JP4458853B2 - Ｎｋ１アンタゴニスト - Google Patents

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Description

（発明の背景）
本発明は、神経ペプチドニューロキニン−１（ＮＫ１またはＮＫ−１）レセプタのアンタゴニストに関する。
タキキニンは、ニューロキニンレセプタのペプチド配位子である。ニューロキニンレセプタ（例えば、ＮＫ１，ＮＫ２およびＮＫ３）は、種々の生物過程に関与している。それらは、哺乳動物の神経系および循環系だけでなく、末梢組織でも見られる。結果的に、これらの種類のレセプタを調節すると、種々の哺乳動物の疾患状態を潜在的に治療または予防することが研究されている。例えば、ＮＫ１レセプタは、微小血管の漏れおよび粘液の分泌に関与していることが報告されている。代表的な種類のニューロキニンレセプタアンタゴニストおよびそれらで治療できる障害には、例えば、睡眠、疼痛、偏頭痛、嘔吐、痛覚および炎症が挙げられる。例えば、米国特許第６，３２９，４０１号、米国特許第５，７６０，０１８号、米国特許第５，６２０，９８９号、ＷＯ９５／１９３４４、ＷＯ９４／１３６３９およびＷＯ９４／１０１６５を参照。シクロブチル複素環化合物は、以下で見られる：ＷＯ９９／５２８４８，ＷＯ９９／２１８２４およびＷＯ９８／５７９４０。
強力で選択的であり、有益な治療および薬理特性および良好な代謝安定性を有するＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。さらに、副作用をできるだけ少なくしつつ、種々の生理的な障害、症状および疾患を治療するのに有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。本発明は、このようなＮＫ１アンタゴニストを提供する。
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）ヘテロアリール、
（ｂ）（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリール、および
（ｃ）
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２０−、−Ｎ（ＣＯＲ２０）−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１７）−からなる群から選択される；そして
Ｘ１が−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ２０）−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１７）−からなる群から選択されるとき、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成する；そして
Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択されるとき、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成する；またはＲ１およびＲ２は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＲ２０からなる群から選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＲ１３）−基を形成する；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであり、ここで、ｎ１は、０〜５であり、ここで、Ｇは、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、および
からなる群から選択される；
Ｒ７は、−（ＣＲ４０Ｒ４１）ｎ６−Ｊであり、ここで、Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ別個に、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択され、そしてｎ６は、０〜５であり、そしてＪは、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
からなる群から選択される；
（Ｒ７の例には、−（ＣＨ２）ｎ６−Ｊおよび−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｊが挙げられるが、これらに限定されない）
但し：
（ａ）Ｒ６が−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであり、ここで、ｎ１が０であるとき、Ｇは、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、
そして
（ｂ）Ｒ７が−（ＣＲ４０Ｒ４１）ｎ６−Ｊであり、ここで、ｎ６が０であるとき、Ｊは、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、および
からなる群から選択される；そして
（ｃ）Ｒ６のｎ１が０であり、そしてＲ７のｎ６が０であり、そしてＲ６およびＲ７の一方がヘテロ原子（例えば、ＯまたはＮ）を介して該シクロブタン環の環炭素に結合しているとき、Ｒ６およびＲ７の他方は、炭素原子を介して、該シクロブタン環の環炭素に結合している（すなわち、Ｒ６またはＲ７の１個だけが、ヘテロ原子を介して、該シクロブタン環の炭素原子に結合でき、すなわち、Ｒ６およびＲ７が結合する環炭素原子は、該環炭素に結合した２個のヘテロ原子を有しない）；または
Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−Ｃ（＝ＮＲ１３）−基を形成する；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下を形成する：
（ａ）４〜７員炭素環（例えば、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル環）；
（ｂ）４〜７員ヘテロシクロアルキル環；または
（ｃ）４〜７員ヘテロシクロアルケニル環；
ここで、該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ＝および−ＮＲ２０−（ここで、Ｒ２０は、以下で定義する）であって、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｓ−は、他の環−Ｓ−または環−Ｓ（Ｏ）−または環−Ｏ−とは結合しておらず、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｏ−は、他の環−Ｏ−とは結合していない；該４〜７員環は、必要に応じて、１個〜４個のＲ４５置換基で置換されており、ここで、各Ｒ４５置換基は、別個に選択される；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＲ２０からなる群から選択される；またはＲ８およびＲ９は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２０、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１７、アリール、（Ｒ２１）ｒ置換アリール（ここで、各Ｒ２１置換基は、別個に選択される）、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリール（ここで、各Ｒ２１置換基は、別個に選択される）からなる群から選択され、；
各Ｒ１３は、別個に、−ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
各Ｒ１４は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨ２および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、必要に応じて、−ＯＲ２０で置換され、ここで、該４〜７員環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択される；
各Ｒ１７は、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ２０は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＨ２（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
各Ｒ２１は、それが結合したアリールまたはヘテロアリール環上の置換基であり、そして別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ１７および−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１７からなる群から選択される；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ４−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される；またはＲ２３およびＲ２４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、必要に応じて、−ＯＲ２０で置換されており、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択される；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；またはＲ２５およびＲ２６は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−またはシクロプロピル基を形成する；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；またはＲ２７およびＲ２８は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−またはシクロプロピル基を形成する；
各Ｒ２９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択される；またはＲ３０およびＲ３１は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；またはＲ３８およびＲ３９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する；
各Ｒ４５は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；または２個のＲ４５置換基は、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＮＲ２２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２０）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ２０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−および−ＣＲ２０Ｆ−からなる群から選択される；
ｒは、１〜３である；
ｎ２は、１〜４である；
ｎ３は、０〜２である；
ｎ４は、０〜３である；
ｎ５は、０〜２である；
ｎ８は、０〜４である；そして
ｎ９は、０〜３であるが、
但し、ｎ３が０であり、そしてＲ２７およびＲ２８がそれぞれＨのとき、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−および−ＣＲ２０Ｆ−からなる群より選択される。
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量および薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。
本発明はまた、患者においてＮＫ１レセプタを発効させる方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、ＮＫ１レセプタ媒介疾患（すなわち、ＮＫ１レセプタに関連した疾患、または疾患過程の一部にＮＫ１レセプタが関与した疾患）を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、疾患（または障害または病気）を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該疾患は、以下からなる群から選択される：呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支痙攣）、炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）、皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎）、眼科障害（例えば、網膜炎、眼球の高血圧症および白内障）、中枢神経系の病気（例えば、鬱病（例えば、神経症性鬱病）、不安（例えば、一般不安、社交不安およびパニック不安障害）、恐怖症（例えば、対人恐怖）、および双極性障害）、嗜癖（例えば、アルコール依存および精神賦活性物質乱用）、癲癇、痛覚、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害）、強迫神経症、摂食障害（例えば、多食症、拒食症および過食症）、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎および嘔吐）、アテローム性動脈硬化症、線維障害（例えば、肺線維症）、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛）、神経障害性疼痛、術後疼痛および慢性疼痛症候群）、膀胱および尿生殖器の障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、嘔吐（例えば、化学療法誘発（例えば、シスプラチン、ドキソルビシンおよびタキサン）、照射誘発、乗り物酔い、エタノール誘発および術後の悪心および嘔吐）、および悪心。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、疾患（または障害または病気）を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該疾患は、以下からなる群から選択される：呼吸器疾患（例えば、咳）、鬱病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫神経症、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、疼痛関連障害、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐または悪心。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、微小血管の漏れおよび粘液の分泌が存在する疾患を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、喘息、嘔吐、悪心、鬱病、不安、咳および疼痛関連障害を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、嘔吐、鬱病、不安および咳を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、ニューロキニン−１レセプタ部位でのサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズする方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、ニューロキニン−１レセプタを阻害する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、鬱病および／または不安を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、１種またはそれ以上の（例えば、１種）の抗鬱剤および／または１種またはそれ以上の（例えば、１種）の抗不安剤の有効量と組み合わせて、１種以上の（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、ＮＫ１レセプタ媒介疾患を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、１種またはそれ以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再摂取阻害剤（「ＳＳＲＩ」）の有効量と組み合わせて、１種またはそれ以上（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、鬱病および／または不安を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、１種またはそれ以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再摂取阻害剤の有効量と組み合わせて、１種またはそれ以上（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、ＮＫ１レセプタ媒介疾患を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）の治療薬と組み合わせて、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：他の種類のＮＫ１レセプタアンタゴニスト（例えば、上記の背景の節で引用したニューロキニンレセプタアンタゴニスト特許で開示されたもの）、プロスタノイド、Ｈ１レセプタアンタゴニスト、α−アドレナリン作動性レセプタアゴニスト、ドーパミンレセプタアゴニスト、メラノコルチンレセプタアゴニスト、エンドセリンレセプタアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡアンタゴニスト、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプタアゴニスト、ノシセプチンレセプタアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）、ローキナーゼ阻害剤、カリウムチャネル変調剤および多剤耐性タンパク質５の阻害剤。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、ＮＫ１媒介疾患を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミンレセプタアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）；セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；および糖質コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、ＮＫ１レセプタ媒介疾患を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、以下からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）の治療薬の有効量と組み合わせて、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：他の種類のＮＫ１レセプタアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドーパミンレセプタアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプタアゴニスト、ノシセプチンレセプタアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５の阻害剤。
本発明はまた、そのような治療が必要な患者において、嘔吐、悪心および／または吐瀉を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種のセロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）および／または少なくとも１種の糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）の有効量と組み合わせて、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
（発明の詳細な説明）
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。同じ構造を記述する化学名、慣用名および化学構造は、交換可能に使用され得る。これらの定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
特に明記しない限り、式で１個より多く置換基が存在できるなら、その置換の各選択は、他の選択とは無関係に行われる（例えば、（Ｒ２１）ｒについて、各Ｒ２１は、別個に選択される）。
「少なくとも１個」の例には、１個〜３個、１個〜２個または１個が挙げられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、イオウ原子または酸素原子を意味する。同じ基内の複数のヘテロ原子は、同一または異なり得る。
「１個またはそれ以上」の例には、１個〜３個、または１個〜２個または１個が挙げられる。
「患者」とは、哺乳動物（例えば、ヒト）、好ましくは、ヒトを意味する。
「アルキル」とは、非置換または置換の直鎖または分枝炭化水素鎖を意味し、これは、好ましくは、１個〜２４個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜１２個の炭素原子、さらにより好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する。
「シクロアルキル」または「シクロアルカン」とは、非置換または置換の飽和で安定な非芳香族炭素環を意味し、これは、好ましくは、３個〜１５個の炭素原子、さらに好ましくは、３個〜８個の炭素原子、最も好ましくは、５個〜６個の炭素原子を有する。そのシクロアルキル環は、１個または２個のシクロアルキル環、芳香族環（例えば、ベンゾ縮合環）、複素環、またはヘテロ芳香族環と縮合され得る。そのシクロアルキル環は、安定な構造を生じる任意の環内炭素原子で結合できる。シクロアルキル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
「アリール」とは、例えば、１個〜２個の芳香環を有する、置換または非置換の芳香族炭素環系を意味する。このアリール部分は、一般に、６個〜１４個の炭素原子、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を有し、そのアリール部分の全ての利用可能で置換可能な炭素原子は、可能な結合点であると解釈される。代表例には、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。この炭素環は、必要に応じて、１個〜５個、好ましくは、１個〜３個の部分（例えば、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換でき、該部分は、別個に選択される。
「ヘテロアリール」とは、例えば、１個または２個の芳香環を含有しかつ芳香環内に少なくとも１個の窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子またはイオウヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリール基は、典型的には、５個〜１０個（例えば、５個〜６個または９個〜１０個）の環原子を含有する。これらのヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の置換基（好ましくは、１個〜５個の置換基、さらに好ましくは、１個、２個または３個の置換基（例えば、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど））で置換されてもよいし、置換されなくもよい。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基には、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基がある。
「ヘテロシクロアルキル」とは、非置換または置換の飽和環系を意味し、これは、３個〜１５個の環原子、好ましくは、３個〜８個の環原子を有し、その環の一部として、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、置換または非置換の非芳香族環系を意味し、これは、少なくとも１個（例えば、１個）の二重結合を含有し、該環系は、３個〜１５個の環原子、好ましくは、３個〜８個の環原子を含有し、その環の一部として、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
「複素環」とは、非置換または置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または多環式の環を意味し、これは、その環内にて、炭素原子および１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する。単環式の環は、その環構造内に、好ましくは、３個〜８個の原子、最も好ましくは、５個〜７個の原子を含有する。２個の環を含む多環式の環系は、好ましくは、６個〜１６個の原子、最も好ましくは、１０個〜１２個の原子を含有する。３個の環を含む多環式の環系は、好ましくは、１３個〜１７個の原子、最も好ましくは、１４個〜１５個の原子を含有する。各複素環は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、これらのヘテロ原子は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：窒素原子、イオウ原子および酸素原子。
