ES2206139T3 - Derivados de 3-(3-hidrofenil)-3-amino-propionamida. - Google Patents
Derivados de 3-(3-hidrofenil)-3-amino-propionamida.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1 - C6), arilo (C6 - C10), aril (C6 - C10) alquilo (C1 - C6), heteroarilo (C2 - C9), heteroaril (C2 - C9) alquilo (C1 - C6), cicloalquilo (C3-C 7), cicloalquil (C3 ¿ C7) alquilo (C1 ¿ C6), heterocicloalquilo (C2 ¿ C9) y heterocicloalquil (C2 ¿ C9) alquilo (C1 ¿ C6), en los que cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C1 ¿ C6) alcoxilo (C1 ¿C6), halo, acilo (C1 ¿ C6), alquil (C1 ¿C6) amino, aminoalquilo (C1 ¿C6), alcoxilo (C1 ¿ C6) ¿ CO ¿ NH, alquil (C1 ¿ C6) amino ¿ CO-, alquenilo (C2 ¿ C6), alquinilo (C2 ¿ C6), alquil (C1 ¿ C6) amino, aminoalquilo (C1 ¿ C6), hidroxialquilo (C1 ¿ C6), alcoxi (C1 ¿ C6) alquilo (C1 ¿ C6), aciloxi (C1 ¿ C6) alquilo(C1 ¿ C5), nitro, cianoalquilo (C1 ¿ C6), haloalquilo (C1 ¿ C6), nitroalquilo (C1 ¿C6), trifluorometilo, trifluormetilalquilo (C1 ¿ C6), acil (C1 ¿ C6) amino, acil (C1 ¿C6) aminoalquilo (C1 ¿C6), alcoxi (C1 ¿ C6) acil (C1 ¿ C6) amino, aminoacilo (C1 ¿C6), acil (C1 ¿C6) amino alquilo (C1 ¿C6), alquil (C1 ¿C6) amino acilo (C1 ¿C6), (alquil (C1 ¿C6))2 amino acilo (C1 ¿C6), R4 R5 N ¿ CO ¿O-, R4 R5 N ¿ CO- alquilo (C1 ¿C6), alquilo (C1 ¿C6) ¿ S (O)m, R4 R5 NS(O)m, R4 R5 NS(O)m alquilo (C1 ¿C6), R4 S(O)m R5 N, R4 S(O)m R5 N alquilo (C1 ¿C6) en los que m es 0, 1 ó 2 y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1 ¿C6); y X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1 ¿C6); ó X e Y pueden tomarse conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un compuesto de fórmula II en la que a es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R1, R2 y R3 están definidos como anteriormente.
Description
Derivados de
3-(3-hidrofenil)-3-amino-propionamida.
Esta invención se refiere a los derivados de
3-(3-hidroxifenil)-3-aminopropionamida
que tienen utilidad como ligandos para los receptores de
opioides.
En el estudio de la bioquímica de opioides, se
han identificado una variedad de compuestos opioides endógenos y de
compuestos opioides no endógenos. En este sentido, investigaciones
significativas se han centrado en comprender el mecanismo de la
acción del fármaco opioide, particularmente en relación a los
receptores opioideos celulares y de los tejidos diferenciados.
Los fármacos opioides se clasifican típicamente
por su selectividad de unión respecto a los receptores celulares y
los de tejidos diferenciados a los que una especie de fármaco
específica se une como ligando. Estos receptores incluyen los
receptores mu (\mu), delta (\delta) y capa (\kappa).
Se describen y recogen en la bibliografía
científica por lo menos tres subtipos de receptores opioideos (mu,
delta y capa). Los tres receptores están presentes en los sistemas
nerviosos central y periférico de muchas especies, incluido los del
hombre. La activación de los receptores delta produce la
anticoncepción en roedores y puede inducir la analgesia en el
hombre, además de influir en la movilidad del tracto
gastrointestinal. (Véase Burks, T. F. (1995) en "The
Pharmacology of Opiod Peptides", editado por Tseng, L. F.,
Harwood Academic Publishers).
La publicación de la patente internacional nº
WO96/22276 describe a los derivados de la etilamina. La publicación
de la patente de Estados Unidos nº 5.389.645 describe los
compuestos de tirosildiamida sustituidos, los cuales son útiles en
la inducción de la analgesia en los animales. La publicación de la
patente de Estados Unidos nº 5.364.850 también describe los
compuestos de tirosildiamida sustituidos, los cuales son útiles en
la inducción de la analgesia en los animales.
Los opiáceos narcóticos bien conocidos tales como
la morfina y sus análogos son selectivos para el receptor opioideo
mu. Los receptores mu intervienen en la analgesia, depresión
respiratoria e inhibición del tránsito gastrointestinal. Los
receptores capa intervienen en la analgesia y la sedación.
La existencia del receptor delta opioideo es un
descubrimiento relativamente reciente, el cual siguió al aislamiento
y a la caracterización de los péptidos encefalinos endógenos, los
cuales son unos ligandos del receptor delta. La investigación en la
última década ha proporcionado información significativa sobre el
receptor delta, pero todavía no ha surgido una imagen clara de su
función. Los receptores delta intervienen en la analgesia pero no
parecen inhibir el tránsito intestinal de la manera característica
en la que lo hacen los receptores mu.
Hay una continua necesidad en la técnica de
compuestos opioides mejorados, particularmente de compuestos los
cuales estén libres del carácter aditivo y de otros efectos
secundarios adversos de los opiáceos convencionales tales como la
morfina y la petidina.
El presente inventor ha descubierto una nueva
clase de derivados de la
3-(3-hidroxifenil)-3-aminopropionamida
que son ligandos opioideos mu potentes y selectivos y son útiles
para el tratamiento del rechazo en los trasplantes de órganos e
injertos de piel, epilepsia, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor
no somático, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, síndrome
de insuficiencia cardiocirculatoria, traumatismo craneoencefálico,
trauma de la espina dorsal, edema cerebral, enfermedad de Hodgkin,
enfermedad de Sjogren, eritematosis de lupus sistémico,
analgesia, adicción, inmunoterapia, control del apetito, disfunción
gastrointestinal, trastornos gastrointestinales tales como la
gastritis, enfermedad funcional del colon, síndrome de colon
irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dispepsia no
ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o la secreción, y
emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no
somático, alergias, trastornos respiratorios tales como el asma, la
tos y apnea, trastornos inflamatorios tales como la artritis
reumatoide, osteoartritis, soriasis y la enfermedad de inflamación
del colon, trastornos del tracto urogenital tales como la
incontinencia urinaria, hipoxia (por ejemplo, hipoxia perinatal),
daño hipoglicémico neuronal, dependencias y adicciones a las drogas
(por ejemplo, una dependencia de, o adicción a los opiáceos,
benzodiacepinas, cocaína, nicotina o etanol), síntomas de
abstinencia al alcohol o drogas, y deficiencias cerebrales
subsiguientes a la cirugía cardiaca de puenteo e injerto.
