ES2345437T3 - Antagonistas de nk1. - Google Patents

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ES2345437T3
ES2345437T3 ES03716511T ES03716511T ES2345437T3 ES 2345437 T3 ES2345437 T3 ES 2345437T3 ES 03716511 T ES03716511 T ES 03716511T ES 03716511 T ES03716511 T ES 03716511T ES 2345437 T3 ES2345437 T3 ES 2345437T3
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ES
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alkyl
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ES03716511T
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English (en)
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Michelle Laci Wrobleski
Gregory A. Reichard
Neng-Yang Shih
Dong Xiao
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: (a) heteroarilo, (b) heteroarilo sustituido con (R21)r, y (c) **(Ver fórmula)** X1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR20-, -N(COR20)- y -N(SO2R17)-; y cuando X1 se selecciona del grupo que consiste en -SO-, -SO2-, -N(COR20)- y -N(SO2R17)-, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3)-, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de cicloalquilo C3-C6; y cuando X1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR20-, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3)-, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo cicloalquilo C3-C6; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O); R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3)-, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -halógeno, -OR20, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16 y -SR20; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o -C(=NR13)-; R6 es -(CH2)n1-G donde n1 es de 0 a 5, donde G se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, -O-(alquilo C1-C6), -O-cicloalquilo C3-C8, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, -cicloalquilo C3-C8, **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** X4 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, y **(Ver fórmula)** R7 es -(CR40R41)n6-J donde R40 y R41 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y -alquilo C1-C2 y n6 es de 0 a 5, y J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(alquilo C1-C6), -SO2R15, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, cicloalquilo C3-C8, **(Ver fórmula)** siempre que: (a) cuando R6 es -(CH2)n1-G, donde n1 es 0, G se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -O-(alquilo C1-C6), -O-cicloalquilo C3-C8, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** y (b) R7 es -(CR40R41)n6-J, donde n6 es 0, J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, y **(Ver fórmula)** y (c) cuando n1 para R6 es 0, y n6 para R7 es 0, y uno de R6 y R7 está unido a través de un heteroátomo al carbono anular del anillo de ciclobutano el otro de R6 y R7 está unido a través de un átomo de carbono al carbono anular del anillo de ciclobutano; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-, -C(=CH2), o -C(=NR13)-; o R6 y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman: (a) un anillo carbonado de 4 a 7 miembros; (b) un anillo heterocicloalquílico de 4 a 7 miembros; o (c) un anillo heterocicloalquenílico de 4 a 7 miembros; donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N=, y -NR20- (donde R20 se define más abajo), siempre que no estén unidos un -S- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -S- anular o -S(O)- anular u -O- anular, y siempre que no esté unido un -O- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -O- anular; estando dichos anillos de 4 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes R45 donde cada sustituyente R45 se selecciona independientemente; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, halógeno, -OR20, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16 y -SR20; o R8 y R9, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-; R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -OR20, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -C(O)OR20, -C(O)NR23R24, -NR23C(O)R20, -NR23CO2R17, -NR23C(O)NR23R24, -NR23SO2R17, -NR23 R24, -SO2NR23R24, -S(O)n5R17, arilo, arilo sustituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 se selecciona independientemente, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R21)r donde cada R21 sustituyente se selecciona independientemente; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-C6; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquil C1-C6)NH2 y -(alquil C1-C6)NHC(O)O-alquilo C1-C6; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, bencilo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C8; o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR20, y donde uno de los átomos de carbono en dicho anillo de 4 a 7 miembros se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR20-; cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -CF3; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquil C1-C6)NH2, alcoxi(C1-C6)alquilo C2-C6, e hidroxialquilo C2-C6; cada R21 es un sustituyente en el anillo de arilo o heteroarilo al que está unido y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -OH, -halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -C(O)OR20, -C(O)NR23R24, -NR23R24, -NR23C(O)R20, -NR23CO2R20, -NR23C(O)NR23R24, -NR23SO2R17 y -S(O)n5R17; R22 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -(CH2)n4-heterocicloalquilo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y bencilo; o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR20, donde uno de los átomos de carbono en el anillo se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR20-; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R25 y R26, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R27 y R28, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo; cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C2), -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, y -O-alquilo C1 a C3; o R30 y R31, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-; R38 y R39 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R38 y R39, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo ciclopropilo; cada R45 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C2), -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, y -O-alquilo C1 a C3; o dos sustituyentes R45, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-; X2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NR22-, -N(C(O)NR15R16)-, -N(CO2R15)-, -N(SO2R17), -N(C(O)R20)-, -N(SO2NHR20)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CF2- y -CR20F-; r es de 1 a 3; n2 es de 1 a 4; n3 es de 0 a 2; n4 es de 0 a 3; n5 es de 0 a 2; n8 es de 0 a 4; y n9 es de 0 a 3 siempre que, cuando n3 es 0, y R27 y R28 son cada uno H, X2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -S(O)-, -SO2-, -CF2- y -CR20F-.

Description

Antagonistas de NK1.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a antagonistas del receptor del neuropéptido neuroquinina 1 (NK_{1} o NK-1).
Las taquiquininas son ligandos peptídicos para los receptores de neuroquinina. Los receptores de neuroquinina, tales como NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, están implicados en una variedad de procedimientos biológicos. Pueden encontrase en sistemas nerviosos y circulatorios de mamíferos, así como en tejidos periféricos. Por consiguiente, se ha estudiado la modulación de estos tipos de receptores para tratar o prevenir potencialmente diferentes enfermedades de mamíferos. Por ejemplo, se ha informado de que los receptores NK_{1} están implicados en los derrames microvasculares y en la secreción de mucus. Los tipos representativos de los antagonistas de receptores de Neuroquinina y de los trastornos que se pueden tratar con ellos incluyen, por ejemplo, el sueño, el dolor, la migraña, la emesis, la nocicepción y la inflamación, véanse, por ejemplo, los documentos U.S. 6.329.401, U.S. 5.760.018, U.S. 5.620.989, WO 95/19344, WO 94/13639, y WO 94/10165. Los compuestos ciclobutílicos heterocíclicos se pueden encontrar en: los documentos WO 99/52848, WO 99/21824 y WO 98/57940. En el documento US 4629727 también se describe el uso de compuestos ciclobutílicos como antidepresivos.
Sería beneficioso proporcionar un antagonista de NK que sea potente, selectivo, y posea propiedades terapéuticas y farmacológicas beneficiosas, y buena estabilidad metabólica. Sería beneficioso adicionalmente proporcionar un antagonista de NK que sea eficaz para tratar una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades fisiológicos, a la vez que se minimizan los efectos secundarios. Esta invención proporciona tales antagonistas de NK_{1}.
Compendio de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
1
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
(a)
heteroarilo,
(b)
heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r}, y
(c)
2
X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{20}-, -N(COR^{20})- y -N(SO_{2}R^{17})-; y
cuando X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -SO-, -SO_{2}-, -N(COR^{20})- y -N(SO_{2}R^{17})-, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6}; y
cuando X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{20}-, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O);
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3};
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -OR^{20}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16} y -SR^{20}; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o -C(=NR^{13})-;
R^{6} es -(CH_{2})_{n1}-G donde n_{1} es de 0 a 5, donde G se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8},
3
X^{4} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, y
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4 
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R^{7} es -(CR^{40}R^{41})_{n6}-J donde R^{40} y R^{41} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y -alquilo C_{1}-C_{6}2 y n_{6} es de 0 a 5, y J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{15}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
5
(los ejemplos de R^{7} incluyen, pero no están limitados a, -(CH_{2})_{n6}-J y -C(CH_{3})_{2}-J); siempre que:
(a)
cuando R^{6} es -(CH_{2})_{n1}-G, donde n_{1} es 0, G se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-(C_{3}-C_{8} cicloalquil). -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}.
6
y
7
y
(b)
R^{7} es -(CR^{40}R^{41})_{n6}-J, donde n_{6} es 0, J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20},
y
8
y
(c)
cuando n_{1} para R^{6} es 0, y n_{6} para R^{7} es 0, y uno de R^{6} y R^{7} está unido a través de un heteroátomo (por ejemplo, O o N) al carbono anular del anillo de ciclobutano el otro de R^{6} y R^{7} está unido a través de un átomo de carbono al carbono anular del anillo de ciclobutano (es decir, sólo uno de R^{6} o R^{7} puede estar unido a través de un heteroátomo al átomo de carbono del anillo de ciclobutano, es decir, el átomo de carbono anular al que R^{6} y R^{7} están unidos no tiene dos heteroátomos unidos a dicho carbono anular); o
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-, -C(=CH_{2})-, o -C(=NR^{13})-; o
R^{6} y R^{7}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman:
(a)
un anillo carbonado de 4 a 7 miembros (por ejemplo, un anillo de cicloalquilo C_{4} a C_{7});
(b)
un anillo heterocicloalquílico de 4 a 7 miembros; o
(c)
un anillo heterocicloalquenílico de 4 a 7 miembros;
donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -N=, y -NR^{20}- (donde R^{20} se define más abajo), siempre que no estén unidos un -S- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -S- anular o -S(O)- anular u -O- anular, y siempre que no esté unido un -O- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -O- anular; estando dichos anillos de 4 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes R^{45} donde cada sustituyente R^{45} se selecciona independientemente;
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OR^{20}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16} y -SR^{20}; o R^{8} y R^{9}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{20}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCH_{2}CF_{3}, -C(O)OR^{20}, -C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{23}C(O)R^{20}, -NR^{23}CO_{2}R^{17}, -NR^{23}C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{13}SO_{2}R^{17}, -NR^{23} R^{24}, -SO_{2}NR^{23}R^{24}, -S(O)_{n5}R^{17}, arilo, arilo sustituido con (R^{21})_{r} donde cada sustituyente R^{21} se selecciona independientemente, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r} donde cada sustituyente R^{21} se selecciona independientemente;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{6};
cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -(alquil C_{1}-C_{6})NH2 y -(alquil C_{1}-C_{6})NHC(O)O-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR^{20}, y donde uno de los átomos de carbono en dicho anillo de 4 a 7 miembros se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{20}-;
cada R^{17} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y -CF_{3};
cada R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -(alquil C_{1}-C_{6})NH_{2} (por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{2}-C_{6}, e hidroxialquilo C_{2}-C_{6};
cada R^{2} es un sustituyente en el anillo de arilo o heteroarilo al que está unido y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OH, -halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)OR^{20}, -C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{23}R^{24}, -NR^{23}C(O)R^{20}, -NR^{23}CO_{2}R^{20}, -NR^{2a}C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{23}SO_{2}R^{17} y -S(O)_{n5}R^{17};
R^{22} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y -(CH_{2})_{n4}-heterocicloalquilo;
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y bencilo; o R^{23} y R^{24}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR^{20} donde uno de los átomos de carbono en el anillo se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{20}-;
R^{25} y R^{26} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{25} y R^{26}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo;
R^{27} y R^{28} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{27} y R^{28}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo;
cada R^{29} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{30} y R^{31} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{2}), -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OH, y -O-alquilo(C_{1} a C_{3}); o R^{30} y R^{31}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
R^{38} y R^{39} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{38} y R^{39}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo ciclopropilo;
cada R^{45} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{2}), -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OH, y -O-alquilo C_{1} a C_{3}; o dos sustituyentes R^{45}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
X^{2} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}-, -NR^{22}-, -N(C(O)NR^{15}R^{16})-, -N(CO_{2}R^{15})-, -N(SO_{2}R^{17}), -N(C(O)R^{20})-, -N(SO_{2}NHR^{20}), -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CF_{2}- y -CR^{20}F-;
r es de 1 a 3;
n_{2} es de 1 a 4;
n_{3} es de 0 a 2;
n_{4} es de 0 a 3;
n_{5} es de 0 a 2;
n_{8} es de 0 a 4; y
n_{9} es de 1 a 3;
siempre que, cuando n_{3} es 0, y R^{27} y R^{28} son cada uno H, X^{2} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CF_{2}- y -CR^{20}F-.
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Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento que surta efecto en un receptor NK_{1} en un paciente.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1} (es decir, una enfermedad asociada con un receptor NK_{1}, o una enfermedad que implica a un receptor NK_{1} en parte del proceso de enfermedad) en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad (o trastorno o afección) en un paciente que necesite tal tratamiento, donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos y broncoespasmo), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis y psoriasis), trastornos cutáneos (por ejemplo, dermatitis atópica y dermatitis de contacto), trastornos oftalmológicos (por ejemplo, retinitis, hipertensión ocular y cataratas), afecciones del sistema nervioso central, tales como depresiones (por ejemplo, depresión neurótica), ansiedad (por ejemplo, ansiedad general, ansiedad social y trastornos de ansiedad y pánico), fobias (por ejemplo, fobia social), y trastorno bipolar, adicciones (por ejemplo, dependencia del alcohol y abuso de sustancias psicoactivas), epilepsia, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Towne, trastornos relacionados con el estrés (por ejemplo, trastorno de estrés post-traumático), trastornos obsesivos/compulsivos, trastornos alimentarios (por ejemplo, bulimia, anorexia nerviosa y ingesta compulsiva), trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis, y emesis), aterosclerosis, trastornos fibrosantes (por ejemplo, fibrosis pulmonar), obesidad, diabetes de Tipo II, trastornos relacionados con el dolor (por ejemplo, dolores de cabeza, tales como migrañas, dolor neuropático, dolor post-operatorio, y síndromes de dolor crónico), trastornos de la vejiga y genitourinarios (por ejemplo, cistitis intersticial y incontinencia urinaria), emesis (por ejemplo, inducida por quimioterapia (por ejemplo, cisplatino, doxorrubicina, y taxano), inducida por radiación, mareo por movimiento, inducida por etanol, y nausea y vómito post-operatorio), y nauseas.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad (o trastorno o afección) en un paciente que necesite tal tratamiento, donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades respiratorias (por ejemplo, tos), depresión, ansiedad, fobia, y trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastornos relacionados con el estrés, trastorno obsesivo/compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa y ingesta compulsiva, trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, la obesidad, trastornos relacionados con el dolor, trastornos de la vejiga, trastornos genitourinarios, emesis y nauseas.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad donde hay derrame microvascular y secreción de mucus en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar el asma, la emesis, las nauseas, las depresiones, la ansiedad, la tos y los trastornos relacionados con el dolor en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la emesis, la depresión, la ansiedad y la tos en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para suscitar antagonismo del efecto de la Sustancia P en un sitio del receptor 1 de neuroquinina en un paciente que necesite tal tratamiento.
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Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el bloqueo de receptores de neuroquinina 1 en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión y/o la ansiedad en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de fórmula (I) combinados con una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) agentes antidepresivos y/o uno o más (por ejemplo, uno) agentes antiansiedad.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1} en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de fórmula (I) combinados con una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("ISRS").
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión y/o la ansiedad en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de fórmula (I) combinados con una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por el receptor NK_{1} en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula (I) combinado con al menos un (por ejemplo, uno) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1} (por ejemplo, los descritos en las patentes de antagonistas de receptores de neuroquinina citadas en la Sección Antecedentes anterior), prostanoides, antagonistas del receptor H_{1}, agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, antagonistas de receptores de dopamina, antagonistas de receptores de melanocortina, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de la metaloendopeptidasa neutra, antagonistas de ET_{A}, inhibidores de renina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina (por ejemplo, ondansetrón), agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona), inhibidores de la quinasa rho, moduladores del canal del potasio e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por NK_{1} en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) combinado al menos un (por ejemplo, uno) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: prostanoides, tales como la prostaglandina E_{1}; agonistas \alpha-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; antagonistas de receptores de dopamina, tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tal como losartan, irbesartan, valsartan y candesartan; antagonistas ET_{A}, tal como bosentan y ABT-627; antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, tales como ondansetrón; y glucocorticoides, tales como dexametasona.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por NK_{1} en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula (I) combinado con una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, ISRS, antagonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la emesis, las nauseas y/o el vómito en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula (I) combinado con una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina (por ejemplo, ondansetrón) y/o al menos un glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona).
Descripción detallada de la invención
A no ser que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la memoria y las reivindicaciones. Los nombres químicos, los nombres comunes, y las estructuras químicas se pueden utilizar indistintamente para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican con independencia de si un término se utiliza por sí mismo o combinado con otros términos, a no ser que se indique lo contrario. Por tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquílicas" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
A no ser que se indique lo contrario, cuando pueda estar presente un sustituyente más de una vez en una fórmula, cada selección para ese sustituyente se realiza independientemente de cualquier otra selección (por ejemplo, para
(R^{21})_{r} cada sustituyente R^{21} se selecciona independientemente).
Los ejemplos de "al menos uno", incluyen 1-3, 1-2 o 1.
"Heteroátomo" significa un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno. Los múltiples heteroátomos en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de "uno o más", incluyen 1-3, o 1-2 o 1.
"Paciente" significa un mamífero, tal como un ser humano, y preferiblemente un ser humano.
"Alquilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, no sustituida o sustituida que tiene, preferiblemente, de uno a veinticuatro átomos de carbono, más preferiblemente, de uno a doce átomos de carbono, e incluso más preferiblemente, de uno a seis átomos de carbono.