「炭素環」とは、非置換または置換の飽和、不飽和または芳香族（例えば、アリール）炭化水素環を意味する。炭素環は、単環式または多環式であり得る。単環式の環は、好ましくは、３個〜８個の原子、最も好ましくは、５個〜７個の原子を含有する。２個の環を有する多環式の環は、好ましくは、６個〜１６個の原子、さらに好ましくは、１０個〜１２個の原子を含有し、また、３個の環を有するものは、好ましくは、１３個〜１７個の原子、さらに好ましくは、１４個〜１５個の原子を含有する。
「アルコキシ」とは、アルキル基に結合した酸素原子（−Ｏ−アルキル）を意味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ置換基（例えば、−アルキル−ＯＨ）を含有するアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。このアルキル基の追加置換基もまた、存在し得る。代表的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子のラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物は、好ましいハロゲン化物である。
「スルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）２−を有する基を意味する。
「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与に続いて、ある種の化学的または生理学的過程によって、インビボで薬剤を放出する（例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形状に変換される）。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９８７）およびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）で提供されており、各文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
「有効量」とは、治療する症状および／または病気を著しくかつ確実に変える（例えば、正の臨床応答を与える）のに十分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物で使用する活性成分の有効量は、治療する特定の病気、病気の重症度、治療の持続時間、同時に行う治療の性質、および使用する特定の活性成分、および担当医の知見および専門知識の範囲内の同様の要因と共に、変わる。
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物（以下で定義される）に関し、これには、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物のいずれかおよび全ての異性体（例えば、鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体および互変異性体）、ならびにプロドラッグ、ならびにそれらの対応する塩、溶媒和物（例えば、水和物）、エステルなどが含まれる。
本発明はまた、１種またはそれ以上の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物および１種またはそれ以上のそれらの薬学的に受容可能な賦形剤／担体、または塩、溶媒和物およびエステルを含有する医薬組成物に関する。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、種々の疾患、症状および生理障害（例えば、悪心、鬱病、不安および咳）を治療するのに有用であり得る。それゆえ、本発明はまた、そのような治療が必要な患者に、医薬組成物（これは、少なくとも１種の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤／担体を含有する）の有効量を投与することにより、このような種類の疾患、症状および障害を治療する方法に関する。
本発明の他の局面は、単一パッケージで別々の容器を含むキットを提供することにあり、ここで、本発明の医薬化合物、組成物および／またはそれらの塩は、種々の生理障害、症状および疾患を治療するために、薬学的に受容可能な担体と併用される。
式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得る。全ての異性体（立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異性体および回転異性体を含めて）は、本発明の一部であると見なされる。式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物またはそれらの前駆体から誘導されたプロドラッグ、塩、溶媒和物、エステルもまた、本発明の範囲内である。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、従来の技術を使用して調製できる。
本発明の化合物は、非溶媒和形状だけでなく溶媒和形状でも存在できる（水和形状を含む）。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形状は、本発明の目的のために、その非溶媒和形状と同等である。
本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と従来の様式で接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩形状とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形状と同等である。本発明の酸性化合物（例えば、カルボキシル基を有するもの）は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような種類の塩の代表例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩も、含まれる。このような種類の塩の多くは、当該技術分野で周知である（例えば、ＷＯ８７／０５２９７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたもの）。好ましいカチオン塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）が挙げられる。好ましいアニオン塩には、ハロゲン化物（例えば、塩化物）、酢酸塩およびリン酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物について、ｎ８は、好ましくは、０〜２、最も好ましくは、０〜１である。
式（Ｉ）の化合物について、ｔは、好ましくは、１〜２である。
式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３０およびＲ３１は、好ましくは、以下からなる群から選択される：Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、最も好ましくは、Ｈおよび−ＣＨ３。
式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４５は、好ましくは、以下からなる群から選択される：Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、最も好ましくは、Ｈおよび−ＣＨ３。
式（Ｉ）の化合物について、Ｒ２０は、好ましくは、置換基−ＮＲ２０−中にて、Ｈである。
それらが結合する炭素原子と一緒になったＲ６およびＲ７の結果として形成された部分の例には、以下が挙げられる：
ここで、ｔは、１〜４であり、そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２０−からなる群から選択される（ここで、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４５およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである）。
それらが結合する炭素原子と一緒になったＲ６およびＲ７の結果として形成された部分の例にはまた、以下が挙げられる：
ここで、ｔは、１〜４である。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素原子と一緒になったＲ６およびＲ７が以下からなる群から選択される環を形成する化合物に関する：
ここで、ｔは、１〜４である。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択され、そして、Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ３１は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、ｔは、１〜４であり、そしてＲ２０、Ｒ４５およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択され、そして、Ｒ２０、Ｒ４５およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ３１は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、Ｒ３０は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、ｔは、１〜４である。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
本発明の１実施態様は、Ｒ６またはＲ７が以下である式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、ｎ８は、０〜１であり、そしてＲ４５は、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、それらが結合する炭素と一緒になったＲ６およびＲ７が以下の環を形成する式（Ｉ）の化合物に関する：
ここで、Ｒ３０は、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ３１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ６またはＲ７は、以下である：
ここで、ｎ８は、０〜１であり、Ｒ４５は、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈであり、そしてＲ５は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下の環を形成する：
ここで、Ｒ３０は、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ３１は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ６またはＲ７は、以下である：
ここで、ｎ８は、０〜１であり、Ｒ４５は、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の１実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下の環を形成する：
ここで、Ｒ３０は、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ３１は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、これは、以下の（１）〜（７）で定義された置換基の群の１種、またはいずれか２種またはそれ以上を含有する：
（１）Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、以下である：
（すなわち、Ａｒ１およびＡｒ２は、同一または異なり、以下の基である：
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）について定義したとおりである；さらに好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２０、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリールからなる群から選択される；さらに好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される；さらにより好ましくは、Ｘ１が−Ｏ−のとき、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
（２）Ｘ１は、−Ｏ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択される；さらに好ましくは、Ｘ１は、−Ｏ−である；
（３）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個にＨおよび−ＣＨ３からなる群から選択される；
（４）Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；さらに好ましくは、Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；さらにより好ましくは、Ｒ３は、Ｈである；
（５）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨおよびハロゲン（例えば、Ｃｌ）からなる群から選択される；さらに好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；さらにより好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｈである；
（６）ｎ１は、Ｒ６について、０、１または２であり、Ｒ６のＧは、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｘ２、Ｒ４５、ｎ２、ｎ３およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである；そして
（７）Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｎ６−Ｊであり（すなわち、Ｒ４０およびＲ４１は、Ｈである）、ここで、ｎ６は、０、１または２であり、そしてＪは、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｘ２、Ｒ４５、ｎ２、ｎ３およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである；
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、それらが両方とも結合する炭素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、その環は、好ましくは、０個〜２個のヘテロ原子を含有し、そのヘテロ原子は、それぞれ別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ＝および−ＮＲ２０−からなる群から選択され、その４〜７員環は、必要に応じて、１個〜４個のＲ４５置換基で置換されており、ここで、各Ｒ４５置換基は、別個に選択される、さらに好ましくは、その環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４であり、Ｘ４は、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０であり、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４５およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである。さらにより好ましくは、その環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４である。さらにより好ましくは、その環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４である。
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ６は、式（Ｉ）について定義したとおりである（最も好ましくは、Ｒ６のｎ１は、０〜３であり、そしてＲ７は、以下からなる群から選択される：−ＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＮＨ２）、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は、式（Ｉ）について定義したとおりである。本発明のさらに他の実施態様では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は、式（Ｉ）について定義したとおりである。本発明のさらに他の好ましい実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（＝ＣＨ２−）−または−Ｃ（＝ＮＲ１３）−基を形成する；
好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）からなる群から選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが両方とも結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する。さらに好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、Ｈである。
好ましくは、各Ｒ１３は、別個に、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、各Ｒ１４は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨ２および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、各Ｒ１４は、別個に、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが両方とも結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、その４〜７員環は、必要に応じて、−ＯＲ２０で置換され、ここで、その４〜７員環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、そのヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択され、ここで、Ｒ２０は、式（Ｉ）について定義したとおりである。本発明の好ましい１実施態様では、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、各Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。さらに好ましくは、各Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
好ましくは、各Ｒ２０は、別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、各Ｒ２０は、別個に、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、各Ｒ２１は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される。さらに好ましくは、各Ｒ２１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２２は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ別個に、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ別個に、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
ｎ３が０であり、Ｒ２７およびＲ２８がそれぞれＨであり、そしてｎ３が０のときＸ２は、−ＣＨ２、−ＣＦ２−および−ＣＲ２０Ｆ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ２０は、上記発明の要旨のものと同じように定義される。
好ましくは、Ｒ２９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２９は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ３０およびＲ３１は、各々別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキル（例えば、−ＣＨ３）からなる群から選択されるか、またはＲ３０およびＲ３１は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する。
好ましくは、Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される；またはＲ３８およびＲ３９は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
好ましくは、各Ｒ４５は、別個に、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（例えば、−ＣＨ３）であるか、または２個のＲ４５置換基は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する。
好ましくは、Ｘ２は、−ＮＲ２２、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＲ１２Ｆ−からなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｘ２は、−ＮＲ２２、−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群から選択される。
好ましくは、ｒは、１または２、そしてさらに好ましくは、１である。
好ましくは、ｎ２は、２または３である。
好ましくは、ｎ３は、０、１または２、そしてさらに好ましくは、１である。
好ましくは、ｎ４は、１、２または３、そしてさらに好ましくは、１である。
好ましくは、ｎ５は、０または１である。
好ましくは、ｎ８は、０〜２、そしてさらに好ましくは、０〜１である。
本発明の好ましい実施態様はまた、以下の（１）〜（８）で定義した置換基の群の１個、または２個以上の組合せを有する式（Ｉ）の化合物に関する：
（１）Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲ２０−である；
（２）Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、以下である：
（すなわち、Ａｒ１およびＡｒ２は、同一または異なり、以下の基である：
ここで、
（ａ）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）について定義したとおりである；または
（ｂ）Ａｒ１について：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、Ｈである；または
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１個（例えば、１個）は、ハロゲン、好ましくは、Ｆである；または
（ｃ）Ａｒ２について：
（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも２個（例えば、２個）は、それぞれ、−ＣＦ３である；または
（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも２個（例えば、２個）は、それぞれ別個に、ＦおよびＣｌからなる群から選択される；
（３）（ａ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、−ＣＨ３）からなる群から選択される；または
（ｂ）Ｒ１およびＲ２の１個は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、−ＣＨ３である；
（４）Ｒ３は、Ｈである；
（５）（ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｈである；または
（ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｃｌである；または
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
（６）（ａ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、Ｈである；または
（ｂ）Ｒ８およびＲ９は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