Esta invención se refiere a un compuesto de
fórmula
o su sal farmacéuticamente aceptable; en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son seleccionados cada
uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}- C_{6}),
arilo (C_{6}- C_{10}), aril (C_{6}- C_{10}) alquilo
(C_{1}- C_{6}), heteroarilo (C_{2}- C_{9}), heteroaril
(C_{2}- C_{9}) alquilo (C_{1} - C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C _{7}), cicloalquil (C_{3} - C_{7})
alquilo (C_{1} - C_{6}), heterocicloalquilo (C_{2} - C_{9})
y heterocicloalquil (C_{2}- C_{9}) alquilo (C_{1} - C_{6}),
en los que cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por de
uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo
(C_{1} -C_{6}) alcoxilo (C_{1} -C_{6}), halo, acilo (C_{1}
- C_{6}), alquil (C_{1} -C_{6}) amino, aminoalquilo (C_{1}
-C_{6}), alcoxilo (C_{1}- C_{6}) - CO - NH, alquil (C_{1} -
C_{6}) amino - CO-, alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo
(C_{2} - C_{6}), alquil (C_{1} - C_{6}) amino, aminoalquilo
(C_{1} - C_{6}), hidroxialquilo (C_{1} - C_{6}), alcoxi
(C_{1} - C_{6}) alquilo (C_{1} - C_{6}), aciloxi (C_{1} -
C_{6}) alquilo (C_{1} - C_{5}), nitro, cianoalquilo (C_{1} -
C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), nitroalquilo (C_{1}
-C_{6}), trifluorometilo, trifluormetilalquilo (C_{1} -
C_{6}), acil (C_{1} - C_{6}) amino, acil (C_{1} -C_{6})
aminoalquilo (C_{1} -C_{6}), alcoxi (C_{1} - C_{6}) acil
(C_{1} - C_{6}) amino, aminoacilo (C_{1} -C_{6}), acil
(C_{1} -C_{6}) amino alquilo (C_{1} -C_{6}), alquil (C_{1}
-C_{6}) amino acilo (C_{1} -C_{6}), (alquil (C_{1}
-C_{6}))_{2} amino acilo (C_{1} -C_{6}), R^{4} R^{5} N
- CO -O-, R^{4} R^{5} N - CO- alquilo (C_{1} -C_{6}),
alquilo (C_{1} -C_{6}) - S (O)_{m}, R^{4} R^{5}
NS(O)_{m}, R^{4} R^{5} NS(O)_{m}
alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{4}
S(O)_{m} R^{5} N, R^{4} S(O)_{m}
R^{5} N alquilo (C_{1} -C_{6}) en los que m es 0, 1 ó 2 y
R^{4}y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno
o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6});
ó X e Y pueden ser tomados conjuntamente con el
carbono al que están unidos para formar un compuesto de fórmula
II
en la que a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen
anteriormente.
El término "alquilo" como se usa aquí, a no
ser que se indique otra cosa, incluye los radicales hidrocarbonados
monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o
cíclicos o combinaciones de éstos.
El término "alcoxilo" como se usa aquí,
incluye los grupos O-alquilo en los que
"alquilo" se define como antes.
El término "halo" como se utiliza aquí, a no
ser que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo o
yodo.
Los compuestos de esta invención pueden contener
dobles enlaces. Cuando están presentes dichos dobles enlaces, los
compuestos de la invención existen en las configuraciones cis y
trans y como sus mezclas.
A no ser que se indique de otra manera, los
grupos alquilo y alquenilo referidos aquí, así como los restos
alquilo de otros grupos referidos aquí (por ejemplo, alcoxilo),
pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos
(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo
o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener restos
cíclicos. A no ser que se indique de otra manera, el halógeno
incluye fluoruro, cloruro, bromuro y ioduro.
\newpage
(C_{3} - C_{10}) cicloalquilo cuando se
utiliza aquí se refiere a los grupos cicloalquilo que contiene de
cero a dos niveles de instauración tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, cicloheptilo,
cicloheptenilo, biciclo[3,2,1]octano, norbornanilo,
etc.
Heterocicloalquilo (C_{2} -C_{9}) cuando se
utiliza aquí se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
dihidrofuranilo, tetrahidrpiranilo, piranilo, tiopiranilo,
aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidinilo,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
piperidinilo, tiomorfolinilo,
1,2-tatrahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Cualquiera de
los expertos en la técnica comprenderá que la unión de dichos
anillos heterociloalquilo (C_{2} -C_{9}) se hace a través de un
carbono o un heteroátomo de nitrógeno hibridado sp^{3}.
Heteroarilo (C_{2} -C_{9}) cuando se utiliza
aquí se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-
oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazolo[3,4,b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo,
purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo,
bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzoxazinilo, etc. Cualquiera de los expertos en la técnica
comprenderá que la unión de dichos anillos heterociloalquilo
(C_{2} -C_{9}) se hace a través de un carbono o un heteroátomo
de nitrógeno con hibridación sp^{3}.
Arilo (C_{5} - C_{10}) cuando se utiliza aquí
se refiere a fenilo o naftilo.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que X es hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{6}) o
cicloalquilo (C_{3} - C_{7}).
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que Y es hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{6}) o
cicloalquilo (C_{3} - C_{7}).
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, o alquilo (C_{1} -
C_{6}).
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{2} es alquilo (C_{1} - C_{6}),
cicloalquil (C_{3} - C_{7}) alquilo (C_{1} - C_{6}) o
trifluormetilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R^{3}es cicloalquilo (C_{3} - C_{7})
alquilo (C_{1} - C_{7}) o aril (C_{6} - C_{10}) alquilo
(C_{1} - C_{6}).
