JP7364841B2 - 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 - Google Patents

酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 Download PDF

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Description

関連出願の参照
本願は、先行する日本国出願である特願２０１８－２３９３５（出願日：２０１８年２月１４日）の優先権の利益を享受するものであり、その開示内容全体は引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、酸ハロゲン化物による化合物の製造方法に関し、詳細には、酸ハロゲン化物を用いたカルボン酸アミド化合物、スルホン酸アミド化合物およびエステル化合物の製造方法に関する。
通常のアミド結合を形成する反応で最も一般的な反応は、酸ハロゲン化物とアミンの縮合反応である。この反応過程においては、塩化水素などのハロゲン化水素を発生し、ハロゲン化水素と原料アミンが塩を形成してしまう。このため、反応は５０％程度で飽和し、アミド化合物を収率高く得ることができなかった。
この問題を解決するために反応系に塩基触媒を添加し、ハロゲン化水素を中和する技術が開発されている。しかし、塩基触媒を添加すると、後処理で塩基の塩を処理する必要が生じ、合成工程が増加して実用的ではなかった。また、ほとんど塩基性がない（求核性の低い）アミンは、通常、酸ハロゲン化物と反応しないと考えられてきたが、すべてのアミンに適用できるアミド形成反応の開発が望まれていた。
多田出一三ら、北海道大学工学部研究報告、70：99-105（1974） Raymond J. Cvetovich & Lisa DiMichele, Organic Process Research & Development 10:944-946(2006)
本発明は、酸ハロゲン化物を用いたカルボン酸アミド化合物、スルホン酸アミド化合物およびエステル化合物の新規な製造方法を提供することを目的とする。
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物および／またはアルコールとをアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸アミド化合物、スルホン酸アミド化合物またはエステル化合物の製造方法。
［２］前記アミンが、脂肪族アミン、芳香族アミン並びに双性イオン分子およびその誘導体からなる群から選択される１種または２種以上である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］前記双性イオン分子が、アミノ酸、アントラニル酸、３－カルボキシアニリンまたは４－カルボキシアニリンである、上記［２］に記載の製造方法。
［４］前記アミンが、ｐＫＢＨ＋値が２以下のアミンである、上記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］前記アミド化合物が、ウレア化合物、カルバミン酸、カルバメート、チオウレア化合物、チオカルバミン酸および／またはチオカルバメートである、上記［１］に記載の製造方法。
［６］前記アルコールが、脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールである、上記［１］に記載の製造方法。
［７］前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸のハロゲン化物またはペプチドのハロゲン化物である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［９］前記酸ハロゲン化物が、酸塩化物である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］前記溶媒が、アミド系溶媒である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］前記アミド系溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）およびＮ－エチル－２－ピロリドン（ＮＥＰ）からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒である、上記［１］～［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］前記溶媒が、ウレア系溶媒である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］前記ウレア系溶媒が、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）および１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒である、上記［１］～［９］および［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］前記溶媒を反応溶媒として使用する、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］酸ハロゲン化物とアミン、アミド化合物および／またはアルコールとを－１５℃～３５℃で混合する工程をさらに含んでなる、上記［１］～［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］前記混合工程の後に、混合物を－１５℃～３５℃で撹拌する工程をさらに含んでなる、上記［１５］に記載の製造方法。
［１７］前記工程を、反応により生成するハロゲン化水素を捕捉する塩基触媒を実質的に含まない反応系で実施する、上記［１］～［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［１８－１］前記アミンが、脂肪族アミンである、上記［１８］に記載の製造方法。
［１８－２］前記アミンが、芳香族アミンである、上記［１８］に記載の製造方法。
［１８－３］前記アミンが、アミノ酸である、上記［１８］に記載の製造方法。
［１８－４］前記アミンが、アントラニル酸またはそのエステルである、上記［１８］に記載の製造方法。
［１８－５］前記カルボン酸ハロゲン化物が、アミノ酸のハロゲン化物またはペプチドのハロゲン化物である、上記［１８］に記載の製造方法。
［１９］酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミド化合物と反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［１９－１］前記アミド化合物が、ウレア化合物である、上記［１９］に記載の製造方法。
［２０］酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてスルホン酸アミド化合物を製造する、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［２１］酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［２３］前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物であり、前記アミンが、アミノ酸またはペプチドであり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、ペプチドである、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［２４］前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物であり、前記アミンが、光学活性を有するアミノ酸であり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、光学活性を有するカルボン酸アミド化合物である、上記［１］～［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２５］酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる２種以上のアミンおよび／またはアミド化合物とを反応させて、２種以上のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物のうちいずれか一つを選択的に製造することを特徴とする、上記［１］～［１９］のいずれかに記載の製造方法。
［２６］酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる２種以上のアミノ基を有するアミンまたはアミド化合物とを反応させて、前記アミノ基のうちいずれか一つについてアミド結合を選択的に形成させることを特徴とする、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の製造方法。
酸ハロゲン化物を用いる合成反応では縮合反応により塩化水素などのハロゲン化水素が発生し、反応の進行に悪影響を与えるとともに、安全性や設備の制約等の問題があるが、本発明によればハロゲン化水素を捕捉するための塩基触媒の添加なしにこのような問題点を解決できる。本発明の製造方法ではまた、塩基性が弱く反応性が低いアミンやアミド化合物でもアミド形成反応が効率的に進行する点で有利である。
図１は、例Ｆ５（１）で得られた生成物と例Ｆ５（２）で得られた生成物の混合物（ＬＤ混合標品）のＨＰＬＣクロマトグラムを示した図である。 図２は、例Ｆ５（１）で得られた生成物の混合物（Ｌ体標品）のＨＰＬＣクロマトグラムを示した図である。 図３は、例Ｆ５（２）で得られた生成物の混合物（Ｄ体標品）のＨＰＬＣクロマトグラムを示した図である。
発明の具体的説明
＜定義＞
本発明において基の全部または一部としてのアルキルは、炭素数１～８個（好ましくは１～６個または１～４個）の直鎖状、分岐状または環状の炭化水素鎖（１個または複数個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい）を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エテニル、エチニル、プロペニルおよびブテニルが挙げられる。
本発明において「ハロゲン」および「ハロゲン原子」としては、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）、ヨウ素（Ｉ）が挙げられ、塩素（Ｃｌ）が好ましい。例えば、酸ハロゲン化物のハロゲン部分が塩素の場合、該酸ハロゲン化物は酸塩化物（酸クロライド）である。
本発明において「置換されていてもよい」とは、置換される基または原子上の１または複数個の水素原子が別の基に置換されることを意味する。
「脂肪族アミン」、「脂肪族アルコール」、「脂肪族カルボン酸」および「脂肪族スルホン酸」を構成する「脂肪族炭化水素鎖」および基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０により表される「脂肪族炭化水素基」の炭素数は、１～２２とすることができ、好ましくは１～１２、より好ましくは１～８、さらに好ましくは１～６、１～５または１～４である。脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分岐状および環状のいずれであってもよく、また、基内に１個または複数個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい。
直鎖状および分岐状の脂肪族炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、エテニル、エチニル、プロペニルおよびブテニルが挙げられるが、これらの例に限定されるものではない。
環状の脂肪族炭化水素基は、その基が少なくとも１つの環状構造を含むことを意味し、環状構造のみから構成されていてもよい。また、環状構造は、炭素環式であっても、複素環式であってもよい。炭素環式の環状構造は、３～１０員の飽和または不飽和の炭素環（脂肪族炭素環）であり、単環式であっても、２環式であってもよく、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンが挙げられる。複素環式の環状構造は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個または複数個（例えば、１～３個）の異種原子を環員原子として含む、３～１０員の飽和または不飽和の複素環（脂肪族複素環）であり、単環式であっても、２環式であってもよく、例えば、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
「芳香族アミン」、「芳香族アルコール」、「芳香族カルボン酸」および「芳香族スルホン酸」を構成する「芳香環」および基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ２１およびＲ１０２により表される「芳香環基」は、芳香族の特性を有する環系化合物またはその部分をいい、例えば、π電子が４ｎ＋２個ある環状共役系を含む安定な構造を有する。「芳香環基」は、芳香族炭化水素基であっても、芳香族複素環基であってもよい。「芳香族炭化水素基」は、６～１８員（好ましくは６～１４員）の不飽和炭素環であり、単環式であっても、２、３または４環式（好ましくは２または３環式）の芳香族縮合環基であってもよく、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセンおよびピレンが挙げられる。「芳香族複素環基」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個または複数個（例えば、１～３個または１～２個）の異種原子を環員原子として含む、５～１４員の複素環であり、単環式であっても、２または３環式の芳香族縮合複素環基であってもよく、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドールおよび１，１０－フェナントロリンが挙げられる。
本発明において、水酸基は－ＯＨを表し、カルボキシル基は－ＣＯＯＨを表し、スルホン酸基は（－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）を表し、カルボニル基は－ＣＯ－（－Ｃ（＝Ｏ）－）を表し、チオカルボニル基は－ＣＳ－（－Ｃ（＝Ｓ）－）を表す。
＜原料：アミン＞
本発明の製造方法の原料として用いることができるアミンとしては、脂肪族アミン、芳香族アミンおよび双性イオン分子が挙げられる。
脂肪族アミン
脂肪族アミンは、脂肪族炭化水素鎖を有するアミンを意味する。本発明において脂肪族アミンは、例えば、式１：ＨＮ（－Ｒ１）（－Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、水素原子または脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環状の脂肪族炭化水素基を形成してもよく、但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子を表すことはない）で表すことができる。Ｒ１およびＲ２は、好ましくは一方が水素原子を表し、他方が脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する環状の脂肪族炭化水素基としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンおよびピロリジンが挙げられる。
脂肪族アミンを構成する脂肪族炭化水素基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、基－Ｒ１０１－Ｒ１０２（ここで、Ｒ１０１は、単結合、－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨＣＯ－または－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０２は、芳香環基を表す）、水酸基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる（以下、置換基Ａとする）。上記置換基Ａのうち、アミノ基は、さらに、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、アルキル基が挙げられる。上記置換基Ａのうち、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基は、さらに、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる。上記置換基Ａのうち、基－Ｒ１０１－Ｒ１０２は、さらに、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる。脂肪族アミンが複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
芳香族アミン
芳香族アミンは、少なくとも一つの芳香環基が直接アミンに結合した構造を有するアミンを意味する。芳香族アミンは、例えば、式２：ＨＮ（－Ｒ３）（－Ｒ４）（式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子または芳香環基を表すか、あるいは、Ｒ３は芳香環基を表し、Ｒ４は炭素数３～５の脂肪族炭化水素基（基内に１または２個の二重結合を有していてもよい）を表し、Ｒ４が表す脂肪族炭化水素基はＲ３が表す芳香環基と一緒になって２または３環式の複素環を形成し、但し、Ｒ３およびＲ４が同時に水素原子を表すことはない）で表すことができる。Ｒ３およびＲ４は、好ましくは一方が水素原子を表し、他方が芳香環基を表す。また、Ｒ３およびＲ４が一緒になって形成する２または３環式の複素環化合物としては、インドリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンおよび２，３，４，５－テトラヒドロベンゾアゼピンが挙げられる。
芳香族アミンを構成する芳香環基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、基－Ｒ２０１－Ｒ２０２（ここで、Ｒ２０１は、単結合、－Ｏ－、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨＣＯ－または－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０２は、芳香環基を表す）、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる（以下、置換基Ｂとする）。上記置換基Ｂのうち、アミノ基は、さらに、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、アルキル基が挙げられる。上記置換基Ｂのうち、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基は、さらに、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる。上記置換基Ｂのうち、基－Ｒ２０１－Ｒ２０２は、さらに、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる。芳香族アミンを構成する芳香環基の置換基は、好ましくは、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａである。芳香族アミンが複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
双性イオン分子
双性イオン分子は、分子中にアミノ基（塩基性基）およびカルボキシル基（酸性基）を有し、正負両電荷を持つ分子を意味し、両性イオン分子と同義である。前記の脂肪族アミンおよび芳香族アミンには、分子中にアミノ基を有しているものが含まれているが、このような分子がさらにカルボキシル基を有している場合には、該分子を双性イオン分子と呼ぶことができる。
本発明においてはまた、カルボキシル基がエステル化された双性イオン分子（すなわち、双性イオン分子のエステル体）や、カルボキシル基またはアミノ基がアミド化された双性イオン分子（すなわち、双性イオン分子のアミド体）などの双性イオン分子の誘導体も本発明の製造方法の原料として用いることができる。
すなわち、本発明において双性イオン分子およびそのエステルは、前記式１：ＨＮ（－Ｒ１）（－Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であるが、Ｒ１および／またはＲ２により表される脂肪族炭化水素基は少なくとも１つのカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも１つのカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａである）および前記式２：ＨＮ（－Ｒ３）（－Ｒ４）（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同義であるが、Ｒ３および／またはＲ４により表される芳香環基は少なくとも１つのカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも１つのカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａまたは置換基Ｂである）で表すことができる。
双性イオン分子の典型例としては、アミノ酸が挙げられる。本発明においてアミノ酸としては、α－アミノ酸（特に、タンパク質を構成する２０種のアミノ酸）が挙げられるが、これに限定されず、アミノ基がα炭素以外の炭素原子に結合しているアミノ酸（例えば、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ω－アミノ酸）も含む意味で用いられる。また、アミノ酸には少なくとも一つの不斉炭素原子を持ち、光学的活性を有するものがあるが、いずれの光学活性体（例えば、Ｄ体、Ｌ体）もアミノ酸に含まれる。また、双性イオン分子には、アミノ酸のみならず、アミノ酸が複数個重合してなるペプチドやアミノ酸を含む化合物が含まれ、さらには、アミノ酸およびペプチドの誘導体（例えば、カルボキシル基がエステルを形成したエステル体、アミノ基がアミドを形成したアミド体）も含まれる。
双性イオン分子の他の例としては、特に限定されないが、アントラニル酸、３－カルボキシアニリンおよび４－カルボキシアニリンが挙げられる。
弱塩基性アミンおよび中性アミン
後記実施例に示される通り、本発明の製造方法では、塩基性が低いアミンほど酸ハロゲン化物との縮合反応を効率的に進行させることができる。塩基性の程度はｐＫＢＨ＋値を指標にして決定することができる（例えば、Tso, W.-W.; Snyder, C. H.; Powell, H. B. J. Org. Chem., 1970, 35,849-850、Benedetti, I. E.; Di Blasio, B.; Baine, P. J. Chem. Soc. Perkin 2, 1980, 500-503およびArnett, E. M., Quantitative Comparisons of Weak Organic Bases, Progress in Physical Organic Chemistry, vol. 1, Eds, Cohen, S. G.; Streitwieser, A.; Taft, R. W., p223-403, 1963, Interscience Publishers, New York参照）。すなわち、塩基性が低いアミンとしては、ｐＫＢＨ＋値が小さいアミン、例えば、ｐＫＢＨ＋値が２以下（好ましくはｐＫＢＨ＋値が１以下）のアミンが挙げられ、これらは弱塩基性アミンおよび中性アミンに分類される。ｐＫＢＨ＋値は、実験値または計算値として求めることができる。ｐＫＢＨ＋値の計算は公知であり、例えば、ＣＯＳＭＯｔｈｅｒｍ（ＣＯＳＭＯｌｏｇｉｃ社製）やＥｐｉｋ（Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2007, Volume 21, Issue 12, pp 681-691）などのソフトウェアを使用して算出することができる。塩基性が低いアミンの具体例としては、アミノ基が直接芳香環に結合した芳香族アミンや、芳香環がニトロ、シアノ、ハロゲン原子、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、アミド、スルホニルなどの電子吸引基により置換された芳香族アミンが挙げられ、後者はより塩基性が低いアミンである。アミン以外の塩基性が低い原料としては、後述するアミド化合物が挙げられ、本発明の製造方法によればこれらについても酸ハロゲン化物との縮合反応を効率的に進行させることができる。
＜原料：アミド化合物＞
本発明の製造方法の原料として用いることができるアミド化合物は、アミド構造（－ＮＨＣＯ－）を有する化合物と、チオアミド構造（－ＮＨＣＳ－）を有する化合物を含む意味で用いられる。本発明の製造方法の原料として用いることができるアミド化合物はまた、ウレア構造（－ＮＨＣＯＮＨ－）を有する化合物（以下、ウレア化合物とする）、チオウレア構造（－ＮＨＣＳＮＨ－）を有する化合物（以下、チオウレア化合物とする）、カルバミン酸およびカルバメート並びにチオカルバミン酸およびチオカルバメートが挙げられる。
本発明においてアミド化合物は、例えば、式３：Ｒ５－Ｒ６－（Ｃ＝Ｑ）（－ＮＲ７Ｒ８）（式中、Ｒ５は、水素原子、脂肪族炭化水素基または芳香環基を表し、Ｒ６は、単結合、－Ｏ－または－（Ｎ（－Ｒ９））－（式中、Ｒ９は、水素原子、アミノ基、脂肪族炭化水素基または芳香環基を表す）を表し、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、水素原子または脂肪族炭化水素基を表し、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表し、但し、Ｒ６が単結合を表す場合、Ｒ５は水素原子以外の基を表す）で表すことができる。Ｒ７およびＲ８は、好ましくは一方が水素原子を表し、他方が水素原子または脂肪族炭化水素基を表す。
アミド化合物を構成する脂肪族炭化水素基および／または芳香環基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａおよび置換基Ｂが挙げられ、脂肪族炭化水素基の置換基は好ましくは、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａであり、芳香環基の置換基は好ましくは、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａまたは置換基Ｂである。アミド化合物が複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
式３においてＲ６が－（Ｎ（－Ｒ９））－を表し、Ｑが酸素原子を表すとき、式３の化合物はウレア化合物を表し、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がさらに水素原子を表すときは式３の化合物は尿素を、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８がさらに水素原子を表し、Ｒ９がさらにアミノ基を表すときは式３の化合物はセミカルバジドをそれぞれ表す。上記の場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、好ましくは水素原子を表す。
式３においてＲ６が－（Ｎ（－Ｒ９））－を表し、Ｑが硫黄原子を表すとき、式３の化合物はチオウレア化合物を表し、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がさらに水素原子を表すときは式３の化合物はチオ尿素を、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８がさらに水素原子を表し、Ｒ９がさらにアミノ基を表すときは式３の化合物はチオセミカルバジドをそれぞれ表す。上記の場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、好ましくは水素原子を表す。
式３においてＲ６が－Ｏ－を表し、Ｑが酸素原子を表すとき、式３の化合物はカルバミン酸（Ｒ５が水素原子の場合）およびカルバメート化合物（Ｒ５が水素原子以外の場合）を表す。この場合、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは水素原子を表す。
式３においてＲ６が－Ｏ－を表し、Ｑが硫黄原子を表すとき、式３の化合物はチオカルバミン酸（Ｒ５が水素原子の場合）およびチオカルバメート化合物（Ｒ５が水素原子以外の場合）を表す。この場合、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは水素原子を表す。
式３においてＲ６が単結合を表すとき、式３の化合物は、ウレア化合物、チオウレア化合物、カルバミン酸、カルバメート化合物、チオカルバミン酸およびチオカルバメート以外のアミド化合物を表す。この場合、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは水素原子を表す。
＜原料：アルコール＞
本発明の製造方法の原料として用いることができるアルコールとしては、脂肪族アルコールおよび芳香族アルコールが挙げられる。
脂肪族アルコールは、脂肪族炭化水素鎖を有するアルコールを意味する。本発明において脂肪族アルコールは、例えば、式４：Ｒ１０－ＯＨ（式中、Ｒ１０は、脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。
脂肪族アルコールを構成する脂肪族炭化水素基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａが挙げられる。脂肪族アルコールが複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
芳香族アルコールは、芳香環を有するアルコールを意味する。本発明において芳香族アルコールは、例えば、式５：Ｒ１１－ＯＨ（式中、Ｒ１１は、芳香環基を表す）で表すことができる。
芳香族アルコールを構成する芳香環基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａおよび置換基Ｂが挙げられ、好ましくは、さらに置換されていてもよい前記置換基Ｂである。芳香族アルコールが複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
＜原料：酸ハロゲン化物＞
本発明の製造方法の原料として用いることができる酸ハロゲン化物としては、カルボン酸ハロゲン化物およびスルホン酸ハロゲン化物が挙げられる。
カルボン酸ハロゲン化物
カルボン酸ハロゲン化物のカルボン酸としては、脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸が挙げられる。
本発明において脂肪族カルボン酸は、脂肪族炭化水素鎖を基本骨格とするカルボン酸を意味する。脂肪族カルボン酸は、例えば、式６：Ｒ１２－Ｒ１３－ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１２は水素原子または脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１３は単結合または－ＮＲ１４－を表し、Ｒ１４は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。