"Cicloalquilo" o "cicloalcano" significa un anillo carbocíclico no aromático, estable, no sustituido o sustituido, que tiene, preferiblemente, de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de tres a ocho átomos de carbono, muy preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono. El anillo de cicloalquilo puede fusionarse con uno a dos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos cicloalquílicos, aromáticos (por ejemplo, un anillo benzofusionado). El anillo de cicloalquilo se puede unir a cualquier átomo de carbono endocíclico que de como resultado una estructura estable. Los ejemplos de los anillos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
"Arilo" significa un sistema anular carbocíclico aromático sustituido o no sustituido que comprende, por ejemplo, de uno a dos anillos aromáticos. El radical arilo generalmente comprende de 6 a 14, preferiblemente de 6 a 10, átomos de carbono destinándose todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del radical arilo a posibles puntos de anclaje. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. El anillo carbocíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno a cinco, preferiblemente uno a tres, radicales, tales como mono a pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, y similares, seleccionándose independientemente dichos radicales.
"Heteroarilo" significa un sistema anular aromático que comprende, por ejemplo, uno o dos anillos aromáticos y al menos un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático. El grupo heteroarilo comprende típicamente de 5 a 10 átomos anulares (por ejemplo, 5-6 o 9-10). Los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con a uno o más sustituyentes, preferiblemente, uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente, uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, mono- a pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, y similares). Los grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos son los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanoilo, benzofuranoilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo y indolilo.
"Heterocicloalquilo" significa un sistema anular cíclico, no sustituido o sustituido que comprende de tres a quince átomos anulares, preferiblemente, de tres a ocho átomos anulares, y que comprende átomos de carbono y al menos un heteroátomo como parte del anillo.
"Heterocicloalquenilo" significa un sistema anular cíclico no aromático, no sustituido o sustituido que comprende al menos un (por ejemplo, uno) enlace doble, comprendiendo dicho sistema anular de tres a quince átomos anulares, preferiblemente, de tres a ocho átomos anulares, y comprendiendo átomos de carbono y al menos un heteroátomo como parte del anillo.
"Anillo heterocíclico" o "heterociclo" significa un anillo monocíclico o policíclico, saturado, insaturado o aromático no sustituido o sustituido, que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillo monocíclicos preferiblemente contienen de tres a ocho átomos en la estructura anular, muy preferiblemente, de cinco a siete átomos. Los sistemas anulares policíclicos que comprenden dos anillos comprenden preferiblemente de seis a siete átomos, muy preferiblemente, de diez a doce átomos. Los sistemas anulares policíclicos que comprenden tres anillos comprenden, preferiblemente, de trece a diecisiete átomos, muy preferiblemente, de catorce a quince átomos. Cada anillo heterocíclico tiene al menos un heteroátomo. A no ser que se establezca lo contrario, los heteroátomos se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno.
"Anillo carbocíclico" o "carbociclo" significa un anillo hidrocarbonado saturado, insaturado o aromático (por ejemplo, arilo) no sustituido o sustituido. Los carbociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos, preferiblemente, contienen de tres a ocho átomos, más preferiblemente, de cinco a siete átomos. Los anillos policíclicos que tienen dos anillos, preferiblemente, contienen de seis a dieciséis átomos, más preferiblemente, de diez a doce átomos, y los que tienen tres anillos, preferiblemente, contienen de trece a diecisiete átomos, más preferiblemente, de catorce a quince átomos.
"Alcoxi" significa un átomo de oxígeno unido a un grupo alquilo (-O-alquilo). Los grupos alcoxi representativos incluyen grupos metoxi, etoxi e isopropoxi.
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"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo, como se ha definido antes, que comprende al menos un sustituyente hidroxi (-alquil-OH). También pueden estar presentes sustituyentes adicionales para el grupo alquilo. Los grupos hidroxialquilo representativos incluyen grupos hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.
"Halo", "halógeno" o "haluro" significan un radical de un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los cloruros, bromuros y fluoruros son haluros preferidos.
"Sulfonilo" representa un grupo que tiene la fórmula -S(O)_{2}-.
"Profármaco" representa compuestos que son precursores de fármacos, que después de la administración a un paciente, liberan el fármaco in vivo a través de un procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al ser llevado a un pH fisiológico o a través de una acción enzimática es convertido en la forma de fármaco deseada). Un estudio sobre los profármacos es proporcionado por T. Higuchi y V. Stella en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series (1987), y en Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Ass'n and Pergamon Press (1987), cada una de las cuales se incorpora a la presente memoria como referencia.
"Cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar significativamente y positivamente los síntomas y/o afecciones que se vayan a tratar (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente activo para su uso en una composición farmacéutica variará con la afección concreta que esté siendo tratada, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea, y el ingrediente o los ingredientes activos concretos que estén siendo empleados, y factores similares dentro del conocimiento y la pericia del médico a cargo.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) o Ia (definidas más abajo), incluyendo todos y cada uno de los isómeros, tales como enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotámeros, y tautómeros, y profármacos de los compuestos que tienen la fórmula (I) o (Ia), y sus isómeros, y sus correspondientes sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), ésteres, y similares.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o (Ia) y uno o más excipientes/portadores farmacéuticamente aceptables, o sus sales, solvatos, y ésteres.
Los compuestos de fórmula (I) o (Ia) pueden ser útiles para tratar una variedad de enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, tales como la emesis, la depresión, la ansiedad y la tos. De este modo, la invención también se refiere a métodos para tratar tales tipos de enfermedades, síntomas y trastornos administrando a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto que tiene la fórmula (I) o (Ia) y al menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona un kit que comprende recipientes separados en un solo envase, donde los compuestos farmacéuticos de la invención, sus composiciones y/o sales se utilizan combinados con portadores farmacéuticamente aceptables para tratar una variedad de trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (Ia) pueden tener al menos un átomo de carbono asimétrico. Todos los isómeros, incluyendo los estereoisómeros, diastereómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros rotacionales, son contemplados como parte de la invención. Los profármacos, sales, solvatos, ésteres, etc., derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) o (Ia), o sus precursores, también se encuentran dentro del alcance de la invención. La invención incluye los isómeros d- y l- en forma pura y mezclados, incluyendo sus mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar utilizando técnicas convencionales, haciendo reaccionar sustancias de partida ópticamente puras u ópticamente enriquecidas o separando los isómeros de un compuesto que tiene la fórmula (I) o (Ia).
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como el agua, el etanol, y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de los ácidos adecuados para la formación de sales son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de una manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar tratando la sal con una solución diluida de una base acuosa adecuada, tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco o bicarbonato sódico. Las formas de base libre pueden diferir algo de sus formas de sal respectivas en algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales son por otra parte equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los fines de la invención. Los compuestos ácidos de la invención (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo) forman sales farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Los ejemplos representativos de tales tipos de sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También están incluidas las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, y similares. Muchos tipos de sales son conocidos en la técnica, por ejemplo, aquellas descritas en el documento WO 87/05297, que se incorpora a la presente memoria en su totalidad como referencia. Las sales catiónicas preferidas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio). Las sales aniónicas preferidas incluyen sales haluro (por ejemplo, cloruro), acetato y fosfato.
Para los compuestos de fórmula (I), n8 es preferiblemente 0-2 y muy preferiblemente 0-1.
Para los compuestos de fórmula (I), t es preferiblemente 1-2.
Para los compuestos de fórmula (I) R^{30} y R^{31} se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en: H, y alquilo C_{1}-C_{6}, y muy preferiblemente H y -CH_{3}.
Para los compuestos de fórmula (I) R^{45} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: H, y alquilo C_{1}-C_{6}, y muy preferiblemente H y -CH_{3}.
Para los compuestos de fórmula (I) R^{20} es preferiblemente H en el sustituyente -NR^{20}-.
Los ejemplos de los radicales formados como resultado de tomar R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos incluyen:
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donde t es de 1 a 4, y X^{4} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- o -NR^{20}- (donde R^{20}, R^{30}, R^{31}, R^{45}, y n_{8} se definen como para la fórmula (I)).
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Los ejemplos de los radicales formados como resultado de tomar R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos también incluyen:
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donde t es de 1 a 4.
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Una realización de la invención se refiere a compuestos donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
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donde t es de 1 a 4.
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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donde X^{4} se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR^{20}-, y donde R^{20}, R^{30} y R^{31} se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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donde t es 1-4, y R^{20}, R^{45} y n8 se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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donde X^{4} se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR^{20}-, y donde R^{20}, R^{45} y n8 se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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donde R^{20}, R^{30}, y R^{31} se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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donde R^{30} se define como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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donde t es de 1 a 4.
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} tomados junto con el carbono al que están unidos forman el anillo:
23 
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} o R^{7} es
24
donde n8 es 0-1 y R^{45} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} junto con el carbono al que están unidos forman el anillo
25
donde R^{30} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y R^{31} es H, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{4} es H y R^{5} es -OH, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} o R^{7} es
26
donde n8 es 0-1, R^{45} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, R^{4} es H y R^{5} es -OH, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} junto con el carbono al que están unidos forman el anillo
27
donde R^{30} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, R^{31} es H, R^{4} es H y R^{5} es -OH, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{8} es H y R^{9} es -OH, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} o R^{7} es
28
donde n8 es 0-1, R^{45} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, R^{8} es H y R^{9} es -OH, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Una realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
donde R^{6} y R^{7} junto con el carbono al que están unidos forman el anillo
29
donde R^{30} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, R^{31} es H, R^{8} es H y R^{9} es -OH, y los demás sustituyentes se definen como para la fórmula (I).
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Las realizaciones preferidas de esta invención se refieren a compuestos de fórmula (I) que comprenden uno de, o dos cualesquiera o más de, los grupos de sustituyentes definidos en los apartados (1) a (7) de más abajo:
(1)
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente
30
(es decir, Ar^{1} y Ar^{2} son el mismo o diferentes
31
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} se definen como para la fórmula (1); más preferiblemente, R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{20}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCH_{2}CF_{3}, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r}; incluso más preferiblemente, R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3}, -CHF_{2} y -CH_{2}F; y aún más preferiblemente, cuando X^{1} es -O-, R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} y -O-alquilo C_{1}-C_{6};
(2)
X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -O- y -NR^{20}-; y más preferiblemente X^{1} es -O-;
(3)
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; más preferiblemente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; e incluso más preferiblemente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y -CH_{3};
(4)
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; más preferiblemente R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; e incluso más preferiblemente R^{3} es H;
(5)
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OH y halógeno (por ejemplo, Cl); más preferiblemente R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; e incluso más preferiblemente R^{4} y R^{5} son cada uno H;
(6)
n_{1} es 0, 1, o 2 para R^{6}, G para R^{6} se selecciona del grupo que consiste en: H, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, X^{2}, R^{45}, n_{2}, n_{3}, y n_{8} se definen como para la fórmula (I); y
\newpage
(7)
R^{7} es -(CH_{2})_{n6}-J (es decir, R^{40} y R^{41} son H) donde n_{6} es 0, 1 o 2, y J se selecciona del grupo que consiste en H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16},
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, X^{2}, R^{45}, n_{2}, n_{3} y n_{8} se definen como para la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la invención, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que comprende, preferiblemente, de 0 a 2 heteroátomos que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -N= y -NR^{20}-, estando el anillo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes R^{45}, donde cada sustituyente R^{45} se selecciona independientemente. Más preferiblemente, el anillo se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\newpage
donde t es de 1 a 4, X^{4} se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S-, y -NR^{20}-, y R^{20}, R^{30}, R^{31}, R^{45}, y n_{8} se definen como para la fórmula (I). Incluso más preferiblemente el anillo se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
donde t es de 1 a 4. Aún más preferiblemente el anillo se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
38
donde t es de 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la invención, R^{6} se define como para la fórmula (I) (y muy preferiblemente n_{1} para R^{6} es de 0 a 3, y k^{7} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{15}R^{16} (por ejemplo, -NH_{2}), -NR^{15}C(O)R^{14} y -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, donde R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{20} se definen como para la fórmula (I). En otra realización preferida adicional de la invención, R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16} y -C(O)OR^{20}, donde R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{20} se definen como para la fórmula (I). En otra realización todavía más preferida de la invención, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-, -C(=CH_{2})-, o -C(=NR^{13})-.
Preferiblemente R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} y halógeno (por ejemplo, F o Cl), o R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-. Más preferiblemente, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Incluso más preferiblemente, R^{3} y R^{9} son cada uno H.
Preferiblemente cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -OCH_{3}.
Preferiblemente cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.), -(alquil C_{1}-C_{6})NH_{2} y -(alquil C_{1}-C_{6})NHC(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y -CH_{3}.
Preferiblemente R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR^{20}, donde uno de los átomos de carbono en el anillo se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S y -NR^{20}-, y donde R^{20} se define como para la fórmula (I). En una realización preferida de la invención, R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH_{3}.
Preferiblemente cada R^{17} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y -CF_{3}. Más preferiblemente, cada R^{17} es alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, -CH_{3}).
Preferiblemente cada R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, cada R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y -CH_{3}.
Preferiblemente cada R^{21} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2} y -OCH_{2}F. Más preferiblemente, cada R^{21} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente R^{22} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{22} se selecciona del grupo que consiste en H y -CH_{3}.
Preferiblemente R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y
-CH_{3}.
Preferiblemente R^{25} y R^{26} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{25} y R^{26} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y
-CH_{3}.
Preferiblemente R^{27} y R^{28} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{27} y R^{28} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y
-CH_{3}.
Cuando n_{3} es 0, y R^{27} y R^{28} son cada uno H, y n_{3} es 0, X^{2} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}, -CF_{2}- y -CR^{20}F-, donde R^{20} se define igual que antes en el compendio de la invención.
Preferiblemente R^{29} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{29} se selecciona del grupo que consiste en H y -CH_{3}.
Preferiblemente R^{30} y R^{31} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{2} (por ejemplo, -CH_{3}), o R^{30} y R^{31}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos forman un grupo -C(=O)-.
Preferiblemente R^{38} y R^{39} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{2}; o R^{38} y R^{39}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo ciclopropilo.
Preferiblemente cada R^{45} es independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{2} (por ejemplo, -CH_{3}), o dos sustituyentes R^{45}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-.
Preferiblemente X^{2} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{22}, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}, -CH_{2}-, -CF_{2}- y -CR^{12}F-. Más preferiblemente, X^{2} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{22}, -O- y -CH_{2}-.
Preferiblemente r es 1 o 2, y más preferiblemente 1.
Preferiblemente n_{2} es 2 o 3.
Preferiblemente n_{3} es 0, 1 o 2, y más preferiblemente 1.
Preferiblemente n_{4} es 1, 2 o 3, y más preferiblemente 1.
Preferiblemente n_{5} es 0 o 1.
Preferiblemente n_{8} es 0-2, y más preferiblemente 0-1.
Las realizaciones preferidas de la invención también se refieren a compuestos de fórmula (I) que tienen uno, o una combinación de dos o más cualesquiera, de los grupos de sustituyentes definidos en los apartados (1) a (8) más abajo:
(1)
X^{1} es -O- o -NR^{20}-;
(2)
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
(es decir, Ar^{1} y Ar^{2} son el mismo o diferentes
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde
(a)
R^{10}, R^{11} y R^{12} se definen como para la fórmula (I); o
(b)
Para Ar^{1}:
(i)
R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno H; o
(ii)
al menos un (por ejemplo, 1) de R^{10}, R^{11} y R^{12} es halógeno, preferiblemente, F; o
(c)
Para Ar^{2}:
(i)
al menos dos (por ejemplo, 2) de R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno -CF_{3}; o
(ii)
al menos dos (por ejemplo, 2) de R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F y Cl;
(3) {}\hskip0.4cm (a)
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, -CH_{3}); o
(b)
Uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente -CH_{3};
(4)
R^{3} es H;
(5) {}\hskip0.4cm (a)
R^{4} y R^{5} son cada uno H; o
(b)
R^{4} y R^{5} son cada uno Cl; o
(c)
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
(6) {}\hskip0.4cm (a)
R^{8} y R^{9} son cada uno H; o
(b)
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
(7) {}\hskip0.4cm (a)
R^{6} es -NH_{2}, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, -CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHCH_{3}, -C(O)N(CH_{3})_{2} y -C(O)OH;
(b)
R^{6} es -NH_{2}, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), -C(O)NR^{15}R^{16} y -C(O)OR^{20}, donde R^{15}, R^{16} y R^{20} se definen como para la fórmula (I);
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
(c)
R^{6} es H, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en -NH_{2}, -NHC(O)CH_{3}, -NHC(O)C(NH_{2}) (CH_{3})_{2},
41
(d)
R^{6} es H, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)R^{14} y NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, donde R^{14}, R^{15} y R^{16} se definen como para la fórmula (I);
(e)
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
42 
\vskip1.000000\baselineskip
43
\quad
donde t es de 1 a 4, X^{4} se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR^{20}-, y R^{20}, R^{30}, R^{31}, R^{45} y n_{8} se definen como para la fórmula (I);
(f)
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
44
\quad
donde t es de 1 a 4; o
\global\parskip1.000000\baselineskip
(g)
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde t es de 1 a 4; y
(8)
X^{1} es -O- o -NR^{20}-;
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} se representan cada uno independientemente mediante la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
(es decir, Ar^{1} y Ar^{2} son el mismo o diferentes
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, 1 -OR^{20}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r};
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{3}-; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6};
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} y halógeno; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-; y
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} y halógeno; o R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) que tiene la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
Ar^{1a} está representado mediante la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y -CF_{3} (preferiblemente R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno H);
Ar^{2a} está representado mediante la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{20} (donde R^{20} se define como para la fórmula (I)), halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCH_{2}CF_{3}, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r} donde cada R^{21} sustituyente se selecciona independientemente y R^{21} se define como para la fórmula (I) (preferiblemente R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y -CF_{3});
R^{1a} y R^{2a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{3}-; y
R^{6} y R^{7} se definen como para la fórmula (I).