（７）（ａ）Ｒ６は、−ＮＨ２であり、そしてＲ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される；
（ｂ）Ｒ６は、−ＮＨ２であり、そしてＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は、式（Ｉ）について定義したとおりである；
（ｃ）Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ７は、以下からなる群から選択される：−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ３）２、
（ｄ）Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ７は、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４およびＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択され、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、式（Ｉ）について定義したとおりである；
（ｅ）Ｒ６およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、該環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４であり、Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択され、そしてＲ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４５およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである；
（ｆ）Ｒ６およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、該環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４である；または
（ｇ）Ｒ６およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、該環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４である；そして
（８）Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲ２０−である；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、以下の式により表される：
（すなわち、Ａｒ１およびＡｒ２は、同一または異なり、以下の基である：
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＲ２０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；そして
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；またはＲ８およびＲ９は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する。
本発明の他の好ましい実施態様は、以下の式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に方向づけられる：
ここで：
Ａｒ１ａは、次式により表わされる：
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される（好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、Ｈである）；
Ａｒ２ａは、次式により表わされる：
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２０（ここで、Ｒ２０は、式（Ｉ）について定義したとおりである）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ２１置換基は、別個に選択され、そしてＲ２１は、式（Ｉ）について定義したとおりである（好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される）；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−からなる群から選択される；そして
Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
Ｒ６は、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、そしてＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は、式（Ｉ）について定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ６は、−ＮＨ２であり、そしてＲ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される。他の好ましい実施態様では、Ｒ６およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、４〜７員環、好ましくは、０個〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、該環は、式（Ｉ）について定義したとおりである。さらに好ましくは、該４〜７員環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４であり、Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択され、そしてＲ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４５およびｎ８は、式（Ｉ）について定義したとおりである。最も好ましくは、該４〜７員環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４である。さらに好ましくは、該環は、以下からなる群から選択される：
ここで、ｔは、１〜４である。
本発明の代表的な化合物には、表Ｉの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。表Ｉの構造では、「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
（表Ｉ）
本発明の好ましい化合物には、表Ｉの実施例７、８ａ、８ｂ、９ｃ、１０ａ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１４、１６ｂ、１７ａ、１７ｂ、１８、２６ｂ、２７〜３６、３９、４３〜５４、５７、６３ｂ、および６４の化合物がある。
本発明のさらに好ましい化合物には、表Ｉの実施例１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、２７〜２９、３９、４３、４４〜５０の化合物がある。
本発明のさらにより好ましい化合物には、表Ｉの実施例１１ａ、１１ｂ、１２ｂ、２７、２８、４６および４９の化合物がある。
（アッセイ）
式（Ｉ）および（Ｉａ）を有するインビボおよびインビトロＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３活性は、当該技術分野で公知の種々の手順（例えば、それらがＮＫ１アゴニストサブスタンスＰの活性を阻害する性能の試験）により、決定できる。ニューロキニンアゴニスト活性の阻害パーセントは、最大特異的結合（「ＭＳＢ」）の割合と１００％との間の差である。ＭＳＢの割合は、以下の等式により規定され、ここで、「ｄｐｍ」は、１分あたりの崩壊を表わす：
％ＭＳＢ＝（（未知物のｄｐｍ）−（非特異的結合のｄｐｍ））／（（全結合のｄｐｍ）
−（非特異的結合のｄｐｍ））×１００
次いで、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物が結合の５０％阻害を生じる濃度が使用され、ｔｈｅ Ｃｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式を使用して、阻害定数（「Ｋｉ」）が決定される。
これらのＫｉ値は、Ｄｕｆｆｙ，Ｒｕｔｈ Ａ．ら、「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ（ＮＫ）１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｉｎ Ｇｅｒｂｉｌ Ｓｔｒｉａｔｕｍ ｗｉｔｈ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＮＫ１ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００２，３０１：５３６−５４２（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）の手順に従って、決定できる。
インビボ活性は、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，１６４０−１６９５（１９９８）（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、スナネズミのアゴニスト誘発フットトラッピングの阻害により測定できる。
表Ｉの実施例１ａ、１ｂ、２〜７、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、９ｃ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３、１４、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、１６ｂ、１７ａ、１７ｂ、１８〜２０、２１ａ、２１ｂ、２２ａ、２２ｂ、２３ａ、２３ｂ、２４、２５、２６ａ、２６ｂ、２７〜６２、６３ａ、６３ｂ、および６４の化合物は、０．０２〜９３．２０ｎＭの範囲のＫｉを有していた。
表Ｉの実施例７、８ａ、８ｂ、９ｃ、１０ａ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１４、１６ｂ、１７ａ、１７ｂ、１８、２６ｂ、２７〜３６、３９、４３〜５４、５７、６３ｂ、および６４の化合物は、０．０２〜５．３２ｎＭの範囲のＫｉを有していた。
表Ｉの実施例１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、２７〜２９、３９、４３、および４４〜５０の化合物は、０．１１〜５．３２ｎＭの範囲のＫｉを有していた。
表Ｉの実施例１１ａ、１１ｂ、１２ｂ、２７、２８、４６および４９の化合物は、０．１３〜１．７８ｎＭの範囲のＫｉを有していた。
表Ｉの実施例４９の化合物は、０．２ｎＭのＫｉを有していた。
式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物は、ＮＫ１レセプタの有効なアゴニストであり得、また、ＮＫ１レセプタ部位におけるその内生アゴニストサブスタンスＰの効果の有効なアゴニストであり得、従って、該レセプタの活性により引き起こされるか悪化される病気を治療する際に有用であり得る。
式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物は、多数の有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、ニューロキニンレセプタ（特に、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＮＫ１レセプタ）のアンタゴニストとして、有用であり得る。そういうものとして、それらは、そのような治療が必要な患者における種々の哺乳類（ヒトおよび動物）疾患状態（生理的な障害、症状または疾患）、例えば、以下の疾患状態の１種またはそれ以上を治療または予防する際に、有用であり得る：呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支痙攣）、炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）、皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎）、眼科障害（例えば、網膜炎、眼球の高血圧症および白内障）、中枢神経系の病気（例えば、鬱病（例えば、神経症性鬱病））、不安（例えば、一般不安、社交不安およびパニック不安障害）、恐怖症（例えば、対人恐怖）、および双極性障害、嗜癖（例えば、アルコール依存および精神賦活性物質乱用）、癲癇、痛覚、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害）、強迫神経症、、摂食障害（例えば、多食症、拒食症および過食症）、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎および嘔吐）、アテローム性動脈硬化症、線維障害（例えば、肺線維症）、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛）、神経障害性疼痛、術後疼痛および慢性疼痛症候群）、膀胱および尿生殖器の障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、嘔吐。
好ましくは、本発明の化合物は、そのような治療が必要な患者における以下の哺乳類（例えば、ヒト）疾患状態を治療または予防する際に、有用であり得る：呼吸器疾患（例えば、咳）、鬱病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫神経症、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、疼痛関連障害、膀胱障害、尿生殖器障害または悪心。特に、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物は、微小血管の漏れおよび粘液の分泌に関連した疾患を治療するのに有用である。結果的に、本発明の化合物は、喘息、嘔吐、悪心、鬱病、不安、咳および疼痛に関連した障害（さらに特定すると、嘔吐、鬱病、不安および咳）の治療および予防で、特に有用である。
他の局面では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）により表わされる少なくとも１種の化合物（例えば、３種のうちの１種、好ましくは、１種の化合物）および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤／担体を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、哺乳類（例えば、ヒト）疾患状態（例えば、上で列挙したもの）の治療におけるこのような医薬組成物の使用に関する。
本発明のさらに他の実施態様では、そのような治療が必要な哺乳動物（すなわち、患者、例えば、ヒト）において、ニューロキニン−１レセプタでのサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするかまたは１種またはそれ以上のニューロキニン−１レセプタを阻害する方法が提供され、該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の他の実施態様では、１種またはそれ以上の本発明のＮＫ１レセプタアンタゴニストの有効量は、１種またはそれ以上の抗鬱剤および／または１種またはそれ以上の抗不安剤（例えば、ゲピロン（例えば、ゲピロン塩酸塩）およびネファゾドン（例えば、ネファゾドン塩酸塩（例えば、Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））））の有効量と併用されて、鬱病および／または不安が治療され得る。米国特許第６，１１７，８５５号（２０００）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、抗欝剤および／または抗不安剤と一緒に特異的ＮＫ１レセプタアンタゴニストを組み合わせた併用療法で鬱病または不安を治療または予防する方法を開示している。それゆえ、抗欝剤および／または抗不安剤（例えば、米国特許第６，１１７，８５５号（２０００）で開示されたもの）は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物と併用されて、鬱病および／または不安が治療できる。
本発明のさらに他の実施態様では、１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明のＮＫ１レセプタアンタゴニストの有効量は、１種またはそれ以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再摂取阻害剤（「ＳＳＲＩｓ」）のと配合されて、種々の哺乳動物の疾患状態（例えば、上で記述したもの）が治療され得る。ＳＳＲＩｓは、神経で放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積を阻害することによって、セロトニンのシナプス利用能を変える。米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、ＮＫ１レセプタアンタゴニストとＳＳＲＩ（ｓ）との併用療法で肥満を治療する方法を開示している。式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する本発明の化合物は、単一医薬組成物にて、ＳＳＲＩ（ｓ）と共に配合できるか、またはＳＳＲＩと同時または順次に投与できる。この組合せは、肥満、または上で確認したヒトおよび動物の他の疾患状態の治療および予防で、有用であり得る。特に、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）の化合物の有効量は、単独で、または少なくとも１種（例えば、１種）の選択的セロトニン再摂取阻害剤の有効量と共に、嘔吐、鬱病、不安および／または咳の治療および予防で、有用であり得る。
多数の化学物質は、神経で放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積を阻害することによってセロトニンのシナプス利用能を変えることが知られている。代表的なＳＳＲＩｓには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フルオキセチン（例えば、フルオキセチン塩酸塩、例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン（例えば、フルボキサミンマレイン酸塩、例えばＬｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン（例えば、パロキセチン塩酸塩、例えば、Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン（例えば、セルトラリン塩酸塩、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、シタロプラム（例えば、シタロプラム臭化水素塩、例えば、Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、デュロキセチン（例えば、デュロキセチン塩酸塩）、およびベンラファキシン（例えば、ベンラファキシン塩酸塩、例えば、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））。さらに他のＳＳＲＩｓには、米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）で開示されたものが挙げられる。他の化合物は、それらがセロトニン再摂取を選択的に阻害する性能を決定するために、容易に評価できる。それゆえ、本発明の化合物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプタアンタゴニスト、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩｓおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。本発明の他の局面は、上で確認した哺乳類（例えば、ヒト）疾患状態を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療が必要な患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上で列挙したものの１種）および少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、医薬組成物（これは、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプタアンタゴニストを含有する）の有効量を投与する工程を包含する。
好ましい局面では、本発明は、嘔吐、鬱病、不安および／または咳を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療が必要な患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上で列挙したものの１種）と組み合わせて、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプタアンタゴニストの有効量を投与する工程を包含する。本発明のＮＫ１レセプタアンタゴニストをそのような治療が必要な患者に投与するためにＳＳＲＩと併用するとき、２種の活性成分は、同時に、連続して（短時間内に交互に）、または順次に（第一のものに次いで、一定時間をおいて、他のもの）投与できる。一般に、これらの２種の活性成分を連続してまたは順次に投与するとき、本発明のＮＫ１レセプタアンタゴニストは、好ましくは、このＳＳＲＩの投与前に、投与される。
それゆえ、本発明の化合物は、単独で、または他の活性剤と併用して、使用され得る。併用療法には、そのような治療が必要な患者への２種またはそれ以上の活性成分の投与が挙げられる。上記ＮＫ１レセプタアンタゴニスト／ＳＳＲＩ併用療法に加えて、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物は、１種またはそれ以上の他の活性剤（例えば、以下のもの）と併用され得る：他の種類のＮＫ１レセプタアンタゴニスト（例えば、関連技術の記載部分で上で引用したニューロキニンレセプタアンタゴニスト特許で開示されたもの）、プロスタノイド、Ｈ１レセプタアンタゴニスト、α−アドレナリンレセプタアゴニスト、ドーパミンレセプタアゴニスト、メラノコルチンレセプタアゴニスト、エンドセリンレセプタアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤、ＥＴＡアンタゴニスト、レニン阻害剤、セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン（例えば、オンダンセトロン塩酸塩、例えば、Ｚｏｌｆｒａｎ（登録商標））、パロノセトロンおよびグラニセトロン（例えば、グラニセトロン塩酸塩、例えば、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプタアゴニスト、ノシセプチンレセプタアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）、ローリン酸化酵素阻害剤、カリウムチャネル変調剤および多剤耐性タンパク質５の阻害剤。
本発明の化合物との併用療法で好ましい治療薬には、以下がある：プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミンレセプタアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）；セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；および糖質コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、以下のものと併用できる：他の種類のＮＫ１レセプタアンタゴニスト、ＳＳＲＩｓ、ドーパミンレセプタアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプタアゴニスト、ノシセプチンレセプタアゴニスト、糖質コルチコイドおよび／または多剤耐性タンパク質５の阻害剤。本発明の好ましい実施態様は、併用療法に関し、該併用療法は、患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のセロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）および／または少なくとも１種の糖質コルチコイドの有効量と併用して、式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）の化合物の有効量の投与を包含する。
医薬組成物は、約０．１〜約９９．９重量％、または約５〜約９５重量％、または約２０〜約８０重量％の活性成分（式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物）を含有し得る。
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られる。
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
