HUT73226A - With arylaliphatic and alkyl-groups n-substituted novel amides, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents
With arylaliphatic and alkyl-groups n-substituted novel amides, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73226A HUT73226A HU9503366A HU9503366A HUT73226A HU T73226 A HUT73226 A HU T73226A HU 9503366 A HU9503366 A HU 9503366A HU 9503366 A HU9503366 A HU 9503366A HU T73226 A HUT73226 A HU T73226A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compounds
- alkylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
\ N-ARIL-ALIFÁS-N-ALKIL-FUNKCIÓS ÚJ AMIDOK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK\ N-AARIL-ALIFASH-N-ALKYL-FUNCTION NEW AMIDES, PROCESSES FOR THEIR MANUFACTURE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNYPUBLICATION LITERATURE
A találmány N-aril-alifás-N-alkil-funkciós új amidokra, azok előállítási eljárására, továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyekben ezek a vegyületek hatóanyagként vannak jelen.The present invention relates to novel amides having N-aryl aliphatic-N-alkyl functions, to processes for their preparation and to pharmaceutical compositions in which these compounds are present as active ingredients.
Közelebbről a találmány N-aril-alifás-N-alkil-funkciós amidok egy új osztályára vonatkozik, amelyek gyógyászatilag felhasználhatók a tachikinin-rendszer patológiás tüneteinek a kezelésére, amilyenek: a fájdalom [D. Regoli és munkatársai, Life Sciences, 40, 109-117 (1987)], allergia és gyulladás [J. E. Morlay és munkatársai, Life Sciences, 41, 527-544 (1987)], keringési rendellenességek [J. Losay és munkatársai, 1977, A P anyag, Von Euler, U. S. és Pernow kiadó, 287.-293. oldal, Raven Press, New York), gasztrointesztinális rendellenességek [D. regoli és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci, 6, 481-484 (1985)], légzési rendellenességek [J. Mizrahi és munkatársai, Pharmacology, 25, 39-50 (1982)], idegi rendellenességek és neuropszichiátriai rendellenességek [C. A. Maggi és munkatársai, J. Autonomic Pharmacol., 13 23-93 (1993)]; ezek a példák nem korlátozók és nem kizárók.More particularly, the present invention relates to a new class of N-aryl-aliphatic-N-alkyl-functional amides which are pharmaceutically useful in the treatment of pathological symptoms of the tachykinin system, such as pain [D. Regoli et al., Life Sciences 40: 109-117 (1987)], allergy and inflammation [J. E. Morlay et al., Life Sciences, 41, 527-544 (1987)], circulatory disorders [J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U. S. and Pernow, 287-293. (Raven Press, New York), Gastrointestinal Disorders [D. regoli et al., Trends Pharmacol. Sci. 6: 481-484 (1985)], respiratory disorders [J. Mizrahi et al., Pharmacology, 25, 39-50 (1982)], neural disorders and neuropsychiatric disorders [C. A. Maggi et al., 1993, J. Autonomic Pharmacol., 13, 23-93; these examples are not limiting and non-limiting.
Az utóbbi években számos kutatást végeztek a tachikininekkel és azok receptoraival kapcsolatban. A tachikininek el vannak osztva a központi idegrendszer és a perifériás idegrendszer mentén. A tachikinin-receptorokat három típusbaIn recent years, numerous studies have been conducted on tachykinins and their receptors. Tachykinins are distributed along the central nervous system and the peripheral nervous system. There are three types of tachykinin receptors
82766-1886-PT-tm sorolják: ezek az NKlz az NK2 és az NK3 típusok. A P (SP) anyag az NK^ receptorok belső liganduma, míg a neurokinin A (NKa) az NK2 receptoroké és a neurokinin Β (NKg) az NK3 receptoroké.82766-1886-PT-tm: these NK lz are NK 2 and NK3 types. Substance P (SP) is an internal ligand for NK 1 receptors, while neurokinin A (NK a ) is for NK 2 receptors and neurokinin Β (NK g) for NK 3 receptors.
Az ΝΚχ, NK2 és NK3 receptorokat különböző fajokban azonosították.The ΝΚχ, NK 2 and NK3 receptors have been identified in different species.
C. A. Maggi és munkatársainak egy újabb beszámolója a tachikinin-receptorokra és azok antagonistáira vonatkozik, és ismerteti azok farmakológiáját, valamint az embergyógyászatban valóa felhasználását [J. Autonomic Pharmacol. 13, 23-93 (1993) ] .A recent report by C. A. Maggi and co-workers relates to tachykinin receptors and their antagonists and describes their pharmacology and their use in human medicine [J. Autonomic Pharmacol. 13: 23-93 (1993).
Az alábbi nem-peptid vegyületeket lehet megemlíteni az NK^ receptor specifikus antagonistái között: CP-96345 [J. Med. Chem. 35, 2591-2600 (1992)], RP-68651 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 10208-10212 (1991)], SR-140333 [Curr. J. Pharmacol. 250, 403-413 (1993)].The following non-peptide compounds may be mentioned as specific antagonists of the NK 1 receptor: CP-96345 [J. Med. Chem. 35, 2591-2600 (1992)], RP-68651 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10208-10212 (1991)], SR-140333 [Curr. J. Pharmacol. 250: 403-413 (1993).
Az NK2 receptorral kapcsolatban egy nem-peptid típusú szelektív antagonistát: az SR 48968-at írták részletesen le [Life Sci., 50, PL101-PL106 (1992)].A non-peptide selective antagonist for the NK 2 receptor, SR 48968, has been described in detail (Life Sci., 50, PL101-PL106 (1992)).
Ami az NK3 receptort illeti, néhány nem-peptid vegyületet írtak le olyan vegyületekként, amelyek affinitást mutatnak a patkány és a tengerimalac agyának NK3 receptorához (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); leírtak egy peptidantagonistát is [Trp7,B-Ala8]NKA, amely gyenge specificitást mutat a patkányagy NK3 receptorához [J. Autonomic Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].As for the NK3 receptor, some non-peptide compounds have been described as having affinity for the NK3 receptor in rat and guinea pig brain (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); a peptide antagonist [Trp 7 , B-Ala 8 ] NK A has also been described which exhibits poor specificity for the rat brain NK3 receptor [J. Autonomic Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].
Az EP-A-0428434 , az EP-A-0474561, az EP-A-0515240, az EP-A-0559538, az EP-A-0625509 és az EP-A-0630887 sz. európaiEP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0515240, EP-A-0559538, EP-A-0625509 and EP-A-0630887 European
- 3 közrebocsátási iratok, valamint a WO 94/10146 sz. és a WO 94/29309 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentések neurokininreceptor antagonistákat ismertetnek, amelyek közül mindegyik az (A) képlettel rendelkezik, amelyben R· jelentése hidrogénatom vagy adott esetben aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport.3, and WO 94/10146. and WO 94/29309. International Patent Applications No. 5,102,125 to Henderson describe neurokinin receptor antagonists, each of which has the formula (A) wherein R 1 is hydrogen or alkyl optionally substituted with amino.
Azt találtuk, hogy bizonyos N-aril-alifás-N-alkil-funkciós amidok értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek neurokinin-receptor antagonistaként, és különösen hasznosak a P anyagtól és a neurokinintől függő patologikus állapotok kezelése terén.It has been found that certain N-aryl-aliphatic-N-alkyl-functional amides possess valuable therapeutic properties as neurokinin receptor antagonists and are particularly useful in the treatment of P-substance and neurokinin-dependent pathological conditions.
Közelebbről azt találtuk, hogy az (A) képletű N-aril-alifás-N-alkil-funkciós amidok - ahol R· jelentése -NH2~től eltérő csoporttal van alkil-funkcionálva - igen nagy affinitást mutatnak a neurokinin-receptorokhoz.In particular, it has been found that the N-arylaliphatic-N-alkyl-functional amides of formula (A), wherein R1 is alkyl-functionalized with a group other than -NH2, exhibit very high affinity for the neurokinin receptors.
így a találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik - ahol a képletbenThus, the present invention relates to compounds of formula (I) wherein
- m jelentése 2 vagy 3;- m is 2 or 3;
- Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxilcsoport, C1-C4 alkoxicsoport, C1-C4 alkilcsoport, trifluor-metil-csoport és metilén-dioxi-csoport, ahol az említetett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; tienilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált lehet; benzo-tienilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált lehet; naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált lehet; indolilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy nitrogénatomján egy C1-C4 alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált lehet; imidazolilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált lehet; piridilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált lehet; vagy bifenilcsoport;Ar is phenyl, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl and methylenedioxy, wherein said substituents are the same or they may be different; thienyl, which may be unsubstituted or substituted by halogen; a benzothienyl group which may be unsubstituted or substituted by halogen; naphthyl, which may be unsubstituted or substituted by halogen; an indolyl group which is unsubstituted or substituted on its nitrogen by a C1-C4 alkyl group or a benzyl group; an imidazolyl group which may be unsubstituted or substituted by halogen; pyridyl, which may be unsubstituted or substituted by halogen; or biphenyl;
- jelentése ω-(Cy-C^)-alkoxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, <c-- is ω- (Cy-C 1-4) -alkoxy (C 2 -C 4) -alkylene, <c-
-(0^-04)-alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, benzoil-oxi- (C2-C4)-alkilén-csoport, uj-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, ω -(C1-C4)-alkil-tio-(C2-C4)-alkilén-csoport, u-(Ci~C4)-alkil-karbonil-(C2-C4)-alkilén-csoport, vJ -karboxi-(C2~C4) -alkilén-csoport, ^-((^-04)-alkoxi-karbonil-(C2C4)-alkilén-csoport, uj-benzil-oxi-(C2-C4) -alkilén-csoport, -J-formil-oxi-(C2-C4) -alkilén-csoport, JJ-R3NHCOO-(C2-C4) -alkilén-csoport, -RgR^gNCO-(C2-C4)-alkilén-csoport, w’-RllCONR^-(C2-C4)-alkilén-csoport, uj-Ri3OCONRi2“(c2“c4)“ -alkilén-csoport, ω -RgRioNCONR^-(C2-C4)-alkilén-csoport, uj -R14SO2NRi2“ (c2_c4) -alkilén-csoport vagy vC-ciano-(C-^-Cg) -alkilén-csoport;- (C 0 -C 4 ) -alkylcarbonyloxy (C 2 -C 4 ) -alkylene, benzoyloxy (C 2 -C 4 ) -alkylene, N-hydroxy (C 2 -C 4 ) - alkylene, ω - (C 1 -C 4) alkylthio (C 2 -C 4) alkylene, u - (C 1 -C 4) alkylcarbonyl (C 2 -C 4) alkylene, v - carboxy (C 2 -C 4) -alkylene, N - ((C 1-4) -alkoxycarbonyl (C 2 -C 4) -alkylene, n-benzyloxy (C 2 -C 4) -alkylene); a group, -J-formyloxy (C2-C4) -alkylene, -JJ-R3NHCOO- (C2-C4) -alkylene, -RgR4gNCO- (C2-C4) -alkylene, w ' -RllCONR ^ - (C2-C4) -alkylene, New Ri3OCONRi2 "(c 2 'c 4)" -alkylene -RgRioNCONR ω ^ - (C2-C4) -alkylene, R 1 uj 4SO2NRi2 "(C 2 -C 4) - alkylene or nu-cyano- (C - ^ - Cg) -alkylene;
- Rg jelentése )-alkil-csoport vagy fenilcsoport;- R8 is -alkyl or phenyl;
- Rg és Rio jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (CyCy) -alkilcsoport; R10 jelenthet még (C3-C7)-cikloalkilcsoportot, (C3-C7)-cikloalkil-metil-csoport, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot; vagy Rg és R10 a szomszédos nitrogénatommal együtt azetidin, pirrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, perhidroazepin vagy piperazincsoportot is képezhet, amely heterociklusok szubsztituálatlanok vagy 4-es helyzetben (C1-C4)-alkilcsoporttal szubsz tituáltak lehetnek;R8 and R10 are each independently hydrogen or (CyCy) alkyl; R 10 may also be (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkylmethyl, phenyl or benzyl; or R 8 and R 10 together with the adjacent nitrogen atom may also form an azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine or piperazine moiety which may be unsubstituted or substituted at the 4-position with a (C 1 -C 4) alkyl group;
“ R11 jelentése hidrogénatom, (C^-Cy)-alkilcsoport, vinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, piridilcsoport vagy (C3-C7)-cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált lehet;" R 11 is hydrogen, (C 1 -C 8) -alkyl, vinyl, phenyl, benzyl, pyridyl or (C 3 -C 7) -cycloalkyl, which may be unsubstituted or substituted with one or more methyl groups;
- r12 jelentése hidrogénatom vagy -alkilcsoport;- r12 is hydrogen or alkyl;
- R^3 jelentése -alkilcsoport vagy fenilcsoport;- R 13 is -alkyl or phenyl;
- R14 jelentése -alkilcsoport; aminocsoport, amely szabad lehet, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két (C1-C7)-alkilcsoporttal; vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet, ahol a szubsztituens az alábbi csoportból lehet kiválasztva: halogénatom, (C1-C7)-alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, (ci-c7)-alkoxicsoport, karboxilcsoport, (C1-C7)-alkoxi-karbonil-csoport, (C-l—C7) —- R 14 is -alkyl; an amino group which may be free or substituted by one or two (C 1 -C 7) alkyl groups; or a phenyl group which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the substituent may be selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 7) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, ( C 1 -C 7) alkoxy, carboxyl, (C1-C7) -alkoxy-carbonyl, (Cl-C7) -
-alkil-karbonil-oxi-csoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy aminocsoport, amely utóbbi szubsztituálatlan, vagy pedig egy vagy két (¢^-07)-alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek;-alkylcarbonyloxy, cyano, nitro or amino, which may be unsubstituted or substituted by one or two (-7C-07) -alkyl, wherein the substituents may be the same or different;
- T jelentése közvetlen kötés, hidroxi-metilén-csoport, (C1-C4)-alkoxi-metilén-csoport, (C1“C5) -alkilén-csoport, viniléncsoport, oxigénatom vagy -NR7- csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom vagy (Ci~C4)-alkilcsoport;- T is a direct bond, a hydroxymethylene group, a (C1-C4) alkoxy-methylene group, (C 1 '-C 5) alkylene group, a vinylene group, an oxygen atom or NR7 group where R7 is hydrogen or (Ci ~ C4) -alkyl;
- Z jelentése adott esetben szubsztituált mono-, di- vagy triciklusos aromás vagy heteroaromás csoport;- Z is an optionally substituted mono-, di- or tricyclic aromatic or heteroaromatic group;
- Am jelentése:- Am means:
i - egy (a) általános képletű Am^ csoport, amelyben jelentése:i is an Am ^ group of formula (a) wherein:
i-L - vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet, ahol a szubsztituens az alábbi csoportból van kiválasztva: halogénatom, hidroxilesöpört, (Ci~C4)-alkoxicsoport, (C1-C4)-alkilcsoport, trifluor-metil-csoport és metilén-dioxi-csoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; piridilcsoport; tienilcsoport; pirimidilcsoport; vagy olyan imidazolilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy (C1-C4)-alkilcsoporttal szubsztituált lehet;IL - or a group of formula (b) wherein R 2 is phenyl, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, hydroxy-substituted, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) a) alkyl, trifluoromethyl and methylenedioxy, wherein said substituents may be the same or different; pyridyl; thienyl; pyrimidyl; or an imidazolyl group which may be unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 4) alkyl group;
12 - vagy egy (c) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti;1 2 - or a group of formula (c) wherein R 2 is as defined above;
13 - vagy pedig egy (d) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti; 13 - or a group of formula (d) wherein R 2 is as defined above;
x jelentése 0 vagy 1;x is 0 or 1;
Xj jelentése hidrogénatom, (C1-C7)-alkilcsoport, formilcsoport, (C1-C7)-alkil-karbonil-csoport, cianocsoport, ~(CH2)q-OH csoport, (Ο2-Ο7)-alkil-O-(CH2)q)- csoport,Xj is hydrogen, (C1-C7) alkyl, formyl, (C1-C7) alkyl-carbonyl group, a cyano group, ~ (CH2) q-OH, (Ο2 Ο-7) alkyl-O ( CH 2 ) q) -,
R25COO-(CH2)q- csoport, (C1-C7)-alkil-NHCOO-(CH2)g- csoport, “nr16r17~ csoport, -CH2-NR2qRi9 csoport, -CH2-CH2-NRigR29 csoport, -(CH2)g-NR3COR4 csoport, -(CH2)g-N-R3COOR2Q-csoport, -(CH2)-NR3SO2 R 2i csoport,R25COO- (CH2) q- (C1-C7) alkyl -NHCOO- (CH2) g-, "nr 16 17 r ~ -CH2-NR2qRi9; -CH2-CH2-R29 NRig group, - (CH2) g-NR3COR4 group, - (CH2) gN-R3COOR Q 2 group, - a group of 2 (CH2) 2 -NR3S R
-(CH2)g-NR3CONR22R23 csoport, karboxilesöpört, (0^-07)-alkoxi-karbonil-csoport, -CONR22R23 csoport, karboxi-metil-csoport, (C2-C7)-alkoxi-karbonil-metil-csoport, -CH2-CONR22R23 csoport, merkaptocsoport vagy (C1-C4)-alkil-tiocsoport;- (CH 2 ) g -NR 3 CONR 22 R 2 3 group, carboxylic acid sweep, (O 2 -O 7 ) alkoxycarbonyl group, -CONR 22 R 23 group, carboxymethyl group, (C 2 -C 7) alkoxy -Carbonylmethyl, -CH 2 -CONR 22 R 2 3, mercapto or (C 1 -C 4) alkylthio;
- vagy pedig a hozzá kapcsolódó szénatommal és a piridin szomszédos szénatomjával együtt további kötést képez;or alternatively forms an additional bond with the carbon atom to which it is attached and the adjacent carbon atom of pyridine;
- q jelentése 0, 1 vagy 2;q is 0, 1 or 2;
- R3 jelentése hidrogénatom vagy (C1-C4)-alkilcsoport;- R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl;
- R4 jelentése hidrogénatom; (C1-C7)-alkilcsoport; (C3-C7)- cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy vagy több metilcsoporttal szubsztituálva lehet; fenilcsoport; piridilcsoport; vinilcsoport; vagy benzilcsoport;- R4 is hydrogen; (C1-C7) -alkyl; (C3-C7) -cycloalkyl, which may be unsubstituted or substituted with one or more methyl groups; phenyl; pyridyl; vinyl; or benzyl;
- vagy R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)t“ csoport;- or R3 and R4 together are - (CH2) t ';
- t jelentése 3 vagy 4;- t is 3 or 4;
- R35 jelentése hidrogénatom; (C1-C7)-alkilcsoport; (C3-C7)- cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan lehet, vagy pedig egy vagy több metilcsoporttal lehet szubsztituálva; fenilcsoport; vagy piridilcsoport;- R35 is hydrogen; (C1-C7) -alkyl; (C3-C7) cycloalkyl, which may be unsubstituted or substituted by one or more methyl groups; phenyl; or pyridyl;
- R^g és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (C1-C7)-alkilcsoport; R17 jelentése (C3-C7)-cikloalkil-metil-csoport, benzilcsoport vagy benzilcsoport lehet; vagy pedig R^g és R17 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklust képeznek, amely azetidin, pirrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, perhidroazepin és piperazin lehet, amely szubsztituálatlan vagy pedig 4-es helyzetben egy (C1-C4)-alkilcsoporttal szubsztituált lehet;- R 16 and R 17 are each independently hydrogen or (C 1 -C 7) alkyl; R 17 is (C 3 -C 7) -cycloalkylmethyl, benzyl or benzyl; or R 4 and R 17 together with the adjacent nitrogen form a heterocycle which may be azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine and piperazine, which may be unsubstituted or substituted in the 4-position with a (C 1 -C 4) alkyl group ;
- R^g és Rjg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (Cj-C7)-alkilcsoport; R19 (C3-C7)-cikloalkil-metilcsoportot vagy benzilcsoportot is jelenthet;- R RJG and g are each independently hydrogen or (Cj-C7) alkyl; R 19 may also be (C 3 -C 7) -cycloalkylmethyl or benzyl;
- r20 jelentése (¢^-07)-alkilcsoport vagy fenilcsoport;- r 20 is (1-4C) alkyl or phenyl;
- R21 jelentése (C3-C7)-alkilcsoport; aminocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy vagy két (Οχ-Ογ)-alkilcsoporttal szubsztituált lehet; vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom, (Ci~C7)-alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, (Ci~C7) -alkoxicsoport, karboxilcsoport, (Ci~C7)-alkoxi-karbonil-csoport, (C1-C7)alkil-karbonil-oxi-csoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy vagy két (C^-C7)-alkilcsoporttal szubsztituált lehet, ahol az említett szubsztieunsek azonosak vagy eltérők lehetnek; és- R21 is (C3-C7) -alkyl; amino which may be unsubstituted or substituted by one or two (Οχ-Ογ) -alkyl; or phenyl which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 7 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 7 ) -alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 7 ) 7 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 7 ) alkylcarbonyloxy, cyano, nitro and amino, which may be unsubstituted or substituted with one or two (C 1 -C 7 ) -alkyl groups, where said substituents may be the same or different; and
- R22 ®s R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (Ci~C7) -alkilcsoport; R23 jelentése (¢3-0-7)-cikloalkilcsoport, (¢3-0-7)-cikloalkil-metil-csoport, hidroxilcsoport, (C1-C4)-alkoxicsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport is lehet;R 2 2 and R 2 3 are independently hydrogen or (C 1 -C 7 ) -alkyl; R 2 3 may also be (¢ 3-0-7) -cycloalkyl, (¢ 3-0-7) -cycloalkylmethyl, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, benzyl or phenyl;
- vagy pedig R22 és R23 a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklust képezhetnek, amely azetidin, pirrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, perhidroazepin és piperazin lehet, ahol a heterociklusok szubsztituálatlanok, vagy pedig 4-es helyzetben egy (C1-C4)-alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek;or else R 22 and R 2 3 together with the adjacent nitrogen atom may form a heterocycle which may be azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine and piperazine, where the heterocycles are unsubstituted or at the 4-position of a (C 1 -C 4) - they may be substituted by alkyl;
- vagy egy (e) általános képletű csoport, amelybenor a group of the formula (e) in which
- R2 jelentése a fenti;- R 2 is as defined above;
- X2 jelentése oxigénatom; kénatom; szulfinilcsoport; szulfonilcsoport; -NR3- általános képletű csoport; (f) általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése (¢^-04)-alkilcsoport; vagy egy (g) általános képletű csoport;X 2 is O; S; sulfinyl; sulfonyl; -NR3-; a group of the general formula wherein Alk is a (1-4C) alkyl group; or a group of formula (g);
- R3 jelentése a fenti;- R 3 is as defined above;
- p jelentése 1, 2 vagy 3; és- p is 1, 2 or 3; and
- R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (C1-C4)-alkilosoport; vagy pedig R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklust képeznek, amely pirrolidin, piperidin vagy morfolin lehet;R5 and R8 are independently hydrogen or (C1-C4) alkyl; or R5 and R6 form a heterocycle together with the adjacent nitrogen atom, which may be a pyrrolidine, piperidine or morpholine;