Los compuestos más preferidos de fórmula I
incluyen aquellos en los que X es hidrógeno, alquilo (C_{1} -
C_{6}) o cicloalquilo (C_{3} - C_{7}); Y es hidrógeno,
alquilo (C_{1} - C_{6}) o cicloalquilo (C_{3} - C_{7});
R^{1} es hidrógeno, o alquilo (C_{1} -C_{6}); R^{2} es
alquilo (C_{1} - C_{6}), cicloalquil (C_{3} - C_{7})
alquilo (C_{1} - C_{6}) o trifluormetilo; y R^{3}es
cicloalquilo (C_{3} - C_{7}) alquilo (C_{1} - C_{7}) o aril
(C_{6} - C_{10}) alquilo (C_{1} - C_{6}).
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son ligandos de los receptores
opioideos mu y son útiles para el tratamiento de una variedad de
trastornos neurológicos y gastrointestinales. Ejemplos de los
trastornos que pueden tratarse con los compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables son el rechazo en los trasplantes
de órganos e injertos de piel, epilepsia, dolor crónico, dolor
neurogénico, dolor no somático, accidente cerebrovascular
isquémico, síndrome de insuficiencia cardiocirculatoria,
traumatismo craneoencefálico, trauma de la espina dorsal, edema
cerebral, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, eritematosis
de lupus sistémico, analgesia, adicción, inmunoterapia,
control del apetito, disfunción gastrointestinal, trastornos
gastrointestinales tales como la gastritis, enfermedad funcional del
colon, síndrome de colon irritable, diarrea funcional, distensión
funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la
movilidad o la secreción y emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor
neurogénico, dolor no somático, alergias, trastornos respiratorios
tales como el asma, la tos y apnea, trastornos inflamatorias tales
como la artritis reumatoide, osteoartritis, soriasis y la enfermedad
de inflamación del colon, trastornos del tracto urogenital tales
como la incontinencia urinaria, hipoxia (por ejemplo, hipoxia
perinatal), daño hipoglicémico neuronal, dependencias y adicciones a
las drogas (por ejemplo, una dependencia de, o adicción a los
opiáceos, benzodiacepinas, cocaína, nicotina o etanol), síntomas de
abstinencia al alcohol o drogas, y deficiencias cerebrales
subsiguientes a la cirugía cardiaca de puenteo e injerto.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de base y a las sales de adición de ácido de los
compuestos de fórmula I farmacéuticamente aceptables. Los ácidos que
se utilizan para preparar las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, de los compuestos básicos
anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman
sales de adición ácidas no tóxicas, es decir, las sales que
contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las
sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato,
citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)].
Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las
sales farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquéllas
que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula I. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen aquéllas
derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como
sodio, potasio, calcio y magnesio, etc.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Todas estas sales se preparan mediante las
técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como
reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente
aceptables de esta invención son aquéllas que forman sales de bases
no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Dichas sales de
bases no tóxicas incluyen aquellas derivadas de los cationes
farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y
magnesio, etc.
Para una revisión de las sales farmacéuticamente
aceptables, véase Berge et al., J. Pharm. Sci.,
66, 1 - 19 (1977).
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
estado, el tratamiento o la prevención de lo que pueda efectuarse o
facilitarse mediante la modulación (es decir, el incremento o la
disminución) del enlace a los receptores opioideos mu en un
mamífero, incluyendo el hombre, que comprende una cantidad de un
compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
eficaces, que es eficaz para el tratamiento de tales trastornos o
estados y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a la
utilización de los presentes compuestos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de lo que pueda efectuarse o
facilitarse mediante la modulación del enlace a los receptores
opioideos mu en un mamífero.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
dolencia seleccionado entre las enfermedades inflamatorias tales
como la artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis)
soriasis, el asma, o la enfermedad de inflamación del colon,
trastornos de la función respiratoria tales como el asma, la tos y
apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como la
gastritis, enfermedad funcional del colon, síndrome de colon
irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor
funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la
movilidad o la secreción y emesis, accidente cerebrovascular,
síndrome de insuficiencia cardiocirculatoria, edema cerebral,
traumatismo craneoencefálico, trauma de la espina dorsal, isquemia
cerebral, deficiencias cerebrales subsiguientes a la cirugía
cardiaca de puenteo e injerto, trastornos del tracto urogenital
tales como la incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a
las drogas (por ejemplo, adicciones a o dependencias de alcohol,
opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor
crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico,
eritematosis de lupus sistémico, analgesia, adicción,
inmunoterapia, control del apetito, disfunción gastrointestinal,
enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en
los trasplantes de órganos e injertos de piel en un mamífero,
incluyendo el hombre, que comprende una cantidad eficaz de un
modulador de neurotransmisión glutamato de un compuesto de fórmula
I, o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a la
utilización de los presentes compuestos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un dolencia seleccionado entre
las enfermedades inflamatorias tales como artritis, soriasis, el
asma, o enfermedad de inflamación del colon, trastornos de la
función respiratoria tales como el asma, la tos y apnea, alergias,
trastornos gastrointestinales tales como la gastritis, enfermedad
funcional del colon, síndrome del colon irritable, diarrea
funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no
ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o la secreción y
emesis, accidente cerebrovascular, síndrome de insuficiencia
cardiocirculatoria, edema cerebral, traumatismo craneoencefálico,
trauma de la espina dorsal, isquemia cerebral, deficiencias
cerebrales subsiguientes a la cirugía cardiaca de puenteo e
injerto, trastornos del tracto urogenital tales como la
incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a las drogas (por
ejemplo, adicciones a o dependencias de alcohol, opiáceos,
benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor
no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, eritematosis de
lupus sistémico, analgesia, adicción, inmunoterapia, control
del apetito, disfunción gastrointestinal, enfermedad de Hodgkin,
enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en los trasplantes de
órganos e injertos de piel en un mamífero.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección o
estado, el tratamiento de lo cual puede efectuarse o facilitarse
mediante la modulación del enlace a los receptores opioideos mu en
un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto de la fórmula I de un modulador de enlace a un
receptor opioideo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a la
utilización de los presentes compuestos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado, el
tratamiento de los cuales puede efectuarse o facilitarse mediante la
modulación en un mamífero, incluyendo el hombre, del enlace a un
receptor opioideo mu.
