ES2285151T3 - Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos. - Google Patents

Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos. Download PDF

Info

Publication number
ES2285151T3
ES2285151T3 ES03742381T ES03742381T ES2285151T3 ES 2285151 T3 ES2285151 T3 ES 2285151T3 ES 03742381 T ES03742381 T ES 03742381T ES 03742381 T ES03742381 T ES 03742381T ES 2285151 T3 ES2285151 T3 ES 2285151T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
alkyl
baselineskip
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03742381T
Other languages
English (en)
Inventor
Neng-Yang Shih
Steven Wang
Gregory A. Reichard
Dong Xiao
Cheng Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2285151T3 publication Critical patent/ES2285151T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable, en el que Ar 1 y Ar 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en (R 19 )n7-heteroarilo- y (Ver fórmula) X 1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR 12 -, N(COR 12 )- y -N(SO2R 15 )-; R 1 , R 3 y R 5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; R 2 , R 4 y R 6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CONR 13 R 14 y -(CH2)n1-G; en el que G se selecciona del grupo que consiste en H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(alquilo C1-C6), -SO2R 13 , -O-(cicloalquilo C3 -C8), -NR 13 R 14 , -SO2NR 13 R 14 , -NR 13 SO2R 15 , -NR 13 COR 12 , -NR 12 (CONR 13 R 14 ), -CONR 13 R 14 , -COOR 12 y cicloalquilo C3-C8; o R 1 y R 2 , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-C6; o R 1 y R 2 , junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo (Verfórmula) con tal de que X 1 sea -O- o -NR 12 cuando se forma dicho (Ver fórmula) R 3 y R 4 , junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo (Ver fórmula)

Description

Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (NK-1) para el tratamiento de vómitos, depresión, ansiedad y tos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas del receptor del neuropéptido neurocinina-1 (NK_{1} o NK-1), las composiciones que contienen los antagonistas, y los métodos de uso de los antagonistas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, que incluyen vómitos, depresión, ansiedad y tos.
Las taquicininas son los ligandos peptídicos para los receptores de neurocininas. Los receptores de neurocininas, tales como NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, están implicados en una diversidad de procesos biológicos. Se pueden hallar en los sistemas nervioso y circulatorio de un mamífero, así como en los tejidos periféricos. Por lo tanto, se ha estudiado la modulación de estos tipos de receptores para tratar o prevenir potencialmente diversas enfermedades en mamíferos. Por ejemplo, se ha informado que los receptores NK_{1} están implicados en la fuga microvascular y la secreción de mucosidad. Los tipos representativos de antagonistas de los receptores de neurocininas y los trastornos que se pueden tratar con ellos incluyen, por ejemplo, sueño, dolor, migraña, vómitos, nocicepción e inflamación, véase, por ejemplo, los documentos US 6.329.401, US 5.760.018, US 5.620.989, WO 95/19344, WO 94/13639 y WO 94/10165.
Sería beneficioso proporcionar un antagonista de NK_{1} que sea potente, selectivo y que posea propiedades terapéuticas y farmacológicas beneficiosas, y una buena estabilidad metabólica. Sería beneficioso además proporcionar un antagonista de NK_{1} que sea eficaz para tratar una diversidad de trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades, a la vez que se minimizan los efectos secundarios. Esta invención proporciona tales antagonistas de NK_{1}.
Resumen de la invención
Esta invención se dirige a un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable, en el que
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en (R^{19})_{n7}-heteroarilo- y
\vskip1.000000\baselineskip
2
X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{12}-, -N(COR^{12})- y -N(SO_{2}R^{15})-;
R^{1}, R^{3} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CONR^{13}R^{14} y -(CH_{2})_{n1}-G; en el que G se selecciona del grupo que consiste en H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{13}, -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -CONR^{13}R^{14},
-COOR^{12} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o
R^{1} y R^{2}, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o
R^{1} y R^{2}, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo
3
con tal de que X^{1} sea -O- o -NR^{12} cuando se forma dicho
\vskip1.000000\baselineskip
4
o
R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo
5
o
R^{5} y R^{6}, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
6
R^{7} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo-, -COOR^{29}, -CONR^{21}R^{22}, -CON(R^{21})(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}R^{13}, -CO(CH_{2})_{n}-G^{1} y -(CH_{2})_{n1}-G^{1}; en el que
\quad
n es 0-4, y
\quad
G^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{n5}R^{13}, -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -OC(=O)R^{12}, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CF_{3}, (R^{16})_{n7}-aril-O-, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo-, (R^{19})_{n7}-heterocicloalquilo- y alquenilo (p. ej., -CH=CH_{2} y -CH_{2}-CH=CH_{2}), y
\quad
con tal de que, cuando n es 0, entonces G^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CF_{3}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo- y (R^{19})_{n7}-heterocicloal-quilo-; y
\quad
con tal de que, cuando n_{1} es 1, entonces G^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo, -S(O)_{n5}R^{13}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CF_{3}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo- en el que dicho anillo heteroarilo está unido mediante un carbono del anillo al grupo -(CH_{2})_{n1}-, y (R^{19})_{n7}-heterocicloalquilo- en el que dicho anillo heterocicloalquilo está unido mediante un carbono del anillo al grupo -(CH_{2})_{n1}-; o
R^{7} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros de la siguiente fórmula:
7
R^{7} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 miembros que tiene la fórmula (A) o (B):
8
X se selecciona del grupo que consiste en -NR^{20}-, -N(CONR^{13}R^{14})-, -N(CO_{2}R^{13})-, -N(SO_{2}R^{15})-, -N(COR^{12})-, -N(SO_{2}NHR^{13})-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CF_{2}-, -CH_{2}- y -C(R^{12})F-;
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{12}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22},
-NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{15}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15}, -NR^{21}R^{22}, -SO_{2}NR^{21}R^{22}, -S(O)_{n5}R^{15}, (R^{16})_{n7}-arilo- y (R^{19})_{n7}-heteroarilo-;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{2}-C_{3}-O-CH_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{19})_{n7}-aril(CH_{2})_{n6}- y (R^{19})_{n7}-heteroaril-(CH_{2})_{n6}-; o
R^{13} y R^{14}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{12}-;
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o -CF_{3};
R^{16} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y -CF_{3};
R^{19} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OH, halógeno, -CN, -NO_{2}, -C(O)CF_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}R^{22}, -NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{12}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22},
-NR^{21}SO_{2}R^{15} y -S(O)_{n5}R^{15};
R^{20} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -(CH_{2})_{n6}-heterocicloalquilo, (R^{19})_{n7}-aril(CH_{2})_{n6}- o (R^{19})_{n7}-heteroaril-(CH_{2})_{n6}-;
R^{21} y R^{22} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y bencilo; o
R^{21} y R^{22}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 4-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{12}-;
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y -CONR^{13}R^{14}; o
R^{23} y R^{24}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo
9
R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{25} y R^{26}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo
10
o
R^{27} y R^{28}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo
11
R^{29} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
n_{1} es 1-4;
n_{2} y n_{3} son cada uno independientemente 0-3, con tal de que la suma de n_{2} y n_{3} sea 0-4;
n_{4} es 0-2;
n_{5} es 0-2;
n_{6} es 0-3; y
n_{7} es 0-3; y
con tal de que, cuando n_{4} es 0, y R^{25} y R^{26} son cada uno H, entonces X no es -O-, -NR^{20}- o -S-.
Esta invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en un método para llevar a cabo un efecto en un receptor NK_{1} en un paciente, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también en un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1} (es decir, una enfermedad asociada a un receptor NK_{1}, o una enfermedad que implica un receptor NK_{1} en parte del proceso de la enfermedad) en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I).
Así, la presente invención proporciona el uso de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad (o trastorno o dolencia) en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: (1) enfermedades respiratorias (p. ej., enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos y broncoespasmo), (2) enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis y psoriasis), (3) trastornos cutáneos (p. ej., dermatitis atópica y dermatitis por contacto), (4) trastornos oftalmológicos (p. ej., retinitis, hipertensión ocular y cataratas), (4) trastornos del sistema nervioso central, tales como depresiones (p. ej., depresión neurótica), ansiedades (p. ej., trastornos de ansiedad general, ansiedad social y pánico), fobias (p. ej., fobia social), y trastorno bipolar, (5) adicciones (p. ej., dependencia del alcohol y abuso de sustancias psicoactivas), (6) epilepsia, (7) nocicepción, (8) psicosis, (9) esquizofrenia, (10) enfermedad de Alzheimer, (11) demencia asociada a SIDA, (12) enfermedad de Towne, (13) trastornos relacionados con el estrés (p. ej., trastorno de estrés postraumático), (14) trastornos obsesivo-compulsivos, (15) trastornos de la alimentación (p. ej., bulimia, anorexia nerviosa e ingesta compulsiva), (16) trastornos del sueño, (17) manía, (18) síndrome premenstrual, (19) trastornos gastrointestinales (p. ej., síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis y vómitos), (20) ateroesclerosis, (21) trastornos fibrosantes (p. ej., fibrosis pulmonar), (22) obesidad, (23) diabetes tipo II, (24) trastornos relacionados con el dolor (p. ej., cefaleas, tales como migrañas, dolor neuropático, dolor postoperatorio y síndromes de dolor crónico), (25) trastornos de la vejiga y genitourinarios (p. ej., cistitis intersticial e incontinencia urinaria), (26) vómitos (p. ej., inducidos por quimioterapia (p. ej., inducidos por cisplatino, doxorubicina y taxano), inducidos por radiación, cinetosis, inducidos por etanol, y náuseas y vómitos postoperatorios), y (27) náuseas.
Esta invención también se dirige al uso de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad (o trastorno o dolencia) en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades respiratorias (p. ej., tos), depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastornos relacionados con el estrés, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, ingesta compulsiva, trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, obesidad, trastornos relacionados con el dolor (p. ej., cefaleas, tales como migrañas, dolor neuropático, dolor postoperatorio y síndromes de dolor crónico), trastornos de la vejiga, trastornos genitourinarios, vómitos y náuseas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también en: (a) un método para tratar una enfermedad en la que hay fuga microvascular y secreción de mucosidad en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I); o
(b) un método para tratar el asma, vómitos, náuseas, depresiones, ansiedades, tos y trastornos relacionados con el dolor en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I); o
(c) un método para tratar vómitos, depresión, ansiedad y tos en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I).
Esta invención también se dirige al uso de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para antagonizar un efecto de la sustancia P en un sitio del receptor de neurocinina-1 en un paciente que necesita tal tratamiento.
Esta invención también se dirige al uso de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el bloqueo de los receptores de neurocinina-1 en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I).
Esta invención también se dirige al uso de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión y/o ansiedad en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) compuestos de fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) agentes antidepresivos y/o uno o más (p. ej., uno) agentes ansiolíticos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también en: (i) un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1} en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) compuestos de fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("SSRIs"); o
(ii) un método para tratar la depresión y/o ansiedad en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) compuestos de fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina; o
(iii) un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1} en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) en combinación con al menos un (p. ej., un) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1} (p. ej., aquellos que se describen en las patentes sobre antagonistas de receptores de neurocininas citadas en la sección anterior de Antecedentes), prostanoides, antagonistas del receptor H_{1}, agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, agonistas de receptores de dopamina, agonistas de receptores de melanocortina, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la metaloendopeptidasa neutra, antagonistas de ET_{A}, inhibidores de renina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina (p. ej., ondansetron), agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides (p. ej., dexametasona), inhibidores de la Rho quinasa, moduladores de canales de potasio e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos; o
(iv) un método para tratar una enfermedad mediada por NK_{1} en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en combinación con al menos un (p. ej., un) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: prostanoides, tales como prostaglandina E_{1}; agonistas \alpha-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; agonistas de receptores de dopamina, tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losartan, irbesartan, valsartan y candesartan; antagonistas de ET_{A}, tales como bosentan y ABT-627; antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, tales como ondansetron; y glucocorticoides, tales como dexametasona; o
(v) un método para tratar una enfermedad mediada por NK_{1} en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, SSRIs, agonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos; o
(vi) un método para tratar emesis, náuseas y/o vómitos en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina (p. ej., ondansetron) y/o al menos un glucocorticoide (p. ej., dexametasona).