カルボン酸のα炭素および脂肪族炭化水素基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａが挙げられる。脂肪族カルボン酸が複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明において脂肪族カルボン酸のハロゲン化物は、例えば、式７：Ｒ１２－Ｒ１３－ＣＯＨａｌ（式中、Ｒ１２は水素原子または脂肪族炭化水素基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１３は単結合または－ＮＲ１４－を表し、Ｒ１４は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。式７中の脂肪族カルボン酸が置換基により置換されていてもよいことは前記の通りである。
本発明においては脂肪族カルボン酸のハロゲン化物は、脂肪族カルボン酸のエステル体のハロゲン化物も含む。このようなハロゲン化物は、例えば、式７ａ：Ｒ１２－ＣＯＲ１５（式中、Ｒ１２はハロゲン原子またはハロゲン原子により置換された脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１５は脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。式７ａ中の脂肪族カルボン酸が置換基により置換されていてもよいことは前記の通りである。
脂肪族カルボン酸のハロゲン化物は公知の方法に従って調製することができ、例えば、脂肪族カルボン酸またはそのエステル体を塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。この反応をアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で実施することで、生成した脂肪族カルボン酸またはそのエステル体のハロゲン化物を単離せずそのまま次の反応を進行させることができる（ワンポット反応）。
本発明においては、前記の双性イオン分子のハロゲン化物をカルボン酸ハロゲン化物として使用することができる。すなわち、双性イオン分子はその分子内にアミノ基に加えてカルボキシル基を有しており、該カルボキシル基の水素原子がハロゲン原子で置換された分子が双性イオン分子のハロゲン化物である。このような双性イオン分子のハロゲン化物は脂肪族カルボン酸のハロゲン化物と同様の方法で調製することができる。
前記の通り双性イオン分子の典型例としては、アミノ酸が挙げられる。すなわち本発明においては、α－カルボキシル基がハロゲン化されてなるアミノ酸のハロゲン化物をカルボン酸ハロゲン化物として使用することができる。また前記の通り双性イオン分子にはアミノ酸が複数個重合してなるペプチドも含まれる。このため本発明においては、Ｃ末端のα－カルボキシル基がハロゲン化されてなるペプチドのハロゲン化物をカルボン酸ハロゲン化物として使用することもできる。後述のように、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物をカルボン酸ハロゲン化物として使用し、別のアミノ酸またはペプチドをアミンとして使用して本発明の製造方法を実施することでペプチドを合成することができる。
本発明において芳香族カルボン酸は、芳香環を基本骨格とするカルボン酸を意味する。芳香族カルボン酸は、例えば、式８：Ｒ１６－Ｒ１７－ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１６は芳香環基を表し、Ｒ１７は単結合または－ＮＲ１８－を表し、Ｒ１８は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。
芳香族カルボン酸を構成する芳香環基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａおよび置換基Ｂが挙げられ、好ましくは、さらに置換されていてもよい前記置換基Ｂである。芳香族カルボン酸が複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明において芳香族カルボン酸のハロゲン化物は、例えば、式９：Ｒ１６－Ｒ１７－ＣＯＨａｌ（式中、Ｒ１６は芳香環基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１７は単結合または－ＮＲ１８－を表し、Ｒ１８は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。式９中の芳香族カルボン酸が置換基により置換されていてもよいことは前記の通りである。
本発明においては芳香族カルボン酸のハロゲン化物は、芳香族カルボン酸のエステル体のハロゲン化物も含む。このようなハロゲン化物は、例えば、式９ａ：Ｒ１６－ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１６はハロゲン原子またはハロゲン原子により置換された芳香環基を表し、Ｒ１９は脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。式９ａ中の芳香族カルボン酸が置換基により置換されていてもよいことは前記の通りである。
芳香族カルボン酸のハロゲン化物は公知の方法に従って調製することができ、例えば、芳香族カルボン酸またはそのエステル体を塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。この反応をアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で実施することで、生成した芳香族カルボン酸またはそのエステル体のハロゲン化物を単離せずそのまま次の反応を進行させることができる（ワンポット反応）。
スルホン酸ハロゲン化物
スルホン酸ハロゲン化物のスルホン酸としては、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸が挙げられる。
本発明において脂肪族スルホン酸は、脂肪族炭化水素鎖を有するスルホン酸を意味する。脂肪族スルホン酸は、例えば、式１０：Ｒ２０－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（式中、Ｒ２０は脂肪族炭化水素基を表す）で表すことができる。
脂肪族スルホン酸を構成する脂肪族炭化水素基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａが挙げられる。脂肪族スルホン酸が複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明において脂肪族スルホン酸のハロゲン化物は、例えば、式１１：Ｒ２０－Ｓ（＝Ｏ）２Ｈａｌ（式中、Ｒ２０は脂肪族炭化水素基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で表すことができる。式１１中の脂肪族炭化水素基が置換基により置換されていてもよいことは前記の通りである。
脂肪族スルホン酸のハロゲン化物は公知の方法に従って調製することができ、例えば、脂肪族スルホン酸またはその金属塩を塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。この反応をアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で実施することで、生成した脂肪族スルホン酸のハロゲン化物を単離せずそのまま次の反応を進行させることができる。
本発明において芳香族スルホン酸は、芳香環を有するスルホン酸を意味する。芳香族スルホン酸は、例えば、式１２：Ｒ２１－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（式中、Ｒ２１は芳香環基を表す）で表すことができる。
芳香族スルホン酸を構成する芳香環基は、１または複数個の置換基により置換されていてもよく、置換基としては、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａおよび置換基Ｂが挙げられ、好ましくは、さらに置換されていてもよい前記置換基Ｂである。芳香族スルホン酸が複数の置換基により置換されている場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明において芳香族スルホン酸のハロゲン化物は、例えば、式１３：Ｒ２１－Ｓ（＝Ｏ）２Ｈａｌ（式中、Ｒ２１は芳香環基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で表すことができる。式１３中の芳香環基が置換基により置換されていてもよいことは前記の通りである。
芳香族スルホン酸のハロゲン化物は公知の方法に従って調製することができ、例えば、芳香族スルホン酸またはその金属塩を塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。この反応をアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で実施することで、生成した芳香族スルホン酸のハロゲン化物を単離せずそのまま次の反応を進行させることができる。
＜製造方法＞
溶媒
本発明の製造方法において反応溶媒は、アミド系溶媒およびウレア系溶媒を使用することができる。後記実施例に示されるように、本発明の製造方法においては、アミド系溶媒およびウレア系溶媒は潜在的なブレンステッドの塩基（プロトン受容体）としての役割を果たし、酸ハロゲン化物を用いる合成反応により発生するハロゲン化水素に起因する問題点を解決することができる。
本発明の製造方法においては、アミド系溶媒およびウレア系溶媒は、それぞれ単独で用いても、両者を組み合わせて用いてもよい。本発明の製造方法においてはまた、アミド系溶媒およびウレア系溶媒以外の溶媒（例えば、アセトンや酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタンなどの非極性溶媒）を反応溶媒として使用し、これにアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒を添加してもよい。この場合、アミド系溶媒およびウレア系溶媒は、原料であるアミン、アミド化合物およびアルコールに対して、１～６当量（好ましくは１～２当量）となるように添加することができる。最終産物の収率や反応産物の回収のしやすさの観点から、アミド系溶媒およびウレア系溶媒を単独であるいは組み合わせて反応溶媒として使用することが好ましい。
本発明に使用できるアミド系溶媒としては、アミド構造（－ＮＨＣＯ－）（特に、ジアルキルアミド構造（＞Ｎ－ＣＯ－））を有する有機溶媒が挙げられ、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）およびＮ－エチル－２－ピロリドン（ＮＥＰ）が挙げられる。
本発明に使用できるウレア系溶媒としては、ウレア構造（－ＮＨＣＯＮＨ－）を有する有機溶媒が挙げられ、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）および１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）が挙げられる。
後記実施例に示されるように、ウレア系溶媒を、酸ハロゲン化物を用いたアミド形成反応およびエステル形成反応に反応溶媒として用いると、塩化水素などのハロゲン化水素による反応進行への悪影響が抑制され、さらには、アミンなどの原料とハロゲン化水素との塩（沈殿物）の形成や、反応生成物の沈殿物の形成が抑制される。このため本発明の製造方法においてウレア系溶媒を反応溶媒として使用すると、撹拌障害なしに工業規模でアミド化合物およびエステル化合物を高収率で製造できる点で有利である。
反応条件および手順
本発明の製造方法においては、酸ハロゲン化物を用いたアミド形成反応およびエステル形成反応が進行する限り反応成分の使用量に特に制限はなく、例えば、化学量論量を使用しても、原料のいずれか一方を過剰にしてもよい。本発明の製造方法においては、反応系における酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物またはアルコールとの比を、モル比で１：０．５～１：２とすることができ、好ましくは１：０．９５～１：１．０５とすることができる。
本発明の製造方法においては、アミド形成反応およびエステル形成反応の反応温度および時間は、原料成分同士の反応性に従って適宜決定することができるが、例えば、酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物またはアルコールとの混合（すなわち、いずれか一方の他方への添加）は、－１５℃～１００℃の範囲で行うことができ、混合時の発熱を抑え、収率を高める観点から、好ましくは－１５℃～３５℃、より好ましくは０℃～２０℃で混合することができる。この混合工程は、ハロゲン化水素とアミン等との塩や、ハロゲン化水素と溶媒との塩がそのまま沈殿を形成することを防ぐ観点から、撹拌しながら行うことが好ましい。
本発明の製造方法においては、酸ハロゲン化物との反応によるハロゲン化水素ガス（例えば、塩化水素ガス）の発生の抑制や、最終生産物の収率向上の観点から、上記混合工程は－１５℃～３５℃の温度範囲で行うことが好ましい。
酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物またはアルコールとの混合が完了した後、引き続いて混合液を撹拌することにより酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物またはアルコールとの反応を引き続き進行させることができる。この場合の反応温度は－１５℃～３５℃（好ましくは０℃～２０℃）とすることができる。
本発明の製造方法においては、反応系からハロゲン化水素を実質的に発生させずに、酸ハロゲン化物を用いたアミド形成反応およびエステル形成反応を進行させることができる。この効果は、酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物またはアルコールとの混合工程の温度を前記の通り調整することにより、より効果的に発揮させることができる。従って、本発明の製造方法は、反応により生成するハロゲン化水素を捕捉する塩基触媒を実質的に含まない反応系で実施できる点で有利である。
本発明の製造方法は、酸ハロゲン化物を用いたアミド形成反応およびエステル形成反応の後、必要に応じて後処理を行った後、反応産物をシリカゲルクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ろ取、結晶化などの公知の方法により分離・精製することができる。
ここで、アミド形成反応およびエステル形成反応の後の後処理としては、以下の処理が挙げられる。すなわち、アミド系溶媒およびウレア系溶媒を反応溶媒として使用した場合には、反応溶液に貧溶媒（例えば、反応溶液に対して１～５倍量）を添加することにより、反応産物を析出・沈殿させ、これを濾取などの方法により容易に採取することができる（沈殿法）。貧溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、トルエン、ベンゼン等の反応生成物を溶解させない溶媒が挙げられ、好適には水やトルエンを用いることができる。あるいは、反応溶液を酢酸エチル、クロロホルム、メチルエチルケトンなどの有機溶媒で処理することにより、反応産物を有機層に抽出することができる（抽出法）。反応産物の回収のしやすさや収率の観点から沈殿法を用いることが好ましいが、沈殿法によって反応産物を回収することが難しい場合には、抽出法を利用することができる。
カルボン酸アミド化合物の製造方法
本発明によれば、カルボン酸ハロゲン化物（例えば、式７または式９の化合物）と、アミン（例えば、式１または式２の化合物）とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸アミド化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
ここで、反応産物のカルボン酸アミド化合物にはウレア化合物やカルバメート化合物が含まれ、反応させるカルボン酸ハロゲン化物およびアミンを適宜選択することにより、ウレア化合物やカルバメート化合物を製造することができる。例えば、式７においてＲ１３が－ＮＲ１４－を表す化合物あるいは式９においてＲ１７が－ＮＲ１８－を表す化合物をカルボン酸ハロゲン化物として使用し、アミンと反応させることによりウレア化合物を製造することができる。また、式７ａまたは式９ａのカルボン酸エステル体のハロゲン化物をカルボン酸ハロゲン化物として使用し、アミンと反応させることによりカルバメート化合物を製造することができる。
本発明によればまた、カルボン酸ハロゲン化物（例えば、式７または式９の化合物）と、アミド化合物（例えば、式３の化合物）とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸アミド化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
ここで、反応産物のカルボン酸アミド化合物にはウレア化合物が含まれ、反応させるカルボン酸ハロゲン化物およびアミンを適宜選択することにより、ウレア化合物を製造することができる。例えば、式３においてＲ６が－（Ｎ（－Ｒ９））－を表し、Ｑが酸素原子を表すウレア化合物をアミド化合物として使用し、カルボン酸ハロゲン化物と反応させることによりアセチルウレア（ウレイド）などのウレア化合物を製造することができる。
スルホン酸アミド化合物の製造方法
本発明によれば、スルホン酸ハロゲン化物（例えば、式１１または式１３の化合物）とアミン（例えば、式１または式２の化合物）とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、スルホン酸アミド化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
エステル化合物の製造方法
本発明によれば、カルボン酸ハロゲン化物（例えば、式７または式９の化合物）とアルコール（例えば、式４または式５の化合物）とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸エステル化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
本発明によればまた、スルホン酸ハロゲン化物（例えば、式１１または式１３の化合物）とアルコール（例えば、式４または式５の化合物）とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、スルホン酸エステル化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
ペプチドの製造方法
本発明によれば、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物と、アミノ酸またはペプチドとをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、ペプチドの製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たっては、特に言及しない限り、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。また、本発明において「ペプチド」はアミノ酸残基の鎖長により限定されるものではなく、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパクを含む意味で用いられるものとする。
本発明のペプチドの製造方法において、アミノ酸ハロゲン化物は、α－カルボキシル基がハロゲン化されたアミノ酸を使用することができ、該アミノ酸のアミノ基は保護基（例えば、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）により保護しておくことができる。また、ペプチドハロゲン化物はＣ末端のα－カルボキシル基がハロゲン化されたペプチドを使用することができ、該ペプチドのＮ末端のアミノ基は保護基（例えば、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）により保護しておくことができる。
本発明のペプチドの製造方法において、酸ハロゲン化物と反応させるアミノ酸は、アミド結合を形成するアミノ基が保護されていないアミノ酸を使用することができ、該アミノ酸のカルボキシル基は保護基（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル等のカルボン酸エステル基）により保護されていてもよい。また、酸ハロゲン化物と反応させるペプチドはアミド結合を形成するＮ末端のα－アミノ基が保護されていないペプチドを使用することができ、該ペプチドのＣ末端のカルボキシル基は保護基（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル等のカルボン酸エステル基）により保護されていてもよい。
本発明のペプチドの製造方法においては、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物と、アミノ酸またはペプチドとをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させてアミド形成反応を進行させること以外は、公知のペプチド合成方法に従って実施することができる。例えば、アミド形成反応に関与しない官能基をあらかじめ保護し、反応終了後、適切な脱保護剤により脱保護することができる。
本発明のペプチドの製造方法は、従来法と比較してアミド形成反応の効率が高く、高い収率で目的のペプチドを製造できる。特に、Ｃ末端側のアミノ酸またはペプチドのカルボキシル基を保護しなくても高い収率で目的のペプチドを製造することができる。このため本発明のペプチドの合成方法では、連続的にアミド形成反応を進行させることが可能である点で有利である。本発明のペプチドの製造方法はまた、液相で実施することができるためスケールアップが可能であり、ペプチドの大規模合成に利用することができる。本発明のペプチドの製造方法はまた、前記のような貧溶媒を用いた沈殿法により目的のペプチドを容易に精製し、回収することができる点でも有利である。
＜光学活性を有するカルボン酸アミド化合物の製造方法＞
本発明の製造方法の一側面によれば、カルボン酸ハロゲン化物と光学活性を有するアミノ酸とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、光学活性を有するカルボン酸アミド化合物の製造方法が提供される。すなわち、原料として光学活性を有するアミノ酸（例えば、Ｌ体アミノ酸、Ｄ体アミノ酸）を使用して本発明の製造方法を実施すると、ラセミ化せずに、光学異性体のカルボン酸アミド化合物を製造することができる。光学活性を有するカルボン酸アミド化合物の製造原料として使用することができるアミノ酸は光学活性を有するアミノ酸であれば特に限定されないが、例えば、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｄ－フェニルアラニン、Ｌ－バリンおよびＤ－バリンが挙げられる。上記製造方法は、原料となるアミノ酸のアミノ基が殆ど塩基性を示していないにも関わらず、酸ハロゲン化物を用いたアミド形成反応が効率的に進行する点でも有利である。この製造方法の実施に当たっては、特に言及しない限り、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
＜カルボン酸アミド化合物およびスルホン酸アミド化合物の選択的製造方法＞
本発明の製造方法の他の側面によれば、酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる２種以上のアミンおよび／またはアミド化合物とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、２種以上のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物のうちいずれか一つを選択的に製造する方法が提供される。上記製造方法によれば、前記２種以上のアミンおよび／またはアミド化合物のうち塩基性が最も小さいアミンまたはアミド化合物のカルボン酸アミドまたはスルホン酸アミドを選択的に製造することができる。ここで、「選択的に製造」とは、他の反応産物の合計量を上回る量で（好ましくは他の反応産物の合計量の２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、１５倍以上、２０倍以上の量で）製造することを意味する。
本発明の異なる分子間の選択的製造方法の原料となるアミンおよびアミド化合物は、異なる２種以上のアミンや、異なる２種以上のアミド化合物であっても、異なる１種以上のアミンと異なる１種以上のアミド化合物の組み合わせであってもよい。
上記製造方法によれば、反応系に酸もしくは塩基を添加することにより２種以上のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物の比率を調整することができる。具体的には、反応系に酸（ｐＫａ５以下；酸ハロゲン化物と反応させる、塩基性が異なる２種以上のアミンおよびアミド化合物の合計に対して例えば１．５～５等量）を添加することにより、塩基性が最も小さいアミンのカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物の比率を増加させることができる。酸としての添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、シュウ酸、ギ酸、トリクロル酢酸および硫酸が挙げられる。一方、反応系に塩基（ｐＫＢＨ＋１０以上；酸ハロゲン化物と反応させる、塩基性が異なる２種以上のアミンおよびアミド化合物の合計に対して例えば１．５～５等量）を添加することにより、塩基性が最も小さいアミンのカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物の比率を減少させることができる。塩基としての添加剤は、例えば、トリエチルアミンが挙げられる。
上記製造方法においては、アミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で反応を実施することができるが、アミド系溶媒の存在下で実施することが好ましく、アミド系溶媒としてはＤＭＡＣおよびＤＭＦが好ましく、ＤＭＡＣが特に好ましい。
上記製造方法の実施に当たっては、特に言及しない限り、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
本発明の製造方法のさらに他の側面によれば、酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる２種以上のアミノ基を有するアミンまたはアミド化合物とをアミド系溶媒および／またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、前記アミノ基のうちいずれか一つについてアミド結合を選択的に形成させたカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物の製造方法が提供される。上記製造方法によれば、前記２種以上のアミノ基のうち塩基性が最も小さいアミノ基にアミド結合を選択的に形成させることができる。ここで、「選択的に形成」とは、他のアミノ基において形成されたアミド結合の合計を上回る量で（好ましくは他のアミノ基において形成されたアミド結合の合計の２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、１５倍以上、２０倍以上で）アミド結合を形成させることを意味する。なお、アミノ基ごとの塩基性の程度（すなわち、ｐＫＢＨ＋値）は、そのアミノ基が単独で存在し、他のアミノ基が存在しない化合物を仮定して算出することができる。ｐＫＢＨ＋値は、前記の記載に従って実験値または計算値として求めることができる。
本発明の分子内の選択的製造方法の原料となるアミンおよびアミド化合物が有する塩基性が異なる２種以上のアミノ基は、式１に示されたような脂肪族炭化水素鎖に結合したアミノ基、式２に示されたような芳香環に結合したアミノ基以外に、アミド構造、チオアミド構造、ウレア構造、チオウレア構造、セミカルバジド構造、チオセミカルバジド構造等を構成するアミノ基が含まれる。
上記製造方法によれば、反応系に酸もしくは塩基を添加することにより２種以上のアミノ基に由来するアミド結合の比率を調整することができる。具体的には、反応系に酸（ｐＫａ５以下；アミノ基の合計に対して例えば１．５～５等量）を添加することにより、塩基性が最も小さいアミノ基のアミド結合の比率を増加させることができる。酸としての添加剤は、前記と同様のものを使用することができる。一方、反応系に塩基（ｐＫＢＨ＋１０以上；アミノ基の合計に対して例えば１．５～５等量）を添加することにより、塩基性が最も小さいアミノ基のアミド結合の比率を減少させることができる。塩基としての添加剤は、前記と同様のものを使用することができる。
本発明の分子内の選択的製造方法の原料となるアミンおよびアミド化合物は、例えば、
前記式１：ＨＮ（－Ｒ１）（－Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であるが、Ｒ１および／またはＲ２により表される脂肪族炭化水素基は少なくとも１つのアミノ基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも１つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａである）、
前記式２：ＨＮ（－Ｒ３）（－Ｒ４）（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同義であるが、Ｒ３および／またはＲ４により表される芳香環基は少なくとも１つのアミノ基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも１つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａまたは置換基Ｂである）、および
前記式３：Ｒ５－Ｒ６－（Ｃ＝Ｑ）（－ＮＲ７Ｒ８）（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記と同義であるが、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８により表される脂肪族炭化水素基および芳香環基は少なくとも１つのアミノ基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも１つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａまたは置換基Ｂであり、より好ましくは、前記脂肪族炭化水素基の置換基は、少なくとも１つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａであり、前記芳香環基の置換基は、少なくとも１つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Ａまたは置換基Ｂである）
で表すことができる。
本発明の分子内の選択的製造方法の原料となるアミンおよびアミド化合物としては、例えば、４－アミノベンジルアミン、３－アミノベンジルアミン、セミカルバジド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ２）、チオセミカルバジド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ＝Ｓ）－ＮＨ－ＮＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。これらを反応基質として用いた場合、分子両端のアミノ基の塩基性の違いから、一方の末端アミノ基にアミド結合を選択的に形成させることができる。