R^{6} es -NR^{15}R^{16}, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, y)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), -C(O)NR^{15}R^{16} y -C(O)OR^{20}, donde R^{15}, R^{16} y R^{20} se definen como para la fórmula (I). Más preferiblemente, R^{6} es -NH_{2}, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHCH_{3}, -C(O)N(CH_{3})_{2} y -C(O)OH. En otra realización preferida, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, y preferiblemente un anillo de 4 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos, definiéndose dicho anillo como para la fórmula (I). Más preferiblemente, el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
52
donde t es de 1 a 4, X^{4} se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR^{20}-, y R^{20}, R^{30}, R^{31}, R^{45} y n_{8} se definen como para la fórmula (I). Muy preferiblemente el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
53
donde t es de 1 a 4. Aún más preferiblemente el anillo se selecciona del grupo que consiste en:
54
donde t es de 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de la Tabla I. En las estructuras de la Tabla I, "Me" representa metilo.
TABLA I
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos 7, 8a, 8b, 9c, 10a, 11a, 11b, 12a, 12b, 14, 16b, 17a, 17b, 18, 26b, 27-36, 39, 43-54, 57, 63b, y 64 de la Tabla I.
Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos 11a, 11b, 12a, 12b, 27-29, 39, 43, 44-50 de la Tabla I.
Los compuestos incluso más preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos 11a, 11b, 12b, 27, 28, 46 y 49 de la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis
Las actividades sobre NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} in vitro e in vivo de los compuestos que tienen la fórmulas (I) y (Ia) se pueden determinar mediante diferentes procedimientos conocidos en la técnica, tales como un ensayo en busca de su capacidad para inhibir la actividad de la Sustancia P agonista de NK_{1}. El porcentaje de inhibición de la actividad del agonista de neuroquinina es la diferencia entre el porcentaje de unión específica máxima ("UEM") y 100%. El porcentaje de UEM se define mediante la siguiente ecuación, donde "dpm" representa "desintegraciones por minuto":
71
La concentración a la que un compuesto que tiene la fórmula (I) o (Ia) produce una inhibición de la unión de 50% se utiliza después para determinar una constante de inhibición ("K_{i}") utilizando la ecuación de Chang-Prusoff.
Los valores de K_{i} se pueden determinar siguiendo el procedimiento de Duffy, Ruth A. et al., "Correlation of Neurokinin (NK) 1 Receptor Occupancy in Gerbil Striatum with Behavioral Effects of NK1 Antagonists", J Pharmacol Exp Ther, 2002, 301:536-542, cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia a esto.
La actividad in vivo se puede medir mediante la inhibición del golpeteo de la pata inducido por agonista en un gerbo, como se ha descrito en Science, 281, 1640-1695 (1998), cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia a esto.
Los compuestos de los Ejemplos 1a, 1b, 2-7, 8a, 8b, 9a, 9b, 9c, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13, 14, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18-20, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b, 24, 25, 26a, 26b, 27-62, 63a, 63b, y 64 de la Tabla I tenían una K_{i} en el intervalo de 0,02 a 93,20 nM.
Los compuestos de los Ejemplos 7, 8a, 8b, 9c, 10a, 11a, 11b, 12a, 12b, 14, 16b, 17a, 17b, 18, 26b, 27-36, 39, 43-54, 57, 63b, y 64 de la Tabla I tenían una K_{i} en el intervalo de 0,02 a 5,32 nM.
Los compuestos de los Ejemplos 11a, 11b, 12a, 12b, 27-29, 39, 43, y 44-50 de la Tabla I tenían una K_{i} en el intervalo de 0,11 a 5,32 nM.
Los compuestos de los Ejemplos 11a, 11b, 12b, 27, 28, 46 y 49 de la Tabla I tenían una K_{i} en el intervalo de 0,13 a 1,78 nM.
El compuesto del Ejemplo 49 tenía una K_{i} de 0,2 nM.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (Ia) pueden ser antagonistas eficaces del receptor NK_{1}, y de un efecto de su agonista endógeno, la Sustancia P, en el sitio del receptor NK_{1}, y por lo tanto, pueden ser útiles para tratar condiciones causadas o agravadas por la actividad de dicho receptor.
Los compuestos que tienen la fórmulas (I) o (Ia) tienen numerosas utilidades. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles como antagonistas de receptores de neuroquinina, concretamente, receptores NK_{1} en un mamífero, tal como un ser humano. Como tales, pueden ser útiles para tratar y prevenir una o más de una variedad de estados de enfermedad (trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades) de mamíferos (seres humanos y animales) en un paciente que necesite tal tratamiento, por ejemplo, enfermedades respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos y broncoespasmo), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis y psoriasis), trastornos cutáneos (por ejemplo, dermatitis atópica y dermatitis de contacto), trastornos oftalmológicos (por ejemplo, retinitis, hipertensión ocular y cataratas), estados de enfermedad del sistema nervioso central, tal como depresiones (por ejemplo, depresión neurótica), ansiedad (por ejemplo, ansiedad general, ansiedad social y trastornos de ansiedad y pánico), fobias (por ejemplo, fobia social), y trastorno bipolar, adicciones (por ejemplo, dependencia del alcohol y abuso de sustancias psicoactivas), epilepsia, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Towne, trastornos relacionados con el estrés (por ejemplo, trastorno de estrés post-traumático), trastornos obsesivos/compulsivos, trastornos alimentarios (por ejemplo, bulimia, anorexia nerviosa y ingesta compulsiva), trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis, y emesis), la aterosclerosis, trastornos fibrosantes (por ejemplo, fibrosis pulmonar), obesidad, diabetes de Tipo II, trastornos relacionados con el dolor (por ejemplo, dolores de cabeza, tales como migrañas, dolor neuropático, dolor post-operatorio, y síndromes de dolor
crónico), trastornos de la vejiga y genitourinarios (por ejemplo, cistitis intersticial e incontinencia urinaria), y nauseas.
Preferiblemente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar y prevenir una de los siguientes estados de enfermedad de mamíferos (por ejemplo, seres humanos) en un paciente que necesite tal tratamiento: enfermedades respiratorias (por ejemplo, tos), depresión, ansiedad, fobia, y trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastornos relacionados con el estrés, trastornos obsesivos/compulsivos, bulimia, anorexia nerviosa y ingesta compulsiva, trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, la obesidad, trastornos relacionados con el dolor, trastornos de la vejiga, trastornos genitourinaria y nauseas. En particular, los compuestos que tienen la fórmulas (I) y (Ia) son útiles para tratar estados de enfermedad relacionados con el derrame microvascular y la secreción de mucus. Como consecuencia, los compuestos de la invención son especialmente útiles en el tratamiento y la prevención del asma, la emesis, las nauseas, las depresiones, la ansiedad, la tos y los trastornos relacionados con el dolor, más especialmente, la emesis, la depresión, la ansiedad y la tos.
En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto (por ejemplo, de uno a tres compuestos, preferiblemente, un compuesto) representado por la fórmula (I) o (Ia) y al menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al uso de tales composiciones farmacéuticas en el tratamiento de estados de enfermedad de mamíferos (por ejemplo, seres humanos), tales como los enumerados antes.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona un método para suscitar antagonismo sobre el efecto de la Sustancia P en un sitio del receptor 1 de neuroquinina o para el bloqueo de uno o más receptores de neuroquinina 1 en un mamífero (es decir, un paciente, por ejemplo, un ser humano) que necesite tal tratamiento, que comprende admi-
nistrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto que tiene la fórmula (I) o (Ia).
En otra realización de la invención, una cantidad eficaz de uno o más de antagonistas del receptor NK_{1} de la invención se puede combinar con una cantidad eficaz de uno o más agentes antidepresivos y/o uno o más agentes antiansiedad (por ejemplo, gepirona (por ejemplo, hidrocloruro de gepirona), y nefazodona (por ejemplo, hidrocloruro de nefazodona, por ejemplo, Serzone®) para tratar la depresión y/o la ansiedad. El documento U.S. 6.117.855 (2000) que se incorpora a la presente memoria como referencia a esto, describe un método para tratar o prevenir la depresión o la ansiedad con una terapia combinada de un antagonista específico de un receptor NK_{1} junto con un anti-depresivo y/o un agente anti-ansiedad. Así, los agentes antidepresivos y/o antiansiedad, tales como los descritos en el documento U.S. 6.117.855 (2000), se pueden combinar con uno o más (por ejemplo, uno) compuestos que tienen la fórmulas (I) y/o (Ia) para tratar los estados de enfermedad por depresión y/o ansiedad en un mamífero, preferiblemente, en un ser humano.
En otra realización más de la invención, una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) de los antagonistas del receptor NK_{1} de la invención se puede combinar con una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("ISRS") para tratar una variedad de estados de enfermedad de mamíferos, tales como los descritos antes. Los ISRS alteran la disponibilidad sináptica de la serotonina a través de su inhibición de la reacumulación presináptica de la serotonina liberada neuronalmente. En el documento U.S. 6.162.805 (2000), que se incorpora a la presente memoria como referencia a esto, describe un método para tratar la obesidad con una terapia combinada de un antagonista del receptor NK_{1} y un ISRS. Se pueden combinar uno o más compuestos de la invención que tienen la fórmula (I) o (Ia) junto con uno o más ISRS en una sola composición farmacéutica, o se pueden administrar simultáneamente, concurrentemente o sucesivamente con un ISRS. Esta combinación puede ser útil en el tratamiento y la prevención de la obesidad u otro de los estados de enfermedad de seres humanos o animales identificados anteriormente. En particular, una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto que tiene la fórmula (I) o (Ia), solo o junto con una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, puede ser útil en el tratamiento y la prevención de la emesis, la depresión, la ansiedad y/o la tos.
Numerosas sustancias químicas son conocidas por alterar la disponibilidad sináptica de la serotonina a través de su inhibición de la reacumulación presináptica de serotonina liberada neuronalmente. Los ISRS representativos incluyen, sin limitación, los siguientes: fluoxetina (por ejemplo, hidrocloruro de fluoxetina, por ejemplo, Prozac ®), fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina, por ejemplo Luvox®), paroxetina (por ejemplo, hidrocloruro de paroxetina, por ejemplo, Paxil ®), sertralina (por ejemplo, hidrocloruro de sertralina, por ejemplo, Zoloft ®), citalopram (por ejemplo, hidrobromuro de citalopram, por ejemplo, Celexa^{TM}), duloxetina (por ejemplo., hidrocloruro de duloxetina), y venlafaxina (por ejemplo, hidrocloruro de venlafaxina, por ejemplo, Effexor®). Los ISRS adicionales incluyen los descritos en el documento U.S. 6.162.805 (2000). Otros compuestos se pueden evaluar fácilmente para determinar su capacidad para inhibir selectivamente la reabsorción de serotonina. Así, un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un (por ejemplo, uno) antagonista del receptor NK_{1} que tiene la fórmula (I) o (Ia), al menos un (por ejemplo, uno) ISRS, y al menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar los estados de enfermedad de mamíferos (por ejemplo, seres humanos) identificados anteriormente, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende al menos un (por ejemplo, uno) antagonista del receptor NK_{1} que tiene la fórmula (I) o (Ia) combinado con al menos un (por ejemplo, uno) ISRS, tal como uno de los mencionados anteriormente, y al menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto preferido, la invención se refiere a un método para tratar la emesis, la depresión, la ansiedad y/o la tos, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) antagonista del receptor NK_{1} que tiene la fórmula (I) o (Ia) combinado con al menos un (por ejemplo, uno) ISRS, tal como uno de los descritos anteriormente. Cuando un antagonista del receptor NK_{1} de la invención se combina con un ISRS para su administración a un paciente que necesite tal tratamiento, los dos ingredientes activos se pueden administrar simultáneamente, consecutivamente (uno después del otro en un período de tiempo relativamente corto), o sucesivamente (primero el uno y luego el otro a lo largo de un período de tiempo). En general, cuando los dos ingredientes se administran consecutivamente o sucesivamente, el antagonista del receptor NK_{1} de la invención se administra, preferiblemente, antes de la administración del ISRS.
Así, los compuestos de la invención se pueden emplear solos o combinados con otros agentes activos. La terapia combinada incluye la administración de dos o más ingredientes activos a un paciente que necesite tratamiento. Además de la terapia combinada de antagonista del receptor NK_{1}/ISRS descrita anteriormente, los compuestos que tienen la fórmula (I) y (Ia) se pueden combinar con uno o más de otros agentes activos, tales como los siguientes: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1} (por ejemplo, los descritos en las patentes de antagonistas de receptores de neuroquinina citadas anteriormente en la sección de descripción de la técnica relacionada), prostanoides, antagonistas del receptor H1, agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, antagonistas de receptores de dopamina, antagonistas de receptores de melanocortina, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de la metaloendopeptidasa neutra, antagonistas de ET_{A}, inhibidores de renina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina (por ejemplo, ondansetrón (por ejemplo, hidrocloruro de ondansetrón, por ejemplo, Zolfran®), palonosetrón y granisetrón (por ejemplo, hidrocloruro de granisetrón, por ejemplo, Kytril®)), agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona), inhibidores de la quinasa rho, moduladores del canal del potasio y/o inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos.
Los agentes terapéuticos preferibles para la terapia combinada con compuestos de la invención son los siguientes: prostanoides, tales como prostaglandina E_{1}; agonistas \alpha-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; antagonistas de receptores de dopamina, tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losartán, irbesartán, valsartán y candesartán; antagonistas de ET_{A}, tales como bosentán y ABT-627; antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, tales como ondansetrón; y glucocorticoides, tales como dexametasona. En realizaciones preferidas de la invención, los compuestos de la invención se pueden combinar con: otros tipos de antagonistas del receptor NK_{1}, ISRS, antagonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides y/o inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos. Una realización preferida de la invención se refiere a una terapia combinada que comprende la administración a un paciente de una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto que tiene la fórmula (I) o (Ia) combinado con una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, uno) antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina (por ejemplo, ondansetrón) y/o al menos un (por ejemplo, uno) glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona).
Las composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99,9 por ciento en peso, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento en peso, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 por ciento en peso de ingrediente activo (compuesto que tiene la fórmula (I) o (Ia)).
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos mediante esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos y las cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para su administración oral. Los ejemplos de los portadores farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de las diferentes composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^{a} Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar el agua o las soluciones de agua-propilenglicol para su inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para su administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para su inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar combinados con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
También están incluidas las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, inmediatamente después de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden liberar también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio como es convencional en la técnica para este propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, las preparaciones subdividas en dosis unitarias del tamaño adecuado contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 4000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,02 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 500 mg, y muy preferiblemente de aproximadamente 0,04 mg a aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación concreta.
La dosificación real se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la afección que esté siendo tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación concreta está dentro del conocimiento práctico de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables estarán reguladas de acuerdo con criterio del médico clínico a cargo considerando factores tales como la edad, el estado y el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que estén siendo tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para su administración oral puede oscilar de aproximadamente 0,02 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día, o alternativamente, en forma de una infusión continua. Tal administración se puede administrar como una terapia crónica o aguda.
La cantidad de antagonista del receptor NK_{1} combinada con un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina ("ISRS") en una dosis unitaria de preparación puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg de antagonista del receptor NK_{1} combinado con aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de ISRS. En otra combinación la cantidad de antagonista del receptor NK_{1} combinada con un ISRS en una dosis unitaria de preparación puede ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg de antagonista del receptor NK_{1} combinado con aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de ISRS. En otra combinación la cantidad de antagonista del receptor NK_{1} combinada con ISRS en una dosis unitaria de preparación puede ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg de antagonista del receptor NK1 combinado con aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg de ISRS.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la afección que esté siendo tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación concreta está dentro del conocimiento práctico de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el según se requiera. Tras la mejora de las condiciones de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención, si fuera necesario. Con posterioridad, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel al cual se conserven las condiciones mejoradas. Cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, debería cesar el tratamiento. Los pacientes pueden requerir, no obstante, tratamiento intermitente a largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas de enfermedad.
Los regimenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente concreto pueden variarse y dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta de los pacientes, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación específica de fármacos, la gravedad y el curso de los síntomas que estén siendo tratados, la disposición del paciente a la afección que esté siendo tratada y el criterio del médico a cargo. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación concreta está dentro del conocimiento práctico de la técnica.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (Ia) se puede preparar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos típicos se describen más abajo, aunque un experto en la técnica reconocerá que pueden ser aplicables otros procedimientos, y que los procedimientos pueden modificarse adecuadamente para preparar el mismo u otros compuestos dentro del alcance de la fórmula (I) o (Ia).