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique de otra forma, las siguientes definiciones se aplican a toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar de forma intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí solo o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otra forma. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo", así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
(Boc) es tert-butoxi carbonilo.
(Boc)_{2}O es dicarbonato de di-tert-butilo.
CBS es (S)-metiloxazaborolidina, un catalizador de Corey-Bakshi-Shibata (descrito en E.S. Corey, R.K. Bakshi y S. Shibata, J. Am. Chem. Soc., 109, 7925 (1987)).
CBZ es carbonilbenciloxi (es decir, -C(O)OCH_{2}C_{6}H_{5}).
CDI es carbonildiimidazol.
DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
DCC es 1,3-diciclohexilcarbodiimida.
DIBAL o DIBAL-H es hidruro de diisobutilaluminio.
DIEA es diisopropiletil amina.
DMAP es dimetilaminopiridina.
DMSO es sulfóxido de dimetilo.
EDC es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl.
HOBT es hidroxibenzotriazol.
Ph representa fenilo.
TEMPO es un radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi.
THF es tetrahidrofurano.
CCF es cromatografía en capa fina.
TMSCI es clorotrimetilsilano.
"Al menos uno", los ejemplos incluyen 1-3, 1-2 ó 1.
"Heteroátomo" significa un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los múltiples heteroátomos en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes.
"Uno o más", los ejemplos incluyen 1-3, 1-2 ó 1.
"Paciente" incluye mamíferos (p. ej., humanos) y no mamíferos.
"Alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, sustituida o sin sustituir que tiene el número designado de átomos de carbono. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se consideran 1 a 20 carbonos. Los grupos alquilo preferidos contienen 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo y trifluorometilo.
"Alcoxi" significa un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi.
"Arilo" significa un sistema anular carbocíclico mono- o bicíclico, aromático, sustituido o sin sustituir, que tiene de uno a dos anillos aromáticos. El resto arilo comprenderá en general de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, con todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del resto arilo considerados como puntos posibles de unión. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, indanilo, indenilo, y similares. El anillo carbocíclico se puede sustituir opcionalmente con uno a cinco, preferiblemente uno a tres, restos, tales como mono- a penta-halógeno, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxilo, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino y similares, y dichos restos se seleccionan independientemente.
\newpage
"Cicloalquilo" o "cicloalcano" significa un anillo carbocíclico no aromático estable, saturado, sustituido o sin sustituir, que tiene preferiblemente de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de tres a ocho átomos de carbono. El anillo cicloalquilo puede estar fusionado con uno a tres anillos cicloalquilo, aromáticos (p. ej., benzofusionados), heterocíclicos o heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono endocíclico que dé como resultado una estructura estable. Los anillos carbocíclicos preferidos tienen de cinco a seis carbonos. Los ejemplos de anillos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
"Hal" o "halo" o "halógeno" o "haluro" significa un radical de un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los cloruros, bromuros y fluoruros son los haluros preferidos.
"Heteroarilo" significa un sistema anular mono- o multicíclico aromático que comprende de 5 a alrededor de 14 átomos en el anillo, preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un átomo distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, es decir, el anillo heteroarilo comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos heteroarilo preferidos comprenden de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos en el anillo. De forma opcional, un átomo de nitrógeno de un anillo heteroarilo se puede oxidar al N-óxido correspondiente. Los grupos heteroarilo representativos (heteroaromáticos) incluyen grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo e indolilo.
"Heterocicloalquilo" significa un sistema anular mono- o multicíclico saturado, sustituido o sin sustituir, que comprende de tres a quince miembros, y preferiblemente, de tres a los átomos del anillo, en el que 1-3 de dichos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en -NR^{30}-, -O- y -S-, en el que R^{30} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y -COCF_{3}, y dicho anillo heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente en los carbonos del anillo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OH, halógeno, -CN, -NO_{2}, -C(O)CF_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCH_{2}F, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}R^{22}, -NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{12}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15} y -S(O)_{n5}R^{15};
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente hidroxilo (p. ej., un -OH). El grupo alquilo puede estar sustituido también con otros grupos. Los grupos hidroxialquilo representativos incluyen grupos hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.
"Profármaco" representa los compuestos que son precursores del fármaco que, después de la administración a un paciente, liberan el fármaco in vivo por medio de un proceso químico o fisiológico (p. ej., un profármaco que al llevarlo a un pH fisiológico o a través de la acción de una enzima se convierte en la forma deseada del fármaco). Se proporciona una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series (1987), y en Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Ass'n y Pergamon Press (1987).
"Cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar de forma significativa y positiva los síntomas y/o trastornos a tratar (p. ej., para proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente activo para el uso en una composición farmacéutica variará con el trastorno particular a tratar, la gravedad del trastorno, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, y el/los ingrediente(s) activo(s) particular(es) que se emplea(n), y factores similares dentro del conocimiento y de la experiencia del médico que aplica el tratamiento.
A menos que se indique lo contrario, un sustituyente está unido a una estructura a través del último resto nombrado del sustituyente. Por ejemplo, un sustituyente "arilalquilo" está unido a una estructura a través del resto "alquilo" del sustituyente.
Cuando un sustituyente se da más de una vez en una fórmula (p. ej., (R^{16})_{n7}, en el que n7 es 2 ó 3), cada selección para cada caso se hace independientemente de las otras selecciones, a menos que se indique de otra forma.
Esta invención se dirige a compuestos que tienen la fórmula (I), que incluyen cualesquiera isómeros, tales como los enantiómeros, estereoisómeros, diastereoisómeros, atropisómeros, rotámeros y tautómeros, y profármacos de los compuestos que tienen la fórmula (I), y sus isómeros y sus sales, solvatos (p. ej., hidratos) y ésteres correspondientes, y similares.
La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y uno o más excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables o sus sales, solvatos y ésteres.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para tratar una diversidad de enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, tales como vómitos, depresión, ansiedad y tos. Así, la invención se dirige también a la fabricación de una composición farmacéutica para tratar tales tipos de enfermedades, síntomas y trastornos administrando a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de dicha composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto que tiene la fórmula (I) y al menos un excipiente/vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden tener al menos un átomo de carbono asimétrico. Se contemplan como parte de la invención todos los isómeros, que incluyen los estereoisómeros, diastereoisómeros, atropisómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros rotacionales, en forma pura y en mezclas, que incluyen las mezclas racémicas. También están dentro del alcance de la invención los profármacos, sales, solvatos, ésteres, etc., derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I), o sus precursores. La invención incluye los isómeros D- y L- en forma pura y en mezcla, e incluye las mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar mediante el uso de técnicas convencionales, haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros o enriquecidos ópticamente, o separando los isómeros de un compuesto que tiene la fórmula (I).
Los compuestos inventivos pueden existir en formas sin solvatar y solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas sin solvatar para los fines de esta invención.
Los compuestos inventivos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno piridínicos pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras los compuestos que tienen sustituyentes básicos, tales como grupos amino, pueden formar también sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos conocidos para los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de una manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar haciendo reaccionar la sal con una disolución básica acuosa diluida adecuada, tal como hidróxido sódico, carbonato potásico o bicarbonato amónico o sódico acuoso diluido. Las formas de base libre pueden diferir algo de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales son, por otra parte, equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los fines de la invención. Los compuestos ácidos de la invención (p. ej., aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo fenólico) forman sales farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Los ejemplos representativos de tales tipos de sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También están incluidas las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, y similares. Se conocen en la técnica muchos tipos de tales sales, por ejemplo, aquellas que se describen en el documento WO 87/05297. Las sales catiónicas preferidas incluyen sales de metales alcalinos (p. ej., sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio y calcio). Las sales aniónicas preferidas incluyen sales de haluro (p. ej., cloruro), acetato y fosfato.
Todas las sales de ácido y base pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula (I):
X^{1} es -O-; y
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente
12
en el que R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se definió para la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más preferida de los compuestos de fórmula (I):
X^{1} es -O-; y
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente
13
en el que R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH_{3}, halógeno y CF_{3};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H y CH_{3}; y
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H, CH_{3} y CH_{2}OH.
Preferiblemente, para los compuestos de fórmula (I), R^{4} es H, o R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos forman el grupo
14
Preferiblemente, para los compuestos de fórmula (I), R^{7} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros de fórmula:
15
en el que X, R^{5}, R^{6}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y n_{4} son como se definió para la fórmula (I).
Preferiblemente, para los compuestos de fórmula (I), uno o dos de R^{8}, R^{9} y R^{10} son el mismo o diferentes halógenos (por ejemplo, cada halógeno se selecciona independientemente del grupo que consiste en F y Cl), y los restantes uno o dos de R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno H.
En otra realización de los compuestos de fórmula (I), preferiblemente:
Ar^{1} es
16
Ar^{2} es
17
en el que R^{8} se selecciona del grupo que consiste en H y F, y R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH_{3}, F, Cl y -CF_{3}.
En otras realizaciones de los compuestos de fórmula (I):
X^{1} se selecciona, preferiblemente, del grupo que consiste en -O- y -NR^{12}, y más preferiblemente, X^{1} es -O-,
X se selecciona, preferiblemente, del grupo que consiste en -NR^{20}-, -O- y -CH_{2}-,
cuando Ar^{1}, Ar^{2}, R^{7} y/o R^{11} comprenden un sustituyente (R^{19})_{n7}, entonces preferiblemente n_{7} es 1 a 3 y cada sustituyente R^{19} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} (p. ej., -CH_{3}); y/o
cuando X es -NR^{20}-, entonces preferiblemente R^{20} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} (p. ej., -CH_{3}).
En otra realización de los compuestos de fórmula (I), preferiblemente:
X^{1} es -O-; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{27} y R^{28} son cada uno H.
En otra realización de los compuestos de fórmula (I), cuando R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo, entonces R^{11} se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo-, -COOR^{29}, -CONR^{21}R^{22}, -CON(R^{21})(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}R^{13}, -CO(CH_{2})_{n}-G^{1} y -(CH_{2})_{n1}-G^{1}.
En otra realización de los compuestos de fórmula (I), R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo, y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo-, -COOR^{29}, -CONR^{21}R^{22}, -CON(R^{21})(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}R^{13}, -CO(CH_{2})_{n}-G^{1} y -(CH_{2})_{n1}-G^{1}.
En otra realización de los compuestos de fórmula (I), R^{7} es H, y R^{11} se selecciona del grupo que consiste en -COOR^{29}, -CONR^{21}R^{22}, -CON(R^{21})(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}R^{13} y -CO(CH_{2})_{n}-G^{1} en el que dicho R^{11}.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos de los Ejemplos 48 a 64 (véase la Tabla 2 más adelante).