上記製造方法においては、アミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で反応を実施することができるが、アミド系溶媒の存在下で実施することが好ましく、アミド系溶媒としてはＤＭＡＣおよびＤＭＦが好ましく、ＤＭＡＣが特に好ましい。
上記製造方法の実施に当たっては、特に言及しない限り、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
以下の例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
本実施例において、原料化合物および溶媒は市販品を用いた。また、本実施例において、化合物の測定に用いた機器は、以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ測定：Bruker Avance 400、Bruke社製
薄層クロマトグラフィー：TLCガラスプレート シリカゲル60 F254、Merck社製
例Ａ：カルボン酸アミド化合物の合成（１）
例Ａでは、脂肪族アミンと酸クロライドとを各種有機溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
例Ａ１：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（１）
＜酸塩化物にアミンを添加する＞
Figure 0007364841000001
４－メトキシベンジルアミン（１．４３７０ｇ、１０．４７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３１５ｇ、１０．０１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液に０℃（氷水浴上）でアミン溶液を３分かけて添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。白色沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。反応容器に水３０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成させた。混合物を２３℃で５時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水７０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．６７１３ｇを得た（収率：７８％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。濾液中の表題化合物４ａの残存量を調べるため、濾液をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、表題化合物４ａとＤＭＡＣの混合物である無色液体（１．０９１０ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲシグナルの積分に基づき、抽出物中の表題化合物４ａの計算量は０．１４２０ｇ（６．６％）であり、表題化合物４ａの総収率（沈殿物と濾液から抽出した生成物）は８５％であった。
4a: 融点: 102℃ (無色板状).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.220 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.880 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.832 (1H, br), 4.418 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.075 (2H, s), 3.800 (3H, s).13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 165.79, 159.35, 129.45, 129.32, 114.30, 55.41, 43.46, 42.71.
分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 55.98; H, 5.63; N, 6.61、HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 分析結果：C10H12ClNO2Na、計算値： 236.0449. 測定値：236.0451.
＜逆添加：アミンに酸塩化物を添加する＞
Figure 0007364841000002
４－メトキシベンジルアミン（１．４４２３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３５７ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却（０℃、氷水浴中）したアミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて添加した。白色沈殿物が形成された。全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。反応容器に水４０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成させた。混合物を２３℃で一晩攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．７５４９ｇを得た（収率：８２％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 55.99; H, 5.65; N, 6.60.
例Ａ２：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（２）
Figure 0007364841000003
４－メトキシベンジルアミン（１．４０１２ｇ、１０．２１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１０４５ｇ、９．７８０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて０℃で攪拌しながら添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物を２３℃で２３時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．６５４７ｇを得た（収率：７９％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.227 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.886 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.784 (1H, br, s), 4.429 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.093 (2H, s), 3.808 (3H, s).
分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.08; H, 5.69; N, 6.63.
例Ａ３：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（３）
Figure 0007364841000004
４－メトキシベンジルアミン（１．２４４８ｇ、９．０７４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．３２６１ｇ、１１．７４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機画分を水で３回洗浄（総量１５０ｍＬ）し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）０．８７８８ｇを得た（収率：４５％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
水酸化ナトリウム（固体）０．９６ｇを添加して、水画分を塩基化した。水画分をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、無色油（０．５６６３ｇ）として回収された４－メトキシベンジルアミンを得た（収率：４５％回収）
4a:1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.223 (2H, d, d, d, J=8.8, 2.9, 2.2 Hz), 6.883 (2H, d, d, d, J=8.7, 3.0, 2.2 Hz), 6.816 (1H, br), 4.423 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.084 (2H, s), 3.804 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):165.82, 159.38, 129.45, 129.34, 114.34, 55.44, 43.50, 42.74. 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 55.97; H, 5.73; N, 6.40. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C10H12ClNO2Na, 236.0449.
測定値：236.0446.
回収されたアミン 2a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.232 (2H, d, d, d, J= 8.2, 2.8, 2.1 Hz), 6.870 (2H, d, d, d, J= 8.7, 2.9, 2.1 Hz), 4.084 (2H, s), 3.804 (3H, s).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3):158.63, 135.71, 128.40, 114.05, 55.43, 46.05.
例Ａ４：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（４）
Figure 0007364841000005
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（２．４３３１ｇ、２０．０７８ｍｍｏｌ）にジクロロメタンを添加して、溶液（Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロメタン溶媒）５ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４４３５ｇ、１０．５２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロメタン溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３１６ｇ、１０．０２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を０．０１Ｍ塩酸溶液５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、水５０ｍＬおよびｎ－ヘキサン５０ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．８６１９ｇを得た（収率：８７％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a:1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.226 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.885 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.428 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.091 (2H, s), 3.807 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.11; H, 5.61; N, 6.63.
例Ａ５：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（５）
Figure 0007364841000006
トリエチルアミン（２．０３３２ｇ、２０．０９３ｍｍｏｌ）にジクロロメタンを添加して、溶液（トリエチルアミン－ジクロロメタン溶媒）１０ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４３７３ｇ、１０．４７７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリエチルアミン－ジクロロメタン溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３１３ｇ、１０．０１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリエチルアミン－ジクロロメタン溶媒に室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加し、次いで、２Ｍ塩酸溶液８ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ黒色固体を得て、真空中で乾燥させて、（黒色固体）１．５０８８ｇを得た。生成物はオープンカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）により精製され、表題化合物４ａ（白色固体）１．３２９ｇを得た（収率：５３％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.228 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.887 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.783 (1H, br, s), 4.430 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.095 (2H, s), 3.809 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.16; H, 5.71; N, 6.57 (カラムクロマトグラフィー後).
例Ａ６：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（６）
Figure 0007364841000007
ＤＭＡＣ（０．４３４１ｇ、４．９８３ｍｍｏｌ）にジクロロメタンを添加して、溶液（ＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒）１０ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４４６９ｇ、１０．５４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３８３ｇ、１０．０７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて添加した後、混合物を０℃で１２分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．１７９１ｇを得た（収率：５５％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.272-7.210 (2H, m), 6.901-6.869 (2H, m), 6.803 (1H, br, s), 4.434 (2H, s), 4.092 (2H, s), 3.809 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 55.98; H, 5.66; N, 6.58.
例Ａ７：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（７）
Figure 0007364841000008
ＤＭＡＣ（０．８７２５ｇ、１０．０１５ｍｍｏｌ）にジクロロメタンを添加して、溶液（ＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒）１０ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４３８５ｇ、１０．４８６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３２９ｇ、１０．０３１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．５０６２ｇを得た（収率：７０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.227 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.886 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.429 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.093 (2H, s), 3.806 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.09; H, 5.62; N, 6.60.
例Ａ８：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（８）
Figure 0007364841000009
ＤＭＡＣ（１．７６３８ｇ、２０．２９７ｍｍｏｌ（２当量））にジクロロメタンを添加して、溶液（ＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒）１０ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４３８４ｇ、１０．４８５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３０３ｇ、１０．００８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．７５１９ｇを得た（収率：８２％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.220 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.886 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.428 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.092 (2H, s), 3.807 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.05; H, 5.54; N, 6.44.
例Ａ９：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（９）
Figure 0007364841000010
ＤＭＡＣ（１．７３７６ｇ、１９．９９４ｍｍｏｌ（２当量））にジクロロメタンを添加して、溶液（ＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒）１０ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４４２６ｇ、１０．５１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３３６ｇ、１０．０３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－ジクロロメタン溶媒に室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．２８９０ｇを得た（収率：６０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.225 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.885 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.426 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.089 (2H, s), 3.806 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.10; H, 5.67; N, 6.60.
例Ａ１０：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（１０）
Figure 0007364841000011
４－メトキシベンジルアミン（１．４３８８ｇ、１０．４８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトンに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３０１ｇ、１０．００６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトンに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を２３℃で４時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）０．８１２４ｇを得た（収率：３８％）。濾液中に生成物が存在しないことを薄層クロマトグラフィー法により確認した。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.227 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.887 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.430 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.094 (2H, s), 3.808 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.20; H, 5.82; N, 6.56.
例Ａ１１：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（１１）
Figure 0007364841000012
４－メトキシベンジルアミン（１．４４３３ｇ、１０．５２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３３６ｇ、１０．０３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて０℃で攪拌して冷却しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物を２３℃で１５時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）０．８１２４ｇを得た（収率：３８％）。濾液をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）０．２３０２ｇを得た。合わせて１．０４２６ｇを得た（合わせた収率：４９％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
沈殿した化合物 (4a):1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.227 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.887 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.790 (1H, br, s), 4.429 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.093 (2H, s), 3.808 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.28; H, 5.94; N, 6.58.
濾液からの化合物 (4a):1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.225 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.887 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.782 (1H, br, s), 4.430 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.094 (2H, s), 3.808 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 55.92; H, 5.65; N, 6.55.
例Ａ１２：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（１２）
Figure 0007364841000013
ＤＭＡＣ（１．７４３１ｇ、２０．００８ｍｍｏｌ（２当量））にアセトンを添加して、溶液（ＤＭＡＣ－アセトン溶媒）１０ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４４９７ｇ、１０．５６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－アセトン溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３６０ｇ、１０．０５９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－アセトン溶媒に室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２２時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水７０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．５７８８ｇを得た（収率：７３％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.227 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.887 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.783 (1H, br, s), 4.430 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.094 (2H, s), 3.809 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.01; H, 5.60; N, 6.55.
例Ａ１３：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（１３）
Figure 0007364841000014
ＤＭＡＣ（１．７４８３ｇ、２０．０６７ｍｍｏｌ（２当量））に酢酸エチルを添加して、溶液（ＤＭＡＣ－酢酸エチル溶媒）１０ｍＬを調製した。４－メトキシベンジルアミン（１．４３６２ｇ、１０．４６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－酢酸エチル溶媒に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２３２ｇ、９．９４５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣ－酢酸エチル溶媒に室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１７時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．５７８８ｇを得た（収率：７４％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.225 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.885 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.801 (1H, br, s), 4.427 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.089 (2H, s), 3.806 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.41; H, 5.77; N, 6.53.
例Ａ１～Ａ１３の手順および収率をまとめると表１の通りである。
Figure 0007364841000015
例Ｂ：カルボン酸アミド化合物の合成（２）
例Ｂでは、脂肪族アミンと酸塩化物とを各種有機溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。有機溶媒は、ＤＭＡＣ、ＤＭＡＣ以外のアミド系溶媒およびウレア系溶媒を使用した。
例Ｂ１：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（１）
上記例Ａ１の記載に従って合成した。
例Ｂ２：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（２）
Figure 0007364841000016
４－メトキシベンジルアミン（１．４４６０ｇ、１０．５４１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３５３ｇ、１０．０５３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２５℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水８０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．５１３４ｇを得た（収率：７０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.226 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.885 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.796 (1H, br, s), 4.427 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.090 (2H, s), 3.807 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 55.93; H, 5.58; N, 6.54.
