TWI231756B - NK1 antagonists - Google Patents

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TWI231756B
TWI231756B TW092105475A TW92105475A TWI231756B TW I231756 B TWI231756 B TW I231756B TW 092105475 A TW092105475 A TW 092105475A TW 92105475 A TW92105475 A TW 92105475A TW I231756 B TWI231756 B TW I231756B
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Michelle Laci Wrobleski
Gregory A Reichard
Neng-Yang Shih
Dong Xiao
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Schering Corp
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1231756 玖、發明說呢： 技術領域 —二 、本毛月係有關神經肽神經激肽-1 (NK!或NK-1)受體之拮 抗劑。 先前技術 、：^ /放肽係神經激肽受體之肽配位體。諸如ML、或NK: 之，經⑽受體涉及多種生物活動。其可在哺乳類神經與 循壤f統以及周邊組織中發現。目此，有人研究出調節這 一形心的又岐具有治療或預防不同哺乳類疾病狀態之潛 力=如據報導NK!受體涉及微血管漏出與黏液分泌。代 表土怨之神經激肽受體拮抗劑及其可治療之病症包括，例 汝睡眠疼痛、偏頭痛、嘔吐、傷害感受與發炎等，請參 "、例如美國專利號碼 6,329,401、5,760,018與 5,620,989、W0 95/19344、W〇 94/13639與 w〇 94/1〇165。在 w〇 99/52848、w〇 99/21824與W〇98/57940中可發現環丁基雜環化合物。 若能提供強效、選擇性並具有益之治療與藥理性質以及 民好代謝安定性的NK!拮抗劑將會非常有利。若能提供具有 治療不同生理病症、症狀與疾病，同時將副作用減至最低 之效果的NK!拮抗劑將更有利。本發明提供此類抗劑。 曼里』容 本發明係針對式⑴化合物或其醫藥可接受的鹽或溶劑合 物，
R7 R8 1231756 其中： 一
Ar1與Ar2係各自獨立選自包括： (a) 雜芳基， (b) 經（R21)r取代之雜芳基，與 (〇) , /=^10 X1係選自包：^_〇_、_8_、_8〇_、_8〇2-、^1120_、_>1((^〇1120)-與-N(S〇2R17)-，而且 當 X1係還自包括-SO-、-S02_、-N(COR2。)-與-N(S〇2R17)-時，則R1與R2係各自獨立選自包括H、CrC6烷基、羥基（CrC3 烷基）-、C3-C8環烷基、-CH2F、-CHF2、與-CF3，或 R1 與 R2加 上其二者附著之之碳原子共同性成(：3-(：6環烷基環，而且 當X1係選自包括-0-、-S-與-NR2Q-時，則R1與R2係各自獨 立選自包括Η、CrQ烷基、羥基（CVC3烷基）-、C3-C8環烷基、 -CH2F、-CHF2、與-CF3，或R1與R2加上其二者附著之碳原子 共同形成C3-C6環烷基，或R1與R2加上其二者附著之碳原子 共同性成-C( = 〇）基， R3係選自包括Η、CrC6烷基、羥基（CrC3烷基）-、03-08環 烷基、-CH2F、-CHF2、與-CF3， R4與R5係各自獨立地選自包括H、CVQ烷基、鹵素、-〇R2Q、 -〇-C(〇)NR15r16、-NR丨5r16、-NR15S02r17、_NRi5C(〇)R14、-nr20c(〇) NR15R16與_SR20，或R4與R5力口上其二者附著之碳原子共同形 成-C(二0)-或-C( = NR13)基， R6係-(CH2)nrG，其中⑴為0-5，而G係選自包括：Η、-0H、 1231756 -〇-(CrC6烷基；L、；〇-(C3-C8環烷基）-、-〇-C(〇)NR15R16、-NR15r16 、-NR15S〇2r17、-NR15C(〇)R14、-NR20C(〇)NR15R16、-C(〇)NR15R16 、-c(〇)or2Q、烷基， r26
x4係選自包括-〇-、-S-與，r2Q I —N—；
R7係-(CR4GR41)n6-J，其中R4G與R41係各自獨立選自包括H與 -CrC2烷基，而n6為0-5，而且J係選自包括-Η、-CF3、-CHF2、 -CH2F、-〇H、-〇-(CrC6烷基）、S〇2R15、-〇-(C3-C8環烷基）-、 -〇-C(〇)NRi5R16、-NR15R16、-S〇2NR15r丨6、-NR15S〇2Ri7、 -NR15C(〇）R14、-NR20C(〇）NR15R16、-C(0)NR15R16、-C(〇）〇R20、 -〔3_〇8壤 基， R26
1231756
(R7之實例包括，但不限於-(CH2)n6-J與-C(CH3)2-J)，其限制條 件為： (a)當R6係-(CH2)nl-G，且其中化為0時，則G係選自包括： -0H、-0-(CrC6烷基）、-0-(C3-C8環烷基）、-〇-C(〇)NR15R16、 -NR15R16、-NR15S〇2R17、-NR15C(0)R14、-NR20C(〇）NR15R16，
(b) R7係-(CR4QR41)n6-J，當其中116為0時，則J係選自包括 -Η、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(0)NR15R16、-C(〇）〇R20，
(c)當做為R6之⑴為0，而做為117之n6為0，並且R6與R7其 1231756 中《係經來缚原子（例如〇或岣與環丁烷 時，則另一個R6與R7係經碳原子盥 、妷結合 即，Μ或V僅有一個合，由唯；%上。炭結合(亦 m ^ 1U H、、工由雜原子與環丁烷頊μ 、山 占；亦即，R6與R7所結合之環碳 < 妷結 與之6結合的情形）；或 子並不許兩個雜環原子 /、R力0上其共同附著之碳原子形成-C(二〇）-、<卜 或-C(,Ru)4，或 C(〜CH2)_ R與R7力π上其所附著之碳原子共同形成： (a) 4、7員之碳環（例如c4-c7環烷環）， (b) 4、7員之雜環垸環，或 (c) 4、7員之雜環烯環， 了中泫_每烷基或雜環烯基包括1-4個獨立選自包括下列 之♦原子…、_S-、_s(〇）…_s〇2…·Ν=與nr2〇_(其中r2()之 定義如下），其限制條件為該雜環烷與該雜環晞環，環上之 I並未與環上之另一個j或4(〇广或_〇_結合；而且，其限 制V、件為孩雜環烷與該雜環烯環，環上之並未與環上之 另結合，該4-至7_員環係視情形經1-4個R45取代基取 代’其中每個R45取代基係獨立選取的， R8與R9係各自獨立選自包括H、CrC6烷基、函素、-OR20、 •〇'C(〇)NRlDR16、-NR1：)R16、-NR1：)S02R17、-NR15C(〇)R14、-NR2QC(〇） 败1：)R16與-SR2Q，或R8與R9加上其共同附著之碳原子形成 基， RK)、R11與R12係各自獨立地選自包括Η、C「C6烷基、C3-C8 環烷基、-OR20、画素、-CN、-N〇2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、 -10- 1231756 -〇CF3、-OCHFy -〇CH2F、-〇CH2CF3、-C(〇）〇R20、-C(0)NR23R24、 -nr23c(〇)r2°、：nr23co2r17、-nr23c(0)nr23r24、-nr23s〇2r17、 -NR2'R24、-S〇2NR23R24、_S(〇)n5R17、芳基、經其中每個 R21 取 代基係各自獨立選取的（R21)i.取代之芳基’雜芳基與經其中 每個R21取代基係各自獨立選取的（R21)r取代之雜芳基， 母個R係獨立選自包括_〇H與-〇-(Ci_C6坑基）， 每個R14係獨立選自包括H、Cl_c6烷基、(：3-(：8環烷基、-Cl_c6
烷基NH2與-CVC6烷基NHC(0)0CrC6烷基， R與R係各自獨立地選自包括H、苄基、CrC6燒基與c3-C8 環烷基’或RlD與R16加上其共同附著之氮原子，形成經_〇r2〇 視情形取代之4-至7-環，而且該4-至7-環其中的一個碳原子 係經視^开> 自包括-Q-、-^與_NR2Q-之雜原子取代者， 每個Rl7係獨立地選自包括Crc0烷基、C3-C0|烷基與_Cf3，
2 Q 每個R係獨立地選自包括Η、CrC0烷基、C3-C8環烷基、 (c「c6)烷基 nh2 (例如-CH2CH2Nh2)、（CVC6)烷氧基（^_^)烷 基與經基（(VC6：)：完基）， 每個R係、其所附著之芳基或雜芳環上的取代基，且係獨
-OH、鹵素、-CN、_N〇2、 、-〇CH2F、-〇-(CrC6：l：完 立選自包括crc6烷基、〇3<8環烷基、 -CF3 ^ -CHF2 - -CH2F > -〇CF3 ^ -OCHF2 、-NR23R24、 -nr23so2r17 基）、-〇-(〇3<8環 'J;完基）、{⑼〇r2〇、-C(〇)nr23r24 -NR」C(〇)R °、-NR23c〇2r2。、-NR23c(〇)nr23r24、 與-S(〇)n5Ri7， R22係選 烷基， 匕括H、CrC6fe基、C3_C8環烷基與-(CH2)n4雜環 -11 - 1231756 R23與R24係.备·自獨立地選自包括H、CrC0烷基、C3_C8環烷 基與苄基，或R23與R24加上其共同附著之氮原子，形成視情 形經-〇R2C)取代之4_至環，其中該4-至7-環的一個碳原子係 視情形經選自-〇-、_S-與_NR2〇_之雜原子取代者， R2)與R20係各自獨立地選自包括11與Ci-C6烷基，或R25與rS6 加上其共同附著之碳原子，形成_c( = 〇)_或環丙基， R與R係各自獨立地選自包括完基，或r2、r28 加上其共29同附著《碳原子，形成_C(=〇）-或環丙基， _ 母個R係獨立:地選自包括Η、CrC6垸基與C3-⑽力完基， R30與R31係夂白二 、 〇自獨互地選自包括Η、CrC6烷基（例如C丨-C2 燒基）、-CH’F、-ΓΉρ — 1汾2、_CF3、-OH與-0-(C「C3)烷基或 R30與 R31 加上其共同附菩· > g K妷原子形成-C(二0)-基， ’ “ 〇自獨互地選自包括Η與CrC6烷基，或R38與R39 加上其/、45同附著之碳原子，形成環丙基， 每個R係獨互地選自包括：Crc6燒基（例如CrC2院基）、 -CH2F、_CHF9、ΓΡ ^ 、-OH與-CKCVC3：)烷基或兩個r45取代基 春 加上其共同附萎2：山πη 了者足妷原子形成-C( = C〇-基， X2係選自句 -NR2-^ -N(C(0)NRl^R16)-^ -N(C02R15)- 、-n(s〇2r )…-n(c(〇)r2。)、_n(s〇2NHr2。)、_〇、s、_s(〇卜、 -s〇2-、-cf2·、與 _cr2〇f， . r為卜3， · n]為 1-4 ^ n3為 0-2， ri4為 0-3， -12- 1231756 115為 0-2 ’ -n8為0-4，而 π_9為 1-3， 其限制條件炎火 ?7 、、裔η3為〇，而R興R各自為η時，則χ2係選 自包括指9:、,0)-、-s〇2-、- CF2-與-CR20F-。 本各月亦係針對包括有效量之至少一種（例如1種）式⑴ 化合物與一種醫藥可接受載體之醫藥組合物。 Λ亦係針對影響病人NK1受體之方法，包括施盘该病 人有：量之莖、少-種(例如輯⑴化合物。 κ本發明耶係針對治療病人之ΝΚι受體媒介疾病（亦即，與 广雙體關聯之疾病；或在其部分過程中涉及ΝΚι受體之疾 式（I)化合物。u病人有效里〈至少—種（例如1種） M月、針對需接受疾病（或病症或病情）治療之病人 肺°療万法’其中該疾病係選自包括：呼吸疾病(例如慢性 發=支氣管炎、肺炎、氣喘、過敏、咳漱與支氣管痙攣)、 :二，病(例如關節炎與牛皮癬)、皮膚病症(例如非局部 Κ舁接觸性皮膚炎）、眼科病症(例如視網 内障)、中枢神經系統病症，諸如《症(例：： 緊張：1产憂營症)、焦慮(例如一般性焦慮、社交…^ f '、、、慮）、恐懼症（例如社交恐懼症）與躁#症 症、刀狄阿灶母旲症、AID’S相關癡呆症、湯氏（T〇wne，s) I力相關病症（例如後創傷壓力病症）、強迫症、進食 -13- 1231756 失調（_例如暴食症、厭食症與飲食疾患）、睡眠障礙、瘋狂、 經前症候群；胃腸病症（例如刺激性腸症候群、克隆氏症、 結腸炎與喂吐）、動脈粥狀硬化、纖維化病症（例如肺=維 化）、肥胖症、第二型糖尿病、疼痛相關病症（例如諸如偏 頭痛之頭痛、神經病變性疼痛、手術後疼痛與慢性疼痛症 候群）、膀胱_與泌尿生殖系統病症（例如間質性膀胱炎與尿 · 失禁）、嘔吐（例如化療誘發（例如順鉑（cisplatin)、小紅莓.， (doxorubicin)、泰山（taxane))、放射性誘發、暈動病、乙醇謗籲 發與手術後嗤:心及嘔吐）與噁心，包括施與該病人有效量之 至少一種（例如1種）式（I)化合物。 本發明亦係針對需接受疾病（或病症或病情）治療之病人 的治療方法，其中該疾病係選自包括：呼吸疾病（例如咳 嗷）、憂镫症、焦慮、恐懼症與躁鬱症、酒精依賴、精神活 性物質濫用、傷害感受、精神病、精神分裂、壓力相關病 症、強迫症、暴食症、厭食症與飲食疾患、睡眠障礙、瘋 狂、經前症候群、胃腸病症、肥胖症、疼痛相關病症、膀着 胱病症、泌尿生殖系統病症、嘔吐與噁心、包括施與該病 人有效量之至少一種（例如1種）式⑴化合物。 本發明亦係針對需治療所患之微血管漏出與黏液分泌疾 .“ 病的病人之治療方法，包括施與該病人至少一種（例如丨種） ， 有效量之式（I)化合物。 本發明亦係針對需治療所患之氣喘、嘔吐、噁心、憂鬱 症、焦慮、咳嗷與疼痛相關病症等疾病的病人之治療方法， 包括施與該病人有效量之至少一種（例如Ht)式⑴化合物。 -14- 1231756 本發明亦H針對需治療所患之嘔吐、憂鬱症、焦慮與咳 0敕等疾病的病人之治療方法，包括施與該病人有效量之至 少一種（例如！種）式（I)化合物。 本發明亦係針對需拮抗神經激肽-1受體位置之P-物質效 果以治療病人之方法，包括施與該病人至少一種（例如1種） 式（Ϊ)化合物。 本發明亦係針對需接受治療的病人、阻斷其神經激肽-1 义<治療方法，包括施與該病人至少一種（例如1種）式⑴ 化合物。 ' 本發明亦係針對需治療所患之憂鬱症與/或焦慮等疾病 的病人之治療方法，包括施與該病人有效量之一或多種（例 如1種）式（I)化合物加上有效量之一或多種（例如1種）抗憂鬱 症柒興/或一或多種（例如1種）抗焦慮藥_。 本發明I係針對需治療所患之NK1受體媒介疾病的病人 ' ^ 包括施與該病人有效量之一或多種（例如1種） 、 -物加上有效量之一或多種（例如1種）選擇性5-經色 胺再吸收抑制劑（“SSRls”）。 本發明亦#料孤$ 、、 你針對需治療所患之憂鬱症與/或焦慮等疾病 的病人之治療太、、土 '、乃’安，包括施與該病人有效量之一或多種（例 如1種）式（I)化八札 口物加上有效量之一或多種（例如1種）選擇性 5-羥色胺再吸收抑制劑。 本發明亦係斜A 、 • ί為治療所患之NK!受體媒介疾病的病人 之治療方法，#扛、A卜、 她與該病人有效量之至少一種（例如1種） 式（I)化合物加上s 土 V、一種（例如1種）選自下列之治療藥劑 1231756 包括.:：其他^落沒之NKl受體拮抗劑（例如，在上述背景部分 2用 < 神經激肽受體拮抗劑專利所述者）、前列腺素、Ηθ :尨抗劑、α-腎上腺素功能受體激動劑、多巴胺受體激動 劑、褪黑激素受體激動劑、内皮素受體拮抗劑、内皮素轉 換酶抑制劑、▲管收縮素11受體拮抗劑、血管收縮素轉換酶 Ρ制;=||卜中性金屬内肽抑制劑、ΕΤα拮抗劑、腎素抑制劑、 4色胺5-ΗΤ3受體拮抗劑（例如昂丹司瓊（〇__))、5_ ， 超色胺5-叫受體激動劑、傷害感受受體激動劑、糖皮質素 _ 地I米杧（4examethasone))、（7激酶抑制劑、_通道調節 蜊與多重抗藥性蛋白質5之抑制劑。 、、本^明亦係針對需治療所患之ΝΚι媒介疾病的病人之治 方法包括知與孩病人有效量之式（I)化合物加上至少一 重（例如1種）選自下列之治療藥劑，包括：諸如前列腺素Ει ' 】腺素：者如甲石買酸芬妥拉明（phentolamine mesylate)之 、円上腺万、功能激動劑、諸如脫水嗎啡（apomorphine)之多巴 二又^ /放動劍、諸如可悦您（losartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、 φ 去t (valsartan)與坎得沙坦（canc[esartan)之血管收縮素卩拮 ’诸如波仙丹（bosentan)與ABT-627之ETj#抗劑，諸如 昂丹司擔> ς〜^ 、 -¾色胺5-HT3受體拮抗劑，諸如地塞米松之糖 、 皮質素。 · 钃 、本發明亦係針對需治療所患之NK!媒介疾病的病人之治 · ^ 包括施與該病人有效量之至少一種（例如1種）式（I) ^ 4^7 ^ L 2-, 土有效量之至少一種（例如1種）選自下列之治療 A Μ ’包括：其他類型之NK!受體拮抗劑、SSRIs、多巴胺 -16- 1231756 受體激動劑~、^5；〜 、 _ # 1 一-,色胺5-町3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2j 體激勁州、傷堂#心a 疋占# ς、 η心、文雙體激動劑、糖皮質素與多重抗藥性 蛋白貝抑制劑。 本發明亦作M $、、 aa、/ 、 ……士而治療所患之嘔吐、噁心與或嘔吐疾病 的病人又治瘅古、土，a t 、^ 包括施與該病人有效量之至少一種（例 如1種）式（I)仆人1丄、 ^ ^ 口上至少一種（例如1種）5-¾色胺5-HT3受 體结抗劑（例々曰| n 叩丹司故）與/或至少一種糖皮質素（例如地 塞米松）。 