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen los Ejemplos nºs 49, 51, 56, 57 y 64.
Los siguientes procedimientos se pueden usar para preparar los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir del compuesto intermedio (5).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Compuesto Intermedio (5) - Métodos 1 a 3
Método 1
Etapa 1
18
Un ácido de piperidina (1), disponible comercialmente y sustituido de forma adecuada, se puede reducir al alcohol mediante el uso de agentes reductores de hidruro metálico, preferiblemente LiAIH_{4}. La mezcla de reacción resultante se puede tratar con un grupo protector adecuado, tal como (Boc)_{2}O, para proporcionar un alcohol de piperidina protegido (2).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
19
La alquilación del alcohol (2) se realiza mediante condiciones estándar, en las que el tratamiento del alcóxido de (2) con un haluro apropiado proporciona el éter deseado. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son cada uno H y el grupo saliente L es bromuro o triflato.
\newpage
Etapa 3
20
El compuesto (4) se puede desproteger mediante el uso de ácidos fuertes, tales como HCl (gaseoso o en disolución acuosa), en disolventes neutros, no reactivos, tales como éter o dioxano. La piperidina resultante se puede tratar en una mezcla bifásica de agua-cloruro de metileno que contiene NaNO_{2} y HOAc para proporcionar el intermedio nitroso bruto. El compuesto intermedio nitroso bruto se puede reducir con un agente reductor fuerte, preferiblemente LiAIH_{4}, para proporcionar la aminopiperidina (5).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 2
Etapa 1
La piperidina (4) protegida con Boc se puede producir también mediante la siguiente secuencia de reacciones.
21
El tratamiento del arilnitrilo (6) con una base apropiada, tal como NaH, seguido de la adición del compuesto (7), proporciona la piperidina sustituida (8). Preferiblemente, en esta reacción se usa una base fuerte, tal como NaH, en un disolvente polar aprótico, tal como DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
22
El nitrilo de piperidina (8) se puede convertir en el compuesto de alcohol (2) mediante el uso de procedimientos químicos de reducción estándar. El nitrilo (8) se puede reducir al aldehído correspondiente mediante el uso de DIBAL. El aldehído bruto se puede reducir adicionalmente al alcohol (2) mediante el uso de NaBH_{4}.
De forma alternativa, mediante el uso de técnicas conocidas en la técnica, el nitrilo (8) se puede convertir en el ácido correspondiente mediante hidrólisis con esterificación y reducción posterior para producir el alcohol (2).
Siguiendo un procedimiento similar al de las Etapas 2 y 3 del Método 1, el alcohol (2) se puede hacer reaccionar después adicionalmente para producir la aminopiperidina (5).
\newpage
Método 3
Etapa 1
23
El ácido de piperidina (1) sustituido de forma adecuada se puede proteger mediante el uso de (Boc)_{2}O y NaOH en condiciones bifásicas, tales como agua-THF-CH_{2}Cl_{2}. El ácido N-protegido resultante se puede acoplar después a un alcohol sustituido de forma adecuada mediante el uso de carbodiimida, tal como DCC, y DMAP para producir el compuesto (9). Preferiblemente, la reacción de acoplamiento se puede realizar mediante el uso de ácido de partida (1) 0,25 M en una mezcla 6:1 de tolueno y CH_{2}Cl_{2}.
Etapa 2
24
El compuesto de éster (9) se puede reducir en dos etapas mediante el uso de la reacción anterior. Primero, el éster (9) se puede reducir parcialmente a un hemiacetal que se puede mantener con un anhídrido apropiado (tal como anhídrido acético), piridina (Py) y dimetilaminopiridina, a baja temperatura, tal como -78ºC. En segundo lugar, el acetal de acetilo intermedio se puede tratar adicionalmente con un ácido de Lewis y un agente reductor (tal como una combinación de eterato de BF_{3} y trietilsilano), a una temperatura baja (p. ej., -78ºC a 0ºC) para proporcionar la piperidina (4) protegida con Boc. Después de un procedimiento similar al de la Etapa 3 del Método 1, el Compuesto (4) se puede hacer reaccionar para producir la aminopiperidina (5).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de compuestos de fórmula (I) a partir del compuesto (5) - Métodos 4 a 6
Método 4
Etapa 1
Se puede tratar una aminopiperidina (5) sustituida de forma adecuada o su sal de HCl correspondiente con los derivados carbonilo activados correspondientes de los grupos R^{11} en (10) (tales como los haluros de ácido, anhídridos de ácido e isocianatos correspondientes), en presencia de una base, tal como DIEA.
25
(en el que R^{11} es -CO(CH_{2})_{n}-G^{1}, -CON(R^{21})(CH_{2})_{n}-G^{1} o -CONR^{21}R^{22}).
Etapa 2
La aminopiperidina acilada (10) se puede tratar con una base fuerte, tal como NaH, y un agente alquilante, tal como bromuro de alquilo, o, preferiblemente, yoduro de alquilo, para proporcionar compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula (I.1). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente polar aprótico, tal como DMF.
26
Método 5
La aminopiperidina (5) se puede tratar con un ácido carboxílico sustituido de forma adecuada para proporcionar la aminoamida (10.1). La reacción se puede llevar a cabo en CH_{2}Cl_{2} en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDC y HOBt.
27
(en el que R^{11} es -CO(CH_{2})_{n}-G^{1}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método 6
Etapa 1
Una aminopiperidina (5) sustituida de forma adecuada o su sal de HCl correspondiente se puede tratar con un cloruro de sulfonilo adecuado (p. ej., ClSO_{2}(CH_{2})_{n}-G^{1}) en presencia de una base (tal como DIEA) para proporcionar las aminosulfonamidas deseadas (10.2).
28
(en el que R^{11} es -SO_{2}(CH_{2})_{n}-G^{1}).
\newpage
Etapa 2
En el caso en el que n es 0 y G^{1} es -CH=CH_{2}, la vinilsulfonamida (12) se puede tratar adicionalmente con una amina para formar el compuesto (13).
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de compuestos de fórmula (I.2) - Métodos 7 a 11
Los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula (I.2)
30
se pueden preparar en los Métodos 7 a 11. Los compuestos de fórmula (I.2) representan compuestos de fórmula (I) en los que R^{7} y R^{11} junto con el nitrógeno al que están unidos forman el anillo heterocicloalquilo
31
Método 7
Etapa 1
La aminopiperidina (5) se trata con un cloruro de ácido sustituido de forma adecuada en presencia de una base, tal como DIEA, para proporcionar el intermedio (14), que tiene un grupo saliente unido (LG). El LG puede ser un haluro, mesilato, tosilato o triflato. Preferiblemente, LG es yoduro, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato o triflato. Más preferiblemente, LG es un grupo yoduro. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}.
32
Etapa 2
El intermedio (14) se puede tratar con una base apropiada, tal como NaH, a una temperatura desde la temperatura ambiente a 80ºC en un disolvente apropiado, tal como THF, para proporcionar compuestos de fórmula (I.2a).
33
Método 8
Etapa 1
De forma alternativa, la aminopiperidina (5) se puede tratar con un aldehído o cetona sustituidos de forma adecuada con un éster carbonílico unido para llevar a cabo un procedimiento de aminación reductora. El reactivo reductor puede ser NaBH_{4}, NaBH_{3}CN o, preferiblemente, NaBH(OAc)_{3}. La reacción se puede llevar a cabo en CH_{2}Cl_{2} o, preferiblemente, ClCH_{2}CH_{2}Cl.
34
Etapa 2
El producto bruto de la Etapa 1 se puede tratar con un ácido de Lewis, tal como AlMe_{3}, en un disolvente inerte de elevado punto de ebullición, tal como tolueno, a una temperatura que oscila alrededor de 80-125ºC, para efectuar el cierre del anillo.
35
Método 9
La aminopiperidina (5) se puede tratar con ésteres de alquilo sustituidos de forma adecuada, preferiblemente de etilo, unidos a un grupo saliente (LG) a una temperatura elevada mediante el uso de AlMe_{3} para completar el cierre del anillo. LG puede ser un haluro, preferiblemente yoduro, cloruro o bromuro, más preferiblemente un grupo yoduro. La reacción se puede llevar a cabo en tolueno a una temperatura desde la temperatura ambiente a 125ºC.
36
Método 10
Etapa 1
Se puede tratar un aminoalcohol (16) sustituido de forma adecuada con cloroformiato de p-nitrofenilo en presencia de una base, tal como NaHCO_{3}, en condiciones bifásicas THF-agua para proporcionar el aminoalcohol protegido (17).
37
Etapa 2
El producto (17) de la Etapa 2 se puede oxidar al aldehído correspondiente mediante el uso de lejía y una cantidad catalítica de TEMPO. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones bifásicas NaHCO_{3}/agua en presencia de NaBr.
38 
\newpage
Etapa 3
El producto (18) de la Etapa 2 se trata con aminopiperidina (5) y un hidruro de metal, tal como NaBH_{3}CN, a temperatura ambiente en un disolvente inerte, tal como THF, seguido de calentamiento hasta que la reacción se completa.
39
Método 11
Etapa 1
Un compuesto sustituido de forma adecuada del Método 5 que alberga un grupo amino protegido, tal como Cbz, bencilo o, preferiblemente, Boc, se desprotege mediante el uso de métodos convencionales.
40
Etapa 2
El compuesto (20) de la Etapa 1 se puede tratar con un haluro de haloacetilo sustituido de forma adecuada, y la ciclación subsiguiente proporciona la dicetopiperazina deseada. Un experto en la técnica reconocerá que se pueden emplear métodos alternativos para la síntesis de dicetopiperazinas para proporcionar esta clase de compuestos.
41
Ensayo
Se pueden determinar las actividades in vitro e in vivo sobre NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} de los compuestos que tienen la fórmula (I) mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, tales como un ensayo de su capacidad para inhibir la actividad del agonista de NK_{1} sustancia P. El porcentaje de inhibición de la actividad del agonista de neurocinina es la diferencia entre el porcentaje de unión específica máxima ("MSB") y el 100%. El porcentaje de MSB se define mediante la siguiente ecuación, en la que "dpm" representa "desintegraciones por minuto":
% MSB = \frac{\text{(dpm de muestra desconocida) - (dpm de unión inespecífica)}}{\text{(dpm de unión total) - (dpm de unión inespecífica)}} X 100
La concentración a la que el compuesto produce un 50% de inhibición de la unión se usa después para determinar una constante de inhibición ("Ki") mediante el uso de la ecuación de Chang-Prusoff. La actividad in vivo se puede medir mediante la inhibición del golpeo de la pata inducido por un agonista en un jerbo, como se describe en Science, 281, 1640-1695 (1998).
Los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 64 tuvieron una K_{i} en el intervalo de alrededor de 100 nM a alrededor de 0,3 nM.
Los compuestos finales de los Ejemplos 48 a 64 tuvieron una K_{i} en el intervalo de alrededor de 11 nM a alrededor de 0,3 nM.
Los compuestos finales de los Ejemplos 49, 51, 56, 57 y 64 tuvieron una K_{i} en el intervalo de alrededor de 3 nM a alrededor de 0,3 nM.
El compuesto final del Ejemplo 56 tuvo una K_{i} de alrededor de 0,3 nM.
Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas eficaces del receptor NK_{1}, y tienen efecto sobre su agonista endógeno, la sustancia P, en el sitio del receptor NK_{1}, y, por lo tanto, pueden ser útiles para tratar trastornos provocados o agravados por la actividad de dicho receptor.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen varias utilidades. Por ejemplo, los compuestos inventivos pueden ser útiles como antagonistas de los receptores de neurocininas, en particular, los receptores NK_{1} en un mamífero, tal como un humano. Como tales, pueden ser útiles para tratar y prevenir uno o más de una diversidad de estados de enfermedad (trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades) en mamíferos (humanos y animales) en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dichos estados de enfermedad se seleccionan del grupo que consiste en: (1) enfermedades respiratorias (p. ej., enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos y broncoespasmo), (2) enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis y psoriasis), (3) trastornos cutáneos (p. ej., dermatitis atópica y dermatitis por contacto), (4) trastornos oftalmológicos (p. ej., retinitis, hipertensión ocular y cataratas), (5) trastornos del sistema nervioso central, tales como depresiones (p. ej., depresión neurótica), ansiedades (p. ej., trastornos de ansiedad general, ansiedad social y pánico), fobias (p. ej., fobia social), y trastorno bipolar, (6) adicciones (p. ej., dependencia del alcohol y abuso de sustancias psicoactivas), (7) epilepsia, (8) nocicepción, (9) psicosis, (10) esquizofrenia, (11) enfermedad de Alzheimer, (12) demencia asociada a SIDA, (13) enfermedad de Towne, (14) trastornos relacionados con el estrés (p. ej., trastorno de estrés postraumático), (15) trastornos obsesivo-compulsivos, (16) trastornos de la alimentación (p. ej., bulimia, anorexia nerviosa e ingesta compulsiva), (17) trastornos del sueño, (18) manía, (19) síndrome premenstrual, (20) trastornos gastrointestinales (p. ej., síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis y vómitos), (21) ateroesclerosis, (22) trastornos fibrosantes (p. ej., fibrosis pulmonar), (23) obesidad, (24) diabetes tipo II, (25) trastornos relacionados con el dolor (p. ej., cefaleas, tales como migrañas, dolor neuropático, dolor postoperatorio y síndromes de dolor crónico), (26) trastornos de la vejiga y genitourinarios (p. ej., cistitis intersticial e incontinencia urinaria), y (27) náuseas.
Preferiblemente, los compuestos inventivos pueden ser útiles para tratar y prevenir uno de los siguientes estados de enfermedad en mamíferos (p. ej., humanos) en un paciente que necesita tal tratamiento: enfermedades respiratorias (p. ej., tos), depresión, ansiedad, fobia y trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastornos relacionados con el estrés, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa e ingesta compulsiva, trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, obesidad, trastornos relacionados con el dolor, trastornos de la vejiga, trastornos genitourinarios, vómitos y náuseas. En particular, los compuestos que tienen las fórmulas (I) son útiles para tratar estados de enfermedad relacionados con la fuga microvascular y la secreción de mucosidad. Por lo tanto, los compuestos de la invención son especialmente útiles en el tratamiento y la prevención del asma, vómitos, náuseas, depresiones, ansiedades, tos y trastornos relacionados con el dolor, más especialmente, vómitos, depresión, ansiedad y tos.
En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto (p. ej., uno a tres compuestos, preferiblemente un compuesto) representado por la fórmula (I) y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas se pueden usar en el tratamiento de estados de enfermedad en mamíferos (p. ej., humanos), tales como los enumerados anteriormente.
\newpage
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de al menos un (p. ej., un) compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el uso en un método para antagonizar un efecto de la sustancia P en el sitio del receptor de neurocinina-1 o para el bloqueo de uno o más receptores de neurocinina-1 en un mamífero (es decir, un paciente, p. ej., un humano) que necesita tal tratamiento, y dicho método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto que tiene la fórmula (I).
En otra realización de la invención, se puede combinar una cantidad eficaz de uno o más de los antagonistas inventivos del receptor NK_{1} con una cantidad eficaz de uno o más agentes antidepresivos y/o uno o más agentes ansiolíticos (p. ej., gepirona (p. ej., hidrocloruro de gepirona), y nefazodona (p. ej., hidrocloruro de nefazodona, p. ej., Serzone®)) en un medicamento para tratar la depresión y/o la ansiedad. El documento US 6.117.855 (2000) describe un método para tratar o prevenir la depresión o la ansiedad con una terapia de combinación de un antagonista específico del receptor NK_{1} junto con un agente antidepresivo y/o ansiolítico. Así, los agentes antidepresivos y/o ansiolíticos, tales como los descritos en el documento US 6.117.855 (2000), se pueden combinar con uno o más (p. ej., uno) compuestos de fórmula (I) para tratar estados de enfermedad de depresión y/o ansiedad en un mamífero, preferiblemente, un humano.
Se puede combinar una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) de los antagonistas inventivos del receptor NK_{1} con una cantidad eficaz de uno o más (p. ej., uno) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("SSRIs") para tratar una diversidad de estados de enfermedad en mamíferos, tales como los descritos anteriormente. Los SSRIs alteran la disponibilidad sináptica de la serotonina a través de la inhibición de la reacumulación presináptica de la serotonina liberada por las neuronas. El documento US 6.162.805 (2000) describe un método para tratar la obesidad con una terapia de combinación de un antagonista del receptor NK_{1} y un SSRI. El/los compuesto(s) inventivo(s) de fórmula (I) se puede(n) combinar junto con SSRI(s) en una única composición farmacéutica, o se puede(n) administrar de forma simultánea, concurrente o secuencial con un SSRI. Esta combinación puede ser útil en el tratamiento y la prevención de la obesidad o de otro de los estados de enfermedad en humanos y animales anteriormente identificados. En particular, una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto que tiene la fórmula (I), solo o junto con una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, puede ser útil en el tratamiento y la prevención de la depresión y/o ansiedad.
Se sabe que numerosas sustancias químicas alteran la disponibilidad sináptica de la serotonina por medio de la inhibición de la reacumulación presináptica de la serotonina liberada de las neuronas. Los SSRIs representativos incluyen, sin limitación, los siguientes: fluoxetina (p. ej., hidrocloruro de fluoxetina, p. ej., Prozac®), fluvoxamina (p. ej., maleato de fluvoxamina, p. ej. Luvox®), paroxetina (p. ej., hidrocloruro de paroxetina, p. ej., Paxil®), sertralina (p. ej., hidrocloruro de sertralina, p. ej., Zoloft®), citalopram (p. ej., hidrobromuro de citalopram, p. ej., Celexa^{TM}), duloxetina (p. ej., hidrocloruro de duloxetina), y venlafaxina (p. ej., hidrocloruro de venlafaxina, p. ej., Effexor®). Los SSRIs adicionales incluyen los descritos en el documento US 6.162.805 (2000). Se pueden analizar fácilmente otros compuestos para determinar su capacidad de inhibir de forma selectiva la reabsorción de serotonina. Así, otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un (p. ej., un) antagonista del receptor NK_{1} que tiene la fórmula (I), al menos un (p. ej., un) SSRI, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en un método para tratar los estados de enfermedad anteriormente identificados en un mamífero (p. ej., humano), y el método comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende al menos un (p. ej., un) antagonista del receptor NK_{1} que tiene la fórmula (I) en combinación con al menos un (p. ej., un) SSRI, tal como uno de los enumerados anteriormente, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también en un método para tratar la depresión y ansiedad, y el método comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) antagonista del receptor NK_{1} que tiene la fórmula (I) en combinación con al menos un (p. ej., un) SSRI, tal como uno de los descritos anteriormente. Cuando se combina un antagonista inventivo del receptor NK_{1} con un SSRI para la administración a un paciente que necesita tal tratamiento, los dos ingredientes activos se pueden administrar de forma simultánea, de forma consecutiva (uno después del otro en un periodo de tiempo relativamente corto), o de forma secuencial (primero uno y después el otro a lo largo de un periodo de tiempo). En general, cuando se administran los dos ingredientes activos de forma consecutiva o secuencial, el antagonista inventivo del receptor NK_{1} se administra, preferiblemente, antes de la administración del SSRI.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar a un paciente que padece múltiples enfermedades con una terapia de combinación, y dicha terapia comprende administrar a un paciente (p. ej., un mamífero, preferiblemente un humano) que necesita tal tratamiento al menos un compuesto de fórmula (I), y al menos otro ingrediente activo (es decir, fármaco) usado para tratar una o más de las enfermedades que padece dicho paciente. Los compuestos de fórmula (I) y los otros ingredientes activos se pueden administrar de forma secuencial, concurrente y/o simultánea. Los compuestos de fórmula (I) y los otros ingredientes activos se pueden administrar por separado en cualquier forma farmacéutica adecuada. Preferiblemente, la administración se realiza mediante el uso de formas farmacéuticas orales o mediante el uso de parches transdérmicos. Los compuestos de fórmula (I) y los otros ingredientes activos se pueden formular juntos y administrarse en una forma farmacéutica combinada.
Así, los compuestos de la invención se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes activos. La terapia de combinación incluye la administración de dos o más ingredientes activos a un paciente que necesita el tratamiento. Además de la terapia de combinación anteriormente descrita de antagonista de receptor NK_{1}/SSRI, los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden combinar con uno o más agentes activos, tales como los siguientes: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1} (p. ej., los que se describen en las patentes sobre antagonistas de receptores de neurocininas citados anteriormente en la sección de Antecedentes de la Invención), prostanoides, antagonistas del receptor H_{1}, agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, agonistas de receptores de dopamina, agonistas de receptores de melanocortina, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la metaloendopeptidasa neutra, antagonistas de ET_{A}, inhibidores de renina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina (p. ej., ondansetron (p. ej., hidrocloruro de ondansetron, p. ej., Zolfran®), palonosetron y granisetron (p. ej., hidrocloruro de granisetron, p. ej. Kytril®)), agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides (p. ej., dexametasona), inhibidores de la Rho quinasa, moduladores de canales de potasio e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos.
Los agentes terapéuticos preferibles para la terapia de combinación con los compuestos de la invención son los siguientes: prostanoides, tales como prostaglandina E_{1}; agonistas \alpha-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; agonistas de receptores de dopamina, tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losartan, irbesartan, valsartan y candesartan; antagonistas de ET_{A}, tales como bosentan y ABT-627; antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, tales como ondansetron; y glucocorticoides, tales como dexametasona. En las realizaciones preferidas de la invención, los compuestos inventivos se pueden combinar con: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, SSRIs, agonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides y/o inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos.
Una realización preferida de la invención se dirige al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el uso en un método para tratar vómitos y/o náuseas en un paciente que necesita tal tratamiento, en el que dicho método usa una terapia de combinación que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) compuesto que tiene la fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., un) antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina (p. ej., ondansetron) y/o al menos un (p. ej., un)
glucocorticoide (p. ej., dexametasona). Preferiblemente el compuesto de fórmula (I) se administra de forma oral o IV.