例Ｂ３：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（３）
Figure 0007364841000017
４－メトキシベンジルアミン（１．４６１９ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２８３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮＭＰに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を２分かけて添加した後、混合物を０℃で５分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応容器に水３０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成させた。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．６０８６ｇを得た（収率：７５％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.223 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.882 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.425 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.088(2H, s), 3.804 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.25; H, 5.75; N, 6.37.
例Ｂ４：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（４）
Figure 0007364841000018
（１）沈殿法
４－メトキシベンジルアミン（１．４３５１ｇ、１０．４６１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２９４ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＰＵに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１７時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水７０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．３８００ｇを得た（収率：６５％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.227 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.887 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.781 (1H, br, s), 4.430 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.094 (2H, s), 3.809 (3H, s). 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.03; H, 5.66; N, 6.59.
（２）抽出法
４－メトキシベンジルアミン（１．３７５８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＰＵに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３２４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）にＤＭＰＵ５ｍＬを４分かけて０℃（氷水浴）で添加し、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で撹拌しながら添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。淡黄色の粘稠な溶液が得られた。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水８０ｍＬを添加した。白色沈殿物が形成された。有機層を水２８０ｍＬで繰り返し洗浄し、濾過残渣を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．３７３６ｇを得た（収率：６４％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 分析結果：C10H12ClNO2+0.1H2O、計算値：C, 55.75; H, 5.71; N, 6.50、測定値：C, 55.76; H, 5.63; N, 6.53.
例Ｂ５：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（５）
Figure 0007364841000019
（１）沈殿法
４－メトキシベンジルアミン（１．４４２６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラメチル尿素（ＴＭＵ）に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１４１７ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＭＵに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液（０℃、氷水浴中）にアミン溶液を４分かけて添加した後、全体を０℃で３０分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水６０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成させた。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）３８６．０ｍｇを得た（収率：１８％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.06; H, 5.50; N, 6.53.
（２）抽出法
予め冷却したクロロアセチルクロライド（１．１３０５ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）のＴＭＵ溶液（０℃、氷水浴中）に、４－メトキシベンジルアミン（１．３７７８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＴＭＵ溶液５ｍＬを０℃で２分かけて添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水４０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成させた。全体を酢酸エチル１８０ｍＬで抽出し、合わせた有機層を水２００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．２８５２ｇを得た（収率：６０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 55.82; H, 5.64; N, 6.56.
例Ｂ６：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成（６）
Figure 0007364841000020
（１）沈殿法
４－メトキシベンジルアミン（１．４５７４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２６３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＩに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液（０℃、氷水浴中）にアミン溶液を２分かけて添加した後、全体を０℃で２０分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水２０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成させた。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．０８４０ｇを得た（収率：５１％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.04; H, 5.63; N, 6.46.
（２）抽出法
予め冷却したクロロアセチルクロライド（１．１２７５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＩ溶液（０℃、氷水浴中）に、４－メトキシベンジルアミン（１．３７９５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＩ溶液５ｍＬを０℃で３分かけて添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水５０ｍＬを添加して、白色の沈殿物を形成させた。全体を酢酸エチル８０ｍＬで抽出し、合わせた有機層を水２００ｍＬで繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、表題化合物４ａ（白色固体）１．１７７８ｇを得た（収率：５５％）。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4a: 無色板状, ジクロロメタン／ｎ－ヘキサンから再結晶: 分析結果：C10H12ClNO2、計算値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値：C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56.
例Ｂ１～Ｂ６の手順および収率（ａ：沈殿法による収率、ｂ：抽出法による収率）をまとめると表２の通りである。
Figure 0007364841000021
例Ｃ：カルボン酸アミド化合物の合成（３）
例Ｃでは、芳香族アミンと酸塩化物とを各種有機溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。有機溶媒は、アミド系溶媒およびウレア系溶媒を使用した。
例Ｃ１：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－クロロアセトアミド（４ｂ）の合成（１）
Figure 0007364841000022
４－ブロモアニリン（１．８０２５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．０９３４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加して、白色の沈殿を形成させた。混合物を２３℃で一晩撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｂ（白色固体）２．１６０６ｇを得た（収率：９０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4b: 融点: 178-179℃ (白色粉末), 69-75℃ (無色板状, メタノールから再結晶). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.430 (1H, s) 7.567 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.515 (2H, d, J=9.2 Hz), 4.255 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.79, 137.83, 131.68, 121.25, 115.47, 43.52. 分析結果：C8H7BrClNO、計算値：C, 38.67; H, 2.84; N, 5.64、測定値：C, 38.53; H, 2.98; N, 5.62. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C8H7BrClNONa, 269.9292、測定値：269.9294.
例Ｃ２：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－クロロアセトアミド（４ｂ）の合成（２）
Figure 0007364841000023
４－ブロモアニリン（１．８３９８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２７６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加して、白色の沈殿を形成させた。混合物を２３℃で１７時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｂ（白色固体）２．１９１８ｇを得た（収率：８８％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4b: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.427 (1H, s), 7.572 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.512 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.255 (2H, s). 分析結果：C8H7BrClNO、計算値：C, 38.67; H, 2.84; N, 5.64、測定値：C, 38.53; H, 2.98; N, 5.62.
例Ｃ３：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－クロロアセトアミド（４ｂ）の合成（３）
Figure 0007364841000024
４－ブロモアニリン（１．７１９６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＰＵに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２２２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＰＵに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を２分かけて添加した後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。次いで、混合物に水８０ｍＬを添加して、白色の沈殿を形成させた。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｂ（白色固体）２．００７７ｇを得た（収率：８１％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4b: 分析結果：C8H7BrClNO、計算値：C, 38.67; H, 2.84; N, 5.64、測定値：C, 38.59; H, 2.99; N, 5.68.
例Ｃ４：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－クロロアセトアミド（４ｂ）の合成（４）
Figure 0007364841000025
４－ブロモアニリン（１．８１４８ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＭＵに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１５２６ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＭＵに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で５℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて５℃で攪拌して冷却しながら添加した後、混合物を５℃で１０分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加して、白色の沈殿を形成させた。混合物を２３℃で一晩撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｂ（白色固体）２．２７０９ｇを得た（収率：９０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4b: 融点: 178-179℃ (白色粉末). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.423 (1H, s), 7.571(2H, d, J=8.8 Hz), 7.510 (2H, d, J=9.2 Hz), 4.253 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.75, 137.81, 131.64, 121.23, 115.45, 43.49.分析結果：C8H7BrClNO、計算値：C, 38.67; H, 2.84; N, 5.64、測定値：C, 38.55; H, 2.95; N, 5.65.HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C8H7BrClNONa, 269.9292、測定値：269.9297.
例Ｃ５：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－クロロアセトアミド（４ｂ）の合成（５）
Figure 0007364841000026
４－ブロモアニリン（１．８３９４ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＩに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１４５１ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＩに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で攪拌して冷却しながら添加した。混合物は黄色に変わった。混合物を０℃で１０分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加して、白色の沈殿を形成させた。混合物を２３℃で一晩撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｂ（白色固体）２．３５０６ｇを得た（収率：９３％）。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4b: 融点: 174-177℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.426 (1H, s), 7.571(2H, d, J=9.2 Hz), 7.514 (2H, d, J=9.2 Hz), 4.255 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.78, 137.83, 131.67, 121.26, 115.47, 43.52. 分析結果：C8H7BrClNO、計算値：C, 38.67; H, 2.84; N, 5.64、測定値：C, 38.56; H, 2.99; N, 5.58. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C8H7BrClNONa, 269.9292、測定値：269.9330.
例Ｃ１～Ｃ５の手順および収率（ａ：沈殿法による収率）をまとめると表３の通りである。
Figure 0007364841000027
例Ｄ：カルボン酸アミド化合物の合成（４）
例Ｄでは、アミンとして脂肪族アミンおよび芳香族アミンのいずれかと、酸塩化物として脂肪酸クロライドおよび芳香族酸クロライドのいずれかとを組み合わせ、該組み合わせをアミド系溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
例Ｄ１：２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（４ａ）の合成
上記例Ａ１の記載に従って合成した。
例Ｄ２：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－クロロアセトアミド（４ｂ）の合成
上記例Ｃ１の記載に従って合成した。
例Ｄ３：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－クロロアセトアミド（４ｃ）の合成
Figure 0007364841000028
ジベンジルアミン（２．０８００ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２６９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液に０℃（氷水浴上）でアミン溶液を４分かけて添加した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水２０ｍＬを添加した。油性成分が生成した。全体を酢酸エチル（合計１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を塩水２００ｍＬで洗浄した。有機画分を蒸発させて無色の粘性油状物を得、これを酢酸エチル：ｎ－ヘキサン（１：４）でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物４ｃ（無色油状物）２．３００８ｇを得た（収率：８４％）。生成物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4c: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.392-7.148 (10H, m), 4.613 (2H, s), 4.509 (2H, s), 4.141 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz,): 167.28, 136.32, 135.60, 129.08, 128.69, 128.19, 127.94, 127.64, 126.40, 50.23, 48.60, 41.31.
分析結果：C16H16ClNO、計算値：C, 70.20; H, 5.89; N, 5.12、測定値：C, 70.27; H, 6.04; N, 5.10.HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C16H16ClNONa+: 296.08126、測定値：296.08137.
例Ｄ４：２－クロロ－１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン（４ｄ）の合成
Figure 0007364841000029
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．３９６４ｇ、１０．４８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２５５ｇ、９．９６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液（０℃、氷水浴中）にアミン溶液を４分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。黄色の沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で３時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬおよび２Ｍ ＨＣｌ水溶液２ｍＬを添加した。混合物を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（ｖ／ｖ ２／１）２５ｍＬで４回抽出し、有機層を水５０ｍＬで２回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物４ｄ（淡黄色固体）１．８６３８ｇを得た（収率：８９％）。生成物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4d: 融点: 50-51℃ (無色板状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.249 (4H, m), 4.231 (2H, s), 3.833 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.744 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.001 (2H, t, J=6.7 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.2, 138.5, 128.8, 126.7, 126.2, 123.8, 44.0, 42.0, 26.7, 23.9.
分析結果：C11H12ClNO、計算値：C, 63.01; H, 5.77; N, 6.68、測定値：C, 62.87; H, 5.84; N, 6.68. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C11H12ClNNaO+: 232.0500、測定値：232.0505.
例Ｄ５：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロベンジル）アセトアミド（４ｅ）の合成
Figure 0007364841000030
２－クロロベンジルアミン（１．４８６８ｇ、１０．５００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１３６７ｇ、１０．０６５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で１４分間攪拌した。白色の沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１４時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｅ（白色固体）１．３６４０ｇを得た（収率：６２％）。生成物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4e: 融点: 76-77℃ (白色粉末), 75-77℃ (無色針状, メタノールから再結晶). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.414-7.359 (2H, m), 7.270 (1H, d, d, J=3.9, 3.5 Hz), 7.247 (1H, d, d, J=3.3, 3.3 Hz), 7.068 (1H, br, s), 4.587 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.086 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):165.96, 134.89, 133.89, 130.35, 129.81, 129.42, 127.33, 42.75, 41.95. 分析結果： C9H9Cl2NO、計算値：C, 49.57; H, 4.16; N, 6.42、測定値：C, 49.37; H, 4.18; N, 6.43. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値： C9H10Cl2NO+: 218.0134、測定値：218.0137.
例Ｄ６：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－フェニルアセトアミド（４ｆ）の合成
Figure 0007364841000031
４－メトキシベンジルアミン（１．４３８９ｇ、１０．４８９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。２－フェニルアセチルクロライド（１．５３４４ｇ、９．９２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で１２分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物を２３℃で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させて白色固体を得、これを真空中で乾燥させた（２．０８３１ｇ、８２％）。固体を水１００ｍＬで洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｆ（白色固体）１．５１３７ｇを得た（収率：６０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4f : 融点: 139-140℃ (無色針状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.366-7.294 (5H, m), 7.107 (2H, d, d, d, J=8.7, 2.9, 2.1 Hz), 6.824 (2H, d, d, d, J=8.7, 2.9, 2.0 Hz), 4.345 (2H, d, J=5.7 Hz), 3.782 (3H, s), 3.617 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):170.72, 158.90, 134.79, 130.17, 129.38, 128.98, 128.84, 127.31, 113.98, 55.23, 43.78, 43.04. 分析結果：C16H17NO2、計算値：C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49、測定値：C, 75.21; H, 6.77; N, 5.47. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C16H17NO2+Na+: 278.11515、測定値：278.11732.
例Ｄ７：Ｎ－（２，２－ジフェニルエチル）ベンズアミド（４ｇ）の合成
Figure 0007364841000032
２，２－ジフェニルエタン－１－アミン（２．２３５１ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４２４７ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を８分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水２０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で一晩撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｇ（白色固体）２．０３６５ｇを得た（収率：６７％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4g: 融点: 144-145℃ (沈殿物, 白色粉末), 145-146℃ (無色針状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.571 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.44 (1H, t, t, J=7.4, 1.2 Hz), 7.372-7.213 (12H, m), 4.325 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.089 (2H, d, d, J=8.0 Hz, 6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):167.60, 141.95, 134.70, 131.53, 128.93, 128.65, 128.21, 127.05, 126.90, 50.65, 44.38. 分析結果：C21H19NO、計算値：C, 83.69; H,6.35; N, 4.65、測定値：C, 83.40; H, 6.50; N, 4.66. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：
C21H19NONa, 324.1359、測定値：324.1363.
例Ｄ８：Ｎ－（２－クロロベンジル）ベンズアミド（４ｈ）の合成
Figure 0007364841000033
２－クロロベンジルアミン（１．４８３８ｇ、１０．４７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０００ｇ、９．９６０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。白色の沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を２３℃で１４時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水７０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｈ（白色固体）１．９７６８ｇを得た（収率：８１％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4h: 融点: 119-121℃ (無色板状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.786 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.525-7.739 (5H, m), 7.255-7.237 (2H, m), 6.621 (1H, br, s), 4.732 (2H, d, J=6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 167.5, 135.7, 134.4, 133.9, 131.8, 130.6, 129.7, 129.2, 128.8, 127.3, 127.1, 42.2.
分析結果：C14H12ClNO、計算値：C, 68.44; H, 4.92; N, 5.70、測定値：C, 68.23; H, 5.15; N, 5.73.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C14H12ClNNaO+: 268.0500、測定値：268.0513.
例Ｄ９：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－フルオロベンズアミド（４ｉ）の合成
Figure 0007364841000034
ジベンジルアミン（２．０７９０ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。４－フルオロベンゾイルクロライド（１．５８７１ｇ、１０．０１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて添加した後、全体を０℃で３分間攪拌した。白色の沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１８時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させた。ｐ－フルオロベンゼン酸により汚染されていた。このため、固体をジクロロメタン１００ｍＬに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび塩水４０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物４ｉ（白色粉末）２．２３５８ｇを得た（収率：７０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4i: 融点. 93-95℃ (白色粉末). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.497 (2H, d, d, J=8.8, 5.2 Hz), 7.377-7.137 (10H, m), 7.051 (2H, t, J=8.8 Hz), 4.697 (2H, s), 4.406 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):171.29, 163.3 (d, 1JC-F=248Hz), 136.72, 136.24, 132.13, 132.09, 129.02, 128.94, 128.80, 128.39, 127.62, 126.83, 115.6 (2JC-F=22Hz), 51.57, 47.15. 分析結果：C21H18FNO、計算値：C, 78.98; H, 5.68; N, 4.39、測定値：C, 78.73; H, 5.92; N, 4.39.
例Ｄ１０：Ｎ－（２－クロロベンジル）－４－フルオロベンズアミド（４ｊ）の合成
Figure 0007364841000035
２－クロロベンジルアミン（１．４８６５ｇ、１０．４９８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。４－フルオロベンゾイルクロライド（１．５８９３ｇ、１０．０２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を２３℃で１３時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｊ（白色固体）２．０２２７ｇを得た（収率：７７％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4j: 融点: 107-108℃ (白色粉末), 107-109℃ (無色プリズム, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.791 (2H, d, d, d, d, J=8.9, 5.3, 3.0, 2.2 Hz), 7.446 (1H, d, d, J=5.8, 3.4 Hz), 7.385 (1H, d, d, J=5.6, 3.6 Hz), 7.266-7.223 (2H, m), 7.094 (2H, d, d, J=8.6, 8.6 Hz), 6.660 (1H, s), 4.700 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.1, 165.1 (d, 1JC-F=285 Hz), 135.6, 133.8, 130.5 (d, 4JC-F=3.0 Hz), 130.5, 129.7, 129.5 (d, 3JC-F=9.3 Hz), 129.2, 127.3, 115.7 (d, 2JC-F=22 Hz), 42.2. 分析結果：C14H11ClFNO、計算値：C, 63.77; H, 4.20; N, 5.31、測定値：C, 63.63; H, 4.40; N, 5.31.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C14H11ClFNNaO+: 286.0405、測定値：286.0415.
例Ｄ１１：６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ニコチンアミド（４ｋ）の合成
Figure 0007364841000036
４－メトキシベンジルアミン（０．８５６０ｇ、６．２４０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。６－クロロニコチノイルクロライド（１．０４７６ｇ、５．９５２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で４分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で０．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水２０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を２３℃で１９時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｋ（白色固体）１．１７９２ｇを得た（収率：７２％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4k: 融点: 139℃ (無色粉末) (メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.731 (1H, d, d, J=2.5, 0.7 Hz), 8.084 (1H, d, d, J=8.3, 2.5 Hz), 7.390 (1H, d, d, J=8.3, 0.7 Hz), 7.257 (2H, d, d, d, J=8.3, 3.2, 1.9 Hz), 6.871 (2H, d, d, d, J=8.8, 2.9, 2.0 Hz), 6.631 (1H, br), 4.557 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.796 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 164.49, 159.42, 154.36, 148.05, 140.16, 138.18, 129.55, 129.12, 124.52, 114.372, 55.45, 43.97.