Esta invención también se refiere a la
utilización de los presentes compuestos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un dolencia seleccionado entre
las enfermedades inflamatorias tales como la artritis, soriasis, el
asma, o enfermedad de inflamación del colon, trastornos de la
función respiratoria tales como el asma, la tos y apnea, alergias,
trastornos gastrointestinales tales como la gastritis, enfermedad
funcional del colon, síndrome del colon irritable, diarrea
funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no
ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o la secreción y
emesis, accidente cerebrovascular, síndrome de insuficiencia
cardiocirculatoria, edema cerebral, traumatismo craneoencefálico,
trauma de la espina dorsal, isquemia cerebral, deficiencias
cerebrales subsiguientes a la cirugía cardiaca de puenteo e
injerto, trastornos del tracto urogenital tales como la
incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a las drogas (por
ejemplo, adicciones a, o dependencias de alcohol, opiáceos,
benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor
no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, eritematosis de
lupus sistémico, analgesia, adicción, inmunoterapia, control
del apetito, disfunción gastrointestinal, enfermedad de Hodgkin,
enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en los trasplantes de
órganos e injertos de piel en un mamífero.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un dolencia
seleccionado entre las enfermedades inflamatorias tales como
artritis, soriasis, el asma, o enfermedad de inflamación del colon,
trastornos de la función respiratoria tales como el asma, la tos y
apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como la
gastritis, enfermedad funcional del colon, síndrome del colon
irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor
funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la
movilidad o la secreción y emesis, accidente cerebrovascular,
síndrome de insuficiencia cardiocirculatoria, edema cerebral,
traumatismo craneoencefálico, trauma de la espina dorsal, isquemia
cerebral, deficiencias cerebrales subsiguientes a la cirugía
cardiaca de puenteo e injerto, trastornos del tracto urogenital
tales como la incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a
las drogas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias de alcohol,
opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor
crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico,
eritematosis de lupus sistémico, analgesia, adicción,
inmunoterapia, control del apetito, disfunción gastrointestinal,
enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en
los trasplantes de órganos e injertos de piel en un mamífero,
comprendiendo una cantidad de un compuesto de fórmula I que es
eficaz para el tratamiento de dicho estado y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que
se indique otra cosa, X, Y, R^{1}, R^{2}y R^{3} en los
Esquemas de reacción y en la discusión que sigue se definen como
antes.
(Esquema pasa página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
(Esquema pasa página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
En la reacción 1 del Esquema 1, el imino
compuesto de fórmula VI se convierte en el correspondiente compuesto
de lactama de fórmula V mediante la reacción de VI con un cetena
acetal de fórmula
en presencia de un ácido y un disolvente
aprótico. Los ácidos adecuados incluyen trifluoruro de boro, eterato
de dietilo y tetracloruro de titanio, los disolventes apróticos
adecuados incluyen cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano y tolueno. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y la temperatura
de reflujo del disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente,
durante un período de tiempo entre aproximadamente 2 horas y
aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12
horas.
En la reacción 2 del Esquema 1, el
compuesto de lactama de fórmula V se convierte en el
correspondiente amido compuesto de fórmula IV mediante la reacción
de V con amidas de litio de aminas primarias en la presencia de un
disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano y dietiléter. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente
-78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente
aproximadamente -78ºC, durante un período de tiempo entre
aproximadamente 1 horas y aproximadamente 4 horas, preferiblemente
aproximadamente 2 horas.
En la reacción 3 del Esquema 1, el amido
compuesto de fórmula IV se convierte en el correspondiente compuesto
de fórmula III tratando IV con tribromuro de boro en un disolvente
polar aprótico, tal como cloruro de metileno, a una temperatura
aproximadamente entre -78ºC y la temperatura ambiente,
preferiblemente aproximadamente 24ºC. La mezcla de reacción se
agita durante un período de tiempo entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas.
Alternativamente, el compuesto de fórmula III se prepara calentando
a reflujo una mezcla de IV, ácido acético y ácido bromhídrico
acuoso al 40%, durante un período de tiempo entre aproximadamente 2
horas y aproximadamente 8 horas, preferiblemente aproximadamente 6
horas.
En la reacción 4 del Esquema 1, el
compuesto de fórmula III se convierte en el correspondiente
compuesto de fórmula I por reacción de III con un aldehído de la
fórmula R^{2}C(O)H, en el que R^{2} es alquilo
(C_{1} - C_{5}), aril (C_{6} - C_{10}) alquilo (C_{1} -
C_{6}), heteroaril (C_{2} - C_{9}) alquilo (C_{1} -
C_{6}), cicloalquil (C_{3} - C_{7}) alquilo (C_{1} -
C_{6}) o heterocicloalquil (C_{2} - C_{9}) alquilo (C_{1} -
C_{6}), en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en cloruro
de metileno o cianoborohidruro de sodio en metanol. La reacción se
lleva a cabo a temperatura ambiente durante un período de tiempo
entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas,
preferiblemente 16 horas.
En la reacción 1 del Esquema 2, el
compuesto de fórmula IV se convierte en el correspondiente
compuesto de fórmula mediante la reacción de IV con un agente de
alquilación o arilación de fórmula R^{2}X, en la que R^{2} es un
alquilo (C_{1} - C_{6}), heteroarilo (C_{2} - C_{9}),
cicloalquilo (C_{3} - C_{7}) o heterocicloalquilo (C_{2} -
C_{9}) primario o secundario, y X es un grupo saliente tal como
cloro, bromo, yodo triflato, mesilato, tosilato carbonato de sodio
o de potasio, u otros carbonatos de metales alcalinos o
bicarbonatos de bases. La reacción se lleva a cabo en un disolvente,
tal como dimetilformamida o 1,2-dicloroetano, a una
temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC,
preferiblemente aproximadamente 80ºC, durante un período de tiempo
entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas,
preferiblemente aproximadamente 24 horas. Alternativamente, el
compuesto de fórmula VII puede formarse mediante la reacción de IV
con un compuesto de fórmula R^{2}X en la que R^{2} está
opcionalmente sustituido por arilo (C_{6} - C_{10}) u
opcionalmente sustituido por heteroarilo (C_{2} - C_{9}) y X es
bromo, en la presencia de una base, tal como carbonato de cesio u
otros carbonatos de metales alcalinos, un catalizador de paladio,
tal como acetato de paladio o dibencilidenacetona de paladio, y un
ligando adecuado tal como
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como tolueno o
1,4-dioxano, a una temperatura entre aproximadamente
20ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 90ºC,
durante un período de tiempo entre aproximadamente 4 horas y
aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 16
horas.