Las definiciones de las abreviaturas descritas en la sección experimental son las siguientes: Me es metilo; Bu es butilo; OH es hidroxilo; Ac es acetilo; Et es etilo; Ph es fenilo; THF es tetrahidrofurano; OAc es acetato; Et_{2}O es éter dietílico; (Boc)_{2}O es dicarbonato de di-terc-butilo; (Boc) es terc-butoxicarbonilo; TLC es cromatografía en capa fina; LDA es diisopropilamiduro de litio; DCC es 1,3-diciclohexilcarbodiimida; HATU es hexafluorofosfato de O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N',N',-tetrametiluronio; TFA es ácido trifluoroacético; DIBAL o DIBAL-H es hidruro de diisobutilaluminio; DIEA o i-Pr_{2}EtN es diisopropiletilamina; UNCA es N-Carboxianhídridos protegidos con urea; IPA es 2-propanol; DMF es dimetilformamida; TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio; TASF es tris(dimetilamino)azufre(trimetilsilil)-difluoruro; y equiv es equivalentes.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (Ia) se pueden preparar generalmente a partir de la cetona A1 correspondiente (descrita en el documento WO 01/44200, que se incorpora a la presente memoria como referencia a esto) como se ha mostrado bajo las siguientes condiciones:
donde:
Ar^{1}, Ar^{2}, X^{1}, R^{1} a R^{3} y R^{10} a R^{35} se definen como para la fórmula (I);
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H y -CI;
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O); y
R^{8} y R^{9} son cada uno -H.
La olefinación de Wittig de la cetona A1 con el bromuro de metiltrifenilfosfonio y una base adecuada, tal como amiduro sódico o n-butil litio, en THF proporciona el alqueno A2. La cicloadición del alqueno con dicloroceteno, que se genera in situ con cloruro de tricloroacetilo y un par cinc-cobre, en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico o dimetiléter de etilenglicol ("DME"), proporciona diclorociclobutanona A3. El ceteno se puede preparar también en situ con cloruro de dicloroacetilo, trietilamina, y un disolvente adecuado tal como hexano. Adicionalmente, el par cinc-cobre se puede remplazar por polvo de cinc cuando se realiza la cicloadición utilizando ultrasonidos. La reducción de los dicloruros utilizando un agente reductor adecuado, tal como yoduro de sodio y polvo de cinc en ácido acético produce la ciclobutanona A4.
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Para los derivados donde R^{1} a R^{5}, R^{8}, y R^{9} son iguales a hidrógeno se puede utilizar una síntesis de ciclobutano alternativa. La desprotonación del bencilnitrilo A5 con hidruro de sodio en DMF está seguida de la adición de 3-cloro-2-clorometil-1-propeno para proporcionar el ciclobutano A6. La reducción del nitrilo preferiblemente con DiBAL-H en THF produce el aldehído A7. Los métodos adicionales para la reducción del nitrilo son con níquel Raney e hipofosfato sódico en ácido acético acuoso-piridina o ácido fórmico y con otros agentes reductores de anhídridos tales como LiAlH_{4} y NaAlH_{4}. Los expertos en la técnica advertirán que el aldehído se puede convertir en un alcohol (Q = OH) mediante reducción con un agente reductor de anhídridos, un sulfuro (Q = SH) mediante métodos de alquilación convencionales a partir del alcohol, o la amina (Q = NH_{2}) mediante aminación reductiva. La alquilación de A8 con un electrófilo que contiene el segundo radical arilo, Ar^{2}, funcionaliza adicionalmente la cadena lateral para proporcionar el ciclobutano A9. La ozonolisis del alqueno en diclorometano es el método de elección para la formación de la cetona A10.
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La derivatización adicional de la ciclobutanona A4 se puede realizar a través de desprotonación con una base adecuada, tal como LDA o KHMDS, seguido de la adición de un electrófilo para proporcionar la ciclobutanona sustituida A11. Los electrófilos apropiados pueden ser, pero no están limitados a, haluros de alquilo, reactivos peróxido, trisilazida, y disulfuros. Los expertos en la técnica pueden elaborar estos derivados para preparar los compuestos, donde R^{4}, R^{5}, R^{8}, y R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{20}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14},-NR^{14}CONR^{15}R^{16}, o -SR^{20}; o R^{4} y R^{5} juntos son =O o =NR^{13}.
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Para los expertos en la técnica, la manipulación del radical cetona en A12 a los grupos funcionales referidos representados en R^{6} y R^{7} puede requerir algunas etapas de protección y desprotección adicionales. Por consiguiente, el orden de las operaciones sintéticas puede ser diferente con el fin de mantener la compatibilidad del grupo funcional con las etapas operacionales en la síntesis.
Las siguientes modificaciones en la cetona A12 pueden proporcionar los compuestos de tipo A13 donde R^{6} es H, y R^{7} es cualquiera de -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{15}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16},
-SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14}, -NR^{14}CONR^{15}R^{16} o una de las estructuras siguientes:
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La reducción de la cetona A12 con un agente reductor anhídrido, tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, proporcionará un alcohol secundario. La conversión del alcohol en éteres, tioéteres, sulfonas, carbamatos y sulfonamidas como se ha definido antes se puede realizar con métodos convencionales.
Preferiblemente, la aminación reductiva de la cetona A12 con una amina primaria o secundaria y triacetoxiborohidruro de sodio proporciona fácilmente aminas. Alternativamente, las aminaciones reductivas se pueden completar con cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cinc/HCl, o BH_{3}-piridina como agente reductor. La funcionalización adicional de las aminas mediante alquilación, acilación, sulfonilación, adición a isocianatos, o acoplamiento convencionales con un ácido carboxílico apropiado de los análogos anteriores puede ser reconocida por los expertos en la técnica.
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La síntesis de los compuestos donde R^{6} o R^{7} juntos son =CH_{2}, =NR^{13}, o =NR^{15} se origina con la cetona A12. La olefinación de Wittig de A12 con bromuro de trifenilfosfonio y n-butil litio proporciona el alqueno A14. Las oximas y éteres oxima, A15, se obtienen fácilmente a partir de la reacción de la cetona con una sal hidrocloruro de hidroxil- o alcoxil-amina en piridina como disolvente. Preferentemente, las iminas se forman a partir de cetonas y aminas primarias en presencia de un ácido catalítico, tal como ácido para-toluenosulfónico, con eliminación de agua mediante un aparato Dean-Stark.
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En los casos en los que R^{6} o R^{7} no es hidrógeno, se puede generar un centro cuaternario a partir de la cetona A12 para proporcionar un compuesto A17 donde R^{7} es -(CH_{2})_{n6}-J, donde n_{6} es 0-5, J es H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y R^{6} es -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14}, -NR^{14}CONR^{15}R^{16}, o una de las estructuras de más abajo.
78 
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La incorporación de un grupo alquilo en la posición R^{7} de A12 para proporcionar un alcohol terciario se puede completar con la adición de un reactivo de Grignard a la cetona. También se pueden emplear reactivos organometálicos tales como alquil litios y alquilcincs para esta transformación. Para los radicales -CF_{3} y -CHF_{2} en los que no se puede generar el reactivo organometálico se aplica el siguiente protocolo. El método de elección para introducir un grupo trifluorometilo en una cetona es con trimetilsililtrifluorometano (Reactivo de Ruppert) y fluoruro de tetrabutilamonio catalítico en THF. La posterior adición de ácido débil acuoso hidroliza el silileter al carbinol deseado A16. En los casos en los que está presente una funcionalidad sensible, se puede utilizar hidrólisis alcalina con carbonato de potasio y metanol o TBAF en THF. El grupo difluorometilo se puede incorporar de una manera similar utilizando (difluorometil)fenildimetilsilano y TASF catalítico o fluoruro de potasio en DMF seguido de hidrólisis ácida suave. La funcionalización del alcohol A16 a éteres, tioéteres, sulfonas, y sulfonamidas se puede realizar mediante métodos convencionales.
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Adicionalmente, se podría obtener la incorporación de grupos alquilo, concretamente -CH_{2}F, a través de la conversión de la cetona en un epóxido A18 con metiluro de dimetiloxosulfonio o diazometano. La adición nucleofílica al epóxido proporcionaría una ruta alternativa hacia el derivado alcohólico terciario A16.
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Preferentemente, la formación de un centro cuaternario en R^{6} y R^{7}, donde R^{6} es una amina, comienza con la conversión de la cetona en una nitrona. Así, la formación de la nitrona con N-hidroxilbencilamina y la posterior adición de un reactivo de Grignard generan las hidroxilamina protegida con bencilo A19. La reducción a la amina secundaria con polvo de cinc en ácido acético proporciona la bencilamina, que se puede derivatizar a análogos que contienen nitrógeno mediante los métodos enumerados previamente. Los expertos en la técnica reconocerán que una imina, sal de iminio, o una sulfoxilimina quiral es también un intermedio viable. Los reactivos de Grignard se añaden a las sales de iminio, no obstante, cuando se utilizan una sulfoxilimina o una imina, los alquil litios son los reactivos de elección. La química descrita previamente para incorporar un -CF_{3} o -CHF_{2} se puede aplicar a las iminas con la adición de trimetilsililimidazol a la reacción y el uso de fluoruro de cesio estequiométrico.
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De una manera análoga a la química descrita con el epóxido A18, el radical -CH_{2}F, junto con otros análogos alquílicos, son accesibles a través de una aziridina A20. La aziridinación del alqueno A8 se puede completar con cloramina T o (N-(p-toluenosulfonil)imino)-fenilyodinano. La adición nucleofílica a A20 seguido de la funcionalización adicional proporcionará los derivados que contienen nitrógeno enumerados previamente.
82
Se pueden preparar análogos espirocíclicos en los que R^{6} y R^{7} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo heterocicloalquílico o heterocicloalquenílico de cuatro a siete miembros, que incluyen pero no están limitados a hidantoínas, ureas, lactamas, imidazolonas, imidazolidinonas, piperazinas, morfolinas, y aminas cíclicas. la cetona A12 se convierte en la hidantoína A21 con cianuro de potasio y carbonato de amonio en etanol acuoso calentando. La reducción de la hidantoína a la urea cíclica A22 se produce con la adición de hidruro de litio y aluminio y tricloruro de aluminio en THF.
83
La anterior transformación de la cetona A12 en una hidantoína también se puede completar a través de un procedimiento por etapas utilizando la reacción de Strecker. La formación inicial de un aminonitrilo a partir de la cetona A12 se obtiene con cianuro de sodio, y una amina primaria protegida adecuadamente, tal como bencilamina, en metanol y ácido acético. La hidrólisis alcalina preferente del nitrilo con peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio en etanol proporciona la amino amida A23. La desprotección de la amina se puede realizar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. La adición de trifosgeno a la amino amida proporciona la hidantoína espirocíclica A21.
84
La beta-lactama espirocíclica se sintetiza a partir del alqueno A14 mediante una adición [2+2] con isocianato de N-clorosulfonilo para proporcionar la lactama A24. La expansión del anillo de la beta- a la gamma-lactama se puede lograr a través de la siguiente ruta en la que el nitrógeno de la lactama está protegido preferiblemente en forma de carbamato de t-butilo. la apertura del sistema imida con trimetilsilildiazometano, una alternativa más segura al diazometano, genera una diazocetona. La transposición de Wolff de la diazocetona se lleva a cabo fotolíticamente en benceno o en presencia de una cantidad catalítica de benzoato de plata y trietilamina en THF. La desprotección del nitrógeno de la lactama con TFA en diclorometano proporciona la lactama A25 deseada. Como se representa con la beta-lactama A26, la reducción de una lactama al derivado de amina cíclico A27 se completa con hidruro de litio y aluminio y tricloruro de aluminio.
85
Un método alternativo para la preparación de la lactama A25 implica la hidrólisis de la hidantoína A21 mediante la protección de la hidantoína con Boc-anhidruro y la posterior adición de una solución de hidróxido de litio para formar el aminoácido A28. Un método alternativo para la hidrólisis alcalina de la hidantoína es con hidróxido de sodio en etanol acuoso temperaturas elevadas. La protección del nitrógeno en forma del carbamato de terc-butilo A29 seguido de ciclización con trifosgeno proporciona después el derivado UNCA A30. La reacción con hidruro del UNCA al alcohol, preferiblemente con borohidruro de litio, y la posterior oxidación al aldehído con el protocolo de Swern genera el Boc-aminoaldehído A31. La homologación del aldehído mediante condensación aldólica o preferiblemente mediante olefinación de Homer-Wadsworth-Emmons proporciona el éster A32. La posterior hidrogenación y la eliminación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético proporcionarán la lactama A25 deseada.
86 
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El isómero posicional gamma-lactámico espirocíclico se prepara a partir de la ciclobutanona A12. Una reacción de Homer-Wadsworth-Emmons inicial un éster fosfonato está seguida de una adición de Michael con nitrometano en presencia de una base adecuada, tal como TBAF, en THF a reflujo para proporcionar el nitroéster A33. El grupo nitro se reduce mediante hidrogenación en presencia de níquel Raney a la amina que se cicla espontáneamente para proporcionar la lactama A34.
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87 
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La siguiente ruta se puede aplicar en los casos en los que R^{7} es -(CH_{2})_{n6}-J, donde n_{6} = 0, J es -C(O)NR^{15}R^{16} o -C(O)OR^{14} y R^{6} es -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14}, o -NR^{14}CONR^{15}R^{16}. Partiendo del derivado UNCA protegido con Boc A30, la adición de un alcóxido o una amina podría proporcionar un análogo éster o amida. Preferiblemente, el grupo protector Boc se elimina con ácido trifluoroacético en diclorometano para proporcionar A35. La functionalización de la amina mediante alquilación, acilación, sulfonilación, adición a isocianatos, o acoplamiento convencionales con un ácido carboxílico apropiado puede ser reconocida por los expertos en la técnica.
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Además de la formación de aminoamidas a través del derivado UNCA A30, se puede aplicar la siguiente ruta en los casos en los que R^{7} es -(CH_{2})_{n6}-J, donde n_{6} = 0, J es -C(O)NR^{15}R^{16} y R^{6} es -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14}, o -NR^{14}CONR^{15}R^{16}.
El aminoácido protegido con Boc A29 can puede experimentar una reacción de acoplamiento con amoníaco, aminas primarias o secundarias, preferiblemente en presencia de PyBOP para activar el ácido carboxílico, para proporcionar la Boc-aminoamida A37. los expertos en la técnica reconocen que se pueden utilizar otros reactivos de acoplamiento, tales como CDI, DCC, EDC/HOBt, y HATU, en la conversión de los ácidos carboxílicos en las amidas. La eliminación del grupo protector Boc preferiblemente con TFA en diclorometano puede estar seguida de elaboración de la amina mediante los métodos descritos previamente para proporcionar los derivados de tipo A36.
89
Los análogos de hidantoína sustituidos con nitrógeno A21 se pueden preparar a partir de las aminoamidas secundarias A38 donde R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxi(C_{2}-C_{8})alquilo, o (C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo. La adición de trifosgeno en presencia de una base amínica proporciona la hidantoína sustituida A39.
90
Además del método anterior, las hidantoínas sustituidas con N-alquilo se pueden preparar a partir de la hidantoína A21 mediante condiciones de alquilación convencionales con carbonato de potasio y un bromuro de alquilo en DMF para obtener A39. La alquilación del nitrógeno menos reactivo de la hidantoína para proporcionar el análogo A40 se podría lograr a través de la protección del nitrógeno más reactivo, alquilación convencional, y posterior eliminación del grupo protector.
91
Las imidazolonas e imidazolidinonas espirocíclicas se puede preparar a partir de aminoamidas primarias y secundarias A41, donde R^{15} se define igual que en el compendio de la invención. La condensación de la aminoamida con un ortoformiato, preferiblemente ortoformiato de tetrietilo, en tolueno a reflujo con ácido acético catalítico proporciona la imidazolona A42. La reducción de la imidazolona se completa preferiblemente con borohidruro de sodio en metanol para dar la imidazolidinona A43. La imidazolona se puede reducir también mediante hidrogenación sobre óxido de platino, níquel Raney, o paladio sobre carbono.
92
Los expertos en la técnica advertirán también que la adición de un ortoéster en lugar de un ortoformiato a una aminoamida podría proporcionar las imidazolonas sustituidas con alquilo o arilo A44. Asimismo, la condensación de la aminoamida con acetona en metanol con un ácido, tal como ácido para-toluenosulfónico, podría proporcionar la imidazolidinona sustituida con dimetilo A45.
93
Para los derivados cuando R^{7} es -(CH_{2})_{n6}-J, donde n_{6} = 1-5, J es -C(O)NR^{15}R^{16}, o -C(O)OR^{14} y R^{6} es -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14}, o -NR^{14}CONR^{15}R^{16} se puede utilizar la siguiente ruta. Se puede obtener una homologación del carbono del aldehído A31 utilizando reactivos de Wittig tales como bromuro de metoximetiltrifenilfosfonio o cianobromuro de metiltrifenilfosfonio. Adicionalmente, la formación de un cloruro de ácido seguido del protocolo de Amdt-Eistert proporcionará el éster o los análogos de homologados. Se pueden obtener prolongaciones de cadena adicionales a través de química de Wittig y Horner-Wadsworth-Emmons. La funcionalización de la amina para proporcionar los derivados de tipo A47 es análoga a los procedimientos referidos previamente.