ii - vagy egy (h) általános képletű Am2 csoport, amelyben J2 jelentése:ii - or an Am 2 group of formula (h) wherein J 2 is:
iil - (i) általános képletű csoport,il - a group of formula (i),
amely csoportokbanwhich groups
- R2 jelentése a fenti;- R 2 is as defined above;
- r jelentése 2 vagy 3; és- r is 2 or 3; and
- R24 jelentése (C1-C4)-alkilcsoport;R 24 is (C 1 -C 4) alkyl;
iii - vagy egy (n) általános képletű Am3 csoport, amelyben X3, X4 és X5 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszert képeznek, amely 5-9 szénatomot tartalmaz, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy fenilcsoporttal vagy egy benzilcsoporttal szubsztituált lehet; ésiii - or an Am 3 group of formula (n) in which X 3 , X 4 and X 5 together with the adjacent nitrogen atom form an azabicyclic or azatricyclic system containing from 5 to 9 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by a phenyl group or a benzyl group may; and
- Αθ jelentése anion;Αθ is an anion;
iv - vagy egy (o) általános képletű ΑΠ15 csoport, amelybeniv - or a group ΑΠ15 of the general formula (o) in which
J3 jelentése:J 3 means:
- egy (p) általános képletű csoport, amelyben- a group of the formula (p) in which
- Xg jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy -NR27 általános képletű csoport, amelyben R27 jelentése hidrogénatom vagy (C1-C3)-alkilcsoport;- Xg is oxygen, sulfur or a NR 27 radical, wherein two R 7 is hydrogen or (C1-C3) -alkyl;
- R25 jelentése hidrogénatom; (C^-C6)-alkilcsoport; (C3-C6)- alkenilcsoport, amelyben a viniles szénatom nem kötődik a nitrogénatomhoz; 2-hidroxi-etil-csoport; (C3-C7)-cikloalkilcsoport; fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-csoport, (C1-C4)-alkilcsoport, (C1-C4)-alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport és hidroxilcsoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; vagy egy 6-tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-csoport, (C1-C4)-alkilcsoport, (0^-04)-alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport és hidroxilcsoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek;- R 25 is hydrogen; (C1- C6 ) -alkyl; A (C3-C6) alkenyl group in which the vinyl carbon atom is not bonded to a nitrogen atom; 2-hydroxyethyl group; (C3-C7) -cycloalkyl; phenyl which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, nitro, amino and hydroxy, wherein the substituents are the same or they may be different; or a 6-membered heteroaryl containing one or two nitrogen atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 0 -C 4) alkoxy , nitro, amino and hydroxy, wherein said substituents may be the same or different;
- R26 jelentése hidrogénatom; fenilcsoport, amely szubszti- tuálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-csoport, (C1-C4)-alkilcsoport, (C1-C4)-alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport és hidroxilcsoport, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; (C^-Cg)-alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy hidroxilcsoporttal és/vagy egy, két vagy három fluoratommal szubsztituált lehet; (C3-C6)-cikloalkilesöpört; (C1-C5)-alkoxicsoport (csak, ha Χθ jelentése oxigén11 atom); (C3-C6)-cikloalkoxicsoport (csak ha X6 jelentése oxigénatom) ; -NR28R29 általános képletű, 0-7 szénatomot tartalmazó csoport; és R26 jelentése nem lehet szubsztituálatlan (C1-C4)-alkilcsoport, ha egyidejűleg X6 jelentése oxigénatom és R25 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom, trif luor-metil-csoport, (ci-c4) -alkilcsoport és (C1-C4)-alkoxicsoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; piridilcsoport; pirimidilcsoport; vagy olyan imidazolilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy (C1-C4)-alkilcsoporttal szubsztituált lehet;- R 2 6 is hydrogen; phenyl which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (C1-C4) -alkyl, (C1-C4) -alkoxy, nitro, amino and hydroxy, which are the same substituents or they may be different; A (C 1 -C 8) alkyl group which may be unsubstituted or substituted by a hydroxy group and / or one, two or three fluorine atoms; (C3-C6) -cikloalkilesöpört; A (C1-C5) alkoxy group (only when Χθ is oxygen11); (C 3 -C 6 ) -cycloalkoxy (only when X 6 is oxygen); -NR28 R29 group containing 0-7 carbon atoms in the formula; and R 2 6 cannot be unsubstituted (C 1 -C 4) alkyl when X 6 is oxygen and R 2 5 is phenyl which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl , ( C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy, wherein the substituents may be the same or different; pyridyl; pyrimidyl; or an imidazolyl group which is unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 4) alkyl group;
- vagy pedig R25 és R26 együtt olyan kétértékű L csoportot képeznek, amelyben az 1-es helyzet az Χθ szubsztituenst hordozó szénatomhoz kapcsolódik, és a kétértékű L szénhidrogéncsoport az alábbi csoportból van kiválasztva: trimetiléncsoport, cisz-propiléncsoport, tetrametiléncsoport, cisz-buteniléncsoport, cisz-but-3-enilén-csoport, cisz,cisz-butadieniléncsoport, pentametiléncsoport és ciszpenteniléncsoport, ahol az említett kétértékű szénhidrogéncsoport szubsztituálatlan, vagy pedig egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált lehet; és- or R25 and R26 together form a divalent L group in which the position 1 is attached to the carbon atom bearing the Χθ substituent and the divalent L hydrocarbon group is selected from the group consisting of trimethylene, cis-propylene, tetramethylene, cis-butenylene, cis -but-3-enylene, cis, cis-butadienylene, pentamethylene and cis-pentenylene, wherein said divalent hydrocarbon group is unsubstituted or substituted with one or two methyl groups; and
- R28 és R29 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (C1-C5)-alkilcsoport vagy (C3-C5)-cikloalkilcsoport; vagy pedig R28 és R29 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot képeznek, amely pirrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin (vagy annak S-oxidja) és piperazin lehet, és a heterociklus szubsztituálatlan, vagy pedig 4-es helyzetben metilcsoporttal vagy etilcsoporttal szubsztituált lehet;R28 and R29 are independently hydrogen, (C1-C5) -alkyl or (C3-C5) -cycloalkyl; or R 28 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle which may be pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) and piperazine and the heterocycle is unsubstituted or substituted in the 4-position by a methyl or ethyl group may;
- vagy a Z\ jelölésű piperidin-nitrogénatommal képzett Noxid-származékok;- or the Noxid derivatives formed with the piperidine nitrogen atom Z;
v - vagy egy (q) általános képletű Am6 csoport, amelybenv - or an Am 6 group of formula (q) in which
- X7 jelentése (Cj-Cg)-alkilcsoport vagy (C3-C3)-cikloalkilcsoport, ahol az említett alkil- és cikloalkilcsoportok szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel: halogénatom; (C3~C6)-cikloalkilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; hidroxilcsoport; (C1-C4)-alkoxicsoport; formiloxi-csoport; (C1~C4)-alkil-karbonil-oxi-csoport; arilkarbonil-csoport; heteroaril-karbonil-csoport; oxocsoport; iminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy a nitrogénatomon egy (Cj-Cg)-alkilcsoporttal, (C3-C5)-cikloalkilcsoporttal, formilcsoporttal (C1-C4)-alkil-karbonil-csoporttal vagy egy aril-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet; hidroxi-imino-csoport, amely szubsztituálatlan vagy az oxigénatomon egy (C1-C4)-alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal szubsztituált lehet; -NR3qR31 általános képletű csoport, amely 0-7 szénatomot tartalmaz; -NR32R33 általános képletű csoport; -C(=NR34)NR35R36 általános képletű csoport, amelyben az NR35R36 csoport 1-7 szénatomot tartalmaz; ésX 7 is (C 1 -C 8) -alkyl or (C 3 -C 3) -cycloalkyl, wherein said alkyl and cycloalkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen; (C3- C6 ) -cycloalkyl; CN; nitro; hydroxy; (C1-C4) -alkoxy; formyloxy; ( C 1 -C 4) alkylcarbonyloxy; an arylcarbonyl group; heteroaryl-carbonyl; O; an imino group which may be unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a (C1-C8) alkyl group, (C3-C5) cycloalkyl group, formyl group (C1-C4) alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group; a hydroxyimino group which may be unsubstituted or substituted on the oxygen atom with a (C 1 -C 4) alkyl group or a phenyl group; -NR3 qR3 one radical comprising 0-7 carbon atoms; -NR32R33; -C (= NR 34) NR 3 R 3 5 6 group of formula NR35R36 in which the group contains 1-7 carbon atoms; and
-CON(OR37)R33 általános képletű csoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők;-CON (OR37) R33, wherein said substituents are the same or different;
- R30 R31 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (C1-C5)-alkilcsoport vagy (C^-Cq)-cikloalkilcsoport; vagy pedig R3Q és R31 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot képeznek, amely pirrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin (vagy annak Soxidja) és piperazin lehet, ahol a heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig a 4-es helyzetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált lehet;- R30 R31 are independently hydrogen, (C1-C5) -alkyl or (C1-C5) -cycloalkyl; or R3Q and R31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group which may be pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its oxide) and piperazine, wherein the heterocyclic group is unsubstituted or is substituted in the 4-position by methyl or it may be substituted with ethyl;
- R32 jelentése hidrogénatom vagy (C^-C^-alkilcsoport;- R 32 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl;
- R33 jelentése formilcsoport; (C-L-C4) -alkil-karbonil-cso- port; aril-karbonil-csoport; heteroaril-karbonil-csoport; vagy -(=Xg)-NR35R36 általános képletű csoport, amelyben az -NR35R36 rész 1-7 szénatomot tartalmaz;- R33 is formyl; A (C-L-C4) alkylcarbonyl group; aryl-carbonyl; heteroaryl-carbonyl; or - (= Xg) -NR35R36 wherein the -NR35R36 moiety contains from 1 to 7 carbon atoms;
- Xg jelentése oxigénatom, kénatom, -NR34 általános képletű csoport vagy -CHR39 általános képletű csoport;Xg is oxygen, sulfur, -NR34 or -CHR39;
- R34 jelentése hidrogénatom vagy (C3-C4)-alkilcsoport; vagy pedig R34 és R36 együtt etiléncsoportot vagy trimetiléncsoportot képeznek;- R34 is hydrogen or (C3-C4) -alkyl; or by forming an ethylene or trimethylene and R 34 and R 36 together;
- R35 és R35 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (CJ-C5)-alkilcsoport vagy (Cg-Cg) -cikloalkilcsoport; vagy pedig R35 és R36 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot képeznek, amely pirrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin (vagy annak S-oxidja) és piperazin lehet, ahol a heterociklusos csoport szubsztituálatlan, vagy pedig 4-es helyzetben egy metilvagy etilcsoporttal szubsztituált lehet; vagy pedig R35 jelentése hidrogénatom vagy (C3-C4)-alkilcsoport, és R36 az R34 csoporttal együtt egy etiléncsoportot vagy egy trimetiléncsoportot képez;- R35 and R35 are independently hydrogen, (C1-C5) -alkyl or (C8-C8) -cycloalkyl; or R35 and R36 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group which may be pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) and piperazine, wherein the heterocyclic group is unsubstituted or is substituted in the 4-position by a methyl or it may be substituted with ethyl; or R 35 is hydrogen or (C 3 -C 4) -alkyl, and R 36 together with R 34 is an ethylene or a trimethylene group;
- R37 és R38 jelentése egymástól függetlenül (¢3-03)-alkilcsoport ;- R 37 and R 38 is independently (¢ 3-03) alkyl;
- R39 jelentése cianocsoport, nitrocsoport vagy -SO2R40 általános képletű csoport; és- R39 is cyano, nitro or -SO2R40; and
- R40 jelentése (C1-C4)-alkilcsoport vagy fenilcsoport; és ha X7 jelentése ciklusos csoport, vagy pedig ha az X7 szubsztituens egy gyűrűs csoport vagy egy gyűrűs csoportot tartalmaz, az említett gyűrűs csoportok még szubsztituálva lehetnek az egyik szénatomon egy vagy több (¢2-03)-alkilcsoporttal; és ha az X7 csoport egyik szubsztituense egy árucsoportot vagy egy heteroarilcsoportot tartalmaz, az említett arilcsoport vagy heteroarilcsoport még monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom, (0^-04)-alkilcsoport, (C1-C4)-alkoxicsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport és nitrocsoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek;- R40 is (C1-C4) -alkyl or phenyl; and when X7 is a cyclic group, or when the substituent X7 contains an cyclic group or an cyclic group, said cyclic groups may be further substituted on one carbon atom with one or more (¢ 2-03) alkyl groups; and when one of the substituents on X7 contains a commodity group or a heteroaryl group, said aryl or heteroaryl group may be further monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, (C0-C4) -alkyl, (C1-C4) -alkoxy, cyano. , trifluoromethyl and nitro, wherein said substituents may be the same or different;
vi - vagy egy (r) általános képletű Am7 csoport, amelybenvi - or an Am7 group of formula (r) in which
- Xg és X^o jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy pedig Xg jelentése hidrogénatom és X^q jelentése hidroxilcsoport;X 8 and X 40 are each independently hydrogen; or Xg is hydrogen and Xg is hydroxy;
“ Xll jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy arilcsoporttal, egy aril-karbonil-csoporttal, egy heteroarilcsoporttal vagy egy heteroaril-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol az említett arilcsoport vagy heteroarilcsoport monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az aromás vagy heteroaromás gyűrűben és egy szénatomon, ahol a szubsztituens az alábbi csoportból lehet kiválasztva: halogénatom; cianocsoport; trifluor-metil-csoport; nitrocsoport; hidroxilcsoport;"X11 is an aryl or heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with an aryl group, an arylcarbonyl group, a heteroaryl group or a heteroarylcarbonyl group, wherein said aryl or heteroaryl group is monosubstituted or polysubstituted on the carbon atom or the aromatic heteroaryl or wherein the substituent may be selected from the group consisting of: halogen; CN; trifluoromethyl group; nitro; hydroxy;
(C1-C5)-alkoxicsoport; formil-oxi-csoport; (Ci~C4)-alkilkarbonil-oxi-csoport; 0-7 szénatomot tartalmazó -NR30R31 általános képletű csoport; -NR32R33 általános képletű csoport; -C(=NR34)NR35R36 általános képletű csoport, amelyben az -NR35R36 rész 1-7 szénatomot tartalmaz; -COOR4i általános képletű csoport; -CONR42R43 általános képletű csoport, amelyben az -NR42R43 képletű rész 1-7 szénatomot tartalmaz; merkaptocsoport; -S(0)sR44 általános képletű csoport; (C1-C5)-alkilcsoport; formilcsoport; és (C^-C4)-alkil-karbonil-csoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek, és azzal a megkötéssel, hogy ha Xg és X^q egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor Xll jelentése olyan fenilcsoporttól eltérő csoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: halogénatom, trifluor-metil-csoport, (Ci~C4)-alkilcsoport és (Ci~C4) -alkoxicsoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; piridilcsoporttól eltérő csoport; pirimidilcsoporttól eltérő csoport; vagy olyan, imidazolilcsoporttól eltérő csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy (C^-C4)-alkilcsoporttal szubsztituált lehet;(C1-C5) alkoxy group; formyloxy group; A (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy group; A group of the formula -NR30R31 having from 0 to 7 carbon atoms; -NR32R33; -C (= NR 34) NR 5 R 36 3 group of the formula -NR35R36 wherein the portion comprises 1-7 carbons; -COOR 4 group of the formula; -CONR 42 R 43 , wherein -NR 42 R 43 contains 1 to 7 carbon atoms; SH; -S (O) s R 44 ; (C1-C5) alkyl; CHO; and (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl, wherein said substituents may be the same or different and provided that when Xg and Xg are both hydrogen, then X11 is other than phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy, wherein said substituents may be the same or different; a group other than pyridyl; a group other than pyrimidyl; or a group other than imidazolyl which is unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl group;
vagy pedig X10 jelentése hidrogénatom és Xg és X^ jelentése az X32 csoporttal és a piperidincsoport azon szénatomjával együtt, amelyhez kapcsolódnak, olyan spirogyűrűt képeznek, amelyben X^ jelentése orto-helyzetben egy X12 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, amely maga az Xg csoporthoz kapcsolódik, ahol az említett fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituált lehet az alábbi csoportba tartozó valamelyik szubsztituenssel: halogénatom, (C1-C3)-alkilcsoport, (Ci~C3)-alkoxicsoport, hidroxilcsoport, (C3-C3)-alkil-tio-csoport, (C1-C3)-alkil-szulfinil-csoport és (C3-C3)-alkil-szulfonil-csoport; az X12 csoport jelentése metiléncsoport, karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport; és X9 jelentése oxigénatom vagy olyan -NR45csoport, amelyben R45 jelentése hidrogénatom vagy (03-03)alkilcsoport;or X 10 is H and X and X ^ are the X 32 group and the piperidine with the carbon atom to which they are attached form a spiro ring, wherein X ^ is ortho-substituted phenyl with an X 12 group which is itself attached to the Xg group wherein said phenyl is unsubstituted or substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, (C1-C3) alkyl, (Cl- C3) alkoxy, hydroxy, (C3-C3) alkyl-S-- , (C1-C3) alkylsulfinyl and (C3-C3) alkylsulfonyl; X 12 is methylene, carbonyl or sulfonyl; and X9 is oxygen or -NR45 wherein R45 is hydrogen or (03-03) alkyl;
- R30, R33, ^32' r33' r34' r35 és R36 jelentése megegyezik a az Am6 csoporttal kapcsolatban fentebb adott jelentésekkel;R 30, R 33, R 32 ' r 33' r 34 ' r 35 and R 36 have the same meaning as previously defined for Am 6 ;
- R41 jelentése hidrogénatom, (C3-C5)-alkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, aril-metil-csoport vagy heteroaril-metil-csoport;R41 is hydrogen, (C3-C5) -alkyl, aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl;
- R42 és R43 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (C3-C5)-alkilcsoport vagy (C3-C5)-cikloalkilcsoport; vagy pedig R42 és R43 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust képeznek, amely pirrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin (vagy annak S-oxidja) és piperazin lehet, ahol a heterociklus szubsztituálatlan, vagy pedig 4-es helyzetben metilcsoporttal vagy etilcsoporttal szubsztituált lehet;R42 and R43 are each independently hydrogen, (C3-C5) alkyl or (C3-C5) cycloalkyl; or R 42 and R 43 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle which may be pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine (or its S-oxide) and piperazine, wherein the heterocycle is unsubstituted or is substituted in the 4-position by methyl or ethyl it may be substituted;
- s jelentése 0, 1 vagy 2; és- s is 0, 1 or 2; and
- R44 jelentése (03-05)-alkilcsoport, (C3-C5)-cikloalkilcso- port, arilcsoport vagy heteroarilcsoport;- R44 is (03-05) -alkyl, (C3-C5) -cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
- és ha X33 vagy annak egy szubsztituense ciklusos csoportot tartalmaz, az említett ciklusos csoport még szubsztituálva lehet egy vagy több metilcsoporttal; és ha az X33 csoport» » Λ nak vagy Χχχ egy szubsztituensének egy részét képező heteroarilcsoport egy nitrogénatomot tartalmaz heteroatomként, az említett nitrogénatom még szubsztituálva lehet egy (cl~c5)-alkilcsoporttal; és ha Χχχ vagy Χχχ egy szubsztituense egy (Cx-C5)-alkilcsoportot, (Cx~C5)-alkoxicsoportot, formilcsoportot vagy (C1-C4)-alkil-karbonil-csoportot tartalmaz, az említett (0χ-05)-alkilcsoport, (C1-C5)-alkoxicsoport, formilcsoport vagy (0χ-04)-alkil-karbonil-csoport még külön szubsztituálva lehet egy hidroxilcsoporttal, egy (C1-C3)-alkoxicsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, azzal a megkötéssel, hogy egy nitrogénatomhoz vagy egy oxigénatomhoz kapcsolódó szénatom nem lehet szubsztituálva hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal, továbbá azzal a megkötéssel, hogy egy (C1-C4)-alkil-karbonil-csoport ahelyzetében levő szénatom nem lehet szubsztituálva klóratommal, brómatommal vagy jódatommal;and when X33 or one of its substituents contains a cyclic group, said cyclic group may be further substituted with one or more methyl groups; and when heteroaryl group which X33 »» Λ part Χχχ or a substituent containing one nitrogen atom as hetero atom, the said nitrogen atom may be additionally substituted by a (C l ~ c 5) -alkyl; and if Χχχ Χχχ a substituent or a (Cx-C5) -alkyl residues (Cx ~ C5) -alkoxicsoportot, formyl or (C1-C4) -alkyl-carbonyl-containing group of said (5 0χ-0) - alkyl, (C 1 -C 5) -alkoxy, formyl or (O-O 4 ) -alkylcarbonyl may be further separately substituted with hydroxy, a (C 1 -C 3) -alkoxy or one or more halogen atoms, provided that the carbon atom to which a nitrogen atom or an oxygen atom is attached cannot be substituted by a hydroxy group or an alkoxy group, with the proviso that a carbon atom in the position of a (C 1 -C 4) alkylcarbonyl group cannot be substituted by chlorine, bromine or iodine;
vii - vagy egy (s) általános képletű Am8 csoport, amelyben J4 jelentése:vii - or an Am 8 group of formula (s) in which J 4 is:
νίίχ - vagy egy (t) általános képletű csoport, amelybenνίίχ - or a group of the general formula (t) in which
Χχ3 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált vagy triszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituensekkel: halogénatom, (Οχ-Οθ)-alkoxicsoport, (ϋχ-Ο^)-alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; benzilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált, diszubsztituált vagy triszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituensekkel: halogénatom, (Όχ-Οθ)-alkoxicso·♦· ·«Χχ3 represents a phenyl group which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted or trisubstituted with substituents selected from the group consisting of halogen, (Ο-Οθ) -alkoxy, (ϋχ-Ο)) -alkyl and trifluoromethyl, wherein the substituents are the same or may; a benzyl group which may be unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with substituents selected from the group consisting of halogen, (Όχ-Οθ) -alkoxy, · «.