本発明の化合物はまた、例えば、スポンジ製剤で、手術に続いて腫瘍部位に直接塗布することにより、送達され得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．３ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０２ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
本発明の医薬組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与され得る。このような投与は、長期療法または短期療法として使用できる。
単位用量の製剤中で選択的セロトニン再摂取阻害剤（「ＳＳＲＩ」）と併用するＮＫ１レセプタアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと併用する約１０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプタアンタゴニストであり得る。他の併用では、単位用量の製剤中でＳＳＲＩと併用するＮＫ１レセプタアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと併用する約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプタアンタゴニストであり得る。他の併用では、単位用量の製剤中でＳＳＲＩと併用するＮＫ１レセプタアンタゴニストの量は、約２０〜約５０ｍｇのＳＳＲＩと併用する約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプタアンタゴニストであり得る。
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。患者の状態を改善する際には、もし必要なら、維持用量の本発明の化合物、組成物または配合が投与され得る。引き続いて、その投薬量または投与頻度は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、治療を終えるべきである。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。
任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活、投与時間、排泄の速度、特定の薬剤の組合せ、および治療する症状の重症度および経過、治療する病気に対する患者の気質および治療する医師の判断が挙げられる。特定の状況に対する適当な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物は、当業者に公知の方法を使用して、調製できる。典型的な手順は、以下で記述するが、当業者であれば、他の手順が適用され得ること、また、それらの手順が式（Ｉ）または（Ｉａ）の範囲内の同じ化合物または他の化合物を調製するように適当に変えられ得ることに気づくであろう。
実験の項で開示した略語の定義は、以下のとおりである：Ｍｅは、メチルである；Ｂｕは、ブチルである；ＯＨは、ヒドロキシルである；Ａｃは、アセチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｐｈは、フェニルである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＯＡｃは、アセテートである；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルである；（Ｂｏｃ）２Ｏは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである；（Ｂｏｃ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＬＤＡは、リチウムイソプロピルアミンである；ＤＣＣは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムである；ＤＩＥＡまたはｉ−Ｐｒ２ＥｔＮは、ジイソプロピルエチルアミンである；ＵＮＣＡは、尿素保護Ｎ−カルボキシ無水物である；ＩＰＡは、２−プロパノールである；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムである；ＴＡＳＦは、二フッ化トリス（ジメチルアミノ）イオウ（トリメチルシリル）である；そしてｅｑｕｉｖは、当量である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物は、一般に、以下の条件で示すように、対応するケトンＡ１（これは、ＷＯ０１／４４２００（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されている）から調製され得る：
ここで：
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ１０〜Ｒ３５は、式（Ｉ）について定義したとおりである；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、−Ｈおよび−Ｃｌからなる群から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）基を形成する；そして
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、−Ｈである。
ＴＨＦ中にて、ケトンＡ１を臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよび適当な塩基（例えば、ナトリウムアミドまたはｎ−ブチルリチウム）でウィッティヒオレフィン化すると、アルケンＡ２が得られる。適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（「ＤＭＥ」））中にて、このアルケンをジクロロケトン（これは、塩化トリクロロアセチルおよび亜鉛−銅カップルを使って、その場で発生する）を環化付加すると、ジクロロシクロブタノンＡ３が得られる。このケテンはまた、塩化ジクロロアセチル、トリエチルアミンおよび適当な溶媒（例えば、ヘキサン）を使って、その場で、調製され得る。さらに、この亜鉛−銅カップルは、その環化付加が超音波を使用して実行されるとき、亜鉛ダストで置き換えることができる。酢酸中にて、適当な還元剤（例えば、ヨウ化ナトリウムおよび亜鉛ダスト）を使用して、これらの二塩化物を還元すると、シクロブタノンＡ４が得られる。
Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が水素と等しい場合の誘導体については、代替シクロブタン合成が使用できる。ＤＭＦ中にて、ベンジルニトリルＡ５を水素化ナトリウムで脱プロトン化するのに続いて、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンを加えると、シクロブタンＡ６が得られる。ＴＨＦ中にて、このニトリルを、好ましくは、ＤｉＢＡＬ−Ｈで還元すると、アルデヒドＡ７が得られる。このニトリルを還元するさらに別の方法は、酢酸水溶液−ピリジンまたはギ酸中にて、レーニーニッケルおよび次リン酸ナトリウムを使用し、また、他の水素化物還元剤（ＬｉＡｌＨ４およびＮａＡｌＨ４）を使用する。当業者であれば、このアルデヒドが、水素化物還元剤で還元することによりアルコール（Ｑ＝ＯＨ）に変換できること、そのアルコールからの標準的なアルキル化方法により、硫化物（Ｑ＝ＳＨ）に変換できること、または還元アミノ化により、アミン（Ｑ＝ＮＨ２）に変換できることに気づくであろう。Ａ８を求電子試薬（これは、第二アリール部分Ａｒ２を含有する）でアルキル化し、さらに、その側鎖を官能化すると、シクロブタンＡ９が得られる。ジクロロメタン中にて、このアルケンをオゾン分解することは、ケトンＡ１０の形成について選択される方法である。
シクロブタノンＡ４のさらなる誘導体化は、適当な塩基（例えば、ＬＤＡまたはＫＨＭＤＳ）での脱プロトン化に続いて求電子試薬の付加により、実行され得、置換したシクロブタノンＡ１１が得られる。適当な求電子試薬は、ハロゲン化アルキル、過酸化物試薬、トリシラジドおよびジスルフィドであり得るが、これらに限定されない。当業者は、以下の化合物を調製するように、これらの誘導体を合成できる：この化合物では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６または−ＳＲである；またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＮＲ１３である。
当業者がＡ１２のケトン部分を報告された官能基（これらは、Ｒ６およびＲ７で表わされる）に操作するには、特定の追加保護工程および脱保護工程が必要であり得る。従って、合成操作の順序は、その合成での操作工程との官能基の適合性を維持するために、異なり得る。
ケトンＡ１２への以下の変性により、Ａ１３型の化合物を得ることができ、ここで、Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ７は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６または以下の置換基の１種のいずれかである：
ケトンＡ１２を水素化物還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化ナトリウム）で還元すると、第二級アルコールが得られる。上で規定したように、このアルコールのエーテル、チオエーテル、スルホン、カーバメートおよびスルホンアミドへの変換は、標準的な方法を使用して、実行できる。好ましくは、ケトンＡ１２を第一級または第二級アミンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで還元アミノ化すると、容易にアミンが得られる。あるいは、還元アミノ化は、還元剤として、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、亜鉛／ＨＣｌまたはＢＨ３−ピリジンを使用して、達成できる。これらのアミンを、標準的なアルキル化、アシル化、スルホニル化、イソシアネートへの付加、または適当なカルボン酸を使用した上記類似物へのカップリングは、当業者が認識できる。
Ｒ６またはＲ７が共に＝ＣＨ２、＝ＮＲ１３または＝ＮＲ１５である化合物の合成は、ケトンＡ１２で開始する。Ａ１２を臭化トリフェニルホスホニウムおよびｎ−ブチルリチウムでウィッティヒオレフィン化すると、アルケンＡ１４が得られる。オキシムおよびオキシムエーテルＡ１５は、溶媒としてのピリジン中にて、このケトンとヒドロキシ−またはアルコキシ−アミン塩酸塩とを反応させることから、容易に得られる。優先的には、触媒酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、ディーン−スターク装置により水を除去しつつ、ケトンおよび第一級アミンから、イミンが形成される。
Ｒ６またはＲ７が水素ではない場合、四級中心は、ケトンＡ１２から発生し得、化合物Ａ１７が得られ、ここで、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｎ６−Ｊであり、ここで、ｎ６は、０〜５であり、Ｊは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、そしてＲ６は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、または以下の構造の１種である。
Ａ１２のＲ７位置でアルキル基を取り込んで第三級アルコールを得ることは、このケトンをグリニャール試薬に付加して、完結し得る。この変換には、また、有機金属試薬（例えば、アルキルリチウムおよびアルキル亜鉛）も使用され得る。この有機金属試薬が発生できない−ＣＦ３および−ＣＨＦ２部分については、以下のプロトコルが適用される。トリフルオロメチル基をケトンに導入する選択方法は、ＴＨＦ中にて、トリメチルシリルトリフルオロメタン（Ｒｕｐｐｅｒｔ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）を使用する。引き続いて弱酸水溶液を付加すると、このシリルエーテルが所望のカルビノールＡ１６に加水分解される。酸感受性官能基が存在している場合、ＴＨＦ中での炭酸カリウムおよびメタノールまたはＴＢＡＦを使った塩基加水分解が使用できる。そのジフルオロメチル基は、ＤＭＦ中にて、（ジフルオロメチル）フェニルジメチルシランおよび触媒ＴＡＳＦまたはフッ化カリウムを使用し、続いて、弱酸加水分解により、類似の様式で取り込むことができる。アルコールＡ１６のエーテル、チオエーテル、スルホンおよびスルホンアミドへの官能化は、標準的な方法を使用して、実行できる。
さらに、アルキル基（特に、−ＣＨ２Ｆ）の取り込みは、このケトンをジメチルオキソスルホニウムメチリドまたはジアゾメタンでエポキシドＡ１８に変換することにより、得ることができる。このエポキシドの求核付加により、第三級アルコールＡ１６への代替経路が得られる。
優先的に、Ｒ６およびＲ７（ここで、Ｒ６は、アミンである）での四級中心の形成は、このケトンのニトロンへの変換と共に開始する。それゆえ、このニトロンをＮ−ヒドロキシルベンジルアミンで形成し、続いて、グリニャール試薬を付加すると、ベンジル保護ヒドロキシルアミンＡ１９が生成する。この第二級アミンを酢酸中にて亜鉛ダストで還元すると、このベンジルアミンが得られ、これは、先に列挙した方法により、窒素含有類似物に誘導体化できる。当業者であれば、イミン、イミニウム塩またはキラルスルホニルアミンがまた可変中間体であることに気づくであろう。グリニャール試薬は、イミニウム塩に付加するが、しかしながら、スルホニルイミンまたはイミンを使用するとき、アルキルリチウムが一般に好まれる試薬である。−ＣＦ３または−ＣＨＦ２を取り込む先に記述した化学反応は、その反応にトリメチルシリルイミダゾールを付加して化学量論量のフッ化セシウムを使用しつつ、イミンに適用できる。
エポキシドＡ１８との上記化学反応と同様に、このＣＨ２Ｆ部分は、他のアルキル類似物と共に、アジリジンＡ２０によってアクセス可能である。アルケンＡ８のアジリジン化は、クロラミン−Ｔまたは（Ｎ−β−トルエンスルホニル）イミノ）−フェニルヨージナンで達成できる。Ａ２０の求核付加に続いて、さらに官能化すると、先に列挙した窒素含有誘導体が得られる。
スピロ環化類似物が調製でき、この場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜７員環ヘテロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルケニル環を形成し、これには、ヒダントイン、尿素、ラクタム、イミダゾロン、イミダゾリジノン、ピペラジン、モルホリンおよび環状アミンが挙げられるが、これらに限定されない。ケトンＡ１２は、含水エタノール中にて、加熱しつつ、シアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムで、ヒダントインＡ２１に変換される。このヒダントインの環状尿素Ａ２２への還元は、ＴＨＦ中にて、水素化リチウムアルミニウムおよび三塩化アルミニウムを付加して、起こる。
ケトンＡ１２のヒダントインへの上記変換はまた、シュトレッカー反応を使用する段階的なプロセスにより、達成され得る。ケトンＡ１２からのアミノニトリルの初期形成は、メタノールおよび酢酸中にて、シアン化ナトリウムおよび適切に保護した第一級アミン（例えば、ベンジルアミン）と共に得られる。エタノール中にて、このニトリルを過酸化水素および水酸化ナトリウムで優先的に塩基加水分解すると、アミノアミドＡ２３が得られる。このアミンの脱保護は、当業者に公知の方法により、達成できる。このアミノアミドへのトリホスゲンの付加により、スピロ環状ヒダントインＡ２１が得られる。
このスピロ環状β−ラクタムは、Ｎ−クロロスルホニルイソシアネートでの［２＋２］付加によりアルケンＡ１４から合成され、ラクタムＡ２４が得られる。このβ−ラクタムからγ−ラクタムへの環の拡大は、以下経路によって達成され得、ここで、そのラクタム窒素は、好ましくは、このカルバミン酸ｔ−ブチルとして保護される。このイミド系をトリメチルシリルジアゾメタン（ジアゾメタンの安全な代替物）で開環すると、ジアゾケトンが生成する。このジアゾケトンのウォルフ転位は、ベンゼン中で、またはＴＨＦ中で触媒量の安息香酸銀およびトリエチルアミンの存在下にて、光分解的に実行される。ジクロロメタン中にて、このラクタム窒素をＴＦＡで脱保護すると、所望のラクタムＡ２５が得られる。β−ラクタムＡ２６で表わされるように、ラクタムの環状アミン誘導体Ａ２７への還元は、水素化リチウムアルミニウムおよび三塩化アルミニウムを使用して、完結される。
ラクタムＡ２５を調製する代替方法は、このヒダントインをＢｏｃ−無水物で保護することに続いて水酸化リチウム溶液を付加してアミノ酸Ａ２８を形成することによるヒダントインＡ２１の加水分解を包含する。このヒダントインの塩基加水分解の代替方法は、高温で、含水エタノール中にて、水酸化ナトリウムを使用する。次いで、その窒素をカルバミン酸第三級ブチルＡ２９として保護することに続いて、トリホスゲンで環化すると、ＵＮＣＡ誘導体Ａ３０が得られる。このＵＮＣＡを水素化物（好ましくは、ホウ水素化リチウム）でアルコールに還元し、続いて、このアルデヒドをＳｗｅｒｎプロトコルで酸化すると、Ｂｏｃ−アミノアルデヒドＡ３１が生成される。このアルデヒドをアルドール縮合（好ましくは、ホーナー−ワーズワース−エモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）オレフィン化）で同族体化すると、エステルＡ３２が得られる。引き続いて水素化し、このＢｏｃ−保護基をトリフルオロ酢酸で除去すると、所望のラクタムＡ２５が得られる。
このスピロ環状γ−ラクタム位置異性体は、シクロブタノンＡ１２から調製される。エステルホスモネートとの初期ホーナー−ワーズワース−エモンス反応に続いても、適切な塩基（例えば、ＴＢＡＦ）の存在下にて、ＴＨＦを還元しつつ、ニトロメタンをミカエル付加すると、ニトロエステルＡ３３が得られる。そのニトロ基は、レーニーニッケルの存在下での水素化により、このアミンに還元され、これは、自然に環化して、ラクタムＡ３４が得られる。
Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎ６−Ｊであるとき、ｎ６＝０であり、Ｊが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり、そしてＲ６が−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４または−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６である場合、以下の経路が適用できる。Ｂｏｃ−保護ＵＮＣＡ誘導体Ａ３０で出発して、アルコキシドまたはアミンを添加すると、エステルまたはアミド類似物が得られる。優先的には、このＢｏｃ保護基は、ジクロロメタン中にて、トリフルオロ酢酸で除去され、Ａ３５が得られる。標準的なアルキル化、アシル化、スルホニル化、イソシアネートへの付加、または適切なカルボン酸とのカップリングによるこのアミンの官能化は、当業者が認識できる。
ＵＮＣＡ誘導体Ａ３０によるアミノアミドの形成に加えて、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎ６−Ｊであるとき、ｎ６＝０であり、Ｊが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、そしてＲ６が、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４または−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６である場合、以下の経路が適用できる。Ｂｏｃ−保護アミノ酸Ａ２９は、このカルボン酸を活性化するために、好ましくは、ＰｙＢＯＰの存在下にて、アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンとのカップリング反応を受け得、Ｂｏｃ−アミノアミドＡ３７が得られる。当業者であれば、カルボン酸をアミドに変換する際に、他のカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔおよびＨＡＴＵ）が使用できることに気づくであろう。先に記述した方法により、好ましくは、ジクロロメタン中にて、ＴＦＡを使用して、このＢｏｃ−保護基を除去することに続いて、そのアミンを生成すると、Ａ３６型の誘導体が得られる。
ヒダントインＡ２１の窒素置換類似物は、第二級アミノアミドＡ３８から調製でき、ここで、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。アミン塩基の存在下にてトリホスゲンを付加すると、置換ヒダントインＡ３９が得られる。
上記方法に加えて、Ｎ−アルキル置換ヒダントインは、ＤＭＦ中にて、炭酸カリウムおよび臭化アルキルを使用する標準的なアルキル化条件により、ヒダントインＡ２１から調製でき、Ａ３９を得る。このヒダントインの反応性が低い方の窒素をアルキル化して類似物Ａ４０を得ることは、反応性が高い方の窒素の保護、標準的なアルキル化、およびその保護基の引き続いた除去により、達成できる。
スピロ環状イミダゾロンおよびイミダゾリジノンは、第一級および第二級アミノアミドＡ４１から調製でき、ここで、Ｒ１５は、発明の要旨で定義したものと同じである。触媒できる酢酸を使って、このアミノアミドをオルトギ酸エステル（好ましくは、オルトギ酸トリエチル）で、還流トルエン中にて縮合すると、イミダゾロンＡ４２が得られる。このイミダゾロンの還元は、好ましくは、メタノール中にて、ホウ水素化ナトリウムを使って達成され、イミダゾリジノンＡ４３が得られる。このイミダゾロンはまた、酸化白金、レーニーニッケルまたは炭素上パラジウムで水素化することにより、還元できる。
当業者であれば、また、オルトギ酸エステルに代えてオルトエステルをアミノアミドに加えると、アルキル−またはアリール置換イミダゾロンＡ４４が得られることに気づくであろう。同様に、このアミノアミドを、アセトンを用いて、メタノール中にて、酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）で縮合すると、ジメチル置換イミダゾリジノンＡ４５が得られる。
Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎ６−Ｊであるとき、ｎ６＝１〜５であり、Ｊが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり、そしてＲ６が−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４または−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６である場合の誘導体について、以下の経路が使用できる。アルデヒドＡ３１の１炭素同族体化は、ウィッティヒ試薬（例えば、臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムまたは臭化シアノメチルトリフェニルホスホニウム）を使用して、得ることができる。さらに、酸塩化物の形成に続いても、アルント−エイスタート（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ）プロトコルを行うと、同族体化したエステルまたはアミド類似物が得られる。さらに鎖を伸長することは、ウィッティヒ反応またはホーナー−ワーズワース−エモンス化学により、得ることができる。このアミンを官能化してＡ４７型誘導体を得ることは、先に報告した手順と類似している。
Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎ６−Ｊであり、ここで、ｎ６＝１であり、Ｊが−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４または−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり、そしてＲ６が−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４または−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６である誘導体について、以下の経路が使用できる。ケトンＡ１２からのアミノニトリルの初期形成は、メタノールおよび酢酸中にて、シアン化ナトリウム、および適切な保護第一級アミン（例えば、ベンジルアミン）を使って、得られる。エーテル中にて、このニトリルを、好ましくは、水素化リチウムアルミニウムで還元すると、保護ジアミンＡ４８が得られる。当業者であれば、ニトリルを他の水素化物還元剤でアミンに還元する他の方法または触媒を使った水素化に気づくであろう。このアミンを脱保護するか、さらに官能化するのに続いて脱保護すると、構造Ａ４９を有する誘導体が得られる。
Ａ４９類似物に加えて、Ｒ６およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、ピペラジン環を形成できる。ジアミンＡ４８を脱保護することに続いて、塩化クロロアセチルで環化すると、ケト−ピペラジン誘導体Ａ５０が得られる。
環状カーバメートおよびモルホリン類似物は、アミノ酸Ａ２８から調製できる。塩化トリメチルシリルの存在下にて、ＴＨＦ中で、このカルボン酸をホウ水素化リチウムで還元すると、アミノアルコールＡ５１が得られる。カーバメートＡ５２およびケト−モルホリンＡ５３の環化は、それぞれ、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、このアミノアルコールへと、トリホスゲンまたはブロモ酢酸フェニルの添加を使って達成される。