Otra realización de esta invención se dirige al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el uso en un método para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad en un paciente que necesita tal tratamiento, y el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), y una cantidad eficaz de al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: otros antagonistas del receptor NK_{1}, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, agonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos, en el que dicho trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: una enfermedad respiratoria, depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastorno relacionado con el estrés, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, ingesta compulsiva, trastorno del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastorno gastrointestinal, obesidad, cefalea, dolor neuropático, dolor postoperatorio, síndrome de dolor crónico, trastorno de la vejiga, trastorno genitourinario, tos, vómitos y náuseas.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1}, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende otro agente terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en: SSRIs, otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, prostanoides, antagonistas del receptor H_{1}, agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, agonistas de receptores de dopamina, agonistas de receptores de melanocortina, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la metaloendopeptidasa neutra, antagonistas de ET_{A}, inhibidores de renina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides, inhibidores de la Rho quinasa, moduladores de canales de potasio e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es proporcionar un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar la depresión y/o ansiedad, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un agente antidepresivo en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un agente ansiolítico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1}, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un SSRI en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar la depresión y/o ansiedad, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un SSRI en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar vómitos y/o náuseas, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un glucocorticoide en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar vómitos y/o náuseas, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende ondansetron, y/o en el que un recipiente separado comprende dexametasona.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1}, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, SSRIs, agonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener de alrededor de 0,1 a alrededor de 99,9 por ciento en peso, o de alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento en peso, o de alrededor de 20 a alrededor de 80 por ciento en peso de ingrediente activo (compuesto de fórmula (I)).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sobres y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, p. ej. carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar o lactosa. Se pueden usar comprimidos, polvos, sobres y cápsulas como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para las diversas composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar las disoluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para disoluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también disoluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, p. ej. nitrógeno.
También están incluidas las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrables de forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio, como es convencional en la técnica para este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra de forma oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, las preparaciones se subdividen en dosis unitarias de tamaños adecuados que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, p. ej., una cantidad eficaz para alcanzar el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 4000 mg, preferiblemente de alrededor de 0,02 mg a alrededor de 1000 mg, más preferiblemente de alrededor de 0,3 mg a alrededor de 500 mg, y lo más preferiblemente de alrededor de 0,04 mg a alrededor de 250 mg según la aplicación particular.
La dosis exacta empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del trastorno a tratar. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables se regulará según el juicio del clínico que aplica el tratamiento, tomando en consideración factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosis diario recomendado para administración oral puede oscilar de alrededor de 0,02 mg/día a alrededor de 2000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de alrededor de 1 a alrededor de 5 veces por día, o de forma alternativa, como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda.
La cantidad de antagonista del receptor NK_{1} en combinación con un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina ("SSRI") en una dosis unitaria de preparación puede ser de alrededor de 10 a alrededor de 300 mg de antagonista del receptor NK_{1} combinado con alrededor de 10 a alrededor de 100 mg de SSRI. En otra combinación, la cantidad de antagonista del receptor NK_{1} en combinación con un SSRI en una dosis unitaria de preparación puede ser de alrededor de 50 a alrededor de 300 mg de antagonista del receptor NK_{1} combinado con alrededor de 10 a alrededor de 100 mg de SSRI. En otra combinación, la cantidad de antagonista del receptor NK_{1} en combinación con SSRI en una dosis unitaria de preparación puede ser de alrededor de 50 a alrededor de 300 mg de antagonista del receptor NK_{1} combinado con alrededor de 20 a alrededor de 50 mg de SSRI.
La dosis exacta empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del trastorno a tratar. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según sea necesario. Tras la mejoría del trastorno de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de la administración, o ambas, se puede reducir en función de los síntomas hasta un nivel en el que se mantiene el estado mejorado. Cuando se han aliviado los síntomas hasta el nivel deseado, se debería terminar el tratamiento. Los pacientes pueden, sin embargo, necesitar un tratamiento intermitente a largo plazo ante la recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Se puede variar la dosis específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular, y dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente, el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación específica de fármacos, la gravedad y el curso de los síntomas a tratar, la disposición del paciente hacia el trastorno a tratar y el juicio del médico que aplica el tratamiento. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, el alcance de la invención.
Ejemplos nºs 1-47
Los compuestos de fórmula
42
en la que R^{7}, R^{8} y R^{11} se describen en la Tabla 1, se preparan mediante los procedimientos descritos después de la Tabla 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
44
45
46 
\newpage
Ejemplo 1
Método 1
47
Etapa 1
A 0ºC, a una mezcla de tosilato de 4-fenil-4-carboxi piperidina (20 g, 52,9 mmoles) en 100 mL de THF anhidro se le añadieron gota a gota 106 mL de una disolución de LAH 1,0 M en THF. Tras la adición, la suspensión resultante se sometió a reflujo durante 90 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se paró mediante la adición de 6,4 mL de disolución acuosa de NaOH 2 N y 8 mL de agua. Se añadió otra disolución de 2,1 g de NaOH en 25 mL de agua, seguido de la adición de una disolución de dicarbonato de di-tert-butilo (11,56 g, 52,9 mmoles, 1 equiv.) en 65 mL de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtró a través de un lecho de sulfato sódico. El filtrado se secó al vacío, y después se redisolvió con diclorometano. La disolución orgánica se lavó con un 10% de NaOH (100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL), y después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite como producto bruto, que tras la recristalización en éter etílico proporcionó el Boc-amino alcohol 23 en forma de un sólido blanco (10,5 gramos, rendimiento del 69%). MS: 292 (M+1).
Etapa 2
A una disolución del carbinol 23 (3,34 g, 11,5 mmoles, 1 equiv.) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (2,1 mL, 11,5 mmoles, 1 equiv.) en 20 mL de DMF seco se le añadió lentamente una dispersión de NaH del 60% en aceite mineral (0,59 g, 14,8 mmoles, 1,29 equiv.). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se vertió en 500 mL de agua, después se extrajo con 230 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 230 mL) y salmuera, y después se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía por desorción súbita mediante elución con hexano/EtOAc 95/5\rightarrow90/10 proporcionó 4,66 g de 24 (rendimiento del 78%).
Etapa 3
Se hizo circular gas cloruro de hidrógeno en una disolución de 1-tert-butoxicarbonil-4-fenil-4[(3,5-bistrifluorometil)benciloximetil]piperidina 24 (0,965 g, 1,86 mmoles, 1 equiv.) en 30 mL de éter dietílico seco durante 40 min. La disolución resultante se agitó durante otras 2,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó para proporcionar un sólido. El producto bruto se redisolvió con diclorometano y se neutralizó con NaOH 1 N (alrededor de 10 mL). La capa acuosa se extrajo después con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar 0,639 g de producto 25 en forma de base libre.
Etapa 4
Una disolución de 25 (470 mg en forma libre, 1,13 mmoles, 1 equiv.) en 5 mL de THF seco se trató con una disolución de NaNO_{2} (160 mg, 2,25 mmoles, 2 equiv.) en 5 mL de agua. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla se trató con 0,09 mL de ácido acético. Después de agitar durante la noche, la mezcla se neutralizó con un exceso de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, y después se concentró para proporcionar 450 mg del producto 26 (90%).
\newpage
Etapa 5
Una disolución del compuesto nitroso 26 (20,18 g, 45,2 mmoles, 1 equiv.) en 250 mL de Et_{2}O seco se trató con 81 mL de LAH 1,0 M en Et_{2}O a -2ºC durante un periodo de 30 min. Después de demostrar mediante CCF que la reacción se completó prácticamente, se paró mediante la adición de 100 mL de EtOAc, y después 60 mL de agua helada. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, y el residuo se lavó con Et_{2}O (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró para proporcionar 14,5 g del producto (rendimiento del 74%). Se descubrió que la amino-piperidina es más estable en forma de sal de cloruro de hidrógeno, que se puede obtener tratando el producto en forma de base libre con 1 equivalente de disolución de cloruro de hidrógeno en Et_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 2
48
Etapa 1
Se disolvió 4-fenil-4-[(3,5-bistrifluorometil)benciloximetil]piperidina (25) (417 mg, 1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), y se añadió gota a gota a la disolución de carboxilato de 3-(4-cianofenil)-1-oxaziridina (246 mg, 1 mmoles) en éter (3 mL). Se agitó a 23ºC durante 30 min y se concentró para proporcionar el producto bruto. Se separó mediante cromatografía por desorción súbita mediante el uso de hexano y EtOAc (1:9) para proporcionar el producto (411 mg, 77%).
Etapa 2
Se trató el producto de la Etapa 1 con HCl en éter mediante el uso de un procedimiento similar al de la Etapa 3 del Método 1 del Ejemplo 1 para proporcionar el producto deseado (alrededor del 100%).
Ejemplo 2
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 1 (120 mg, 0,28 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) y se trató con cloruro de acetilo y diisopropiletilamina a 0ºC. Se agitó durante 30 min adicionales y se concentró para proporcionar un producto bruto. Se purificó el producto en cromatografía en columna mediante el uso de 1:99 MeOH (con NH_{3}) y CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del Ejemplo 2 (18 mg, 14%). De forma alternativa, el compuesto del Ejemplo 1 se hizo reaccionar con ácido acético mediante el uso de condiciones de acoplamiento estándar con EDC/HOBt para proporcionar el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3-19
Mediante el empleo de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, y mediante el uso del cloruro de ácido o del ácido carboxílico correspondiente, se proporcionó la amida apropiada. Para los Ejemplos 10 y 11, el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, pero mediante el uso de cloruro de cloroacetilo en lugar de cloruro de acetilo, proporcionó la \alpha-cloroamida bruta. El tratamiento de la \alpha-cloroamida con pirrolidina o morfolina a temperatura ambiente durante 24-48 h proporcionó los Ejemplos 10 y 11, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 20-22
Mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, mediante el uso del cloruro de sulfonilo correspondiente, se proporcionó la sulfonamida apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 23-28
Mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, mediante la sustitución del isocianato correspondiente, se proporcionó la urea apropiada.
\newpage
Ejemplo 29
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 9 (310 mg, 0,59 mmoles) en DMF anhidro (2 mL), se añadió hidruro sódico (31 mg, 0,77 mmoles) a 0ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla se trató con acetato de bromometilo (68 \muL, 0,71 mmoles), y se agitó durante 2 horas adicionales a 23ºC. El disolvente se eliminó, se paró con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 mL). La capa orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se concentró para proporcionar un producto bruto. Se purificó en cromatografía en columna mediante el uso de MeOH (sat. con NH_{3}) y CH_{2}Cl_{2} (1:99) para proporcionar el compuesto deseado.
Ejemplo 30
Mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, mediante la sustitución de acetato de bromometilo por bromuro de metiltiazol, se proporcionó el compuesto deseado.
Ejemplo 31
49
Etapa 1
A una suspensión de hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina (55 g, 0,31 moles, 1,09 equiv.) y (BOC)_{2}O (62 g, 0,28 mmoles, 1 equiv.) en 380 mL de CH_{2}Cl_{2} se le añadió gota a gota Et_{3}N (48 mL, 0,345 moles, 1,22 equiv.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la CCF (hexano CH_{2}Cl_{2}=90/10) indicó que la reacción se completó. La suspensión se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se diluyó con 300 mL de CH_{2}Cl_{2}, y después se lavó con NaOH 1 M (200 mL). La capa acuosa se extrajo con otros 300 mL de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 mL) y salmuera (100 mL), después se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un líquido como producto bruto. La mezcla de reacción se purificó a través de un tapón de gel de sílice mediante elución con (CH_{2}Cl_{2}/hexano=3/2) para proporcionar 28 en forma de un líquido (57,18 g, rendimiento del 84%). MS: 188 (M-56+1).
Etapa 2
A una disolución de 4-fluorofenilacetonitrilo (2,7 g, 10 mmoles, 1 equiv.) en 30 mL de DMSO se le añadió una dispersión de NaH del 60% en aceite mineral (0,88 g, 22 mmoles, 2,2 equiv). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se añadió el BOC-amino-dicloruro 28 y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 150 g de hielo. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (500 mL), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 4,5 g de un líquido como producto bruto. El material bruto se purificó en una columna de cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano=5/95) para proporcionar 29 en forma de un líquido (1,83 g, rendimiento del 60%). MS: 305 (M+1).