實施方t ' , t =特别說明，下列定義適用於整個專利說明書與專利 申叫範圍。為說明相同結構可能交叉使用化學名、一般名 % /、化卞結構。除非特別說明，否則不論是單獨使用或與 其:也用語混用這些定義皆適用。因此，“烷基，，之定義適用 万、忧基以及‘‘經烷基”、“南烷基，，、“燒氧基，，等之“境基，， 除非特別說明，當某取代基得於某式子中出現一次以上 時2’1该取代基之每次選取皆與其他部分之選取獨立（例如對 (R21)r•而言，每個R21取代基皆是獨立選取的）。 “至少一個，，實例包括1-3、1-2或1。 雖原子”意指氮、硫或氧原子。在相同基上之多個雜原 子可為相同或不同者。 “一或多個”實例包括1-3、1-2或1。 “病患”意指諸如人類之哺乳類，又以人類較佳。 燒基”意指未經取代或經取代之直或支鏈烴鏈，較佳者 1231756 係口 1 24個蚊.身二子’以由1-12個碳原子更佳，又以由κ個碳 原子益佳。 %烷基”或“環烷”意指未經取代或取代之飽和、安定、 Τ芳香族碳環化合物，以具有3-15個碳原子較佳，由個 碳原子更佳，又以由5_6個碳原子最佳。該環烷環得與一至 兩個裱烷基、芳香基（例如苯并融合環）、雜環或雜芳香環 融合。該雜Μ可附著於任何可造成安定結構之内環^原 子。環燒環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基及其類-似物。 土 “芳基’’意指經取代或未經取代之芳香族碳環系統，包括 =如由1-2個万香¥。芳香基部分通常包括由個碳原 子^由6·職碳原子較佳，且芳香族部分之所有可經取代 之碳原子皆為可能的附签愛上 7 W耆點。代表性實例包括苯基、甲笨 基、二甲苯基、異笨而其、^ ^ ^ ^ 土、奈基、四氫萘基、苯并環丙烷 一土丰幵％丙坪基及其類似物。碳環原子得視情形經1-5個 邰分取代，以1-3個較佳，嗜4如石 . 較"如早至五個齒素、垸基、三氣 :基：基，基、垸氧基、苯氧基、胺基、單燒胺基、 -=、胺基及其類似物，且該部分係經獨立選取的。 雜方基”意指芳香·擾g. 夭 系、、死，例如包括1或2個芳香環與芳 1 ^ 個虱、氧或硫之雜原子。雜芳基典型地包 括5-10個裱原子（例如5-6或9β1 )μ _石基仔為未經取代或 、…戈'個取代基取代，以W個取代基較佳，又以卜2或3 個取代基（例如單至五個 〆 基口 f烷基、二乱甲基、苯基、羥 *乳基、胺基、單燒胺基、二燒胺基及其類 1231756 似物）·更佳。·我表性雜芳（雜芳香）基包括P比4基、U密p定基、 吨’基、嗒畊基（pyridazinyl)、呋喃基、苯并呋喃基、p塞嗯 基、苯并嘧嗯基、嘧唑基、嘧二唑基、咪唑基、吨唆基 (pyrazolyl)、三唑基、異嘧唑基、苯并，塞唑基、笨并吟唑基、 吟唑基、吡咯基、異嘮唑基、1，3,5-三畊基與吲哚基。 “雜環烷基、，，意指未經取代或經取代之飽和環環系統，包 括3-15個環原子，以由3-8個環原子較佳，並包括碳原子與 做為環部分之至少一個雜原子。 “雜環烯基”意指未經取代或經取代之非芳香環系統，包 括至少一個（例如一個）雙键，該環系統包括3-15個環原子， 以3-8個環原子較佳，並包括碳原子，且包括做為環部分之 至少一個雜原子。 =:，或“雜環，，意指未經取代或經取代之飽和、不飽 和或:g早環或多環，包括碳原子或環上之一或多個雜原 子單環之環結構以包含3-8個原子較佳，以5-7個原子矛 佳。包括兩個環之多環系統以包括6-16個碳原子較佳，又= 10-1。2個碳原子最佳。包括三個環之多環系統，以包括丨⑼ 個碳原子較佳，又以14-15個碳原子最佳。每個雜環至少有 個骓原子。除非特別說明，該雜原子係個別獨立選 括·氮、硫與氧原子。 、匕 S 土裒或被環”意指未經取代或經取代之飽和、 飽和或芳香（例如芳基）烴環。碳環得為單環或多環。單严 車:佳者為含3-8個原子’以含5_7個更佳。含兩個環之多環衣 較佳者係含6-16個原子，又以1〇_12個碳原子更佳；而那些 1231756 具有三環者佳係包括13-17個碳原子，又以含14-15個碳 原子更佳。 “烷氧基”意指烷基上鍵結氧原子（-〇-烷基）。代表性烷氧 基包括甲氧基、乙氧基與異丙氧基。 “羥烷基”意指包括至少一個羥取代基之上述定義的烷基 (-fe基-〇H)。說基上亦得另外含有其他取代基。代表性蠢燒 基包括羥甲基、羥乙基與羥丙基。 “鹵”、“鹵素”或“鹵基”意指氯、溴、氟或碘原子之基。 較佳之鹵基為1:基、溴基或氟基。 “磺醯基”表示具有-s(o)2-之基。 “前藥”表示在施予病人之後，會在體内經由化學或生理 過程（例如將前藥置於生理pH或經酶作用會轉化成所需藥 物型式）釋放藥物之藥物前驅物之化合物。前藥之討論請參 照T. Higuchi與V_ Stella，“做為新穎藥物傳送系統之前藥 (Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，14冊 A.C.S. Symposium Series ( 1987)，與“藥物設計之生物可逆載體（Bioreversible Carriers in Drug Design)’’，E.B. Roche編，American Pharmaceutical Ass’n and Pergamon Press (1987)，其個別皆並列於本文供參 考。 “有效量”意指能明顯與正面修飾欲治療（例如提供正面 臨床反應）之症狀與/或病情的化合物或組合物之量。醫藥 組合物中所用活性成分之有效量視治療之特定情形、病情 嚴重性、治療之持續期、同時的治療之特性與使用的特定 活性成分以及治療醫師之知識與專業範圍内的類似因素等 -20- 1231756 等而定。 -一— 本發明係針對式⑴或Ia(定義如下)之化合物，包括諸如 對掌物、立體異構物、非對映異構物、旋轉異構物虫互變 異構物之任何與全部異構物，以Λ式⑴或(ia)化合物之前藥 與其異構物及其對應之鹽、溶劑合物(例如水合物）、酯及 其類似物。、 本發明亦係針對包括一或多種式⑴或（la)之化合物，及立 一或多種醫藥可接受賦形劑/載體或鹽、溶劑合物與g旨之醫 藥組合物。 —. 式⑴或（la)之化合物具有治療諸如p區吐、憂费症u应 咳漱之多種疾病、症狀與生理病症的用途。因此，ϋ明 係針對藉由施予需治療之病人有效量之包括至少一種式⑴ 或(la)之化合物；或至少一種醫藥可接受賦 藥組合物’以治療此類型之疾病、症狀與病症之方法/ 本發明另-方面係提供包括分開的包裝容器之單一套 件’其中本發明的醫藥化合物、組合物與/或其鹽類係虫复 Μ可接受載體合用以治療多種生理病症、症狀與疾病了 式⑴或（Ia)<化合物至少有一不對稱性碳原子。全部里 物，包括立體異構物、非對映異構物、對掌物、互-豈 =!=:皆並列為本發匕部分。本發明範二 :τ ; ’⑽《化合物的前藥、鹽類、溶劑合物、酷 射寺，或其前驅物。本發明包括純的或混合 旋與左旋異構物，包括消旋混合物。異構物得採傳 製備’其若非利用光學純度或經光學提煉之起始物，即^ 1231756 藉由分離式-(#冬(Ia)之化合物而得。 本發明化合物得存在非溶劑合物 型式之溶劑合物形。通常，溶劑合二：及包括水合物 醇及其類似物之醫藥可接受，：式加上諸如水、乙 之非溶劑合物型式者。 *相當於本發明目的 =明化合物得與有機與無機酸形成醫藥可 晻。 可形成鹽《適當的酸之眚例 又義 檸檬酸H 酸、硫酸、磷酸、乙酸、 抗：：酸;:頻果酸、反丁驢二酸、琥拍酸、 之礦物ώ ;員丁ϋ、甲燒續酸及其他熟諳此意者熟知 二=酸。製備鹽類時，係利用所需之足量的 /接月蜀來生產傳統方式的鹽。以諸如稀氫氧化納、碳酸 ::碳酸氫納溶液之適當稀釋的驗溶液處理該 再生。某種程度’該游離驗型式與其個別 ，土式在諸如極性溶劑之溶解度的物理性質有些差丨然 :、對本發明目的’該鹽與個別之游離鹼型式相當。本菸 二合物(例如彼具梭基之化合物)會與無機或有機： :首樂可接受之鹽。此類型式的鹽之代表性實例包括 ’内、鉀、鈣、鋁、金與銀之鹽類。亦包括與諸如氨、烷基 胺、、=基烷胺、Ν-曱基胺基去氧山梨醇及其類似物之醫i =接受的胺形成之鹽。很多此種型態的鹽皆為此藝所= 知，例如彼於W0 87/05297所述者，其全文並列於本文供參 考。較佳之陽離子鹽包括鹼金屬鹽（例如鈉與鉀）與驗土金 屬鹽（例如鎂與鈣）。較佳之陰離子鹽包括_化鹽 鹽、、7 △ 、乳 Ιϋ 乙S父鹽與磷酸鹽。 -22- 1231756 對式（I)化—合物而言，n8以0·2較佳，又以0-1最佳。 對式（I)化合物而言，t以1-2較佳。 對式（I)化合物而言，R3G與R31較佳者係選自包括：Η與 (CVC6)烷基，而以Η與-CH3最佳。 對式（I)化合物而言，R45較佳者係選自包括：Η與（CrC6) 烷基，而以Η與-CH3最佳。 對式（I)化合物而言，R2G以-NR2G-上之Η較佳。 R6與R7與其所結合之碳原子共同形成之部分的實例包 括： '
其中t係1-4，而X4係選自包括-〇-、-S-或-NR2Q-(其中R2G、R3G、 R31、R45與n8係如式（I)所定義者）。 R6與R7與其所結合之碳原子共同形成之部分的實例亦包 括：
-23 - 1231756 〇
其中t為1-4。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7與其所結 合之碳原子共同形成包括下列之環的化合物：
其中t為1-4。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物： 〇
其中X4係選自包括：-〇-、-S-與-NR2G-，而且其中R2Q、R3Q與 R31係如式（I)所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物： -24- 1231756
R20—N
(R45)n8 其中t為1-4，而R2G、R45與n8係如式（I)所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物： (R45)n8
R20—N (45 其中X4係選自_-包、括：-〇-、-S-與-NR2U-，而且其中R2G、R4D與 n8係如式（I)所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物：
其中R2G、R3Q與R31係如式（I)所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物：
其中R3Q係如式（I)所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物.： -25 - 1231756 其中t為1-4。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物： 〇
X hn^nh 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物： 〇
X
HN^NH 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物：
HIT
NH 〇 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物：
N^NH 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物： -26- 1231756 人
本發明之—個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式⑴化合物： Η Ν
本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7為下式之 式⑴化合物：·-
其中n8為（M而係選自包括·· _〇h與_〇（Cl_C3)烷基，至於其 他所有取代基係如式（I)所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式⑴化合物： Λ
其中R』係選自包括：__〇H與-〇(CrC3)烷基，而R31為Η，至於 其他所有取代基係如式（I)所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中R4為Η而為 -0Η ’至於其他所有取代基係如式⑴所定義者之式（I)化合 物0 -27- 1231756 本發明之固具體實施例 式⑴化合物： 係針對其中R6與R7為下式之
(R45)
X
其中n8為0-1而R45伤搜△ & , , . ' 係遠自包括：-〇H與-〇(CrC3)烷基，R4為Η 而R為-〇Η，至於其他所有取代基係如式⑴所定義者。
本發明4 一個具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合心碳原芋共同形成下列之環的式（I)化合物： 〇
U R20—N 八 X4 x^tR31 其中R』係選自包括：_〇f^_〇(Ci_C3)烷基，r3i為H , 而R5為-OH，至於其他所有取代基係如式⑴所定義者。 本發明之一個具體實施例，係針對其中Μ為Η而R9為
-ΟΗ，至於其他所有取代基係如式⑴所定義者之式⑴化合 物。 本發明足一個具體實施例，係針對其中R6與R7為下式之 式（I)化合物： 〇 N 人 X‘
其中n8為0-1，R係選自包括：-〇H與七（c「C3)烷基，y為η 而R9為-OH，至於其他所有取代基係如式⑴所定義者。 -28- 1231756 本發明之）·値具體實施例，係針對其中R6與R7加上其所 結合之碳原子共同形成下列之環的式（I)化合物： Λ
其中R3G係選貞包括··-〇H與-〇(CrC3)烷基，R31為Η，R8為Η， 而R9為-OH，至於其他所有取代基係如式（I)所定義者。 本發明之較佳，具體實施例，係針對包括下式定義（1)至（7) 之一個或任付兩:個或多個取代基之式（I)化合物： (1) Ar1與Ar2係各自獨立之
(亦即，Ar1與Ar2係相同或不同之
其中R1()、R11與R12係如式（I)所定義，更佳者R1G、R11與R12係 各自獨立選自包括·· Η、CVC6烷基、03-(：8環烷基、-〇R2G、 鹵素、-CN、_N〇2、_CF3、_CHF2、_CH2F、_CH2CF3、_〇CF3、 -〇CHF2-、-〇CH2F、-OCH2CF3、雜芳基與經（R21)r取代之雜芳 基；更佳者R1Q、R11與R12係各自獨立選自包括：H、CrC6烷 基、lS素、-CF3、-CHF2與-CH2F ;益佳者為當X1為-〇-時，R1Q、 R11與R12係各自獨立選自包括：Η、鹵素、-CF3、-〇H、C「C6 -29- 1231756 烷基與烷基， (2) X1係選自.包括-〇·與-NR2G，而且X1為-〇-更佳， (3) R1與R2係各自獨立選自包括：H、CrC6烷基、羥基（CrC3 烷基）-、03-08環烷基、-CH2F、-«^2與-CF3，R1與R2係各自 獨立選自包括：Η與CrC6烷基更佳，R1與R2係各自獨立選自 包括：Η與-CH3益佳， (4) R3係選自包括：-H、CrC6烷基、-CH2F、-CHF2與-CF3， R3係選自Η與CrC6烷基更佳，R3為Η益佳， (5) R4與R5係各自獨立選自包括：Η、CrC6烷基、-〇Η與鹵 素（例如Cl)，更佳者R4與R5係各自獨立選自包括Η與CrC6烷 基，R4與R5係各自為Η益佳， (6) 對R6，⑴為0、1或2，對R6，G係選自包括：Η、-NR15R16、 -nri5s〇2r17、-nri5c(〇)r14、-nr20c(〇)nri5ri6、-c(〇)nri5ri6、 -c(〇)〇r2G、〇3_〇8環烷基，
其中R 、Π、 R 、n2、113與n8係如式（I)所定義者，與 -30- 1231756 ⑺R7為-(-CS2)n6-J (亦即，V丨為H)其中叫為〇、以2， 而 J係選自包括：H、-CF3、-CHF2、-CH2F、_NRi5Ri6、_NRi5s〇2R「 、-nr15c(o)r14、-nr2V(0)Nr Wc(〇)Nr15r16、_c(〇)〇r20、 C3-C8環 'J：完基、-〇-C(〇)NR15R16，
其4 中 Rl4、Rl5、R16、R17、R20、R25、R26、r27、r28、r29、x: R4)、n2、叱與ns係如式⑴所定義者。
4-至7-環係視情形、經】至4個r45取代基取代者，其中每個r 取代基係經獨立選取的。更佳者，該環係選自包括： 在本發明另—較佳具體實施例，R6與R7加上其共同附 之碳原子形成4_至7環’包括各自獨立選自包括下、列之c 個雜原子較佳：_〇_、-S-、_s⑼…s〇2_、养與_NR2〇_，
•31 · 1231756
其中t為1至4，X4係選自包括：-〇-、-S-與-NR20-，而R2Q、R30、 R31、R45與n8係如式（I)所定義者。更佳者，該環係選自包括：
其中t為1至4。益佳者該環係選自包括：
3 其中t為1至4。 在本發明另一較佳具體實施例中，R6係如式（I)所定義者 (而且，最佳者對R6而言⑴為0-3，而R7係選自包括：-NR15R10 (例如-NH2)、-NR15C(〇)R14與-NR20C(〇)NR15R16,其中 R14、R15、 -32- 1231756 人6係如_.$ (〗）所足我者。在本發明又一較佳具體實施例 R 係埯自包括—CH3、- CF3、-chf2、-ch2f、-OH、-CKC丨-c6 兀基）、七_(C3-C8環烷基）、-NR1)-Rl6、,Rbc(〇)Rl4、_nr20 R R 、_c(o)or20，其中 r14、r15、尺16與 r20 血7式(I)所足義者。在本發明更一較佳具體實施例中，r6 =R加上其共同附著之碳原子形成·(：(，·、-c(=ch7)-或 -C(，R13卜基。
盘車:佳者，R8與R9係各自獨立選自包括Η、-〇H、crc6燒基 商素（例如？或01)，或y與y加上其共同附著之碳原子形 1 (，〇)更佳者，汉8與r9係各自獨立選自包括Η與crc6烷 土。益佳者，R8與R9各自皆為Ή。 較佳者，每個Rl3係獨立選自-OH與-〇CH3。