Ｒ７が−（ＣＲ４０Ｒ４１）ｎ６−Ｊであり、Ｒ４０およびＲ４１が水素ではなく、そしてｎ６＝１であり、Ｊが−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、そしてＲ６が−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５ＣＯＲ１４または−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１５Ｒ１６である誘導体について、以下の経路が使用できる。Ｂｏｃ−アミノ酸Ａ２９をトリメチルシリルジアゾメタン（ジアゾメタンの安全な代替物）でエステル化したのに続いて、臭化メチルマグネシウムを加えると、Ｂｏｃ−アミノアルコールＡ５４および環状カーバメートＡ５５の混合物が得られる。誘導体Ａ５４は、そのＢｏｃ−部分をＴＦＡで脱保護するか、そのアルコールをさらに官能化したのに続いて脱保護すると、アミノアルコールが生じ得、アミノエーテルまたはアミノカーバメートが得られる。Ａ５３に対するケトモルホリン誘導体類似物は、先に規定した条件により、調製できる。
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する炭素原子と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）基を形成し、そしてＲ６〜Ｒ９が水素である例では、そのコアシクロブタノンの以下の調製は、ケトンＡ１を使用する。Ｔｒｏｓｔ、Ｂ．Ｍ．；Ｂｏｇｄａｎｏｗｉｃｚ、Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９５、５３２１（１９７３）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で報告されたプロトコルを使用して、ジフェニルシクロプロピルイリドをケトンＡ１に付加すると、まず、オキサスピロペンタンが得られる。この中間体は、過塩素酸リチウムまたはテトラフルオロホウ酸リチウムで処理すると、そのシクロブタノンに再配列される。シクロブタノンＡ４の生成について記述した化学反応は、シクロブタノンＡ５７の官能化に適用できる。
本明細書中に開示される本発明は、以下の実施例で例示されるが、これらは、本発明の範囲を限定するものとは解釈すべきではない。本開示の範囲内の代替機構経路および類似構造は、当業者に明らかとなり得る。
（実施例１ａおよび１ｂの調製）
工程１：
化合物１および化合物２を調製する手順は、ＷＯ０１／４４２００で示されている。
工程２：
ＲＢＦ（５００ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム／アジ化ナトリウム（「Ｉｎｓｔａｎｔ Ｙｌｉｄｅ」試薬）（２０．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１．３当量）に、Ｎ２下にて、無水ＴＨＦ（２１０ｍＬ）を加えた。その黄色懸濁液は、温かくなり、２０分間攪拌させた。カニューレを経由して、２０分間にわたって、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液として、化合物２（１４．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌させた。この溶液を１インチのシリカゲルプラグを通して濾過し、そして１Ｌの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでリンスした。その溶液を減圧下で濃縮して、固形物／オイル混合物を得た。その粗製物質を、ガラスフリット漏斗の５インチのシリカプラグ（これは、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）を使用して、山吹色オイルとして、純粋アルケン化合物３（１３．２ｇ、９２．２％）を得た。
（工程３）
ＲＢＦ（２００ｍＬ）中の化合物３（５．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ２下にて、無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）および無水ＤＭＥ（７ｍＬ）を加えた。その反応混合物に亜鉛−銅カップル（２．７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えたのに続いて、５分間にわたって、塩化トリクロロアセチル（４．７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。この反応混合物を４８時間攪拌した。この時点の後、亜鉛−銅カップル（２．０ｇ）および塩化トリクロロアセチル（２．０ｍＬ）を加えた。６５時間後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、その褐色懸濁液を室温まで冷却させた。２時間後、この懸濁液を、５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３×２００ｍＬ）で洗浄しつつ、セライトで濾過した。この溶液を減圧下で濃縮して、褐色オイル（９．６ｇ）を得た。その粗製物質を、ＳｉＯ２プラグ（これは、ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出する）を使用して精製し、実施例１ａおよび１ｂの所望の異性体（５．８ｇ、収率８６％）を得た。異性体Ａ：Ｂの比は、１：１である。
実施例１ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋５０７．１。
実施例１ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋５０７．１。
（実施例２の調製）
酢酸（３９ｍＬ）中のジクロロケテン実施例１ａおよび１ｂ（４．３ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、亜鉛粉（４．４６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えたのに続いて、ＮａＩ（２．６５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。その反応混合物を４８時間攪拌した。その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄しつつ、セライトのプラグで濾過した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）に続いてブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。それらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージ（ｂｉｏｔａｇｅ）を使用する）で精製して、黄色オイル（３．０ｇ、収率８２％）として、実施例２を得た。
実施例２のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４１７．１。
（実施例３の調製）
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物２（１．１７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、シクロプロピルジフェニルスルホニルテトラフルオロボレート（１．０７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応混合物をＮ２でよく脱気し、そして水酸化カリウム薄片（０．３７ｇ、７．０ｍｍｏｌ、２．２５当量）を加えた。１８時間後、その赤色反応混合物をヘキサンに注いだ。この赤色オイルはヘキサンに溶解せず、そしてエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。その水層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）でリンスし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１．８ｇの橙色オイルを得た。このオイルをベンゼン（８ｍＬ）で希釈し、そして過塩素酸リチウム（１４ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、黄色オイルとして、実施例３（０．６５ｇ、収率５２％）を得た。
実施例３のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４１７．１。
（実施例４の調製）
ピリジン（１ｍＬ）中の実施例２（０．０９１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メトキシルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をＨ２Ｏで２回、そしてブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、無色オイルとして、所望の精製物である実施例４（０．１０ｇ、収率１００％）を得た。
実施例４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４６．１。
（実施例５の調製）
メトキシルアミン塩酸塩に代えてヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、実施例４で記述したものと類似の方法により、表題化合物を調製した。
実施例５のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４３２．１。
（実施例６の調製）
１，２−ジクロロエタン（２８ｍＬ）中の実施例２（２．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ２下にて、ベンジルアミン（６．０ｇ、５６ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いて、酢酸（０．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その反応をＴＬＣでモニターしたところ、６時間後、出発物質の存在が明らかとなった。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを加え、その反応混合物をさらに１８時間攪拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をＨ２Ｏおよびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、淡黄色オイル（３．３３ｇ、収率９４％）として、実施例６であるジアステレオマーの１：１混合物を得た。
実施例６のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０８．１。
（実施例７の調製）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の実施例６（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ２下にて、２０％炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。その反応混合物を、Ｈ２下にて、一晩攪拌した。そのＴＬＣにより、出発物質の存在が明らかとなり、追加の２０％炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ）を加えた。３６時間後、その反応混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、淡黄色オイル（１．２５ｇ、収率８１％）として、実施例７であるジアステレオマーの１：１混合物を得た。
実施例７のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４１８．１。
（実施例８ａおよび８ｂの調製）
（工程１）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（０．８６ｇ、２．４ｍｏｌ、２．０当量）に、０℃で、ブチルリチウム（１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。３０分後、氷浴を取り除き、そしてカニューレを経由して、５分間にわたって、ＴＨＦ（５ｍＬ）中にて、実施例２（０．５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。１時間後、その溶液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、橙色残渣を得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、化合物４（０．０３６ｇ、収率７７％）を得た。
工程２：
無水エーテル（２．６ｍＬ）中の化合物４（０．４９ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、０℃で、クロロスルホニルイソシアネート（０．０１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。１時間後、その反応混合物を室温まで温めた。１９時間後、追加イソシアネート（５５μＬ）を加えた。４時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をエーテル（１２ｍＬ）で希釈し、そしてフラスコ（これは、２５％硫酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）およびエーテル（６ｍＬ）を含有する）に加えた。この溶液を，２．０Ｍ ＫＯＨ溶液でｐＨ８に調整した。その二相混合物を１．５時間攪拌した。その有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、オイル／固形物混合物として、粗生成物を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、２種の異性体の混合物として、所望生成物（０．０３３ｇ、収率６０％）を得た。これらの異性体をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（これは、９／１ヘキサン／ＩＰＡを使用する）で分離して、実施例８ａおよび８ｂを得た。
実施例８ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５３６．２。
実施例８ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５３６．２。
（実施例９ａ、９ｂおよび９ｃの調製）
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の実施例７（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ２下にて、０℃で、トリエチルアミン（０．６１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、続いて、塩化アセチル（０．０２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。０℃で２時間後、その溶液を真空下にて濃縮して、白色固形物として、粗生成物を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、異性体の１：１ジアステレオマー混合物（０．１０２ｇ、収率９３％）として、実施例９ａを得た。
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（これは、９／１ヘキサン／ＩＰＡを使用する）のＨＰＬＣにより、０．９０ｇの実施例９ａを分離した。実施例９ｂとしての異性体Ａ（０．０４２ｇ）および実施例９ｃとしての異性体Ｂ（０．０４１ｇ）を得た。
実施例９ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６０．１。
実施例９ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６０．１。
実施例９ｃのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６０．１。
（実施例１０ａおよび１０ｂの調製）
１，２−ジクロロエタン（１．７ｍＬ）中の実施例７（０．０９７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ２下にて、０℃で、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、続いて、塩化４−クロロブチリル（０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。０℃で３時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色オイルを得た。このオイルを無水ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、そして０℃まで冷却した。次いで、その溶液に、鉱油中の６０％分散体（０．０１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）として水素化ナトリウムを加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして１４時間攪拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色オイルを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、異性体の混合物（０．０９０ｇ、収率８０％）として、所望生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（これは、９／１ヘキサン／ＩＰＡを使用する）上のＨＰＬＣにより、０．９０ｇの混合物を分離した。実施例１０ａとしての異性体Ａ（０．０３４ｇ）および実施例１０ｂとしての異性体Ｂ（０．０３５ｇ）を得た。
実施例１０ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８６．１。
実施例１０ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８６．１。
（実施例１１ａおよび１１ｂの調製）
５０％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例２（１．３５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＫＣＮ（０．４２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸アンモニウム（１．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ、４．０）を加えた。その反応混合物を、鋼鉄ボンベ中にて、９０℃で、加熱した。３６時間後、このボンベを室温まで冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、白色発泡体を得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色発泡体として、実施例１１ａ（０．７１ｇ、収率４６％）および白色発泡体として、実施例１１ｂ（０．６６ｇ、収率４３％）を得た。
実施例１１ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１。
実施例１１ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１。
（実施例１２ａの調製）
実施例１１ｂに代えて、実施例１１ａを使用して、実施例１２ｂと類似の方法により、表題化合物を調製した。
実施例１２ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７３．１。
（実施例１２ｂの調製）
火炎乾燥した５０ｍＬのＲＢＦに、Ｎ２下にて、ＡｌＣｌ３（０．４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を充填した。その固形物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして３分間にわたって、ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。３０分後、カニューレを介して、２分間にわたって、実施例１１ｂ（０．４２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、その反応混合物を室温まで温め、さらに、２４時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和酒石酸ナトリウム／カリウム溶液でゆっくりとクエンチした。１時間後、その二相溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、白色固形物として、粗生成物を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形物として、所望生成物（０．３４ｇ、収率８４％）を得た。
実施例１２ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７３．１。
（実施例１３の調製）
実施例６（０．４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロトリアゾリノン（０．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液を加えた。５時間後、その反応物に、追加量（０．０１ｇ）のクロロトリアゾリノンを加えた。４時間後、この溶液を減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２％Ｅｔ３Ｎ）〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２％Ｅｔ３Ｎ）の溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、無色オイルとして、異性体のジアステレオマー混合物（実施例１３、０．３ｇ、収率７７％）を得た。
実施例１３のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６０５．１。
（実施例１４の調製）
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の実施例１３（０．３１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ２下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、続いて、ギ酸アンモニウム（０．１６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。その反応混合物を１時間還流し、次いで、室温まで冷却した。その懸濁液を、ＥｔＯＡｃで洗浄しつつ、セライトで濾過した。この溶液を減圧下で濃縮して、白色固形物（０．２４ｇ、収率９２％、実施例１４）を得た。
実施例１４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
（実施例１５ａおよび１５ｂの調製）
実施例７（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、Ｂｏｃ−α−メチルアラニン（０．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、続いて、ＤＣＣ（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。その反応は、１８時間後に完結した。その懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてフリットガラス漏斗で濾過した。この反応混合物を濃縮して、０．７４ｇの黄色固形物を得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、無色オイルとして、所望生成物（０．５６ｇ、収率８５％）を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（これは、９／１ヘキサン／ＩＰＡを使用する）上のＨＰＬＣにより、異性体（０．５６ｇ）を分離した。実施例１５ａとしての異性体Ａ（０．０２８ｇ）および実施例１５ｂとしての異性体Ｂ（０．０２１ｇ）を得た。
実施例１５ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６０３．１。
実施例１５ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６０３．２。
（実施例１６ａの調製）
実施例１５ａ（０．２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、０℃で、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。その反応混合物をＴＬＣでモニターすると、４時間後、少量の出発物質が明らかとなった。過剰量のＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、その反応物を室温まで温めた。２時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。その二相混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイルとして、実施例１６ａ（０．２２ｇ、収率１００％）を得た。