Etapa 3
A 0ºC, a una disolución de 29 (1,69 g, 5,6 mmoles, 1 equiv.) en 10 mL de benceno seco se le añadieron 12 mL of DIBAL 1,0 M (12 mmoles, 2 equiv.) en hexano. Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la disolución se calentó a temperatura ambiente. Cuando la CCF (EtOAc/hexano = 1/4) indicó que la reacción se completó, se paró la reacción con 90 mL de H_{2}SO_{4} del 5%. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 0,72 g de material bruto. El material bruto se purificó mediante columna de cromatografía por desorción súbita para proporcionar 30 en forma de un líquido (454 mg, rendimiento del 26%).
Etapa 4
A 0ºC, una disolución de aldehído 30 (3,9 g, 12,8 mmoles, 1 equiv.) en 10 mL de EtOH se trató con NaBH_{4} (580 mg, 15,3 mmoles, 1,2 equiv.). Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la reacción se completó. El disolvente se evaporó y el producto bruto se redisolvió con 10 mL de NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 120 mL). La capa orgánica combinada se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 31 en forma de un sólido (3,96 g, rendimiento del 100%).
Etapa 5
Mediante el uso de un procedimiento similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, mediante la sustitución de 31 por 23 se proporcionó el compuesto del Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, se proporcionó el compuesto indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 33-39
Mediante el uso de un procedimiento similar a los Ejemplos 4-10, respectivamente, mediante la sustitución del Ejemplo 32 por el Ejemplo 1 se proporcionaron los compuestos indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 5 en MeOH saturado con NH_{3}, y se agitó a 23ºC durante 48 horas en un tubo sellado. Se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 41-43
Mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 40, mediante la sustitución de los compuestos de los Ejemplos 6, 34 y 35 por el compuesto del Ejemplo 5, se proporcionaron los compuestos de los Ejemplos 41, 42 y 43, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Etapa 1
Se usó un procedimiento similar al procedimiento de acoplamiento con EDC descrito en el Ejemplo 2 mediante el uso de Boc-glicocola como ácido carboxílico correspondiente.
Etapa 2
Se trató el producto de la Etapa 1 mediante el uso de un procedimiento similar al Ejemplo 1, Etapa 3, y se proporcionó el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Se disolvió el compuesto 21 (15 mg, 0,03 mmoles) en pirrolidina (2 mL), y se agitó a 23ºC durante 48 horas. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 46-47
Mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 45, mediante el uso de metilamina y morfolina en lugar de pirrolidina, se proporcionaron los compuestos de los Ejemplos 46 y 47, respectivamente.
\newpage
Ejemplos 48-64
Los compuestos de fórmula
50
en la que R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{11} se describen en la Tabla 2, se prepararon mediante los procedimientos descritos después de la Tabla 2.
TABLA 2
51
52
Ejemplo 48
Etapa 1
Mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, mediante el uso de cloruro de 5-clorovalerilo en lugar de cloruro de acetilo, se proporcionó la \delta-cloroamida bruta.
Etapa 2
Se disolvió la \delta-cloroamida bruta de la Etapa 1 (572 mg, 1,03 mmoles) en THF anhidro (10 mL), se añadió hidruro sódico (49 mg, 0,77 mmoles) a 0ºC y se agitó durante 30 min. Se calentó a 60ºC durante 3 horas. Se eliminó el disolvente, y se paró con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 mL). La capa orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se concentró para proporcionar un producto bruto. Se purificó con cromatografía en columna mediante el uso de MeOH (sat. con NH_{3}) y CH_{2}Cl_{2} (1:99) para proporcionar el compuesto deseado.
Ejemplo 49
Se usó un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 48, mediante la sustitución de cloruro de 4-clorobutirilo por cloruro de 5-clorovalerilo en la Etapa 1. Se procedió como se describió en el Ejemplo 48, Etapa 2 para proporcionar el compuesto deseado.
Ejemplo 50
Etapa 1
Se oxidó 2-(2-cloroetoxi)etanol de manera estándar con reactivo de Jones para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente.
Etapa 2
Se usó un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, mediante el uso del producto de la Etapa 1 como el ácido carboxílico en una reacción de acoplamiento estándar con carbodiimida.
Etapa 3
Mediante el uso de un procedimiento similar al Ejemplo 48, Etapa 2, se proporcionó el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Etapa 1
Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} (2,78 g en 7 mL de H_{2}O) a una disolución de 2-aminoetanol (2 mL, 33,1 mmoles) en THF (20 mL), y se agitó a 0ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se trató con cloroformiato de p-nitrofenilo (7,0 g, 34,8 mmoles) y se agitó vigorosamente a 0ºC durante 2 horas adicionales. Se paró con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se concentró para proporcionar un producto bruto. Se purificó en cromatografía en columna mediante el uso de hexano y EtOAc (1:1) para proporcionar el producto.
Etapa 2
Al producto de la Etapa 1 (900 mg, 4 mmoles) en EtOAc (25 mL) a 0ºC, se le añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} (25 mL), NaBr (445 mg, 4,4 mmoles) y reactivo TEMPO (10 mg). Se añadió gota a gota lejía comercial a la mezcla con agitación vigorosa a 0ºC durante 20 min. Se paró con Na_{2}S_{2}O_{3} (2 g) en H_{2}O (10 mL), y se añadió una disolución de NaHCO_{3} (20 mL). Se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL), la capa orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se concentró para proporcionar un producto bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna mediante el uso de hexano y EtOAc (1:1) para proporcionar el producto.
Etapa 3
Se disolvió el producto de la Etapa 2 (100 mg, 0,45 mmoles) y del Ejemplo 1 (202 mg, 0,45 mmoles) en THF, y se trató con NaBH_{3}CN (57 mg, 0,9 mmoles) a 23ºC. Se calentó a 60ºC durante 18 horas adicionales, y se paró con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y se concentró para proporcionar un producto bruto. Se purificó en cromatografía en columna mediante el uso de MeOH (sat. con NH_{3}) y CH_{2}Cl_{2} (1:99) para proporcionar el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 52-54
Se prepararon los compuestos deseados mediante el uso de un procedimiento similar al usado para preparar los compuestos de los Ejemplos 48-50, mediante la sustitución del compuesto del Ejemplo 32 por el compuesto del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Etapa 1
Se disolvió el Ejemplo 44 en CH_{2}Cl_{2}, y se usó un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 mediante el uso de cloruro de cloroacetilo en lugar de cloruro de acetilo para proporcionar la \beta-amido-\delta-cloroamida.
Etapa 2
Se usó un procedimiento similar al Ejemplo 48, Etapa 2, para proporcionar el compuesto deseado.
\newpage
Ejemplo 56
Etapa 1
53
Un matraz de 50 mL de una boca secado a la llama se cargó con 5,10 g (20,1 mmoles, 1,0 equiv.) de S-difenilprolinol (32) y 56 mL de tolueno anhidro. La disolución se calentó hasta 140\sim150ºC. Se realizó destilación azeotrópica de 36 mL de tolueno seco a través de una trampa Dean-Stark con un condensador de aire. Se añadieron otros 36 mL de tolueno y la destilación azeotrópica se repitió tres veces. Después de realizar la tercera destilación azeotrópica, se añadieron otros 36 mL de tolueno anhidro. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió metilboroxina (1,90 mL, 13,5 mmoles, 0,67 equiv.) por medio de una jeringa durante 5 min. Se formó un sólido después de la finalización de la adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se eliminaron 36 mL de tolueno mediante destilación. Se añadieron otros 36 mL de tolueno seco y se eliminaron mediante destilación otra vez. La destilación se repitió una vez más, y después se prepararon 20 mL de disolución de catalizador CBS (33) 1,0 M en tolueno. La disolución se usó directamente en la reducción con CBS.
Etapa 2
Un matraz de fondo redondo de 1 L secado en estufa se cargó con 102,14 g (0,4 moles, 1,0 equiv.) de 3',5'-bis(trifluorometil)acetofenona y 780 mL de diclorometano anhidro. La disolución resultante se transfirió a un embudo de goteo seco. Un matraz de fondo redondo de 3 L secado en estufa se enfrió a -20ºC, y se añadieron 20 mL de una disolución en tolueno de catalizador CBS (33) 1,0 M por medio de una jeringa, seguido de 40 mL de complejo borano-sulfuro de metilo 10,0\sim10,3 M. La disolución de 3',5'-bis(trifluorometil)acetofenona se añadió gota a gota a través del embudo de goteo. La adición se llevó a cabo durante 2 días. Durante la adición, la temperatura se mantuvo a -20ºC con un aparato de refrigeración. Una vez que finalizó la adición, la reacción se monitorizó mediante CCF (EtOAc/hexano = 1/4). Cuando se consumió completamente el material de partida, se añadieron lentamente 250 mL de metanol. Se emitió gas hidrógeno. La disolución de reacción se concentró después para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en 500 mL de éter dietílico, y después se añadieron 45 mL de ácido clorhídrico 2,0 M en éter dietílico lentamente a -20ºC. Se formó un precipitado. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30\sim40 min. La mezcla se filtró a través de un embudo y el filtrado se concentró para proporcionar 101,5 g de un sólido de 34 (rendimiento del 98,7%). La columna de HPLC quiral OD (Chiralcel) (hexano/IPA = 98/2) mostró un 94,6%.
54
Etapa 3
Se agitó vigorosamente una mezcla de aminoácido (20 g, 53,0 mmoles, 1 equiv.) y dicarbonato de di-tert-butilo (23,13 g, 106,0 mmoles, 2 equiv.) en diclorometano (250 mL), THF (250 mL) y agua (100 mL), mientras se añadían 80 mL de una disolución de NaOH 1 N gota a gota durante un periodo de 25 min. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N hasta pH 5, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (400 mL x 2). La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un sólido como producto bruto, que tras recristalización en Et_{2}O proporcionó 9 g de 35 en forma de un sólido (rendimiento del 56%) MS: 306,1 (M+1).
Etapa 4
A 0ºC, a la suspensión de 35 (7,15 g, 23,3 mmoles, 1,2 equiv.) en 60 mL de tolueno anhidro y 10 mL de CH_{2}Cl_{2} seco se le añadió lentamente DCC (5,76 g, 27,9 mmoles, 1,4 equiv.). Después de agitar a 0ºC y a temperatura ambiente cada vez durante 20 min, la disolución espesa se trató a 0ºC con alcohol metil-bis(trifluorometil)bencílico 34 (5 g, 19,4 mmoles, 1 equiv.) y DMAP (2,37 g, 19,4 mmoles, 1 equiv.). Se agitó a temperatura ambiente hasta que la CCF (hexano/EtOAc 3/2) indicó el consumo completo de 34. La mezcla de reacción se concentró después y se purificó con una columna de cromatografía por desorción súbita (hexano \rightarrow hexano/EtOAc, gradiente 90/10) para proporcionar 36 en forma de un líquido (rendimiento del 90%). MS: 546 (M+1).