94
Para los derivados en los que R^{1} es -(CH_{2})_{n6}-J, donde n_{6} = 1, J es -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14}, o
-NR^{14}CONR^{15}R^{16} y R^{6} es -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17} -NR^{15}COR^{14}, o -NR^{14}CONR^{15}R^{16} se puede utilizar la siguiente ruta. La formación inicial de un aminonitrilo a partir de la cetona A12 se obtiene con cianuro sódico, y una amina primaria protegida adecuada, tal como bencilamina, en metanol y ácido acético. La reducción del nitrilo, preferiblemente con hidruro de litio y aluminio, en éter proporciona la diamina protegida A48. Los expertos en la técnica reconocerán otros métodos para reducir nitrilos a aminas con otros agentes reductores hidruros o hidrogenación con un catalizador. La desprotección de la amina o la functionalización adicional seguido de desprotección proporcionarán los derivados con la estructura A49.
95
Además de los análogos A49, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, pueden formar una anillo de piperazina. La desprotección de la diamina A48 seguido de ciclación con cloruro de cloroacetilo proporcionará el derivado de ceto-piperazina A50.
96
Los carbamatos cíclicos y los análogos de morfolina se pueden preparar a partir del aminoácido A28. La reducción del ácido carboxílico con borohidruro de litio en presencia de cloruro de trimetilsililo en THF proporciona el aminoalcohol A51. La ciclación al carbamato A52 y la ceto-morfolina A53 se logra mediante la adición de trifosgeno o bromoacetato de fenilo, respectivamente, al aminoalcohol en presencia de diisopropiletilamina.
97 
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Para los derivados en los que R^{7} es -(CR^{40}R^{41})_{n6}-J, donde R^{40} y R^{41} no son hidrógeno y n_{6} = 1, J es -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16} y R^{6} es -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}COR^{14}, o -NR^{14}CONR^{15}R^{16} se puede utilizar la siguiente ruta. La esterificación del Boc-aminoácido A29 con trimetilsilildiazometano, una alternativa más segura al diazometano, seguido de la adición de bromuro de metilmagnesio proporciona una mezcla del Boc-aminoalcohol A54 y el carbamato cíclico A55. El derivado A54 puede proporcionar un aminoalcohol tras la desprotección del radical Boc con TFA o mediante la funcionalización adicional del alcohol seguido de la desprotección proporciona los aminoéteres o los aminocarbamatos. Se puede preparar un derivado de cetomorfolina analogo a A53 mediante las condiciones definidas previamente.
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98 
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En los ejemplos en los que R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo -C(=O) y R^{6} a R^{9} es hidrógeno, la siguiente preparación de la ciclobutanona núcleo emplea la cetona A1. Utilizando un protocolo referido por Trost, B. M.; Bogdanowicz, M. J. J. Am. Chem. Soc., 95, 5321 (1973), que se incorpora como referencia en su totalidad, la adición de iluro de difenilciclopropilo a la cetona A1 proporciona inicialmente un oxaspiropentano. Este intermedio reordena la ciclobutanona tras el tratamiento con perclorato de litio o tetrafluoroborato de litio. La química descrita para la elaboración de la ciclobutanona A4 es aplicable a la funcionalización de la ciclobutanona A57.
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99 
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La invención descrita en la presente memoria se ilustra mediante los siguientes ejemplos que no se deben considerar que limitan el alcance de la descripción. Las rutas mecánicas alternativas y sus estructuras análogas pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica.
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Preparación de los Ejemplos 1a y 1b
100
Etapa 1
Los procedimientos para preparar el Compuesto 1 y el Compuesto 2 se muestran en el documento WO 01/44200.
Etapa 2
101
A bromuro de metiltrifenilfosfonio/amiduro sódico (reactivo "Iluro Instantáneo") (20,9 g, 50,1 mmoles, 1,3 equiv) en un MFR de 500 mL en N_{2} se le añadió THF anhidro (210 mL). La suspensión de color amarillo se templó y se dejó agitando durante 20 minutos. El Compuesto 2 (14,5 g, 38,5 mmoles, 1,0 equiv) en forma de una solución en THF anhidro (50 mL) se añadió a través de una cánula a lo largo de 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitando a rt durante 24 h. La solución se filtró a través de un taco de gel de sílice de 2,54 cm y se enjuagó con 1 L de EtOAc/hexano al 5%. La solución se concentró a vacío para proporcionar una mezcla de sólido/aceite. La sustancia bruta se obtuvo utilizando un taco de gel de sílice de 12,70 cm en un embudo de vidrio fritado eluyendo con EtOAc/hexano al 2% para proporcionar el Compuesto 3 alquénico puro (13,2 g, 92,2%) en forma de un aceite de color amarillo brillante.
Etapa 3
102
Al Compuesto 3 (5,2 g, 13,9 mmoles, 1,0 equiv) en un MFR de 200 mL se le añadieron Et_{2}O anhidro (50 mL) y DME anhidro (7 mL) en N_{2}. Se añadió a la mezcla de reacción un par cinc-cobre (2,7 g, 41,3 mmoles, 3,0 equiv) seguido de adición gota a gota de cloruro de tricloroacetilo (4,7 mL, 42 mmoles, 3,0 equiv) a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 48 horas. Después de este tiempo adicional se añadieron un par cinc-cobre (2,0 g) y cloruro de tricloroacetilo (2,0 mL). Al cabo de 65 h, se añadió hexano (100 mL) y la suspensión de color pardo se dejó enfriando a temperatura ambiente. Al cabo de 2 h, la suspensión se filtró a través de celite lavando con Et_{2}O/hexano al 5% (3 x 200 mL). La solución se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color pardo (9,6 g). La sustancia bruta se purificó utilizando un taco de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de disolvente de hexano a EtOAc/hexano al 5% a EtOAc/hexano al 10% para proporcionar los isómeros deseados Ejemplo 1a y 1b (rendimiento 5,8 g, 86%). La razón de Isómero A: B es 1:1.
EM Electropulverización [M+Na]^{+} 507,1 para el Ejemplo 1a.
EM Electropulverización [M+Na]^{+} 507,1 para el Ejemplo 1b.
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Preparación del Ejemplo 2
103 
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Al dicloroceteno Ejemplo 1a y 1b (4,3 g, 8,86 mmoles, 1,0 equiv) en ácido acético (39 mL) se le añadió polvo de cinc (4,46 g, 70,9 mmoles, 8,0 equiv) seguido de NaI (2,65 g, 17,7 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 48 h. La solución se dejó enfriando a la temperatura ambiente y se filtró a través de un taco de celite lavando con EtOAc. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado (1x100 mL) seguido de salmuera (1x100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 5% a EtOAc/hexano al 10% para proporcionar el Ejemplo 2 en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento 3,0 g, 82%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 417,1 para el Ejemplo 2.
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Preparación del Ejemplo 3
104 
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Al Compuesto 2 (1,17 g, 3,1 mmoles, 1,0 equiv) en DMSO anhidro (10 mL) se le añadió tetrafluoroborato de ciclopropildifenilsulfonio (1,07 g, 3,4 mmoles, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se desgasificó bien con N_{2} y se añadieron escamas de hidróxido de potasio (0,37 g, 7,0 mmoles, 2,25 equiv). Al cabo de 18 h, la mezcla de reacción de color rojo se vertió en hexano. El aceite de color rojo no era soluble en hexano y se diluyó con éter (100 mL). La capa acuosa se extrajo con éter (3x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con una solución saturada de NaHCO_{3} (2x 50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar 1,8 g de un aceite de color naranja. El aceite se diluyó con benceno (8 mL) y se añadió perclorato de litio (14 mg). La suspensión se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente, se lavó una vez con H_{2}O y una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 3% para dar el Ejemplo 3 (0,65 g, rendimiento 52%) en forma de un aceite de color amarillo.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 417,1 para el Ejemplo 3.
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Preparación del Ejemplo 4
105 
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Al Ejemplo 2 (0,091 g, 0,22 mmoles, 1,0 equiv) en piridina (1 mL) se le añadió hidrocloruro de metoxilamina (0,22 g, 0,26 mmoles, 1,2 equiv) y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con H_{2}O y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, y una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 5% para proporcionar el producto deseado Ejemplo 4 (0,10 g, rendimiento 100%) en forma de un aceite incoloro.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 446,1 para el Ejemplo 4.
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Preparación del Ejemplo 5
106 
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El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 4, utilizando hidrocloruro de hidroxilamina en lugar de hidrocloruro de metoxilamina.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 432,1 para el Ejemplo 5.
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Preparación del Ejemplo 6
107 
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Al Ejemplo 2 (2,9 g, 7,0 mmoles, 1,0 equiv) en 1,2-dicloroetano (28 mL) en N_{2} se le añadió bencilamina (6,0 g, 56 mmoles, 8,0 equiv). Al cabo de 20 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 g, 14 mmoles, 2,0 equiv) seguido de ácido acético (0,5 g, 8,4 mmoles, 1,2 equiv). La reacción se verificó mediante TLC y mostró la presencia de sustancia de partida al cabo de 6 horas. Se añadieron 1,5 g adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 18 h adicionales. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 40% para proporcionar el Ejemplo 6, una mezcla 1:1 de diastereómeros, en forma de un aceite de color amarillo claro (3,33 g, rendimiento 94%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 508,1 para el Ejemplo 6.
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Preparación del Ejemplo 7
108
Al Ejemplo 6 (1,9 g, 3,7 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH (30 mL) en N_{2} se le añadió Pd(OH)_{2} sobre carbono al 20%. La mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche en H_{2}. La TLC indicó la presencia de sustancia de partida, y se añadieron 0,3 g adicionales de Pd(OH)_{2} sobre carbono al 20%. Al cabo de 36 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con Et_{3}N/EtOAc al 5% para proporcionar el Ejemplo 7, una mezcla de diastereómeros1:1, en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,25 g, rendimiento 81%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 418,1 para el Ejemplo 7.
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Preparación de los Ejemplos 8a y 8b
109
Etapa 1
110
A bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,86 g, 2,4 moles, 2,0 equiv) en THF anhidro (50 mL) a 0ºC se le añadió butil litio (1,5 mL, 2,4 mmoles, 2,0 equiv) gota a gota. Al cabo de 30 minutos, se retiró el baño de hielo y se añadió el Ejemplo 2 (0,51 g, 1,2 mmoles, 1,0 equiv) en THF (5 mL) a través de una cánula a lo largo de un período de 5 minutos. Al cabo de 1 h, la solución se enfrió a 0ºC, se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un residuo de color naranja. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano del 5% a EtOAc/hexano al 10% para proporcionar el Compuesto 4 (0,036 g, rendimiento 77%).
Etapa 2
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111 
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Al Compuesto 4 (0,49 g, 1,2 mmoles, 1,0 equiv) en éter anhidro (2,6 mL) a 0ºC se le añadió isocianato de clorosulfonilo (0,018 g, 1,3 mmoles, 1,1 equiv) gota a gota. Al cabo de 1 h la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente. Al cabo de 19 h, se le añadió isocianato adicional (55 \muL). Al cabo de 4 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con éter (12 mL) y se añadió a un matraz que contenía una solución de sulfato de sodio al 25% (12 mL) y éter (6 mL). La solución se ajustó a pH 8 con una solución de KOH 2,0 M. La mezcla bifásica se dejó agitando durante 1,5 horas. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto en forma de una mezcla de aceite/sólido. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 5% a EtOAc/hexano al 50% para proporcionar el producto deseado (0,033 g, rendimiento 60%) en forma de una mezcla de dos isómeros. Los isómeros se separaron mediante HPLC sobre una columna Chiralcel AD utilizando hexano/IPA 9/1 para proporcionar los Ejemplos 8a y 8b.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 536,2 para el Ejemplo 8a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 536,2 para el Ejemplo 8b.
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Preparación de los Ejemplos 9a, 9b y 9c
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112 
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Al Ejemplo 7 (0,1 g, 0,24 mmoles, 1,0 equiv) en 1,2-dicloroetano (2 mL) en N_{2} a 0ºC se le añadió trietilo amina (0,61 g, 0,6 mmoles, 2,5 equiv) seguido de cloruro de acetilo (0,020 g, 0,26 mmoles, 1,1 equiv). Al cabo de 2 h a 0ºC, la solución se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto en forma de un sólido de color blanco. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 70% para proporcionar el Ejemplo 9a en forma de una mezcla diastereomérica de isómeros 1:1 (0,102 g, rendimiento 93%).
Se separaron 0,90 g del Ejemplo 9a mediante HPLC en una columna Chiralcel OD utilizando hexano/IPA 9/1. Se obtuvieron el Isómero A en forma del Ejemplo 9b (0,042 g) y el Isómero B en forma del Ejemplo 9c (0,041 g).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 460,1 para el Ejemplo 9a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 460,1 para el Ejemplo 9b.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 460,1 para el Ejemplo 9c.
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Preparación de los Ejemplos 10a y 10b
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113 
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Al Ejemplo 7 (0,097 g, 0,23 mmoles, 1,0 equiv) en 1,2-dicloroetano (1,7 mL) en N_{2} a 0ºC se le añadió trietilamina (0,81 mL, 0,58 mmoles, 2,5 equiv) seguido de cloruro de 4-clorobutirilo (0,035 g, 0,25 mmoles, 1,1 equiv). Al cabo de 3 horas a 0ºC, la mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se diluyó con THF anhidro (2 mL) y se enfrió a 0ºC. Después se añadió a la solución hidruro de sodio en forma de una dispersión en aceite mineral al 60% (0,019 g, 0,46 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La reacción se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 80% para proporcionar el producto deseado en forma de una mezcla de isómeros (0,090 g, rendimiento 80%). Se separaron 0,90 g de la mezcla mediante HPLC sobre una columna Chiralcel AD utilizando hexano/IPA 9/1. Se obtuvieron el Isómero A en forma del Ejemplo 10a (0,034 g) y el Isómero B en forma del Ejemplo 10b (0,035 g).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 486,1 para el Ejemplo 10a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 486,1 para el Ejemplo 10b.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los Ejemplos 11a y 11b
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
Al Ejemplo 2 (1,35 g, 3,2 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH al 50% (20 mL) se le añadió KCN (0,42 g, 6,4 mmoles, 2,0 equiv) y carbonato de amonio (1,25 g, 13 mmoles, 4,0). La mezcla de reacción se calentó en una bomba de acero a 90ºC. Al cabo de 36 h, la bomba se dejó enfriando a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar una espuma de color blanco. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 30% a EtOAc/hexano al 40% para proporcionar el Ejemplo 11a (0,71 g, rendimiento 46%) en forma de una espuma de color blanco y Ejemplo 11b (0,66 g, rendimiento 43%) en forma de una espuma de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 487,1 para el Ejemplo 11a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 487,1 para el Ejemplo 11b.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación del Ejemplo 12a
115
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 12b, utilizando el Ejemplo 11a en lugar del Ejemplo 11b.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 473,1 para el Ejemplo 12a.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo 12b
116
Un MFR de 50 mL, secado a la llama en N_{2} se cargó con AICl_{3} (0,45 g, 3,4 mmoles, 4,0 equiv). El sólido se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución 1 M de LiAIH_{4} (2,6 mL, 2,6 mmoles, 3,0 equiv) en Et_{2}O a lo largo de 3 minutos. Al cabo de 30 minutos, se añadió una solución del Ejemplo 11b (0,42 g, 0,86 mmoles, 1,0 equiv) en THF seco (8 mL) a través de una cánula a lo largo de un período de 2 minutos. Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se dejó agitando durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se sofocó lentamente con una solución saturada de tartrato de sodio/potasio. Al cabo de 1 h, la solución bifásica se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto en forma de un sólido de color blanco. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 90% para proporcionar el producto deseado (0,34 g, rendimiento 84%) en forma de un sólido de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 473,1 para el Ejemplo 12b.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo 13
117
A una solución del Ejemplo 6 (0,4 g, 0,79 mmoles, 1,0 equiv) y carbonato de potasio (0,12 g, 0,87 mmoles, 1,1 equiv) en DMF (1,0 mL) a 0ºC se le añadió una solución de la clorotriazolinona (0,1 g, 0,79 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (1,7 mL). Al cabo de 5 h, se le añadió a la reacción una cantidad adicional (0,01 g) de clorotriazolinona. Al cabo de 4 h, la solución se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 50% (2% Et_{3}N) a EtOAc/hexano al 75% (2% Et_{3}N) para proporcionar una mezcla diastereomérica de isómeros Ejemplo 13 (0,3 g, rendimiento 77%) en forma de un aceite incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM Electropulverización [M+1]^{+} 605,1 para el Ejemplo 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo 14
118
Al Ejemplo 13 (0,31 g, 0,51 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (5,0 mL) en N_{2} se le añadió Pd/C al 10% (0,3 g) seguido de formiato de amonio (0,16 g, 2,6 mmoles, 5,0 equiv). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una hora y después se dejó enfriando a la temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de celite lavando con EtOAc. La solución se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color blanco (0,24 g, rendimiento 92%) Ejemplo 14.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 515,1 para el Ejemplo 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los Ejemplos 15a y 15b
119
A una solución del Ejemplo 7 (0,47 g, 1,1 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (5,5 mL) en N_{2} se le añadió Boc-\alpha-metilalanina (0,1 g, 0,79 mmoles, 1,0 equiv) seguido de DCC (0,23 g, 1,1 mmoles, 1,0 equiv). La reacción se completó al cabo de 18 h. La suspensión se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y se filtró a través de un embudo de vidrio fritado. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 0,74 g de un sólido de color amarillo. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 25% a EtOAc/hexano al 50% para proporcionar el producto deseado (0,56 g, rendimiento 85%) en forma de un aceite incoloro. Los isómeros (0,56 g) se separaron mediante HPLC en una columna Chiralcel OD utilizando hexano/IPA 9/1. Se obtuvieron el Isómero A en forma del Ejemplo 15a (0,028 g) y el Isómero B en forma del Ejemplo 15b (0,021 g).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 603,1 para el Ejemplo 15a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 603,2 para el Ejemplo 15b.