- 18 port, (C^-Cg)-alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált, diszubsztituált vagy triszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek az alábbi csoportból vannak kiválasztva: halogénatom, (C^-Cg)-alkoxicsoport, (C^-Cg)-alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; piridilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet, és a szubsztituensek az alábbi csoportból vannak kiválasztva: halogénatom, (Ci~Cg)-alkilcsoport és (C^-Cg)-alkoxicsoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; vagy tienilesöpört,- 18 powders, (C 1 -C 8) alkyl and trifluoromethyl, wherein the substituents may be the same or different; naphthyl, which may be unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, wherein the substituents are selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 8) -alkoxy, (C 1 -C 8) -alkyl and trifluoromethyl, where the substituents are they may be the same or different; pyridyl, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, and which substituents are selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 8) alkyl and (C 1 -C 8) alkoxy, wherein the substituents may be the same or different; or swept away
- X14 jelentése -CONHR4g általános képletű csoport; és- X 14 is -CONHR 4 g; and
- R46 jelentése- R 46 is as defined
-CH3-CHOH-CH-COO-(C1-C6)-alkil-csoport;-CH 3 -CHOH-CH-COO- (C 1 -C 6 ) alkyl;
(C-L-Cg) -alkil-OCO-CH2-CH2-CH-COO-(C1-C6)-alkil-csoport;(C 1 -C 8 ) alkyl-OCO-CH 2 -CH 2 -CH-COO- (C 1 -C 6 ) alkyl;
vagy egy -CH2CH2N(CH3)2 csoport;or a -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 group;
amely csoportokban:in which groups:
- R47 jelentése hidrogénatom, (C^-Cg)-alkilcsoport vagy benzilesöpört; és- R 4 7 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl or benzyl; and
- R48 jelentése 1-3 szubsztituens az alábbi csoportból kiválasztva: hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, (C^-Cg)-alkilcsoport és (C3-Cg)-alkoxicsoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek;- R 48 is 1-3 substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 8) alkyl and (C 3 -C 8) alkoxy, wherein said substituents may be the same or different;
·· 5 ···· ··»* * ··· ·«· * · · · ··· ··· ·*· e·· viii - vagy egy Amg képletü csoport, amely az alábbi cso- portból kiválasztott spirocsoportot képez:··· ·············································································································· · form:
a) 1-metánszulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)a) 1-Methanesulfonyl-spiro (indoline-3,4'-piperidin-1'-yl)
b) 1-benzil-oxi-karbonil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)b) 1-Benzyloxycarbonyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
c) spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)c) spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
d) 1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)d) 1-Acetyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
e) 1-propionil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)e) 1-Propionyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
f) 1-formil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)f) 1-Formyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
g) 1-terc-butil-karbonil-spiro(indolin-3,41-piperid-1'-il)g) 1-tert-butylcarbonyl-spiro (indoline-3,4 1 piperid-1'-yl)
h) 1-metil-amino-karbonil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)h) 1-Methylaminocarbonyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
i) 1-etoxi-karbonil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)i) 1-Ethoxycarbonyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
j) 1-etán-szulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)j) 1-Ethanesulfonyl-spiro (indoline-3,4'-piperidin-1'-yl)
k) l-izopropán-szulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-k) 1-Isopropanesulfonyl-spiro (indoline-3,4'-piperid-1'-
-il)yl)
l) 1'-metil-l-metán-szulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidino-l) 1'-methyl-1-methanesulfonyl-spiro (indoline-3,4'-piperidino-
-1') jód-1 ') iodine
m) 1-(2-amino-acetil)spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)m) 1- (2-Aminoacetyl) spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
n) 1-metil-spiro(indol-2-on-3,4'-piperid-1'-il)n) 1-Methyl-spiro (indol-2-one-3,4'-piperidin-1'-yl)
o) 2-metil-spiro(izoindol-l-on-3,4'-piperid-1'-il)o) 2-Methyl-spiro (isoindol-1-one-3,4'-piperidin-1'-yl)
p) spiro(2-oxo-tetrahidrokinolin-4,4'-piperid-1'-il)p) spiro (2-oxo-tetrahydroquinoline-4,4'-piperidin-1'-yl)
q) 1-metil-spiro(2-oxo-tetrahidrokinolin-4,4'-piperid-1'-il)q) 1-Methyl-spiro (2-oxo-tetrahydroquinolin-4,4'-piperidin-1'-yl)
r) spiro(2,3-dihidrobenzotiofén-3,41-piperid-1'-il)r) spiro (2,3-dihydrobenzothiophene 3,4-1 piperidin-1'-yl)
s) 5-fluor-spiro(2,3-dihidrobenzofurán-3,4'-piperid-1'-il)s) 5-Fluoro-spiro (2,3-dihydrobenzofuran-3,4'-piperidin-1'-yl)
t) spiro(2,3-dihidrobenzofurán-3,4'-piperid-1'-il)t) spiro (2,3-dihydrobenzofuran-3,4'-piperidin-1'-yl)
u) spiro(2,3-dihidrobenzotiofén-3,4 *-piperid-11-il)-1-oxidu) spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4 * piperidin- 11 -yl) -1-oxide
v) spiro(2,3-dihidrobenzotiofén-3,4'-piperid-1'-il)-1,1-di- oxidv) spiro (2,3-dihydrobenzothiophene-3,4'-piperidin-1'-yl) -1,1-dioxide
w) 5-fluor-l-metánszu1főni1-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'20 ·« ···· * · ··· »·· • «w) 5-Fluoro-1-methanesulfonyl-spiro (indoline-3,4'-piperid-1'20 · ······························
-il)yl)
χ) 1-metánszulfonil-5-metoxi-spiro(indolin-3,4'-piperid-1' -il)χ) 1-Methanesulfonyl-5-methoxy-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
y) 1-metánszulfonil-5-metil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1' -il)y) 1-Methanesulfonyl-5-methyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl)
z) 5-klór-l-metánszulfonil-spiro(indolin-3, 4'-piperid-1’-il) aa) 7-fluor-l-metánszulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperid-l'-il) ab) l-acetil-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il) ac) l-acetil-5-klór-spiro(indolin-3,4'-piperid-11-il) ad) l-acetil-5-metil-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il) ae) l-acetil-6-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il) af) l-acetil-4-fluor-spiro(indolin-3,4·-piperid-1'-il), azzal a megkötéssel, hogyz) 5-Chloro-1-methanesulfonyl-spiro (indolin-3,4'-piperidin-1'-yl) aa) 7-Fluoro-1-methanesulfonyl-spiro (indoline-3,4'-piperid-1'-yl) il) ab) 1-acetyl-5-fluoro-spiro (indoline-3,4'-piperidin-1'-yl) ac) 1-acetyl-5-chloro-spiro (indoline-3,4'-piperid-1) 1 -yl) ad) 1-acetyl-5-methyl-spiro (indoline-3,4'-piperidin-1'-yl) ae) 1-acetyl-6-fluoro-spiro (indoline-3,4'-piperidine) -1'-yl) f) 1-acetyl-4-fluoro-spiro (indolin-3,4-piperidin-1'-yl), provided that
- Rí nem lehet w-(C1-C4)-alkoxi-(C2-C4)-alkilén-csoport vagy uu-(C1-C4)-alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, ha Am jelentése Ακίβ csoport;- R 1 cannot be w- (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 2 -C 4) -alkylene or uu- (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyloxy (C 2 -C 4) -alkylene when Am is Ακίβ;
és azok ásványi vagy szerves savakkal képzett sói, ahol erre lehetőség van, vagy azok kvaterner ammónium sói, ahol ilyen lehetőség van.and their mineral or organic acid salts, where appropriate, or their quaternary ammonium salts, where possible.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak sóképzésre. Ezek a sók lehetnek ásványi vagy szerves savakkal képzett olyan sók, amelyek lehetővé teszik az (I) általános képletű vegyületek megfelelő elkülönítését vagy kristályosítását; ilyen savak a pikrinsav, az oxálsav vagy az optikailag aktív savak, például a mandulasav vagy a kámforszulfonsav, továbbá olyan ásványi vagy szerves savak, amelyek gyógyászatilag el21 fogadható sókat képeznek; ilyen sók a hidroklorid, a hidrobromid, a szulfát, a hidrogén-szulfát, a dihidrogén-foszfát, a metán-szulfonát, a metil-szulfát, a maleát, a fumarát, a naftalin-2-szulfonát, a glikolát, a glukonát, a citrát, az izetionát, a benzolszulfonát és a p-toluol-szulfonát.The compounds of formula I are suitable for salt formation. These salts may be salts with mineral or organic acids which allow the appropriate isolation or crystallization of the compounds of formula (I); such acids are picric acid, oxalic acid or optically active acids, such as mandelic acid or camphorsulfonic acid, and mineral or organic acids which form pharmaceutically acceptable salts; such salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, naphthalene-2-sulfonate, glycolate, gluconate, citrate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
Ha Am jelentése Am^ vagy Airi5, az (I) általános képletű vegyületekből kvaterner ammónium sókat is lehet képezni. Ekkor az Am csoport az alábbi jelentésű lehet:When Am is Am4 or Air15, the compounds of formula I can also be formed into quaternary ammonium salts. The Am group can then have the following meaning:
- vagy (x) általános képletű Am4 csoport, amelyben- or an Am 4 group of the formula (x) in which
- jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel;- has the same meaning as defined above for the compounds of formula (I);
- Q jelentése (Ci-Cg)-alkilcsoport vagy benzilcsoport, amely szubsztituensek vagy axiális helyzetben, vagy pedig ekvatoriális helyzetben vannak; ésQ represents a (C1-C8) alkyl group or a benzyl group which is substituted either in the axial position or in the equatorial position; and
- Αθ egy aniont jelent;- Αθ represents an anion;
- vagy pedig (y) általános képletű Am10 csoport, amelyben- or an Am 10 group of the formula (y) in which
- J3 jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel;- J3 is as defined above for compounds of formula (I);
- Q jelentése a fenti; ésQ is as defined above; and
- A^ aniont jelent.- ^ means anion.
Közelebbről a Z csoport fenilcsoport lehet, amely szubsztituálatlan lehet, vagy pedig egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat.In particular, the Z group may be a phenyl group which may be unsubstituted or may contain one or more substituents.
Ha Z jelentése fenilcsoport, monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet, különösen a 2,4-helyzetben, de például 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben is lehetnek a szubsztituensek; triszubsztituált is lehet, különösen 2,4,6-helyzet ben, de például 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- vagy 3,4,5-helyzetben is lehetnek a szubsztituensek; továbbá tetraszubsztituált is lehet, például 2,3,4,5-helyzetben, sőt pentaszubsztituált is lehet.When Z is phenyl, it may be monosubstituted or disubstituted, especially at the 2,4-position, but also for example at the 2,3-, 4,5-, 3,4- or 3,5-position; they may also be trisubstituted, especially in the 2,4,6-position, but may also be substituted, for example, in the 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- or 3,4,5-position; it may also be tetrasubstituted, for example in the 2,3,4,5 position, or even penta substituted.
A Z csoport biciklusos aromás csoport, így 1- vagy 2naftilcsoport is lehet; vagy Z jelentése 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indenilcsoport is lehet, amelyben egy vagy több kötés hidrogénezve lehet, és az is lehetséges, hogy az említett csoportok szubsztituálatlanok, vagy pedig adott esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmaznak, így alkilcsoportot, fenilcsoportot, cianocsoportot, hidroxi-alkil-csoportot, hidroxilcsoportot, oxocsoportot, alkil-karbonil-amino-csoportot, alkoxi-karbonil-csoportot, tioalkilcsoportot, halogénatomot, alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot, amelyekben az alkilcsoport és az alkoxicsoport 1-4 szénatomot tartalmaz.The Z group may be a bicyclic aromatic group such as 1 or 2 naphthyl; or Z may be 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indenyl wherein one or more of the bonds may be hydrogenated and it is also possible for said groups to be unsubstituted or optionally they contain one or more substituents such as alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl, thioalkyl, halogen, alkoxy or trifluoromethyl; the alkyl group and the alkoxy group contain from 1 to 4 carbon atoms.
A Z csoport lehet piridilcsoport, tia-diazolilcsoport, indolilcsoport, indazolilcsoport, imidazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, benzotriazolilcsoport, benzofuranilcsoport, benzotienilcsoport, benzotiazolilcsoport, benzizotiazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, benzoxazolilcsoport, benzizoxazolilcsoport, benzoxazinilcsoport, benzodioxinilcsoport, izoxazolilcsoport, benzopiranilcsoport, tiazolilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piranilcsoport, kromenilcsoport, izobenzofuranilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, pirazinilesöpört, pirimidinilesöpört, piridazinilcsoport, indolizinilesöpört, ftálazinilesöpört, kinazolinilcsoport, akridinilesöpört, izotiazolilesöpört, izokromanilcsoport, kromanilesöpört vagy karboxi-aril-csoport is, ame23 lyben egy vagy több kettős kötés hidrogénezve lehet, és az említett csoportok szubsztituálatlanok lehetnek, vagy pedig adott esetben egy vagy több szubsztituens tartalmazhatnak, így alkilcsoportot, fenilcsoportot, cianocsoportot, hidroxialkil-csoportot, hidroxilcsoportot, alkil-karbonil-aminocsoportot, alkoxi-karbonil-csoportot vagy tioalkilcsoportot, amelyekben az alkilcsoport és az alkoxicsoport 1-4 szénatomot tartalmaz.A group may be a pyridyl, thiazolyl diazolilcsoport, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazinilcsoport, benzodioxinyl, isoxazolyl, benzopiranilcsoport, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl , chromenyl group, isobenzofuranyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolizinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, acridinyl group, hydroxy group, and isochromanyl group; they may be unsubstituted or optionally substituted by one or more substituents such as alkyl, phenyl, ortho, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl or thioalkyl wherein the alkyl and alkoxy groups contain from 1 to 4 carbon atoms.
A találmány különösen olyan, (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben:More particularly, the present invention relates to compounds of formula I wherein:
- Z jelentése Z', és az alábbi jelentésű lehet:- Z is Z 'and may have the following meaning:
. fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituensekkel: halogénatom; trifluor-metil-csoport; cianocsoport; hidroxilcsoport; nitrocsoport; aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet (C1-C4)-alkilcsoporttal; benzil-amino-csoport; karboxilcsoport; (C^-C^q)-alkilcsoport; (C3-C3)-cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet metilcsoportokkal; (Cj-C^q)-alkoxicsoport; (C3-C8)-cikloalkoxicsoport, amely szubsztituálatlan lehet, vagy pedig monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet metilcsoportokkal; merkaptocsoport; (Ci-C^o)-alkil-tio-csoport; formil-oxi-csoport; (C1-C5)-alkil-karbonil-oxi-csoport; formilamino-csoport; (Ci-Cg)-alkil-karbonil-amino-csoport; benzoil-amino-csoport; (C1-C4)-alkoxi-karbonil-csoport; (C3-C7)-cikloalkoxi-karbonil-csoport; karbamoilcsoport, amely szubsztituálatlan lehet, vagy pedig monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet (C-l-C4)-alkilcsoportokkal; ureidocsoport, amely szubsztituálatlan vagy a 3-as helyzetben monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet (ci-c4) alkilcsoportokkal vagy (C3-C7)-cikloalkilcsoportokkal; és (pirrolidin-l-il)-karbonil-amino-csoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek;. phenyl which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with substituents selected from the group consisting of halogen; trifluoromethyl group; CN; hydroxy; nitro; an amino group which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with (C 1 -C 4) alkyl; benzylamino group; carboxy; (C ^ -C ^ q) alkyl; A (C3-C3) -cycloalkyl group which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with methyl groups; (Cj-C ^ q) alkoxy; (C3-C8a) -cycloalkoxy group which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with methyl groups; SH; (Ci-C ^ o) alkyl-thio; formyloxy group; (C1-C5) alkyl-carbonyl-oxy group; hydroxyformamide; (Ci-Cg) alkyl-carbonyl-amino; benzoylamino group; (C1-C4) alkoxy-carbonyl; (C3C7) -cikloalkoxi-carbonyl; a carbamoyl group which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted (C-1-C4) -Alkilcsoportokkal; an ureido group which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted in the 3-position (ci-c4) alkyl groups or (C3-C7) cycloalkyl groups; and (pyrrolidin-1-yl) carbonylamino, wherein said substituents may be the same or different;
. naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal , (C1-C4)-alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy ((^-04)-alkoxicsoporttal; vagy . piridilcsoport, tienilcsoport, indolilcsoport, kinolilcsoport, benzotienilcsoport vagy imidazolilcsoport.. a naphthyl group which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by halogen, trifluoromethyl, (C1-C4) -alkyl, hydroxy or ((-O4) -alkoxy) or pyridyl, thienyl, indolyl, quinolyl or benzothienyl.
A találmány előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, amelyek képletében:Preferably, the present invention also relates to compounds of formula I wherein:
- Am jelentése:- Am means:
i - vagy egy (a) általános képletű Am^ csoport, amelyben jelentése i-L - vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxilcsoport, (C1-C4)-alkoxicsoport, (0^-04)-alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; piridilcsoport; tienilcsoport; pirimidilcsoport; vagy olyan imidazolilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy (C1-C4)-alkilcsoporttal szubsztituált lehet;i - or an amino group of the formula (a) wherein iL - or a group of the formula (b) in which R 2 is phenyl which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, ( C 1 -C 4) alkoxy, (C 0 -C 4) alkyl and trifluoromethyl wherein said substituents may be the same or different; pyridyl; thienyl; pyrimidyl; or an imidazolyl group which may be unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 4) alkyl group;
12 - vagy egy (c) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti;1 2 - or a group of formula (c) wherein R 2 is as defined above;
13 - vagy egy (d) általános képletű csoport, amelyben:1 3 - or a group of formula (d) in which:
- R2 jelentése a fenti;- R 2 is as defined above;
- x jelentése 0 vagy 1;- x is 0 or 1;
- X3 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; (C3-C4)-alkoxi- csoport; (Ci-C6)-alkil-karbonil-oxi-csoport; benzoil-oxi-csoport; karboxilcsoport; (C3-C4)-alkoxi-karbonil-csoport;X 3 is hydrogen; hydroxy; A (C3-C4) alkoxy group; (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy; benzoyloxy groups; carboxy; (C3-C4) alkoxy-carbonyl;
aminocsport; -NR3COR4 általános képletű csoport; cianocsoport; -CH2NH2 csoport; -CH2NR3COR4 általános képletű csoport; -CH2OH csoport; -CH2-O-Alk általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése (C3-C4)-alkilcsoport; vagy egy -CH2-O-COR35 általános képletű csoport;amino-group; -NR3COR4; CN; -CH 2 NH 2 ; -CH2 NR3COR4 radical; -CH 2 OH; -CH 2 -O-Alk wherein Alk is (C 3 -C 4) -alkyl; or a group -CH 2 -O-COR 35;
- vagy pedig X3 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, valamint a piperidingyűrű szomszédos szénatomjával együtt egy további kötést képez;- or X 3 forms an additional bond with the carbon atom to which it is attached and with the adjacent carbon atom of the piperidine ring;
- R3 jelentése hidrogénatom vagy (C3-C4)-alkilcsoport;- R3 is hydrogen or (C3-C4) -alkyl;
- R4 jelentése (C1-C7)-alkilcsoport; (C3-C7)-cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig egy vagy több metilcsoporttal szubsztituálva lehet; fenilcsoport; piridilesöpört; és- R4 is (C1-C7) -alkyl; A (C3-C7) -cycloalkyl group which may be unsubstituted or substituted by one or more methyl groups; phenyl; piridilesöpört; and
- R35 jelentése R4 csoport;- R35 is R4;
- vagy egy (e) általános képletű csoport, amelyben:- or a group of formula (e) in which:
- R2 jelentése a fentebbi meghatározás szerinti;- R 2 is as defined above;
- X2 jelentése oxigénatom; kénatom; szulfinilcsoport; szulfonilcsoport; -NR3- általános képletű csoport; (f) általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése (C3-C4)-alkilesöpört; vagy egy (g) általános képletű csoport;X 2 is O; S; sulfinyl; sulfonyl; -NR3-; (f) wherein Alk is (C3-C4) alkyl; or a group of formula (g);
- R3 jelentése a fenti;R3 is as defined above;
- p jelentése 1, 2 vagy 3; és- p is 1, 2 or 3; and
- R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (C1-C4)-alkilcsoport;- R5 and R6 are each independently hydrogen or (C1-C4) -alkyl;
- vagy pedig R5 és R6 jelentése azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoport, amely pirrolidin, piperidin és morfolin lehet;or else R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic group selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine;
li - vagy egy (h) általános képletű Am2 csoport, amelybenli - or an Am2 group of formula (h) in which
J2 jelentése:J 2 means:
ül vagy egy (i) általános képletű csoport,or a group of formula (i),
Ü2 vagy egy (j) általános képletű csoport, amely csoportokbanÜ2 or a group of formula (j) in which
R2 jelentése a fenti meghatározás szerinti;R2 is as defined above;
iii - vagy egy (n)iii - or one (n)
X3, X4 és X5 azzal általános képletű Απίβ csoport, amelyben a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszert képeznek, amely 5-9 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan, vagy pedig egy fenilcsoporttal vagy egy benzilcsoporttal szubsztituált lehet;X3, X4 and X5 are the radicals of formula wherein together with the nitrogen to which they are attached form an azabicyclic or azatricyclic ring system containing from 5 to 9 carbon atoms and unsubstituted or substituted by a phenyl or a benzyl group;
- A® jelentése anion;- A is an anion;
- n jelentése 2;- n is 2;
- Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból választott szubsztituenssel: halogénatom, (C1-C4)alkoxicsoport, (C2-C4)-alkilcsoport és trifluor-metil-csoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek; tienilcsoport; benzotienilcsoport; naftilcsoport; vagy olyan indolilcsoport, amely szubsztituálat lan, vagy pedig (C1-C4)-alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal N-szubsztituált lehet;Ar is phenyl, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 2 -C 4) alkyl and trifluoromethyl, wherein said substituents may be the same or different; thienyl; benzothienyl; yl; or an indolyl group which is unsubstituted or may be N-substituted with (C 1 -C 4) alkyl or benzyl;
- Rj jelentése -(Ci-C4)-alkoxi-(C2~C4)-alkilén-csoport;R 1 is - (C 1 -C 4) alkoxy (C 2 -C 4) alkylene;
(C3-C4)-alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport; benzoil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport; uj-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport; ^-(03-04) -alkil-tio-(C2-C4) -alkilén-csoport; l-(C3-C4)-aklkil-karbonil-(C2-C4)-alkilén-csoport; r-karboxi- (C2-C4)-alkilén-csoport; vagy te-(C3-C4)-alkoxi-karbonil-(C2-C4)-alkilén-csoport;(C3-C4) alkyl-carbonyloxy (C2-C4) -alkylene; benzoyloxy (C2-C4) -alkylene; uj-hydroxy- (C2-C4) -alkylene; (1-4C) alkylthio (C 2 -C 4) alkylene; l- (C3-C4) -aklkil alkylcarbonyl (C2-C4) -alkylene; r-carboxy (C2-C4) alkylene; or te- (C3-C4) alkoxycarbonyl (C2-C4) alkylene;
- T jelentése közvetlen kötés, hidroxi-metilén-csoport, (C3-C4)-alkoxi-metilén-csoport, (C3-C5)-alkiléncsoport, viniléncsoport, oxigénatom vagy -NR7- csoport;T is a direct bond, a hydroxymethylene group, a (C3-C4) alkoxymethylene group, a (C3-C5) alkylene group, a vinylene group, an oxygen atom or a -NR7 group;
- R7 jelentése hidrogénatom vagy (C3-C4)-alkilcsoport; és- R7 is hydrogen or (C3-C4) -alkyl; and
- Z jelentése:- Z stands for:
- fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituensekkel: halogénatom; trifluor-metil-csoport; cianocsoport; hidroxilcsoport; nitrocsoport; aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet (¢3-04)-alkilcsoporttal; benzil-amino-csoport; karboxilcsoport; (C^-C^q)-alkilcsoport; (C3~C8)-cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet metilcsoporttal; (C^-C^q)-alkoxicsoport; (C3-C8)-cikloalkil-oxi-csoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet metilcsoporttal; merkaptocsoport; (C3-C3Q)-alkil-tio-csoport; (C^-Cg)-alkilkarbonil-oxi-csoport; (C|-C6)-alkil-karbonil-amino-csoport;- phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with substituents selected from the group consisting of halogen; trifluoromethyl group; CN; hydroxy; nitro; an amino group which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with (¢ 3-04) alkyl; benzylamino group; carboxy; (C ^ -C ^ q) alkyl; (C3- C8 ) -cycloalkyl, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with methyl; (C ^ -C ^ q) alkoxy; A (C 3 -C 8 ) -cycloalkyloxy group which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with methyl; SH; (C3-C3Q) alkyl-thio; (C ^ -CO) -alkylcarbonyl-oxy group; A (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylamino group;
benzoil-amino-csoport; (C^-C4)-alkoxi-karbonil-csoport;benzoylamino group; (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl;
(C3-C7)-cikloalkoxi-karbonil-csoport; karbamoilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált (C1-C4) -alkH-csoporttal; ureidocsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy diszubsztituált 3-as helyzetben (¢^-04)-alkilcsoporttal vagy (C3-C7)-cikloalkil-csoporttal; vagy (pirrolidin-l-il) -karbonil-amino-csoport, ahol az említett szubsztituensek azonosak vagy eltérők;(C3-C7) -cikloalkoxi-carbonyl; a carbamoyl group which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with (C 1 -C 4) -alkH; an ureido group which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted in the 3-position with (C 1-4 -C 4) alkyl or (C 3 -C 7) -cycloalkyl; or (pyrrolidin-1-yl) carbonylamino, wherein said substituents are the same or different;
- naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztitu- ált vagy poliszubsztituált halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, (cl-c4)-alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy (C1-C4)-alkoxicsoporttal; vagya naphthyl group which is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by halogen, trifluoromethyl, ( C 1 -C 4) -alkyl, hydroxy or (C 1 -C 4) -alkoxy; obsession
- piridilcsoport, tienilcsoport, indolilcsoport, kinolilcsoport, benzotienilcsoport vagy imidazolilcsoport;- pyridyl, thienyl, indolyl, quinolyl, benzothienyl or imidazolyl;
azzal a megkötéssel, hogy Rj nem lehet w-(C1-C4) -alkoxi-with the proviso that R 1 cannot be w- (C 1 -C 4) -alkoxy-
- (C2-C4)-alkilén-csoport vagy (C1-C4) -alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, ha Am jelentése A1H3 csoport, valamint a vegyületek szerves savakkal képzett sói, ahol ez lehetséges, vagy kvaterner ammónium sói, ahol ez lehetséges.- (C2-C4) -alkylene or (C1-C4) alkyl-carbonyloxy (C 2 -C 4) -alkylene, where Am is A1H3 group, and salts with organic acids, salts of these compounds, wherein this is possible, or quaternary ammonium salts where possible.