En la reacción 2 del Esquema 2, el
compuesto de fórmula VII se convierte en el correspondiente
compuesto de fórmula I mediante el tratamiento de VII con tribromuro
de boro en un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de
metileno, a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y la
temperatura ambiente, preferiblemente aproximadamente 24ºC. La
mezcla de reacción se agita durante un período de tiempo entre
aproximadamente 1 hora y aproximadamente 16 horas, preferiblemente
aproximadamente 4 horas. Alternativamente, el compuesto de fórmula
III se prepara calentando a reflujo una mezcla de IV, ácido acético
y ácido bromhídrico acuoso al 40%, durante un período de tiempo
entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 8 horas,
preferiblemente aproximadamente 6 horas.
Cada uno de los materiales de partida utilizados
en los Esquemas 1 y 2 son disponibles comercialmente,
son conocidos en la bibliografía, o fácilmente se obtienen a partir
de los compuestos conocidos o disponibles comercialmente utilizando
los procedimientos que son bien conocidos en la técnica o descritos
anteriormente.
A no ser que se indique de otra manera, la
presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica.
Generalmente, las reacciones se llevarán a cabo a una presión entre
aproximadamente una y aproximadamente tres atmósferas,
preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una
atmósfera).
La preparación de otros compuestos de fórmula I
no específicamente descritos en la sección experimental
subsiguiente, puede realizarse utilizando las combinaciones de las
reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para aquellos
expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I que son básicos
por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales
diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. El ácido que
puede utilizarse para preparar las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base de esta
invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no
tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente
aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroioduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido,
acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato, y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la
administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica
aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I a partir de la
mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y
luego simplemente convertir la base libre en una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de
los compuestos de bases de esta invención se preparan fácilmente
mediante tratamiento del compuesto de base con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en
un medio disolvente acuoso o en un adecuado disolvente orgánico tal
como metanol o etanol. Bajo evaporación cuidadosa del disolvente, se
obtiene la sal sólida deseada.
Los compuestos de la fórmula que son ácidos por
naturaleza son capaces de formar sales de bases con varios cationes
farmacológicamente aceptables. Todas estas sales se preparan
mediante las técnicas convencionales. Las bases químicas que se
utilizan como reactivos para preparar las sales de bases
farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que
forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen aquellas
derivadas de los cationes farmacológicamente aceptables tales como
sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden
prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los
correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que
contenga los cationes deseados farmacológicamente aceptables, y
evaporando luego la disolución resultante a sequedad,
preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden
prepararse también mediante la mezcla de disoluciones alcanólicas
inferiores de los compuestos ácidos junto con el deseado alcóxido de
metal alcalino, y evaporando luego la disolución resultante a
sequedad de la misma manera que antes. En cada caso, se emplean
preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos con el
fin de asegurar completar la reacción y obtener el máximo
rendimiento del producto final deseado.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo, también referidas
como, colectivamente, "los compuestos activos de la invención")
son útiles para el tratamiento de las deficiencias
neurodegenerativas, sicotrópicos e inducidos por drogas o alcohol y
son potentes ligandos de receptores opioideos. Los compuestos
activos de la invención pueden por tanto utilizarse para el
tratamiento de los trastornos y estados, tales como los enumerados
anteriormente, que pueden tratarse mediante la modulación del enlace
a un recepto opioide.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para
unirse a los varios receptores opioideos y su actividad funcional a
dichos receptores, puede determinarse como se describe a
continuación.
Se sacrifica un macho de rata
Sprague-Dawley y se extirpa su cerebro en
hielo. Se disecciona el cerebro anterior y se coloca en un tubo de
centrífuga que contiene 35 ml de Tris HCl, pH 7 a temperatura del
hielo. El cerebro se homogeneiza utilizando un politron a una
velocidad máxima del 50%, y la suspensión se centrifugó en una
centrífuga Sorvall a 48.000 x g durante 10 minutos. La
pastilla se resuspendió en Tris como antes y se centrifugó de nuevo.
La pastilla se resuspendió utilizando Tris a una concentración final
de 100 mg/ml (peso en seco original). La reacción de unión al
receptor se inicia con la adición de 2,5 mg de tejido a cada
pocillo de una placa de polipropileno de 96 pocillos que contienen
1,5 nM de [^{3}H]-DAMGO y el competidor apropiado
en un volumen total de 2500 \mul. Se estima la unión no
específica utilizando naltrexona1 \muM. La placa se incuba con
agitación durante 90 minutos a 25ºC. Se recoge la placa empleando
una filtración rápida en filtros Betaplate Filtermat B
utilizando un recolector de celdas Skatron Green Machine. El
filtrado se lava con aproximadamente 5 ml de tampón Tris HCl pH 7,4
y se seca al aire toda la noche. Se cuenta luego el filtrado en un
contador Wallac Betaplate Counter, durante 60 segundos por
muestra, y los resultados se analizan utilizando un programa
Datafilter.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse de una manera convencional utilizando uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos
de la invención pueden formularse para la administración oral,
bucal, transdérmica (por ejemplo, parche), intranasal, parenteral
(por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en
una forma adecuada para la administración por inhalación o
insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparados mediante procedimientos convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión
(por ejemplo, almidón de maíz pregelatinado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); rellenadores (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o glicolato almidón de sodio); o agentes
humectantes (por ejemplo, sulfato de laurilo y de sodio). Los
comprimidos pueden recubrirse mediante los procedimientos bien
conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la
administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo,
disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentares como un
producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse
mediante procedimientos tradicionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de
sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes
emulsionadores (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no
acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres grasos o alcohol
etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo o propilo o ácido ascórbico).
Para la administración bucal la composición puede
tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral mediante inyección,
incluyendo la utilización de las técnicas de caracterización
convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden
presentarse en forma de dosis unidad, por ejemplo, en ampollas o en
viales multidosis con un conservante añadido. Las composiciones
pueden tomar dichas formas como suspensiones, disoluciones o
emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes
de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por
ejemplo, agua esterilizada libre de pirógeno, antes de usar.