分析結果：C14H13ClN2O2、計算値：C, 60.77; H, 4.74; N, 10.12、測定値：C, 60.68; H, 4.87; N, 10.10.
HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値：C14H14ClN2O2 +: 277.0738、測定値：277.0731.
例Ｄ１２：Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（４ｌ）の合成
Figure 0007364841000037
４－メトキシベンジルアミン（１．４４４３ｇ、１０．５２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４１８７ｇ、１０．０９３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて０℃で攪拌しながら添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が溶解して再び形成された。混合物を２３℃で１７時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｌ（白色固体）１．２３９３ｇを得た（収率：５１％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4l: 融点: 96-98℃ (沈殿物, 無色微細針状), 101℃ (無色針状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.127 (1H, d, d, J=9.0, 5.4 Hz), 7.790 (2H, d, d, J=8.9, 5.3 Hz), 7.285 (2H, d, d, d, J=8.7, 3.0, 2.1 Hz), 7.177-7.072 (3H, m), 6.891 (2H, d, d, d, J=8.7, 3.0, 2.1 Hz), 4.573 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.808 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):167.25, 159.04, 134.38, 131.43, 130.23, 129.24, 128.50, 126.91, 114.08, 55.26, 43.56.
分析結果： C15H15NO2、計算値：C, 74.67; H, 6.27; N, 5.81、測定値：(沈殿物): C, 74.66; H, 6.38; N, 5.70、測定値：(結晶): C, 74.46; H, 6.38; N, 5.83.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C15H15NO2+Na+: 264.09950、測定値：264.09937.
例Ｄ１３：４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（４ｍ）の合成
Figure 0007364841000038
４－メトキシベンジルアミン（１．４３９１ｇ、１０．４９０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。４－フルオロベンゾイルクロライド（１．５８９３ｇ、１０．０２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて０℃で攪拌しながら添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が一度溶解して再び形成された。混合物を２３℃で１８時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｍ（白色固体）１．７４４１ｇを得た（収率：６７％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4m: 融点: 117-118℃ (無色板状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.778 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.497 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.420 (2H, d, d, J=7.8, 5.4 Hz), 7.290 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.889 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.580 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.806 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):166.18, 165.92, 163.42, 159.12, 130.58, 130.55, 130.08, 129.28, 129.20, 115.65, 115.43, 114.13, 55.28, 43.66.
分析結果：C15H14FNO2、計算値：C, 69.49; H, 5.44; N, 5.40、測定値：(結晶): C, 69.37; H, 5.63; N, 5.44.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C15H14FNO2+Na+: 282.09008、測定値：282.08946.
例Ｄ１４：２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミド（４ｎ）の合成
Figure 0007364841000039
Ｎ－メチルアニリン（１．１１２２ｇ、１０．３７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２１９ｇ、９．９３４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。白色の沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で５時間攪拌した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が現れた。混合物を２３℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水６０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｎ（白色固体）１．１６１９ｇを得た（収率：６４％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4n: 融点: 67-68℃ (無色板状, トルエンから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.459 (2H, d, d, J=7.7, 7.0 Hz), 7.270-7.255 (1H, m), 7.260-7.240 (2H, m), 3.851 (2H, s), 3.322 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.4, 142.8, 130.2, 128.7, 127.2, 41.7, 38.1.
分析結果：C9H10ClNO、計算値：C, 58.87; H, 5.49; N, 7.63、測定値：C, 58.78; H, 5.56; N, 7.60 (沈殿物).
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C9H10ClNNaO+: 206.0343、測定値：206.0345.
例Ｄ１５：２－クロロ－１－（インドリン－１－イル）エタン－１－オン（４ｏ）の合成
Figure 0007364841000040
インドリン（１．２５４９ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド（１．１２３５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて添加した。大量の白色の沈殿物が直ちに形成された。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を真空中で乾燥させて、表題化合物４ｏ（白色固体）１．７２９０ｇを得た（収率：８９％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4o: 融点. 135-136℃ (無色針状).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.202 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.213 (2H, d, d, J=8.8, 8.0 Hz), 7.060 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 4.153-4.111 (4H, m), 3.225 (2H, t, J=8.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):163.89, 142.40, 131.13, 127.61, 124.60, 124.43, 117.23, 47.77, 43.09, 28.11.
分析結果：C10H10ClNO、計算値：C, 61.39; H, 5.15; N, 7.16、測定値：C, 61.13; H, 5.26; N, 7.15.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C10H10ClNNaO+, 218.03431、測定値：218.03411.
例Ｄ１６：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－４－フルオロベンズアミド（４ｐ）の合成
Figure 0007364841000041
４－ブロモアニリン（１．７９２０ｇ、１０．４１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。４－フルオロベンゾイルクロライド（１．５６７２ｇ、９．８８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて０℃で攪拌して冷却しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で３時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１５時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｐ（白色固体）２．７３９１ｇを得た（収率：９４％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4p: 融点: 168-176℃ (無色針状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.878 (2H, d, d, J=8.9, 5.2 Hz), 7.741 (1H, br, s), 7.511 (4H, d, d, d, d, J=10.4, 9.1, 2.4, 2.4 Hz), 7.177 (2H, d, d, J=8.8, 8.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.13 (1JC-F=248 Hz), 138.47, 131.44, 131.12, 131.09, 130.48, 130.39, 122.23, 115.40, 115.4 (2JC-F=22 Hz).
分析結果：C13H9BrFNO、計算値：C, 53.09; H, 3.08; N, 4.76. ,、測定値：C, 53.08; H, 3.34; N, 4.73. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値：C13H10BrFNO+, 293.9924、測定値：293.9920.
例Ｄ１７：（４－フルオロフェニル）（インドリン－１－イル）メタノン（４ｑ）の合成
Figure 0007364841000042
インドリン（１．２７２８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。４－フルオロベンゾイルクロライド（１．６２４８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて０℃で攪拌しながら添加した。白色の沈殿物が直ちに形成された。全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水２０ｍＬを添加した。予め形成された沈殿物を１回溶解させ、別の白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で一晩撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｑ（白色固体）２．２６０５ｇを得た（収率：９１％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4q: 融点: 104-105℃ (淡赤色粉末), 101-102℃ (無色棒状, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.850-7.600 (1H, br), 7.500 (2H, d, d, J=8.4, 5.6 Hz), 7.154 (2H, d, d, J=11.6, 7.6 Hz), 7.057 (2H, d, d, J=8.6, 8.6 Hz), 6.958 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.010 (2H, br), 3.050 (2H, t, J=8.4 Hz). 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): 168.0, 163.9 (d, 1JC-F=249 Hz), 142.6, 133.1, 132.5, 129.7, 129.6, 127.3, 125.1, 124.1, 115.7 (d, 2JC-F=22 Hz), 50.8, 28.2.
分析結果：C15H12FNO、計算値：C, 74.68; H, 5.01; N, 5.81、測定値：C, 74.47; H, 5.03; N, 5.88
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C15H12FNNaO+: 264.0795、測定値：264.0791
例Ｄ１８：（６－クロロピリジン－３－イル）（インドリン－１－イル）メタノン（４ｒ）の合成
Figure 0007364841000043
インドリン（０．７５４３ｇ、６．３３０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。６－クロロニコチノイルクロライド（１．０５５７ｇ、５．９９８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で４分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４５分間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水２０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１７時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｒ（白色固体）１．３１０５ｇを得た（収率：８４％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4r: 融点: 132-134℃ (無色プリズム, メタノールから再結晶)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.613 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.188 (1H, br, s), 7.873 (1H, d, d, J=8.2, 2.4 Hz), 7.442 (1H, d, d, J=8.2, 0.7 Hz), 7.245 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.079 (1H, br, s), 4.087 (2H, br, s), 3.167 (2H, t, J=8.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 165.2, 153.3, 148.5, 142.3, 137.9, 131.8, 127.6, 125.2, 124.8, 124.5, 50.8, 28.3.
分析結果：C14H11ClN2O、計算値：C, 65.00; H, 4.29; N, 10.83、測定値：C, 64.62; H, 4.50; N, 10.85.
HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値：C14H12ClN2O+: 259.0633、測定値：259.0647.
例Ｄ１～Ｄ１８において合成した化合物の化学構造と、撹拌温度および時間並びに収率（ａ：沈殿法による収率、ｂ：カラムクロマトグラフィーによる収率（油性物質）、ｃ：抽出後、固化）は、表４の通りである。
Figure 0007364841000044
例Ｅ：カルボン酸アミド化合物の合成（５）
例Ｅでは、各種弱塩基性アミンおよび中性アミンと酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
例Ｅ１：４－ベンズアミド安息香酸イソブチル（５ａ－１）の合成
Figure 0007364841000045
４－アミノ安息香酸イソブチル（１．９３９０ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０７２ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて添加した後、全体を０℃で２０分間攪拌した。白色の沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水４０ｍＬを添加した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ａ－１（白色固体）２．８４７０ｇを得た（収率：９６％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5a-1: 融点. 128.5-129.0℃ (無色針状).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.064 (3H, d, J=6.8 Hz), 7.882 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.750 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.573 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.495 (2H, d, d, J=8.4, 8.0 Hz), 4.097 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.088 (1H, sep, J=6.8 Hz), 1.023 (6H, d, J=6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.12, 165.80, 142.04, 134.53, 132.20, 130.83, 128.88, 127.07, 126.20, 119.18, 70.96, 27.89, 19.20
分析結果：C18H19NO3、計算値：C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71、測定値：C, 72.42; H, 6.57; N, 4.77.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C18H19NO3+Na+, 320.12571、測定値：320.12618.
例Ｅ２：４－ベンズアミド安息香酸イソプロピル（５ａ－２）の合成
Figure 0007364841000046
４－アミノ安息香酸イソプロピル（１．８５６５ｇ、１０．３５９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．３８２８ｇ、９．８７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で撹拌しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で３時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで４回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ白色固体を得て、真空中で乾燥させて、表題化合物５ａ－２（白色固体）２．６０１３ｇを得た（収率：９３％）。生成物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5a-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.210 (1H, s), 8.028 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.872 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.745 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.552 (1H, d, d, J=7.2, 7.1 Hz), 7.467 (2H, d, d, J=7.8, 7.7 Hz), 5.232 (1H, sep, J=6.2 Hz), 1.365 (6H, d, J=6.2 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 166.05, 165.79, 142.16, 134.68, 132.29, 130.90, 128.97, 127.24, 126.70, 119.31, 68.46, 22.10.
分析結果：C17H17NO3、計算値：C, 72.07; H, 6.05; N, 4.94、測定値：C, 71.89; H, 6.16; N, 4.98.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C17H17NNaO3 +: 306.1101、測定値：306.1115.
例Ｅ３：２－ベンズアミド安息香酸メチル（５ｂ）の合成
Figure 0007364841000047
アントラニル酸メチル（１．５２６４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０４０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を２分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。白色沈殿物が形成された。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水５０ｍＬを添加した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ｂ（白色固体）２．２７２３ｇを得た（収率：８９％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5b: 融点. 99-100℃ (白色粉末).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 12.044 (1H, s), 8.931 (1H, s), 8.068 (3H, d, d, J=10.0, 8.8 Hz), 7.068 (1H, d, d, d, J=8.8, 7.2, 1.6 Hz), 7.563-7.511 (3H, m), 7.123 (1H, d, d, J=8.0, 7.6 Hz), 3.962 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 169.04, 165.69, 141.85, 134.81, 131.92, 130.92, 128.78, 127.35, 122.58, 120.43, 115.12, 52.45.
分析結果：C15H13NO3、計算値：C, 70.58; H, 5.13; N, 5.49、測定値：C, 70.41; H, 5.24; N, 5.51.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C15H13NO3+Na+, 278.07876、測定値：278.07938.
例Ｅ４：Ｎ－（２－ニトロフェニル）ベンズアミド（５ｃ）の合成
Figure 0007364841000048
２－ニトロアニリン（１．４４８２ｇ、１０．４８５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０３５ｇ、９．９８５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌して冷却しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水３０ｍＬを添加した。黄色の沈殿物が形成された。全体を２３℃で２１時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ｃ（白色固体）２．１０２０ｇを得た（収率：８７％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5c: 融点: 94℃ (黄色針状).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.015 (1H, d, d, J=8.5, 1.3 Hz), 8.288 (1H, d, d, J=8.5, 1.5 Hz), 8.005 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.725 (1H, t, d, J=7.9, 1.5 Hz), 7.617 (1H, d, d, J=7.4, 7.2 Hz), 7.548 (2H, d, d, J=7.6, 7.0 Hz), 7.231 (1H, d, d, d, J=7.9, 7.8, 1.3 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 165.92, 136.61, 136.37, 135.51, 134.19, 132.81, 129.21, 127.52, 126.08, 123.47, 122.29.
分析結果：C13H10N2O3、計算値：C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値：C, 64.22; H, 4.38; N, 11.51.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C13H10N2NaO3 +: 265.0584、測定値：265.0587.
例Ｅ５：Ｎ－（３－ニトロフェニル）ベンズアミド（５ｄ）の合成
Figure 0007364841000049
３－ニトロアニリン（１．３８６３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０７１ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を１分かけて添加した後、全体を０℃で２０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。混合物に水２０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ｄ（白色固体）２．３４０５ｇを得た（収率：９７％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5d: 融点: 158-159℃ (無色微細針状).
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): 10.717 (1H, s), 8.835 (1H, d, d, J=2.0, 2.0 Hz), 8.220 (1H, d, d, d, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz), 8.020 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.969 (1H, d, d, d, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz), 7.645 (2H, d, d, J=7.2, 6.8 Hz), 7.578 (2H, d, d, J=7.2, 6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 166.04, 147.89, 140.39, 134.24, 132.03, 130.02, 128.50, 127.78, 126.13, 118.09, 114.32.
分析結果： C13H10N2O3、計算値：C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値：C, 64.66; H, 4.38; N, 11.65.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C13H10N2O3+Na+: 265.05836、測定値：265.05828.
例Ｅ６：Ｎ－（４－ニトロフェニル）ベンズアミド（５ｅ）の合成
Figure 0007364841000050
４－ニトロアニリン（１．４１０１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０２８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて添加した後、全体を０℃で２時間攪拌した。混合物に水５０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ｅ（白色固体）２．３５７３ｇを得た（収率：９８％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5e: 融点: 201-202℃ (薄緑色粉末).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.820 (1H, br s), 8.279 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.079 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.079 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.990 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.654 (2H, d, d, J=7.2, 7.2 Hz), 7.572 (2H, d, d, J=8.0, 8.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 166.29, 145.51, 142.46, 134.23, 132.18, 128.52, 127.92, 124.80, 119.83.
分析結果：C13H10N2O3、計算値：C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値：C, 64.26; H, 4.29; N, 11.60.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C13H10N2O3+Na+: 265.05836、測定値：265.05815.
例Ｅ７：Ｎ－（４－シアノフェニル）ベンズアミド（５ｆ）の合成
Figure 0007364841000051
４－アミノベンゾニトリル（１．２３７０ｇ、１０．４７１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０５１ｇ、９．９９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて０℃で攪拌して冷却しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１５時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ｆ（白色固体）２．１４１７ｇを得た（収率：９６％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5f: 融点: 165-167℃ (無色粉末, メタノールから再結晶).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.027 (1H, be, s), 7.876 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.801 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.662 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.601 (1H, d, d, J=7.6, 7.3 Hz), 7.518 (2H, d, d, J=7.7, 7.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.2, 143.5, 134.4, 133.1, 132.1, 128.5, 127.9, 120.2, 119.1, 105.3.
分析結果： C14H10N2O、計算値：C, 75.66; H, 4.54; N, 12.60、測定値：C, 75.63; H, 4.69; N, 12.62. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C14H10N2NaO+ : 245.0685、測定値：245.0688.
例Ｅ８：Ｎ－（ベンジルカルバモイル）ベンズアミド（５ｇ）の合成
Figure 0007364841000052
１－ベンジルウレア（１．５１６２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに懸濁させ、これをウレア懸濁液とした。ベンゾイルクロライド（１．４１１８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。ウレア懸濁液に酸塩化物溶液を３分かけて２３℃で添加した後、全体を２３℃で７．５時間攪拌した。透明な溶液が得られた。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水４０ｍＬを添加した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ｇ（白色固体）１．２９６５ｇを得た（収率：５１％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5g: 融点. 168-169℃ (無色立方体, メタノールから再結晶.).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.790 (1H, s), 9.093 (1H, s), 7.977 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.621 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.507 (2H, d, d, J=8.0, 7.6 Hz), 7.357-7.244 (5H, m), 4.462 (2H, d, J=6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):168.28, 153.66, 139.24, 132.76, 132.56, 128.49, 128.43, 128.16, 127.26, 126.96, 42.74.
分析結果：C15H14N2O2、計算値：C, 70.85; H, 5.55; N, 11.02、測定値：C, 70.72; H, 5.60; N, 11.01.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C15H14N2O2+Na+, 277.09475、測定値：277.09563.
例Ｅ９：Ｎ－カルバモイルベンズアミド（５ｈ）の合成
Figure 0007364841000053
尿素（６０３．４ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＭＡＣに懸濁させ、これを尿素懸濁液とした。ベンゾイルクロライド（１．４１０９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め加熱した７０℃の尿素懸濁液に酸塩化物溶液を２分かけて添加した後、全体を攪拌しながら７０℃で２時間加熱した。透明な溶液が得られた。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物を室温に冷却した後、反応容器に水１００ｍＬを添加した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物５ｈ（白色固体）９９１．９ｍｇを得た（収率：６０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
5h: 融点. 169-172℃ (無色微細針状).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.547 (1H, s), 8.059 (1H, br, s), 7.961 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.613 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.499 (2H, d, d, J=8.0, 7.6 Hz), 7.047 (1H, br, s) 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):168.13, 154.19, 132.72, 132.69, 128.48, 128.13
分析結果：C8H8N2O2、計算値：C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06、測定値：C, 58.25; H, 5.07; N, 17.15.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C8H8N2O2+Na+, 187.04780、測定値：187.04842.