実施例１６ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０３．２。
（実施例１６ｂの調製）
実施例１５ｂを使用して、実施例１６ａと類似の方法により、表題化合物を調製した。
実施例１６ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０３．３。
（実施例１７ａおよび１７ｂの調製）
実施例８ａおよび８ｂを使用して、実施例１２ｂと類似の方法により、表題化合物を調製した。これらの異性体をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（これは、９／１ヘキサン／ＩＰＡを使用する）で分離して、実施例１７ａおよび１７ｂを得た。
実施例１７ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４４．２。
実施例１７ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４４．２。
（実施例１８の調製）
無水トルエン（２ｍＬ）中の化合物４（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、炭酸水素ナトリウム（０．０９２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．９５当量）、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．９５当量）および硫酸マグネシウム（０．０５ｇ）を加えた。その黄色懸濁液を４時間攪拌した後、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルを得た。この黄色オイルを無水エーテル（４ｍＬ）で希釈し、そして−７８℃まで冷却した。１分間にわたって、臭化メチルマグネシウム（０．４３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた黄色溶液を、１０分後、室温まで温めた。その反応混合物をＴＬＣでモニターし、４５分後、出発物質の存在が明らかとなった。この溶液を−７８℃まで再冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒ（０．４３ｍＬ）を加えた。１０分後、冷却浴を取り除き、その反応混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、化合物５（０．２５ｇ、収率３８％）を得た。
化合物５のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５３８．１。
化合物５（０．２９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、亜鉛粉（０．３５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。その反応混合物を７０℃まで加熱した。３０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイルを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、化合物６（０．２８ｇ、収率１００％）を得た。
化合物６のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５２２．１。
化合物６（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．０８２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱した。１．５時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、その懸濁液を、ＥｔＯＡｃで洗浄しつつ、セライトで濾過した。この溶液を真空中で濃縮して、実施例１８（０．０９７ｇ、収率９２％）を得た。
実施例１８のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４３２．１。
（実施例１９の調製）
無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の実施例２（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｎ２下にて、シアン化ナトリウム（０．０３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびベンジルアミン（０．０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして酢酸（７０μｌ）を滴下した。３０分後、氷浴を取り除き、その反応物を還流状態まで加熱した。１９時間後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、化合物７（０．２６ｇ）、すなわち、１：１のジアステレオマーの混合物を得た。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の粗化合物７（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、続いて、１０分間にわたって、３０％Ｈ２Ｏ２溶液を滴下した。４時間後、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、化合物８（０．１４ｇ、収率５０％）を得た。
化合物８のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５５１．１。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物８（０．１１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ）を加え、続いて、ギ酸アンモニウム（０．０６９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。３時間後、その懸濁液を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過して、無色オイル（０．１ｇ）を得た。その粗製物質をバイオテージ（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、無色オイルとして、実施例１９の１：１のジアステレオマー混合物（０．０４４ｇ、収率４５％）を得た。
実施例１９のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４６．１。
（実施例２０の調製）
化合物９は、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアルコールに代えて、３，５−ジフルオロメチルベンジルアルコールを使用して、化合物２と類似の手順を使用して、調製した。
化合物９（１．７３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、火炎乾燥した１００ｍＬのＲＢＦにて、無水Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中で、亜鉛粉（０．８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。その反応フラスコの上部（これは、超音波処理器の水浴にて、最大攪拌に遭遇するレベルまで出現した）に、滴下漏斗（これは、塩化トリクロロアセチル（１．１ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を含有する）を装着した。その溶液を、５０分間にわたって滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、さらに５時間にわたって、激しく超音波処理した。そのＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）により、出発物質の存在が明らかとなり、１０分間にわたって、塩化トリクロロアセチルの追加部分（０．８ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を、さらに６時間超音波処理した。この反応は、ＴＬＣにより、ほぼ完結しており、真空中にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物（主に、化合物１０）および亜鉛粉を、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）、亜鉛粉（３．３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、８当量）およびＮａＩ（１．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。その黒色混合物を、９０℃で、１時間加熱した。そのＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）により、化合物１０がほぼ完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その黒褐色溶液をフリット製漏斗（これは、セライトを含有する）で濾過し、そしてＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。その濾液を０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に中和し、分離し、その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、バイオテージを使用する）で精製して、実施例２０（０．４３ｇ、収率２１％）を得た。
（実施例２１ａおよび２１ｂの調製）
実施例２０（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１）（２．２５ｍＬ）溶液を（ＮＨ４）２ＣＯ３（０．３４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、３．７当量）およびＫＣＮ（０．１２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．５８当量）で処理した。得られた橙色溶液を、３６時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで慎重に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質をバイオテージ（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出する）で精製して、ジアステレオマーの混合物を得、これを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（ＩＰＡ／ヘキサン＝１０／９０）でさらに精製して、実施例２１ａおよび２１ｂを得た。
実施例２１ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３８７．１。
実施例２１ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋３８７．１。
（実施例２２ａおよび２２ｂの調製）
三ッ口ＲＢＦに、Ｎ２下にて、無水ＤＭＦ（１Ｌ）、１，３−ジクロロ−２−ブテン（３０ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＮａＨの６０％鉱油（３０．６ｇ）分散体を充填した。上記懸濁液に、激しい攪拌下にて、１５分間にわたって、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のシアン化ベンジル（３０．４５ｍＬ）を滴下した。３０分後、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてエーテルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルカラムを使用して精製して、化合物１１（１０〜１５ｇ、収率２３〜３５％）を得た。
火炎乾燥した２５０ｍＬフラスコ（これは、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍヘキサン（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液を含有する）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、そして−５０℃まで冷却した。この溶液に、カニューレを経由して、化合物１１（５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。−５０℃で３時間後、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして室温で、３０分間攪拌した。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。それらの有機層を合わせ、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカプラグ（これは、ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、化合物１２（４．３１ｇ、収率８３％）を得た。
化合物１２（４．３１ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（１．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。その反応混合物を、１時間攪拌した後、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、真空中で、乾燥状態まで濃縮した。その残留物をエーテルに吸収し、そして飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。それらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（これは、バイオテージを使用する）で精製して、化合物１３（３．８１ｇ、収率８７％）を得た。
化合物１３（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＨの６０％鉱油（１．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）分散体で処理した。１０分間攪拌した後、３，５−臭化ビストリフルオロメチルベンジル（４．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を２３℃まで温めた。１８時間後、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてエーテルで吸収した。それらの有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（これは、バイオテージを使用する）で精製して、化合物１４（５．４５ｇ、収率９５％）を得た。
化合物１４（１．７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＯ３で処理した。１時間後、その反応混合物をヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして２３℃まで温めた。この溶液を真空中で濃縮し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、バイオテージを使用する）で精製して、化合物１５（０．８５ｇ、４９％）を得た。
化合物１５（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１；ｖ／ｖ）（１０ｍＬ）溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（０．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ、３．５当量）およびＫＣＮ（０．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。その反応容器を密封し、そして９０℃で、１２時間加熱した。次いで、このＥｔＯＨを減圧下にて除去し、その残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルカラムを使用して精製して、実施例２２ａおよび２２ｂ（０．６２ｇ、収率６２％）を得た。
実施例２２ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７３．１。
実施例２２ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７３．１。
（実施例２３ａおよび２３ｂの調製）
３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアルコールに代えて、３−トリフルオロメチルベンジルアルコールを使用して、化合物２と類似の様式を使用して、化合物１６を調製した。
化合物２に代えて、化合物１６を使用して、実施例１１ａおよび１１ｂと類似の様式を使用して、実施例２３ａおよび２３ｂを調製した。
（実施例２４の調製）
封管中にて、実施例２２ｂ（０．１２０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、そして５０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。その懸濁液を密封し、そして１００〜１１０℃で、２０時間加熱した。
１００℃で、揮発性物質をＮ２で飛ばした。その残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル中の１Ｍ ＨＣｌでｐＨ７まで中和した。この混合物を濾過し、その残留物をＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その水層を、さらに、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をＤＭＳＯに溶解し、そしてＧｉｌｓｏｎ（ＲＰ Ｃ１８）にかけて、実施例２４（０．０６４ｇ、収率５６％）を得た。
実施例２４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４８．１。
（実施例２５の調製）
実施例２４（０．０５６ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、メチルアミンの２．０Ｍ ＭｅＯＨ（０．１３５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．２当量）溶液を加え、続いて、ＨＡＴＵ（０．０５２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１１当量）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、一晩攪拌した。この反応混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、そしてＧｉｌｓｏｎ（ＲＰ Ｃ１８）により分離にかけて、実施例２５（０．００１ｇ、収率２％）を得た。
実施例２５のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６１．１。
（実施例２６ａおよび２６ｂの調製）
実施例２（０．３９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水エーテル（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（０．３４ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。−７８℃で１０分後、その反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、ＴＬＣにより、この反応の進行は観察されなかった。この溶液を−７８℃まで冷却し、そして臭化メチルマグネシウム（１．０当量）を加えた。その溶液を室温まで温め、そして５時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で抽出するバイオテージを使用する）で精製して、２つの異性体の混合物（０．２ｇ、収率５０％）を得た。これらの異性体をＨＰＬＣ（これは、半分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（ＩＰＡ／ヘキサン＝１０／９０）を使用する）で分離して、実施例２６ａおよび２６ｂを得た。
実施例２６ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ−１７］＋４５１．１。
実施例２６ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４３３．１。
（実施例２７の調製）
実施例１１ａ（７．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、二炭酸ジ−第三級ブチル（６．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および触媒ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。３時間後、その反応混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、２４時間攪拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体として、化合物１７（１０．５ｇ、収率＞１００％）を得た。［注記：この粗製物質は、第一工程から、定量収率に基づいて、進めた］。化合物１８（７．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル（８．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。２４時間後、この溶液を０℃まで冷却し、そして１０％クエン酸溶液で、ｐＨ３〜４まで酸性化した。その溶液をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、発泡体（１１．４ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形発泡体として、化合物１８（７．６ｇ、収率８８％）を得た。
化合物１８のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５６２．１。
化合物１８（５．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｙＢＯＰ（５．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分後、氷浴を取り除き、その溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物に、メチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ（４４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ、１０当量）溶液を加え、得られた懸濁液を、２４時間攪拌した。その反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体（８．５ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形発泡体として、化合物１９（４．２ｇ、収率８２％）を得た。
化合物１９のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５７５．１。
化合物１９（３．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、過剰のＴＦＡ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。２４時間後、その反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。その二相混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色粘性物質として、実施例２７（２．４ｇ、収率９８％）を得た。
実施例２７のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１。
（実施例２８の調製）
メチルアミンに代えて、アンモニアガスを使用して、化合物１８から、実施例２７と類似の方法により、表題化合物を調製した。
実施例２８のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６１．１。
（実施例２９の調製）
化合物１８（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリホスゲン（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。３時間後、その反応混合物に、ジメチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた懸濁液を、６０時間攪拌した。その反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体（０．０９４ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形物として、化合物２０（０．０３６ｇ、収率２３％）を得た。