較佳者，每個Ri4係獨立選自包括h、LG燒基㈤如甲 二基正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁 土寺寺）、_cvc6烷基^^與-CrC6烷基_NHC(〇）〇Ci_C6烷基。 更佳者，每個Rl4係獨立選自Η與-CH3。 較佳者R15盥r16佴欠、 戸、 ”係各自獨亙選自包括Η、Ci-C6烷基與C3-C8 ^基，或R1)與Ri6加上其共同附著之氮原子形成經一⑽2〇 U毛取代之4·至7,，其中該環之—個碳原子係經選自下 J之# ί衣視情形取代者：_〇_、1與ΜΚ2、，且其中rM之定 我係如式（1)。在本發明一較佳具體實施例中，R15與R16係各 自獨立選自Η與CH3。 較佳者，每個Rl7係獨立選自包括CrC6烷基與-CF3。更佳 者，每個R為匕·^6烷基（例如-CH3)。 Λ Λ -- 1231756 較佳者，-每j固R20係獨立選自包括！^與^6烷基；更佳者， 每個112()係獨立—選自Η與-CH3。 較佳者，每個R21係各自獨立選自包括H、Ci_Q燒基、_cF3、 -chf2、_CH2F、-OCF3、-0CHF2與-OCH2F。更佳者，每個 y 係選自包括11與(^-(：6烷基。 較佳者，R2-係選自包括11與Cl_C0烷基。更佳者，R22係選 自Η與-CH3。 幸乂佳者，R與R係各自獨立選自包括^與Ci_C6烷基。更 佳者，R23與R24係各自獨立選自Η與-ch3。 較佳者，R25與R26係各自獨立選自包括11與。_〇6烷基。更 佳者’ R25與R26係各自獨立選自Η與-CH3。 較佳者，R27與R28係各自獨立選自包括_Ci_c6燒基。更 佳者，R27與R28係各自獨立選自Η與-CH3。 當n3為0,而R27與！^各自為H;且當n34〇時，則χ2係選自 包括-CH2、-CF2-與-CR，；其中，r2〇係如上述本發明之發 明内容所定義者。 ^ 較佳者，R29係選自包括_Ci_C6燒基。更佳者，r29 自Η與CH3。 較佳者，R…與 〜”。…“丹匕1七2烷基（例， -CH3) ’或R與R加上其丑同附菩夕卢 _ 、N W耆义蛟原子形成-C( = 〇）-基 較佳者，Rj8與R39係夂白猫二、明a — 〇自獨·自包括Η與CrC,烷基； V與R加上其共同附著之碳原子形成環丙基。 較佳者，每個R45係獨立之c 1 基（例如-CH3)，或兩/ R 3取代基加上其共同附著之硭盾 J η了耆之妷原子形成_c卜基。 -34- 1231756 較佳者，-X2係選自包括-NR22、-Ο-、-S-、-S(O)-、-S02-、 -.- - -CH2_、-CF2-與—-CR12F-。更佳者，X2係選自包括-NR22、-〇-與 -CH2- ο 較佳者，r為1或2，又以1更佳。 較佳者，n2為2或3。 較佳者，n3為0、1或2，又以1更佳。 較佳者，ti4為1、2或3，又以1更佳。 較佳者，n5為0或1。 較佳者，η8·為0-2，又以0-1更佳。 本發明之較佳具體實施例，亦係針對包括下式定義（1)至 (8)之一個或任何兩個或更多之組合的取代基的式（I)化合 物： (1) X1 為-〇-或-NR20 ; (2) Ar1與Ar2係各自獨立之：
(亦即Ar1與Ar2係相同或不同之 R10
R12 基) 其中 (a) R1Q、R11與R12係如式（I)所定義，或 (b) 對Ar1而言： -35 - 1231756 ⑴.&10； R"與R12各自為H，或 ⑻R 、R 1與RU至少有_個（例如【個）為由素，又 以F較佳，或 (c)對Ar2而言： ⑴R10、R11盥Ri2石心士 K R 土少有兩個（例如2個）各自為 ，CF3，或 (ii) R10、R11^ 小
/、κ 土少有兩個（例如2個）係各自獨立 選自，包括F與C1， (3) (a) R與厌係各自獨立選自包括只與。1七6烷基（例如 _CH3)，或 (b)R與R其中之一為烷基，又以_CH3較佳， (4) R3為 Η， (5) (a) R4與W各自為η，或 (b) R4與R。各自為C1，或 (c) R4與R3加上其共同附著之碳原子形成_c( = 〇卜基，
(6) (a) R8與R9各自為η，或 (b) R8與R9加上其共同附著之碳原子形成_c( = 〇)_基， (7) (a) R6為-NH2，而 R7係選自包括 η、-CH3、-C(〇)NH2、 -C(〇)NHCH3、-C(0)N(CH3)2與-C(0)〇H， (b) R6為-NH2，而R7係選自包括H、C1-C6燒基（例如 -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3 與 -ch2ch2ch2ch2ch3)、-c(〇)nr15r16與-c(o)or2C)，其 中R15、R16與R2G係如式（I)所定義者， (c) R6為 Η，而 R7係選自包括-NH2、-NHC(0)CH3、 -36- 1231756 -n-hq(〇）c(nh2)(ch3)2，
ch3 •ch3
(d) R6為 H，而 R7係選自包括-NR15R16、-NR15C(〇)R14與 NR20C(〇)NR15R16，其中R14、R15與R16係如式（I)所定籲 義者' (e) R6與R7加上其共同附著之碳原子形成選自包括下 列之4 -至7 - ϊ幕· (R45)n8
其中t為1至4，X4係選自包括：-〇-、-S-與_NR2G-而R20、 R30、R31、R45與以係如式（I)所定義者， (f) R6與R7加上其共同附著之碳原子形成選自包括下 列之4-至7-環： -37- 1231756
(g) R6與R7加上其共同附著之碳原子形成選自包括下
〇
其中丨為1-4，與 (8) X1 為-0-或-NR20-，
Ar1與Ar2係各自獨立之下式： R10
(亦即，Ar1與Ar2係相同或不同之 -38- 1231756
其中R1G、R11與R12係各自獨立選自包括H、F、Ch CVC6 烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OR20、-〇CF3、-〇CHF2、 雜芳基與經（R21)^•取代之雜芳基， R1與R2係各自獨立選自包括H、CrC6烷基與羥基（CrC3 烷基）-，或R1與R2加上其共同附著之碳原子形成 -C( = C〇-基， R3係選自·包括Η與CrC6烷基， R4與R5係各自獨立選自包括Η、-〇H、C「C6烷基與鹵 素，或R4與R5加上其共同附著之碳原子形成-C( = 〇）-基9而 R8與R9係各自獨立選自包括Η、-〇H、CVC6烷基與鹵 素，或R8與R9加上其共同附著之碳原子形成-C( = 〇）- 基。 本發明另一較佳具體實施例，係針對具式（la)之式（I)化合
R7 Η (la) 或其醫藥可接受鹽類或溶劑合物，其中： 八广係以下式表示： 1231756 - R10 R12 ； 其中Rl0、R11與R12係各自獨立選自包括H、鹵素、-OH、-〇(CrC6) 餘其 土、Ci-C6烷基與-CF3 (較佳者為R10、Rn與Ri2各自為Η)， Ar2a係以下式表示： R10
其中反10、R11與R12係各自獨立選自包括H、CVC6烷基、C3-C8 %烷基、-〇R2〇(其中，R20係如式（I)所定義者）、鹵素、-CN、 -N〇2、、CF3、-chf2、-CH2F、-CH2CF3、-〇CF3、-ochf2、-〇ch2f、 -〇CH2Cp3、雜芳基與經（R21)r取代之雜芳基，其中每個R21取 代基係獨立選取的，而且R2^係如式⑴所定義（較佳者R10、 R與1^2係各自獨立選自包括H、鹵素、-OH、-〇((^-(：6)烷基、 Ci_C6烷基與 _CF3)， RU與R2a係各自獨立選自包括H、C「C6烷基與羥基（C「C3 烷基），而且 R0與R7係如式⑴所定義者。 R6為-NR15R16，而R7係選自包括Η、CrC6烷基（例如-CH3、 -ch2ch3、-CH2CH2CH3、-ch2ch2ch2ch3與-ch2ch2ch2ch2ch3) 、-C(〇)NR15R16與-C(〇)〇R2C)，其中 R15、R16與 R20係如式（I)所 定義者。更佳者，R6為-NH2，而R7係選自包括Η、-CH3、 -ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3與-CH2CH2CH2CH2CH3 -40- 1231756 、-c(o)nh2-、_-c(o)nhch3、-C⑼n(Ch3)々 _C(0)0H。在另 —較佳具體實施例中，“與尺7加上其共同附著之碳原子形 :如式⑴所定義之4-至7-環，較佳該4_至7_環具有〇_2個雜原 。更佳者，該4-至7-環係選自包括下列者：
其中 R3丨、 包捂
t為 1-4，而 X4係選自包括：-0-、與 _NR20‘ R20、R30、 W與係如式（I)所定義者。最佳者，該4_至7-環係選自 下列之基：
其中丨為1-4。益佳者，該環係選自包括： -41 - 1231756 σ ο 〇 > ϊ 9 〇
其中t為1-4。 本發明之代-表性化合物包括，但不限於表I之化合物。在 表I之結構中，“Me”表示甲基。 -42- 1231756 表i
-43 - 1231756
-44- 1231756
-45 - 1231756
-46- 1231756
-47- 1231756
15b H〇3VH3 H \^CH3 p H、广〇 F+F • 16a ch3 h2n^J^ch3 HN^° F4-F 16b ch3 h2n-J^ch3 17a -5 Y -48 - 1231756
-49 - 1231756
-50- 1231756
-51 - 1231756 26a
OH
F F 26b
OH
F F 27 〇 h2n
cf3
cf3 28 o h2n h2n
CF,
cf3 -52- 1231756 29 Me2N Η2Νν^0 f3 30 o \—〇 cf3 h2n^-° 又 31 O CF 32 Q \-r\ CF 3 H2N、、、一0 Ϊ -53- 1231756
-54- 1231756
-55 - 1231756
-56- 1231756
-57- 1231756
-58 - 1231756
-59- 1231756
-60- 1231756 〇
CF, 62
CF, 63a o
63b o
64
CF,
cf3 -61 - 1231756 本發明之較」i化合物係表I之實例7、8a、8b、9c、1 Oa、11 a、 lib、12a、12b、14、16b、17a、17b、18、26b、27-36、39、 43-54、57、63b與 64。 本發明之更佳化合物係表I之實例11a、lib、12a、12b、 27-29、39、43、44-50。 本發明之蘇佳化合物係表I之實例11a、lib、12b、27、28、 46與 49 〇 分析 利用此藝所-熟知之不同方法，諸如測試其抑制NK!激動劑 P物質之活性的能力，可決定式（I)與（la)化合物之體外與體 内的NK!、NK2與NK3活性。神經激肽激動劑抑制活性之百分 比係最大結合專一性（“MSB”）百分比與100%間之差異。MSB 之百分比係以下列方程式定義，其中“dpm”表示“每分鐘分 解情形”： %MSB= (未知之dpm) —（非專一性結合之dpm) χ 1〇〇 (總結合之dpm)—(非專一性結合之dpm) 然後，利用Chang-Prusoff方程式，藉式（I)與（la)的化合物產 生50%抑制之濃度來決定抑制常數（“Ki”）。 得根據 Duffy，Ruth A.等人 “Correlation of Neurokinin (NK) 1 Receptor Occupancy in Gerbil Striatum with Behavioral Effects of NK1 Antagonists”，J. Pharmaco Exp Ther，2002，301:536-542，所 述方法決定1值，其揭示亦並列於本文供參考。 體内活性得利用Science，281? 1640-1695 ( 1998)所述之抑制 沙屬激動劑誘發的敲腿行為來測定，其亦並列於本文供參 1231756 考。 - ' ... -^5· 表 I之實例 la、lb、2-7、8a、8b、9a、9b、9c、10a、10b、 11a、lib、12a、12b、13、14、15a、15b、16a、16b、17a、17b、 18-20、21a、21b、22a、22b、23a、23b、24、25、26a、26b、 27-62、6；3&、6313與64的化合物之1^介於〇.〇2-93.20毫微莫耳濃 度。 表 I之實例 7、8a、8b、9c、10a、1 la、1 lb、12a、12b、14、 16b、17a、17b、18、26b、27-36、39、43-54、57、63b與 64的 化合物之Ki介·於〇·〇2-5·32毫微莫耳濃度。 表 I之貫例 1 la、1 lb、12a、12b、27-29、39、43與 44-50的化 合物之Ki介於0.11-5.32毫微莫耳濃度。 表I之實例lla、lib、12b、27、28、46與49的化合物之K 介於0.13-1.78毫微莫耳濃度。 實例49的化合物之&為0.2毫微莫耳濃度。 式⑴或（la)之化合物得為NKl受體之有效拮抗劑，且對其 NKl受體位置之内生性激動素⑽質亦有效果；因而，具有 治療該受體活性造成或加重之病情的用途。 式（I)或（la)之化合物有一些用途。例如，本發明化 有，特別是諸如人之哺乳類的ΝΚι受體之神經激肤受;^ 劑的用途。Μ，其可能具有治療患有—或多種_ = (生理病症、症狀與疾病）的哺乳類（人與動物）病患之狀悲 例如呼吸疾病（例如慢性肺病、 爲 ^ 途’ 又虱&犬、肺炎、氛 敏、咳嗷與支氣管痙攣）、發炎性 乳而、過 、 A、 夭病（例如關節炎逝斗丄 辫）、皮膚病症（例如非局部皮膚炎與接觸性 /、牛皮 X ^胃大）、眼科 -63 - 1231756 病症（例如視麵膦炎、眼高血壓與白内障）、中樞神經系統 病症，諸如憂鬱症（例如經神官能性憂鬱症）、焦慮（例如一 般性焦慮、社交性焦慮與緊張性焦慮）、恐懼症（例如社交 恐懼症）與躁蕾症、成癃（例如酒精依賴與精神活性物質濫 用）、癲瘤、傷菩感t、精神病、精神分裂、阿兹海莫症、 AID’S相關癡呆症、羰氏症、壓力相關病症（例如後創傷壓力 病症）、強迫症、進食失調（例如暴食症、厭食症與飲食疾 患）、睡眠障礙、瘋狂、經前症候群；胃腸病症（例如刺激 2腸症候群、·克隆氏症、結腸炎與嘔吐）、動脈粥狀硬化、 纖維化病症（例如肺纖維化）、肥胖症、第二型糖尿病、疼 痛相關病症（例如諸如偏頭痛之頭痛、神經病變性疼痛、手 術後疼蹋與慢性疼痛症候群）、膀胱與泌尿生殖系統病症 (例如間質性膀胱炎與尿失禁）與噁心。 、乂佳者，本發明之化合物具有治療與預防需要治療下列 豕叙）、憂鬱症、焦慮、恐、懼症與躁鬱症、酒精依賴、精 ":舌性物質濫用、冑害感受、精神病、精神分裂、壓力相 =揭痖、強迫症、暴食症、厭食症與飲食疾患、睡眠障礙、 於、、“」症候群、胃腸病症、肥胖症、疼痛相關病症、 化合二S、泌尿生殖系統病症與噁心。特別是，式⑴與(la) 之二^具有治療與微血管漏出與黏液分泌相關之疾病狀態 嘔吐^⑦因此，本發明化合物尤其具有治療與預防氣喘、 "" 发野症、焦慮、咳嗷與疼痛相關病症之用途， 、別針對呕吐、憂鬱症、焦慮與咳嗷。 -64- 1231756 另方面，發明係有關包括至少一種式⑴或（ia)之化合 物（例如1-3種化合物’又以！種較佳）與至少—種醫藥可接受 賦形劑/載體之醫藥組合物。本發明亦係有關以此類醫藥組 合物治療諸如上述之哺乳類（例如人類）疾病的用途。 本發明又一方面提供拮抗神經激肽]受體位置的卩物皙 效果或阻斷需接受治療之一或多種哺乳類(亦即病患，例如
人類)神經激肽-i受體之方法，包括施予哺乳類至少一種(例 如1種）有效量之式⑴或（Ia)之化合物。