例Ｅ１～Ｅ９において合成した化合物の化学構造と、撹拌温度および時間並びに収率（ａ：沈殿法による収率）は、表５の通りである。
Figure 0007364841000054
例Ｆ：カルボン酸アミド化合物の合成（６）
例Ｆでは、各種双性イオン分子と酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
例Ｆ１：２－ベンズアミド安息香酸（６ａ）の合成
Figure 0007364841000055
アントラニル酸（１．３７１６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアントラニル酸溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０５７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアントラニル酸溶液を０℃（氷水浴上）で５分かけて添加した。白色沈殿物が形成された。全体を０℃で５分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。混合物に水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物６ａ（白色固体）２．２９１０ｇを得た（収率：９５％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
6a: 融点. 182.2-183℃ (無色微細針状).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.817 (1H, brs), 12.204 (1H, s), 8.742 (1H, d,d、J=8.6, 1.2 Hz), 8.082 (1H, d, d, J=7.8, 2.0Hz), 7.981 (2H, d, d, J=7.8, 1.2Hz), 7.683 (1H, t, d, J=8.0, 1.6 Hz), 7.647 (1H, t, d, J=7.2, 1.6Hz), 7.608 (2H, t, d, J=6.8, 1.6 Hz), 7.227 (1H, t, d, J=7.4, 1.2Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):170.04, 164.70, 141.14, 134.54, 134.35, 132.20, 131.30, 129.00, 127.03, 122.95, 119.89, 116.51.
分析結果：C14H11NO3、計算値：C, 69.70; H, 4.60; N, 5.81、測定値：C, 69.93; H, 4.82; N, 5.90.
HRMS (ESI-TOF, [N-H]-): 計算値：C14H10NO3-H-, 240.06662、測定値：240.06760.
例Ｆ２：２－ベンズアミド安息香酸（６ａ）の合成
Figure 0007364841000056
アントラニル酸（１．３７４０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＰＵに溶解させ、これをアントラニル酸溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４０６３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＰＵに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にアントラニル酸溶液を０℃（氷水浴上）で４分かけて添加した後、全体を０℃で３分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で１．５時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。混合物に水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物６ａ（白色固体）２．３２７２ｇを得た（収率：９６％）。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
測定値：分析結果：C14H11NO3、計算値：C, 69.70; H, 4.60; N, 5.81、測定値：C, 69.32; H, 4.84; N, 5.72.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.810 (1H, brs), 12.190 (1H, s), 8.727 (1H, d,d、J=8.4, 0.8 Hz), 8.070 (1H, d, d, J=7.8, 1.4 Hz), 7.969 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.697-7.579 (4H, m), 7.219 (1H, t, d, J=7.4, 1.2Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):170.03, 164.71, 141.13, 134.54, 134.35, 132.21, 131.30, 129.01, 127.03, 122.97, 119.89, 116.53.
例Ｆ３：ベンゾイルグリシン（６ｂ）の合成
Figure 0007364841000057
ベンゾイルクロライド（１．４０３９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液に純粋なグリシン（７４８．０ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を０℃（氷水浴上）で１分かけて添加した後、全体を０℃で２０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水１１ｍＬを添加した。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、真空中で乾燥させて、表題化合物６ｂ（白色固体）１．２５６１ｇを得た（収率：７０％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
6b: 融点. 190.5-190.7℃ (無色微細針状).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.611 (1H, br, s), 8.847 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.881 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.551 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.483 (2H, d, d, J=7.6, 6.8 Hz), 3.938 (2H, d, J=6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):171.39, 166.51, 133.86, 131.46, 128.39, 127.27, 41.25.
分析結果：C9H9NO3+0.1H2O、計算値：C, 59.73; H, 5.12; N, 7.74、測定値：C, 59.85; H, 5.02; N, 7.87. HRMS (ESI-TOF, [N-H]-): 計算値：C9H8NO3 -, 178.05097、測定値：178.05185.
例Ｆ４：ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン（６ｃ）の合成
Figure 0007364841000058
ベンゾイルクロライド（１．４０３１ｇ、９．９８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液に純粋なＬ－フェニルアラニン（１．７２９０ｇ、１０．４６７ｍｍｏｌ）を０℃（氷水浴上）で９分かけて０℃で攪拌して冷却しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２１時間攪拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で７時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１５０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物６ｃ（白色固体）２．０８１９ｇを得た（収率：７７％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
6c: 融点: 137-138℃ (白色粉末).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.687 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.519 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.421 (2H, d, d, J=7.8, 7.2 Hz), 7.341-7.274 (3H, m), 7.213 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.546 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.082 (1H, d, d, d, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz), 3.376 (1H, d, d, J=38.6, 5.6 Hz), 3.280 (1H, d, d, J=38.6, 5.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):174.9, 167.9, 135.8, 133.6, 132.2, 129.6, 128.9, 128.8, 127.5, 127.2, 57.8, 37.4.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C16H15NNaO3 +: 292.0944. 、測定値：: 292.0959.
分析結果：C16H15NO3、計算値：C, 71.36; H, 5.61; N, 5.20、測定値：C, 71.04; H, 5.80; N, 5.28.
例Ｆ５：ベンゾイル化されたフェニルアラニンの光学純度
（１）ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニンの合成および生成物のカルボン酸のメチル化
Figure 0007364841000059
ベンゾイルクロライド（１．４１４３ｇ、１０．０６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にＬ－フェニルアラニン（１．７４０８ｇ、１０．５３８ｍｍｏｌ）を１分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷浴を水浴に置き換え、混合物を２３℃で２２時間撹拌した。混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン６ｃ（白色固体）１．５６０３ｇを得た（収率：５８％）。
得られたベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン６ｃ（０．１２３４ｇ）を３０ｍｌの丸底フラスコに移し、メタノール１．５ｍＬを加え、全体を室温で２時間置いた。トリメチルシリルジアゾメタン１．５ｍＬを添加した。全体を蒸発させて白色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製し、メチル ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニナート（白色固体）０．０３７３ｇを得た。
（２）ベンゾイル－Ｄ－フェニルアラニンの合成および生成物のカルボン酸のメチル化
Figure 0007364841000060
ベンゾイルクロライド（１．４１０４ｇ、１０．０３４ｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にＤ－フェニルアラニン（１．７０３５ｇ、１０．３１２ｍｍｏｌ）を１分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷浴を水浴に置き換え、混合物を２３℃で１９時間撹拌した。混合物に水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、ベンゾイル－Ｄ－フェニルアラニン６ｃ’（白色固体）１．６９５７ｇを得た（収率：６３％）。
得られたベンゾイル－Ｄ－フェニルアラニン６ｃ’（０．１１０９ｇ）を３０ｍｌの丸底フラスコに移し、メタノール１．５ｍｌを加え、全体を室温で２時間置いた。トリメチルシリルジアゾメタン１．５ｍｌを添加した。全体を蒸発させて白色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製し、メチル ベンゾイル－Ｄ－フェニルアラニナート（白色固体）０．０４７９ｇを得た。
（３）光学純度の分析
上記（１）および（２）で得られたメチル ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニナート６ｃおよびメチル ベンゾイル－Ｄ－フェニルアラニナート６ｃ’を２－プロパノールで希釈し（１ｇ／Ｌ）、Ｌ体標品およびＤ体標品を調製した。また、等量のＬ体標品とＤ体標品を混合し、ＬＤ混合標品を調製した。各標品中の光学異性体の存在比を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。ＨＰＬＣ構成装置およびＨＰＬＣ条件は下記の通りとした。
＜ＨＰＬＣ構成装置＞
ポンプ：（Elite LaChorm L-2130、日立ハイテクノロジー社製）
ＵＶ検出器：（Elite LaChorm L-2400、日立ハイテクノロジー社製）
ソフトウェア：（Chromato-Integrator D-2500、日立ハイテクノロジー社製）
＜ＨＰＬＣ条件＞
サンプル量：１０μＬ
カラム：キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ、ダイセル社製）
溶媒：２－プロパノール：ヘキサン＝１：３０
流速：１．０ｍＬ／分
ＨＰＬＣのクロマトグラムは図１～３に示される通りであった。ＬＤ混合標品のクロマトグラム（図１）の２つのピーク（３０．６７分、４５．５５分）はそれぞれＤ体またはＬ体由来であることが示された。Ｌ体標品のクロマトグラム（図２）において、Ｌ体標品由来のピークの積分値の１％以上のピークが、Ｄ体標品のピークに相当する時間に存在しないことから、Ｌ体標品の反応産物は９９％以上の光学純度を持つＬ体であることが示された。また、Ｄ体標品のクロマトグラム（図３）においても同様に、Ｄ体標品の反応産物は９９％以上の光学純度を持つＤ体であることが示された。これらの結果より、本発明の製造方法によれば、フェニルアラニンはラセミ化せずベンゾイル化できることが示された。
例Ｆ６：ベンゾイル－Ｌ－バリン（６ｄ）の合成
Figure 0007364841000061
ベンゾイルクロライド（１．３９９０ｇ、９．９５３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液に純粋なＬ－バリン（１．２２９８ｇ、１０．４９８ｍｍｏｌ）を１分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２６時間攪拌した。混合物にメタノール５ｍＬを添加した。混合物を２３℃で５時間撹拌した。２Ｍ塩酸溶液５ｍＬを添加した。混合物をエチルジエチルエーテル３０ｍＬで３回抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥して有機溶媒を蒸発させ無色液体１．８６３８ｇを得た。生成物はオープンカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）により精製され、表題化合物６ｄ １．６５６５ｇを得た（収率：７５％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
6d: 融点: 133-136℃ (無色棒状).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.393 (1H, br, s), 7.812 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.535 (1H, d, d, J=7.5, 7.2 Hz), 7.458 (2H, d, d, J=7.6, 7.5 Hz), 6.644 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.810 (1H, d, d, J=8.5, 4.8 Hz), 2.414-2.334 (1H, m), 1.056 (6H, d, d, J=10.3, 6.9 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 175.80, 168.28, 133.88, 132.11, 128.80, 127.28, 57.70, 31.45, 19.16, 17.94
分析結果：C12H15NO3、計算値：C, 65.14; H, 6.83; N, 6.33、測定値：C, 64.97; H, 6.93; N, 6.43. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C12H15NNaO3 +: 244.0944、測定値：244.0947.
例Ｆ１、Ｆ３、Ｆ４およびＦ６において合成した化合物の化学構造と、撹拌温度および時間並びに収率（ａ：沈殿法による収率、ｂ：抽出法による収率）は、表６の通りである。
Figure 0007364841000062
例Ｇ：アミド化合物の合成（７）
例Ｇでは、塩基性度が異なる２種のアミンと酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させて選択的なカルボン酸アミド化合物の合成を実施した。
例Ｇ１：Ｎ－フェニルベンズアミド（４ｓ）の合成
Figure 0007364841000063
アニリン（０．９７７９ｇ、１０．５００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．４１２９ｇ、１０．０５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で０℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を３分かけて０℃で攪拌しながら添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物４ｓ（白色固体）１．８８５７ｇを得た（収率：９５％）。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
4s: 融点: 164-166℃ (無色板状, メタノールから再結晶).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.877 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.807 (1H, br, s), 7.647 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.562 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.497 (2H, d, d, J=7.6, 7.0 Hz), 7.384 (2H, d, d, J=8.5, 7.5 Hz), 7.162 (1H, t, J=7.4 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 165.84, 138.05, 135.17, 132.02, 129.28, 128.97, 127.15, 124.74, 120.31.
分析結果：C13H11NO、計算値：C, 79.17; H, 5.62; N, 7.10、測定値：C, 78.92; H, 5.85; N, 7.13.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C13H11NNaO+: 220.0733、測定値：220.0703.
例Ｇ２：Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（４ｌ）およびＮ－フェニルベンズアミド（４ｓ）の合成
Figure 0007364841000064
撹拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、アニリン（０．４９１８ｇ、５．２８１ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（０．７０５４ｇ、５．１４２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬおよび酢酸（１．２３３１ｇ、２０．５３５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ５ｍＬにベンゾイルクロライド（０．７０３９ｇ、５．００８ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を７分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で２５分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で３時間撹拌した。水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。アミド生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：４）で分離した。表題化合物４ｓ（白色固体）０．７７２７ｇ（収率：７８％）および表題化合物４ｌ（白色固体）０．０９４４ｇ（収率：７．８％）を得た。なお、４ｓと４ｌの比率は、アミド４ｓ（例Ｇ１参照）と４ｌ（例Ｄ１２参照）との比較における１Ｈ－ＮＭＲシグナルの積分によって決定した（以下、同様）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.877 (2H (4s), d, J=6.9 Hz), 7.850-7.766 (1H (4s), 2H (4k), m), 7.647 (2H (4s), d, d, J=8.4, 1.1 Hz), 7.562 (1H (4s), t, J=7.3 Hz), 7.520-7.261 (4H (4s), 5H (4k), m), 7.292 (2H (4k), d, J=8.8 Hz), 7.162 (1H (4s), t, J=7.4 Hz), 6.889 (2H (4k), d, J=8.7 Hz), 4.584 (2H (4k), d, J=5.6 Hz), 3.807 (3H (4k), s)
例Ｇ３：Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（４ｌ）およびＮ－フェニルベンズアミド（４ｓ）の合成
Figure 0007364841000065
撹拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、アニリン（０．４８６５ｇ、５．２２４ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（０．７０５９ｇ、５．１４６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬおよび酢酸（３．０５６７ｇ、５０．９０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ５ｍＬにベンゾイルクロライド（０．７０４８ｇ、５．０１４ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を３分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で３時間攪拌した。水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で３時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水８０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物４ｓ（白色固体）０．９０９０ｇ（収率：９２％）を得た。Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（４ｌ）は検出できなかった。生成物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4s: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.873 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.832 (1H, br, s), 7.644 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.557 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.491 (2H, d, d, J=7.6, 7.0 Hz), 7.379 (2H, d, d, J=8.5, 7.5 Hz), 7.159 (1H, t, J=7.4 Hz). 分析結果：C13H11NO、計算値：C, 79.17; H, 5.62; N, 7.10、測定値：C, 78.96; H, 5.81; N, 7.09.