\newpage
Preparación del Ejemplo 16a
120
A una solución del Ejemplo 15a (0,26 g, 0,43 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5,0 mL) en N_{2} a 0ºC se le añadió TFA (0,1 mL). La mezcla de reacción se verificó mediante TLC y mostró una pequeña cantidad de sustancia de partida al cabo de 4 horas. Se añadió una cantidad en exceso de TFA (0,4 mL) y la reacción se dejó templando a la temperatura ambiente. Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla bifásica se diluyó con EtOAc, se lavó una vez con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el Ejemplo 16a (0,22 g, rendimiento 100%) en forma de un aceite incoloro.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 503,2 para el Ejemplo 16a.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo 16b
121
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 16a, utilizando el Ejemplo 15b.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 503,3 para el Ejemplo 16b.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los Ejemplos 17a y 17b
122
Los compuestos del título se prepararon mediante un método análogo al Ejemplo 12b, utilizando los Ejemplos 8a y 8b. Los isómeros se separaron mediante HPLC sobre una columna Chiralcel AD utilizando hexano/IPA 9/1 para proporcionar los Ejemplos 17a y 17b.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 444,2 para el Ejemplo 17a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 444,2 para el Ejemplo 17b.
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Preparación del Ejemplo 18
123
Etapa 1
124
Al Compuesto 4 (0,5 g, 1,2 mmoles, 1,0 equiv) en tolueno anhidro (2 mL) se le añadieron bicarbonato de sodio (0,092 g, 1,1 mmoles, 0,95 equiv), hidrocloruro de N-bencilhidroxilamina (0,18 g, 1,1 mmoles, 0,95 equiv) y sulfato de magnesio (0,05g). La suspensión de color amarillo se dejó agitando durante 4 horas, después de filtrarla y concentrarla a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se diluyó con éter anhidro (4 mL) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió bromuro de metilmagnesio (0,43 mL, 1,3 mmoles, 1,1 equiv) a lo largo de 1 minuto. La solución de color amarillo resultante se dejó templando a la temperatura ambiente al cabo de 10 minutos. La mezcla de reacción se verificó mediante TLC y al cabo de 45 minutos indicó la presencia de sustancia de partida. La solución se volvió a enfriar a -78ºC y se añadió MeMgBr (0,43 mL). El baño refrigerante se retiró al cabo de 10 minutos y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 5% a EtOAc/hexano al 40% para proporcionar el Compuesto 5 (0,25 g, rendimiento 38%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 538,1 para el Compuesto 5.
Etapa 2
125
A una solución del Compuesto 5 (0,29 g, 0,54 mmoles, 1,0 equiv) en ácido acético (3 mL) en N_{2} se le añadió polvo de cinc (0,35 g, 5,4 mmoles, 10,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC. Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente, se filtró a través de celite, se neutralizó con una solución de NaOH al 10%, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 25% a EtOAc/hexano al 75% a MeOH/EtOAc al 10% para proporcionar el Compuesto 6 (0,28 g, rendimiento 100%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 522,1 para el Compuesto 6.
\newpage
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Compuesto 6 (0,13 g, 0,25 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (5 mL) en N_{2} se le añadió Pd/C al 10% (0,12 g) y formiato de amonio (0,082 g, 1,3 mmoles, 5,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 1,5 h, la mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente y la suspensión se filtró a través de celite lavando con EtOAc. La solución se concentró a vacío para proporcionar el Ejemplo 18 (0,097 g, rendimiento 92%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 432,1 para el Ejemplo 18.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Ejemplo 19
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
Al Ejemplo 2 (0,21 g, 0,5 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH anhidro (1,5 mL) en N_{2} se le añadió cianuro de sodio (0,03 g, 0,6 mmoles, 1,2 equiv) y bencilamina (0,07 g, 0,65 mmoles, 1,3 equiv). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota ácido acético (70 \mul). El baño de hielo se eliminó al cabo de 30 minutos y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 19 h, la mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 7 (0,26 g), una mezcla de diastereómeros 1:1, en forma de un aceite de color amarillo. Al Compuesto 7 bruto (0,26 g, 0,49 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH (8 mL) se le añadió una solución 1 M de NaOH (5 mL) seguido de a adición gota a gota de una solución al 30% de H_{2}O_{2} a lo largo de 10 minutos. Al cabo de 4 h, la reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 8 (0,14 g, rendimiento 50%) en forma de un aceite de color amarillo.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 551,1 para el Compuesto 8.
\newpage
Etapa 2
129
Al Compuesto 8 (0,114 g, 0,21 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (4 mL) se le añadió Pd/C al 10% (0,11 g) seguido de formiato de amonio (0,069 g, 1,1 mmoles, 5,0 equiv). Al cabo de 3 h, la suspensión se dejó enfriando a la temperatura ambiente y se filtró a través de celite para proporcionar un aceite incoloro (0,1 g). La sustancia bruta se purificó sobre biotage eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 para proporcionar una mezcla diastereomérica 1:1 del Ejemplo 19 (0,044 g, rendimiento 45%) en forma de un aceite incoloro.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 446,1 para el Ejemplo 19.
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Preparación del Ejemplo 20
130
Etapa 1
131
El Compuesto 9 se preparó utilizando un procedimiento similar al del Compuesto 2 utilizando alcohol 3,5-difluorometilbencílico en lugar de alcohol 3,5-bistrifluorometilbencílico.
Etapa 2
132
Al Compuesto 9 (1,73 g, 6,3 mmoles, 1,0 equiv) en un MFR de 100 mL secado a la llama en Et_{2}O anhidro (45 mL) se le añadió polvo de cinc (0,83 g, 12,6 mmoles, 2,0 equiv). Se ancló un embudo de adición que contenía una solución de cloruro de tricloroacetilo (1,1 mL, 9,46 mmoles, 1,5 equiv) en Et_{2}O anhidro (20 mL) a la parte superior del matraz de reacción que emergió en el baño de agua de un sonicador hasta el nivel en el que experimentó la agitación máxima. Se añadió gota a gota la solución a lo largo de un período de 50 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se sometió a sonicación vigorosamente durante 5 h adicionales. La TLC (EtOAc/Hexano=10%) indicó la presencia de sustancia de partida y se añadió a lo largo de 10 minutos una porción adicional de cloruro de tricloroacetilo (0,8 mL, 7,17 mmoles, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se sometió a sonicación durante otras 6 h. La reacción casi se completó mediante TLC y el disolvente se evaporó a vacío. El producto bruto, principalmente Compuesto 10 y polvo de cinc, se trató con HOAc (30 mL), polvo de cinc (3,3 g, 50,5 mmoles, 8 equiv) y NaI (1,88 g, 12,5 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla de color negro se calentó a 90ºC durante 1 hora. La TLC (EtOAc/Hexano=10%) mostró que el Compuesto 10 se consumía casi completamente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución de color oscuro se filtró a través de un embudo fritado que contenía celite y se lavó cuidadosamente con EtOAc. El producto filtrado se enfrió a 0ºC y se neutralizó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se separó, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage para proporcionar el Ejemplo 20 (0,43 g, rendimiento 21%).
Ejemplo 20: RMN H1 (500M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (d, J = 6,305 Hz, 3 H), 3,35-3,43 (m, 4 H), 3,48 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 6,305 Hz, 1 H), 6,62-6,68 (m, 3 H), 7,25-7,39 (m, 5 H).
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Preparación de los Ejemplos 21a y 21b
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133 
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Una solución del Ejemplo 20 (0,38 g, 1,2 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH/H_{2}O(v/v=1/1) (2,25 mL) se trató con (NH_{4})_{2}CO_{3} (0,34 g, 4,43 mmoles, 3,7 equiv) y KCN (0,12 g, 1,90 mmoles, 1,58 equiv). La solución de color naranja resultante se calentó a 60ºC durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo cuidadosamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el producto bruto. La sustancia bruta se purificó en biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 10% a EtOAc/hexano al 30% para proporcionar una mezcla de diastereómeros, que se purificó adicionalmente en una columna Chiralcel OD (IPA/hexano=10/90) para obtener los Ejemplos 21a y 21b.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 387,1 Ejemplo 21a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 387,1 Ejemplo 21b.
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Preparación de los Ejemplos 22a y 22b
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134 
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Etapa 1
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135 
\vskip1.000000\baselineskip
Un MFR de tres cuellos en N_{2} se cargó con DMF anhidra (1L), 1,3-dicloro-2-buteno (30 mL, 0,259 mmoles) y una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (30,6 g). A la suspensión anterior bajo agitación vigorosa se le añadió gota a gota cianuro de bencilo (30,45 mL) en DMF anhidra (30 mL) a lo largo de 15 minutos. Al cabo de 30 minutos, la reacción se sofocó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó utilizando una columna de gel de sílice instantánea para proporcionar el Compuesto 11 (10-15 g, rendimiento 23-35%).
Etapa 2
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136 
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Un matraz de 250 mL secado a la llama que contenía una solución 1,0 M de DIBAL-H en hexano (60 mL, 60 mmoles, 2,0 equiv) se diluyó con THF anhidro (15 mL) y se enfrió a -50ºC. A esta solución se le añadió a través de una cánula una solución del Compuesto 11 (5 g, 30 mmoles, 1,0 equiv) en THF seco (10 mL). Al cabo de 3 h a -50ºC, la reacción se sofocó con NH_{4}Cl saturado y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a vacío. El producto bruto se purificó utilizando un taco de sílice, eluyendo con EtOAc para proporcionar el Compuesto 12 (4,31 g, rendimiento 83%).
Etapa 3
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137 
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Una solución del Compuesto 12 (4,31 g, 25 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH absoluto (50 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con NaBH_{4} (1,89 g, 50 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se sofocó con MeOH después de agitar durante una hora, después se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se recogió en éter y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el producto bruto que se purificó a través de cromatografía instantánea utilizando biotage para dar el Compuesto 13 (3,81 g, rendimiento 87%).
\newpage
Etapa 4
138
Una solución del Compuesto 13 (2,5 g, 14,4 mmoles) en DMF (50 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (1,0 g, 25,2 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota bromuro de 3,5-bistrifluorometilbencilo (4,7 mL, 23 mmoles) y la solución se dejó templando a 23ºC. Al cabo de 18 h, la reacción se sofocó con NH_{4}Cl saturado y se recogió en éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage para dar el Compuesto 14 (5,45 g, rendimiento 95%).
Etapa 5
139
Una solución del Compuesto 14 (1,7 g, 4,25 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (42 mL) se enfrió a -78ºC y se trató con O_{3}. Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se sofocó con yoduro de tetrabutilamonio (1,88 g, 5,1 mmoles) y se dejó templando a 23ºC. La solución se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage para dar el Compuesto 15 (0,85 g, 49%).
Etapa 6
140
A una solución del Compuesto 15 (0,85 g, 2,1 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH-H_{2}O (4:1; v/v) (10 mL) se le añadieron (NH_{4})_{2}CO_{3} (0,7 g, 7,3 mmoles, 3,5 equiv) y KCN (0,25 g, 3,8 mmoles, 1,8 equiv). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 90ºC durante 12 horas. El EtOH se separó después a presión reducida y residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó utilizando una columna de gel de sílice para dar (0,62 g, rendimiento 62%) de los Ejemplos 22a y 22b.
EM Electropulverización [M+1]^{+}473,1 para el Ejemplo 22a.
EM Electropulverización [M+1]^{+}473,1 para el Ejemplo 22b.
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Preparación de los Ejemplos 23a y 23b
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141 
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Etapa 1
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142 
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El Compuesto 16 se preparó utilizando a un procedimiento similar al del Compuesto 2 utilizando alcohol 3-trifluorometilbencílico en lugar de alcohol 3,5-bistrifluorometilbencílico.
Etapa 2
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143 
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Los Ejemplos 23a y 23b se prepararon utilizando un procedimiento similar al de los Ejemplos 11a y 11b utilizando el Compuesto 16 en lugar del Compuesto 2.
Ejemplo 23a: RMN H1(500M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,47-7,15 (m, 9H); 5,69 (s, 1 H); 4,38 (dd, 1 H); 3,84, (d, 1 H); 3,54 (d, 1 H); 3,14 (m, 1 H); 3,03 (m, 1 H); 2,67 (m, 2H); 1,34 (d, 1H).
Ejemplo 23b: RMN H^{1} (500M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (m, 4H); 7,48 (m, 3H); 7,00 (m, 2H); 6,53 (s, 1 H); 4,53 (m, 1H); 3,25, (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,76 (dd, 1H); 2,65 (dd, 1 H); 1,61 (d, 1 H)
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Preparación del Ejemplo 24
144
En un tubo sellado, el Ejemplo 22b (0,120 g, 0,254 mmoles, 1,0 equiv) se disolvió en MeOH (2 mL) y agua (3 mL) y se trató con una solución acuosa de NaOH al 50% (0,5 mL). La suspensión se selló y se calentó a 100-110ºC durante 20 horas. Las sustancias volátiles se separaron purgando con N_{2} a 100ºC. El residuo se diluyó con MeOH (10 mL) y se neutralizó con HCl 1M en éter a pH 7. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con MeOH. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo resultante se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el producto bruto. La sustancia se disolvió en DMSO y se sometió a Gilson (RP C_{1}8) para proporcionar Ejemplo 24 (0,064 g, rendimiento 56%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 448,1 para el Ejemplo 24.
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Preparación del Ejemplo 25
145
A una solución del Ejemplo 24 (0,056 g, 0,123 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (1 mL), se le añadió una solución 2,0 M de metilamina en MeOH (0,135 mL, 0,27 mmoles, 2,2 equiv) seguido de la adición de HATU (0,052 g, 1,35 mmoles, 11 equiv). La mezcla de reacción se dejó agitando a 23ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMF (1 mL) y se sometió a separación mediante Gilson (RP C_{1}8) para dar el Ejemplo 25 (0,001 g, rendimiento 2%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 461,1 para el Ejemplo 25.
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Preparación de los Ejemplos 26a y 26b
146
A una solución del Ejemplo 2 (0,39 g, 0,93 mmoles, 1,0 equiv) en éter seco (10 mL) a -78ºC se le añadió bromuro de metilmagnesio (0,34 mL, 1,005 mmoles, 1,07 equiv). Al cabo de 10 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 h, no se observó progreso de la reacción mediante TLC. La solución se enfrió a -78ºC y se añadió bromuro de metilmagnesio (1,0 equiv) se le añadió. La solución se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de hexano/EtOAc 95:5 a hexano/EtOAc 9:1 para proporcionar una mezcla de dos isómeros (0,2 g, rendimiento 50%). Los isómeros se separaron mediante HPLC utilizando una columna Chiralcel OD semi-prep (IPA/hexano=10/90) para proporcionar los Ejemplos 26a y 26b.
EM Electropulverización [M-17]^{+} 451,1 para el Ejemplo 26a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 433,1 para el Ejemplo 26b.
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Preparación del Ejemplo 27
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147 
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Etapa 1
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148 
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A una solución del Ejemplo 11a (7,5 g, 15,4 mmoles, 1,0 equiv) en THF anhidro (200 mL) en N_{2} se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,7 g, 30,8 mmoles, 2,0 equiv) y DMAP catalítica (50 mg, 0,41 mmoles, 0,03 equiv). Al cabo de 3 horas, se añadió a la mezcla de reacción una solución 1 M de LiOH (150 mL) y la suspensión resultante se dejó agitando durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y EtOAc (700 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 17 (10,5 g, > rendimiento 100%) en forma de una espuma de color amarillo. [Observación: La sustancia bruta se hizo proseguir basándose en el rendimiento cuantitativo desde la primera etapa.] A una solución del Compuesto 18 (7,1 g, 15,4 mmoles, 1,0 equiv) en THF (80 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (8,4 g, 38,5 mmoles, 2,5 equiv). Al cabo de 24 h, la solución se enfrió a 0ºC y se aciduló con una solución de ácido cítrico al 10% a pH 3-4. La solución se extrajo con EtOAc (700 mL). La capa orgánica se lavó una vez con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar una espuma (11,4 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7% para proporciona el Compuesto 18 (7,6 g, rendimiento 88%) en forma de una espuma sólida de color
blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 562,1 para el Compuesto 18.