Ha Am jelentése Am^, előnyös lehet az (I) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsóit képezni. Ekkor az Am csoport jelentése (x) általános képletű Am4 csoport, amelybenWhen Am is Am 1, it may be advantageous to form quaternary ammonium salts of the compounds of formula (I). Then, the group Am represents the group Am 4 of formula (x) in which
- jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatatározás szerinti- vel ;- has the same meaning as defined above for the compounds of formula (I);
- Q jelentése (C^-Cg)-alkilcsoport vagy benzilcsoport, és ez a szubsztituens vagy axiális helyzetben, vagy pedig ekvatoriális helyzetben van; ésQ is (C 1 -C 8) alkyl or benzyl and the substituent is either in the axial position or in the equatorial position; and
- A- jelentése anion.- A - is an anion.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek felölelik a racemátokat, az optikailag tiszta izomereket és az axiális és ekvatoriális izomereket, ha az (I) általános képletű vegyületben Am jelentése Am4 vagy Am^Q.The compounds of formula (I) of the present invention include racemates, optically pure isomers, and axial and equatorial isomers when Am is Am 4 or Am 4 Q in the compound of formula (I).
Az A© anionok megfelelnek a kvaterner ammóniumionok kialakítására rendes körülmények között használt anionoknak, és előnyösen klorid-, bromid-, jodid-, hidrogén-szulfát-, metánszulfonát-, p-toluolszulfonát-, acetát- és benzolszulfonát-ionok lehetnek.The ions of A 1 correspond to those normally used for the formation of quaternary ammonium ions, and are preferably chloride, bromide, iodide, hydrogen sulfate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate and benzenesulfonate.
Előnyös gyógyászatilag elfogadható anionokat, például klorid-, metánszulfonát- vagy benzolszulfonát-ionokat használni .Pharmaceutically acceptable anions such as chloride, methanesulfonate or benzenesulfonate are preferred.
A jelen bejelentés leírásában az alkilcsoportok vagy alkoxicsoportok lineárisak vagy elágazó szénláncúak; a halogénatom kifejezésen klóratomot, brómatomot, fluoratomot vagy jódatomot értünk.In the present application, alkyl or alkoxy groups are linear or branched; halogen means chlorine, bromine, fluorine or iodine.
Ha Am jelentése Amg vagy Am7 csoport, az arilcsoport fenilcsoportot vagy olyan C9-C10 orto-kondenzált kétgyűrűs karbociklusos csoportot jelent, amelyben a gyűrűk közül legalább az egyik aromás; heteroaril kifejezésen 5- vagy 6-tagú monociklusos aromás heterociklust értünk, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatomokat az alábbi csoportból választjuk ki: oxigénatom, kénatom és nitrogénatom, és az említett heterociklus a gyűrű egyik szénatomján keresztül kap • ♦ · « « ·«When Am is Amg or Am 7 , the aryl group is a phenyl group or a C 9 -C 10 ortho-fused bicyclic carbocyclic group in which at least one of the rings is aromatic; heteroaryl means a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, and said heterocycle is provided through one of the carbon atoms of the ring. · "
- 30 csolódik, vagy pedig a heteroaril kifejezés olyan 8-10-tagú, orto-kondenzált kétgyűrus aromás heterociklust jelent, amely 1-4 fentebb meghatározott heteroatomot tartalmaz.Or a heteroaryl means an 8-10 membered ortho-fused bicyclic aromatic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms as defined above.
A Z = fenilcsoport szubsztituensei közül a (C^-Cjq)-alkilcsoport megjelölés metilcsoportot, etilcsoportot, n-propilcsoportot, izopropilcsoportot, n-butilcsoportot, izobutilcsoportot, szek-butil-csoportot, terc-butil-csoportot, pentilcsoportot vagy n-pentilcsoportot, hexilcsoportot vagy nhexil-csoportot, heptilcsoportot vagy n-heptilcsoportot, oktilcsoportot vagy n-oktilcsoportot, nonilcsoportot vagy n-nonilcsoportot vagy decilcsoportot vagy n-decil-csoportot jelent; az adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (C3-C8)-cikloalkilcsoport például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot, 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-csoportot, ciklohexilcsoportot, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-csoportot, cikloheptil-csoportot vagy ciklooktilcsoportot jelent; a (C^-C^q)-alkoxi-csoport megjelölés például metoxicsoportot, etoxicsoportot, n-propoxi-csoportot, izopropoxicsoportot, n-butoxi-csoportot, izobutoxicsoportot, szek-butoxi-csoportot, terc-butoxi-csoportot, pentoxicsoportot, hexil-oxi-csoportot, heptiloxicsoportot, oktil-oxi-csoportot, nonil-oxi-csoportot vagy deciloxicsoportot jelent; az adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (C3~Cg)-cikloalkoxi-csoport megjelölés például ciklopropoxicsoportot, ciklobutoxicsoportot, ciklopentoxicsoportot, 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentoxi-csoportot, ciklohexil-oxi-csoportot, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-oxi-csoportot, cikloheptil-oxicsoportot vagy ciklooktil-oxi-csoportot jelent; a (C^-Ciq)Among the substituents on Z = phenyl, the (C 1 -C 10) alkyl group is a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or n-pentyl group. or nhexyl, heptyl or n-heptyl, octyl or n-octyl, nonyl or n-nonyl or decyl or n-decyl; the (C3-C8) -cycloalkyl optionally substituted by methyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-, 2- or 3-methylcyclopentyl, cyclohexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl; a group, a cycloheptyl group or a cyclooctyl group; The term (C 1 -C 10) alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyl. oxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy; the term (C3-C8) -cycloalkoxy optionally substituted with a methyl group includes, for example, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, 1-, 2- or 3-methylcyclopentoxy, cyclohexyloxy, 1-, 2-, 3- or a 4-methylcyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, or a cyclooctyloxy group; a (C ^ -Ciq)
-alkil-tio-csoport megjelölés például metil-tio-csoportot, etil-tio-csoportot, n-propil-tio-csoportot, izopropil-tiocsoportot, n-butil-tio-csoportot, izobutil-tio-csoportot, szek-butil-tio-csoportot, terc-butil-tio-csoportot, pentiltio-csoportot, hexil-tio-csoportot, heptil-tio-csoportot, oktil-tio-csoportot, nonil-tio-csoportot vagy decil-tio-csoportot jelent; a (Ci~C6) -alkil-karbonil-oxi-csoport megjelölés például acetoxicsoportot, propionil-oxi-csoportot, butiriloxi-csoportot, valeril-oxi-csoportot, kaproil-oxi-csoportot vagy heptanoil-oxi-csoportot jelent; a (03-05)-alkil-karbonil-amino-csoport megjelölés például acetil-amino-csoportot, propionil-amino-csoportot, butiril-amino-csoportot, izobutiril-amino-csoportot, valeril-amino-csoportot, kaproil-aminocsoportot vagy heptanoil-amino-csoportot jelent; a (C3-C4)-alkoxi-karbonil-csoport megjelölés például metoxi-karbonilcsoportot, etoxi-karbonil-csoportot, n-propoxi-karbonil-csoportot, izopropoxi-karbonil-csoportot, n-butoxi-karbonil-csoportot, izobutoxi-karbonil-csoportot, szek-butoxi-karbonilcsoportot vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent; a (C3-C7)-cikloalkoxi-karbonil-csoport megjelölés például ciklopropoxi-karbonil-csoportot, ciklobutoxi-karbonil-csoportot, ciklopentoxi-karbonil-csoportot, ciklohexil-oxi-karbonil-csoportot vagy cikloheptil-oxi-karbonil-csoportot jelent.Examples of alkylthio groups include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, sec-butyl group. thio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio or decylthio; the term (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy means, for example, an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, a valeryloxy group, a capryloxy group or a heptanoyloxy group; the term (03-05) -alkylcarbonylamino is, for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, caproylamino, or heptanoylamino; the term (C3-C4) alkoxycarbonyl includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, a group, a sec-butoxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group; the term (C3-C7) -cycloalkoxycarbonyl means, for example, cyclopropoxycarbonyl, cyclobutoxycarbonyl, cyclopentoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl or cycloheptyloxycarbonyl.
A Z csoport előnyös jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet, ahol a szubsztituens halogénatom, különösen klóratom, fluoratom vagy jódatom, trifluor-metil-csoport, (C3-C4)-alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy (03-04)-alkoxicso * *»♦ • · · »Preferably the group Z is phenyl, which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the substituent is halogen, especially chlorine, fluorine or iodine, trifluoromethyl, (C3-C4) -alkyl, hydroxy or (03-04) -alkoxy. * »♦ • · ·»
- 32 port lehet; Z előnyös jelentése lehet naftilcsoport is, amely szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált vagy poliszubsztituált lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, (C1-C4)-alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy (C1-C4)-alkoxicsoporttal; piridilcsoport; tienilcsoport; indolilcsoport; kinolilcsoport; benzo-tienil-csoport; vagy imidazolilcsoport.- Up to 32 ports; Z is also preferably naphthyl which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxy or (C 1 -C 4) -alkoxy; pyridyl; thienyl; yl; yl; benzothienyl group; or imidazolyl.
Az Ar szubsztituens célszerűen fenilcsoport, amely előnyösen szubsztituálva lehet két klóratommal vagy két fluoratommal, különösen a 3-as és a 4-es helyzetben.Suitably the Ar substituent is phenyl, which may be preferably substituted with two chlorine atoms or two fluorine atoms, especially at the 3 and 4 positions.
Ha Am jelentése Am5, Xg jelentése előnyösen oxigénatom vagy kénatom, R25 jelentése hidrogénatom, (C^-Cg)-alkilcsoport, (C3-C7)-cikloalkilcsoport, előnyösen ciklohexilcsoport, olyan 2-alkén-l-il-csoport, amely 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz, előnyösen allilcsoport, és R2g jelentése hidrogénatom, (C^-Cg)-alkilcsoport, (C1-C4)-alkil-amino-csoport, előnyösen metil-amino-csoport, vagy fenilcsoport, vagy pedig abban az esetben, ha R25 jelentése hidrogénatomtól eltérő, R26 jelentése di-(C^-Cg)-alkil-amino-csoport, előnyösen dimetil-amino-csoport, vagy pedig R2g és R2g együttes jelentése 1,3-propiléncsoport, 1,4-butiléncsoport vagy cisz,cisz-1,4-butadienilén-csoport. Ennek megfelelően az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Am jelentése ΑΠΙ5 és X jelentése az ebben a bekezdéseben fentebb adott meghatározás szerinti, valamint e vegyületek sói és szolvátjai különösen azok, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók, előnyös termékek.If Am is AM5, Xg is preferably oxygen or sulfur, R 2 5 is H, (C ^ -CO) alkyl, (C3-C7) -cycloalkyl, preferably cyclohexyl group, a 2-alkene-l-yl group, which Containing 3 or 4 carbon atoms, preferably allyl, and R 2 g is hydrogen, (C 1 -C 8) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkylamino, preferably methylamino, or phenyl, or in the case where R 25 is other than hydrogen, R 26 is di- (C 1 -C 8) alkylamino, preferably dimethylamino, or R 2 g and R 2 g together represent 1.3 -propylene, 1,4-butylene or cis, cis-1,4-butadienylene. Accordingly, compounds of formula I wherein Am is ΑΠΙ5 and X are as defined above in this paragraph, and salts and solvates thereof, in particular those which are pharmaceutically acceptable, are preferred products.
Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek ezen alcsoportjába tartozó olyan vegyületek, amelyekben:Particularly preferred are compounds of this subgroup of compounds of formula I wherein:
- Am jelentése olyan Am5 csoport, amelyben . vagy Xg jelentése oxigénatom, R26 jelentése (C1-C4)-alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport és R25 jelentése (C^-Cg)-alkilcsoport, különösen etilcsoport;- Am represents an Am 5 group in which. or Xg is oxygen, R26 is (C1-C4) alkyl, trifluoromethyl or phenyl and R 2 5 is (C ^ -CO) alkyl, especially ethyl;
. vagy X6 jelentése oxigénatom, R25 jelentése arilcsoport vagy ciklohexilcsoport és R26 jelentése metilcsoport;. or X 6 is oxygen, R 25 is aryl or cyclohexyl, and R 26 is methyl;
. vagy Xg jelentése oxigénatom, R25 jelentése etilcsoport és R2g jelentése metil-amino-csoport vagy dimetil-amino-csoport;. or Xg is oxygen, R25 is ethyl and R 2 g is a methylamino group or a dimethylamino group;
. vagy Xg jelentése oxigénatom és R25 és R26 együttes jelentése 1,3-propiléncsoport, 1,4-butiléncsoport vagy cisz,cisz-1,4-butadienil-csoport;. Xg is oxygen or R 2 and 5 and R 26 together are 1,3-propylene, 1,4-butylene or cis, cis-1,4-butadienyl;
. vagy Xg jelentése kénatom és R25 és R26 együttes jelentése 1,4-butiléncsoport;. or Xg is sulfur and R25 and R26 together are 1,4-butylene;
- Rj jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, 2-acetoxi-etil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-benzoil-oxi-etil-csoport, 2benzil-oxi-etil-csoport vagy -RgNHCOO-(C2-C4)-alkiléncsoport ;- Rj is 2-hydroxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzoyloxyethyl, 2-benzyloxyethyl or -RgNHCOO- (C2). -C4) alkylene;
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluor-fenil-csoport;Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl;
- Z = Z'; és- Z = Z '; and
- Rg, m és T jelentése megegyezik a fentebb az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban adott meghatározás szerintivel, továbbá ezeknek a vegyületeknek a sói és szolvátjai, különösen a gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.Rg, m and T are as defined above for compounds of formula (I), and salts and solvates, in particular pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
Ha Am jelentése Amg csoport, X7 előnyös jelentése hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, hidroxi-imino-csoporttal, (C1-C4)-alkoxi-imino-csoporttal, (C3-C4)-alkanoil-oxi-csoporttal, (C1-C4)-alkanoil-amino-csoporttal vagy (Ci~C4)-alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy olyan alkilcsoport, amely egyidejűleg egy oxocsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy (0^-04)-alkoxi-csoporttal van szubsztituálva. Ennek következtében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Am jelentése Αιηθ csoport, X7 jelentése hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, hidroxi-imino-csoporttal, (02-04)-alkoxi-imino-csoporttal, (cl“c4)-alkanoil-oxi-csoporttal, (C1-C4)-alkanoil-amino-csoporttal vagy (0^-04)-alkoxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy olyan alkilcsoport, amely egyidejűleg egy oxocsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy (C1-C4)-alkoxicsoporttal van szubsztituálva, valamint e vegyületek sói és szolvátjai, különösen a gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai előnyös termékek.If Am is AMG groups, preferably X 7 represents hydroxyl group, an oxo group, a hydroxyimino group, (C1-C4) -alkoxy-imino group, a (C3-C4) alkanoyloxy group, (C1-C4) - an alkyl group substituted by an alkanoylamino group or a (C 1 -C 4) alkoxy group or an alkyl group which is simultaneously substituted by an oxo group and a hydroxy group or a (C 0 -C 4 ) alkoxy group. Consequently, those compounds of formula (I) wherein Am is Αιηθ group, X7 represents a hydroxyl group, an oxo group, a hydroxyimino group, (02-04) alkoxy imino group, (c l "c 4) alkanoyl alkyl substituted with -oxy, (C 1 -C 4) -alkanoylamino or (C 0 -C 4) -alkoxy, or an alkyl group having at the same time an oxo group and a hydroxy group or a (C 1 -C 4) alkoxy group and salts and solvates thereof, in particular pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, are preferred products.
Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületeknek ebbe az alcsoportjába tartozó olyan vegyületek, amelyekben egyidejűleg:Particularly preferred are compounds of this subgroup of compounds of the formula I in which:
- Am jelentése olyan Am6 csoport, amelyben: X7 jelentése 1-hidroxi-propil-csoport, 1-hidroxi-etil-csoport, 1-hidroxi-butil-csoport, 2-hidroxi-but-2-il-csoport, 4-hidroxi-hept-4-il-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 1-hidroxi-imino-propil-csoport (szin vagy anti), 1-metoxi-imino-propil-csoport (szín vagy anti), 2-acetoxi-etil-csoport, 2-acetamido-etil-csoport, karboxilcsoport vagy etoxi-karbonil-csoport;- Am is an Am 6 group in which: X 7 is 1-hydroxypropyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybut-2-yl, 4- hydroxy-hept-4-yl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyiminopropyl (syn or anti), 1-methoxyiminopropyl (color or anti), 2- acetoxyethyl, 2-acetamidoethyl, carboxyl or ethoxycarbonyl;
- Rí jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, 2-acetoxi-etil-csoport, 2-metoxi-eti1-csoport, 2-benzoi1-oxi-eti1-csoport, 2- R 1 is 2-hydroxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzoyl-oxyethyl, 2
-benzil-oxi-etil-csoport vagy óü-R8NHCOO-(C2-C4)-alkilén-csoport;benzyloxy ethyl group or-R 8 ou -NHCOO- (C2-C4) -alkylene;
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluor-fenil-csoport;Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl;
- Z = Z'; és- Z = Z '; and
- Rg, m ée T jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel , valamint e vegyületek sói és szolvátjai, különösen a gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.Rg, m and e are as defined above for compounds of formula (I), and salts and solvates thereof, in particular pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
Ha Am jelentése Am7 csoport, X^q előnyös jelentése hidroxilcsoport és X32 jelentése fenilcsoport (Xg jelentése hidrogénatom) , vagy pedig X10 és Xg jelentése egyaránt hidrogénatom és jelentése olyan piridilcsoport, amely halogénatommal, különösen klóratommal vagy fluoratommal, vagy pedig az alábbi csoportba tartozó szubsztituenssel van helyettesítve: cianocsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, (C1-C5)-alkoxicsoport, különösen metoxicsoport vagy etoxicsoport, (C1-C5)-alkanoil-oxi-csoport, különösen acetoxicsoport, aminocsoport, metil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, acetamidocsoport, imidazolin-2-il-csoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N, N-dimetil-karbamoilcsoport, pirrolidin-karbonil-csoport, N-metil-karbamoil-csoport, metil-tio-csoport, metil-szulfinil-csoport, (C1-C5)-alkilcsoport, különösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, izopropilcsoport, 2-meti1-propi1-csoport vagy terc-butil-csoport vagy (C1-C5) -alkanoil-csoport, különösen formilcsoport, acetilcsoport vagy propionilcsoport; indenílesöpört, naftilcsoport, furilcsoport, pirrolilcsoport, 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, imidazol-2-il-csoport vagy benz[d]izoxazol-3-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet fentebb a piridilcsoporttal kapcsolatban említett szubsztituensek valamelyikével; vagy olyan fenilcsoport, amely szubsztituálva van a fentebb a piridilcsoporttal kapcsolatban említett szubsztituensek valamelyikével, kivéve az alábbi szubsztituenseket: halogénatomok, hidroxilcsoport, (C1-C4)-alkoxicsoport, (C1-C4)-alkilcsoport és trifluor-metil-csoport; vagy pedig X10 jelentése hidrogénatom és Xg és Χχΐ izobenzofurán-1-(3H)-ilidén-csoportot vagy 3-oxo-izobenzofurán-1(3H)-ilidén-csoportot képeznek. Ennek következtében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Am jelentése Α1Π7, Xg, X^q és Χμ jelentése pedig az ebben a bekezdésben fentebb adott meghatározás szerinti, továbbá e vegyületek sói és szolvátjai, különösen gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai előnyös termékek.When Am is Am 7 , X 4 is preferably hydroxy and X 3 2 is phenyl (X 9 is hydrogen) or X 10 and X 9 are both hydrogen and is a pyridyl group which is halogen, especially chloro or fluoro, or substituted with one of the following groups: cyano, trifluoromethyl, hydroxy, (C1-C5) -alkoxy, especially methoxy or ethoxy, (C1-C5) -alkanoyloxy, especially acetoxy, amino, methylamino group, diethylamino group, acetamido group, imidazolin-2-yl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group. , pyrrolidine-carbonyl, N-methylcarbamoyl, methylthio, methylsulfinyl, (C 1 -C 5) alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, butyl, iso propyl, 2-methyl-propyl or tert-butyl or (C 1 -C 5) alkanoyl, in particular formyl, acetyl or propionyl; an indenyl group, a naphthyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, a 1,3,4-oxadiazol-2-yl group, an imidazol-2-yl group or a benz [d] isoxazol-3-yl group which may be unsubstituted or substituted by a pyridyl group above one of the substituents mentioned above; or phenyl substituted with one of the above-mentioned pyridyl substituents, except halogen, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 1 -C 4) -alkyl and trifluoromethyl; or X 10 is hydrogen and X 8 and Χχΐ are isobenzofuran-1- (3 H) -ylidene or 3-oxo-isobenzofuran-1 (3 H) -ylidene. Therefore, compounds of formula I wherein Am is Α1Π7, Xg, X ^q and Χμ are as defined above and salts and solvates, especially pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, are preferred.
Az (I) általános képletű vegyületek ezen alcsoportjába tartozó vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése egyidejűleg a következő:Particularly preferred compounds of this subgroup of compounds of formula I are those wherein the substituents have the following meanings:
- Am jelentése olyan Απίγ csoport, amelyikben: X^q jelentése hidroxilcsoport, X9 jelentése hidrogénatom és jelentése fenilcsoport, vagy X^q és X9 jelentése egyaránt hidrogénatom, míg X11 jelentése 2-metil-tio-fenil-csoport, 2-metil-szulfinil-fenil-csoport, 4-(N-metil-karbamoil)-fenil-csoport, 2-fluor-piridil-csoport, 5-metil-l, 3,4-oxadiazol-237- Am is a radical wherein X ^ q is hydroxy, X 9 is hydrogen and is phenyl, or X ^ q and X 9 are both hydrogen, while X 11 is 2-methylthiophenyl, 2-methyl sulfinylphenyl, 4- (N-methylcarbamoyl) phenyl, 2-fluoropyridyl, 5-methyl-1,3,4-oxadiazole-237
-il-csoport és 4-etoxi-karbonil-imidazol-2-il-csoport, vagy pedig X10 jelentése hidrogénatom, míg X9 és együtt izobenzofuran-1(3H)-ilidén-csoportot vagy 3-oxo-izobenzofuran-1(3H)-ilidén-csoportot alkot;-yl and 4-ethoxycarbonylimidazol-2-yl, or X 10 is hydrogen, while X 9 and together are isobenzofuran-1 (3H) -ylidene or 3-oxo-isobenzofuran-1 (3H). ) forms an ylidene group;
- jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, 2-acetoxi-etil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-benzoil-oxi-etil-csoport, 2-benzil-oxi-etil-csoport vagy .u-RgNHCOO-(C2-C4)-alkiléncsoport ;- is 2-hydroxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzoyloxyethyl, 2-benzyloxyethyl or. - (C2-C4) alkylene;
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluor-fenil-csoport;Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl;
- Z = Z'; és- Z = Z '; and
- R8, m és T jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületek kapcsán fentebb adott meghatározás szerintivel, valamint e vegyületek sói és szolvátjati, különösen a gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.R 8 , m and T are as defined above for compounds of formula I and salts and solvates thereof, in particular pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját képezik azok az ((I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar, R1# T, Z és m jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel, és Am jelentése Amg csoport.Another preferred group of compounds of the present invention are those compounds of formula (I) wherein Ar, R 1 # T, Z and m are as defined above for compounds of formula (I) and Am is Amg. group.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése egyidejűleg a következő:Particular preference is given to compounds of formula I wherein the substituents have the following meanings:
- Am jelentése Amg csoport;- Am is an Amg group;
- R^ jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, 2-acetoxi-etil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-benzoil-oxi-etil-csoport, 2-benzil-oxi-etil-csoport vagy ^-RgNHCOO-(C2-C4)-alkilén-csoport;- R 1 is 2-hydroxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzoyloxyethyl, 2-benzyloxyethyl or - R 8 NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene;
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluorf eni1-csoport;- Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl;
ésand
- Rg, m, T és Z' jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti, továbbá ezeknek a vegyületeknek a sói és szolvátjai, különösen a gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.R 8, m, T and Z 'are as defined above for compounds of formula (I) and salts and solvates, in particular pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportjába tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében, Ar, R]_, T és m jelentése a fenti, Z = Z' és Am jelentése Am9 csoport.Another preferred group of compounds of the present invention are those compounds of formula I wherein Ar, R 1, T and m are as defined above, Z = Z 'and Am are Am 9 .
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése egyidejűleg a következő:Preference is given to compounds of formula I wherein the substituents have the following meanings:
- Am jelentése Amg csoport;- Am is an Amg group;
- jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, 2-acetoxi-etil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-benzoil-oxi-etil-csoport, 2benzil-oxi-etil-csoport vagy -RgNHCOO-(C2-C4)-alkilén-csoport;represents a 2-hydroxyethyl group, a 2-acetoxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-benzoyloxyethyl group, a 2-benzyloxyethyl group or a -RgNHCOO- (C2- C4) -alkylene;
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluorfenil-csoport;- Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl;
- Z = Z'; és- Z = Z '; and
- Rg, m és T jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti, valamint e vegyületek sói és szolvátjai, különösen azok gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.R8, m and T are as defined above for compounds of formula I and salts and solvates thereof, in particular pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
A találmány szerinti előnyös vegyületek egy további csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar, Rlz T és m jelentése a fenti, Z = Z' és Am jelentése (z) általános képletű Am^ csoport, amelyben R2, x és jelentése a fenti.A further group of preferred compounds of the present invention are those compounds of Formula I wherein Ar, R 1, T and m are as defined above, Z = Z 'and Am are Am 2 , wherein R 2 , x and have the meaning given above.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése egyidejűleg a következő:Particularly preferred are compounds of formula I wherein the substituents have the following meanings:
- m jelentése 2;- m is 2;
- Am jelentése (aa) általános képletű csoport, amelyben Xj és x jelentése a fenti;- Am is a group of formula (aa) wherein X 1 and X are as defined above;
- Rj jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, 2-acetoxi-etil-csoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-benzoil-oxi-etil csoport, 2-benzil-oxi-etil-csoport vagy -RgNHCOO-(C2-C4)-alkiléncsoport, amelyben Rg jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti ;- R 1 is 2-hydroxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzoyloxyethyl, 2-benzyloxyethyl or R 8 NHCOO- ( C 2 -C 4) alkylene, wherein R 8 is as defined above for compounds of formula (I);
- T jelentése egy kötés;- T represents a bond;
- Z jelentése fenilcsoport; és- Z is phenyl; and
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-dif luor-f enil-csoport.Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl.
A vegyületek egy különösen előnyös másik csoportjába azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyek képletében a szubsztituensek egyidejű jelentése a következő:Another particularly preferred group of compounds are those compounds of formula (I) wherein the substituents have the following meanings:
- m jelentése 2;- m is 2;
- Am jelentése (ab) általános képletű csoport;- Am represents a group of formula (ab);
- x jelentése 0 vagy 1;- x is 0 or 1;
- T jelentése metiléncsoport;- T is methylene;
- Z jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport;- Z is 3-isopropoxyphenyl;
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluor-fenil-csoport; ésAr is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl; and
- Rx jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti.- Rx is as defined above for compounds of formula (I).
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös, (I) általános képletű ammóniumsói azok, amelyekben a szubsztituensek jelentése egyidejűleg a következő:Particularly preferred ammonium salts of the compounds of formula (I) are those in which the substituents have the following meanings:
- m jelentése 2;- m is 2;
- Am jelentése olyan A1114 csoport, amelyben ΰχ jelentése:- Am represents an A1114 group in which ΰχ represents:
* vagy egy (at) általános képletű csoport * vagy egy (au) általános képletű csoport;* or a group of formula (at) * or a group of formula (au);
- Q jelentése a fentebbi meghatározás szerinti, axiális helyzetben;- Q represents an axial position as defined above;
- T jelentése metiléncsoport;- T is methylene;
- Z jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport;- Z is 3-isopropoxyphenyl;
- Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluor-fenil-csoport; ésAr is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl; and
- Rx jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;- Rx is as defined above for compounds of formula (I);
- A® jelentése anion, előnyösen gyógyászatilag elfogadható anion.A is an anion, preferably a pharmaceutically acceptable anion.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében Ar, Rx, T, Z és m jelentése a fenti és Am jelentése A1TI3 csoport.Particularly preferred compounds of formula (I) according to the invention are those wherein Ar, Rx, T, Z and m are as defined above and Am is A1TI3.
Az Am3® szubsztituensnek megfelelő (n) általános képletű csoport az (I) általános képletben előnyösen egy azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszernek az alábbi felsorolás szerinti maradéka:The group (n) corresponding to the Am3® substituent in formula (I) is preferably a residue of an azabicyclic or azatricyclic system as listed below:
(a) l-azónia-biciklo[2.2.O]-hexán, (b) 1-azónia-biciklo[3.1.0]-hexán, (c) 1-azónia-biciklo[2.2.l]-heptán, (d) 1-azónia-biciklo[2.2.2.]-oktán (kinuklidin), (e) 1-azónia-biciklo[3.2.1.]-oktán, (f) 1-azónia-biciklo[3.2.2.]-nonán, (g) 1-azónia-biciklo[3.3.1.]-nonán, (h) hexahidro-lH-pirrolizínium-4, (i) oktahidro-indolizínium-4, (j) oktahidro-2H-kinolizínium-5, (k) l-azónia-triciklo[3.3.1.1.3·7]-dekán, (l) 4-fenil-l-azónia-biciklo[2.2.2 ]-oktán (4-fenil-kinuklidin) . Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek egyidejű jelentése a következő:(a) 1-Azonia bicyclo [2.2.0] hexane, (b) 1-Azonia bicyclo [3.1.0] hexane, (c) 1-Azonia bicyclo [2.2.1] heptane, (d) ) 1-azonia bicyclo [2.2.2] octane (quinuclidine), (e) 1-azonia bicyclo [3.2.1] octane, (f) 1-azonia bicyclo [3.2.2] - nonane, (g) 1-azonia bicyclo [3.3.1] nonane, (h) hexahydro-1H-pyrrolizinium-4, (i) octahydro-indolizinium-4, (j) octahydro-2H-quinolizinium-5, (k) 1-Azonia tricyclo [3.3.1.1. 3 · 7] decane, (l) 4-phenyl-l-azoniabicyclo [2.2.2] octane (quinuclidine-4-phenyl). Preference is given to compounds of formula I wherein the substituents have the following meanings:
- m jelentése 2;- m is 2;
- Am jelentése az Απίβ4 csoporttal kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti (d) vagy (1) képletű csoport, ahol A~ jelentése anion, előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható anion;- Am is a group of formula (d) or (1) as defined above for Απίβ 4 , wherein A - is an anion, preferably a pharmaceutically acceptable anion;
- T jelentése metiléncsoport;- T is methylene;
- Z jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport;- Z is 3-isopropoxyphenyl;
-Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-dluf luor-fenil-csoport; és-Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl; and
- Rí jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti.R 1 is as defined above for compounds of formula (I).
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és azok sóinak az előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogyThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds of formula I and their salts. According to the invention, the process is carried out by:
1. egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar és n jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti, R'^ jelentése uJ-(C-L-C4)-alkoxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, T-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, T-(C1-C4)-alkil-tio-(C2-C4)-alkilén-csoport, ^-((^-04) -alkil-karbonil- (C2-C4) -alkilén-cso- port, uj-karboxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, (C1-C4)-alkoxi-karbonil-(C2-C4)-alkilén-csoport, j-J -R9R10NCO-(C2-C4)-alkilén-csoport vagy -ciano-(C1-C3)-alkilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport védett lehet, ha R'^ jelentése aJ-hidroxi-(C2-C4)-alkiiéncsoport, és E jelentése hidrogénatom vagy Ovédett csoport, így például tetrahidropiran-2-il-csoport, benzoilcsoport vagy (0^-04)-alkil-karbonil-csoport - kezelünkA compound of Formula II: wherein Ar and n are as defined above for compounds of Formula I, R 1 'is -J- (CL-C 4 ) -alkoxy- (C 2 -C 4 ). alkylene group, T-hydroxy (C2-C4) alkylene group, T- (C1-C4) alkylthio (C2-C4) alkylene group, - ((^ - 04) - alkylcarbonyl (C 2 -C 4) alkylene, n-carboxy (C 2 -C 4) alkylene, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl (C 2 -C 4 ) - an alkylene group, a J 9 -R 9 R 10 NCO- (C 2 -C 4 ) alkylene group or a cyano (C 1 -C 3 ) alkylene group, where the hydroxy group may be protected when R 1 ^ is a J- hydroxy (C 2 -C 4) -alkiiéncsoport and E is hydrogen or Ovédett group such as tetrahydropyran-2-yl, benzoyl, or (0 ^ -04) alkyl-carbonyl group - treated
- vagy a (III) általános képletű sav egy funkcionális származékával - amely képletben Z jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti és Τ' jelentése közvetlen kötés, hidroxi-metiléncsoport, (C1-C4)-alkoxi-metilén-csoport, (C1-C5)-alkiiéncsoport vagy viniléncsoport -, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben T jelentése közvetlen kötés, hidroxi-metilén-csoport, (C1-C4)-alkoxi-metilén-csoport, (C1-C5)-alkiiéncsoport vagy viniléncsoport,or a functional derivative of an acid of formula (III) wherein Z is as defined above for compounds of formula (I) and Τ 'is a direct bond, hydroxymethylene, (C 1 -C 4) alkoxymethylene, a group, a (C1-C5) alkylene group or a vinylene group, to produce a compound of formula (I) wherein T is a direct bond, a hydroxymethylene group, a (C1-C4) alkoxymethylene group, (C1 -C5) -alkylene or vinylene,
- vagy egy (IV) általános képletű kloroformáttal amelyben Z jelentése a fenti -, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben T jelentése oxigénatom,- or a chloroformate of formula (IV) wherein Z is as defined above - to produce a compound of formula (I) wherein T is oxygen,
- vagy egy (V) általános képletű izocianáttal - amelyben- or with an isocyanate of formula (V) - in which
Z jelentése a fenti -, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben T jelentése -NR7- csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom,Z is as defined above for the preparation of a compound of formula I wherein T is -NR7-, wherein R7 is hydrogen,
- vagy egy (VI) általános képletű karbamoil-kloriddal ahol Z jelentése a fenti és R'7 jelentése (C2-C4)-alkilcsoport -, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben T jelentése -NR7- csoport, ahol R7 jelentése (C1-C4)-alkilcsoport, és így (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti;- or with a carbamoyl chloride of formula (VI) wherein Z is as defined above and R'7 is (C2-C4) -alkyl - to produce a compound of formula (I) in which T is -NR7-, wherein R 7 is (C 1 -C 4) alkyl to give a compound of formula (VII) wherein the substituents are as defined above;
2. az R'i csoportot adott esetben Ri csoporttá alakít- juk át, és így olyan (Vllbisz) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben E, m, Ar, T és Z jelentése a fenti, míg R’’^ jelentése uj-(C1-C4)-alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, -benzoil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, ^-benziloxi- (C2-C4)-alkilén-csoport, -formil-oxi-(C2-C4)-alkiléncsoport, ω-RgNH-COO- (C2-C4) -alkilén-csoport, ω-RnC0NRj2~2. optionally converting the group R'1 to the group R1, whereby E, m, Ar, T and Z are as defined above, and R '' is n-. C1-C4 alkylcarbonyloxy (C2-C4) alkylene, benzoyloxy (C2-C4) alkylene, N-benzyloxy (C2-C4) alkylene, -formyloxy (C2-C4) -alkylene, ω-RgNH-COO- (C2-C4) -alkylene, ω-RnC0NRj2 ~
- (C2-C4) -alkiléncsoport, ω -R-^OCONR^- (c2-c4) -alkilén-csoport, CU-R9R10NCONR12-(c2_c4)-alkilén-csoport vagy u»-R14SO2NR22-(c2-c4)-alkilén-csoport, vagy ha R'i jelentése uu-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, kívánt esetben a hidroxilcsoportot védjük;- (C2-C4) -alkylene, -R ^ ω ^ OCONR - (C 2 -C 4) -alkylene, CU R9R10NCONR12- (C 2 -C 4) -alkylene or u »-R14SO2NR22 - ( c 2 -C 4) -alkylene, or when R 1 is uu-hydroxy (C 2 -C 4) -alkylene, optionally protecting the hydroxy;
3. az 1. vagy 2. lépésben így kapott vegyületet azután (VIII) általános képletű alkohollá hidrolizáljuk;3) the compound thus obtained in steps 1 or 2 is then hydrolyzed to an alcohol of formula VIII;
4. a (VIII) általános képletű alkoholt egy (XXII) általános képletű vegyülettel kezeljük - a képletben Y jelentése metilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy trifluor-metil-csoport -, és így (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő;(4) treating the alcohol (VIII) with a compound (XXII) wherein Y is methyl, phenyl, tolyl or trifluoromethyl to form a compound of formula (IX);
5. a (IX) általános képletű vegyületet5. a compound of formula IX
- vagy egy (X) általános képletű gyűrűs szekunder aminnal reagáltatjuk - amely képletben J'i jelentése * vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;or reacting with a cyclic secondary amine of formula (X) wherein J '1 is * or a group of formula (b) wherein R 2 is as defined above for compounds of formula (I);
* vagy egy (c) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;* or a group of formula (c) wherein R 2 is as defined above for compounds of formula (I);
* vagy egy (d') általános képletű csoport, amely képletben R2 és x jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti, míg X'^ jelentése vagy az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb meghatározott X'4 csoport, vagy pedig X4-nek egy prekurzora, ahol a csoportok védettek lehetnek, ha X'j egy hidroxilcsoportot vagy egy aminocsoportot tartalmaz;* or a group of formula (d ') wherein R 2 and x are as defined above for compounds of formula (I) and X' ^ is or X ' 4 as defined above for compounds of formula (I) or a precursor of X 4 , wherein the groups may be protected if X 'j contains a hydroxyl group or an amino group;
* vagy egy (e) általános képletű csoport, amelyben R2 és X2 jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;* or a group of formula (e) wherein R 2 and X 2 are as defined above for compounds of formula (I);
- vagy egy (XI) általános képletű gyűrűs szekunder aminnal reagáltatjuk, amelyben J2 jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;or reacting with a cyclic secondary amine of formula (XI) wherein J 2 is as defined above for compounds of formula (I);
- vagy egy (XII) általános képletű gyűrűs tercier aminnal reagáltatjuk, amelyben X3, X4 és X5 jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;- or is reacted with a cyclic tertiary amine of the general formula (XII) wherein X 3, X 4 and X 5 are as defined in the definition given above for the compounds of general formula (I);
·· · ··«· ···« • · · · · <·· · ·· «· ···« • · · · · <
• * ·a * *·« .:.. .:. ...·• * ·the * *·" .:.. .:. · ...