Etapa 5
Se añadieron lentamente 10 mL de disolución de DIBAL 1,0 M preenfriada en hexano a -78ºC por medio de una cánula a una disolución de 36 (2,48 g, 4,55 mmoles, 1 equiv.) en 25 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después de agitar a -78ºC hasta que se demostró mediante CCF (hexano/EtOAc 3/2) el consumo completo de 36, se añadieron 1,1 mL de piridina seca, una disolución de DMAP (1,1 g, 9 mmoles, 2 equiv.) en 9 mL de CH_{2}Cl_{2} seco, y 2,58 mL de Ac_{2}O. La disolución de reacción se agitó a -78ºC durante 15 horas, después se calentó a -10ºC y se agitó durante otras 2 horas antes de pararla añadiendo lentamente una disolución saturada de NH_{4}Cl (35 mL) y una disolución saturada de tartrato sódico potásico (35 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 125 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaHSO_{4} 1 M (2 x 35 mL), NaHCO_{3} saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), después se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 2,71 g de un líquido como producto bruto. La purificación posterior mediante cromatografía por desorción súbita mediante elución con (hexano \rightarrow hexano/
EtOAc, gradiente 97/3 con un 2% de Et_{3}N) proporcionó 37 en forma de un líquido (1,55 g, rendimiento del 58%).
Etapa 6
Una disolución del acetoxi éter 37 (1,48 g, 2,51 mmoles, 1 equiv.) en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} seco se trató con trietilsilano (2,67 mL, 16,7 mmoles, 6,5 equiv.) y BF_{3} Et_{2}O (0,57 mL, 4,50 mmoles, 1,79 equiv.) a -78ºC. La disolución se agitó durante la noche mientras la temperatura se elevó a 0ºC. Cuando se demostró mediante CCF (hexano/EtOAc 90/10 +2% de Et_{3}N) el consumo completo de 37, la reacción se paró con NaHCO_{3} saturado (40 mL). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un líquido. El producto bruto se disolvió en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 6,28 mL de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano para proporcionar 826,4 mg de un sólido 38. MS: 432 (M+1).
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 7
La sal de hidrocloruro (38) se neutralizó como se describió en el Ejemplo 1, Etapa 3. Se usó un procedimiento similar al Ejemplo 1, Etapa 4-5 para proporcionar la aminopiperidina 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 8
Se trató una disolución de amino-piperidina 39 (600 mg, 1,24 mmoles, 1 equiv.) en 20 mL de tolueno seco con 0,75 mL de disolución de trimetilaluminio 2,0 M en tolueno. Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la disolución se calentó a 125ºC, y después se trató con 0,18 mL de 4-bromobutirato de etilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas (CCF (MeOH/CH_{2}Cl_{2} = 5:95)), tras lo cual se paró con 15 mL de tartrato sódico potásico saturado y se diluyó con 100 mL de EtOAc. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 750 mg de producto bruto. La purificación en columna de cromatografía por desorción súbita (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH = gradiente 95/5) proporcionó el compuesto 56 en forma de un líquido (442 mg, rendimiento del 69%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
Ejemplo 57
56 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Una disolución de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilacético en MeOH se sometió a reflujo durante la noche con una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} concentrado. Se evaporó el disolvente, se resuspendió en Et_{2}O y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar el 3,5-bis(trifluorometil)fenilacetato de metilo en forma de un líquido (rendimiento del 95%).
Etapa 2
Una disolución de 3,5-bis(trifluorometil)fenilacetato de metilo (2,18 g, 7,62 mmoles, 1 equiv.) en 12,5 mL de CH_{3}CN seco se trató con 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilazida (2,65 g, 8,56 mmoles, 1,12 equiv.) y 1,26 mL de DBU a -9ºC. Después de agitar a alrededor de -8 a -5ºC durante 1,5 horas, la disolución se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La disolución se concentró y se purificó en una columna (hexano/EtOAc = 97/3) para proporcionar el producto 40 (2,27 g, rendimiento del 96%).
Etapa 3
A una disolución de 23 (Ejemplo 1, Etapa 1) (2,92 g, 10 mmoles, 1,74 equiv.) y acetato de rodio (II) (5 mg, 0,011 mmoles, 0,2% equiv.) en 5 mL de benceno seco se le añadió una disolución de diazo-éster 40 (1,8 g, 5,77 mmoles, 1 equiv.) en 2,6 mL de benceno seco a través de una bomba de jeringa a una velocidad de 0,09 mL/h. La adición se realizó a lo largo de 29 horas. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min hasta que se demostró mediante CCF (Et_{2}O/hexano = 25%) que 40 se consumió completamente. El disolvente se evaporó y se purificó en una columna (hexano/Et_{2}O = 3:1 \rightarrow 3:2) para proporcionar el producto 41 en forma de un líquido (1,64 g, rendimiento del 49%).
\newpage
Etapa 4
La piperidina protegida con Boc se desprotegió y se neutralizó de una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 3 para proporcionar la piperidina correspondiente.
Etapa 5
Se usó un procedimiento similar al Ejemplo 1, Etapas 4-5, para proporcionar la aminopiperidina 43.
Etapa 6
Se usó un procedimiento similar al Ejemplo 49 para proporcionar el compuesto deseado.
Ejemplo 58
Etapa 1
Una suspensión del hidrocloruro 1 (2,0 g) en 1,2-dicloroetano (15 mL) se trató con 2-oxoglutarato de dimetilo (0,65 mL) y NaB(OAc)_{3}H (1,27 g). Se generó gas tras la adición de HOAc (0,75 mL). La disolución resultante se agitó a 23ºC durante 1 h tras la adición de NaB(OAc)_{3}H (2 g) adicional. La mezcla se agitó durante 14 h, después se vertió en NaHCO_{3} sat. (40 mL), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite (2,51 g).
Etapa 2
El material bruto de la Etapa 1 se disolvió en tolueno seco (100 mL), se calentó a 115ºC y se trató con Me_{3}Al (2,14 mL 2 M en tolueno). La disolución resultante se agitó durante 5 h, tras lo cual se añadió Me_{3}Al adicional (2,14 mL 2 M en tolueno). La mezcla se agitó adicionalmente hasta que la CCF (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) indicó que la reacción prácticamente se había completado. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL), se enfrió a 0ºC, y se paró con tartrato sódico potásico saturado (100 mL). Después de agitar a 0ºC durante 30 min, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano \rightarrow hexano/EtOAc 1:1) proporcionó 615 mg (26%) del éster de lactama.
Etapa 3
Se usó un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 40, mediante la sustitución del producto de éster de lactama de la Etapa 2 anterior por 5 para proporcionar 58.
Ejemplos 59-60
Se usó un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 58, pero se sustituyó metilamina y MeOCH_{2}CH_{2}NH_{2} por amoníaco en la Etapa 3 para proporcionar 59 y 60, respectivamente.
Ejemplo 61
Se usó un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 58, Etapas 1-2, mediante el uso de levulinato de metilo en lugar de 2-oxoglutarato de dimetilo para proporcionar el compuesto deseado.
Ejemplo 62
Una disolución de hidrocloruro de 1 (500 mg) en tolueno seco (100 mL) se trató con anhídrido succínico (133 mg) y TsOH (60 mg) y se calentó a reflujo con una trampa Dean Stark durante 96 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 2:1 \rightarrow hexano/EtOAc 1:1) para proporcionar 167 mg del compuesto deseado.
Ejemplo 63
Se secó una disolución de hidrocloruro de 1 (500 mg) y 1,2-diformilhidrazina (226 mg) en piridina seca (10 mL) mediante destilación azeotrópica a presión reducida (2 x10 mL de piridina). Se añadió piridina (5 mL), seguido de TMSCl (2 mL) y NEt_{3}. La disolución resultante se agitó a 80ºC durante 2,5 d, tras lo cual se concentró al vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (15 mL). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2 N (15 mL)/salmuera (5 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 1:1 \rightarrow EtOAc) proporcionó 220 mg (43%) del compuesto deseado.
Ejemplo 64
57
Etapa 1
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió carbazato de t-butilo (0,155 g, 1,17 mmoles, 1,1 equiv.) y THF (4 mL). A la disolución incolora resultante se le añadió CDI (0,207 g, 1,28 mmoles, 1,2 equiv.) y algunos tamices moleculares de 3 Å, y la mezcla de reacción se agitó a alrededor de 23ºC durante alrededor de 18 horas. Se añadió trietilamina (0,18 mL, 28 mmoles, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción seguido de la adición del Ejemplo 1 (0,5 g, 1,02 mmoles, 1 equiv.). La mezcla de reacción se transformó en una suspensión blanca. La mezcla de reacción se agitó a alrededor de 23ºC durante alrededor de 0,5 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante el uso de Biotage (CH_{2}Cl_{2}, después 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 0,23 g del compuesto 44.
Etapa 2
A una disolución del compuesto 44 (0,1 g, 0,17 mmoles, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (0,5 mL, 2 mmoles, 11,78 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a alrededor de 23ºC durante alrededor de 3 horas. Después el disolvente se evaporó. Se añadió MeOH al residuo seguido de una disolución de ortoformiato de trimetilo (0,5 mL) en MeOH (0,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a alrededor de 23ºC durante alrededor de 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano, después 40% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto del Ejemplo 64. LCMS (M+H)^{+} 501,1.

Claims (35)

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
58
o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable, en el que
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en (R^{19})_{n7}-heteroarilo- y
\vskip1.000000\baselineskip
59
X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{12}-, N(COR^{12})- y -N(SO_{2}R^{15})-;
R^{1}, R^{3} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CONR^{13}R^{14} y -(CH_{2})_{n1}-G; en el que G se selecciona del grupo que consiste en H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{13}, -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -CONR^{13}R^{14},
-COOR^{12} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o
R^{1} y R^{2}, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o
R^{1} y R^{2}, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
60
con tal de que X^{1} sea -O- o -NR^{12} cuando se forma dicho
\vskip1.000000\baselineskip
61
o
R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo
62
o
R^{5} y R^{6}, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo
63
R^{7} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo-, -COOR^{29}, -CONR^{21}R^{22}, -CON(R^{21})(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}(CH_{2})_{n}-G^{1}, -S(O)_{n5}R^{13}, -CO(CH_{2})_{n}-G^{1} y -(CH_{2})_{n1}-G^{1}; en el que
\quad
n es 0-4, y
\quad
G^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{n5}R^{13}, -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -OC(=O)R^{12}, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CF_{3}, (R^{16})_{n7}-aril-O-, (R^{16})_{n7}-aril-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo-, (R^{19})_{n7}-heterocicloalquilo- y alquenilo, y
\quad
con tal de que, cuando n es 0, entonces G^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CF_{3}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo- y (R^{19})_{n7}-heterocicloal-quilo-; y
\quad
con tal de que, cuando n_{1} es 1, entonces G^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo, -S(O)_{n5}R^{13}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CF_{3}, (R^{16})_{n7}-arilo-, (R^{19})_{n7}-heteroarilo- en el que dicho anillo heteroarilo está unido mediante un carbono del anillo al grupo -(CH_{2})_{n1}-, y (R^{19})_{n7}-heterocicloalquilo- en el que dicho anillo heterocicloalquilo está unido mediante un carbono del anillo al grupo -(CH_{2})_{n1}-; o
R^{7} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
64
R^{7} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 miembros que tiene la fórmula (A) o (B):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
65
X se selecciona del grupo que consiste en -NR^{20}-, -N(CONR^{13}R^{14})-, -N(CO_{2}R^{13})-, -N(SO_{2}R^{15})-, -N(COR^{12})-, -N(SO_{2}NHR^{13})-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CF_{2}-, -CH_{2}- y -C(R^{12})F-;
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{12}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22},
-NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{15}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15}, -NR^{21}R^{22}, -SO_{2}NR^{21}R^{22}, -S(O)_{n5}R^{15}, (R^{16})_{n7}-arilo- y (R^{19})_{n7}-heteroarilo-;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
\newpage
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{2}-C_{3}-O-CH_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{19})_{n7}-aril(CH_{2})_{n6}- y (R^{19})_{n7}-heteroaril-(CH_{2})_{n6}-; o
R^{13} y R^{14}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{12}-;
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o -CF_{3};
R^{16} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y -CF_{3};
R^{19} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OH, halógeno, -CN, -NO_{2}, -C(O)CF_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}R^{22}, -NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{12}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22},
-NR^{21}SO_{2}R^{15} y -S(O)_{n5}R^{15};
R^{20} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -(CH_{2})_{n6}-heterocicloalquilo, (R^{19})_{n7}-aril(CH_{2})_{n6}- o (R^{19})_{n7}-heteroaril-(CH_{2})_{n6}-;
R^{21} y R^{22} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y bencilo; o
R^{21} y R^{22}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 4-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{12}-;
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y -CONR^{13}R^{14}; o
R^{23} y R^{24}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
66
R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{25} y R^{26}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo
67
o
R^{27} y R^{28}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo
68
R^{29} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
n_{1} es 1-4;
n_{2} y n_{3} son cada uno independientemente 0-3, con tal de que la suma de n_{2} y n_{3} sea 0-4;
n_{4} es 0-2;
n_{5} es 0-2;
n_{6} es 0-3; y
n_{7} es 0-3; y
con tal de que, cuando n_{4} es 0, y R^{25} y R^{26} son cada uno H, entonces X no es -O-, -NR^{20}- o -S-.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X^{1} es -O-.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente
69
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH_{3}, halógeno y -CF_{3}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
X^{1} es -O-; y
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente
70
en el que R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH_{3}, halógeno y -CF_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Ar^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
71
Ar^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
72
en el que,
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en H y F, y
R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH_{3}, F, Cl y -CF_{3}.