Los compuestos activos de la invención puede
formularse también como composiciones rectales tales como
supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases
de supositorio convencionales tales como mantequilla de coco u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención se liberan convenientemente en la forma de una disolución
o una suspensión a partir de un recipiente de bomba de spray que el
paciente aprieta o bombea o como una presentación en spray de
aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con
el empleo de un adecuado propelente, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotatrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede
determinarse mediante el suministro de una válvula que libere una
cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede
contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las
cápsulas y cartuchos (fabricados por ejemplo, a partir de gelatina)
para la utilización en un inhalador o insuflador pueden formularse
conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y
una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
En general, una dosis terapéuticamente eficaz
diaria oral o intravenosa de los compuestos de fórmula I y sus sales
están probablemente en el intervalo de 0,001 a 50 mg/kg de peso
corporal del paciente que se trata, preferiblemente de 0,1 a 20
mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden
administrarse también mediante infusión intravenosa, a una dosis que
están probablemente en el intervalo de 0,001 - 10 mg/kg/hora.
Los comprimidos o las cápsulas de los compuestos
pueden administrarse una única vez o dos o más veces como sea
adecuado. Es también posible administrar los compuestos en
formulaciones de liberación sostenida.
El médico determinará la dosis exacta que será
más adecuada para un individuo paciente y variará con la edad, peso
y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son
ejemplos de la media de casos. Pueden necesitarse, por supuesto,
para casos individuales intervalos de dosis superiores e inferiores,
y están dentro del alcance de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(I) puede administrarse por inhalación o en la forma de un
supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en la forma de
una loción, disolución, crema, ungüento o polvo para espolvorear. Un
procedimiento alternativo de la administración transdérmica es
mediante la utilización de un parche de piel. Por ejemplo, pueden
incorporarse en una crema que consiste en una emulsión acuosa de
glicoles de polietileno o parafina líquida. Pueden incorporase
también en una concentración de entre el 1 y el 10% en peso, en un
ungüento que consiste en cera blanca o base de parafina suave blanca
junto con dichos estabilizantes y conservantes como puedan
requerirse.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los reactivos
comerciales se utilizaron sin más purificación. Todos los datos de
RMN se registraron a 250, 300 o 400 MHz en deuterocloroformo a no
ser que se especifique de otra manera y se registran en partes por
millón (\delta) y como referencia a la señal clave del deuterio a
partir de la muestra de disolvente. Todas las reacciones no acuosas
se llevaron a cabo en recipientes de vidrio con disolventes secos
bajo una atmósfera inerte por comodidad y para maximizar los
rendimientos. Todas las reacciones se agitaron con una barra
agitadora magnética a no ser que se indique otra cosa. A no ser que
se especifique de otra manera, todos los espectros de masas se
obtuvieron utilizando condiciones de impacto químico. Ambiente o
temperatura ambiente se refiere a 20 - 25ºC.
A una disolución de
(3-metoxibenciliden)metilamina (3,0 g, 20
mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a temperatura ambiente se añade
TiCl_{4} (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 20 n-tl)
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos. Se añadió una disolución del
(1-metoxiviniloxi)trimetilsilano en cloruro
de metileno (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 horas. Luego la mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml
de agua helada y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante
30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con
cloruro de metileno (3x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación
mediante cromatografía con hexano/EtOAc (1:1) produjo 3,9 g
(rendimiento del 88%) de
4-(3-metoxifenil)-1,3,-trimetilazetidin-2-ona.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (ap. T, 1 H), 6,84
(dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1
H), 3,80 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 0,78 (s, 3 H); EM
(M+1) 220,2.
A una disolución de la amina primaria (5
equivalentes) en tetrahidrofurano (0,5 M) a -78ºC se añadió
n-butillitio (4,5 equivalentes) gota a gota durante
2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos.
Una disolución de la lactama (1 equivalente) en tetrahidrofurano (1
M) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30
minutos y a 0ºC durante 2 horas. La reacción se neutralizó mediante
la adición de agua y la capa acuosa se lavó con éter. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación
mediante cromatografía produjo las deseadas
3-(3-metoxifenil)-3-metilaminopropionamidas
en unos intervalos de rendimiento desde el 75% al 96%.
Los compuestos de las Preparaciones C - E se
prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en la
Preparación B.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,82 -
6,72(comp. 3 H), 4,46 - 4,40 (comp. 2 H), 3,77 (s, 1 H),
3,59 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H); EM
(M+1) 327,2.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54
(br, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 6,82 - 6,75 (comp. 3 H), 3,78 (s,
3 H), 3,57 (s, 1 H), 3,15 - 3,01 b (comp, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,11
(s, 3 H), 1,03 (s, 1 H), 0,97 - 0,86 (comp. 1 H), 0,49 - 0,43
(comp, 2H), 0,19 - 0,14 (comp, 2 H); EM (M+1) 291,2.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71
(br, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 6,80 - 6,75 (comp, 3 H), 3,76 (s, 3 H),
3,55 (s, 1 H), 3,09 - 2,95 (comp, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,47 - 1,38
(m, 1 H), 1,09 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,94 - 0,84 (comp, 2 H); EM
(M+1) 333,3.
Las correspondientes
3-(3-metoxifenil)-3-metilaminopropionamidas
se disolvieron en una disolución de ácido acético y bromuro de
hidrógeno al 48% (1:1, aproximadamente 0,5 - 0,3 M). La mezcla de
reacción se calentó a 110ºC durante 4 - 6 horas. Luego la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se basificó a pH 9 con hidróxido de
amonio acuosos saturado. La capa acuosa se lavó con cloruro de
metileno y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. La purificación mediante cromatografía produjo las
deseadas
3-(3-hidroxifenil)-3-metilaminopropionamidas
en un intervalo de rendimientos desde el 60% al 85%.
Los compuestos de los títulos 2 - 11 se
prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11
(t, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,48 (br, 1
H), 4,58 - 4,30 (m, 1 H), 4,20 - 3,75 (m, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 2,25
(s, 3 H); EM (M+1) 353,2.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97
(d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,8 (br, 1
H), 6,70 (dd, 1 H), 4,89 - 4,79 (comp, 1 H), 3,38 (s, 1 H); EM
(M+1) 403,2.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,83
(d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,35 (br, 1 H), 3,49 (s, 1
H), 3,36 - 3,30 (comp, 2 H), 2,59 (t, 2 H), 2,25 (s, 3 H); EM (M+1)
381,2.