- vagy egy (XXIII) általános képletü gyűrűs szekunder aminnal reagáltatjuk, amelyben J3 jelentése az (I) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;or reacting with a cyclic secondary amine of formula (XXIII), wherein J3 is as defined above for compounds of formula (I);
- vagy egy (XXIV) általános képletü gyűrűs szekunder aminnal reagáltatjuk, amelyben X7 jelentése az (I) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;or reacting with a cyclic secondary amine of formula (XXIV) wherein X 7 is as defined above for compounds of formula (I);
- vagy egy (XXV) általános képletü gyűrűs szekunder aminnal reagáltatjuk, amelyben Xg, X10 és Xj^ jelentése az (I) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;- or is reacted with a (XXV) cyclic secondary amine, in which Xg, X 10 and X i ^ are as given above in connection with the definition of compounds of formula (I);
- vagy egy (XXVI) általános képletü gyűrűs szekunder aminnal reagáltatjuk, amelyben J4 jelentése az (I) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;or reacting with a cyclic secondary amine of formula (XXVI) wherein J 4 is as defined above for compounds of formula (I);
- vagy egy (XXVII) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Amg olyan spirogyök, mint amilyet az (I) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban fentebb definiáltunk; ésor reacting with a compound of formula (XXVII) wherein Amg is a spiro as defined above for compounds of formula (I); and
6. - abban az esetben, amikor (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) vagy (XXVI) általános képletü szekunder amint vagy egy (XXVII) általános képletü vegyületet használunk, a hidroxilcsoportok vagy az aminocsoportok védőcsoportjának eltávolítása után, ha erre szükség van, vagy Χ'χ csoportnak X^ csoporttá való esetleges átalakítása után a kapott terméket adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk,6. - when a secondary amine of formula (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) or (XXVI) or a compound of formula (XXVII) is used, the hydroxyl groups or the amino groups after deprotection, if necessary, or after possible conversion of the χ'χ group to the X a group, the resulting product is optionally converted to a mineral or organic acid salt or a quaternary ammonium salt,
- vagy, ha (XXIII) általános képletü szekunder amint használunk, a kapott (I) általános képletü vegyületben a- or, if a secondary amine of formula (XXIII) is used, the resulting compound of formula (I)
Δ jellel megjelölt nitrogénatomot adott esetben N-oxid-származékká alakítjuk,The nitrogen atom marked with Δ is optionally converted to an N-oxide derivative,
- vagy, ha (XII) általános képletü tercier amint használunk, a hidroxilcsoport vagy az aminocsport védőcsoportjának eltávolítása után, ha ez szükséges, a kapott vegyületet elkülönítjük, vagy pedig a kapott kvaterner só szulfonát anionját adott esetben egy másik anionra cseréljük, például egy gyógyászatilag elfogadható anionra.or, if a tertiary amine of formula (XII) is used, deprotecting the hydroxyl group or the amino group, if necessary, separating the resulting compound or optionally replacing the sulfonate anion of the resulting quaternary salt with another anion, e.g. anion.
A módszer egyik változata szerint, ha Am jelentése Am·, vagyis Amj, A1112, A1115, Amg, Amy, Amg vagy Amg:In one embodiment, when Am is Am ·, i.e., Amj, A1112, A1115, Amg, Amy, Amg, or Amg:
1') egy (XIII) általános képletü vegyületet, amelyben Ar, Rj és m jelentése a fenti - és ha Am' egy hidroxilcsoportot vagy egy aminocsoportot tartalmaz, ezek a csoportok védettek lehetnek és/vagy ha Rj jelentése cc-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, a hidroxilcsoport védett lehet -, egy fentebb meghatározott (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletü vegyülettel kezelünk; és1 ') a compound of Formula XIII wherein Ar, Rj and m are as defined above and when Am' contains a hydroxy group or an amino group, these groups may be protected and / or when Rj is cc-hydroxy (C 2). -C 4 ) alkylene, the hydroxy group may be protected - by treatment with a compound of formula (III), (IV), (V) or (VI) as defined above; and
2') a hidroxilcsoportok vagy az aminocsoportok védőcsoportjának eltávolítása után, ha ez szükséges, a kapott vegyületet adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk.2 ') after deprotection of the hydroxyl groups or amino groups, if necessary, the resulting compound is optionally converted into a salt with a mineral or organic acid or a quaternary ammonium salt.
A módszer egy másik változata szerint, ha Am jelentése Ami, Am2' ΑΠΙ5, Amg, Am-7, Amg vagy Amg :In another variation of the method, when Am is Ami, Am 2 'ΑΠΙ 5, Amg, Am-7, Amg or Amg:
1) egy fentebb meghatározott (VIII) általános képletü vegyületet (XXVIII) általános képletü vegyületté oxidálunk, amelyben m, Ar, Rj, T és Z jelentése az (I) általános képletü1) oxidizing a compound of formula VIII as defined above to a compound of formula XXVIII wherein m, Ar, R 1, T and Z are as defined in formula (I);
99»· • * ··» ·« « • * vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti;99 with respect to compounds as defined above;
2) a (XVIII) általános képletű vegyületet egy fentebb meghatározott, (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) vagy (XXVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy redukálószer, így nátrium-ciano-bór-hidrid vagy hidrogén és egy katalizátor, így palládiumos csontszén jelenlétében; és2) reacting a compound of formula XVIII with a compound of formula (X), (XI), (XX), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII) as defined above, in a reducing agent such as sodium. cyanoborohydride or hydrogen and a catalyst such as palladium on carbon; and
3) - vagy a hidroxilcsoportok vagy az aminocsoportok védőcsoportjának eltávolítása után, ha ez szükséges, vagy az Χ'χ csoportnak adott esetben Χχ csoporttá való átalakítása után a kapott terméket adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sóvá vagy kvatemer ammóniumsóvá alakítjuk,3) - either after deprotection of the hydroxyl groups or the amino group, if necessary, or after conversion of the Χ'adott group to an optional Χχ group, the resulting product is optionally converted into a mineral or organic acid salt or a quaternary ammonium salt,
- vagy pedig, ha (XXIII) általános képletű szekunder amint használunk, a kapott (I) általános képletű vegyületben a Δ jellel megjelölt nitrogénatomot adott esetben N-oxid-származékká alakítjuk.or alternatively, if a secondary amine of formula (XXIII) is used, the resulting nitrogen of formula (I) in the resulting compound of formula (I) is optionally converted to an N-oxide derivative.
A módszer egy másik változata szerint:According to another version of the method:
1'·') egy (VIII) általános képletű vegyületet egy olyan, (XXIX) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben m, Ar, Rx, T és Z jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerinti, míg W jelentése halogénatom, előnyösen jódatom vagy brómatom;1 '·') to convert a compound of formula VIII to a compound of formula XXIX wherein m, Ar, Rx, T and Z are as defined above for compounds of formula I and W is halogen, preferably iodine or bromine;
2' ' ') a (XXIX) általános képletű vegyületet egy (X) , (XI), (XII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) vagy (XXVII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; és2 '' ') reacting a compound of formula (XXIX) with a compound of formula (X), (XI), (XII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII); and
3''') ha (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) vagy (XXVI) általános képletű szekunder amint vagy egy (XXVII) általános képletű vegyületet használunk, a hidroxilcsoportok vagy ami48 nocsoportok védőcsoportjának eltávolítása után, ha ez szükséges, vagy az X’j csoportnak adott esetben Χχ csoporttá való átalakítása után a kapott terméket adott esetben egy ásványi vagy szerves savval sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk,3 '' ') when using a secondary amine of formula (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) or (XXVI) or a compound of formula (XXVII), deprotection of hydroxyl groups or amine groups after this, if necessary, or after converting the group X'j optionally into a Χχ group, the resulting product is optionally converted into a salt with a mineral or organic acid or a quaternary ammonium salt,
- vagy pedig, ha (XXIII) általános képletű szekunder amint használunk, a kapott (I) általános képletű vegyületben a Δ jellel megjelölt nitrogénatomot adott esetben flexió-származékká alakítjuk,- or, if a secondary amine of formula (XXIII) is used, optionally converting the nitrogen atom indicated by Δ in the resulting compound of formula (I) into a flexo derivative,
- vagy pedig, ha (XII) általános képletű tercier amint használunk, a hidroxilcsoport vagy az aminocsport védőcsoportjának eltávolítása után, ha ez szükséges, a kapott terméket elkülönítjük, vagy a kapott kaveterner só szulfonát anionját adott esetben egy másik anionra, például egy gyógyászatilag elfogadható anionra cseréljük.or alternatively, if the tertiary amine of formula XII is used, after deprotection of the hydroxyl group or the amino group, if necessary, the resulting product is isolated, or the sulfonate anion of the resulting caveterner salt optionally onto another anion, for example a pharmaceutically acceptable anion replaced.
A (II) általános képletű vegyületek újak és a találmány részét képezik, azzal a megkötéssel, hogy R'j nem lehet cu-(02-04)-alkoxi-(C2~C^)-alkilén-csoport.The compounds of formula (II) are new and form part of the invention, provided that R 1 is not cu (02-04) alkoxy (C 2 -C 4) alkylene.
A (VIII) általános képletű vegyületek újak és a találmány részét képezik, azzal a megkötéssel, hogy R^ jelentése nem lehet w-(C1-C4) -alkoxi- (C2-C4) -alkilén-csoport vagy ;u(C1-C4)-alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport.The compounds of formula (VIII) are new and form part of the invention provided that R 1 is not w- (C 1 -C 4) -alkoxy (C 2 -C 4) -alkylene or u (C 1 -C 4). ) alkylcarbonyloxy (C 2 -C 4 ) alkylene.
A (IX) általános képletű vegyületek újak és a találmány részét képezik, azzal a megkötéssel, hogy R^ jelentése nem lehet <-<->-(0^-04)-alkoxi-(C2-C4)-alkilén-csoport vagy 0/-(0^-C4)-alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport.The compounds of formula (IX) are new and form part of the invention, provided that R 1 is not a <- <-> - (O) -O 4) -alkoxy- (C 2 -C 4) -alkylene or / - (0 ^ C4) alkyl-carbonyloxy (C2-C4) -alkylene.
A (XIII) általános képletű vegyületek újak és a találmány részét képezik.The compounds of formula (XIII) are novel and form part of the invention.
A (XXVIII) általános képletű vegyületek újak és a találmány részét képezik.The compounds of formula (XXVIII) are novel and form part of the invention.
A (XXIX) általános képletű vegyületek újak és a találmány részét képezik.The compounds of formula (XXIX) are novel and are part of the invention.
Különösen előnyösek az olyan, (II), (VIII), (IX) , (XIII), (XXVIII) és (XXIX) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 3,4-difluor-fenil-csoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti.Particularly preferred are compounds of formulas II, VIII, IX, XIII, XXVIII and XXIX, wherein Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluoro -phenyl, while the other substituents are as defined above.
Amikor az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának bármelyik lépésében különösen a (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) vagy (XXVII) általános képletű vegyületeket vagy a (XXVIII) vagy (XXIX) általános képletű közbenső termékeket használjuk, szükséges és/vagy kívánatos lehet a reakcióképes vagy érzékeny funkciós csoportokat, így az amin-, hidroxil-, tiol- vagy karboxilesöpörtokát, amelyek a kérdéses molekulák bármelyik részén jelen vannak, védeni. Ezt a védést olyan módon hajthatjuk végre, hogy szokásos védőcsoportokat használunk, így olyanokat, amelyek le vannak írva J.F.W. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában) című könyvében (Plenum Press kiadó, 1973), valamint T.W. Greene és P.G.M Wutts Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szerves szintézisekben) című könyvében (kiadó: John Wiley and Sons, 1991). A védőcsoportokat szokásos módon a következő lépésben lehet eltávolítani, olyan módszereket alkalmazva, amelyek ismertek a szakemberek számára, és amelyek nem befolyásolják a kérdéses molekula többi részét.When, in any step of the process for the preparation of the compounds of formula (I), in particular the compounds of formula (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII) or the intermediates of formula (XXVIII) or (XXIX) are used. , it may be necessary and / or desirable to protect reactive or sensitive functional groups such as the amine, hydroxyl, thiol or carboxyl moiety present on any part of the molecules in question. This protection may be accomplished by the use of conventional protecting groups such as those described in J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, 1973), and T.W. Greene and P.G.M., Wutts Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, 1991). The protecting groups may be removed in a conventional manner in the next step using methods known to those skilled in the art which do not interfere with the remainder of the molecule in question.
így azok az O-védő csoportok, amelyek felhasználhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése -U-hidroxil-(C2-C4)-alkilén-csoport és/vagy egy hidroxilcsoportot tartalmaz, a szokásosan használt O-védő csoportok, amelyek jól ismertek a szakemberek számára, így például tetrahidropiran-2-il-csoport, acetilcsoport vagy benzoilcsoport.Thus, the O-protecting groups which may be used to prepare the compounds of formula I wherein R1 is -U-hydroxy- (C2-C4) -alkylene and / or contains a hydroxy group are conventionally used O-protecting groups. groups well known to those skilled in the art, such as tetrahydropyran-2-yl, acetyl or benzoyl.
Azok az N-védő csoportok, amelyek felhasználhatók olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Xj egy aminocsoportot tartalmaz, a szokásosan használt N-védő csoportok, amelyek jól ismertek a szakemberek számára, így például a tritilcsoport, a metoxi-tritil-csoport, a tercbutoxi-karbonil-csoport vagy a benzil-oxi-karbonil-csoport.N-protecting groups which may be used to prepare compounds of formula I wherein X 1 contains an amino group are commonly used N-protecting groups well known to those skilled in the art, such as trityl, methoxytrityl , tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
Amikor a felhasznált O-védő csoport egy acetilcsoport vagy egy benzoilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyület olyan végterméket képvisel, amelyben jelentése tu-acetoxi-(C2-C4)-alkilén-csoport és/vagy Xj egy acetoxicsoportot tartalmaz, vagy pedig R]_ jelentése w-benzoil-oxi-(C2C4)-alkilén-csoport és/vagy Χχ egy benzoil-oxi-csoportot tartalmaz.When the O-protecting group used is an acetyl group or a benzoyl group, the resulting compound of formula (I) represents a final product in which it represents tu-acetoxy (C2-C4) alkylene and / or X1 contains an acetoxy group, or R 1 - is n-benzoyloxy (C 2 C 4 ) alkylene and / or Χχ contains a benzoyloxy group.
A megfelelő O-védő és/vagy N-védő csoportokat aszerint választjuk meg, hogy védőcsoporttól teljesen vagy részben mentes (I) általános képletű vegyületet kívánunk-e előállítani .Suitable O-protecting and / or N-protecting groups are selected according to whether the compound of formula (I) is intended to be completely or partially deprotected.
Az 1) lépésben vagy az 1') lépésben a felhasznált (III) általános képletű sav funkcionális származéka maga a sav, megfelelően aktiválva például 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazol-l-il-oxi-trisz (dimetil-amino) -foszfónium hexafluor-foszfáttal (BOP), vagy pedig az egyik funkcionális származék reagál aminokkal, például egy anhidrid, egy vegyes anhidrid, savklorid vagy aktivált észter, így például p-nitro-fenil-észtér.The functional derivative of the acid of formula (III) used in step 1 or step 1 ') is the acid itself, suitably activated with, for example, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -. phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or one of the functional derivatives reacts with amines, for example an anhydride, a mixed anhydride, an acid chloride or an activated ester such as p-nitrophenyl ester.
Ha (IV) általános képletű kloroformátot használunk, a reakciót egy oldószerben, így például diklór-metánban hajtjuk végre 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten és egy bázis, így trietil-amin jelenlétében.When chloroformate (IV) is used, the reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and room temperature and in the presence of a base such as triethylamine.
Ha (V) általános képletű izocianátot használunk, a reakciót inért oldószerben, így diklór-metánban vagy benzolban hajtjuk végre, éjjelen át, szobahőmérsékleten.When isocyanate (V) is used, the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene overnight at room temperature.
Ha (VI) általános képletű karbamoil-kloridot használunk, a rakciót oldószerben, így toluolban vagy 1,2-diklór-etánban hajtjuk végre 80 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, egy bázis, így trietil-amin jelenlétében.When the carbamoyl chloride of formula (VI) is used, the reaction is carried out in a solvent such as toluene or 1,2-dichloroethane at a temperature of 80 ° C to 110 ° C in the presence of a base such as triethylamine.
Ha a felhasznált kiindulási anyag olyan, (II) általános képletű vegyület, amelyben E egy O-védő csoport, a találmány szerinti eljárást a csatolt rajzon található 1. reakcióvázlat szemlélteti.When the starting material used is a compound of formula II wherein E is an O-protecting group, the process of the invention is illustrated in Scheme 1 in the accompanying drawings.
A (II') általános képletű vegyületnek a (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű reagensekkel való reakciói a fentebb leírt módon játszódnak le.Reactions of the compound of formula (II ') with reagents of formula (III), (IV), (V) or (VI) are carried out as described above.
A 2) lépésben az így kapott vegyületet további kezelésnek vetjük alá, ha ez szükséges annak érdekében, hogy (Vll'bisz) általános képletű vegyületet állítsunk elő az R'i csoportnak Ri csoporttá való átalakítása által, vagy pedig, ha ez szükséges, ha R'j jelentése -hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, a hidroxilcsoportot védjük.In step 2), the compound thus obtained is subjected to further treatment if necessary in order to obtain a compound of formula (VII'bis) by converting the group R'1 to the group R1 or, if necessary, providing the compound R j is -hydroxy (C2-C4) -alkylene, the hydroxy group being protected.
Ha R'i jelentése ^-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, 0acilezési reakciót hajtunk végre, ha szükséges, szakemberek számára ismert módszerekkel, és így olyan (Vll'bisz) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Ri jelentése uj -(C2-C4)-alkil-karbonil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport vagy ω-benzoil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport.If R 'is ^ -hydroxy (C 2 -C 4) -alkylene, 0acilezési reaction is carried out, if necessary, known to those methods and to produce a (Vll'bisz) compound in which R is a new (C 2 -C 4 ) alkylcarbonyloxy (C 2 -C 4 ) alkylene or ω-benzoyloxy (C 2 -C 4 ) alkylene group.
Az olyan, (Vll'bisz) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése ^-formil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, olyan módon állítjuk elő, hogy egy olyan vegyületet, amelyben R'l jelentése uJ-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, ecetsavanhidridben hangyasavval reagáltatunk.The compound of formula (VIII'bis) wherein R 1 is N-formyloxy (C 2 -C 4 ) alkylene is prepared by reacting a compound wherein R hydroxy (C 2 -C 4 ) -alkylene, by reaction with formic acid in acetic anhydride.
Az olyan, (Vll'bisz) általános képletű vegyületet, amelyben Ri jelentése ω-benzil-oxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, olyan módon állítjuk elő, hogy egy olyan vegyületet, amelyben R'l jelentése Cd -hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, benzil-halogeniddel reagáltatunk a szokásos módszerekkel.The compound of formula (VIII'bis) wherein R 1 is ω-benzyloxy (C 2 -C 4 ) alkylene is prepared by reacting a compound wherein R 1 is Cd - hydroxy (C 2 -C 4 ) -alkylene, is reacted with benzyl halide according to conventional methods.
Az olyan (Vll'bisz) általános képletű vegyületet, amelyben Rx jelentése jJ-RgNHCOO-(C2-C4)-alkilén-csoport, olyan módon állítjuk elő, hogy egy olyan vegyületben, amelyben R'i jelentése L-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, R8N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatunk.Compounds of formula (Vll'bisz) a compound of the formula wherein Rx is RgNHCOO- JJ (C 2 -C 4) -alkylene, are prepared in such a way that, in a compound in which R 'is L-hydroxy- ( C 2 -C 4 ) alkylene, R 8 is reacted with isocyanate of formula N = C = O.
Olyan, (Vll'bisz) áltlaános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése U-R11CONRi2-(c2-c4)-alkilén-csoport - ahol R12 jelentése hidrogénatom vagy (Ο^-Ογ)-alkilcsoport és R12 jelentése hidrogénatom, vagy pedig (C^-Cy)-alkilcsoport, vinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, piridilcsoport vagy (C3-C7)-cikloalkil-csoport, amely adott esetben szubsztituált lehet -, egy olyan, (Vll'bisz) általános képletű köz benső vegyületet, amelyben R^ jelentése -HNR42(c2-c4)“alkiléncsoport , hangyasavval reagáltatunk ecetsavanhidridben vagy pedig (R14CO)2 általános képletű megfelelő anhidriddel vagy egy megfelelő R44COC1 általános képletű savkloriddal reagáltatunk egy bázis, így trietil-amin jelenlétében.A compound of the general Formula (VIII'bis) wherein R 1 is UR 11 CONR 12 - ( c 2 -C 4) -alkylene - wherein R 12 is hydrogen or (C 1-4) alkyl and R 12 is hydrogen. or a (C 1 -C 6) alkyl group, a vinyl group, a phenyl group, a benzyl group, a pyridyl group or a (C 3 -C 7) cycloalkyl group which may be optionally substituted - an intermediate of the formula (VIII'bis) wherein R 1 is -HNR 42 ( c 2 -C 4) alkylene, is reacted with formic acid in acetic anhydride or with an appropriate anhydride of formula (R 14 CO) 2 or a corresponding acid chloride of formula R 44 COCl 1, such as triethylamine presence.
Hasonlóképpen az olyan, (Vll'bisz) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj_ jelentése uj-R13OCONR12-(C2-C4) -alkiléncsoport, olyan módon állítjuk elő, hogy a megfelelő közbenső terméket R13OCOC1 általános képletű kloroformáttal reagáltatjuk.Similarly, compounds of formula (VIII'bis) wherein R 1 is R 13 OCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene are prepared by reacting the corresponding intermediate with chloroformate R 13 OCOC 1. .
Az olyan, (Vll'bisz) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ri jelentése uj-RgR10NCOR12-(C2-C4)-alkilén-csoport - ahol Rg jelentése hidrogénatom -, olyan módon állítjuk elő, hogy egy megfelelő közbenső terméket R10N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatunk.Compounds of formula (VIII'bis) wherein R 1 is R 9 R 10 NCOR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene wherein R 8 is hydrogen are prepared by preparing a suitable intermediate. R 10 is reacted with isocyanate of formula N = C = O.
Az olyan, (Vll'bisz) általános képletű vegyületeket, amelyekben R''^ jelentése lG -RgR10NCOR12-(C2-C4) -alkilén-csoport - ahol Rg jelentése (C1-C7) -alkilcsoport -, olyan módon állítjuk elő, hogy egy megfelelő közbenső terméket RgRioNCOCI általános képletű karbamoil-kloriddal reagáltatunk.Compounds of formula (VIII'bis) wherein R '' ^ is 1G-R 8 R 10 NCOR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene, wherein R 8 is (C 1 -C 7) alkyl, are as follows: by reacting a suitable intermediate with a carbamoyl chloride of formula RgR10NCOCI.
Az olyan, (Vll'bisz) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ri jelentése uj-r14SO2NRi2-(C2 -C4)-alkilén-csoport, olyan módon állítjuk elő, hogy egy megfelelő közbenső terméket R14SO2C1 általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatunk.A (Vll'bisz) compounds of formula I wherein Ri is novel 14-r SO 2 NR 2 - (C 2 - C 4) alkylene group, are prepared by reacting a suitable intermediate, R 14 SO 2 Reaction with sulfonyl chloride C1.
Egy olyan, (Vll'bisz) általános képletű közbenső terméket, amelyben Ri jelentése <u-HNR12-(C2-C4)-alkilén-csoportAn intermediate of formula (VIII'bis) wherein R 1 is <u-HNR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene
- ahol R12 jelentése hidrogénatom egy (VII') általános képletű vegyületből - ahol R'j_ jelentése uj-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport - a J. Med. Chem.-ben [32, 391-396 (1989)] ismertetett módszerrel állítunk elő.wherein R 12 is hydrogen from a compound of Formula VII 'wherein R''is n-hydroxy (C 2 -C 4) alkylene, as described in J. Med. Chem., 32, 391-396. (1989)].