例Ｇ４：Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（４ｌ）およびＮ－フェニルベンズアミド（４ｓ）の合成
Figure 0007364841000066
撹拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、アニリン（０．５０２３ｇ、５．３９４ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（０．７０６１ｇ、５．１４７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬおよびトリエチルアミン（２．０３４０ｇ、１８．６２８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ５ｍＬにベンゾイルクロライド３ｂ（０．７０９８ｇ、５．０５０ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を５分かけて添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で３時間撹拌した。水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１５時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。アミド生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：４）で分離した。表題化合物４ｓ（白色固体）０．２７９４ｇ（収率：２８％）および表題化合物４ｌ（白色固体）０．７３１７ｇ（収率：６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.880 (2H (4s), d, J=6.9 Hz), 7.870-7.766 (1H (4s), 2H (4k), m), 7.650 (2H (4s), d, d, J=8.6, 1.0 Hz), 7.564 (1H (4s), t, J=7.3 Hz), 7.520-7.364 (4H (4s), 3H (4k), m), 7.292 (2H (4k), d, J=8.8 Hz), 7.162 (1H (4s), t, J=7.4 Hz), 6.891 (2H (4k), d, J=8.7 Hz), 4.587 (2H (4k), d, J=5.6 Hz), 3.808 (3H (4k), s)
例Ｇ５：Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（４ｌ）およびＮ－フェニルベンズアミド（４ｓ）の合成
Figure 0007364841000067
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、４－メトキシベンジルアミン（０．４８４９ｇ、５．２０７ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．６９４０ｇ、５．０５９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬを撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ５ｍＬにベンゾイルクロライド（０．７０００ｇ、４．９８０ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を５分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で３時間撹拌した。水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。沈殿物は、アミド生成物の混合物のみを含有していた。表題化合物４ｓ（白色固体）０．６４８２ｇ（収率：６６％）および表題化合物４ｌ（白色固体）０．３２９８ｇ（収率：２７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.878 (2H (4s), d, J=6.9 Hz), 7.870-7.765(1H (4s), 2H (4k), m), 7.648 (2H (4s), d, d, J=8.6, 1.1 Hz), 7.563 (1H (4s), t, J=7.3 Hz), 7.519-7.358 (4H (4s), 3H (4k), m), 7.290 (2H (4k), d, J=8.7 Hz), 7.162 (1H (4s), t, J=7.4 Hz), 6.890 (2H (4k), d, J=8.7 Hz), 4.586 (2H (4k), d, J=5.5 Hz), 3.808 (3H (4k), s)
例Ｇ２～Ｇ５の手順および収率をまとめると表７の通りである。
Figure 0007364841000068
例Ｇ６：Ｎ－（４－ニトロフェニル）ベンズアミド（Ｐ１）およびＮ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（Ｐ２）の合成
Figure 0007364841000069
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、４－メトキシベンジルアミン（０．７９２８ｇ、５．７７９ｍｍｏｌ）および４－ニトロアニリン（０．７９３４ｇ、５．７４４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ３ｍＬにベンゾイルクロライド（０．７７２９ｇ、５.４９８ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を５分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２４時間撹拌した。水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。沈殿物は、表題化合物Ｐ１のみを含有していた。表題化合物Ｐ１（白色固体）１.１６５８ｇ（収率：８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.280 (2H, d, J=9.3 Hz), 8.057 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.987 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.648 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.572 (2H, dd, J=7.7, 7.0 Hz)
分析結果：C13H10N2O3、計算値：C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値：C, 64.31; H, 4.31; N, 11.50
例Ｇ７：Ｎ－（４－ブロモフェニル）ベンズアミド（Ｐ３）およびＮ－（２－クロロベンジル）ベンズアミド（Ｐ４）の合成
Figure 0007364841000070
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、２－クロロベンジルアミン（０．６９９５ｇ、４.９４０ｍｍｏｌ）および４－ブロモアニリン（０．８５８９ｇ、４．９９５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ３ｍＬにベンゾイルクロライド（０．６７３１ｇ、４.７８８ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を５分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４時間撹拌した。水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で２時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。沈殿物は、表題化合物Ｐ３のみを含有していた。表題化合物Ｐ３（白色固体）１.２６８５ｇ（収率：９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.373 (1H, s), 7.948 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.775 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.606 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.523-7.518 (4H, m)
分析結果：C13H10BrNO、計算値：C, 56.55; H, 3.65; N, 5.07、測定値：C, 56.39; H, 3.79; N, 4.84
例Ｈ：カルバメート化合物の合成
例Ｈでは、各種アミンとカルボン酸エステルの塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてカルバメート化合物を合成した。
例Ｈ１：ジベンジルカルバミン酸メチルの合成
Figure 0007364841000071
クロロギ酸メチル（０．９４７０ｇ、１０．０１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。ジベンジルアミン（２．０７３５ｇ、１０．５１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。アミン溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。アミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて１℃で攪拌して冷却しながら添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を１℃で１０分間攪拌した。氷浴を除去し、混合物を室温で１２９６分間撹拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。全体を２３℃で２２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機画分を塩水２０ｍＬで１回洗浄し、水４０ｍＬで１回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、１９～３５℃で１９分間蒸発させた。白い味噌汁のような液体が現れた。油状物を真空下で５時間乾燥させた。生成物に酢酸エチル１０ｍＬを加え、水１７ｍＬで３回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、４４℃で２０分間蒸発させた。無色の油が現れた。油状物を真空下で１７時間乾燥させて、表題化合物（無色液体）０．７３３８ｇを得た（収率：２９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.341-7.206 (10H, m), 4.418 (4H, s), 3.795 (3H, s) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):170.74, 137.41, 130.19, 129.04, 128.65, 127.45, 53.03, 38.11, 35.24, 21.64
分析結果：C16H17NO2、計算値：C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49、測定値：C, 75.27; H, 6.82; N, 5.50
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C16H17NNaO2 +: 278.1152、測定値：278.1169
例Ｈ２：インドリン－１－カルボン酸メチルの合成
Figure 0007364841000072
クロロギ酸メチル（０．９４６１ｇ、１０．０１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。インドリン（１．２５０３ｇ、１０．４９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて１℃で攪拌しながら添加した。淡黄色の沈殿物が形成された。全体を１℃で１０分間攪拌した。氷浴を除去し、混合物を室温で２３４分間撹拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。淡黄色沈殿物は消え、白色沈殿物が現れた。全体を２３℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させた。白色固体１．４３４３ｇ（収率：８１％）を得た。固体が消失するまで水浴（６５℃）でメタノールを加え、室温で一晩冷却し、氷浴で５分間冷却した。結晶が現れた。結晶を濾過し、水４０ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させた。表題化合物（白色固体）１．１４０４ｇを得た（収率：６４％）。
融点： 71-72℃ (白色粉末)
融点(結晶)： 72-74℃ (無色, 板状)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):8.287 (1H, br, s), 7.201 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.149 (1H, d, d, J=8.2, 8.2 Hz), 6.937 (1H, d, d, d, J=7.4, 7.4, 0.9 Hz), 3.954 (2H, t, J=8.7 Hz), 3.7459 (3H, s), 3.094 (2H, t, J=8.8 Hz)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):127.57, 124.77, 122.64, 114.81, 52.63, 47.44, 27.61
分析結果： C10H11NO2、計算値：C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90
測定値： C, 67.73; H, 6.16; N, 8.14
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C10H11NNaO2 +: 200.0682
測定値： 200.0684
例Ｈ３：ジベンジルカルバミン酸メチルの合成
Figure 0007364841000073
クロロギ酸メチル（０．９４４１ｇ、９．９９１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。ジベンジルアミン（２．０７２８ｇ、１０．５０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。アミン溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。アミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて１℃で攪拌して冷却しながら添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を１℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温で１４３２分間撹拌した。水３０ｍＬを添加した。沈殿物は消えた。混合物を２３℃で５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出し、全ての有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、３０℃で２０分間蒸発させた。無色の液体が現れた。液体を真空下で１３時間乾燥させた（１．６４０５ｇ、収率：６４％）。生成物に酢酸エチル２０ｍＬを加え、水１００ｍＬで１回、水５０ｍＬで２回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、３１℃で１７分間蒸発させた。無色の液体が現れた。液体を真空下で４時間乾燥させて、表題化合物（無色液体）０．９０２５ｇを得た（収率：３５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.354-7.189 (10H, m), 4.450 (2H, s,), 4.436 (2H, s), 3.801 (3H, s) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):157.55, 137.51, 128.73, 128.29, 127.54, 53.11, 49.56, 49.03
分析結果： C16H17NO2、計算値：C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49
測定値： C, 75.18; H, 6.59; N, 5.52
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C16H17NNaO2 +: 278.1152
測定値： 278.1156
例Ｈ４：３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸メチルの合成
Figure 0007364841000074
クロロギ酸メチル（０．９５４２ｇ、１０．０９８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．２４０６ｇ、１０．４１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて１℃で攪拌し冷却しながら添加した。全体を１℃で１０分間攪拌した。氷水浴を除去し、混合物を室温で１２００分間撹拌した。水３０ｍＬを添加した。混合物を２３℃で２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出し、有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、３２℃で７分間蒸発させた。黄色の油が出現した。油状物を真空下で乾燥させた（１．３４０５ｇ、収率：６９％）。この油状物を、酢酸エチル１５０ｍＬおよびｎ－ヘキサン７５０ｍＬを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（黄色油）１．０１６２ｇを得た（収率：５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.656 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.159 (1H, d, d, J=8.1, 7.8 Hz), 7.009 (1H, d, d, d, J=7.4, 7.4, 1.2 Hz), 3.792 (3H, s), 3.762 (2H, d, d, J=6.2, 6.1 Hz), 2.773 (2H, d, d, J=6.6, 6.6 Hz), 1.944 (2H, d, d, J=6.2, 6.2 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):155.54, 138.30, 130.19, 128.75, 126.10, 124.04, 123.84, 53.01, 44.94, 27.46, 23.60
分析結果： C11H13NO2、計算値：C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32
測定値： C, 68.54; H, 6.63; N, 7.32
測定値： (フラッシュクロマトグラフィー後): C, 69.06; H, 6.94; N, 7.41
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C11H13NNaO2 +: 214.0839
測定値： 214.0841
例Ｉ：ウレア化合物の合成
Figure 0007364841000075
インドリン（１．２４０６ｇ、１０．４１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをアミン溶液とした。ジメチルカルバミド酸クロライド（１．０６６３ｇ、９．９１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を４分かけて１℃で攪拌して冷却しながら添加した後、全体を１℃で５３分間攪拌した。氷水浴を除去し、混合物を室温で１２００分間撹拌した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物を４８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を２３℃で４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２７ｍＬで３回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで３回洗浄し、有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過した。画分を３２℃で７分間蒸発させた。茶色の液体が現れた。液体を真空下で１２時間乾燥させた。生成物に酢酸エチル２０ｍＬを加えた。混合物を水１００ｍＬで１回洗浄し、水５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過した。これを３４℃で７分間蒸発させた。液体を真空中で４時間乾燥させて、Ｎ，Ｎ－ジメチルインドリン－１－カルボキサミド（黄色油）０．４２８７ｇを得た（収率：２３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.164 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.121 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.935 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.875 (1H, d, d, d, J=7.4, 7.4, 1.0 Hz), 3.901 (2H, t, J=8.2 Hz), 3.025 (2H, t, J=8.3 Hz), 2.935 (6H, s) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):160.42, 144.47, 131.55, 127.14, 124.96, 121.45, 113.43, 50.49, 38.31, 38.17, 35.32, 28.25, 21.72
分析結果：C11H14N2O、計算値：C, 69.45; H, 7.42; N, 14.73、測定値：C, 69.83; H, 7.37; N, 14.34
HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値：C11H15N2O+: 191.1179、測定値：191.1192
例Ｊ：スルホンアミド化合物の合成
例Ｊでは、各種アミンとスルホン酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてスルホンアミド化合物を合成した。
例Ｊ１：１－トシルインドリンの合成
Figure 0007364841000076
塩化トシル（１．９２２５ｇ、１０．０８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。インドリン（１．２７３１ｇ、１０．６８３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。アミン溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。アミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて１℃で攪拌して冷却しながら添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を１℃で１０分間攪拌した。氷浴を除去し、混合物を室温で１４０５分間撹拌した。氷浴を除去して１３４０分後に沈殿物が消失した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を４９分間撹拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物（白色固体）２．３８１０ｇを得た（収率：８６％）。
融点: 97℃ (白色, 粉末)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.669 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.0, 2.0 Hz), 7.637 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.216 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.174 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.069 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.963 (1H, d, d, d, J=7.6, 7.2, 0.8 Hz), 3.905 (2H, t, J=8.4 Hz), 2.877 (2H, t, J=8.4 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 144.14, 142.12, 134.14, 131.88, 129.76, 127.82, 127.43, 125.21, 123.82, 115.13, 50.05, 27.99, 21.64
分析結果：C15H15NO2S、計算値：C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12
分析結果：C15H15NO2S 0.106H2O、計算値：C, 65.45; H, 5.57; N, 5.09
測定値：C, 65.45; H, 5.56; N, 5.10
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C15H15NNaO2S+: 296.07156
測定値：296.0693
例Ｊ２：１－トシルインドリンの合成
Figure 0007364841000077
塩化トシル（１．９０６３ｇ、９．９９９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。インドリン（１．２５６８ｇ、１０．５６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。アミン溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を油浴中で４７℃に加熱した。アミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて４７℃で攪拌して加熱しながら添加した。白色の沈殿物が形成された。全体を４７℃で１４４分間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。油浴を除去し、混合物を室温で６分間撹拌した。混合物を１℃の氷水浴上で５分間冷却した。水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が現れた。混合物を１１４４分間撹拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（白色固体）２．２９２７ｇを得た（収率：８４％）。
融点：97℃ (白色, 粉末)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.671 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.0, 1.8 Hz), 7.640 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.219 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.177 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.072 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.963 (1H, t, d, J=8.4, 1,2 Hz), 3.907 (2H, t, J=8.4 Hz), 2.881 (2H, t, J=8.4 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):144.16, 142.12, 134.13, 131.88, 129.77, 127.83, 127.45, 125.22, 123.83, 115.14, 50.06, 28.00, 21.66
分析結果： C15H15NO2S、計算値：C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12
測定値： C, 65.76; H, 5.61; N, 5.16
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C15H15NNaO2S+: 296.0712
測定値： 296.0704
例Ｊ３：１－トシルインドリンの合成
Figure 0007364841000078
塩化トシル（１．９１３０ｇ、１０．０３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。インドリン（１．２４７３ｇ、１０．４６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。アミン溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。アミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて１℃で攪拌して冷却しながら添加した。褐色の沈殿物が形成された。全体を１℃で１６１分間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。氷浴を除去し、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１１３６分間撹拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物（白色固体）２．０５４０を得た（収率：７５％）。６５℃の水浴上で、固体が消失するまでメタノールを加え、室温で一晩冷却し、氷浴上で５分間冷却した。結晶が現れた。結晶を濾過し、水４０ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（白色固体）１．４７５９ｇを得た（収率：５４％）。
融点：98℃ (白色, 粉末)
融点(結晶)：98-99℃ (無色, プリズム)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.673 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.0, 2.0 Hz), 7.640 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.221 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.179 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.073 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.967 (1H, t, d, J=7.6, 0.9 Hz), 3.908 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.874 (2H, t, J=8.4 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):144.15, 121.13, 134.15, 131.88, 129.77, 127.85, 127.46, 125.22, 123.83, 115.16, 50.07, 28.01, 21.67
分析結果： C15H15NO2S、計算値：C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12
測定値： C, 65.80; H, 5.60; N, 5.09
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C15H15NNaO2S+: 296.0716
測定値： 296.0722
例Ｊ４：Ｎ－（４－メトキシフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007364841000079
塩化トシル（１．９０５０ｇ、９．９９３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。４－メトキシベンジルアミン（１．４４７９ｇ、１０．５５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。アミン溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を油浴中で６５℃に加熱した。アミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて６５℃で攪拌して加熱しながら添加した。黄色の沈殿物が形成された。全体を６５℃で７８分間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。油浴を除去し、混合物を室温で１２分間冷却した。水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が現れた。混合物を１０５１分間攪拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（白色固体）１．５００１ｇを得た（収率：５２％）。７０℃の水浴上で、固体が消失するまでメタノールを加え、室温で一晩冷却し、氷浴上で５分間冷却した。結晶が現れた。結晶を濾過し、水３０ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（白色固体）１．１８４５ｇを得た（収率：４１％）。
融点：121-122℃ (白色, 粉末)
融点(結晶)：123-124℃ (無色, 針状)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.758 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.2, 2.0 Hz), 7.314 (2H, d, d, J=8.4, 0.4 Hz), 7.106 (2H, d, d, d, J=8.8, 2.8, 2.0 Hz), 6.801 (2H, d, d, d, J
=8.8, 3.0, 1.8 Hz), 4.052 (2H, s), 3.776 (3H, s), 2.442 (3H, s), 13C NMR (100 MHz,):159.48, 143.46, 137.03, 129.88, 129.42, 128.37, 127.34, 114.22, 55.43, 46.96, 21.69
分析結果： C15H17NO3S、計算値：C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81
測定値： C, 61.30; H, 5.89; N, 4.78
測定値： (結晶): C, 61.57; H, 6.07; N, 4.71
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C15H17NNaO3S+: 314.08214
測定値： 314.08247
例Ｊ５：Ｎ－（４－メトキシフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007364841000080
塩化トシル（１．９０９０ｇ、１０．０１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。４－メトキシベンジルアミン（１．４３６７ｇ、１０．４７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。アミン溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を油浴中で６５℃に加熱した。アミン溶液に酸塩化物溶液を５分かけて６５℃で攪拌しながら添加した。黄色の沈殿物が形成された。全体を６５℃で７８分間攪拌した。油浴を除去し、混合物を室温で１２分間冷却した。水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が現れた。混合物を２３℃で１５時間撹拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（白色固体）１．６４８１ｇを得た（収率：６２％）。
融点：122-123℃ (白色, 粉末)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.746 (2H, d, d, d, J=8.3, 2.0, 1.8 Hz), 7.299 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.099 (2H, d, d, d, J=8.8, 2.9, 2.1 Hz), 6.778 (2H, d, d, d, J=8.7, 3.0, 2.1 Hz), 4.041 (2H, d, J=4.2 Hz), 3.766 (3H, s), 2.434 (3H, s), 13C NMR (100 MHz, CDCl3):159.41, 143.58, 137.02, 130.35, 129.84, 129.39, 128.41, 127.31, 127.17, 114.17, 55.40, 46.90, 21.95, 21.65
分析結果： C15H17NO3S、計算値：C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81
測定値： C, 59.75; H, 5.69; N, 4.28
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C15H17NNaO3S+: 314.08214
測定値： 314.08239
例Ｊ６：Ｎ－（４－メトキシフェニル）オクタン－１－スルホンアミドの合成
Figure 0007364841000081
塩化オクタン－１－スルホニル（２．１４０３ｇ、１０．０６１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。４－メトキシベンジルアミン（１．４３４０ｇ、１０．４５３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに室温で溶解させ、これをアミン溶液とした。酸塩化物溶液を３０ｍＬ丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で１℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を５分かけて１℃で攪拌して冷却しながら添加した。全体を１℃で１０分間攪拌した。氷水浴を除去し、混合物を２２℃の水浴中で７８分間撹拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。次いで、混合物に水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１５時間撹拌した。固体を濾過し、水１２０ｍＬで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物（白色固体）２．０３５６ｇを得た。粗製物をｎ－ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた（１．３４２３ｇ、収率：４３％）。６５℃の水浴上で、固体が消失するまでメタノールを加え、室温で一晩冷却し、氷浴上で５分間冷却した。結晶が現れた。結晶を濾過し、水５０ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（白色固体）１．２１６５ｇを得た（収率：３９％）。
融点：88-90℃ (白色, 粉末)
融点(結晶)：90-91℃ (無色, 板状)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.600 (2H, d, d, d, J=8.5, 2.9, 1.6 Hz), 6.884 (2H, d, d, d, J=8.5, 3.0, 2.0), 4.227 (2H, s), 3.806 (3H, s), 2.913-2.873 (2H, m), 1.768-1.691 (2H, m), 1.362-1.253 (10H, m), 0.883 (3H, t, J=6.8 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):159.56, 129.47, 129.08, 114.34, 55.45, 53.44, 46.87, 31.84, 29.15, 29.09, 28.36, 23.74, 22.73, 14.21
分析結果： C16H27NO3S、計算値：C, 61.31; H, 8.68; N, 4.47
測定値： C, 61.00; H, 8.54; N, 4.47
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値： C16H27NNaO3S+: 336.1604
測定値： 336.1615
例Ｋ：エステル化合物の合成
Figure 0007364841000082
ベンジルアルコール（１．１２４０ｇ、１０．３９４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これをベンジルアルコール溶液とした。ベンゾイルクロライド（１．３９７４ｇ、９．９４１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液にベンジルアルコール溶液を３分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間攪拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で２６時間攪拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水３０ｍＬを添加した。混合物を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機画分を水５０ｍＬで２回洗浄し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬで１回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させ、安息香酸ベンジル（無色液体）１．６３７４ｇを得た（収率：７８％）。生成物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3): 8.082 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.554 (1H, t, 7.4 Hz), 7.463-7.310 (7H, m), 5.367 (2H, s)
分析結果：C14H12O2、計算値：C, 79.23; H, 5.70、測定値：C, 79.00; H, 5.67
例Ｌ：アミド化合物の合成（８）
例Ｌでは、塩基性度が異なる２種のアミノ基を同一分子内に有するアミンを酸塩化物とアミド系溶媒中で反応させて、選択的にアミド結合を形成させた。
例Ｌ１：脂肪族アミン共存下の芳香族アミド（Ｎ－（４－アミノメチルフェニル）－ベンズアミド）の選択的合成
Figure 0007364841000083
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、４－アミノベンジルアミン（０．６５３６ｇ、５．３５０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ５ｍＬにベンゾイルクロライド（０．６５３６ｇ、４．６５０ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を５分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４時間撹拌した。トルエン（４０ｍＬ）を添加した。黄色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、ヘキサン１００ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（黄色固体）１．１４５２ｇ（収率：９４％）を得た。
融点：300℃以上（黄色微細針状）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.380 (1H, s), 8.326 (3H, s, br), 7.972 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.819 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.604 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.536 (2H, d, d, J=7.6, 7.1 Hz), 7.759 (2H, d, d, J=8.6 Hz), 3.981 (2H, q, J=5.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 165.62, 139.36, 134.73, 131.69, 129.42, 129.10, 128.41, 127.74, 120.30, 41.82.