\newpage
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,75
(d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,41 (br, 1 H), 3,58 -
4,42 (comp, 2 H), 3,38 (s, 1 H), 2,85 - 2,69 (comp, 2 H), 2,16 (s, 3
H); EM (M+1) 367,3.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77
(br, 1 H), 6,80 - 6,65 (comp, 2 H), 6,62 (d, 1 H), 2,81 - 2,73
(comp, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H); EM (M+1)
327,3.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 -
8,30 (m, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,69
(s, 1 H), 4,89 - 4,82 (comp, 2 H), 3,50 (s, 1 H), 2,03 (s, 3 H),
1,09 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H); EM (M+1) 363,2.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73
(br, 1 H), 6,78 - 6,74 (comp, 2 H), 6,69 (d, 1 H), 3,52 (s, 1 H),
3,30 - 3,20 (comp, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,86 - 1,78
(comp, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H); EM (M+1) 341,3.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58
(br, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,72 (d,
1 H), 3,57 (s, 1 H), 3,19 - 3,04 (comp, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,14
(s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,97 - 0,88 (m, 1 H), 0,50 - 0,41 (comp, 2
H), 0,18 -0,14 (comp, 2 H); EM (M+1) 277,2
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15
(t, 1 H), 6,80 - 6,75 (comp, 2 H), 6,27 (d, 1 H), 3,16 -3,02
(comp, 2 H), 2,25 v (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,95 -
0,84 (comp, 2 H); EM (M+1) 319,3.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08
(t, 1 H), 6,73 - 6,65 (comp, 2 H), 4,35 (AB q, 2 H), 3,67 (s, 1
H), 2,12 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H); EM (M+1)
313,2.
A una disolución del a
3-(3-hidroxifenil)-3-metilaminopropionamida
(1 equivalente) en cloruro de metileno (CH_{2}
Cl_{2}) (0,4 M) se añadió el aldehido (1,2 equivalentes) seguido de la adición de ácido acético (1,2 equivalentes) y NaBH(OAc)_{3} (1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la mezcla se fraccionó entre volúmenes iguales de CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHCO_{3}). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía produjo las aminas terciarias deseadas en un intervalo de rendimiento del 60 - 95%.
Cl_{2}) (0,4 M) se añadió el aldehido (1,2 equivalentes) seguido de la adición de ácido acético (1,2 equivalentes) y NaBH(OAc)_{3} (1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la mezcla se fraccionó entre volúmenes iguales de CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHCO_{3}). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía produjo las aminas terciarias deseadas en un intervalo de rendimiento del 60 - 95%.
Los compuestos del título de los Ejemplos 13 - 16
se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 12.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54
(br, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,64 (d,
1 H), 3,72 - 3,60 (m, 1 H), 3,54 (s, 1 H), 2,39 - 2,01 (comp, 2 H),
1,14 (s, 3 H), 0,38 - 0,30 (comp., 2 H); EM (M+1) 381,1.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84
(br, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,80 - 6,74 (comp, 2 H),
3,96 (d, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,66 - 3,55 (m, 1 H), 3,52 (d, 1 H),
2,12 (s, 3 H), 1,09 (s., 3 H); EM (M+1) 424,1.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92
(br, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,61 (d, 1
H), 3,67 - 3,58 (m, 1 H), 2,45 - 3,35 (m, 1 H), 2,19 - 2,10 (m, 1
H), 1,08 (s, 3 H), 0,74 (t., 3 H); EM (M+1) 369,1.
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 -
8,45 (m, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,66 -
3,60 (m, 1 H), 3,50 (s, 1 H), 2,47 - 3,38 (m, 1 H), 1,40 -1,30 (m,
1 H), 1,09 (s, 3 H); EM (M+1) 397,1.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula
o su sal farmacéuticamente aceptable, en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son seleccionados cada
uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}- C_{6}),
arilo (C_{6}- C_{10}), aril (C_{6}- C_{10}) alquilo
(C_{1}- C_{6}), heteroarilo (C_{2}- C_{9}), heteroaril
(C_{2}- C_{9}) alquilo (C_{1} - C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C _{7}), cicloalquil (C_{3} - C_{7})
alquilo (C_{1} - C_{6}), heterocicloalquilo (C_{2} - C_{9})
y heterocicloalquil (C_{2}- C_{9}) alquilo (C_{1} - C_{6}),
en los que cada alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituidos con de uno
a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1} -
C_{6}) alcoxilo (C_{1} -C_{6}), halo, acilo (C_{1} -
C_{6}), alquil (C_{1} -C_{6}) amino, aminoalquilo (C_{1}
-C_{6}), alcoxilo (C_{1}- C_{6}) - CO - NH, alquil (C_{1} -
C_{6}) amino - CO-, alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo
(C_{2} - C_{6}), alquil (C_{1} - C_{6}) amino, aminoalquilo
(C_{1} - C_{6}), hidroxialquilo (C_{1} - C_{6}), alcoxi
(C_{1} - C_{6}) alquilo (C_{1} - C_{6}), aciloxi (C_{1} -
C_{6}) alquilo (C_{1} - C_{5}), nitro, cianoalquilo (C_{1} -
C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), nitroalquilo (C_{1}
-C_{6}), trifluorometilo, trifluormetilalquilo (C_{1} -
C_{6}), acil (C_{1} -C_{6}) amino, acil (C_{1} -C_{6})
aminoalquilo (C_{1} -C_{6}), alcoxi (C_{1} - C_{6}) acil
(C_{1} -C_{6}) amino, aminoacilo (C_{1} -C_{6}), acil
(C_{1} -C_{6}) amino alquilo (C_{1} -C_{6}), alquil
(C_{1} -C_{6}) amino acilo (C_{1} -C_{6}), (alquil
(C_{1} -C_{6}))_{2} amino acilo (C_{1} -C_{6}), R^{4}
R^{5} N - CO -O-, R^{4} R^{5} N - CO- alquilo (C_{1}
-C_{6}), alquilo (C_{1} -C_{6}) -S (O)_{m}, R^{4}
R^{5} NS(O)_{m}, R^{4} R^{5}
NS(O)_{m} alquilo (C_{1} -C_{6}), R^{4}
S(O)_{m} R^{5} N, R^{4} S(O)_{m}
R^{5} N alquilo (C_{1} -C_{6}) en los que m es 0, 1 ó 2 y
R^{4}y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno
o alquilo (C_{1} -C_{6}); y
X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1} -C_{6});
ó X e Y pueden tomarse conjuntamente con el
carbono al que están unidos para formar un compuesto de fórmula
II
en la que a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y
R^{1}, R^{2} y R^{3}están definidos como
anteriormente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3} - C_{7}).
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3} - C_{7}).