在本發明另·一具體實施射，得將有效量之一或多種本 發明的NK1受體拮抗劑結合有效量之—或多種抗憂鬱藥與/ ^ —或夕種抗焦慮樂（例如吉批隆（gepirone)(例如吉批隆鹽 酸鹽）與納發諾頓（nefazodone)(例如、納發諾顿鹽酸鹽，例2 3犯〇祕）俾治療憂鬱症與/或焦慮。美國專利號碼㈣，奶 (20M) ’亚列於本文供參考，揭示以特定服丨受體拮抗劑加 上杬又锣樂與/或抗焦慮藥之組合治療治療或預防抗憂鬱 症或焦慮之方法。因此，得將諸如美國專利號碼6，ιΐ7 85； (屬)揭示之抗憂鬱藥與/或抗焦慮藥，結合一或多種(例如 L種）式（I)或（Ia)化合物以治療哺乳類，尤以人類較佳，之憂 縈症與/或焦慮之疾病狀態。 在本發明又一具體實施例中，得將有效量之一或多種(例 如叫本發明之NK1受體拮抗劑結合一或多種（例如靖）有 效里 < 延擇性5-¾色胺再吸收抑制劑（“ssrIs”）以治療諸如 上述之多種哺乳類疾病狀態。SSRIs經由抑制神經釋放之5_ 禮色胺的前突觸再累積而改變5_幾色胺之突觸利用率。美 -65- 1231756 國專利號碼-6』62,805 (2000)，並列於本文共參考，揭示以ΝΚ! 受體拮抗劑加上SSRI之組合治療以治療肥胖症之方法。式 (I)或（la)之本發明化合物得結SSRI(s)成單一醫藥組合物或 與SSRI同時、併用或依序施用。此組合得具有治療與預防 肥胖症或其他上述辨識之人類與動物疾病狀態之用途。特 別是，至少一種（例如1種）式（I)或（la)之有效量化合物，單 獨或加上有效量之至少一種（例如1種）選擇性5-經色胺再吸 收抑制劑，具有.治療與預防嘔吐、憂鬱症、焦慮與/或咳嗷 之用途。 ' 已知有很多種化學物質會經由抑制神經釋出之5-羥色胺 的前突觸再累積而改變5-羥色胺之突觸利用率。代表性 SSRIs包括但不限於下列者··百憂解（fluoxetine)(例如，百憂 解之鹽酸鹽，例如Prozac®)、無參寧（fluvoxamine)(例如，無 鬱寧之順丁烯二酸鹽，例如Luvox®)、克憂果（Paroxetine)(例 如，克憂果之鹽酸鹽，例如Paxil®)、樂復得（sertraline)(例如， 樂復得之鹽酸鹽，例如Zoloft®)、希普能（citalopram)(例如， 希普能之氫漠酸鹽，例如CelexaTM)、度'洛色丁（duloxetine)(例 如，度洛色丁鹽酸鹽）與速悦（venlafaxine)(例如，速悦之鹽 酸鹽，例如Effexor®)。進一步之SSRIs包括美國專利號碼 6，162,805 (2000)揭示者。其他化合物可以很方便評估以決定 其選擇性抑制5-羥色胺再吸收之能力。因此，本發明一方 面係有關包括至少一種（例如1種）之式（I)或（la)之NK〗受體 拮抗劑、至少一種（例如1種）SSRI與至少一種醫藥可接受賦 形劑/載體之醫藥组合物。本發明另一方面係有關治療上述 -66- 1231756 辨識之哺乳落(例如人類）疾病狀態之方法’該方法包括施 予需要治療之病患有效量之至少一種（例如丨種）式⑴或（Ia) 之ΝΚ|受體拮抗劑，加上至少—種（例如丨種）諸如上述之ssri 與至少一種醫藥可接受賦形劑/載體之醫藥組合物。 本發明在-較佳方面係有關治療嘔吐、憂鬱症、焦慮與/ 或咳漱之方涛，該方法包括施予需要治療之病患至少一種 (例如1種）式⑴或（Ia)之NKl受體拮抗劑’加上至少一種（例如 1種）諸如上述之_。當將本發明之ΝΚι受體拮抗劑與· 結合而施予需要治療之病患時”匕二個活性成分得同時、 連續（密接日寺間内）或依序（先一個一段時間料另—個）施 用。通常，連續或依序施用該二活性成分時，本發明之NK1 雙體拮抗劑若比SSRI先施用較佳。 因此，本發明化合物得單獨施用或與其他活性成分並 用組口 /口療即包括施予需治療之病人兩種或多種活性成 分。除上述之NKl受體结抗劑/SSRI之組合治療外，得將式⑴ 或（Ia)之化合物結合—或多種下列之活性成分使用：其他型 式（ΝΚΘ體拮抗劑(例如，在相關技藝說明部分引用之上 述神經激肽受體拮抗劑專利所揭示者)、前列腺素、糧 拮抗^'丨j ' 0C -腎上腺素功能為蝴、私 . > 此又m以動劑、多巴胺受體激動劑、 ::㈣體激動劑、内皮素受體拮抗劑、内皮素轉換酶 抑制劍、血管收縮素na _ 1 , ^ ^ „ ·、又杬劑、血管收縮素轉換酶抑制 劑、中性金屬内肽抑制劑、ETa结抗劑、腎 一 3受體结抗劑(例如，昂丹司復― 广 4司壤之鹽酸鹽;例如，Μ—巴諾司壤(一 -67- 1231756 與袼尼司瓊Jgranisetron)(例如格尼司瓊鹽酸鹽，例如 kytril®))、5-經色胺5-HT2e受體激動劑、傷害感受受體激動 ^、糖皮質素（例如地塞米松）、σ激酶抑制劑、_通道調節 爾與多重抗藥性蛋白質5之抑制劑。 與本發明化合物做為組合治療之較佳治療藥劑如下：諸 、 如前列腺素Ei之前列腺素、諸如甲磺酸芬妥拉明之腎上 ‘· 腺素功能激動劑、諸如脫水嗎啡之多巴胺受體激動劑、諸 - 如可悦您、厄貝沙坦、得安穩與坎得沙坦之血管收縮素η φ $抗劑’諸如波仙丹與ΑΒΤ-627之ETj抗劑，諸如昂丹司 瓊之5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，諸如地塞米松之糖皮質 素在本無明之較佳具體實施例，本發明化合物得與下列 冶療藥劑組合：其他型式之ΝΚι受體拮抗劑、SSRIs、多巴 矣又^ ’放動釗、5-起色胺5-H丁3受體拮抗劑、5-經色胺5-HT2c: ^植激動劑、傷害感受受體激動劑、糖皮質素與/或多重抗 木性蛋白質5之抑制劑。本發明之較佳具體實施例之一係針 對=括施予病人有效量之至少一種（例如1種）式⑴或（Ia)之 _ " 力上土 ^ 一種（例如1種）有效量之5-輕色胺5-HT3受體 结抗弹j (例如昂丹丨營、彳 ]夏）Η /或土少一種（例如1種）糖皮質素 - (例如地4米松）之組合治療。 % 醫藥組合物得包含〇1至約99·9重量％活性成分（式⑴或⑼' 化口 ：）’或約5-95重量％，或約20-80重量％。 · 、：、、、请本毛明所述化合物之醫藥組合物，可使用固體或 液體之惰性、醫藥心 、二 I $ 了接文載體。固體型式製劑包括粉劑、 鍵㈣、分散性顆私 p.;7i7 ^ /、松、如囊、豆狀膠囊與栓劑。粉劑與錠劑 -68 - 1231756 得包括約5-95重j %之活性成分。適當固體載劑係此藝所熟 知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。鍵劑、粉 劑、豆狀膠囊與膠囊得做適於口服之固體劑型使用。醫藥 可接受載體之實例與不同組合物之製法得參照A. Gennaro(編者）Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 第 20版（2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。 液體型式製備物包括溶液、懸浮液與乳液。做為例子可 能提及水或水-丙二醇溶液做為非經腸注射或添加甜味劑 與透明劑供口服溶液、懸浮液與乳液之用。液體型式製備 物亦得包括鼻内施用溶液。 適於吸入之氣溶膠製備物可能包括溶液與粉劑型式之固 體，其可加上諸如，例如氮氣之惰性壓縮氣體之醫藥可接 受載體。 亦包括想在使用直前轉化成供口服或非經腸施用之液體 型式製備物之固體型式製備物。此類液體型式包括溶液、 懸浮液與乳液。 本發明之化合物亦得穿皮傳送。該穿皮傳送型式得為乳 霜、塗液、氣溶膠與/或乳液且得如傳統為此目的之技藝 般，包括基質或貯存槽型式之穿皮貼片。 本發明化合物以口服較佳。 本發明之醫藥製備物以單位劑量型式較佳。以此型式 時，得將該製備物再分成含適當量活性成分，例如完成所 需目的之有效量的適當大小單位劑量。 在單位劑量之製備物的活性成分之量得不同，或調整成 -69- 1231756 約0.01毫克—至‘約4000毫克， 佳’又以約〇·3毫克至約5〇〇毫 〇·〇4毫克至約250毫克最佳。 以約0.02毫克至約1〇⑽毫克 克更佳’根據特定應用又以 較 约 所用<真正劑量得視病人條件與治療之病情的嚴重性而 不同。決定特定情況之適當劑量計劃係此技藝所熟知者。 為了万便，必要時料特定時期將總劑量分開並分數 用。 本發明化合物與或其醫藥可接受鹽類之施用^與頻率得 根據參與之臨.床醫師考慮病人年齡、病情與體積大小以及 治療症狀之嚴重性而調整。推薦之典型口服日劑量範圍可 由約0.02-約2000毫克/天，服用次數為2_4次。 本發明^醫藥組合物得為每日施用⑴至約5次，或得另 外做為連續浸潤。此類施用得做為慢性或急性治療。 製備物之單位劑量中NK|受體拮抗劑加上選擇性5_羥色 胺再吸收抑制劑（“SSRI”）之量得為，由約1〇至约毫克肌 受體拮抗劑加上約1〇至约100毫克SSRI。在另一組合中，製 備物〜單位別]里中NK|焚體拮抗劑加上之量得為，由約 50至約300毫克之NKl受體拮抗劑加上約1〇至約1⑻毫克 SSRI。在另一組合中，製備物之單位劑量中N心受體拮抗劑 加上SSRI之量得為，由約5〇至約3〇〇毫克之ΝΚι受體拮抗劑加 上約20至約50毫克SSRI。 所用足真正劑量得視病人條件與治療之病情的嚴重性而 有不同。決定特定情況之適當劑量計劃係此技藝所熟知 者為了方便，必要時得於特定時期將總劑量分開並分數 -70- 1231756 用在·改吾病人病情之情形，必要陆〜a 合物、4要時传'施用本發明化 、、且a物或組合之維持劑量。因 口 I甘曰 此’做為症狀之函數， ，、要其量可維持改善之病情，得降低 一去 ^ , . -她用 < 劑量或頻率或 一者。當症狀減輕至所需程度時， 、 任行—、、 τ止治療。然而，在 任何疾祸症狀復發時，在長期基礎 療。 届人可能需要間歇治 對特定病人特定劑量與治療計劃可能有差異 同本工、 一 叱匁產兴，且視多種 I素而定，包括所用特^化合物之活性，病人之年齡、體 f、—般健康情形、性別與膳食情形，施用時間，排泌速 :特足藥物組合，治療症狀之嚴重性與進程，對治療的 届’以病人傾向與主治醫師之判斷。決定特定情形之適去 劑量計劃係此技藝範圍熟知的。 ' 得製備式（I)或（la)化合物。 他方法，然而典型方法係 該方法得經適當修正以製 利用熟諳此藝者熟知之方法， 儘管熱諳此藝者了解亦可使用其 如下述；且在式（I)或（la)範疇内， 備相同或其他化合物。 貝驗邰分揭示的縮寫之定義如下：Mea甲基、如為丁基、 〇H為羥基、Ac為乙醯基、Et為乙基、ph為苯基、thf為四氫 呋喃、OAc為乙酸酯、Eta為乙醚、（B〇c)2〇為二-第三丁基 碳酸氫酯、（Boc)為第三丁氧羰基、TLC為薄層色層分析法、 LDA為二異丙基胺鋰、DCCg丨，弘二環己基羰亞醯胺、 為〇-(7-氮苯并三吐-1-基卜ν，ν，ν，，ν、四甲基脲六氟磷酸鹽、 TFA為三氟乙酸、DIBAL或DIBAL-H為二異丁基鋁氫化物、 DIEA或i-PrjtN為二異丙基乙基胺、UNCA為脲素保護之 1231756 羧基醆酐、2_丙醇、DMF為二甲基甲醯胺、tbAF為四 丁基銨氟化物.、TASF為參（二甲基胺基）硫（三甲基矽烷基） 二氟化物、equiv為當量。 式（I)或（la)化合物一般得如下列條件所示，由對應之A1 酮製成（請參照W〇01/44200說明，其並列於本文供參考）。 其中：
Ar1、Ar2、Χι、以至以與Rio至r35係如式⑴所定義者， R4與R5係獨立選自-H與-C1， R6與R7、加上其共同附著之碳原子形成_c(=〇）基， R8與R9各自為-H。 A1酮、纟二甲基二苯膦溴化物與諸如鈉胺或正丁基鋰之適當 的鹼《THF落液之Wittig油系烴化可提供A2之烯。該埽經三 氯乙醯氯化物與鋅-鋼偶原位生成之二氯乙烯酮於諸如乙 醚或^二醇甲酸（“DME，，）之適當溶劑之環狀加成提供幻之 一鼠玉展丁酉同。該乙少希酿+ /口丄 产 、 P ’亦侍由二氣乙醯氣化物、三乙胺盥 諸如己燒之適當溶劑原位製成。，匕外，當該環狀加成係： 超音波進行時，得以鋅粉塵取代該鋅_銅偶。利用諸如琪化 鈉與鋅粉塵之乙酸溶液夕、益 … 沙 合叹 < 通當运原劑返原二氯化物可生 A4之環丁酮。 <
A4 -72- 1231756 對其中R1-至JR5、R8與R9等於氫之衍生物而言，可利用另外 之環丁烷合成法。芊腈A5經氫化鈉之DMF溶液之去質子 化，隨後經3-氯-2-氯甲基-1-丙烯加成，可提供A6之環丁烷。 腈之還原以DiBAL-H之THF溶液較佳，可產生A7之醛。腈之 還原的另外方法係以Raney鎳與低鱗酸鋼之乙酸-p比淀或甲 酸溶液以及其他諸如LiAlH4或NaAlH4之氫化物還原劑進 ‘ 行。熟諳此藝者會明瞭，經氫化物還原劑還原，醛得轉化 ’ 成醇（Q=OH);由醇經標準烷化成硫化物（Q=SH)，或還原胺 籲 化成胺（Q=NH2)。A8經含第二個芳基-Ar"部分，之親核基烷 化，以進一步官能化支鏈可提供A9。該烯在二氯甲烷中之 臭氧分解係我們所選之形成A10的酮之方法。
A6 還原 -►
鹼 -—► LG^Ar2 LG=諸如C卜Br， OMs，T〇f之離去基
可經由諸如LDA或KHMDS之適當鹼之去質子化，隨之加 成親核基進行A4環丁酮之進一步衍生，以提供經取代之Al 1 環丁酮。適當之親核基得為，但不限於齒化燒、過氧化物 試劑、三矽烷基疊氮化合物與二硫化物。熟諳此藝者可使 用這些衍生物以製備化合物，其中R4、R5、R8與R9係獨立選 自包括 Η、CVQ烷基、-OR20、-〇-C(〇)NR15R16、-NR15R16、 -NR15S〇2R17、-NR15C(〇）R14、-NR14C〇NR15R16 或-SR20，或 R4 與 -73 - 1231756 R3—起為=〇或，yRi3。 ο
Ε表示附著於-C，-Ο，-Ν*或-S Α12 Α11 土對2諳此藝者而言，處理Α12之酮部分成R6與R7表示之報 口的=此基，可能需要額外之保護與去保護步驟。據此， 合成操作次序可能不同，以便維持官能基與合成之操作步 驟之相容性。·— 下列對A12酮之修飾可能提供An型態之化合物，其中R0 為 Η 而 R 右非-〇H、_〇-(Cl-Cj^ 基）、-S〇9Ri5、-〇 ((^-(：8環 燒基）、-〇-C(〇)NRbRl6、-NRMRl6、_S〇2Nr15r16、_nr15s〇2r1 -nrDcqrm、_nrmc〇nr15r16即是下列結構之一： R26 h/^NR20 Vfp R26
γ NR2〇 hnH R29Vt^R28 · ° · AU《酮經諸如氫化鋰鋁或_氫化鈉之氫化物還原劑還 原，可提供二級醇。得以標準方法，將上迷定義之醇進行 轉化成醚、硫醚、颯、胺基甲酸與磺醯胺。較佳者，利用 初級或二級胺與三乙酸氧基硼氫化鈉 < A12酮的還原胺化 可很方便提供胺。另外，還原胺化得採耷 丁休i侧氫化鈉、硼氫 化鈉、鋅/HC1或BHy吡啶為還原劑而完成 、 &战。熟諳此藝者很容 易瞭解，將上述類似物利用標準烷化、* ^化、磺醯化、加 成至異氰酸鹽、或與適當羧酸偶合，可以& 以私胺另外官能化。 -74- 1231756
氫離子雜或還原胺化 rK^ 一^ A12
A13 其中R或R共同為=0¾、二^^^或=NRi5之化合物的合成
係起源於A12酮。A12經三苯膦溴化物與正丁基鋰之wiuig 油系經化可揖供A14之晞。阢與a15阢醚很容易由該酮與羥 或k氧鹽故鹽之以峨啶為溶劑之反應取得。較佳者亞胺 係由嗣與初級胺在諸如對甲苯磺酸之催化性酸條件下，加 上Dean-Stark裝置之去除水而形成。
A15 在R6或R7非為氫之情形，或可由A12酮形成四級中心以提 供其中R為-(CH2)n6-J之A17化合物，其中〜為〇-5，J為Η、 -CF3、-CHF2、-CH2F、-c3-c8環烷基，而 R6為·〇Η、_〇_(crc6 烷基）、_〇-(C3-C8 環烷基）、_〇_c(〇)NRi5Ri6、_NRi5Ri6、 φ -NRl3S02R17、-NR^COR14、-NR14CONRi5R16否則，即是下列結 構之一。 R26
添加GHgnard試劑至酮，可在八12之R7位置併入一個烷基以 供二級醇。在此轉型反應，亦得使用諸如燒基經與燒基 鋅之有機金屬試劑。對無法產生有機金屬試劑之-CF3與 -75- 1231756 -CHF2部分，亙俵用下列方法。選用之將三氟甲基導入酮的 方法’係利用三甲基矽烷三氟甲烷（Ruppert’ s試劑）與催化性 四丁基胺氟化物之THF。後續添加溫和酸水溶液，會水解石夕 烷醚成所需之A16原醇。在酸敏感性官能基存在條件下，可 使用碳酸鉀與甲醇或TBAF之THF進行鹼水解。二說甲基亦 可採類似方式，利用（二氟甲基）苯基二甲基矽烷與催化性 TASF或氟化钾之DMF溶液，隨之為溫和酸水解而併入。可 採松準方法，將A16醇官能化成醚、硫醚、颯與續胺。 〇
A12 標準官能基化
A16 此外，併入特別是-CHJ之烷基可能經由二甲基氧疏甲亞 烷或重氮甲烷將酮轉化成18之環氧化物。環氧化物之親核 基加成可提供A16三級醇衍生物之另外途徑。 〇
A16 在其中R6為胺之R6與R7形成四級中心時，以由酮轉化成硝 酮開始較佳。因此，與N_羥基芊胺形成硝酮，隨後加成 Gngnard試劑生成苄基保護之A19羥基胺。以鋅粉之乙酸溶 液返原成二級胺提供苄胺，其得利用前述方法衍生成含氮 類似物。熟諳此藝者會明瞭亞胺、亞銨鹽或掌型磺醯二胺 亦為可能之中間產物。然而，若使用賴亞胺或亞胺做為 添加至亞銨基之Grignard試劑，則選用之試劑為烷基鋰。前 -76- 1231756 述併入-CF3或；chf2之化學，可應用到亞胺之將三甲基矽坡 基咪峻加成至反應與使用化學量論之氟化铯。
R3 A19 類似A18環氧化物所述之化學，-CH2F部分，加上其他燒 基類似物皆可經氮丙啶A20達成。利用氯胺-T或（N-(對-甲境 績S盈基）亞胺基）-苯破環（phenyliodinane)可完成A8烯' 之氮丙 啶化。A20之親核基加成，隨之進一步官能化可提供前述含 氮衍生物。
1.親核基加成 2.標準方法
可製備其中R6與R7加上其所附著之碳原子形成4_至環 雜環:fe或雜環晞環之螺旋環狀類似物，其包括但不限於内 醯脲、脲素、内醯胺、咪唑酮'、哌畊、嗎福啉與環胺。八12 酮係經氰化鉀與碳酸銨在乙醇溶液與加熱中轉化成A21内 驢脲。添加氫化4$鋁與三氯化鋁之THF會使内醯脲還原成環 狀脲素A22。
利用Strecker反應之逐步方法，亦可完成上述八丨2酮之轉型 成内醯脲。胺基腈由A12酮之起始形成，係由氰化鈉與諸如 -77- 1231756 苄胺之適當^後的初級胺於甲醇與乙酸中取得。該腈經過 氧化氫與氫氧化鈉之乙醇溶液之差異性鹼水解，提供Α23 胺基驢胺。利用熟諳此藝者熟知之方法得進行胺之去保 護。將三光氣加成至胺基醯胺可提供螺旋環狀Α21内醯脲。
X^R2 R^Ar2 螺旋環狀β-内醯胺係利用Ν-氯化磺醯基異氰酸之[2+2]加 成，由Α14缔合成以提供内醯胺Α24。β-至γ-内醯胺之環擴展 可經由其中内醯胺之氮係保護成胺基甲醯第三丁酯之下列 途徑。以三甲基矽烷重氮甲烷-重氮甲烷之較安全替代物， 打開亞醯胺系統產生重氮酮。該重氮酮之Wolff重排係在苯 中行光分解，或在催化量苄酸銀與三乙胺之THF條件下進 行。經TFA之二氯甲烷去保護内醯胺氮提供所需之A25内醯 胺。正如A26 β-内醯胺所表示者，將内醯胺還原成A27環胺 衍生物係利用氫化鋰鋁與三氯化鋁。
2. Wolff重排 3. TFA，CH2CI2
某製備Α25内醯胺之替代方法涉及水解Α21内醯脲，其係 -78- 1231756 以Boc酸酐保護内醯脲與後續氫氧化鋁溶液之加成，以形成 A2 8胺基酸。内.醒脉驗水解之替代方法’係以鼠氧化鋼乙酉手 水溶液、高溫下進行。將氮做為A29胺基甲酸第三丁酯保 護，隨之以三光氣環化然後提供A30之UNCA衍生物。以氫 化物將UNCA還原成醇，較佳者係以硼氫化鋼然後以Swern 方法氧化成嗲，生成A3 1 Boc-胺基醛。利用醇濃縮之醛同系 化，或以Horner-Wadsworth-Emmons油系烴化可提供A32之 酯。後續氫化與.利用三氟乙酸去除Boc保護基，可提供所需 之A25内醯胺、
螺旋環γ-内醯胺位置異構物係由A12環丁酮製成。以與膦 酸醋之Horner-Wadsworth-Emmons反應起始，隨後於迴流之 THF下，在諸如TBAF之適當鹼條件下以硝基甲烷之Michael 加成，可提供A33硝基酯。該硝基係在雷尼（Raney)鎳條件下 受氫化還原成胺並自發環化以提供A34内醯胺。 -79- 1231756
