3 519,2
100 518,3 519,2
101 546,2 547,2
102 528,3 529,2
103 536,2 537,2
104 510,3 511,2
105 544,3 545,3
(cont.)
Comp. PM Teórico PM Medido (MH+)
106 496,3 497,2
107 481,3 482,3
108 523,3 524,8
109 509,3 510,4
110 509,3 510,3
111 509,3 510
112 509,3 510
113 495,3 496,4
114 495,3 496,1
115 496,28 497,4
115 496,28 497,4
116 438,24 439,4
117 438,24 439,4
118 436,2 437,3
119 394,2 395,2
120 525,3 526,2
121 539,3 540,3
122 521,3 522,3
123 464 465
124 421 422
125 450,26 451,5
126 456,23 457,3
127 487,3 488,5
128 487,3 488,6
129 422,2 423,3
130 450 451
131 422,2 423,3
132 394,2 395,2
133 464,2 465,3
134 496,3 497,4
135 450,26 451,37
136 495,3 496,4
137 447,3 448,4
138 526,3 527,4
139 653,4 654,5
140 462,3 463,4
141 488,17 489,16
142 450,26 451,40
143 447,3 448,4
144 419,2 420,3
145 496,28 497,32
146 426,21 427,39
147 454,21 455,22
148 477,3 478
149 488,2 489
150 470,3 471
151 488,2 489
152 398,2 399
153 393 394
154 392 393
155 454,21 455,21
156 470,27 471,36
157 477,2 478,4
158 468,2 469,4
159 496,3 497,4
160 429,2 430,4
161 420,2 421,4
162 448,3 449,4
(cont.)
Comp. PM Teórico PM Medido (MH+)
163 438,24 439,1
164 556,23 557,1
165 434,27 435,1
166 420,25 421,1
167 449,3 450,2
168 433,3 434,2
169 415,2 416,2
170 434,3 435,3
171 392,2 393,3
172 497,2 498,3
173 479,2 480,3
174 434,3 435,3
175 484,2 485,2
176 420,2 421,4
177 454,2 455,3
178 433,3 434,1
179 489,3 490,1
180 489,3 489,9
181 447,3 448,1
182 447,3 448,3
183 433,3 434,2
184 433,3 434,2
185 405,2 406,2
186 387,2 388,2
187 406,2 407,2
188 378,2 379,2
189 427,2 428
190 446,3 447,4
191 418,2 419,4
192 418,2 419,3
193 390,2 391,3
194 406,2 407,5
195 378,2 379,3
196 419,2 420,4
197 433,3 434,1
198 350,2 351,1
199 378,2 379,2
202 391,2 392
203 391,2 391,9
204 378,2 379
205 406,2 407
206 392,2 393,3
207 392,2 393,2
208 378,2 379,3
209 378,2 379,2
210 364,2 365,2
211 364,2 365,2
212 350,2 351,2
213 350,2 351,1
214 378,2 379,1
215 378,2 379,1
216 406,2 407,2
217 406,2 407,1
218 468,3 469,4
219 440,2 441,3
220 468,3 469,4
221 440,2 441,2
222 392,2 393,2
223 420,3 421,2
224 420,3 421,1
225 392,2 393,2
226 539 540
(cont.)
Comp. PM Teórico PM Medido (MH+)
227 539 540
228 587 588
229 633 634
230 599,3 599,8
231 512,2 513,2
239 617,2 618,2
242 563,3 564,2
246 519,3 520,0
247 548,3 549,2
248 552,2 553,2
249 536,2 537,0
250 526,3 527,2
251 512,3 513,2
252 554,3 555,3
253 540,2 541,2
254 540,2 541,2
255 554,3 555,3
256 529,2 530,2
257 543,2 543,9
260 542,2 543,2
261 514,2 515,1
262 528,2 529,1
266 512,2 513,2
267 535,2 536,0
268 556,3 557,2
269 525,2 526,0
270 511,2 512,2
271 539,2 540,2
272 525,2 526,0
273 541,2 542,4
274 618,3 619,2
275 589,2 590,2
276 559,2 560,2
277 559,2 560,2
278 617,2 618,2
279 528,2 528,9
280 583,3 584,4
281 555,2 556,2
282 569,3 570,2
283 541,2 542,2
284 555,2 556,3
285 541,2 542,4
286 516,2 517,0
287 502,2 503,1
288 648,6 648,0
289 695,2 695,7
290 648,6 648,0
291 648,6 648,0
292 526,3 527,4
293 562,2 563,2
294 562,2 563,2
295 568,3 569,3
296 638,3 638,8
297 513,2 513,7
298 583,3 583,8
299 612,3 613,3
300 608,3 609,3
301 644,3 644,7
(cont.)
Comp. PM Teórico PM Medido (MH+) 5 303 515,2 515,8 304 501,2 502,2 305 617,3 617,8 306 661,3 661,8 307 566,3 566,8 308 661,3 661,8 309 649,3 650,0 310 641,3 642,3 311 554,3 555,3 312 554,3 555,3 15 313 554,3 555,3 314 554,3 555,3 315 627,3 628,3 316 540,2 541,3 317 540,2 541,3 318 589,2 590,2

Claims (7)

  1. Reivindicaciones
    1. Un proceso para producir un compuesto de fórmula D-9 de un compuesto de fórmula D-1, que comprende los pasos de:
    35 en el que
    R41a es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, o aminocarbonilo (C1-6alquilo)2; RD1= H, alquilo C1-6, o arilalquilo (C1-6);
    R41
    se selecciona de alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6), arilalcoxi (C1-6), arilalquilcarboniloxi (C1-6), heteroaril(C16)alquilcarboniloxi, heteroarilo, hidroxi, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2 aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxi o cuano; y en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o amino (alquil C1-6)2; y en elque la porción de arilo del arilalquilcarboniloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con uno o a cuatro sustituyentes
    45 seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), halógeno, ciano, amino e hidroxi; R6 es seleccionado del grupo sonsistente de hidrógeno y alquilo C1-6;
    Ra Rb
    y son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6 y
    alcoxicarbonilo C1-6; o en el que Ra y Rb son distintos de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto
    con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; y
    L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N(Rd), en el que Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R41 es alquilo (C1-6).
    55 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que L es oxígeno.
  3. 4.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R41a es aminocarbonilo.
  4. 5.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que RD1 es alquilo (C1-6).
  5. 6.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R6 es hidrógeno.
  6. 7.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ra es hidrógeno.
    65 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Rb es alcoxicarbonilo C1-6.
  7. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende los pasos de:
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