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno, o alquilo (C_{1} - C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es alquilo (C_{1} - C_{6}), cicloalquil (C_{3} -
C_{7}) alquilo (C_{1} - C_{6}) o trifluormetilo.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3}es cicloalquilo (C_{3} - C_{7}) alquilo (C_{1} -
C_{7}) o aril (C_{6} - C_{10}) alquilo (C_{1} -
C_{6}).
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3} - C_{7}); Y es hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{6}) o
cicloalquilo (C_{3} - C_{7}); R^{1} es hidrógeno, o alquilo
(C_{1} - C_{6}); R^{2} es alquilo (C_{1} - C_{6}),
cicloalquil (C_{3} - C_{7}) alquilo (C_{1} - C_{6}) o
trifluormetilo; y R^{3}es cicloalquilo (C_{3} - C_{7}) alquilo
(C_{1} - C_{7}) o aril (C_{6} - C_{10}) alquilo (C_{1} -
C_{6}).
8. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado entre las
enfermedades inflamatorias tales como artritis, soriasis, el asma,
o enfermedad de inflamación del colon, trastornos de la función
respiratoria tales como el asma, la tos y apnea, alergias,
trastornos gastrointestinales tales como la gastritis, enfermedad
funcional del colon, síndrome del colon irritable, diarrea
funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no
ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o la secreción y
emesis, accidente cerebrovascular, síndrome de insuficiencia
cardiocirculatoria, edema cerebral, traumatismo craneoencefálico,
trauma de la espina dorsal, isquemia cerebral, deficiencias
cerebrales subsiguientes a la cirugía cardiaca de puenteo e
injerto, trastornos del tracto urogenital tales como la
incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a las drogas (por
ejemplo, adicciones a, o dependencias de alcohol, opiáceos,
benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor
no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, eritematosis de
lupus sistémico, analgesia, adicción, inmunoterapia, control
del apetito, disfunción gastrointestinal, enfermedad de Hodgkin,
enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en los trasplantes de
órganos e injertos de piel en un mamífero, comprendiendo una
cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz para el
tratamiento de dicha afección o estado y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o estado, el tratamiento o la prevención
de los cuales puede efectuarse o facilitarse mediante la modulación
del enlace a los receptores opioideos mu en un mamífero,
comprendiendo una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1
que es eficaz para el tratamiento de dicha afección o estado y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado entre las
enfermedades inflamatorias tales como artritis, soriasis, el asma, o
enfermedad de inflamación del colon, trastornos de la función
respiratoria tales como el asma, la tos y apnea, alergias,
trastornos gastrointestinales tales como la gastritis, enfermedad
funcional del colon, síndrome del colon irritable, diarrea
funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no
ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o la secreción y
emesis, accidente cerebrovascular, síndrome de insuficiencia
cardiocirculatoria, edema cerebral, traumatismo craneoencefálico,
trauma de la espina dorsal, isquemia cerebral, deficiencias
cerebrales subsiguientes a la cirugía cardiaca de puenteo e
injerto, trastornos del tracto urogenital tales como la
incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a las drogas (por
ejemplo, adicciones a, o dependencias de alcohol, opiáceos,
benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor
no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, eritematosis de
lupus sistémico, analgesia, adicción, inmunoterapia, control
del apetito, disfunción gastrointestinal, enfermedad de Hodgkin,
enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en los trasplantes de
órganos e injertos de piel en un mamífero.
11. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una afección o estado, el tratamiento de los
cuales puede efectuarse o facilitarse mediante la modulación del
enlace a los receptores opioideos mu en un mamífero.
12. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado entre las
enfermedades inflamatorias tales como artritis, soriasis, el asma,
o enfermedad de inflamación del colon, trastornos de la función
respiratoria tales como el asma, la tos y apnea, alergias,
trastornos gastrointestinales tales como la gastritis, enfermedad
funcional del colon, síndrome del colon irritable, diarrea
funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no
ulcerogénica y otras trastornos de la movilidad o la secreción y
emesis, accidente cerebrovascular, síndrome de insuficiencia
cardiocirculatoria, edema cerebral, traumatismo craneoencefálico,
trauma de la espina dorsal, isquemia cerebral, deficiencias
cerebrales subsiguientes a la cirugía cardiaca de puenteo e
injerto, trastornos del tracto urogenital tales como la
incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a las drogas (por
ejemplo, adicciones a, o dependencias de alcohol, opiáceos,
benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor
no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, eritematosis de
lupus sistémico, analgesia, adicción, inmunoterapia, control
del apetito, disfunción gastrointestinal, enfermedad de Hodgkin,
enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en los trasplantes de
órganos e injertos de piel en un mamífero, comprendiendo una
modulación del enlace a un receptor opioideo por una cantidad eficaz
de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una afección o estado, el tratamiento o prevención de
los cuales puede efectuarse o facilitarse mediante la modulación
del enlace a los receptores opioideos en un mamífero, comprendiendo
una modulación del enlace a un receptor opioideo mu por una cantidad
eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de una cantidad de un compuesto según
la reivindicación 1 eficaz en la modulación del enlace a un receptor
opioideo para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno o dolencia seleccionado entre las enfermedades
inflamatorias tales como artritis, soriasis, el asma, o enfermedad
de inflamación del colon, trastornos de la función respiratoria
tales como el asma, la tos y apnea, alergias, trastornos
gastrointestinales tales como la gastritis, enfermedad funcional del
colon, síndrome del colon irritable, diarrea funcional, distensión
funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros
trastornos de la movilidad o la secreción y emesis, accidente
cerebrovascular, síndrome de insuficiencia cardiocirculatoria, edema
cerebral, traumatismo craneoencefálico, trauma de la espina dorsal,
isquemia cerebral, deficiencias cerebrales subsiguientes a la
cirugía cardiaca de puenteo e injerto, trastornos del tracto
urogenital tales como la incontinencia urinaria, dependencias y
adicciones a las drogas (por ejemplo, adicciones a, o dependencias
de alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína),
dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico,
eritematosis de lupus sistémico, analgesia, adicción,
inmunoterapia, control del apetito, disfunción gastrointestinal,
enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en
los trasplantes de órganos e injertos de piel en un mamífero.
15. El uso de una cantidad de un compuesto según
la reivindicación 1 eficaz en la modulación del enlace a un receptor
opioideo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención de una afección o estado que puede efectuarse o
facilitarse mediante la modulación del enlace a los receptores
opioideos mu en un mamífero.
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