化合物２０のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５８９．１。
化合物１９からの実施例２７と類似の方法により、化合物２０から、実施例２９を調製した。
実施例２９のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８９．１。
（実施例３０の調製）
ジメチルアミンに代えて、ピロリジンを使用して、化合物１８から、実施例２９と類似の方法により、表題化合物を調製した。
実施例３０のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
（実施例３１の調製）
ジメチルアミンに代えて、ピペリジンを使用して、化合物１８から、実施例２９と類似の方法により、表題化合物を調製した。
実施例３１のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５２９．１。
（実施例３２の調製）
ジメチルアミンに代えて、モルホリンを使用して、化合物１８から、実施例２９と類似の方法により、表題化合物を調製した。
実施例３２のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５３１．１。
（実施例３３の調製）
実施例１１ａからの実施例２７と類似の方法により、実施例１１ｂから、表題化合物を調製した。
実施例３３のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．３。
（実施例３４の調製）
実施例１１ａからの実施例２７と類似の方法により、実施例１１ｂから、表題化合物を調製した。
実施例３４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６１．３。
（実施例３５の調製）
実施例１１ａからの化合物１７と類似の方法により、実施例１１ｂから、化合物２１を調製した。
化合物２１のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６２．１。
水素化ホウリチウム（０．０３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＴＭＳＣｌ（０．３９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。１０分後、その反応フラスコに、８分間にわたって、化合物２１（０．００３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレ挿入した。４時間後、その溶液を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１Ｍ ＫＯＨ溶液（１ｍＬ）で慎重にクエンチした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色粘性物質として、実施例３５（０．３１ｇ、収率９１％）を得た。
実施例３５のＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４４８．３。
（実施例３６の調製）
実施例３５（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびトリホスゲン（０．０４２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。４時間後、その反応混合物を真空中で濃縮して、黄色発泡体（０．２ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形物として、実施例３６（０．１０ｇ、収率７８％）を得た。
実施例３６のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７４．１。
（実施例３７の調製）
実施例３５（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびフェニルブロモアセテート（０．０７３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。２４時間後、その反応混合物を真空中で濃縮して、無色オイル（０．２ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、実施例３７（０．１０ｇ、収率６８％）を得た。
実施例３７のＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋１］＋４８８．２。
（実施例３８の調製）
工程１：
化合物１８（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタンの２．０Ｍ ヘキサン（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）溶液を加えた。３０分後、その反応混合物を真空中で濃縮して、黄色オイル（０．２ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、化合物２２（０．１０ｇ、収率４７％）を得た。
化合物２２のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５７６．１。
化合物２２（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、０℃で、ＭｅＭｇＢｒの３．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（０．１４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。その反応混合物を、室温まで、ゆっくりと温めた。２４時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物（０．０９３ｇ）を得た。この粗製物質をＧｉｌｓｏｎ（ＲＰ Ｃ１８）により精製にかけて、実施例３８（０．０３５ｇ、収率４１％）を得た。
実施例３８のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０２．１。
（実施例３９の調製）
工程１：
化合物１７から化合物１８を得るのと類似の方法により、化合物２１から、化合物２４を調製した。
化合物２４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５６２．１。
化合物１８から実施例３８を得るのと類似の方法により、化合物２４から、実施例３９を調製した。
実施例３９のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０２．１。
（実施例４０の調製）
化合物６（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、続いて、塩化１−ピロリジンカルボニル（０．６０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。６０時間後、その反応は、ＴＬＣにより、完全には完結しておらず、そして３６時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイル（０．１７ｇ）を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、無色粘性物質として、化合物２５（０．１０ｇ、収率５９％）を得た。
化合物２５のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６１９．１。
化合物２５（０．０９６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２下にて、５時間攪拌した。その懸濁液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空中で濃縮して、無色オイル（０．０７１ｇ）を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形物として、実施例４０（０．０４０ｇ、収率４７％）を得た。
実施例４０のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５２９．１。
（実施例４１の調製）
塩化１−ピロリジンカルボニルに代えて、イソシアン酸トリメチルシリルを使用して、化合物６から実施例４０を得るのと類似の方法により、化合物６から、表題化合物を調製した。
実施例４１のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１。
（実施例４２の調製）
化合物６（０．０８３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロトリアゾリノン（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして２０時間攪拌した。その懸濁液をガラスウールのプラグで濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイルを得た。この粗製物質をＧｉｌｓｏｎ（ＲＰ Ｃ１８）で精製して、化合物２６（０．０３３ｇ、収率３３％）を得た。
化合物２６のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６１９．１。
化合物６から実施例１８を得るのと類似した方法により、化合物２６から、実施例４２を調製した。
実施例４２のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５２９．１。
（実施例４３の調製）
実施例３４（０．０５８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１．６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、オルトギ酸トリエチル（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて、ＡｃＯＨ（０．０１０ｍＬ）を加えた。この溶液を、４．５時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイル（０．０５８ｇ）を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、無色粘性物質として、実施例４３（０．０３８ｇ、収率６２％）を得た。
実施例４３のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７１．１。
（実施例４４の調製）
実施例３４から実施例４３を得るのと類似した方法により、実施例３３から、表題化合物を調製した。
実施例４４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８５．１。
（実施例４５の調製）
実施例３４から実施例４３を得るのと類似した方法により、実施例２７から、表題化合物を調製した。
実施例４５のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８５．１。
（実施例４６の調製）
実施例２８（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（９６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、オルトギ酸トリエチル（０．７７ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）を加えた。この溶液を、３時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイル（１．８９ｇ）を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色発泡体として、実施例４６（１．２６ｇ、収率６８％）を得た。
実施例４６のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７１．１。
（実施例４７の調製）
（実施例４７）
実施例４５（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ホウ水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。７時間後、この溶液をＡｃＯＨで中和し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイル（０．０７６ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、実施例４７（０．０４７ｇ、収率５９％）を得た。
実施例４７のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１。
（実施例４８の調製）
（実施例４８）
実施例４５から実施例４７を得るのと類似した方法により、実施例４４から、表題化合物を調製した。
実施例４８のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１。
（実施例４９の調製）
（実施例４９）
実施例４６（１．２１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２下にて、ホウ水素化ナトリウム（０．１９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。０℃で２．５時間後、この溶液をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で中和し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形物として、実施例４９（１．１５ｇ、収率９５％）を得た。
実施例４９のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７３．１。
（実施例５０の調製）
（実施例５０）
実施例４５から実施例４７を得るのと類似した方法により、実施例４３から、表題化合物を調製した。
実施例５０のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７３．１。
（実施例５１の調製）
（実施例５１）
実施例２７（０．０５４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．２当量）およびトリホスゲン（０．０１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。２時間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、白色固形物として、実施例５１（０．０２８ｇ、収率４９％）を得た。
実施例５１のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０１．１。
（実施例５２の調製）
（実施例５２）
実施例２７から実施例５１を得るのと類似した方法により、実施例３３から、表題化合物を調製した。
実施例５２のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０１．１。
（実施例５３の調製）
（実施例５３）
化合物７ａ（極性が低い方のジアステレオマー）（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水エーテル（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、エーテル（２．７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムを加えた。０℃で３時間後、その反応を、酒石酸ナトリウム−カリウム溶液でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗化合物２７（１．３ｇ、収率９０％）を得た。
工程２：
化合物６から実施例１８を得るのと類似した方法により、化合物２７から、実施例５３を調製した。
実施例５３のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４７．１。
（実施例５４の調製）
（実施例５４）
化合物７ａから実施例５３を得るのと類似した方法により、化合物７ｂ（極性が高い方のジアステレオマー）から、表題化合物を調製した。
実施例５４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４７．１。
（実施例５５の調製）
（実施例５５）
化合物７ａから化合物２７を得るのと類似した方法により、化合物７ｂから、化合物２８を調製した。
工程２：
化合物２８（０．１０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて、塩化１−ピロリジンカルボニル（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この溶液を、一晩にわたって、室温まで温めた。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色発泡体として、化合物２９を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、進めた。
工程３：
化合物６から実施例１８を得るのと類似した方法により、化合物２９から、実施例５５を調製した。
実施例５５のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５４４．１。
（実施例５６の調製）
（実施例５６）
塩化１−ピロリジンカルボニルに代えて、塩化イソブチリルを使用して、化合物２８から実施例５５を得るのと類似した方法により、化合物２８から、表題化合物を調製した。
実施例５６のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１７．１。
（実施例５７の調製）
（実施例５７）
化合物２８から実施例５５を得るのと類似した方法により、化合物２７から、表題化合物を調製した。
実施例５７のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５４４．１。
（実施例５８の調製）
（実施例５８）
塩化１−ピロリジンカルボニルに代えて、塩化イソブチリルを使用して、化合物２８から実施例５５を得るのと類似した方法により、化合物２７から、表題化合物を調製した。
実施例５８のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１７．１。
（実施例５９の調製）
（実施例５９）
化合物２７（０．１３３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ｎ２下にて、塩化４−クロロブチリル（０．０３１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この溶液を室温まで温め、そして５時間攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイルとして、化合物３０を得た。このオイルの無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、鉱油中の６０％分散体として、水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。還流状態で４時間後、その溶液を室温まで冷却した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、化合物３１を得た。
工程２：
化合物６から実施例１８を得るのと類似した方法により、化合物３０から、実施例５９を調製した。
実施例５９のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
（実施例６０の調製）
（実施例６０）
塩化４−クロロブチリルに代えて、塩化２−クロロアセチルを使用して、化合物２７から実施例５９を得るのと類似した方法により、化合物２７から、表題化合物を調製した。
実施例６０のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１。
（実施例６１の調製）
（実施例６１）
塩化４−クロロブチリルに代えて、塩化２−クロロアセチルを使用して、化合物２７から実施例５９を得るのと類似した方法により、化合物２８から、表題化合物を調製した。
実施例６１のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１。
（実施例６２の調製）
（実施例６２）
実施例２６ａおよび２６ｂの１：１ジアステレオマー混合物（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．０２０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１６時間後、この溶液を真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の残留物に、炭酸カリウム（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。６時間後、その反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、ジアステレオマーの１：１混合物として、実施例６２（０．０５４ｇ、収率８１％）を得た。
実施例６２のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７６．１。
（実施例６３ａおよび６３ｂの調製）
６０％鉱油分散体としての水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．６２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．７当量）を滴下した。１０分後、氷浴を取り除き、カニューレを経由して、５分間にわたって、ＴＨＦ（８ｍＬ）中にて、実施例２（０．８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。４時間後、その溶液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、化合物３２（０．５３ｇ、収率５５％）を得た。
化合物３２のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７３．１。
工程２：
化合物３２（０．０６３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ニトロメタン（０．０１５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。還流状態で２０時間後、この溶液を室温まで冷却し、そして１０％クエン酸溶液で希釈した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、化合物３３を得た。
工程３：
化合物３３のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、レーニーＮｉを加えた。５０ｐｓｉのＨ２で５時間後、その懸濁液を、ＭｅＯＨで洗浄しつつ、セライトで濾過した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ジアステレオマー実施例６３ａおよび６３ｂの１：４の混合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（これは、９／１ヘキサン／ＩＰＡを使用する）上のＨＰＬＣにより、この混合物を分離した。白色発泡体として、実施例６３ａ（第一溶出異性体）を得、また、白色発泡体として、実施例６３ｂ（第二溶出生成物）を得た。
実施例６３ａのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７２．１。
実施例６３ｂのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７２．１。
（実施例６４の調製）
（実施例６４）
工程１：
化合物１８および化合物２４の１：１ジアステレオマー混合物（３．４８ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）と、トリホスゲン（０．９２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．５当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液とを加えた。１６時間後、その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しつつ、シリカゲルのプラグで濾過した。この溶液を真空中で濃縮して、黄色オイル（３．５ｇ、収率１００％）として、その粗生成物を得た。
工程２：
化合物３４（３．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ホウ水素化リチウム（０．２６８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。１６時間後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、化合物３５（１．５ｇ、収率４４％）を得た。