當 R7為-(CH2)n6-J，其中 n6=0，】為-C(〇)NRi5R%^ _c⑴)〇 r14 ，而 R6為-NR1：)R16、-NR15S02R17、-NR15COR14或-NR14C〇NR15R16 時，可使用下列途徑。以Boc保護之A30 UNCA衍生物起始， 纪氧化物或扭之加成可提供g旨或醯胺類似物。該Boc保護基 係經三氟乙酸之二氯甲烷溶液去除較佳。熟諳此藝者可了 解’胺基之經欉準烷化、醯化、磺醯化、加成至異氰酸鹽 或與適當幾酸·偶合之官能化VV〇 …一
(Vr2 R1 Ar2 1.親核基 ----Η 2. TFA, CH2CI2 標準胺化 官能基化 與X; A30 A35 A36 除了經由A30之UNCA衍生物形成胺基醯胺外，當R7為 -(CH2)n6-J，其中 n6=：〇，了為-C(〇)nr15r16，而尺6為 _nr15r16、 -NR S02R 、-NR COR14 或-NR14C〇NRI5R16時，可使用下列途 徑。該Boc-保護之A29胺基酸可與氨、一級或二級胺行偶合 反應，又以在PyBOP條件下活化梭酸較佳，以提供八37之B〇c_ 胺基醯胺。熟諳此藝者明瞭，諸如cm、DCC、EDC/H〇Bt 興HATU之其他偶合試劑亦得使用來轉化羧酸成醯胺。去除 Boc-保護基以TFA之二氯甲烷溶液較佳，其可利用前述方法 P过之使用胺以提供型態A3 6之衍生物。
TFA, CH2CI2 '-2E- 1.TFA, CH2CI2 2.標準胺官能基化
A36 -80· Ϊ231756 A21之内醯爲的氮取代類似物，得由其r2Q為crc6烷基、 環烷基、羥基（c2-C8)烷基或（crc6)烷氧基（Crc6)烷基之 一級醯胺A3 8製成。在胺之鹼條件下之三光氣加成，提供經 取代之A39内醯脲。
除上述方法外，得由内醯脲A21經標準烷化條件以碳酸钾 與溴化烷之D—MF製備N-烷基取代之内醯脲以得a39。可經由 保邊更具反應性之氮、標準燒化與後續去除保護基，來完 成反應性較低之内醯脲氮的烷化，以提供類似物a4〇。
螺旋環咪唑酮與咪唑啶酮得由其R!5係與本發明之發明說 明定義相同之初級與二級胺基酿胺A41製成。胺基雜與以 三乙基正甲酸較佳之正甲酸於迴流曱苯之催化酸下的縮合 反應提供味吐A42之酉同。還原成咪吐酉同較佳者係利用硼氮: =之·甲醇溶液以生成咪唑啶酮A43。咪唑酮亦得經氧化鉑、 雷尼（Raney)鎳或pd/c之氫化而還原。
熟諳此藝者會明瞭’以正醋代替正甲酸之加成至：基驢 -81 - 1231756 胺可提供烷基或芳基取代之咪唑酮A44。類此，胺基醯胺與 丙酮之甲醇與諸如對甲烷磺酸的酸之縮合，可提供二甲基 取代之咪唑啶酮A45。
X; VV砷阮丞取方卷） 對衍生物當 R7為-(CH2)n6-J，其中 n6為 1-5，J為-C(0)NR15r16 或-C(〇）〇R14，·-而 R6 為-NR15R16、-NR15s〇2r17、_nri5c〇r14 或 -NR14C〇NR15R16時，可使用下列途徑。八31酸之一個碳的同 系化得利用，諸如甲氧基甲基三苯膦溴化物或氰甲基三苯 膦邊化物之Wittig試劑取得。此外，酸氯化物之形成，附隨 Arndt-Eistert方法可提供同系之酯或醯胺類似物。經由wittig 與Homer-Wadsworth-Emmons化學得取得進一步鏈延長。胺之 5说化以提供型態A47之衍生物與前述方法類似。
BOOH- CH〇 J J … r£ 1_同系化 1 標準胺官能基化 — ^ — R5 2, TFA, CH2CI2 對衍生物當R7為-(CH2)n6_J，其中n(5為1，J為-NR15R16、 -NRlDS02R17、-NR15C〇R14或-NRMCONR15：^1% R6為-NRi5R!6、 -NR15S〇2R17、-NR15C〇R14或 _NR14C〇NR15R16時，可使用下列途 住。由A12酮之起始形成胺基腈，係由氰化鋼與諸如事胺之 適當保護之初級胺於甲醇與乙酸中取得。腈在醚中之還 原，以氫化4$銘較佳，可提供經保護之A48二胺。熟諳此蟄 -82 - 1231756 者會了解，身以氫化物還原劑或以催化劑之氫化，將腈 還原成胺之方法。胺之去保護或附隨去保護之進一步官能 化可提供結構A49之衍生物。 1. Strecker反應 還原
A12
1.去保護或
標準胺官能基化> 2.去保護 R
A49除了 A49類似物，R6與R7加上其共同附著之碳可形成h 環。去保護A48二胺，附隨經氯化乙烯氯化物之環化，提供 A50酮-喊喷衍生物 h2n PgHN、/ R4 1.去保護 A48
Ar1
環胺基甲酸與嗎福卩故起y A5〇々六4似物可由A28胺基酸製得。以硼氫 化納在二甲基石夕境奇仆仏、 虱化物< THF條件下還原羧酸，提供 胺基醇。可分別利用二本々々 fei^A51 胺條件下之加成至胺其歒十 日钍一矢丙基乙 嗎福啉。 土-予來環化成A52胺基甲酸與八53酮_ co2h R4
严 V h2n R8、 P -iSdl H2N tmsci A28 二光氣
A51 r9a/ χχΧΓ R3 A52 λ 溴乙酸苯醋 HN^ R4
對衍生物當R7為、（Cr4q(CR R WJ，其中R-與R4丨非為氫；而以 -83 - 1231756 為1，. J為-〇Ή; -_〇-(CrC6烷基）、-0-(C3-C8環烷基）、-〇-C(〇) nr15r16,而 R6為-nr15r16、-nr15s〇2r17、-nr15cor14或-nr14c〇n r15r16時，可使用下列途徑。以三甲基矽烷重氮甲烷-重氮甲 烷之較安全替代方式來酯化A29 Boc-胺基酸，隨之經溴化甲 基鎂加成，提供A54 Boc-胺基酸與A55環胺基甲酸之混合 物。衍生物A54經TFA之去Boc-部分保護，可提供胺基醇或 進一步之醇官能化，隨之去保護提供胺基酯或胺基胺基甲 酸。利用前述定義條件可製成類似A53之酮嗎福啉衍生物。
1.去保護或 1. 標準醇官能基化 2. 去保護
在R4與R5加上其所附著之碳原子共同形成-C( = 〇）基，而R6 與R9為Η之實例中，下列的核心環丁酮之製備使用A1之酮。 利用 Trost，Β·Μ. ; Bogdanowicz，M. J. J. Am. Chem. Soc.，95，5321 (1973)，報告之方法，其全文並列於此供參考，二苯基環丙 基葉立得（ylide)之加成至A1酮起始提供氧螺旋戊烷 (oxaspiropentane)。此中間體經過氯酸4$或四氟硼酸I里處理重 排成環丁酮。使用A4環丁酮所述之化學亦適用A57環丁酮之 官能化。
-84- 1231756 本文揭示_之> 發明利用下列實例可做說明，但其不應解釋 成為揭示範疇之限制。另外之機構路徑與類似結構對熟諳 此藝者可能很清楚。 實例la與lb之製備 實例la 實例lb
步驟1 ·· 化合物1與化合物2之製法請參照W〇01/44200。 步驟2 :
Ph3PCH3Br/NaNH2 (92%)
將無水THF (210毫升）加至N2下之甲基三苯膦溴化物/鈉胺 (“Instant Ylide”試劑）（20.9 克，50.1毫莫耳，1.3 當量）之 500 毫 升RBF中。黃色懸浮液變成微溫並令其攪拌20分鐘。以20分 鐘，將做為無水THF (50毫升）溶液之化合物2 (14.5克，38.5 毫莫耳，1.0當量濃度）經套管加入。令反應混合物於室溫攪 -85 - 1231756 掉24小時。經j，，膠塞過濾溶液，並以1升之5%EtOAc/己烷 洗;真空濃縮該溶液以提供固體/油混合物。將粗原料利 用位於破璃-基底質漏斗之5”矽膠塞純化，以2% EtOAc/己烷 /谷離以提供純的淡黃色油之化合物3的烯（13.2克，92.2%)。 步驟3 :
於A下’將·無水玢2〇（5〇毫升）與無水dn1E (7毫升）加入化 合物3(5.2克，13.9毫莫耳，1.〇當量）之200毫升RBF溶液中。 將鋅銅偶（2.7克’ 41.3毫莫耳，3.0當量）加至反應混合物，隨 之以5分鐘逐滴添加三氯乙醯氯化物（4·7毫升，42毫莫耳， 3_〇當量濃度）。令反應混合物攪拌48小時。此時間後，添加 鋅銅偶（2.0克）與三氯乙醯氯化物（2.0毫升）。65小時後，加入 己烷（100毫升）並令棕色懸浮液冷卻至室溫。2小時後，經矽 藻土過濾懸浮液，以5% EtOAc/己烷（3x200毫升）洗之。真空 ;辰縮溶液以生成棕色油（9.6克）。利用Si〇2塞純化粗原料，以 己烷至5% EtOAc/己烷至10% EtOAc/己烷之溶劑梯度溶離， 以提供所需異構物實例la與lb (5.8克，86%產率）。異構物a : B之比率為1 : 1。 實例 la之 Electrospray MS [M+Na]+ 507.1。 實例 1 b之 Electrospray MS [M+Na]+ 507· 1。 t例2之製備 實例2 -86- 1231756
將鋅粉塵（4.46克，70.9毫莫耳，8.0當量）加入實例la與lb 之二氯乙晞酮（4_3克，8.86毫莫耳，ι·〇當量）之乙酸（39毫 升），隨之為Nal (2.65克，17.7毫莫耳，2.0當量）。令反應混 合物攪拌48小時。令溶液冷卻至室溫並濾過矽藻土塞子， 以EtOAc洗之。將反應混合物溶於Et0Ac並以飽和NaHC〇3 (1χ100毫升）洗之，隨之為鹽液（lx 1〇〇毫升）。總合有基層， 經Na2S〇4脫水’過滤’並真玄濃縮。利用biotage經急驟色析 純化粗材料，以5% EtOAc/己烷至1〇% EtOAc/己烷之溶劑梯 度溶離，以生成黃色油之實例2 (3.0克，82%產率）。 實例 2之 JElectrospray MS [M+l]+ 417.1。 實例3之製備 實例3
將環丙基二苯锍四氟硼酸鹽（1.07克，3.4毫莫耳，hl當量） 加入化合物2(1.17克’ 3.1¾莫耳’ 1.0當量）之無水dmS〇（10 毫升）。反應混合物經N2脫氣，並添力u氫氧化钟薄片（〇·37 克’ 7.0毫莫耳’ 2·25當量）。18小時後，將紅色反應混合物 倒至己挺。紅色油無法溶於己fe ’因此以乙_( 毫升）稀 釋。水層以乙醚（3 X 50毫升）萃取。總合有基層，經飽和 -87- 1231756
NaHC<〇3 (2x5Q.產升）洗滌，經Na2S04脫水、過滤，並真空濃縮 提供1.8克橙色油。以苯（8毫升）稀釋該油，並添加過氯酸鋰 (14毫克）。將懸浮液迴流加熱4小時。令反應混合物冷卻至 室溫，以H2〇與飽和NaHC〇3洗一次，經Na2S〇4脫水、過濾， 並真空濃縮。利用biotage，經急驟色析純化粗材料，以3% Et〇Ac/己燒滚離，以生成黃色油之實例3 (0.65克，52%產率）。 實例 3之 Electrospray MS [M+l]+ 417.1。 實例4之製備 實例4
將甲氧基胺鹽酸鹽（〇·22克，0·26毫莫耳，1.2當量）加入實 例2(0.091克，0.22毫莫耳，1.0當量）之ρ比淀（1毫升）並令反應 混合物於室溫攪拌24小時。以Ηβ抑制反應，以Et〇Ac稀釋。 有機層以H2〇洗兩次，鹽液一次，經NajCU脫水，過滤，並 真空濃縮以提供黃色油。利用biotage經急驟色析純化粗材 料，以5% EtOAc/己燒溶離，提供所需無色油之實例4 (〇.；[〇 克，100%產率）。 實例 4之 Electrospray MS [M+l]+ 446.1。 實例5之製備 實例5 HON CF3 1231756 卜乂力員似貝仿以所述方式，利用羥基胺鹽酸鹽取代甲氧基胺 鹽酸鹽，製備標題化合物。 貫例 5之 Electrospray MS [M+l]+ 432.1。 實例6
私f胺（6.0兔，56毫莫耳，8.0當量）加入乂下之實例2 (2.9 克，7.0毫莫耳，1.0當量）之1，2-二氯乙烷（28毫升）。2〇分鐘後， +加一乙驗氧基硼氫化鋼（3.0克，14毫莫耳，2.0當量），隨 之為乙(0.5克’ 8.4*莫耳’ 1·2當量）。以TLC偵測反應， 並顯示6小時後仍有起始材料存在。添加另外h5克之三乙醯 氧基硼氫化鈉，並令反應混合物再攪拌18小時。以飽和 NaHC〇3溶液抑制反應併以EtOAc稀釋。有機層以h2〇與鹽液 洗一次，經NaJCU脫水，過濾，並真空濃縮，以提供黃色 油。利用biotage經急驟色析純化粗材料，以40% EtOAc/己烷 溶離，以提供黃色油之1 : 1立體異構物混合物實例6 (3.33 克，產率94%)。 實例 6之 Electrospray MS [M+l]+ 508.1。 實例7之製借 實例7
-89- 1231756 將20% Pd(GlH)2/c加入N2下實例6 (1.9克，3.7毫莫耳，l.o 當量）之Et〇H (30毫升）。令反應混合物於η2下隔夜攪拌。TLC 頭示起始材料之存在，並添加另外〇·3克之2〇% pd(〇H)2/c。 36小時後，以矽藻土過濾反應混合物並以Et〇Ac洗之。利用 biotage經急驟色析純化粗材料，以5% Et3N/Et〇Ac溶離，以提 供黃色油之1、： 1立體異構物混合物實例7 (1.25克，81%產率）。 貫例 7之 Electrospray MS [M+l]+ 418.1。 實例8a與8b之攀備 實例8a 實例8b
步驟
將丁基鋰（1.5毫升，2.4毫莫耳，2_0當量）逐滴加入〇°C之甲 基三苯膦溴化物（0.86克，2 4毫莫耳，2 〇當量）之無水THF (50 毫升）。3 0分鐘後，移除冰浴並以5分鐘時間，經由套管將 實例2 (〇·51克，1.2毫莫耳，1.0當量）加入THF (5毫升）。1小 時後，令溶液冷卻至〇°C，以飽和NH4C1抑制反應，並以EtOAc 稀釋。有機層，經鹽液洗一次，以Na2S〇4脫水、過濾，並 真空濃縮，提供橙色殘渣。利用biotage經急驟色析純化粗材 料，以5% EtOAc/己烷至10% EtOAc/己烷之溶劑梯度溶離， -90- 1231756 以生成化合椒4_(0·036克，77%產率）。 步驟2 :
將異氰酸氯化磺醯（0.018克，1.3毫莫耳，1.1當量）逐滴加 入〇°C之化合物4 (0.49克，1.2毫莫耳，1.0當量）的無水乙醚 (2.6毫升）。HV時後，令反應混合物回溫至室溫。19小時後， 添加另外之異氰酸鹽（55微升）。4小時後，真空濃縮反應混 合物。殘渣經乙醚（12毫升）稀釋，並加至含25%硫酸鈉溶液 (12毫升）與乙醚（6毫升）之燒瓶。以2.0莫耳濃度KOH調溶液 至pH 8。令雙相混合物攪拌1.5小時。有機層經鹽液洗兩次， 經Na2S〇4脫水、過濾，並真空濃縮以提供油/固體混合物之 粗產物。利用biotage經急驟色析純化粗材料，以15% EtOAc/ 己烷至50% EtOAc/己烷之溶劑梯度溶離，以提供兩種異構 物的混合物之所需產物（0.033克，產率60%)。異構物經使用 9/1己烷/IPA之Chiralcel AD管柱的HPLC分離以提供實例8a與 8b 實例 8a之 Electrospray MS [M+l]+ 536.2。 實例 8b之 Electrospray MS [M+l]+ 536.2。 實例9a、9b與9c之製備 實例9a、9b與9c 1231756
將三乙胺（0.61克，0.6毫莫耳’ 25當量）加入π、n2下之 貫例7 (〇·1克，0·24毫莫耳，[Ο當量）之丨，2_二氯乙烷（2毫升） 隨之為氯化乙醯（0.020克，〇_26毫莫耳，ι·ι當量）。於〇°c、2 小時後’真芝濃縮溶液以提供白色固體之粗產物。利用 biotage經急驟色析純化粗材料，以7〇% jgtOAc/己烷溶離，以 提供1 : 1的立體異構物混合物之實例9a (0102克，產率93。/〇)。 使用9/1己烷/IPA之Chiralcel OD管柱的HPLC分離0.90克實 例9a。取得做為實例9b (0.〇42克）之異構物a與做為實例9c (0.041克）之異構物B。 實例 9a之 Electrospray MS [M+l]+ 460.1。 實例 9b之 Electrospray MS [M+l]+ 460.1。 實例 9c之 Electrospray MS [M+l]+ 460.1。 實例10a斑10b之製備 實例 l〇a tiH l〇b
下之實例7 (0.097克，0.23毫莫耳，1.0當量）之1，2-二氯乙烷（1.7 毫升），隨之為氯化4-氯丁醯基氯化物（0.035克，0.25毫莫耳’ 1 · 1當量）。於〇。(3、3小時後，以飽和NH4CI抑制反應混合物’ 並以CH2C12稀釋。水層以CH2C12萃取兩次，經Na2S〇4脫水、 -92- 1231756 過濾，並真農縮以提供無色油。以無水THF (2毫升）稀釋 該油並冷卻至〇°C。然後將溶於礦物油之氫化鈉（0.019克， 0.46毫莫耳，2.0當量）的60%分散液加至該溶液。令反應混 合物回溫至室溫並攪拌14小時。以飽和NH4C1抑制反應，並 以EtOAc稀釋。有機層，經鹽液洗一次，Na2S〇4脫水、過濾， 並真空濃縮以提供無色油。利用biotage之急驟色析純化粗材 料、以80% EtOAc/己烷溶離，提供異構物混合物之所需產 物（0.090克，產率80%)。利用9/1己烷/IPA之Chiralcel AD管拄 的HPLC分離0:90克混合物。取得做為實例10a (0.034克）之異 構物A與做為實例l〇b (0·〇35克）之異構物B。 實例 10a之 Electrospray MS [M+l]+ 486.1。 實例 10b之 Electrospray MS [M+l]+ 486.1。 實例11a與lib之製備 實例11a 實例lib
將1<^>^(0.42克，6.4毫莫耳，2.0當量）與碳酸銨（1.25克，13 毫莫耳，4.0當量）加入實例2 (1.35克，3·2毫莫耳，1.0當量） 之50% Et〇H (20毫升）。令反應混合物於鋼彈中加熱至90°C。 36小時後，令炸彈冷卻至室溫。以EtOAc (200毫升）稀釋反應 混合物。有機層，經鹽液洗一次，以Na2S〇4脫水、過濾， 並真空濃縮提供白色泡沫。利用biotage之急驟色析純化粗材 料’以30% EtOAc/己烷至40% EtOAc/己烷之溶劑梯度溶離， 93- 1231756 提供白色泡;Ί之實例lla(0.71克’產率46%)與白色泡沫之實 例 lib (0.66克，.產率 43%)。 實例 1 la之 Electrospray MS [M+ 1]+ 487.1。 實例 1 lb之 Electrospray MS [M+ 1]+ 487.1。 實例12a之製備 、 實例12a