分析結果：C14H15N2OCl、計算値：C, 64.00; H, 5.75; N, 10.66、測定値：C, 63.88; H, 5.85; N, 10.59. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C14H14N2NaO+, 249.0998、測定値：249.1006.
例Ｌ２：脂肪族アミン共存下の芳香族アミド（Ｎ－（３－アミノメチルフェニル）－ベンズアミド）の選択的合成
Figure 0007364841000084
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、３－アミノベンジルアミン（０．６５３６ｇ、５．３５０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ５ｍＬにベンゾイルクロライド（０．６５３６ｇ、４．６５０ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を５分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４時間撹拌した。トルエン４０ｍＬを添加した。黄色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、ヘキサン１００ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（黄色固体）１．１４５２ｇ（収率：９１％）を得た。
融点：300℃以上（黄色微細針状）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.642 (1H, s), 8.336 (3H, br, s), 7.644 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.441 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.304 (2H, s), 3.962 (2H, q, J=6.0Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 165.62, 139.36, 134.73, 131.69, 129.42, 129.10, 128.41, 127.74, 120.30, 41.82.
分析結果：C14H15N2OCl、計算値：C, 64.00; H, 5.75; N, 10.66、測定値：C, 63.88; H, 5.85; N, 10.59. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値：C14H14N2NaO+, 249.0998、測定値：249.1006.
例Ｌ３：脂肪族アミン共存下の芳香族アミド（Ｎ－（４－アミノメチル－フェニル）－２－クロロアセタミド）の選択的合成
Figure 0007364841000085
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、４－アミノベンジルアミン（０．６４５１ｇ、５．１１７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ５ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、ＤＭＡＣ５ｍＬにクロロアセチルクロライド（０．５５７２ｇ、４．９３４ｍｍｏｌ）を室温で溶解させた酸塩化物溶液を５分かけて０℃で添加した後、全体を０℃で１０分間撹拌した。氷水浴を水浴に置き換え、全体を２３℃で４時間撹拌した。トルエンとヘキサンの１：１混合溶液（４０ｍＬ）を添加した。黄色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、トルエン５０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（黄色固体）１．０６２５ｇ（収率：９２％）を得た。
融点：300℃以上（黄色微細針状）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.642 (1H, s), 8.336 (3H, br, s), 7.644 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.441 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.304 (2H, s), 3.962 (2H, q, J=6.0Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.81, 138.71, 129.64, 129.23, 119.28, 43.52, 41.79.
分析結果：C9H12Cl2N2O、計算値：C, 45.98; H, 5.14; N, 11.92、測定値：C, 46.11; H, 5.35; N, 12.08. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値：C9H13Cl2N2O+, 199.0633、測定値：199.0620.
例Ｍ：アミド化合物の合成（９）
例Ｍでは、２種のアミノ酸をアミド系溶媒中で反応させてジペプチドを合成した。
例Ｍ１：ジペプチド（Ｐｈｅ－Ｖａｌ）の合成
Figure 0007364841000086
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．７６２０ｇ、１．９６７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ２ｍＬ、および塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で１時間撹拌した。Ｌ－バリンメチルエステル塩酸塩（０．３６１０ｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（白色固体）０．８８９５ｇ（収率：９０％）を得た。
融点：135-136℃（無色粉末状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.756 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.537 (2H, d, d, J=6.9, 6.8 Hz), 7.396 (2H, d, d, J=7.7, 7.4 Hz), 7.317-7.155 (7H, m), 6.322 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.440 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.490-4.392 (3H, m), 4.324 (1H, d, d, J=9.9, 6.6 Hz), 4.188 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.672 (3H, s), 3.104-3.021 (2H, m), 2.080 (1H, sept, J=6.7 Hz), 0.849 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.806 (3H, d, J=6.7 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.81, 170.88, 156.06, 143.89, 143.80, 141.40, 136.40, 129.47, 128.83, 127.86, 127.20, 125.17, 120.11, 67.28, 57.45, 56.29, 52.23, 47.19, 38.61, 31.33, 18.93, 17.91.
分析結果：C30H32N2O5、計算値：C, 71.98; H, 6.44; N, 5.60、測定値：C, 72.20; H, 6.56; N, 5.45. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C32H32N2NaO5 +, 523.2203、測定値：523.2198.
例Ｍ２：ジペプチド（Ｐｈｅ－Ｐｈｅ）の合成
Figure 0007364841000087
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．７７９６ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ２ｍＬ、および塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で２時間撹拌した。Ｌ－フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．４４３１ｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（白色固体）０．９４６９ｇ（収率：８６％）を得た。
融点：175-176℃（無色粉末状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.765 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.523 (2H, d, d, J=6.6, 6.1 Hz), 7.402 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.322-7.170 (10H, m), 6.951 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.773 (1H, t, d, J=7.6, 6.0 Hz), 4.440-4.267 (3H, m), 4.178 (1H, d, d, J=7.0, 6.9 Hz), 3.667 (3H, s), 3.097-2.966 (4H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.42, 170.42, 143.86, 143.83, 141.41, 135.63, 129.51, 129.29, 129.16, 128.83, 128.67, 127.87, 127.27, 127.21, 125.14, 120.13, 120.12, 67.26, 53.44, 52.45, 47.20, 38.48, 38.00.
分析結果：C34H32N2O5: C, 74.43; H, 5.88; N, 5.11、測定値：C, 74.41; H, 6.08; N, 5.02. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C34H32N2NaO5 +: 571.2203、測定値：571.2213.
例Ｍ３：ジペプチド（Ａｌａ－Ｖａｌ）の合成
Figure 0007364841000088
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（０．６２８４ｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ２ｍＬ、および塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で１時間撹拌した。Ｌ－バリンメチルエステル塩酸塩（０．３６０３ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（白色固体）０．７０２４ｇ（収率：８２％）を得た。
融点：157-158℃（無色針状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.753 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.560 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.390 (2H, d, J=7.6, 7.5 Hz), 7.297 (2H, d, J=7.5, 7.4 Hz), 6.642 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.530 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.558-4.190 (5H, m), 3.721 (3H, s), 2.154 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.402 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.911 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.877 (3H, d, J=6.9 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 172.40, 172.30, 143.91, 143.86, 141.39, 127.84, 127.19, 125.19, 120.10, 67.28, 57.30, 50.56, 47.19, 31.33, 19.04, 18.67, 17.82.
分析結果：C24H28N2O5: C, 67.19; H, 6.65; N, 6.60、測定値：C, 67.73; H, 6.70; N, 6.48. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C24H28N2NaO5 +: 447.1890、測定値：447.1868.
例Ｍ４：ジペプチド（Ａｌａ－Ｐｈｅ）の合成
Figure 0007364841000089
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（０．３１５０ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ１ｍＬ、および塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で１時間撹拌した。Ｌ－フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．２２５４ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。水４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（白色固体）０．４３７１ｇ（収率：９１％）を得た。
融点：125-126℃（無色針状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.772 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.589 (2H, d, J=.7.2 Hz), 7.408 (2H, d, d, J=7.4, 7.3 Hz), 7.317 (2H, d, d, J=7.4, 7.4 Hz), 7.235-7.187 (3H, m), 7.072 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.395 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.290 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.856 (1H, m), 4.428-4.190 (4H, m), 3.723 (3H, s), 3.186-3.053 (2H, m), 1.356 (3H, d, J=6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.99, 171.29, 155.91, 143.88, 141.33, 135.78, 129.35, 128.54, 127.78, 127.14, 125.20, 125.15, 120.01, 67.17, 61.60, 53.34, 50.40, 47.13, 37.94, 18.86, 14.13.
分析結果：C28H28N2O5: C, 71.17; H, 5.97; N, 5.93、測定値：C, 71.30; H, 6.33; N, 5.64. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値：C28H28N2NaO5: 495.1890、測定値：495.1882.
例Ｍ５：ジペプチド（Ｌｅｕ－Ｖａｌ）の合成
Figure 0007364841000090
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．７０５８ｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ２ｍＬ、および塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で１時間撹拌した。Ｌ－バリンメチルエステル塩酸塩（０．３５５２ｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（白色固体）０．８３７０ｇ（収率：９０％）を得た。
融点：135-137℃（無色針状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.766 (2H, d, d, J=7.4, 0.7 Hz), 7.578 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.397 (2H, d, d, J=7.8, 7.2 Hz), 7.305 (2H, t, J=7.4 Hz), 6.456 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.237 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.534 (1H, d, d, J=8.8, 5.0 Hz), 4.420-4.402 (2H, m), 4.216 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.164 (1H, sept, J=6.4 Hz), 1.675-1.526 (3H, m), 0.961-0.856 (12H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 172.27, 172.19, 143.84, 141.44, 127.87, 127.23, 125.17, 120.14, 120.12, 57.24, 52.32, 47.27, 41.41, 31.39, 24.78, 2.04, 22.20, 19.05, 17.85.
分析結果：C27H34N2O5: C, 69.51; H, 7.35; N, 6.00、測定値：Found: C, 69.70; H, 7.34; N, 6.00. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C27H34N2NaO5 +: 489.2360、測定値：489.2362.
例Ｍ６：ジペプチド（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）の合成
Figure 0007364841000091
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．７０２６ｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ２ｍＬ、および塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で１時間撹拌した。Ｌ－フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．５４３０ｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。混合物を２３℃で１時間攪拌した。固体を吸引濾過し、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。表題化合物（白色固体）０．８２６４ｇ（収率：８１％）を得た。
融点：139-140℃（無色針状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.765 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.587 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.405 (2H, d, d, J=7.5, 7.4 Hz), 7.315 (2H, d, d, J=7.4, 7.4 Hz), 7.242-7.174 (3H, m), 7.073 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.406 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.132 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.846 (1H, d, d, J=14.4, 6.5 Hz), 4.465-4.159 (4H, m), 3.716 (3H, s), 3.152 (1H, d, d, J=13.9, 5.7 Hz), 4.068 (1H, d, d, J=13.9, 5.9 Hz), 1.655-1.459 (3H, m), 0.916 (6H, d, J=9.3 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.88, 171.79, 145.89, 141.45, 135.73, 129.38, 128.70, 127.88, 127.29, 127.23, 125.24, 125.16, 120.16, 120.13, 67.21, 53.31, 52.51, 47.27, 41.47, 37.97, 24.75, 23.00.
分析結果：C31H34N2O5: C, 72.35; H, 6.66; N, 5.44、測定値：Found: C, 72.52; H, 6.81; N, 5.35. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C31H34N2NaO5 +: 523.2360、測定値：523.2373.
例Ｍ７：ジペプチド（Ｌｅｕ－Ｖａｌ）の合成
Figure 0007364841000092
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．３５５６ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ１ｍＬ、および塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で１時間撹拌した。Ｌ－バリン（０．１３４９ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。粗生成物をメタノール１０ｍＬに溶解させ、水４０ｍＬを加えた。白色の沈殿物が形成された。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：６）によって精製された。表題化合物（白色固体）０．３６２８ｇ（収率：８０％）を得た。
融点：170-172℃（無色粉状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.739 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.555 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.375 (2H, d, d, J=7.4, 7.3 Hz), 7.276 (2H, d, d, J=7.4, 7.4 Hz), 6.879 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.740 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.452 (2H, d, d, J=8.7, 4.8 Hz), 4.376-4.324 (3H, m), 4.186 (1H, t, J=7.1 Hz), 2.246-2.166 (1H, m), 1.667-1.521 (3H, m), 0.929-0.890 (12H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 172.96, 156.66, 143.76, 141.41, 127.89, 127.21, 125.18, 120.14, 120.11, 67.43, 57.29, 53.62, 47.17, 41.17, 31.21, 24.73, 22.94, 22.22, 19.07, 17.74.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C26H32N2NaO5 +: 475.2203、測定値：475.2223.
例Ｍ８：ジペプチド（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）の合成
Figure 0007364841000093
攪拌棒を備えた３０ｍＬ丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．３５２２ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷水浴（０℃）に浸した。ＤＭＡＣ１ｍＬ、および塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。全体を２３℃で１時間撹拌した。Ｌ－フェニルアラニン（０．１９１０ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。全体を２３℃で４時間撹拌した。水３０ｍＬを添加した。白色の沈殿物が形成された。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。粗生成物をメタノール２０ｍＬに溶解させ、０．４Ｍ塩酸３０ｍＬを加えた。白色の沈殿物が形成された。固体を吸引濾過し、水６０ｍＬで洗浄した。真空中で乾燥させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：６）によって精製された。表題化合物（白色固体）０．３８７３ｇ（収率：７８％）を得た。
融点：177-178℃（無色粉状）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.763 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.571 (2H, d, d, J=6.5, 6.4 Hz), 7.396 (2H, d, d, J=7.2, 7.0 Hz), 7.297 (2H, d, d, J=7.4, 7.2 Hz), 7.185-7.089 (5H, m), 6.727 (1H, d, J=6.5 Hz), 5.374 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.816 (1H, t, d, J=6.4, 6.5 Hz), 4.457-4.173 (4H, m), 3.184 (1H, d, d, J=13.9, 5.2 Hz), 2.992 (1H, d, d, J=13.8, 6.5 Hz), 1.593-1.434 (3H, m), 0.880 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.864 (3H, d, J=6.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 156.35, 143.66, 141.31, 135.63, 134.76, 129.36, 128.52, 127.82, 127.12, 125.11, 125.00, 120.06, 120.04, 67.28, 53.24, 47.07, 41.05, 37.38, 29.71, 24.59, 22.79, 22.00.
分析結果：C30H32N2O5 +0.5H2O: C, 70.71; H, 6.53; N, 5.50、測定値：Found: C, 70.77; H, 6.56; N, 5.13. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値：C30H32N2NaO5 +: 523.2203、測定値：523.2198.

Claims (23)

  1. 酸ハロゲン化物（塩化イソニコチニルを除く）と、アミン（アミノフェノール、ジアミノフェノールまたはアミノフェノール骨格を有する化合物を除く）、アミド化合物および／またはアルコール（アスコルビン酸を除く）とをアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒の存在下で、かつ、塩基非存在下で、－１５℃～３５℃において混合し、さらに撹拌することにより反応させる工程を含んでなる、カルボン酸アミド化合物、スルホン酸アミド化合物またはカルボン酸エステル化合物の製造方法。
  2. 前記アミンが、脂肪族アミン、芳香族アミン並びに双性イオン分子およびその誘導体からなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記双性イオン分子が、アミノ酸、アントラニル酸、３－カルボキシアニリンまたは４－カルボキシアニリンである、請求項２に記載の製造方法。
  4. 前記アミンが、ｐＫＢＨ＋値が２以下のアミンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 前記アミド化合物が、ウレア化合物、カルバミン酸、カルバメート、チオウレア化合物、チオカルバミン酸および／またはチオカルバメートである、請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記アルコールが、脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールである、請求項１に記載の製造方法。
  7. 前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸のハロゲン化物またはペプチドのハロゲン化物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 前記酸ハロゲン化物が、酸塩化物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の製造方法。
  10. 前記溶媒が、アミド系溶媒である、請求項１～９のいずれか一項に記載の製造方法。
  11. 前記アミド系溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）およびＮ－エチル－２－ピロリドン（ＮＥＰ）からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. 前記溶媒が、ウレア系溶媒である、請求項１～９のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. 前記ウレア系溶媒が、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）および１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒である、請求項１～９および１２のいずれか一項に記載の製造方法。
  14. 前記溶媒を反応溶媒として使用する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の製造方法。
  15. 酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
  16. 酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミド化合物と反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
  17. 酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてスルホン酸アミド化合物を製造する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
  18. 酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
  19. 酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
  20. 前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物であり、前記アミンが、アミノ酸またはペプチドであり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、ペプチドである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
  21. 前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物であり、前記アミンが、光学活性を有するアミノ酸であり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、光学活性を有するカルボン酸アミド化合物である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の製造方法。
  22. 酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる２種以上のアミンおよび／またはアミド化合物とを反応させて、２種以上のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物のうちいずれか一つを選択的に製造することを特徴とする、請求項１～１９のいずれか一項に記載の製造方法であって、反応系に酸を添加することにより、塩基性が最も小さいアミンまたはアミド化合物のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物の比率を増加させ、反応系に塩基を添加することにより、塩基性が最も小さいアミンまたはアミド化合物のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物の比率を減少させる、製造方法。
  23. 酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる２種以上のアミノ基を有するアミンまたはアミド化合物とを反応させて、前記アミノ基のうちいずれか一つについてアミド結合を選択的に形成させることを特徴とする、請求項１～２０のいずれか一項に記載の製造方法であって、反応系に酸を添加することにより、塩基性が最も小さいアミノ基のアミド結合の比率を増加させ、反応系に塩基を添加することにより、塩基性が最も小さいアミノ基のアミド結合の比率を減少させる、製造方法。
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