化合物３５のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５４８．１。
工程３：
ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、８．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ｎ２下にて、塩化オキサリル（０．９６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下した。１５分後、この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３５（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。−７８℃で６時間後、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、１４．０当量）を加え、その反応混合物を室温まで温めた。その反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのプラグで濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイル（１．４７ｇ、収率１００％）として、化合物３６を得た。
工程４：
６０％鉱油分散体としての水素化ナトリウム（０．３４２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ジエチルホスホノ酢酸メチル（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。１５分後、化合物３６（１．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その添加が完了した後、氷浴を取り除き、この溶液を室温まで温めた。１時間後、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオテージを使用する）で精製して、無色オイルとして、化合物３７（１．０ｇ、収率６２％）を得た。
化合物３７のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６０２．１。
工程５：
化合物３７（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、炭素上１０％Ｐｄ（０．１７７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その反応混合物をバルーンでＨ２雰囲気下に置いた。２日後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製化合物３８（１．０ｇ、収率１００％）を得た。
工程６：
化合物１９から実施例２７を得るのと類似した方法により、化合物３８から、実施例６４を調製した。
実施例６４のエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７２．１。
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
    ここで：
    Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：
    （ａ）ヘテロアリール、
    （ｂ）（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリール、および
    （ｃ）
    Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２０−、−Ｎ（ＣＯＲ２０）−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１７）−からなる群から選択される；そして
    Ｘ１が−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ２０）−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１７）−からなる群から選択されるとき、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成する；そして
    Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択されるとき、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成する；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）基を形成する；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、−ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＲ２０からなる群から選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＲ１３）−基を形成する；
    Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであり、ここで、ｎ１は、０〜５であり、ここで、Ｇは、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｓ−、および
    からなる群から選択される；
    Ｒ７は、−（ＣＲ４０Ｒ４１）ｎ６−Ｊであり、ここで、Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ別個に、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択され、そしてｎ６は、０〜５であり、そしてＪは、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    からなる群から選択される；
    但し：
    （ａ）Ｒ６が−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであり、ここで、ｎ１が０であるとき、Ｇは、以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、
    （ｂ）Ｒ７が−（ＣＲ４０Ｒ４１）ｎ６−Ｊであり、ここで、ｎ６が０であるとき、Ｊは、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ 、
    からなる群から選択される；そして
    （ｃ）Ｒ６のｎ１が０であり、そしてＲ７のｎ６が０であり、そしてＲ６およびＲ７の一方がヘテロ原子を介して該シクロブタン環の環炭素に結合しているとき、Ｒ６およびＲ７の他方は、炭素原子を介して、該シクロブタン環の環炭素に結合している；または
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−Ｃ（＝ＮＲ１３）−基を形成する；または
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下を形成する：
    （ａ）４〜７員炭素環；
    （ｂ）４〜７員ヘテロシクロアルキル環；または
    （ｃ）４〜７員ヘテロシクロアルケニル環；
    ここで、該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ＝および−ＮＲ２０−（ここで、Ｒ２０は、以下で定義する）であって、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｓ−は、他の環−Ｓ−または環−Ｓ（Ｏ）−または環−Ｏ−とは結合しておらず、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｏ−は、他の環−Ｏ−とは結合していない；該４〜７員環は、必要に応じて、１個〜４個のＲ４５置換基で置換されており、ここで、各Ｒ４５置換基は、別個に選択される；
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＲ２０からなる群から選択される；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２０、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１７、アリール、（Ｒ２１）ｒ置換アリール、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各Ｒ２１置換基は、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリールから別個に選択され、ここで、各Ｒ２１置換基は、別個に選択される；
    各Ｒ１３は、別個に、−ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
    各Ｒ１４は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨ２および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
    Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、必要に応じて、−ＯＲ２０で置換され、ここで、該４〜７員環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択される；
    各Ｒ１７は、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
    各Ｒ２０は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
    各Ｒ２１は、それが結合したアリールまたはヘテロアリール環上の置換基であり、そして別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ１７および−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１７からなる群から選択される；
    Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ４−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
    Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される；またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、必要に応じて、−ＯＲ２０で置換されており、ここで、該環内の炭素原子の１個は、必要に応じて、ヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２０−からなる群から選択される；
    Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；またはＲ２５およびＲ２６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−またはシクロプロピル基を形成する；
    Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；またはＲ２７およびＲ２８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−またはシクロプロピル基を形成する；
    各Ｒ２９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される；
    Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択される；またはＲ３０およびＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
    Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；またはＲ３８およびＲ３９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する；
    各Ｒ４５は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；または２個のＲ４５置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
    Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＮＲ２２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２０）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ２０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−および−ＣＲ２０Ｆ−からなる群から選択される；
    ｒは、１〜３である；
    ｎ２は、１〜４である；
    ｎ３は、０〜２である；
    ｎ４は、０〜３である；
    ｎ５は、０〜２である；
    ｎ８は、０〜４である；そして
    ｎ９は、０〜３であるが、
    但し、ｎ３が０であり、そしてＲ２７およびＲ２８がそれぞれＨのとき、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−および−ＣＲ２０Ｆ−からなる群より選択される、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで：
    （ａ）Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲ２０−である；
    （ｂ）Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、次式により表わされる：
    ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＲ２０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
    （ｃ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−からなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；
    （ｄ）Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される；
    （ｅ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する；そして
    （ｆ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する、
    化合物。
  3. Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−Ｃ（＝ＮＲ１３）−基を形成する、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下を形成する、請求項２に記載の化合物：
    （ａ）４〜７員炭素環；
    （ｂ）４〜７員ヘテロシクロアルキル環；または
    （ｃ）４〜７員ヘテロシクロアルケニル環；
    ここで、該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ＝および−ＮＲ２０−であって、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｓ−は、他の環−Ｓ−または環−Ｓ（Ｏ）−または環−Ｏ−とは結合しておらず、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｏ−は、他の環−Ｏ−とは結合していない；該４〜７員環は、必要に応じて、１個〜４個のＲ４５置換基で置換されており、ここで、各Ｒ４５置換基は、別個に選択される、
    化合物。
  5. 前記４〜７員環が、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
    ここで、ｔは、１〜４であり、そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２０−からなる群から選択される、
    化合物。
  6. 前記４〜７員環が、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
    ここで、ｔは、１〜４である、
    化合物。
  7. 前記４〜７員環が、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物：
    ここで、ｔは、１〜４である、
    化合物。
  8. Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇであり、そしてＲ７が、−（ＣＲ４０Ｒ４１）ｎ６−Ｊである、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、−ＮＨ２であり、そしてＲ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ６が、Ｈであり、そしてＲ７が、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４およびＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、
    （Ａ）Ａｒ１ａは、以下である：
    ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
    （Ｂ）Ａｒ２ａは、以下である：
    ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ２０（ここで、Ｒ２０は、請求項１で定義したとおりである）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールおよび（Ｒ２１）ｒ置換ヘテロアリールであって、ここで、各Ｒ２１置換基は、請求項１で定義したとおりである；
    （Ｃ）Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−からなる群から選択される；そして
    （Ｄ）Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義したとおりである、
    化合物。
  12. Ｒ６が、−ＮＲ１５Ｒ１６であり、そしてＲ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ６が、−ＮＨ２であり、そしてＲ７が、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下を形成する、請求項１１に記載の化合物：
    （ａ）４〜７員炭素環；
    （ｂ）４〜７員ヘテロシクロアルキル環；または
    （ｃ）４〜７員ヘテロシクロアルケニル環；
    ここで、該ヘテロシクロアルキルまたは該ヘテロシクロアルケニルは、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ＝および−ＮＲ２０−であって、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｓ−は、他の環−Ｓ−または環−Ｓ（Ｏ）−または環−Ｏ−とは結合しておらず、但し、該ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルケニル環内の環−Ｏ−は、他の環−Ｏ−とは結合していない；該４〜７員環は、必要に応じて、１個〜４個のＲ４５置換基で置換されており、ここで、各Ｒ４５置換基は、別個に選択される、
    化合物。
  15. 前記４〜７員環が、以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：
    ここで、ｔは、１〜４であり、そしてＸ４は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２０−からなる群から選択される、
    化合物。
  16. 前記４〜７員環が、以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：
    ここで、ｔは、１〜４である、
    化合物。
  17. 前記４〜７員環が、以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：
    ここで、ｔは、１〜４である、
    化合物。
  18. 以下：
    からなる群から選択される、ここで、Meはメチル基を示す、請求項１に記載の化合物。
  19. からなる群から選択される、ここで、Meはメチル基を示す、請求項１に記載の化合物。
  20. からなる群から選択される、ここで、Meはメチル基を示す、請求項１に記載の化合物。
  21. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
  23. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
  24. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
  25. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
  26. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
  27. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
  28. 次式を有する、請求項１に記載の化合物：
  29. 薬学的に受容可能な担体および請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
  30. 薬学的に受容可能な担体、少なくとも１種のセロトニン再摂取阻害剤および請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
  31. 生理的な障害、症状または疾患の治療が必要な患者におけるそのような障害、症状または疾患を治療する医薬を製造するための請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該生理的な障害、症状または疾患は、呼吸器疾患、鬱病、不安、恐怖症
    、双極性障害、アルコール依存症、精神活性物質乱用、侵害受容、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫性障害、大食症、神経性食欲不振、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐または悪心である、
    使用。
  32. 生理的な障害、症状または疾患の治療が必要な患者におけるそのような障害、症状または疾患を治療する医薬を製造するための請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該治療は、有効量の該医薬および以下からなる群から選択される少なくとも１種の有効量の活性成分を投与する工程を包含する：他のＮＫ１レセプタアンタゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤、ドーパミンレセプタアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプタアンタゴニスト、ノシセプチンレセプタアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５阻害剤、ここで、該生理的な障害、症状または疾患は、呼吸器疾患、鬱病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、精神活性物質乱用、侵害受容、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫性障害、大食症、神経性食欲不振、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐または悪心である、
    使用。
  33. 前記嘔吐が、治療され、そして前記活性成分が、オンダンセトロンおよび／またはデキサメタゾンである、請求項３２に記載の使用。
  34. 前記生理的な障害、症状または疾患が、嘔吐、鬱病、不安または咳である、請求項３１に記載の使用。
  35. さらに、前記患者に、少なくとも１種の抗鬱剤および／または少なくとも１種の有効量の抗不安剤を投与することを含む、請求項３４に記載の使用。
  36. 鬱病が治療され、さらに、前記患者に、少なくとも１種の有効量の選択的セロトニン再摂取阻害剤を投与することを含む、請求項３４に記載の使用。
  37. そのような治療が必要な患者において、ニューロキニン−１レセプター部位でのサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズする医薬または少なくとも１種のニューロキニン−１レセプターをブロックする医薬を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
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