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
X^{1} es -O-; y
R^{3}, R^{4}, R^{27} y R^{28} son cada uno H.
8. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R^{5} y R^{6} son H.
9. El compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{7} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5-7 miembros que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
en el que R^{7}, R^{8} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
75
76
77
78
11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
79
en la que R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en:
80
81
12. El compuesto de la reivindicación 11 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en
82
13. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la fórmula:
83
14. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la fórmula:
84
15. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la fórmula:
85
16. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la fórmula:
86
17. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la fórmula:
87
18. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, al menos un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y al menos un compuesto de la reivindicación 1.
20. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad, en el que dicho trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades respiratorias, enfermedades inflamatorias, trastornos cutáneos, trastornos oftalmológicos, trastornos del sistema nervioso central, adicciones, epilepsia, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada a SIDA, enfermedad de Towne, trastornos relacionados con el estrés, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, ateroesclerosis, trastornos fibrosantes, obesidad, diabetes tipo II, trastornos relacionados con el dolor, trastornos de la vejiga y genitourinarios, y náuseas.
\newpage
21. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad, en el que dicho trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: una enfermedad respiratoria, depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastorno relacionado con el estrés, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, ingesta compulsiva, trastorno del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastorno gastrointestinal, obesidad, cefalea, dolor neuropático, dolor postoperatorio, síndrome de dolor crónico, trastorno de la vejiga, trastorno genitourinario, tos, vómitos y náuseas.
22. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad, en el que el tratamiento comprende administrar:
(a) dicho medicamento, y
(b) al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, agonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos,
en el que dicho trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: una enfermedad respiratoria, depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastorno relacionado con el estrés, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, ingesta compulsiva, trastorno del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastorno gastrointestinal, obesidad, cefalea, dolor neuropático, dolor postoperatorio, síndrome de dolor crónico, trastorno de la vejiga, trastorno genitourinario, tos, vómitos y náuseas.
23. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar vómitos y/o náuseas, en el que el tratamiento comprende administrar:
(a) dicho medicamento, en combinación con
(b) al menos un antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina y/o al menos un glucocorticoide.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina es ondansetron, y dicho glucocorticoide es dexametasona.
25. El uso de la reivindicación 21, en el que el trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad es vómitos, depresión, ansiedad o tos.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que el trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad es depresión o ansiedad.
27. El uso de la reivindicación 26, que además comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de al menos un agente antidepresivo y/o al menos un agente ansiolítico.
28. El uso de la reivindicación 25, en el que se trata la depresión, y dicho uso comprende además administrar al paciente una cantidad eficaz de al menos un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina.
29. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para antagonizar un efecto de la sustancia P en un sitio del receptor de neurocinina-1 o para bloquear al menos un receptor de neurocinina-1.
30. Un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1}, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende otro agente terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en: SSRIs, otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, prostanoides, antagonistas del receptor H_{1}, agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, agonistas de receptores de dopamina, agonistas de receptores de melanocortina, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la metaloendopeptidasa neutra, antagonistas de ET_{A}, inhibidores de renina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides, inhibidores de la Rho quinasa, moduladores de canales de potasio e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples
fármacos.
31. Un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar la depresión y/o ansiedad, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un agente antidepresivo en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un agente ansiolítico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1}, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un SSRI en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
33. Un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar la depresión y/o ansiedad, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un SSRI en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
34. Un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar vómitos y/o náuseas, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o en el que un recipiente separado comprende una composición farmacéutica que comprende un glucocorticoide en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
35. Un equipo que comprende, en recipientes separados en un único envase, composiciones farmacéuticas para el uso en combinación para tratar vómitos y/o náuseas, en el que un recipiente comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente separado comprende ondansetron, y/o en el que un recipiente separado comprende dexametasona.
ES03742381T 2002-07-03 2003-07-02 Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos. Expired - Lifetime ES2285151T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39370802P 2002-07-03 2002-07-03
US393708P 2002-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2285151T3 true ES2285151T3 (es) 2007-11-16

Family

ID=30115630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03742381T Expired - Lifetime ES2285151T3 (es) 2002-07-03 2003-07-02 Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7041682B2 (es)
EP (1) EP1536797B1 (es)
JP (1) JP4592077B2 (es)
CN (1) CN1678317B (es)
AT (1) ATE358482T1 (es)
AU (1) AU2003281213A1 (es)
CA (1) CA2490463A1 (es)
DE (1) DE60312998T2 (es)
ES (1) ES2285151T3 (es)
MX (1) MXPA05000196A (es)
WO (1) WO2004004722A1 (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030762A1 (es) * 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
US8084610B2 (en) * 2006-06-07 2011-12-27 James Edward Summerton Compositions and methods for detecting and treating tumors containing acidic areas
US20070249607A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Nk-1 and serotonin transporter inhibitors
WO2007128056A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Cnsbio Pty Ltd Methods and composition for treatment of inflammatory pain
US8071778B2 (en) 2006-07-27 2011-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
US20080027056A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in cns disorders
CA2678577A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR066191A1 (es) 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
EP2175886A1 (en) * 2007-06-28 2010-04-21 CNSBio Pty Ltd Combination methods and compositions for treatment of neuropathic pain
US20090018163A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Heterocyclic Ethers and Their Use in CNS Disorders
US8026257B2 (en) * 2007-07-11 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
US8575156B2 (en) 2007-07-26 2013-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US7632861B2 (en) 2007-11-13 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
EP2252598A2 (en) 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8598160B2 (en) 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201004945A (en) 2008-05-01 2010-02-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009134387A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
NZ588954A (en) 2008-05-01 2012-08-31 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN104327062A (zh) 2008-07-25 2015-02-04 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
RU2536700C2 (ru) * 2009-05-08 2014-12-27 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. Компоновка и способ нагревания магнитного материала
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN102573475B (zh) * 2009-08-14 2016-01-20 欧科生医股份有限公司 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
EA201300522A1 (ru) 2010-11-02 2013-11-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические комбинации для лечения метаболических нарушений
CN104803914B (zh) * 2015-03-05 2017-11-14 成都理工大学 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物
JP6902682B2 (ja) * 2015-05-18 2021-07-14 カンディー セラピューティクス リミテッド 性ホルモン依存性疾患を治療するためのｎｋ−１／ｎｋ−３受容体デュアルアンタゴニスト
CN106008403B (zh) * 2016-05-28 2018-06-26 复旦大学 一种(E)-β-三氟甲基-烯烃磺酰胺类化合物的制备方法
AU2020308397B2 (en) * 2019-06-28 2026-01-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Neurokinin-1 antagonist

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3217008A (en) * 1962-01-22 1965-11-09 Searle & Co 4-alkoxycarbonyl-1-amino-4-phenyl-piperidines, derivatives thereof and intermediates thereto
JPH08502510A (ja) * 1992-10-28 1996-03-19 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド タキキニン拮抗剤としてのアリールメチルオキシメチルピペリジン
ATE170174T1 (de) * 1994-01-13 1998-09-15 Merck Sharp & Dohme Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin- antagonisten
HK1045308A1 (zh) * 1999-12-17 2002-11-22 Schering Corporation 选择性神经激肽拮抗物
PE20030762A1 (es) * 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004004722A1 (en) 2004-01-15
JP4592077B2 (ja) 2010-12-01
EP1536797B1 (en) 2007-04-04
DE60312998D1 (de) 2007-05-16
JP2005535659A (ja) 2005-11-24
MXPA05000196A (es) 2005-06-06
HK1072006A1 (en) 2005-08-12
EP1536797A1 (en) 2005-06-08
US7041682B2 (en) 2006-05-09
DE60312998T2 (de) 2007-12-13
CA2490463A1 (en) 2004-01-15
ATE358482T1 (de) 2007-04-15
CN1678317B (zh) 2010-10-27
AU2003281213A1 (en) 2004-01-23
CN1678317A (zh) 2005-10-05
US20060094720A1 (en) 2006-05-04
US20040072867A1 (en) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2285151T3 (es) Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos.
ES2299637T3 (es) Derivados de pirrolidina y piperidina como antagonistas de nk1.
ES2291642T3 (es) Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih.
ES2445536T3 (es) Derivados de la pirazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
CA2793856C (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
ES2238079T3 (es) Derivados de indazol sustituidos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa (pde) tipo iv y de la produccion del factor de necrosis tumoral (tnf).
ES2632413T3 (es) Derivados de piperidina como antagonistas de NK1
JP2022508657A (ja) アミノ酸化合物およびその使用方法
ES2390459T3 (es) Antagonistas de receptores de opioides
PT1680418E (pt) Derivados de n-[heteroaril ( piperidin-2-il)-metil] benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
PT1682503E (pt) Derivados de n-( fenil ( alquilipiperidin-2il )mentil )benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica.
AU2012296528A1 (en) Tricyclic compounds as anticancer agents
ES2345437T3 (es) Antagonistas de nk1.
NO337361B1 (no) Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike.
AU2011261375A1 (en) Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
KR20080086921A (ko) 레닌 억제제로서의 ３,５-치환된 피페리딘 화합물
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
CA1340205C (en) Alkylene diamines
ES2311749T3 (es) Benzoxazocinas y su utilizacion como inhibidores de la recaptacion de monoamina.
ES2645847T3 (es) Derivado de glicinamida alfa-sustituido
CA3196061A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
CA3178647A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
JP2025519211A (ja) 化合物
HK1072006B (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
ES2366114T3 (es) Derivados de 3,4-dihalobencilpiperidina y su uso médico.