Egy olyan, (VII1bisz) általános képletű közbenső terméket, amelyben Ri jelentése Cu-HNR12-(C2-C4)-alkilén-csoportA (1 bis VII) with an intermediate of formula wherein R₁ is Cu HNR 12 - (C 2 -C 4) -alkylene
- ahol R12 jelentése hidrogénatom -, olyan (VII') általános képletű vegyületből is előállíthatunk, amelyben R'i jelentésewhere R 12 is hydrogen, it can also be prepared from a compound of formula VII 'wherein R 1 is
Lü-ciano-(C1-C3)-alkilén-csoport, a nitrilcsoport redukálásával, a szakemberek számára ismertetett módszereket használva.L-cyano (C 1 -C 3) -alkylene by reduction of the nitrile group using methods well known to those skilled in the art.
Az olyan, (VII'bisz) általános képletű közbenső terméket, amelyben Ri jelentése üu-HNR^2-(C2-C4)-alkilén-csoport, a csatolt rajzon bemutatott 2. reakcióvázlaton ismertetett módszer különböző lépéseit követve állíthatjuk elő.The intermediate of formula VII'bis, wherein R 1 is u-HNR 2 - (C 2 -C 4 ) alkylene, may be prepared by following the various steps of Scheme 2 in the accompanying drawings.
A 2. reakcióvázlaton bemutatott módszerrel kapott, (VII') vagy (VII'bisz) közbenső terméket savas vagy bázikus hidrolízissel védőcsoportmentesítjük, és így (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. Itt megjegyezzük, hogy ha R3 jelentése (ü-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport és a hidroxilcsoport védve van, ez a védőcsoport az ilyen műveleti körülmények között megmarad.Intermediate (VII ') or (VII'bis) obtained by the method outlined in Scheme 2 is deprotected by acidic or basic hydrolysis to give compound (VIII). It is noted that when R 3 is (γ-hydroxy (C 2 -C 4 ) alkylene and the hydroxy group is protected), this protecting group is retained under such operating conditions.
A következő lépésben a (IX) általános képletű szulfonátot állítjuk elő annak érdekében, hogy azt egy (X) , (XI) , (XXIII), (XXIV), (XXV) vagy (XXVI) általános képletű gyűrűs szekunder aminnal, egy (XII) általános képletű gyűrűs tercier aminnal vagy egy (XXVII) általános képletű vegyülettel szubsztituáljuk. A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket végül úgy kapjuk meg, hogy a hidroxilcsoporto kát vagy aminocsoportokat, ha erre szükség van, védőcsoportmentesítjük, vagy pedig kívánt esetben az X'j csoportot csoporttá alakítjuk.In the next step, the sulfonate of formula (IX) is prepared to be reacted with a cyclic secondary amine of formula (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV) or (XXVI), a compound of formula (XII). ) with a cyclic tertiary amine or a compound of formula XXVII. The compounds of formula I according to the invention are finally obtained by deprotecting the hydroxyl group or the amino groups, if necessary, or, if desired, converting the group X'j.
Ha a módszer egyik változata szerint (XIII) általános képletű vegyületet egy (III) , (IV) , (V) vagy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, az így kapott termék vagy a végterméket képviseli, vagy pedig egy vagy több védőcsoportot tartalmaz. Az utóbbi esetben az O-védő csoportokat és/vagy az N-védő csoportokat a szokásos módon hidrolízissel eltávolítjuk, ha erre szükség van.In one embodiment of the method, the compound of formula (XIII) is reacted with a compound of formula (III), (IV), (V) or (VI), the resulting product either represents the final product or contains one or more protecting groups. In the latter case, the O-protecting groups and / or the N-protecting groups are removed by hydrolysis in the usual manner, if necessary.
A módszer egy másik változata szerint az 1) lépésben egy (VIII) általános képletű alkoholt oxidálunk egy (XXVIII) áltlaános képletű aldehiddé. Itt figyelembe kell venni, hogy ha Rí jelentése Ld-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport és/vagy ha T jelentése hidroxi-metilén-csoport, a hidroxilcsoportokat védeni kell. Az oxidációs reakciót például olyan módon hajtjuk végre, hogy oxalil-kloridot, dimetil-szulfoxidot és trietil-amint használunk egy oldószerben, így diklórmetánban, -78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten, vagy pedig a J. Chem. Research (S)-ben (1994, 274-275) leírt módszernek megfelelően hexametilén-tetramin/bróm koplexet használunk, vagy pedig a Tetrahedron Letters-ben [5, 399-402 (1979)] leírt módszer szerint diklór-metánban piridinium-dikromátot használunk.Alternatively, in step 1, an alcohol of formula VIII is oxidized to an aldehyde of general formula XXVIII. It should be noted that when R 1 is Ld-hydroxy (C 2 -C 4) alkylene and / or when T is hydroxymethylene, the hydroxy groups must be protected. The oxidation reaction is carried out, for example, by using oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide and triethylamine in a solvent such as dichloromethane at -78 ° C to room temperature or in J. Chem. Research (S). (1994, 274-275) using a hexamethylenetetramine / bromine complex or using pyridinium dichromate in dichloromethane according to the method described in Tetrahedron Letters (1979, 5, 399-402).
Ezután a 2) lépésben egy (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) vagy (XXVII) általános képletű vegyületet egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk egy sav, például ecetsav jelenlétében, és ilyen módon in situ közbenső termékként egy imint állítunk elő, amelyet vegyi úton redukálunk, például nátrium-ciano-bór-hidridet használva, vagy pedig katalitikus úton hidrogénezünk, katalizátorként csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt használva. A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket végül úgy kapjuk meg, hogy szükség esetén eltávolítjuk a hidroxilcsoportok vagy az aminocsoportok védőcsoportját, vagy pedig adott esetben az X'i csoportot Χχ csoporttá alakítjuk.Then, in step 2, a compound of formula (X), (XI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII) is reacted with an aldehyde (XXVIII) in the presence of an acid such as acetic acid. and in this way in situ an intermediate is prepared which is chemically reduced, for example using sodium cyanoborohydride or catalytically hydrogenated using palladium on carbon or Raney nickel as catalyst. The compounds of formula I according to the invention are finally obtained by deprotection of the hydroxyl groups or amino groups, if necessary, or optionally converting the group X'1 to the group Χχ.
A módszer egy másik változata szerint az 1''') lépésben egy (VIII) általános képletű alkoholt egy (XXIX) általános képletű halogénezett származékká alakítjuk March J. módszerével [Advanced Organic Chemistry (Felsőfokú szerves kémia), 3. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 382-384. oldalak (1985)].Alternatively, in step 1 '' ', an alcohol of formula VIII is converted to a halogenated derivative of formula XXIX by the method of March J. Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 382-384. (1985).
A 2’'') lépésben a (XXIX) általános képletű vegyületet egy (X), (XI)/ (XII)/ (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) vagy (XXVII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk egy bázis jelenlétében vagy távollétében. Ha bázist használunk, azt a szerves bázisok közül választjuk, amilyenek például a trietil-amin, az N,N-diizopropil-etil-amin és az N-metil-morfolin, vagy pedig alkálifém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat használunk, így például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. A reakciót egy oldószerben, így diklór-metánban, toluolban, N,N-dimetil-formamidban vagy izopropanolban hajtjuk végre. A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket végül úgy kapjuk meg, hogy eltávolítjuk a hidroxilcsoportok vagy az aminocsoportok védőcsoportját, ha erre szükség van, vagy pedig adott esetbenIn step 2 '' ', the compound of formula (XXIX) is reacted with a compound of formula (X), (XI) / (XII) / (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) or (XXVII) in the presence or absence of a base. When a base is used, it is selected from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and N-methylmorpholine, or alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium. carbonate, sodium carbonate or sodium bicarbonate. The reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, toluene, N, N-dimethylformamide or isopropanol. The compounds of formula I according to the invention are finally obtained by deprotection of the hydroxyl groups or the amino groups, if necessary, or optionally
- 57 az X'i csoportot csoporttá alakítjuk.57 transforms the group X'i into a group.
Az így kapott, (I) áltlaános képletü vegyületeketThe compounds of formula (I) thus obtained are obtained
- vagy elkülönítjük a szabad bázis vagy egy só alakjában a szokásos módszerekkel, ha Am jelentése Am^, Am2, Amg, Amg, Am7, Amg vagy Amg,- or isolated in the form of the free base or a salt thereof by conventional means when Am is Am 1, Am 2, Amg, Amg, Am 7 , Amg or Amg,
- vagy pedig, ha Am jelentése Am3, a kapott terméket elkülönítjük, vagy pedig a kapott kvaterner só szulfonát anionját adott esetben egy másik, gyógyászatilag elfogadható anionra cseréljük ki.or alternatively, when Am is Am3, the resulting product is isolated, or the sulfonate anion of the resulting quaternary salt is optionally replaced with another pharmaceutically acceptable anion.
Ha az (I) általános képletü vegyületet, amelyben Am jelentése Ami, Am2 > Axa^, Amg, Am7, Amg vagy Amg, szabad bázis alakjában kapjuk, a sóképzést olyan módon valósítjuk meg, hogy a bázist a kiválasztott savval egy szerves oldószerben kezeljük. Ha a szabad bázist például egy alkoholban, így izopropanolban vagy egy éterben, így dietil-éterben a kiválasztott savnak ugyanazzal az oldószerrel készített oldatával kezeljük, a megfelelő sót kapjuk, amelyet a szokásos módszerekkel különítünk el. Ilyen módon készítjük például a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, szulfátot, hidrogénszulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, oxalátot, maleátot, fumarátot, naftalin-2-szulfonátot és benzol-szulfonátot.When the compound of formula I wherein Am is Ami, Am 2> Axa 4, Amg, Am 7 , Amg or Amg is obtained in the form of the free base, the salt formation is carried out by treating the base with the selected acid in an organic solvent. treated. Treatment of the free base with, for example, an alcohol such as isopropanol or an ether such as diethyl ether in a solution of the selected acid in the same solvent affords the corresponding salt which is isolated by conventional means. For example, hydrochloride, hydrobromic acid, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, naphthalene-2-sulfonate and benzene sulfonate are prepared in this manner.
A reakció végén az olyan, (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Am jelentése Amlz Am2, Am5, Am6, Am7, Amg vagy Amg csoport, valamelyik sójának, így például hidrokloridjának vagy oxalátjának az alakjában lehet elkülöníteni; ebben az esetben szükség esetén a szabad bázist olyan módon állíthatjuk elő, hogy az említett sót ásványi vagy szerves bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal, vagy pedig egy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, így nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.At the end of the reaction, the compounds of formula I wherein Am is Am 1 Am 2 , Am 5 , Am 6 , Am 7 , Amg or Amg may be isolated in the form of one of its salts, such as its hydrochloride or oxalate; in this case, if necessary, the free base may be prepared by treating said salt with a mineral or organic base such as sodium hydroxide or triethylamine, or with an alkali metal carbonate or bicarbonate such as sodium or potassium carbonate or neutralized with bicarbonate.
A (XII) általános képletű tercier amin és a (IX) általános képletű vegyület közötti reakcióból származó, YSO3“ képletű szulfonát-aniont ki lehet cserélni in situ, vagy pedig az (I) általános képletű vegyület elkülönítése után - a képletben Am jelentése Am3 csoport, amelyben A® az YSO3® ion - egy másik A® anionra a szokásos módszerek szerint, például olyan módon, hogy oldatban telített nátrium-klorid-oldattal vagy sósav-oldattal cseréljük ki az Αθ aniont, ha A® jelentése klorid anion, vagy pedig az aniont úgy cseréljük ki, hogy az (I) általános képletű vegyületet ioncserélő oszlopon, például Amberlite IRA68® vagy Duolite A37E® gyantán.The sulfonate anion YSO 3 'resulting from the reaction between the tertiary amine of formula XII and the compound of formula IX can be exchanged in situ or after isolation of the compound of formula I wherein Am is Am 3 groups in which A® is a YSO 3 ® ion - to another A® anion according to conventional methods, for example, by replacing the Αθ anion in solution with a saturated sodium chloride solution or hydrochloric acid solution when A® is a chloride anion or alternatively, the anion is exchanged by reacting a compound of formula (I) on an ion exchange column such as Amberlite IRA68® or Duolite A37E®.
A piperidin nitrogénatomjával képződött kvaterner ammóniumsókat olyan módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek - ahol Am jelentése Am^ vagy Am5 - szabad bázisait, amelyekben az esetleg jelenlevő további aminocsoportok a szokásos N-védő csoportokkal, így például tercbutoxi-karbonil-csoporttal védve vannak, egy A-Q általános képletű alkilezőszer feleslegével reagáltatjuk - a képletben A jelentése megegyezik az (I) általános képlettel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel, előnyösen klorid vagy jodid, és Q jelentése megegyezik az (I) általános képlettel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel -, és a reakcióelegyet egy oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, acetonban vagy acetonitrilben melegítjük szoba hőmérséklet és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőfokon egy vagy több órán át. így a szokásos módon végzett kezelések és - ha szükséges - a védőcsoportok eltávolítása után a kvaterner ammóniumsók axiális és ekvatoriális izomerjeinek a keverékét kapjuk.The quaternary ammonium salts formed with the nitrogen atom of piperidine are prepared by reacting the free bases of the compounds of formula I wherein Am is Am 4 or Am 5, in which any additional amino groups are present with conventional N-protecting groups such as tert-butoxycarbonyl. with an excess of an alkylating agent of formula AQ, wherein A is as defined above for formula (I), preferably chloride or iodide, and Q is as defined above for formula (I), and heating the reaction mixture in a solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone or acetonitrile at room temperature to reflux for one or more hours. Thus, after conventional treatments and, if necessary, deprotection, a mixture of axial and equatorial isomers of the quaternary ammonium salts is obtained.
Á® jelentése előnyösen jodid, amelyet egy gyógyászatilag elfogadható anionra, például kloridra cserélhetünk ki olyan módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet ioncserélő oszlopon, például Amberlite IRA68® vagy Duolite A375® gyantán eluáljuk.Preferably, A is iodide, which can be exchanged for a pharmaceutically acceptable anion, such as chloride, by eluting the compound of formula (I) on an ion exchange column, such as Amberlite IRA68® or Duolite A375®.
Az izomereket a szokásos módszerekkel, például kromatografálással vagy átkristályosítással különítjük el.The isomers are isolated by conventional means such as chromatography or recrystallization.
Az olyan N-oxid-származékokat, amelyek egy (I) általános képletű vegyületben a Δ jelzésű nitrogénnel képződhetnek, ha Am jelentése Am5 csoport, egy (I) általános képletű vegyület Δ jelzésű nitrogénatomjának az oxidálásával állíthatjuk elő a szokásos módszerekkel, így metanolban hidrogénperoxiddal vagy egy közömbös oldószerben, így diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban perecetsavval vagy n-klór-perbenzoesavval végzett reagáltatás útján.An N-oxide derivatives which can form the Δ-marked nitrogen (I) compound of the formula where Am is prepared by conventional methods Am 5 group, a compound (I) of formula Δ-marked nitrogen atom in the oxidation of, for example, methanol and hydrogen peroxide or by reaction with peracetic acid or n-chloroperbenzoic acid in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
Az enantiomereket az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeinek a rezolválásával különíthetjük el.The enantiomers may be isolated by resolution of racemic mixtures of the compounds of formula (I).
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket (XIV) általános képletű nitrilekből állíthatjuk elő - ahol a képletben E, Ar és m jelentése a fenti - redukálás és a kapott amin szubsztituálása útján.The starting compounds of formula (II) may be prepared from nitriles of formula (XIV) wherein E, Ar and m are as defined above by reduction and substitution of the resulting amine.
A (XIV) általános képletű nitrilek redukálását egy alkanolban, így etanolban végzett hidrogénezéssel hajthatjuk vég re katalizátor, így például Raneyü^-nikkel jelenlétében. így a (XV) általános képletű primer aminokat kapjuk a szokásos módszerekkel végzett elkülönítés után.The reduction of nitriles of formula (XIV) may be accomplished by hydrogenation in an alkanol such as ethanol in the presence of a catalyst such as Raney nickel. Thus, the primary amines of formula XV are obtained after isolation by conventional methods.
Olyan, (II) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R'^ jelentése ω-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, a (XV) általános képletű amint például etil-oxalil-kloriddal, etil-hemimalonáttal vagy etil-hemiszukcináttal kezeljük, és így a megfelelő N-acilezett származékokat kapjuk. Ezután a karbonilcsoportokat a szokásos módszerekkel redukáljuk, így redukálószerrel, például egy fémhidriddel, így lítium-aluminium-hidriddel vagy bór-hidriddel, így borán-dimetil-szulfiddal. A redukálást egy oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy toluolban végezzük szobahőfok és 60 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott, (II) általános képletű vegyületet - amelyben R'i jelentése ω-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport - a szokásos módszerekkel különítjük el.For the preparation of a compound of formula (II) wherein R '^ is a ω-hydroxy (C 2 -C 4 ) alkylene group, the amine of formula (XV) may be prepared, for example, with ethyl oxalyl chloride, ethyl hemi-malonate or ethyl hemisuccinate to give the corresponding N-acylated derivatives. The carbonyl groups are then reduced by conventional means such as a reducing agent such as a metal hydride such as lithium aluminum hydride or borohydride such as borane dimethyl sulfide. The reduction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or toluene at room temperature to 60 ° C. The resulting compound (II) of formula - wherein R 'is an ω-hydroxy- (C 2 -C 4) -alkylene - is isolated by conventional methods.
A megfelelő N-acilezett származék előállítására előnyösen használhatjuk glikolsav és a (XV) általános képletű amin reakcióját BOP és trietil-amin jelenlétében, majd az így kapott vegyület karbonilcsoportjának redukálása után olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R'i jelentéseReaction of glycolic acid with amine XV in the presence of BOP and triethylamine can be advantageously used to prepare the corresponding N-acylated derivative, followed by reduction of the carbonyl group of the compound thus obtained to give II
2-hidroxi-etil-csoport.2-hydroxy-ethyl.
Ha az uJ-hidroxi-(C2-C4)-alkilén-csoport az (I) általános képletű végtermék Rj csoportját képezi, szükség van a hidroxilcsoport védelmére. Ezt a védési lépést a szokásos módon hajthatjuk végre vagy a (II) áltlaános képletű vegyületen, vagy pedig a (VII) általános képletű vegyületen, olyan O-védő csoportot használva, amely nem hidrolizálódik, amikor • ·When the N-hydroxy (C 2 -C 4 ) alkylene group is the R 1 group of the final product of formula I, it is necessary to protect the hydroxyl group. This protecting step may be carried out in the usual manner on either the compound of formula II or the compound of formula VII using an O-protecting group which is not hydrolyzed when
- 61 az E csoport védőcsoportját eltávolítjuk (3. lépés).- 61 deprotecting group E (step 3).
Olyan, (II) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R'i jelentése u;-(Ο2-Ο4) -alkoxi-(C2-C4)-alkilén-csoport, a (XV) általános képletű amint egy ^-(0^-04)-alkoxi-(Ο2-Ο4)-alkánsavval reagáltatjuk BOP és egy bázis, így trietil-amin jelenlétében, majd a közbenső termékként kapót N-acilezett származék karbonilcsoportját redukáljuk.The purpose is (II) Preparation of the compound of formula I wherein R 'represents a u Ο ;-( 2 -Ο 4) alkoxy (C 2 -C 4) alkylene group, (XIV), as a ^ - (0 ^ -04) alkoxy- (2 Ο -Ο 4) alkanoic reacted with BOP and a base such as N-acylated derivatives opportunely reducing the carbonyl group, followed by the intermediate triethylamine.
Olyan, (II) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R'x jelentése uj-alkoxi-karbonil-(C2-C4)-alkilén-csoport, a (XV) általános képletű amint egy (0^04)-31kil-JU-halogén-(C2-C4)-alkilén-karboxiláttal, így például etil-3-bróm-propionáttal, etil-4-bróm-butiráttal vagy etil-5bróm-valeráttal reagáltatjuk.The purpose is (II) Preparation of the compound of formula I wherein RX is a new-alkoxycarbonyl (C 2 -C 4) alkylene group, the amine (XIV), a -31kil- (04 ^ 0) Reaction with N-halogen (C 2 -C 4 ) alkylene carboxylate such as ethyl 3-bromopropionate, ethyl 4-bromobutyrate or ethyl 5-bromovalerate.
Az olyan, (II) általános képletű vegyületek hidrolízise, amelyekben R'^ jelentése uJ-(0^-04)-alkoxi-karbonil-(C2-C4)-alkilén-csoport, a szokásos módszerekkel olyan (II) általános képletű vegyületeket szolgáltat, amelyekben R'^ jelentése jj-karboxi-(C2-C4)-alkilén-csoport.Hydrolysis of compounds of formula (II) wherein R '' is (1-4C) alkoxycarbonyl (C 2 -C 4) -alkylene provides, by conventional means, compounds of formula (II) in which R1 'is -N-carboxy (C2-C4) -alkylene.
Olyan, (II) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben R'i jelentése uJ-alkil-tio-(Ο2-Ο4)-alkilén-csoport, a (XV) általános képletű amint egy ω-halogén-(Ο2-Ο4)-alkilén-tio-(C1-C4)-alkil-csoporttal, így például 2-klór-l-metil-tioetánnal reagáltatjuk.For the preparation of compounds of formula (II) in which R 'represents alkylthio microliters (2 Ο -Ο 4) -alkylene, (XV) and coupling with a ω-halo (Ο 2 - ( 4 ) -alkylene thio (C 1 -C 4) alkyl group such as 2-chloro-1-methylthioethane.
Olyan, (II) általános képletű vegyületet, amelyben R'^ jelentése ω-R9R10NCO-(Ο2-Ο4)-alkilén-csoport, úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R'l jelentése OJ-karboxi-(C2-C4)-alkilén-csoport - egy NHRgR^Q általános képletű vegyülettel reagáltatunk a peptid kapcsolás szokásos módszereivel.A compound of formula (II) wherein R '^ is ω-R 9 R 10 is NCO- (Ο 2- Ο 4 ) -alkylene is prepared by reacting a compound of formula (II) wherein R' 1 is OJ-carboxy (C 2 -C 4 ) -alkylene - is reacted with a compound of formula NHR 8 R 4 -Q by conventional methods of peptide coupling.