以類似實例Ub所述方式，利用實例14取代實例丨lb ,製 備標題化合物。 實例 12a之 Electrospray MS [M+l]+ 473.1。 實例12b之製借 實例12b
於N2下，將火焰乾燥之5〇毫升RBF衝以Aici3(〇 45克，3·4 笔莫耳，4.0當量）。令固體於冰浴上冷卻至〇。〇，並以3分鐘 時間將1莫耳濃度LiAlH4(2.6毫升，2.6毫莫耳，3·〇當量）之Et2〇 逐滴加入。30分鐘後，經套管、以2分鐘時間，添加實例ub (〇·42克，〇.86毫莫耳，丨.0當量濃度）之無水THF (8毫升）溶液。 1小時後，令反應混合物回溫至室溫並再攪拌24小時。令反 應混合物冷卻至ot，並以飽和酒石酸鈉/鉀抑制反應。i小 -94- 1231756 時後？以EtOAc稀釋雙相溶液，並以EtOAc萃取水層兩次。 總合有機層，經鹽液洗過，Na2S〇4脫水、過濾，並真空濃 縮以提供白色固體之粗產物。利用biotage之急驟色析純化粗 材料、以90% EtOAc/己烷溶離，提供白色固體之所需產物 (0.34克，產率 84%)。 實例 12b之 Electrospray MS [M+l]+ 473.1。 實例13之製備 實例13
將氯三唑啶酮（0.1克，0.79毫莫耳，1.0當量）之DMF(1.7毫 升）溶液加入0°C之實例6 (0.4克，0.79毫莫耳，1.0當量）與碳 酸鉀（0·12克，0.87毫莫耳，1.1當量）之DMF(1.0毫升）溶液。5 小時後，將另外量（0 · 01克）之氯三唆淀酮加入反應中。4小 時後，真空濃縮溶液以提供黃色油。利用biotage之急驟色析 純化粗材料、以50% EtOAc/己烷（2% Et3N)至75% EtOAc/己烷 (2% Et3N)之溶劑梯度溶離，提供無色油之立體異構物混合 物之實例13異構物（0·3克，產率77%)。 實例 13之 Electrospray MS [M+l]+ 605_1。 實例14之製備 實例14 -95 - 1231756
將10% Pd/C (0.3克）加入乂下之實例13 (〇·31克，0·51毫莫 耳，1.0當量）的MeOH (5.0毫莫耳）溶液中，隨之為甲酸銨（0.16 克，2·6毫莫耳，5.0當量）。迴流反應混合物1小時，然後令 其冷卻至室渾。懸浮液經石夕藻土過滤，以EtOAc洗過。真空 濃縮溶液以提供白色固體實例14 (0.24克，92%產率）。 實例 14之 Electrospray MS [M+l]+ 515· 1。 實例15a輿151d之製備 實例15a 實例15b
將Βοοα-甲基丙胺（0.1克，0.79毫莫耳，1·〇當量）加入仏下 之實例7 (0.47克，1_1毫莫耳，ι·〇當量）的ch2C12 (5.5毫升）溶 液，隨之加入DCC(0.23克，1.1毫莫耳，L0當量）。18小時後， 反應冗成。以CH^Cl2 (20毫升）稀釋懸浮液，並經基底質玻璃 漏斗過濾。濃縮反應混合物以提供0.74克黃色油。利用 biotage之急驟色析、以25% EtOAc/己烷至50% EtOAc/己烷之 溶劑梯度溶離純化粗材料，提供無色油之所需產物（〇 56克， 85%產率）。利用9/1己烷/IPA之Chiralcel 〇d管柱的HpLC分離 異構物（0.56克）混合物。取得做為實例15a (〇 〇28克）之異構物 -96- 1231756 A與做為實例JL5b(〇.〇2l克）之異構物B。 實例 15a之 Electrospray MS [M+l]+ 603.1。 實例 15b之 Electrospray MS [Μ+1]+ 603·1。 實例16a之製備 實例16a
將TFA (0.1亳升）加入N2下，0°C之實例15a (0.26克，0.43毫 莫耳，1.0當量）之無水CH2C12 (5.0毫升）溶液中。反應混合物 經TLC偵測，並顯示4小時後仍有少量起始原料存在。添加 過量之TFA (0.4毫升），並令反應回溫至室溫。2小時後，將 反應混合物冷卻至〇°C，並以飽和NaHC〇3冷卻。以EtOAc稀 釋雙相混合物，以H2〇與鹽液洗之，經Na2S〇4脫水，過濾， 並真空濃縮，以提供無色油之實例16a (0.22克，產率100%)。 實例 16a之 Electrospray MS [M+l]+ 503.2。 實例16b之製備 實例16b
利用實例15b，以類似實例16a所述方法製備標題化合物。 實例 16b之 Electrospray MS [M+l]+ 503.3。 實例17a與17b之製備 -97- 1231756 實例17a 實例17b
利用實例8a與8b，以類似實例12b所述方法製備標題化合 物。利用9/1己烷/IPA之Chiralcel AD管柱的HPLC分離異構 物，以提供實例17a與17b。 實例 17a之 Electrospray MS [M+l]+ 444.2。 實例 17b之 tlectrospray MS [Μ+1]+ 444·2。 實例18之製備 實例18
將碳酸氫鈉（0.092克，1.1毫莫耳，0.95當量）、Ν-苄基羥基 胺鹽酸鹽（0.18克，1.1毫莫耳，0·95當量）與硫酸鎂（0.05克）加 入化合物4 (0.5克，1.2毫莫耳，1.0當量）之無水甲苯（2毫升） 溶液。過濾前，令黃色懸浮液攪拌4小時，並真空濃縮以提 供黃色油。以無水乙醚（4毫升）稀釋黃色油，並冷卻溶液至 -78t：。以1分鐘時間添加溴化甲基鎂（0.43毫升，1.3毫莫耳， -98- ^31756 U當量）。令I成之黃色溶液於10分鐘後回溫至室溫。以TLC 價剛反應混合物，45分鐘後顯示還有起始原料存在。令溶 液再冷卻至-78°C，並添加MeMgBr (0.43毫升）。10分鐘後移 除冷浴，並令反應混合物攪拌2小時。令反應混合物冷卻至 0 C，並以飽和NH4C1抑制，並以EtOAc稀釋。有機層，經鹽 液洗過一次」以Na2S〇4脫水、過濾，並真空濃縮以提供黃 色油。利用biotage經急驟色析純化粗材料，以5% EtOAc/己 烷至40% EtOAc/己烷之溶劑梯度溶離，提供化合物5 (0.25 克，產率38%)·。 化合物 5之 Electrospray MS [M+ 1]+ 538.1。 步驟2 :
將鋅粉塵（〇·35克，5.4毫莫耳，10.0當量）加入乂下之化合 物5 (〇_29克，0.54毫莫耳，1.0當量）之乙酸（3毫升）溶液中。 將反應混合物加熱至70°C。30分鐘後，令反應混合物冷卻 至室溫，經矽藻土過濾，以10% NaOH溶液中和，並以EtOAc 稀釋。有機層經鹽液洗一次，以Na2S〇4脫水、過濾，並真 空濃縮，提供無色油。利用biotage經急驟色析純化粗材料， 以25% EtOAc/己烷至75% EtOAc/己烷至10% Me〇H/Et〇Ac之 溶劑梯度溶離，提供化合物6(0.28克，100%產率）。 化合物 6之 Electrospray MS [M+ 1] + 522.1。 步驟3 : -99- 1231756
10%Pd/C NH402CH MeOH
將10% Pd/C (0.12克）與甲酸銨（0.082克，1.3毫莫耳，5.0當 量）加入N2下之化合物6 (0.13克，0.25毫莫耳，1.0當量）的 MeOH (5毫升）溶液中。令反應混合物迴流加熱。1.5小時後， 令反應混合物冷卻至室溫，並以矽藻土過濾懸浮液，經 EtOAc洗過。真空濃縮溶液以提供實例18 (0.097克，92%產 率）。 ' 實例 18之 Electrospray MS [M+ 1]+ 432.1。 實例19之製備 實例19
將氰化鈉（0.03克，0.6毫莫耳，1.2當量）與芊胺（0_07克，0.65 毫莫耳，1.3當量）加入N2下之實例2(0.21克，0.5毫莫耳，1.0 當量）之無水MeOH (1.5毫升）溶液。令反應混合物冷卻至0 °C，並逐滴添加乙酸（70微升）。30分鐘後移除冰浴，並將反 應迴流加熱。19小時後，以飽和NaHC〇3溶液抑制反應混合 - -100- 1231756 物，並以EtOAc稀釋。有機層經鹽液洗兩次，以Na2S〇4脫水、 過濾，並真空濃縮，提供黃色油之1 : 1立體異構物之化合 物7 (0.26克）。將1莫耳濃度Na〇H溶液（5毫升）加入溶於EtOH (8毫升）之化合物7 (0.26克，0·49毫莫耳，1.0當量），隨之以 10分鐘逐滴添加30°/。Η2〇2。4小時後，以飽和NaHC〇3溶液抑 制反應，並以EtOAc稀釋。有機層經鹽液洗兩次，以Na2S〇4 脫水、過濾，並真空濃縮以提供黃色油之化合物8(0.14克， 產率50%)。 化合物 8之 Electro spray MS [M+ 1]+ 55 1.1。 步驟2 :
化合物8 實例19 將10% Pd/C (0.11克）加入化合物8 (0.114克，0.21毫莫耳， 1.0當量）之MeOH (4毫升）溶液中，隨之加入甲酸銨（0.069 克，1.1毫莫耳，5.0當量）。3小時後，令懸浮液冷卻至室溫， 镛 經石夕蕩土過濾、，以提供無色油（0.1克）。經biotage純化粗材 料，以95 : 5之CH2Cl2/Me〇H溶離，以提供無色油之1 : 1立體 異構物混合物的實例19 (0.044克，產率45%)。 ·， 實例 19之 Electrospray MS [M+1]+ 446.1。 - 實例20之製備 實例20
-101 - 1231756 步騄1 : 化合物9
利用3,5-二氟甲基苄醇取代3,5-雙三氟甲基芊醇，以類似 化合物2所述方法製備化合物9。 步驟2 :
將鋅粉塵（0.83克，12_6毫莫耳，2.0當量）加入化合物9 (丨73 克，6.3毫莫耳，ι·〇當量）之火焰乾燥的1〇〇毫升11抑之無水 EhO (45毫升）溶液中。將含三氯乙醯基氣化物（11毫升，9.46 毫莫耳’ 1.5當量）之無水EhO (20毫升）溶液之加成漏斗附著 於沒入超音波水浴，以達最大攪拌之反應燒瓶上端。以5〇 分鐘逐滴添加溶液。添加完成後，再令反應混合物超音波 劇烈震盪5小時。TLC (EtOAc/己烷=10%)顯示起始原料存 在’並以10分鐘時間添加另外部分之三氯乙醯氯化物（〇·8毫 升，7.17毫莫耳，丨.1當量）。將該反應混合物另外超音波處 理6小時。經TLC得知，反應幾近完成並真空蒸發溶劑。將 主要為化合物10與鋅粉塵之粗產物，以HO Ac (30毫升）、鋅 粉塵（3.3克，50.5毫莫耳，8當量）與Nal (1.88克，12·5毫莫耳， 2.0當量）處理。將黑色混合物以90°C加熱1小時。TLC (EtOAc/ -102- 1231756 己烷=10%)顯方化合物10幾乎完全用盡。以EtOAc稀釋反應 混合物，並以含矽藻土之基底質漏斗過濾深棕色溶液並以 EtOAc完全清洗。將濾液冷卻至〇°〇，並以NaHC〇3水溶液小 心中和，分離並進一步以EtOAc萃取水層。總合有機層以鹽 液洗，以NaAO4脫水、過濾，並真空濃縮以提供粗產物。 經biotage之急驟色析純化粗材料，以提供無色油之實例2〇 ' (0.43克，產率 21%)。 實例 20 :巾 NMR (500MHz，CDC13) δ 1.37 (d，J=6_305 Hz，3H)， # 3.35-3.43 (m，4H)，3_48 (s，2H)，4.25 (q，J=6.305 Hz，1H)，6.62-6.68 — (m，3H)，7.25-7.39 (m，5H) 〇 實例21a與21b之製備 實例21a 實例21b
以（NH4)2C〇3(0·34克，4.43毫莫耳，3·7當量）與KCN(0·12 · 克，1.90毫莫耳，l.58當量）處理實例2〇(〇·38克，l·2毫莫耳， 1.0當量）Et〇H/H2〇 (體積/體積= 1/1)(2.25毫升）溶液。將生成 之橙色溶液加熱至60°C、36小時。以水稀釋反應混合物並 ·· 經EtOAc小心萃取。總合有機層，經Na2S〇4脫水、過滤，並 ， 真空濃縮以提供粗產物。利用biotage之急驟色析、以1〇%
EtOAc/己燒至30% EtOAc/己垸溶劑梯度溶離純化粗材料，以 提供立體異構物之混合物，利用（IPA/己烷=10/90)之Chiralcel 〇D管柱將其進一步純化，以得實例21a與21b。 — -103 - 1231756 實例 21a之 gjectrospray MS [M+l]+ 387.1。 實例 21b之 Electrospray MS [M+l]+ 387.1。 實例22a與22b之製備 實例22a 步驟
實例22b
將N2下之三頸RBF衝以無水DMF (1升）、1，3-二氯-2-丁烯（30 毫升，0.259毫莫耳）與NaH的60%礦物油分散液（30.6克）。對 劇烈攪拌之上述分散液，以15分鐘逐滴添加苄基氰化物 (30.45毫升）之無水DMF (30毫升）。30分鐘後，以飽和NH4C1 抑制反應並經乙醚萃取。有機層以水、鹽液洗之，經Na2S〇4 脫水、過濾，並真空濃縮。粗產物經急驟矽膠管柱純化， 以提供化合物11抑制（10-15克，產率23-35%)。 步.驟2 :
化合物11 化合物12 以無水THF (15毫升）稀釋火焰乾燥之含1.0莫耳濃度之 DIBAL-H之己烷（60毫升，60毫莫耳，2.0當量）溶液之250毫升 104- 1231756 k瓶並冷像至_ -50 C。經套管添加化合物η (5克，3〇古一 耳，1_〇當量）之無水THF (1〇毫升）溶液入此溶液。·5〇。^、& 小時後，以飽和NHUC1抑制反應，並令其於室溫攪拌π分 鐘。分離各層，並以EtOAc進一步萃取水層。總合有機層= 真空濃縮。利用矽膠塞純化粗產物，以Et〇Ac溶離，提供化 合物12 (4.31克，83%產率）。 、 步驟3 :
將化合物12 (4.31克，25毫莫耳，1·〇當量）之絕對Et〇H(5〇 毫升）溶液冷卻至0°C並以NaBH4(1.89克，50毫莫耳，2 〇當量） 處理。攪拌1小時後，以MeOH抑制反應混合物並真空濃縮 至乾。溶殘；查於乙醚並以飽和碳酸氫鋼與鹽液洗之。妙八 有機層，經NajCU脫水、過濾，並真空濃縮以生成粗產物。 將粗產物利用biotage之急驟色析純化產生化合物ι3 (3 81 克，87%產率）。
將化合物13 (2.5克，14·4φ莫耳）之DMF (50毫升）溶液冷卻 至0 C ’並以NaH (1.0克’ 25.2¾莫耳）之60%礦物油分散液處 理。攪拌10分鐘後，逐滴添加3,5-雙三氟甲基苄基溴化物（4·7 1231756 毫升，23毫-毛耳），並令該溶液回溫至2 •:二 。18小時後，以 飽和NHqCl抑制反應並溶於乙醚。總合有 $钱層，以水與鹽液 洗之，經Na9S〇4脫水、過濾，並真空濃f， 一 、二极％生成粗產物。粗 產物經利用biotage之急騾色析純化，姦止 座生化合物14 (5·45 克，產率95%)。 步驟5 :
將化合物丨4 (1.7克’ 4.25毫莫耳’ L0當量）之 升）溶液冷卻至-78°C並以〇3處理。1小時後，以琪化四丁基 錄（1 · 8 8克’ 5.1毫莫耳）抑制反應混合物並令其回溫至9 3。^。 真玄濃縮溶液，並利用biotage之急驟色析純化粗產物以產生 化合物15 (0.85克，49%產率）。 步驟6 :
-106- 1231756 3.8毫莫耳當量）添加至化合物15 (0.85克，2·1毫莫耳， 1.0當量）之Et〇H-H2〇（4 : 1 ;體積/體積）（10毫升）溶液。密封 反應容器，並於90°C加熱12小時。然後減壓去除EtOH，並 以水與EtOAc區分殘渣。以鹽液洗有機層，經Na2S〇4脫水、 過濾，並真空濃縮。利用矽膠管柱純化粗產物經以產生實 例 22a與 22b (0.62克，62%產率）。 實例 22a之 Electrospray MS [M+ 1]+ 473.1。 實例 22b之 Electrospray MS [M+ 1]+ 473· 1。 實例23a與23b乏製備 實例23a 實例23b
步驟1 化合物16
使用3-三氟甲基苄醇取代3,5-雙三氟甲基苄醇，以類似化 合物2之方法製備化合物16。 步驟2 :
化合物16 實例23b 實例23a -107- 1231756 以化合物1立取_代化合物2，使用類似實例1 la與1 lb之方法 製備實例23a與23b。 實例 23a: 4 NMR (500MHz，CDC13) δ 7.47-7.15 (m，9H); 5.69 (s， 出)；4·38 (dd，1H); 3.84 (d，1H); 3.54 (d，1H); 3.14 (m，1H); 3.03 (m， iH); 2.67 (m，2H); 1·34 (d，1H)。 實例 23b : /H NMR (500MHz，CDC13) δ 7_54 (m，4H); 7.48 (m， 3H); 7.00 (m，2H); 6.53 (s，1H); 4.53 (m，1H); 3.25 (m，2H); 3.10 (m， 2H); 2.76 (dd，1H); 2.65 (dd，1H); 1.61 (d，1H)。 之製偏_· 實例24
將實例22b (0.120克，0.254毫莫耳，1·〇當量）溶於密封試管 之Me〇H(2毫升）與水（3毫升）中，並以5〇%Na〇H(0.5毫升）溶 液處理。將懸浮液密封並以l〇〇_l10°c，加熱2〇小時。以N2， 於l〇〇°C將揮發物吹走。以MeOH (10毫升）稀釋殘渣，並以i 莫耳濃度HC1之醚溶液中和pH 7。過濾混合物並以MeOH洗殘 /旦。真空濃縮濾、液並以水與EtOAc稀釋生成之殘；:查。水層進 一步以EtOAc萃取兩次。總合有機層經Na2S〇4脫水、過濾， 並真空濃縮以生成粗產物。溶材料於DMSO並付諸Gilson (RP CIS)以提供實例24(〇·〇64克，56%產率）。 實例 24之 Electrospray MS [M+l]+ 448.1。 實例25之製備 1231756 實例25 HN ρ \=〇 p3?