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Etapa 2
149
A una solución del Compuesto 18 (5,0 g, 8,9 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 mL) en N_{2} a 0ºC se le añadió diisopropiletilamina (4,6 mL, 26,7 mmoles, 3,0 equiv) y PyBOP (5,1 g, 9,8 mmoles, 1,1 equiv). Al cabo de 30 minutos se retiró el baño de hielo y la solución se dejó agitando durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una solución 2M de metilamina en THF (44 mL, 89 mmoles, 10 equiv) y la suspensión resultante se dejó agitando durante 24 h. La reacción se sofocó con agua y se diluyó con EtOAc (400 mL). La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar una espuma de color amarillo (8,5 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 30% a EtOAc/hexano al 40% a EtOAc/hexano al 50% para proporcionar el Compuesto 19 (4,2 g, rendimiento 82%) en forma de una espuma sólida de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 575,1 para el Compuesto 19.
Etapa 3
150
A una solución del Compuesto 19 (3,0 g, 5,2 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (35 mL) en N_{2} se le añadió TFA en exceso (4,0 mL, 52 mmoles, 10 equiv). Al cabo de 24 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla bifásica se diluyó con EtOAc, se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el Ejemplo 27 (2,4 g, rendimiento 98%) en forma de una goma incolora.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 475,1 para el Ejemplo 27.
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Preparación del Ejemplo 28
151
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 27 a partir del Compuesto 18, utilizando gas amoníaco en lugar de metilamina.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 461,1 para el Ejemplo 28.
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Preparación del Ejemplo 29
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152 
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Etapa 1
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153 
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A una solución del Compuesto 18 (0,15 g, 0,27 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 mL) en N_{2} se le añadió diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,81 mmoles, 3,0 equiv) y trifosgeno (0,040 g, 0,14 mmoles, 0,5 equiv). Al cabo de 3 h, se añadió a la mezcla de reacción una solución 2M de dimetilamina en THF (0,7 mL, 1,4 mmoles, 5 equiv) y la suspensión resultante se dejó agitando durante 60 h. La reacción se sofocó con agua y se diluyó con EtOAc (25 mL). La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar una espuma de color amarillo (0,094 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 30% para proporcionar el Compuesto 20 (0,036 g, rendimiento 23%) en forma de un sólido de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 589,1 para el Compuesto 20.
Etapa 2
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154 
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El Ejemplo 29 se preparó a partir del Compuesto 20 mediante un método análogo al Ejemplo 27 a partir del Compuesto 19.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 489,1 para el Ejemplo 29.
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Preparación del Ejemplo 30
155
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 29 a partir del Compuesto 18, utilizando pirrolidina en lugar de dimetilamina.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 515,1 para el Ejemplo 30.
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Preparación del Ejemplo 31
156
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 29 a partir del Compuesto 18, utilizando piperidina en lugar de dimetilamina.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 529,1 para el Ejemplo 31.
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Preparación del Ejemplo 32
157
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 29 a partir del Compuesto 18, utilizando morfolina en lugar de dimetilamina.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 531,1 para el Ejemplo 32.
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Preparación del Ejemplo 33
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158 
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El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 11b mediante un método análogo al Ejemplo 27 a partir del Ejemplo 11a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 475,3 para el Ejemplo 33.
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Preparación del Ejemplo 34
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159 
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El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 11b mediante un método análogo al Ejemplo 27 a partir del Ejemplo 11a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 461,3 para el Ejemplo 34.
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Preparación del Ejemplo 35
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160 
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Etapa 1
161
El Compuesto 21 se preparó a partir del Ejemplo 11b mediante un método análogo al Compuesto 17 a partir del Ejemplo 11a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 462,1 para el Compuesto 21.
Etapa 2
162
A una solución de borohidruro de litio (0,033 g, 1,5 mmoles, 2,0 equiv) en THF anhidro (1,0 mL) en N_{2} se le añadió TMSCI (0,39 mL, 3,0 mmoles, 4,0 equiv). Al cabo de 10 minutos, se añadió mediante una cánula una solución del Compuesto 21 (0,0035 g, 0,76 mmoles, 1,0 equiv) en THF anhidro (2 mL) al matraz de reacción a lo largo de 8 minutos. Al cabo de 4 h, la solución se enfrió a 0ºC y se sofocó cuidadosamente con una solución 1M de MeOH (1 mL) y KOH (1 mL). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL), se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el Ejemplo 35 (0,31 g, rendimiento 91%) en forma de una goma incolora.
EM BAR [M+1]^{+} 448,3 para el Ejemplo 35.
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Preparación del Ejemplo 36
163
A una solución del Ejemplo 35 (0,12 g, 0,27 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 mL) en N_{2} se le añadió diisopropiletilamina (0,24 mL, 1,4 mmoles, 5,0 equiv) y trifosgeno (0,042 g, 0,14 mmoles, 0,5 equiv). Al cabo de 4 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar una espuma de color amarillo (0,2 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 10% a EtOAc/hexano al 50% para proporcionar el Ejemplo 36 (0,10 g, rendimiento 78%) en forma de un sólido de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 474,1 para el Ejemplo 36.
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Preparación del Ejemplo 37
164
A una solución de Ejemplo 35 (0,14 g, 0,31 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{3}CN (3 mL) en N_{2} se le añadió diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,78 mmoles, 2,5 equiv) y una solución de bromoacetato de fenilo (0,073 g, 0,34 mmoles, 1,1 equiv) en CH_{3}CN (1 mL). Al cabo de 24 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro (0,2 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 20% a EtOAc/hexano al 80% para proporcionar el Ejemplo 37 (0,10 g, rendimiento 68%).
FAB MS [M+1]^{+} 488,2 para el Ejemplo 37.
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Preparación del Ejemplo 38
165 
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Etapa 1
166
A una solución del Compuesto 18 (0,20 g, 0,36 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (1,2 mL) y tolueno (3,0 mL) en N_{2} a 0ºC se le añadió una solución 2,0M de trimetilsilildiazometano en hexano (0,9 mL, 1,8 mmoles, 5,0 equiv). Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo (0,2 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 10% a EtOAc/hexano al 25% para proporcionar el Compuesto 22 (0,10 g, rendimiento 47%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 576,1 para el Compuesto 22.
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Etapa 2
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167 
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A una solución del Compuesto 22 (0,10 g, 0,17 mmoles, 1,0 equiv) en THF (2 mL) en N_{2} a 0ºC se le añadió una solución 3,0 M de MeMgBr en Et_{2}O (0,14 mL, 0,41 mmoles, 2,4 equiv). La mezcla de reacción se dejó templando lentamente a temperatura ambiente. Al cabo de 24 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó una vez con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto (0,093 g) en forma de un aceite de color amarillo. La sustancia bruta se sometió a purificación en Gilson (RP C_{1}8) para dar el Ejemplo 38 (0,035 g, rendimiento 41%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 502,1 para el Ejemplo 38.
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Preparación del Ejemplo 39
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168 
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Etapa 1
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169 
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El Compuesto 24 se preparó a partir del Compuesto 21 mediante un método análogo al Compuesto 18 a partir del Compuesto 17.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 562,1 para el Compuesto 24.
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Etapa 2
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170 
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El Ejemplo 39 se preparó a partir del Compuesto 24 mediante un método análogo al Ejemplo 38 a partir del Compuesto 18.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 502,1 para el Ejemplo 39.
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Preparación del Ejemplo 40
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171 
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Etapa 1
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172 
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A una solución del Compuesto 6 (0,14 g, 0,27 mmoles, 1,0 equiv) en 1,2-dicloroetano (1 mL) en N_{2} se le añadió diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,68 mmoles, 2,5 equiv) seguido de cloruro 1-pirrolidinecarbonilo (0,60 mL, 0,54 mmoles, 2,0 equiv). Al cabo de 60 h la reacción no se completó mediante TLC y se calentó a 60ºC durante 36 h. La mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente y se sofocó con agua. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo (0,17 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 30% para proporcionar el Compuesto 25 (0,10 g, rendimiento 59%) en forma de una goma incolora.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 619,1 para el Compuesto 25.
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Etapa 2
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173 
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A una solución de Compuesto 25 (0,096 g, 0,16 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (4 mL) en N_{2} se le añadió Pd(OH)_{2} sobre carbono al 20% (0,2 g) y AcOH (4 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 5 h en H_{2}. La suspensión se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro (0,071 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 40% para proporcionar el Ejemplo 40 (0,040 g, rendimiento 47%) en forma de un sólido de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 529,1 para el Ejemplo 40.
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Preparación del Ejemplo 41
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174 
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El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 6 mediante un método análogo al Ejemplo 40 a partir del Compuesto 6 utilizando isocianato de trimetilsililo en lugar de cloruro de 1-pirrolidinecarbonilo.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 475,1 para el Ejemplo 41.
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Preparación del Ejemplo 42
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175 
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Etapa 1
176
A una solución del Compuesto 6 (0,083 g, 0,16 mmoles, 1,0 equiv) y carbonato de potasio (0,029 g, 0,21 mmoles, 1,3 equiv) en DMF (1,0 mL) a 0ºC se le añadió clorotriazolinona (0,026 g, 0,19 mmoles, 1,2 equiv). La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La suspensión se filtró a través de un taco de lana de vidrio y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro. La sustancia bruta se purificó en Gilson (RP C_{1}8) para proporcionar el Compuesto 26 (0,033 g, rendimiento 33%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 619,1 para el Compuesto 26.
Etapa 2
177
El Ejemplo 42 se preparó a partir del Compuesto 26 mediante un método análogo al Ejemplo 18 a partir del Compuesto 6.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 529,1 para el Ejemplo 42.
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Preparación del Ejemplo 43
178
A una solución del Ejemplo 34 (0,058 g, 0,13 mmoles, 1,0 equiv) en tolueno (1,6 mL) en N_{2} se le añadió ortoformiato de trietilo (0,027 mL, 0,16 mmoles, 1,2 equiv) seguido de AcOH (0,010 mL). La solución se sometió a reflujo durante 4,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente y se sofocó con agua. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro (0,058 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% para proporcionar el Ejemplo 43 (0,038 g, rendimiento 62%) en forma de una goma incolora.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 471,1 para el Ejemplo 43.
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Preparación del Ejemplo 44
179
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 33 mediante un método análogo al Ejemplo 43 a partir del Ejemplo 34.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 485,1 para el Ejemplo 44.
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Preparación del Ejemplo 45
180
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 27 mediante un método análogo al Ejemplo 43 a partir del Ejemplo 34.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 485,1 para el Ejemplo 45.
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Preparación del Ejemplo 46
181
A una solución del Ejemplo 28 (1,8 g, 3,9 mmoles, 1,0 equiv) en tolueno (96 mL) en N_{2} se le añadió ortoformiato de trietilo (0,77 mL, 4,68 mmoles, 1,2 equiv) seguido de AcOH (0,3 mL). La solución se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente y se sofocó con agua. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó una vez con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro (1,89 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% a MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para proporcionar el Ejemplo 46 (1,26 g, rendimiento 68%) en forma de una espuma de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 471,1 para el Ejemplo 46.
\newpage
Preparación del Ejemplo 47
182
A una solución del Ejemplo 45 (0,080 g, 0,17 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (1,0 mL) en N_{2} se le añadió borohidruro de sodio (0,013 g, 0,34 mmoles, 2,0 equiv). Al cabo de 7 h, la solución se neutralizó con AcOH y se concentró a vacío. El residuo se disolvió con EtOAc, se lavó una vez con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro (0,076 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 60% a EtOAc/hexano al 90% a MeOH/EtOAc al 5% para proporcionar el Ejemplo 47 (0,047 g, rendimiento 59%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 487,1 para el Ejemplo 47.
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Preparación del Ejemplo 48
183
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 44 mediante un método análogo al Ejemplo 47 a partir del Ejemplo 45.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 487,1 para el Ejemplo 48.
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Preparación del Ejemplo 49
184
A una solución del Ejemplo 46 (1,21 g, 2,57 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (15 mL) en N_{2} a 0ºC se le añadió borohidruro de sodio (0,19 g, 5,14 mmoles, 2,0 equiv). Al cabo de 2,5 h a 0ºC, la solución se neutralizó con AcOH (2 mL) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió con EtOAc, se lavó una vez con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color blanco. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc/hexano al 80% a EtOAc a MeOH/EtOAc al 5% para proporcionar el Ejemplo 49 (1,15 g, rendimiento 95%) en forma de un sólido de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 473,1 para el Ejemplo 49.
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Preparación del Ejemplo 50
185 
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El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 43 mediante un método análogo al Ejemplo 47 a partir del Ejemplo 45.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 473,1 para el Ejemplo 50.
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Preparación del Ejemplo 51
186 
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A una solución del Ejemplo 27 (0,054 g, 0,114 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,5 mL) en N_{2} se le añadieron diisopropiletilamina (0,044 mL, 0,25 mmoles, 2,2 equiv) y trifosgeno (0,010 g, 0,034 mmoles, 0,3 equiv). Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 75% para proporcionar el Ejemplo 51 (0,028 g, rendimiento 49%) en forma de un sólido de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 501,1 para el Ejemplo 51.
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Preparación del Ejemplo 52
187 
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El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 33 mediante un método análogo al Ejemplo 51 a partir del Ejemplo 27.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 501,1 para el Ejemplo 52.
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Preparación del Ejemplo 53
188
Etapa 1
189
A una solución de Compuesto 7a, el diastereómero menos polar (1,4 g, 2,7 mmoles, 1,0 equiv) en éter seco (15 ml) a 0ºC se le añadió hidruro de litio y aluminio 1,0 M en éter (2,7 ml, 2,7 mmoles, 1,0 equiv). Al cabo de 3 h a 0ºC, la reacción se sofocó con una solución de tartrato de sodio-potasio. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 27 bruto (1,3 g, rendimiento 90%).
Etapa 2
190
El Ejemplo 53 se preparó a partir del Compuesto 27 mediante un método análogo al Ejemplo 18 a partir del Compuesto 6.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 447,1 para el Ejemplo 53.
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Preparación del Ejemplo 54
191
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 7b, el diastereómero más polar, mediante un método análogo al Ejemplo 53 a partir del Compuesto 7a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 447,1 para el Ejemplo 54.
\newpage
Preparación del Ejemplo 55
192
Etapa 1
193
El Compuesto 28 se preparó a partir del Compuesto 7b mediante un método análogo al Compuesto 27 a partir del Compuesto 7a.
Etapa 2
194
A una solución del Compuesto 28 (0,105 g, 0,20 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC en N_{2} se le añadió diisopropiletilamina (0,052 mL, 0,30 mmoles, 1,5 equiv) seguido de cloruro de 1-pirrolidinocarbonilo (0,024 mL, 0,22 mmoles, 1,1 equiv). La solución se dejó templando a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de cloruro de amonio y se lavó con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el Compuesto 29 en forma de una espuma de color blanco. El producto bruto se hizo proseguir sin purificación.
Etapa 3
195
El Ejemplo 55 se preparó a partir del Compuesto 29 mediante un método análogo al Ejemplo 18 a partir del Compuesto 6.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 544,1 para el Ejemplo 55.
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Preparación del Ejemplo 56
196 
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El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 28 mediante un método análogo al Ejemplo 55 a partir del Compuesto 28 utilizando cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de 1-pirrolidincarbonilo.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 517,1 para el Ejemplo 56.
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Preparación del Ejemplo 57
197 
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El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 27 mediante un método análogo al Ejemplo 55 a partir del Compuesto 28.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 544,1 para el Ejemplo 57.
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Preparación del Ejemplo 58
198 
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El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 27 mediante un método análogo al Ejemplo 55 a partir del Compuesto 28 utilizando cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de 1-pirrolidincarbonilo.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 517,1 para el Ejemplo 58.
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Preparación del Ejemplo 59
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199 
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Etapa 1
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200 
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A una solución del Compuesto 27 (0,133 g, 0,25 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (2 mL) a -78ºC en N_{2} se le añadió cloruro de 4-clorobutirilo (0,031 mL, 0,27 mmoles, 1,1 equiv). La solución se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se lavó con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el Compuesto 30 en forma de un aceite incoloro. A una solución del aceite en THF anhidro (2 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,011 g, 0,27 mmoles, 1,1 equiv) en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral. Al cabo de 4 h a reflujo, la solución se dejó enfriando a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de cloruro de amonio y se lavó con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el Compuesto 31.
Etapa 2
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201 
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El Ejemplo 59 se preparó a partir del Compuesto 30 mediante un método análogo al Ejemplo 18 a partir del Compuesto 6.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 515,1 para el Ejemplo 59.
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Preparación del Ejemplo 60
202
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 27 mediante un método análogo al Ejemplo 59 a partir del Compuesto 27 utilizando cloruro de 2-cloroacetilo en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 487,1 para el Ejemplo 60.
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Preparación del Ejemplo 61
203
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 28 mediante un método análogo al Ejemplo 59 a partir del Compuesto 27 utilizando cloruro de 2-cloroacetilo en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 487,1 para el Ejemplo 61.