Η 將2.0莫耳濃度之甲胺的MeOH (0.135毫升，0.27毫莫耳，2.2 當量）溶液加入實例24 (0·056克，0.丨23毫莫耳，1.0當量）之 DMF (1毫升）溶液中，隨後加HATU (0.052克，1.35毫莫耳， 11當量）。令反應混合物於23°C隔夜攪拌。以DMF (1毫升） 稀釋反應混合物，並經Gilson (RP C18)分離，提供實例25 (0.001 克，2%產率）。 實例 25之 Electrospray MS [M+l]+ 461.1。 實例26a輿26b之製備 實例26a f 例 26b
將溴化甲基鎂（0.34克，1.005毫莫耳，1.07當量）加至-78°C之 實例2(0·39克，0.93毫莫耳，1.0當量）的無水乙醚（1〇毫升）溶 液。於-78°C經10分鐘後，令反應混合物回溫至室溫。16小時 後，經TLC未觀察到任何反應埠展。將溶液冷卻至_78t：，並 添加溴化甲基鎂（1 ·〇當量）。令溶液回溫至室溫並攪拌5小 時。以飽和NaHC〇3溶液（20毫升）抑制反應混合物，並以 EtOAc (2χ 100毫升）萃取。總合有機層經Na2S〇4脫水、過濾， 1231756 並真空濃縮用biotage，經急驟色析純化粗材料，以95 : 5己烷/EtOAc至.9 : 1己烷/EtOAc之溶劑梯度溶離，以提供兩 種異構物之混合物（0.2克，50%產率）。利用半製備之Chiralcel 〇D管柱（IPA/己烷=10/90)的HPLC分離異構物，提供實例26a 與實例26b。 實例 26a之 Electrospray MS [M+l]+ 451.1。 實例 26b之 Electrospray MS [M+ 1]+ 433· 1。 實例27之製備 實例27
將碳酸氫二-第三丁酯（6.7克，30.8毫莫耳，2.0當量）與催 化性DMAP(50毫克，0.41毫莫耳，0.03當量）加入乂下之實例 11a (7.5克，15.4毫莫耳，1.0當量）之無水THF (200毫升）溶液。 3小時後，將1莫耳濃度LiOH溶液（150毫升）加至反應混合 物，並令生成之懸浮液攪拌24小時。以水（200毫升）與EtOAc (700毫升）稀釋反應混合物。有機層經鹽液洗過，Na2S〇4脫 水、過滤，並真空濃縮以提供黃色泡沫之化合物17 (10.5克， 產率>100%)。[注意：根據第一步騾之定量產率令粗材料繼 -110- 1231756 、乂進行反應];將破酸氫二-第三丁酯（8·4克，38..5毫莫耳， 5两量）加入化合物18 (7·1克，15.4毫莫耳，1.0當量）之THF (8〇毫升）與飽和NaHC〇3溶液中。24小時後，將溶液冷卻至〇 °Γ ’並以10%檸檬酸溶液酸化至pH 3-4。以EtOAc (700毫升） 十取溶液。有機層經水與鹽液洗過一次，以Na2S〇4脫水、 思’並真突丨辰縮以知供泡沐（11.4克）。利用biotage之急驟 色杆純化粗產物，以7% MeOH/CH2Cl2溶離以提供白色固體 泡朱之化合物18 (7.6克，產率88%)。 化合物 18之 Electrospray MS [M+l]+ 562.1。 步驟2 :
i. PyBOP, CH2CI? ii. MeNH2
MeHN
和一異丙基乙胺（4.6毫升，26.7毫莫耳，3.0當量）與PyBOP (5·1克，9.8毫莫耳，1·1當量）加入N?_下、〇°C之化合物18(5〇
克，8.9毫莫耳，1·〇當量）之無水ch2C12( 100毫升）溶液中。30 分鐘後，移除冰浴並令溶液於室溫攪拌丨小時。將2莫耳濃 度甲胺之THF溶液（44毫升，89毫莫耳，10當量）加至反應混 合物，並令生成懸浮液攪拌24小時。以水抑制反應並以
EtOAc (400毫升）稀釋。有機層經鹽液洗兩次，Na2S〇4脫水、 過濾’並真更濃縮以提供黃色泡沫（8·5克）。利用biotage之急 驟色析純化粗產物，以30% EtOAc/己烷至40% EtOAc/己燒至 50% EtOAc/己烷之溶劑梯度溶離以提供白色固體泡沫之化 合物19 (4.2克，產率82%)。 -111- 1231756 化合物 19之^lectrospray MS [M+l]+ 575.1。 步驟3 :
TFA, CH2CI2
將過量TFA (4.0毫升，52毫莫耳，10當量）加入N2下化合物 19(3_0克，5.2毫莫耳，1.0當量）之無水0：112〇12(35毫升）溶液 中。24小時後，令反應混合物冷卻至0°C，並以飽和NaHC〇3 溶液抑制。以vEtOAc稀釋該雙相溶液，經鹽液洗一次，以 -Na2S〇4脫水、過濾，並真空濃縮以提供無色膠之實例27 (2_4 克，98%產率）。 實例 27之 Electrospray MS [M+ 1]+ 475.1。 實例28之製備 實例28
利用氨氣取代甲胺，以類似實例27所述方法由化合物18 製備標題化合物。 實例 28之 Electrospray MS [M+l]+ 461.1。 實例29之製備 實例29
cf3 -112- 1231756 步驟1 :
化合物18
化合物20
Boc 將二異丙基乙胺（0.14毫升，0.81毫莫耳，3.0當量）與三光 氣（0.040克，0.14毫莫耳，0.5當量）加入N2下之化合物18(0.15 克，0.27毫莫耳，1_0當量）之無水CH2C12(2毫升）溶液中。3 小時後，將2莫耳濃度二甲胺之THF溶液（0.7毫升，1.4毫莫 耳，5當量）加至反應混合物，並令生成懸浮液攪拌60小時。 以水抑制反應並以EtOAc (25毫升）稀釋。有機層經鹽液洗兩 次，以Na2S〇4脫水、過濾，並真空濃縮以提供黃色泡沫（0·094 克）。利用biotage之急驟色析純化粗產物，以30% EtOAc/己 烷溶離，提供白色固體之化合物20 (0.036克，23%產率）。 化合物 20之 Electro spray MS [M+ 1]+ 589.1。 步驟2 :
化合物20 以類似由化合物19製備實例27所述方法由化合物20製備 實例29。 實例 29 之 Electro spray MS [M+ 1] + 489· 1。 實例30之製備 實例30 -113 - 1231756
Q
利用吡咯啶取代二甲胺，以類似實例29所述方法由化合 物18製備標題化合物。 實例 30之 Electrospray MS [M+ 1]+ 515.1。 會例31之製備 實例3 1
利用哌啶取代二甲胺，以類似實例29所述方法由化合物 18製備標題化合物。 實例 31之 Electrospray MS [M+l]+ 529.1。 實例32之製借 實例32 0 h2n. >=0 ?F3
cf3 利用嗎福p林取代二甲胺，以類似實例29所述方法由化合 物18製備標題化合物。 貫例 32之 Electrospray MS [M+ 1]+ 53 1 · 1。 f 製備 實例33 -114 - 1231756
以類似由實例1 la製備實例27之方法，由實例1 lb製備標題 化合物。 實例 33之 Electrospray MS [M+ 1]+ 475.3。 實例34之製備
實例34
以類似由實例1 la製備實例27之方法，由實例1 lb製備標題 化合物。 實例 34之 Electrospray MS [M+l]+ 461.3。 實例35之製備
實例35 HO
步驟1 :
化合物21 HO
-115 - 1231756 以類似由例1 la製備化合物17之方法，由實例1 lb製備化 合物21。 化合物 21之 Electrospray MS [M+ 1] + 462.1。 步驟2 :
化合物21 實例35 將TMSC1(0.39毫升，3.0毫莫耳，4_0當量）加入N2下之硼氫 _ 化鐘（0.03 3克’ 1.5¾莫耳’ 2.0當量）之無水THF (1.〇毫升）溶 — 液中。10分鐘後，以8分鐘時間，將化合物21 (0.0035毫升， 0.76毫莫耳，1.0當量）之無水THF (2毫升）溶液經套管加入反 應燒瓶。4小時後，將溶液冷卻至〇它，並以Me〇H (1毫升） 與1莫耳濃度K〇H(1毫升）小心抑制。以Et〇Ac(40毫升）稀釋 反應混合物，經鹽液洗一次，以NaJO4脫水、過滤，並真 空濃縮以提供無色膠之實例35 (0.31克，91%產率）。 實例 35之 FAB MS [M+l]+ 448.3。 奢仞1 3 6之製備 , 實例36
光氣 將二異丙基乙胺（0.24毫升，1.4毫莫耳，5.0當量）與 (0.042克，0.14毫莫耳’ 0.5當量）加入n2下之實例35 (〇丨2克 0.27毫莫耳’ 1.0當量）之無水CHAl2 (2毫升）溶液中。4小時 -116- 1231756 後，真空濃黎反應混合物以提供黃色泡沫（〇·2克）。利用 biotage之急驟色析純化粗產物，以10% EtOAc/己烷至50°/〇 EtOAc/己烷溶劑梯度溶離，提供白色固體之實例36 (0.10 克，產率78%)。 實例 36之 Electrospray MS [M+l]+ 474.1。 實例37之製備 實例37
將二異丙基乙胺（0.13毫升，0.78毫莫耳，2.5當量）與溴乙 酸苯酯（0.073克，0.34毫莫耳，1.1當量）之CH3CN(1毫升）溶液 加入叫下之實例35 (0.14克，0.31毫莫耳，1.0當量）之CH3CN (3 毫升）溶液中。24小時後，真空濃縮反應混合物以提供無色 油（0.2克）。利用biotage之急驟色析純化粗產物，以20%
EtOAc/己烷至80% EtOAc/己烷溶劑梯度溶離，提供實例37 # (〇·1〇克，產率 68%)。 實例 37之 FAB MS [M+l]+ 488.2。 實例38之製備 實例38
步驟1 : -117- 1231756
將2.0莫耳濃度三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液（0.9毫 升，1.8毫莫子，5.0當量）加入N2下、0°C之化合物18 (0.20克，
〇·36毫莫耳，1.0當量）之MeOH (1_2毫升）與甲苯（3.0毫升）溶液 中。30分鐘後，真空濃縮反應混合物以提供黃色油（0.2克）。 利用biotage之·急騾色析純化粗產物，以10% EtOAc/己烷至 25% EtOAc/己烷溶劑梯度溶離，提供化合物22 (0.10克，產 率 47%)。 化合物 22之 Electrospray MS [M+ 1] + 576.1。 步驟2 :
MeMgBr THF 化合物22
將3.0莫耳濃度MeMgBr之Et20 (0.14毫升，0.41毫莫耳，2.4 當量）溶液加入N2下、0°C之化合物22(0.10克，0.17毫莫耳， 1.0當量）之THF (2毫升）溶液中。令反應混合物緩慢回溫至室 溫。24小時後，將反應混合物冷卻至0°C，並以NH4C1溶液 抑制反應。以EtOAc稀釋溶液，經水與鹽液洗一次，以Na2S〇4 脫水、過濾，並真空濃縮以提供黃色油（0.093克）之粗產物。 粗材料以Gilson (RP C18)進行純化，生成實例38 (0.035克， 產率41%)。 -118 - 1231756 實例 38之-Ekctrospray MS [M+l]+ 502.1。 實例39之製備. 實例39 〇
步驟 化合物24
以類似由化合物17製備化合物18之方法，由化合物21製備 化合物24。 化合物 24之 Electrospray MS [M+ 1]+ 562.1。 步驟2 :
以類似由化合物18製備實例38之方法，由化合物24製備實 例39 〇 實例 39之 Electrospray MS [M+l]+ 502.1。 實例40之製備 實例40 -119- 1231756
步驟1 :
CF3 1，2-二氯乙烷 化合物6
化合物25 將二異丙基·乙胺（0.12毫升，0.68毫莫耳，2.5當量）加入N2 -下之化合物6(0.14克，0.27毫莫耳，1·0當量）之1，2-二氯乙烷 (1毫升）溶液中，隨之添加1-吡咯啶羰氯化物（0.60毫升，0.54 毫莫耳，2.0當量）。60小時後，經TLC測試反應迄未完成， 並加熱至60°C經36小時。令反應混合物冷卻至室溫，並以 水抑制。以EtOAc稀釋溶液，經鹽液洗一次，以Na2S〇4脫水、 過滤，並真空濃縮以提供黃色油（〇.17克）。粗產物利用出〇13§6 之急驟色析純化，以30% EtOAc/己烷溶離，提供無色膠之 化合物25 (0.10克，產率59%)。 化合物 25之 Electrospray MS [Μ+ 1]+ 619.1。 步驟2 : · ν°7 CF3 ΗΝ// λ
化合物25 化合物40 CLo 〇 將20% Pd(〇H)2/C (0.2克）與Ac〇H (4毫升）加入N2下之化合 _ -120 - 1231756 物25 (0.096克#，0.16毫莫耳，1·0當量）之MeOH (4毫升）溶液 中。令反應混合物於H2下、室溫攪拌5小時。經矽藻土過濾 懸浮液，以EtOAc洗過，並真空濃縮以提供無色油（0.071 克）。利用biotage之急騾色析純化粗產物，以40% EtOAc/己 烷溶離，提供實例40 (0.〇4〇克，產率47%)。 實例 40之 Electrospray MS [M+l]+ 529.1。 實例41之製備 實例41
以三甲基矽烷異氰酸酯取代1-吡咯啶羰基氯化物，利用 類似由化合物6製備實例40之方法由化合物6製備標題化合 物。 實例 41之 Electrospray MS [M+ 1]+ 475.1。 實例42之製備 實例42
步驟 1231756
化合物26 將氯化三唑啶酮（0·026克，0.19毫莫耳，1.2當量）加入0°C 之化合物6 (0.083克，0.16毫莫耳，1.0當量）與碳酸鉀（0.029 克，0.21毫莫耳，1.3當量）之DMF (1.0毫升）溶液中。令反應 混合物冷卻至室溫，並攪拌20小時。懸浮液經玻璃棉塞過 濾，並真空濃縮以提供無色油。粗材料以Gilson (RP C18)純 化，生成化合物26 (0.033克，產率33%)。 化合物 26之 Electrospray MS [M+ 1]+ 619.1。
步驟2 : 利用類似由化合物6製備實例18之方法，由化合物26製備 實例42。 實例 42之 Electrospray MS [M+ 1]+ 529.1。 實例43之製備 實例43
將三乙基正甲酸（0.027毫升，0.16毫莫耳，1.2當量）加入N2 -122- 1231756 下之實例34-(1058克，0.13毫莫耳，1.0當量）之甲苯（1.6毫升） 溶液中，隨之添加Ac〇H (0.010毫升）。迴流溶液4.5小時。令 反應混合物冷卻至室溫，並以水抑制。以EtOAc稀釋該溶 液，經鹽液洗一次，以Na2S04脫水、過濾，並真空濃縮提 供無色油（0.058克）。利用biotage之急驟色析純化粗產物，以 2% MeOH/CH2Cl2溶離，提供無色膠之實例43 (0.038克，產率 62%)。 實例 43之 Electrospray MS [M+ 1]+ 471.1。 實例44之製備、 實例44
利用類似由實例34製備實例43之方法，由實例33製備標題 化合物。 實例 44之 Electrospray MS [M+ 1]+ 485· 1。 實例45之製備 實例45
利用類似由實例34製備實例43之方法，由實例27製備標題 化合物。 實例 45之 Electrospiray MS [M+l]+ 485.1。 1231756 實例46之製H _ 實例46
Me
將三乙基正甲酸（0.77毫升，4.68毫莫耳，1.2當量）加入N2 下之實例28 (1.8克，3·9毫莫耳，1_0當量）之甲苯（96毫升）溶 液中，隨之添加AcOH (0.3毫升）。迴流溶液3小時。令反應 混合物冷卻莖室溫，並以水抑制。以EtOAc稀釋該溶液，經 飽和NaHC〇3與鹽液洗一次，以Na2S〇4脫水、過滤，並真空 濃縮以提供無色油（1.89克）。利用biotage之急驟色析純化粗 產物，以2% Me〇H/CH2Cl2至5% MeOH/CH2Cl2溶劑梯度溶離， 提供實例46 (1.26克，產率68%)之白色泡沫。 實例 46之 Electrospray MS [M+ 1]+ 471.1。 實例47之製備
實例47
將硼氫化鈉（0.013毫升，0.34毫莫耳，2.0當量）加入N2下之 實例 45 (0.080克，0·17毫莫耳，1.0當量）之MeOH(1.0毫升）溶 液中。7小時後，以AcOH中和溶液並真空濃縮。溶殘渣於 EtOAc，經飽和NaHC〇3、水與鹽液洗一次，以Na2S〇4脫水、 過濾，並真空濃縮以提供無色油（0.076克）。利用biotage之急 -124- 1231756 驟色析純化樣產物，以60% EtOAc/己烷至90% EtOAc/己烷至 5% Me〇H/Et〇Ac溶劑梯度溶離，以提供實例47 (0.047克，產 率 59%)。 實例 47之 Electrospray MS [M+ 1]+ 487.1。 實例48之製備 實例48
利用類似由實例45製備實例47之方法，由實例44製備標題 化合物。 實例 48之 Electro spray MS [M+ 1]+ 487.1。 實例49之製備 實例49 Η
將硼氫化鈉（0· 19毫升，5.14毫莫耳，2.0當量）加入Ν2下、0 。(：之實例46(1.21克，2.57毫莫耳，1.0當量）之Me〇H(15毫升） 溶液中。經0°(：、2.5小時後，以八〇〇1^(2毫升）中和溶液。溶 殘渣於EtOAc，經飽和NaHC〇3、水與鹽液洗一次，以Na2S〇4 脫水、過濾，並真空濃縮以提供白色固體。利用biotage之急 驟色析純化粗產物，以80% EtOAc/己烷至EtOAc至5% MeOH/EtOAc溶劑梯度溶離，以提供白色固體之實例49 (1.15 1231756 克，產率95%1。 實例 49之 Electrospray MS [M+ 1]+ 473.1。 實例50之製備 實例50
利用類似由實例45製備實例47之方法，由實例43製備標題 化合物。 ·. 實例 50之 Electrospray MS [M+l]+ 473.1。 實例51之製備 實例51
將二異丙基乙胺（0.044毫升，0·25毫莫耳，2.2當量）與三光 氣（0.010克，0.034毫莫耳，0.3當量）加入Ν2下實例27 (0.054 克，0.114毫莫耳，ΐ·〇當量）之無水CH2C12(2.5毫升）溶液。2 小時後，以CH2C12稀釋反應混合物，經鹽液洗兩次，Na2S04 脫水、過濾，並真空濃縮。利用biotage急驟色析純化粗產物， 以75% EtOAc/己烷溶離，提供白色固體之實例51 (0.028克， 產率49%)。 貫例 51 之 Electrospray MS [M+l]+ 501.1。 复_例52之製備 -126- 1231756
利用類似由實例27製備實例η之方法 化合物。 由實例33製備標題 貫例 52之 Electrospray MS [Μ+1]+ 501·1。
實例53之H
實例53
將ι·〇莫耳濃度氫化鋰鋁之乙醚溶液（27毫升，2·7毫莫 耳，1.0當量）加入0C之化合物7a較不極性立體異構物（14 克，2_7耄莫耳，1.0當量）之無水乙醚（丨5毫升）溶谈中。於〇 t：、3小時後，以酒石酸鉀鈉溶液抑制反應。以Et0Ac稀釋 溶液’經飽和NaHC〇3洗過，以Na2S〇4脫水、過濾，並真空 濃縮以提供粗化合物27(1.3克，產率9〇〇/。）。 步驟2 :
-127- 1231756
利用類似由化合物6製備實例18之方法，由化合物27製備 實例53。 實例 53之 Electrospray MS [M+l]+ 447.1。 實例54之製備 實例54
利用類似由化合物7a製備實例53之方法，由極性較高之 立體異構物化合物7b製備標題化合物。 實例 54之 Electrospray MS [M+l]+ 447.1。 實例55之製備 步驟1 : 實例55
化合物28
利用類似由化合物7a製備化合物27之方法，由化合物7b . -128 - 1231756 製備化合粉2篆。 步驟2 :
將二異丙基乙胺（0.052毫升，0.30毫莫耳，1.5當量）加入N2 下、〇°C之化合物28 (0.105克，0.20毫莫耳，1.0當量）之CH2C12 (2毫升）溶液中·，隨之添加1-吡咯啶羰基氣化物（0.024毫升， 0.22毫莫耳，1.1當量）。令溶液以隔夜時間回溫至室溫。以 飽和氯化铵溶液抑制反應混合物，並以EtOAc洗之（3X)。總 合有機層經MgS〇4脫水、過濾，並真空濃縮以提供白色泡沫 之化合物29。粗產物未經純化續型反應。 步驟3 :
10%Pd/C NH4〇2CH