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Preparación del Ejemplo 62
204
A una solución de una mezcla diastereomérica 1:1 de los Ejemplos 26a y 26b (0,060 g, 0,14 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 mL) en N_{2} se le añadió isocianato de tricloroacetilo (0,020 mL, 0,17 mmoles, 1,2 equiv). Al cabo de 16 h, la solución se concentró a vacío. Al residuo en MeOH (3 mL) y agua (3 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,058 g, 0,42 mmoles, 3 equiv). Al cabo de 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/hexano al 30% para proporcionar el Ejemplo 62 (0,054 g, rendimiento 81%) as una mezcla de diastereómeros 1:1.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 476,1 para el Ejemplo 62.
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Preparación de los Ejemplos 63a y 63b
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205 
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Etapa 1
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206 
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A una suspensión de hidruro de sodio (0,12 g, 3,0 mmoles, 1,5 equiv) en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral en THF anhidro (8 mL) a 0ºC se le añadió dietilfosfonoacetato de metilo (0,62 mL, 3,4 mmoles, 1,7 equiv) gota a gota. Al cabo de 10 minutos, se retiró el baño de hielo y el Ejemplo 2 (0,82 g, 2,0 mmoles, 1,0 equiv) se le añadió en THF (8 mL) a través de una cánula a lo largo de un período de 5 minutos. Al cabo de 4 h, la solución se enfrió a 0ºC, se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 5% para proporcionar el Compuesto 32 (0,53 g, rendimiento 55%).
EM Electropulverización [M+1]^{+} 473,1 para el Compuesto 32.
Etapa 2
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207 
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A una solución de Compuesto 32 (0,063 g, 0,13 mmoles, 1,0 equiv) en THF anhidro (5 mL) se le añadió nitrometano (0,015 mL, 0,27 mmoles, 2,0 equiv) seguido de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0,20 mL, 0,20 mmoles, 1,5 equiv). Al cabo de 20 h a reflujo, la solución se dejó enfriando a la temperatura ambiente y se diluyó con solución de ácido cítrico al 10%. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con Et_{2}O/hexano al 20% para proporcionar el Compuesto 33 en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 3
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208 
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A una solución de Compuesto 33 en MeOH (5 mL) se le añadió Raney Ni. Al cabo de 5 h a 3,52 kg/cm^{2} de H_{2}, la suspensión se filtró a través de celite lavando con MeOH. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/hexano al 80% para proporcionar una mezcla de diastereómeros 1:4, Ejemplos 63a y 63b, en forma de un aceite incoloro. La mezcla se separó mediante HPLC en una columna Chiralcel OD utilizando hexano/IPA 9/1. El Ejemplo 63a, el primer isómero eluido, se obtuvo en forma de una espuma de color blanco y el Ejemplo 63b, el segundo producto eluido, se obtuvo en forma de una espuma de color blanco.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 472,1 para el Ejemplo 63a.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 472,1 para el Ejemplo 63b.
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Preparación del Ejemplo 64
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209 
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Etapa 1
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210 
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A una solución de una mezcla diastereomérica 1:1 del Compuesto 18 y el Compuesto 24 (3,48 g, 6,2 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 mL) en N_{2} se le añadió diisopropiletilamina (0,32 mL, 18,5 mmoles, 3,0 equiv) y una solución de trifosgeno (0,92 g, 3,1 mmoles, 0,5 equiv) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 mL). Al cabo de 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un taco de gel de sílice lavando con CH_{2}Cl_{2}. La solución se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo (3,5 g, rendimiento 100%).
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Etapa 2
211
A una solución del Compuesto 34 (3,5 g, 6,2 mmoles, 1,0 equiv) en THF anhidro (50 mL) se le añadió borohidruro de litio (0,268 g, 12,3 mmoles, 2,0 equiv) en pequeñas porciones. Al cabo de 16 h, la mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/hexano al 25% para proporcionar el Compuesto 35 (1,5 g, rendimiento 44%) en forma de un aceite incoloro.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 548,1 para el Compuesto 35.
Etapa 3
212
A una solución de DMSO (1,6 mL, 22 mmoles, 8,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a -78ºC en N_{2} se le añadió cloruro de oxalilo (0,96 mL, 11 mmoles, 4,0 equiv) gota a gota. Al cabo de 15 minutos, se añadió el Compuesto 35 (1,5 g, 2,7 mmoles, 1,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a la solución. Al cabo de 6 h a -78ºC, se añadió trietilamina (5,3 mL, 38 mmoles, 14,0 equiv) y la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de un taco de gel de sílice, y se concentraron a vacío para proporcionar el Compuesto 36 en forma de un aceite de color amarillo (1,47 g, rendimiento 100%).
Etapa 4
213
A una suspensión de hidruro de sodio (0,342 g, 8,1 mmoles, 3,0 equiv) en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral en THF anhidro (50 mL) a 0ºC se le añadió dimetilfosfonoacetato de metilo (1,7 g, 8,1 mmoles, 3,0 equiv) gota a gota. Al cabo de 15 minutos, se añadió gota a gota una solución del Compuesto 36 (1,47 g, 2,7 mmoles, 1,0 equiv) en THF (10 mL). Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la solución se dejó templando a la temperatura ambiente. Al cabo de 1 h, la reacción se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl, y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron a través de un lecho de gel de sílice, y se concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea en biotage eluyendo con EtOAc/hexano al 20% para proporcionar el Compuesto 37 (1,0 g, rendimiento 62%) en forma de un aceite incoloro.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 602,1 para el Compuesto 37.
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Etapa 5 
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214 
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A una solución del Compuesto 37 (1,0 g, 1,7 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH (20 mL) en N_{2} se le añadió Pd sobre carbono al 10% (0,177 g, 0,17 mmoles, 0,1 equiv). La mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de H_{2} con un balón. Al cabo de 2 días, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 38 bruto (1,0 g, rendimiento 100%).
Etapa 6
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215 
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Ejemplo 64 se preparó a partir del Compuesto 38 mediante un método análogo al Ejemplo 27 a partir del Compuesto 19.
EM Electropulverización [M+1]^{+} 472,1 para el Ejemplo 64.

Claims (37)

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
216
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
(a)
heteroarilo,
(b)
heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r}, y
(c)
217
X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{20}-, -N(COR^{20})- y -N(SO_{2}R^{17})-; y
cuando X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -SO-, -SO_{2}-, -N(COR^{20})- y -N(SO_{2}R^{17})-, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6}; y
cuando X^{1} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{20}-, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O);
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3};
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -OR^{20}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16} y -SR^{20}; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o -C(=NR^{13})-;
R^{6} es -(CH_{2})_{n1}-G donde n_{1} es de 0 a 5, donde G se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8},
218
y
219
X^{4} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, y
220
R^{7} es -(CR^{40}R^{41})_{n6}-J donde R^{40} y R^{41} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y -alquilo C_{1}-C_{2} y n_{6} es de 0 a 5, y J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{15}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que:
(a)
cuando R^{6} es -(CH_{2})_{n1}-G, donde n_{1} es 0, G se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16},
222
y
223 
\vskip1.000000\baselineskip
y
(b)
R^{7} es -(CR^{40}R^{41})_{n6}-J, donde n_{6} es 0, J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -C(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)OR^{20}, y
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224 
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y
(c)
cuando n_{1} para R^{6} es 0, y n_{6} para R^{7} es 0, y uno de R^{6} y R^{7} está unido a través de un heteroátomo al carbono anular del anillo de ciclobutano el otro de R^{6} y R^{7} está unido a través de un átomo de carbono al carbono anular del anillo de ciclobutano; o
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-, -C(=CH_{2}), o -C(=NR^{13})-; o
R^{6} y R^{7}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman:
(a)
un anillo carbonado de 4 a 7 miembros;
(b)
un anillo heterocicloalquílico de 4 a 7 miembros; o
(c)
un anillo heterocicloalquenílico de 4 a 7 miembros;
donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -N=, y -NR^{20}- (donde R^{20} se define más abajo), siempre que no estén unidos un -S- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -S- anular o -S(O)- anular u -O- anular, y siempre que no esté unido un -O- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -O- anular; estando dichos anillos de 4 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes R^{45} donde cada sustituyente R^{45} se selecciona independientemente;
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OR^{20}, -O-C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{17}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16} y -SR^{20}; o R^{8} y R^{9}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{20}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCH_{2}CF_{3}, -C(O)OR^{20}, -C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{23}C(O)R^{20}, -NR^{23}CO_{2}R^{17}, -NR^{23}C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{23}SO_{2}R^{17}, -NR^{23} R^{24}, -SO_{2}NR^{23}R^{24}, -S(O)_{n5}R^{17}, arilo, arilo sustituido con (R^{21})_{r} donde cada sustituyente R^{21} se selecciona independientemente, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r} donde cada R^{21} sustituyente se selecciona independientemente;
cada R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C_{1}-C_{6};
cada R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -(alquil C_{1}-C_{6})NH_{2} y -(alquil C_{1}-C_{6})NHC(O)O-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR^{20}, y donde uno de los átomos de carbono en dicho anillo de 4 a 7 miembros se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{20}-;
cada R^{17} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y -CF_{3};
cada R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -(alquil C_{1}-C_{6})NH_{2}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{2}-C_{6}, e hidroxialquilo C_{2}-C_{6};
cada R^{21} es un sustituyente en el anillo de arilo o heteroarilo al que está unido y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OH, -halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)OR^{20}, -C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{23}R^{24}, -NR^{23}C(O)R^{20}, -NR^{23}CO_{2}R^{20}, -NR^{23}C(O)NR^{23}R^{24}, -NR^{23}SO_{2}R^{17} y -S(O)_{n5}R^{17};
R^{22} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y -(CH_{2})_{n4}-heterocicloalquilo;
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y bencilo; o R^{23} y R^{24}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR^{20}, donde uno de los átomos de carbono en el anillo se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR^{20}-;
R^{25} y R^{26} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{25} y R^{26}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo;
R^{27} y R^{28} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{27} y R^{28}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo;
cada R^{29} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{30} y R^{31} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{2}), -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OH, y -O-alquilo C_{1} a C_{3}; o R^{30} y R^{31}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
R^{38} y R^{39} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{38} y R^{39}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo ciclopropilo;
cada R^{45} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{2}), -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OH, y -O-alquilo C_{1} a C_{3}; o dos sustituyentes R^{45}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
X^{2} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}-, -NR^{22}-, -N(C(O)NR^{15}R^{16})-, -N(CO_{2}R^{15})-, -N(SO_{2}R^{17}), -N(C(O)R^{20})-, -N(SO_{2}NHR^{20})-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CF_{2}- y -CR^{20}F-;
r es de 1 a 3;
n_{2} es de 1 a 4;
n_{3} es de 0 a 2;
n_{4} es de 0 a 3;
n_{5} es de 0 a 2;
n_{8} es de 0 a 4; y
n_{9} es de 0 a 3
siempre que, cuando n_{3} es 0, y R^{27} y R^{28} son cada uno H, X^{2} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CF_{2}- y -CR^{20}F-.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde:
(a)
X^{1} es -O- o -NR^{20}-;
\newpage
(b)
Ar^{1} y Ar^{2} están representados cada uno independientemente por la fórmula:
225
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OR^{20}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con 
\hbox{(R ^{21} ) _{r} ;}
(c)
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{3}-; o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-;
(d)
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6};
(e)
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} y halógeno; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo 
\hbox{-C(=O)-; y}
(f)
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} y halógeno; o R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-, -C(=CH_{2})-, o -C(=NR^{13})-.
4. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{6} y R^{7}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman:
(a)
un anillo carbonado de 4 a 7 miembros;
(b)
un anillo heterocicloalquílico de 4 a 7 miembros; o
(c)
un anillo heterocicloalquenílico de 4 a 7 miembros;
donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -N=, y -NR^{20}-, siempre que no esté unido un -S- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -S- anular o -S(O)- anular u -O- anular, y siempre que un -O- anular en dicho anillo heterocicloalquílico y dicho anillo heterocicloalquenílico no esté unido a otro -O- anular; estando dichos anillos de 4 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes R^{45} donde cada sustituyente R^{45} se selecciona independientemente.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
226
donde t es de 1 a 4, y X^{4} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- o -NR^{20}-.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 4, donde el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
227 
\vskip1.000000\baselineskip
donde t es de 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 4, donde el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
228 
\vskip1.000000\baselineskip
donde t es de 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{6} es -(CH_{2})_{n1}-G, y R^{7} es -(CR^{40}R^{41})_{n6}-J.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R^{6} es -NH_{2}, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{15}R^{16} y -C(O)OR^{20}.
10. El compuesto de la reivindicación 8, donde R^{6} es H, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{15}R^{16}, -NR^{15}C(O)R^{14} y NR^{20}C(O)NR^{15}R^{16}.
\newpage
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
(A)
Ar^{1a} es:
230
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y -CF_{3};
(B)
Ar^{2a} es:
231
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{20} (donde R^{20} se define como en la reivindicación 1), halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCH_{2}CF_{3}, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R^{21})_{r} donde cada R^{21} sustituyente se define como en la reivindicación 1;
(C)
R^{1a} y R^{2a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{3}-; y
(D)
R^{6} y R^{7} se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde R^{6} es -NR^{15}R^{16}, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{15}R^{16} y -C(O)OR^{20}.
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R^{6} es -NH_{2}, y R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, -CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHCH_{3}, -C(O)N(CH_{3})_{2} y -C(O)OH.
14. El compuesto de la reivindicación 11, donde R^{6} y R^{7}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman:
(a)
un anillo carbonado de 4 a 7 miembros;
(b)
un anillo heterocicloalquílico de 4 a 7 miembros; o
(c)
un anillo heterocicloalquenílico de 4 a 7 miembros;
donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -N=, y -NR^{20}-, siempre que no estén unidos un -S- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -S- anular o -S(O)- anular u -O- anular, y siempre que un -O- anular en dicho anillo heterocicloalquílico y dicho anillo heterocicloalquenílico no estén unido a otro -O- anular; estando dichos anillos de 4 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes R^{45} donde cada sustituyente R^{45} se selecciona independientemente.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
donde t es de 1 a 4, y X^{4} se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- o -NR^{20}-.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la reivindicación 14, donde el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
donde t es de 1 a 4.
\newpage
17. El compuesto de la reivindicación 14, donde el anillo de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
234
donde t es de 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos finales de los Ejemplos 1a, 1b, 2-7, 8a, 8b, 9a, 9b, 9c, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13, 14, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18-20, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b, 24, 25, 26a, 26b, 27-62, 63a, 63b, y 64 de la Tabla I.
19. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos finales de 7, 8a, 8b, 9c, 10a, 11a, 11b, 12a, 12b, 14, 16b, 17a, 17b, 18, 26b, 27-36, 39, 43-54, 57, 63b, y 64 de la Tabla I.
20. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos finales de 11a, 11b, 12a, 12b, 27-29, 39, 43, 44-50 de la Tabla I.
21. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo de compuestos finales de los Ejemplos 11a, 11b, 12b, 27, 28, 46 y 49 de la Tabla I.
22. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
235
23. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
236
24. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
237
25. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
238
26. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
239
27. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
240
28. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
241
29. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la reivindicación 1.
30. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, al menos un inhibidor de la reabsorción de serotonina, y al menos un compuesto de la reivindicación 1.
31. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad en un paciente que necesite tal tratamiento, donde dicho trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad es una enfermedad respiratoria, depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastorno relacionado con el estrés, trastorno obsesivo/compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, ingesta compulsiva, trastorno del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastorno gastrointestinal, obesidad, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-operatorio, síndrome de dolor crónico, trastorno de la vejiga, trastorno genitourinario, tos, emesis o nauseas.
32. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad en un paciente que necesite tal tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento la administración de una cantidad eficaz de dicho medicamento, y una cantidad eficaz de al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: otros antagonistas del receptor NK_{1}, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, antagonistas de receptores de dopamina, antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina, agonistas del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, agonistas del receptor de nociceptina, glucocorticoides y inhibidores de la proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos, donde dicho trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad es una enfermedad respiratoria, depresión, ansiedad, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastornos relacionados con el estrés, trastorno obsesivo/compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, ingesta compulsiva, trastorno del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastorno gastrointestinal, obesidad, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-operatorio, síndrome de dolor crónico, trastorno de la vejiga, trastorno genitourinario, tos, emesis o nauseas.
33. El uso de la reivindicación 32, donde está siendo tratada la emesis y dicho ingrediente activo es el ondansetrón y/o la dexametasona.
34. El uso de la reivindicación 31, donde el trastorno fisiológico, síntoma o enfermedad es la emesis, la depresión, la ansiedad o la tos.
35. El uso de la reivindicación 34, donde el tratamiento comprende administrar al paciente dicho medicamento y al menos un agente anti-depresivo y/o al menos un agente anti-ansiedad.
36. El uso de la reivindicación 34, donde está siendo tratada la depresión, y el tratamiento comprende administrar al paciente dicho medicamento y al menos un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina.
37. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para suscitar antagonismo del efecto de la Sustancia P en un sitio del receptor 1 de neuroquinina o para bloquear al menos un receptor 1 de neuroquinina, en un paciente que necesite tal tratamiento.
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