利用類似由化合物6製備實例18之方法，由化合物29製備 實例55。 實例 55之 Electrospray MS [M+l]+ 544.1。 實例56之製備 實例56 -129- 1231756
以異丁醯氯取代1 - p比洛淀談基氣化物，利用類似由化合 物28製備實例55之方法，由化合物28製備標題化合物。 實例 56之 Electrospray MS [M+l]+ 517.1。 實例57之製備 實例57
v〇 利用類似由化合物28製備實例55之方法，由化合物27製備 標題化合物。 實例 57之 Electro spray MS [M+ 1]+ 544.1。 實例58之製備 實例58
以異丁醯氯取代1-吡咯啶羰基氯化物，利用類似由化合 物28製備實例55之方法，由化合物27製備標題化合物。 實例 58之 Electrospray MS [M+ 1]+ 517.1。 實例59之製備 實例59 -130- 1231756 步驟1 :
將4-氯丁醯氯化物（〇 〇31毫升，〇 27毫莫耳，當量）加入 Ν2下、_78。(：之化合物27 (0.133克，0.25毫莫耳，1〇當量）之 Me〇H (2笔升）溶液中。令溶液回溫至室溫並攪拌$小時。以 飽和fe氲鋼溶液抑制反應混合物，並以Et〇Ac洗之（3χ)。 總合有機層，經MgSCU脫水、過濾，並真空濃縮以提供無色 油之化合物30。將氫化鈉（0.011克，0.27毫莫耳，Μ當量）之 60%的礦物油分散液添加入溶於無水thf (2毫升）之油的溶 液迴流4小時後，令溶液冷卻至室溫。以飽和氯化銨溶液抑 制反應混合物，並以EtOAc洗之（3χ)。總合有機層經MgS〇4 脫水、過濾’並真空濃縮以提供無色油之化合物3 i。 步驟2 :
利用類似由化合物6製備實例18之方法，由化合物3〇製備 -131 - 1231756 實例59。- 實例 59之 Electrospray MS [M+l]+ 515.1。 實例60之製備 實例60 〇
以2-氣乙醯氯化物取代4-氯丁醯氯化物，利用類似由化合 物27製備實例·.59之方法，由化合物27製備標題化合物。 實例 60之 Electrospray MS [M+l]+ 487.1。 實例61之製備 實例61 〇
^NH
以2-氯乙醯氯化物取代4-氯丁醯氣化物，利用類似由化合 物27製備實例59之方法，由化合物28製備標題化合物。 實例 61 之 Electrospray MS [M+l]+ 487.1。 實例62之製備 實例62
將三氯乙醯異氰酸酯（0.020毫升，0.17毫莫耳，1.2當量） -132- 1231756 加入N2下之氧例26a與26b之1 : i立體異構物混合物（〇〇6〇 克，0.14毫莫耳.，1.0當量）之CHAO.O毫升）溶液中。16小時 後，令溶液真空濃縮。將碳酸鉀（0.058克，〇·42毫莫耳，3 當量）加至該殘渣之Me〇H (3毫升）與水（3毫升）的溶液中。6 小時後，令反應混合物以水與CH^Cl2稀釋。總合有機層經 MgSCU脫水 '過濾’並真空濃縮。利用急驟色析純化粗產物， 以30% EtOAc/己烷溶離，提供1 ·· 1立體異構物混合物之實例 62 (0.054克，產率 81%)。 實例 62之 Elbctrospray MS [M+l]+ 476.1。 置例63a與實例63b之製储 步驟1 : 實例63a 實例63b
次要非掌型異構物 主要非掌型異構物
7丨十甲基一乙基腾乙酸酉旨（0.62¾升’ 3.4¾吴耳’ 1_7當量） 逐滴加入0°C之氫化鈉（0.12克，3.0毫莫耳，1.5當量）之60% 礦物油懸浮液之無水THF (8毫升）溶液中。1〇分鐘後，移除 冰浴並以5分鐘時間由套管添加實例2 (0.82克，2.0毫莫耳， 1. 〇當量）至THF (8毫升）。4小時後，令溶液冷卻至〇 °C，以飽 -133 - 1231756 和NH4C1溶液拉制並以EtOAc稀釋。有機層以鹽液洗一次， 經Na2S〇4脫水、.過濾，並真空濃縮以提供黃色油。利用biotage 之急驟色析純化粗材料，以5% EtOAc/己烷溶離，提供化合 物 32 (0.53克，產率 55%)。 化合物 32之 Electrospray MS [M+ 1]+ 473.1。
步驟2 :
將硝基甲烷（0.015毫升，0.27毫莫耳，2.0當量）加入化合物
32 (0.063克，0.13毫莫耳，1.0當量）之無水THF (5毫升）溶液 中，隨之添加1莫耳濃度四丁基銨氟化物之THF溶液（0.20毫 升，0.20毫莫耳，1.5當量）。迴流20小時後，令溶液回溫至 室溫並以10%檸檬酸溶液稀釋。水層以EtOAc萃取（3χ)。總 合有機層經MgS〇4脫水、過濾，並真空濃縮。粗產物經急驟 色析純化，以20% Et2〇/己烷溶離，以提供無色油之化合物 33 〇 步驟3 :
將雷尼鎳（Raney Ni)加入化合物33之MeOH (5毫升）溶液 中。於50 psi之H2下5小時後，經矽藻土過濾懸浮液，以MeOH 洗之。粗產物經急驟色析純化，以80% EtOAc/己烷溶離， -134- 1231756 以提供無色-油%之實例63a與63b之1 : 4立體異構物混合物。利 用9/1之己烷/IPA，以Chiralcel 0D管柱之HPLC分離混合物。 先溶離出為白色泡沫之實例63a而第二個溶離出為白色泡 沫之實例63b。 實例 63a之 Electrospray MS [M+l]+ 472.1。 實例 63b之 Electrospray MS [M+l]+ 472.1。 實例64之製備 實例64
將二異丙基乙胺（〇. 32毫升，18.5毫莫耳，3.0當量）與三光 氣（0·92克，3_1毫莫耳，0.5當量）之無水CH2C12(10毫升）溶液 加入N2下之化合物18與化合物24之1 : 1立體異構物混合物 (3.48克，6.2毫莫耳，1.0當量）之無水CH2C12 (50毫升）溶液中。 16小時後，令反應混合物濾過矽膠，以CH2C12洗過。將溶液 真空濃縮以提供黃色油之粗產物（3.5克，產率100%)。 步驟2 :
化合物34 化合物35 -135 - 1231756 將硼氫化0.268毫升，12.3毫莫耳，2.0當量）分部分加入 化合物34 (3.5克，6.2毫莫耳，1_0當量）之無水THF (50毫升） 溶液中。16小時後，以飽和NaHC〇3溶液抑制反應混合物， 並以EtOAc稀釋。令各層分離，並以EtOAc萃取水層（2χ)。總 合有機層經MgS〇4脫水、過濾，並真空濃縮。粗產物經急驟 色析純化，以25% EtOAc/己烷溶離，以提供無色油之化合 物 35 (1.5克，產率 44%)。 、 化合物 32 之 Electrospray MS [M+l]+ 548」。 步驟3 :
化合物36 化合物35 將氯化草醯（0.96毫升，11毫莫耳，4.0當量）逐滴加入叫下 之-78°C的DMS0 (1.6毫升，22毫莫耳，8.0當量）之CH2C12 (50 毫升）溶液。15分鐘後，將化合物35(1.5克，2.7毫莫耳，1.0 當量）之CH2C12(10毫升）加入溶液中。於-78°C、6小時後，添 加三乙胺（5.3毫升，38毫莫耳，14.0當量），並令反應混合物 回溫至室溫。以飽和NaHC〇3抑制反應，並以CH2C12稀釋。 令各層分離，並以CH2C12萃取水層（2χ)。總合有機層經MgS〇4 脫水、矽膠塞過濾，真空濃縮提供黃色油化合物36 ( 1.47克， 產率100%)。 步驟4 :
化合物36 化合物37 -136- 1231756 將甲基二-甲义_膦乙酸酯（1.7克，8.1毫莫耳，3.0當量）逐滴 加入0°C之氫化.鋼（0.342克，8.1毫莫耳，3.0當量）之60%礦物 由分散液的無水THF (50毫升）溶液中。15分鐘後，逐滴加入 化合物36 (1.47克，2.7毫莫耳，1.0當量）之THF (10毫升）溶 液。加完後，移除冰浴，並令反應混合物回溫至室溫。1 小時後，以飽和NH4C1溶液抑制反應，並以EtOAc稀釋。令 各層分離，並以EtOAc萃取水層（2χ)。總合有機層經MgS〇4 脫水、碎膠蟄過遽，並真空濃縮。利用biotage經急驟色析純 化粗產物，以20% EtOAc/己烷溶離，提供無色油之化合物37 (1.0克，產率 62%)。 步驟5 : 化合物 37之 Electrospray MS [M+l]+ 602.1。
化合物37 化合物38 將10%之Pd/C (0.177克，0.17毫莫耳，0.1當量）加入N2下之 化合物37 (1.0克，1.7毫莫耳，1.0當量）之EtOH (20毫升）溶液。 利用汽球，使反應混合物處於H2氣壓下。2天後，經矽藻土 過濾反應混合物並真空濃縮提供粗化合物38 (1.0克，產率 100%)。 步驟6 :
-137- 1231756 利用類似-由化合物19製備實例27之方法，由化合物38製備 實例64。 … 實例 64之 Electrospray MS [Μ+ 1] + 472.1。 儘管本發明已聯合上述之特定具體實施例做說明，對熟 諳此藝者而言，其很多替代方式、修改與變體是很清楚的。 所有此類之替代方式、修改與變體皆為本發明之精神與範 曰壽所涵蓋。 -138-

Claims (1)

1231756 ---1 申請案 又申叫專利範圍替換本(93 ----------- 拾、申請專利範固： h —種式（I)化合物或其醫藥可接受的鹽或溶劑合物，
R7 R8 其中： Ar1與Ar2係各自獨立為
X1 為-Ο- R1與R2係各自獨立為^Ci_C6燒基； R3係為Η或cvc6烷基； 4R 係各自獨立地選自包括η及鹵素所組成之群；或 尺”6R加上其二者附著之碳原子共同形成-C(=0)-基， R係（CH2)nrG，其中〜為〇或卜而G係選自包括：h、 _训。、-〇-C(〇咖V6、_nr15r16、视15c⑼Rl4、 nr c(o)Nr15r16、_c(〇)nr15r16、c⑼⑽2。、
“ΛΓ
〇 所組成之群； R7係-(CR4〇R41)n6_j，其中 r4。與 r41 係 各自為Η， 而116為〇或 1231756 1 而且 J係選自包括-Η、-OH、-〇-c(〇)NR15R16、-NR15R16、 -NR15C(0)R14 . -NR20C(O)NR15R16 λ -C(〇)NR15R16 、-C(0)〇R20、
所組成之群； 其限制條件為··
NR15R16， ’且其中⑴為ο時，則G係選自包 、-NRl5Rl6、_Nr15 r14、_NR2〇c( C(0)R C(〇)
所組成之群；而 (b) R7^ -(CR40R41)n6.J 括-η、、 n6- ’當其中為〇時，則j係選自包 -c(o)〇R2〇 1231756
所組成之群；而 (C)當做為R6之n4〇，而做為^之〜為〇，並且汉6與汉7 其中之一係經由雜原子與環丁烷環上的碳結合時，則另 一個R6與R7係經碳原子與環丁烷環上之碳結合，或 R6與R7加上其共同附著之碳原子形成_c(==〇广或 -C(=NR13)-基，或 R6與R7加上其所附著之碳原子共同形成：
X4係選自包括及一&一所組成之群組； R人R係各自獨立選自包括Η及_素所組成之群組；或 R與R加上其共同附著之碳原子形成-C(=0)-基； R 、R、Rl2係各自獨立選自H、鹵素或-CF3 ; 每個Rl3係獨立選自包括-OH及-CKCVC6烷基）所組成之 1231756 群組； 每個R14係獨立選自包括Cl_C6烷基、_Ci_Ce烷基nH2及 -C!-C6祝基NHC^C^OCi-C6燒基所組成之群組； R15與R16係各自獨立地選自包括丑、芊基及^心燒基所 組成之群組；或R»5與加上其共同附著之氮原子形成一 4-至7-員環，其中該4_至7_員環其中的一個碳原子係視情 形經-0-所取代； 每個R2G係獨立地選自^5或CrQ烷基； R與R31係各自獨立地選自由Ci_C6烷基所組成之 群組，或R G與R31加上其共同附著之碳原子形成_c(=〇)_ 基； R38與R39係為Η ; 每個R為Η ;或兩個R45取代基加上其共同附著之碳原 子形成-C(=〇)_基； X 為-CH2-或; n2為 2 ; n3為0或1 ; n8為自0至2 ;且 t為1或2。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6與R7加上其所 附著之碳原子共同形成_C( = 〇)_基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化6與R7加上其所 附著之碳原子共同形成： 1231756
4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該環係選自：
其中t為1或2，而X4係選自-〇-或-NR20-。 5.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該環係選自：
1231756
其中t為1或2。 6. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該環係選
其中t為1或2。 7·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中“為， 而以為 _(CR40R41)n6-j。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R6為_NH2，而r, 係選自包括H、CrC6烷基、-C(0)NR15R16與-C(0)OR20所組 成之群組。 9·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R6為Η，而R7係 選自包括 _NRl5R16、-NR15C(0)R14與 NR20C(O)NR15R16所組成 群組。 10·根據申請專利範 圍第1項之化合物，其中該化合物為 式 1231756 (la)者：
其中 (A) Ai*la為： R
其中R1()、R11與R12係為Η ; (B)八产為··
其中R1G、R"與R12係獨立為Η、鹵素或-CF3 ; (C) 111&與R2a係各自獨立選自包括11及G-C6烷基所組成 之群組；與 (D) R6與R7係如申請專利範圍第1項所定義者。 11·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R6為-NR15R16而 R7係選自包括H、CrC6烷基、-C(0)NR15R16 及-C(0)0R2()所 組成之群組。 I231756 12·根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R6為-Nh2，而 R7係選自包括 h、-ch3、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2 及-C(〇)〇h所組成之群組。 13·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中以與R7加上其 所附著之碳原子共同形成：
14·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該環係選自：
其中t為1或2，而X4係選自-〇_或-NR20-。 15·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該環係選自 1231756
其中t為1或2。 16.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該環係選自：
其中t為1或2。 Π.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 1231756
- 10- 1231756
-11 - 1231756
-12- 1231756
-13- 1231756
-14- 1231756 18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自
-15- 1231756
-16- 1231756
19.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自
17- 1231756
-18- 1231756 21.根據申請專利範圍第1項之下式化合物，
22.根據申請麥利範圍第1項之下式化合物，
23.根據申請專利範圍第1項之下式化合物， Η
24.根據申請專利範圍第1項之下式化合物，
-19" 1231756 25.根據申請專利範圍第1項之下式化合物，
26.根據申請專利範圍第1項之下式化合物
27.根據申請專利範圍第1項之下式化合物，
28. —種作為NK!受體拮抗劑之醫藥組合物，其包括醫藥可 接受載體與至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物。 29. 根據申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其係用於治療 呼吸疾病、憂鬱症、焦慮、恐懼症、躁鬱症、酒精依賴、 精神活性物質濫用、傷害感受、精神病、精神分裂、壓 力相關病症、強迫症、暴食症、厭食症、飲食疾患、睡 -20· 1231756 眠障礙、瘋狂、經前症候群、胃腸病症、肥胖症、頭痛、 神經病變性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱 病症、泌尿生殖系統病症、咳漱、p區吐或鳴心。 3〇·根據申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其另包括至少 一種5-經色胺再吸收抑制劑。 31. —種使用至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物製 備針對需接受生理病症、症狀或疾病治療之病人的治療 藥物之用途，其中該生理病症、症狀或疾病為呼吸疾病、鲁 憂鬱症、焦慮、恐懼症、躁鬱症、酒精依賴、精神活性 物質濫用、傷害感受、精神病、精神分裂、壓力相關病 症強迫症、暴食症、厭食症、飲食疾患、睡眠障礙、 諷狂、經前症候群、胃腸病症、肥胖症、頭痛、神經病 又性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱病症、 泌尿生殖系統病症、咳嗷、嘔吐或噁心。 2·種使用至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物製 備針對需接受生理病症、症狀或疾病治療之病人的治療 _ 某物之用途，該治療包括施予有效量之該藥物與有效量 又至少一種選自下列之活性成分，包括··其他ΝΚι受體 拮抗劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑、多巴胺受體激 動劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5羥色胺5_HT2c受體激 動劑、傷害感受受體激動劑、糖皮質素與多重抗藥性蛋 白質5之抑制劑，其中該生理病症、症狀或疾病為呼吸疾 病、憂鬱症、焦慮、恐懼症、躁鬱症、酒精依賴、精神 活性物質濫用、傷害感受、精神病、精神分裂、壓力相 -21- 1231756 關病症、強迫症、暴食症、厭食症、飲食疾患、睡眠障 礙、瘋狂、經前症候群、胃腸病症、肥胖症、頭痛、神 經病變性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱病 症、泌尿生殖系統病症、咳漱、呕吐或噁心。 33.根據申請專利範圍第32項之用途，其係治療嘔吐且該活 性成分為昂丹司瓊（ondansetron)與/或地塞米松 (dexamethasone) 〇 34·根據申請專利範圍第31項之用途，其中該生理病症、症 鲁 狀或疾病為嘔吐、憂鬱症、焦慮或咳嗷。 35·根據申請專利範圍第34項之用途，其進一步包括施予病 人有效量之至少一種抗憂鬱症藥與或至少一種抗焦慮 藥。 根據申μ專利範圍第34項之用途，其係治療憂鬱症的該 途進步包括施予病人有效量之至少一種選擇性經 色胺再吸收抑制劑。 工 使用至少一種根據中請專利範圍第1項之化合物製 參 ' 接k々療之病人结抗其神經激肤_ 1受體位置之 物質效果或至少阻斷一種神經激肽_丨受體的治療藥物 用途。 -22-
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