Olyan, (II) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R'^ jelentése -ciano-(C1-C3)-alkilén-csoport, egy (XV) általános képletű vegyületet klór-acetonitrillel, 3-klór-propionitrillel vagy 4-klór-butironitrillel reagáltatunk a szokásos alkilezési módszerek szerint.For the preparation of a compound of formula II wherein R 1 'is -cyano (C 1 -C 3) alkylene, a compound of formula XV can be prepared with chloroacetonitrile, 3-chloropropionitrile or 4-chloro reaction with butyronitrile according to standard alkylation methods.
Olyan, (II) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R*i jelentése oJ -(C1-C4)-alkil-karbonil- (C2-C4)-alkilén-csoport, a (XV) általános képletű amint egy ω -halogén-(Ο2-Ο4) -alkilén-karbonil-(03-04) -alkil-vegyülettel, így például 4-klór-bután-2-onnal reagáltatjuk a szokásos alkilezési módszerekkel.To prepare a compound of formula II wherein R 1 is O - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene, the amine of formula XV is a ω- halo (Ο -Ο 2 -C 4) alkylene-carbonyl (03-04) alkyl compound, such as reacted with 4-chloro-butan-2-one in the standard alkylation methods.
A (XIV) általános képletű nitrileket kereskedelmileg kapható vagy ismert, (XVI) általános képletű nitrilekből állítjuk elő (XVII) általános képletű vegyülettel végzett alkilezés útján - ahol a képletben E és m jelentése a fenti, míg G jelentése halogénatom, például brómatom.The nitriles of formula XIV are prepared from commercially available or known nitriles of formula XVI by alkylation with a compound of formula XVII wherein E and m are as defined above and G is halogen such as bromine.
Az olyan, (XIV) általános képletű nitrileket, amelyekben E jelentése tetrahidropiran-2-il-csoport, előnyösen olyan tetrahidropiranil-oxi-származékból szintetizáljuk, amelyet Br-(CH 2)m -OH képletű alkanol és 3,4-dihidro-2H-pirán reagáltatásával kaptunk. Az így előállított, (XVII') általános képletű vegyületet - amely olyan, (XVII) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Ε = THP- és G = Br - azután egy (XVI) általános képletű acetonitril-származékkal reagáltatjuk egy alkálifém-hidrid jelenlétében, és így egy (XIV) általános képletű közbenső terméket kapunk, amely olyan, (XIV) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R = THP » »·» ·« ««The nitriles of formula XIV wherein E is tetrahydropyran-2-yl are preferably synthesized from a tetrahydropyranyloxy derivative which is Br- ( CH 2 ) m -OH-alkanol and 3,4-dihydro-2H reaction of pyran. The compound of formula (XVII ') thus obtained, which corresponds to the compound of formula (XVII) in which Ε = THP and G = Br, is then reacted with an acetonitrile compound of formula (XVI) in the presence of an alkali metal hydride to give an intermediate of formula (XIV) corresponding to a compound of formula (XIV) wherein R = THP »» · »·« ««
- 63 csoport.- 63 groups.
A (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket (XVIII) általános képletű olyan nitrilekböl állítjuk elő, amelyekben Am', Ar és m jelentése a fenti, redukálás, majd a kapott amin szubsztitúciója útján.The starting compounds of formula XIII are prepared from nitriles of formula XVIII wherein Am ', Ar and m are as defined above by reduction followed by substitution of the resulting amine.
A (XVIII) általános képletű nitrilek redukcióját azzal a módszerrel végezzük, amelyet fentebb a (II) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán ismertettünk. így a (XIX) általános képletű primer amint kapjuk, amelyben Am', Ar és m jelentése a fenti.The reduction of nitriles of formula (XVIII) is carried out according to the method described above for the preparation of compounds of formula (II). This gives the primary amine of formula XIX wherein Am ', Ar and m are as defined above.
A (XIX) általános képletű primer aminnak az R3 = R'i csoporttal való szubsztitúcióját ugyanazokkal a módszerekkel végezhetjük, mint amelyeket a (II) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán fentebb ismertettünk. Ezután, ha szükséges, a kapott szekunder amin védőcsoporttal való ellátása után az R3 csoportot Ri csoporttá alakítjuk, ugyanazokat a módszereket használva, mint amelyeket a (Vllbisz) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán fentebb ismertettünk. Ezután az amin védőcsoportjainak eltávolításával kapjuk meg a (XIII) általános képletű vegyületet, amelyben R3 = R!·Substitution of the primary amine of formula (XIX) with R3 = R'1 can be carried out in the same manner as described above for the preparation of compounds of formula (II). Subsequently, if necessary, the resulting secondary amine is deprotected to R 1 using the same procedures as described above for the preparation of compounds of formula VIIIbis. Subsequently, deprotection of the amine affords the compound of formula (XIII) wherein R3 = R1.
A (XVIII) általános képletű nitrileket ismert módszerekkel szintetizáljuk olyan módon, hogy egy (XVI) általános képletű nitril-származékot (XX) általános képletű klórozott származékokkal reagáltatunk nátrium-amid jelenlétében egy oldószerben, így toluolban, 30 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten .The nitriles of formula XVIII are synthesized by known methods by reacting a nitrile compound of formula XVI with the chlorinated derivatives of formula XX in the presence of sodium amide in a solvent such as toluene at temperatures between 30 ° C and 80 ° C. .
A (XX) általános képletű klórozott származékot olyan mó dón állítjuk elő, hogy egy klórozó reagens, így például tionil-kloridot a (XXI) általános képletü hidroxilezett származékkal reagáltatjuk. A (XXI) általános képletü vegyületet egy Am'-H általános képletü vegyületből állítjuk elő olyan módon, hogy azt etilén-oxiddal reagáltatjuk, megjegyezve, hogy ha az Am' csoport hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, ezeket a csoportokat védeni lehet.The chlorinated derivative (XX) is prepared by reacting a chlorinating reagent such as thionyl chloride with the hydroxylated derivative (XXI). The compound of Formula XXI is prepared from a compound of Formula Am'-H by reaction with ethylene oxide, it being noted that when the Am 'group contains a hydroxy group or an amino group, these groups may be protected.
A (X) általános képletü piperidinek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, így például az EP-A-0428434, az EP-A-0474561, az EP-A-0515240 és az EP-A-559438 sz. európai közrebocsátási iratokban ismertetett módszerekkel.The piperidines of formula (X) are known or may be prepared by known methods, such as EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0515240 and EP-A-559438. by the methods described in European Patent Publication.
Például, ha egy (X) általános képletü piperidinben a J'j csoport jelentése (d1) képletü csoport - ahol R2 jelentése pirid-2-il-csoport, x jelentése 0 és X'^ jelentése hidroxilcsoport -, 2-bróm-piridint reagáltatunk N-benzil-piperid-4-onnal egy oldószerben, butil-lítium jelenlétében, N-benzil-4-hidroxi-4-(pirid-2-il)-piperidin előállítása céljából.For example, when in the piperidine of formula (X), the group J'j represents a group of formula (d 1 ) wherein R 2 is pyrid-2-yl, x is 0 and X '1 is hydroxy, pyridine is reacted with N-benzylpiperidine-4-one in a solvent in the presence of butyllithium to produce N-benzyl-4-hydroxy-4- (pyrid-2-yl) piperidine.
Az olyan, (X) általános képletü vegyületek, amelyekben X'l jelentése hidroxilcsoport és amelyek a piperidin nitrogénatomján védőcsoportot hordanak, Ritter-reakciónak vethetők alá acetonitrillel, aminek eredményeként olyan (X) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekben X'^ jelentése acetamidocsoport.Compounds of formula (X) wherein X1 is hydroxy and which carry a protecting group on the piperidine nitrogen may be Ritter reacted with acetonitrile to give compounds of formula (X) wherein X1 is acetamido.
A (X) általános képletü olyan vegyületeket, amelyekben X'j jelentése aminocsoport, ezután savas közegben végzett hidrolízissel állítjuk elő. Ha szükséges, az aminocsoport egy R*3 = Ci-C4~alkilcsoporttal szubsztituált lehet. Az olyan, (X) általános képletü vegyületeket, amelyekben X1 ]_ jelentéseCompounds of formula (X) wherein X'j is amino are then prepared by hydrolysis in an acidic medium. If necessary, the amino group may be substituted with an R * 3 = C 1 -C 4 alkyl group. Compounds of formula (X) wherein X 1 is
R4CONR3- csoport, olyan módon állítjuk elő, hogy a vegyületet egy R4COOH sav funkcionális származékával reagáltatjuk.R4CONR3 is prepared by reacting the compound with a functional derivative of a R 4 COOH acid.
(X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben X'i jelentése -NR3COOR20 általános képletű csoport, C1COOR20 általános képletű kloroformáttal végzett reagáltatással állítunk elő. (X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben X'i jelentése -NR3SO2R21 általános képletű csoport, C1SO2R21 általános képletű szulfonil-kloriddal végzett reagáltatással állítunk elő. (X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben Χ'χ -NR3CONR22 R23 képletű csoport - ahol R22 jelentése hidrogénatom -, R23N=C=0 általános képletű izocianáttal végzett reagáltatással állítunk elő. (X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben X'i jelentése -NR3CONR22R23 általános képletű csoport, R22R23N-COC1 általános képletű karbamoil-kloriddal végzett reagáltatással állítunk elő.(X) compounds, wherein X'i -NR3COOR20 represents a group of formula C1COOR reaction with a chloroformate of the formula 20 are prepared. (X) compounds, wherein X'i -NR3SO2R21 represents a group of formula C1SO 2 R 21 by reaction with a sulfonyl chloride of the formula is prepared. (X) compounds, wherein the group Χ'χ -NR3CONR 22 R 23 - wherein R 22 is a hydrogen atom - R 2 3 N = C = 0 are prepared by reaction with isocyanate of the formula. Compounds of formula (X) wherein X'1 is -NR 3 CONR 22 R 2 3 are prepared by reaction with carbamoyl chloride of formula R 22 R 2 3 N-COCl.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X' jelentése -NR3CONR22R23 általános képletű csoport, (X) általános képletű vegyülettel is elő lehet állítani, amelyben X'jelentése -NR3COOR20 általános képletű csoport - ahol R2o jelentése fenilcsoport.A compound of formula (X) wherein X 'is -NR 3 CONR 22 R 2 3 may also be prepared by a compound of formula (X) wherein X' is -NR 3 COOR 20 where R 20 is phenyl.
Magától értetődik, hogy az olyan reakciók, amelyek (X) általános képletű olyan vegyületekhez vezetnek, amelyekben X'l jelentése -NHR3, -NR3COOR2q, -NR3SO2R21 vagy -NR3COOR22R23 általános képletű csoport, közvetlenül felhasználhatók (X) általános képletű olyan vegyületek előállítására, amelyekben X'i jelentése -(CH2)qNHR3, -(CH2)gNR3COOR20, -(CH2)qNR3-SO2R22 vagy - (CH2)qNR3CONR22R23 képletű csoport, ahol q jelentése 1 vagy 2.It is understood that reactions leading to compounds of formula (X) wherein X ' 1 is -NHR 3 , -NR 3 COOR 2 q, -NR 3 SO 2 R 21 or -NR 3 COOR 22 R 2 3 directly may be used to prepare compounds of formula (X) wherein X'i is - (CH 2 ) q NHR 3, - (CH 2 ) g NR 3 COOR 20 , - (CH 2 ) q NR 3 -SO 2 R 2 2, or - (CH 2 ) q NR 3 CONR 22. R 2 is a group of formula wherein q is 1 or 2.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X’3 jelentése -NR35R37 általános képletű csoport - ahol R16 és R17 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust képeznek -, a Bruylant-féle reakció alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani [Bull. Soc. Chim. Belges, 33, 467 (1924) és Tetrahedron Letters, 29, 6827-6830 (1988) ] .(X) a compound wherein X'3 is a -NR35R37 group - wherein together R 16 and R 17 with the nitrogen to which they are attached form a heterocycle - using the Bruylant's reaction or adaptation can be produced [Bull. Soc. Chim. Belges, 33, 467 (1924) and Tetrahedron Letters, 29, 6827-6830 (1988)].
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben jelentése -CH2~NR18R19 általános képletű csoport, ahol R^g és r19 jelentése egyaránt hidrogénatom, olyan módon lehet előállítani, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - amelyben X'l jelentése cianocsoport - readukálunk. Ezt a redukciót a szakemberek számára jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre.A compound of formula (X) wherein -CH 2 -NR 18 R 19 wherein R 1 g and r 19 are both hydrogen may be prepared by reacting a compound of formula (X) wherein X 1 is cyano group - we read. This reduction can be accomplished by methods well known to those skilled in the art.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X'j jelentése -CH2-CH2~NR3gR39 általános képletű csoport, ahol R18 és R39 jelentése egyaránt hidrogénatom, olyan (X) általános képletű vegyületből állíthatunk elő, amelyben X'3 jelentése -CH2-CH2-OH csoport, a J. Med. Chem.-ben [32, 391-396 (1989)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával.(X) a compound wherein X'j is -CH2-CH2- NR3gR39 group wherein R18 and R39 are both hydrogen can be prepared from (X) compound wherein X'3 is -CH2- CH2-OH using or adapting the method described in J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X'j jelentése -NR35R17 általános képletű csoport, ahol R16 jelentése hidrogénatom és R17 jelentése (C3-C7)-alkilcsoport, vagy pedig (C3-C7)-cikloalkil-metil-csoport vagy egy benzilcsoport, olyan módon lehet előállítani, hogy egy (X) általános képletű vegyületet, amelyben Χ'χ jelentése -(CH2)q-NR3COR4 általános képletű csoport - ahol q jelentése 0, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, (Cj-Cg)-alkilcso- 67 port, vagy pedig (C3-C7)-cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport -, redukálunk. A reakciót redukálószerrel, így lítium-aluminium-hidriddel hajtjuk végre oldószerben, például tetrahidrofuránban, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén.(X) a compound wherein X'j represents a group -NR35R17 wherein R16 is hydrogen and R17 is (C3-C7) alkyl or (C3-C7) -cycloalkyl-methyl or a benzyl group may be prepared by reacting a compound of formula X wherein Χ'χ is - (CH 2 ) q -NR 3 COR 4 - wherein q is 0, R 3 is hydrogen, and R 4 is hydrogen, (C 1 -C 8) -alkyl, or (C 3 -C 7) -cycloalkyl or phenyl. The reaction is carried out with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran at the reflux temperature of the solvent.
Hasonló reakciót használhatunk (X) általános képletű olyan vegyületek előállítására, amelyekben Χ'χ jelentése -NR25R17 általános képletű csoport, ahol R16 jelentése (C1-C4)-alkilcsoport és R17 jelentése (Ci~C7)-alkilcsoport, vagy pedig (C3-C7)-cikloalkil-metil-csoport vagy benzilcsoport, (X) általános képletű vegyületből, amelyben X']_ jelentése -(CH2)q-NR3COR4 általános képletű csoport, ahol q jelentése 0, R3 jelentése (C1-C4)-alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, (C^-Cg)-alkilcsoport, vagy pedig (C3-C7)-cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport. A (X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben X'^ jelentése -NRigR^7 általános képletű csoport - ahol R^g jelentése (C5-C7)-alkilcsoport hasonló módon lehet előállítani.A similar reaction can be used (X) for preparing compounds of formula I wherein Χ'χ represents a group of formula -NR25R17, wherein R16 is (C1-C4) alkyl and R17 is (C ~ -C 7) alkyl or (C3 -C7) -cycloalkylmethyl or benzyl, from a compound of the formula (X) wherein X '] - is - (CH2) q-NR3COR4, wherein q is 0, R3 is a (C1-C4) -alkyl group. and R4 is hydrogen, (C1-C8) -alkyl, or (C3-C7) -cycloalkyl or phenyl. Compounds of formula (X) wherein X '^ is -NRigR ^ 7 - wherein R ^ g is (C5-C7) alkyl may be prepared in a similar manner.
A (X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben X'l jelentése -CH2-NRigRig általános képletű csoport, vagy pedig -C^C^NRigRjg általános képletű csoport, ahol R18 jelentése hidrogénatom vagy (0^-04)-alkilcsoport és Rig jelentése (C1-C7)-alkilcsoport, (C3-C7)-cikloalkil-metil-csoport vagy benzilcsoport, hasonló módon lehet előállítani olyan, (X) általános képletű vegyületből, amelyben X'3 jelentése -(CH2)q-NRgCORA általános képletű csoport, ahol q jelentése 1 vagy 2, R3 jelentése hidrogénatom vagy (C^-C^)-alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, (C^-Cg)-alkilcsoport, (C3-C7)-cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport. Az olyan, (X) általános képletű vegyületeket, amelyekben X'^ jelentése -Cf^NRigRig általános képletű csoport vagy -CH2CH2NR18R19 általános képletű csoport - ahol R^8 jelentése (C5-C7)-alkilcsoport -, hasonló módon lehet előállítani.Compounds of formula (X) wherein X '1 is -CH 2 -NR g R g, or -C ^ C ^ NR g R g, wherein R 18 is hydrogen or (C 0 -C 4) alkyl; la R is (C1-C7) -alkyl, (C3-C7) cycloalkyl-methyl or benzyl, can be prepared in a similar manner as the compound of formula (X) wherein X'3 is - (CH 2) q NRgCORA wherein q is 1 or 2, R3 is hydrogen or (C1-C4) -alkyl and R4 is hydrogen, (C1-C8) -alkyl, (C3-C7) -cycloalkyl or phenyl. A compound of formula (X) wherein X 'is -CF ^ ^ NRigRig radical or -CH2CH2NR 18 R 19 group - wherein R 8 is (C 5 -C 7) -alkyl -, similarly can be produced.
A (X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X*! jelentése -(CH2)q-NR3COR4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 együttes jelentése -((^2)3- vagy -(^2)4- csoport, a J. Med.. Chem.-ben [28, 46-50 (1985)] leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani.A compound of formula (X) wherein X *! is - (CH 2) q -NR 3 COR 4 , wherein R 3 and R 4 together are - ((^ 2) 3 - or - (^ 2) 4) in J. Med. Chem. [28, 46-50 (1985)] may be prepared or adapted.
A (X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben Χ'χ jelentése -(CH2)q-OH általános képletű csoport, ahol q jelentése 1 vagy 2, olyan módon állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - ahol Χ’χ jelentése metoxikarbonil-csoport vagy metoxi-karbonil-metil-csoport - redukálunk a Chem. Bér.-ben [108, 3475-3482 (1975)] ismertetett módszerrel.A compound of formula X wherein Χ'χ is - (CH2) q-OH wherein q is 1 or 2 is prepared by reacting a compound of formula X wherein --' - is methoxycarbonyl or methoxycarbonylmethyl, as described in Chem. Bér., 108, 3475-3482 (1975).
A (X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben X'l jelentése R15COO-(CH2)q- általános képletű csoport, olyan módon állítjuk elő, hogy egy R15COCI általános képletű savkloridot olyan (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben X'j jelentése -(CH2)q-OH általános képletű csoport; hangyasavval végzett reakció (X) általános képletű olyan vegyületeket eredményez, amelyekben X'^ jelentése R15COO-(CH2)q- általános képletű csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom.Compounds of formula (X) wherein X'1 is R15COO- (CH2) q- are prepared by reacting an acid chloride of formula R15COCI with a compound of formula (X) wherein X'j is - (CH 2 ) q -OH; reaction with formic acid gives compounds of formula (X) wherein X '1 is R 15 COO - (CH 2) q - wherein R 15 is hydrogen.
(X) általános képletű olyan vegyületeket, amelyekben X'j jelentése (C1-C7)-alkil-NHCOO-(CH2)q- általános képletű csoport, olyan módon állítunk elő, hogy egy (C1-C7)-alkil69(X) to compounds of formula I wherein X'j is (C1-C7) alkyl -NHCOO- (CH2) q- group, is prepared by a reaction of a (C 1 -C 7) -alkil69
-NHC0C1 általános képletű karbamoil-kloridot olyan (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben X'^ jelentése -(CH2)q~OH általános képletű csoport.The carbamoyl chloride of formula -NHCO 2 Cl is reacted with a compound of formula X wherein X '^ is - (CH 2 ) q ~ OH.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben Χ'χ jelentése karboxilcsoport, olyan módon állíthatunk elő, hogy a szakemberek számára ismert módszerekkel hidrolizálunk egy (X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben Χ'χ jelentése cianocsoport.A compound of formula (X) wherein Χ'χ is a carboxyl group can be prepared by hydrolyzing a compound of formula (X) wherein Χ'χ is a cyano group by methods known to those skilled in the art.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X'^ jelentése karboxi-metil-csoport, a Chem. Bér.-ben [108, 34753482 (1975)] leírt módszerrel lehet előállítani.A compound of formula (X) in which X 'is a carboxymethyl group may be prepared by the method described in Chem. Bér. (108, 34753482, 1975).
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben Χ'χ jelentése (C1-C7)-alkoxi-karbonil-csoport vagy (C1-C7)-alkoxi-karbonil-metil-csoport, olyan, (X) általános képletű vegyületből észterezési reakcióval lehet előállítani, amelyben X'i jelentése karboxilcsoport vagy karboxi-metil-csoport, a szakemberek számára jól ismert módszerek alkalmazásával .A compound of formula (X) wherein Χ'Χ represents a (C1-C7) alkoxycarbonyl group or a (C1-C7) alkoxycarbonylmethyl group may be subjected to an esterification reaction of a compound of formula (X) wherein X'1 is a carboxyl group or a carboxymethyl group using methods well known to those skilled in the art.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X1! jelentése (d·) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, x jelentése 1 és X'l jelentése -alkoxi-karbonil-csoport, olyan módon lehet előállítani, hogy védett 4-(C1-C7)-alkoxi-karbonilpiperidint egy adott esetben szubsztituált benzil-halogeniddel reagáltatunk egy bázis, így nátrium-hidrid, kálium-tercbutilát vagy nátrium-diizopropil-amid jelenlétében egy oldószerben, így tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, -78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten. A kívánt, (X) általános képletű vegyületet a védőcsoport lehasítása után kapjuk.A compound of the formula (X) in which X is 1; is a group of formula (d ·) wherein R 2 is optionally substituted phenyl, x is 1 and X 1 is -alkoxycarbonyl, may be prepared by protecting a protected 4- (C 1 -C 7) reacting carbonylpiperidine with an optionally substituted benzyl halide in the presence of a base such as sodium hydride, potassium tert-butylate or sodium diisopropylamide in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide, at room temperature. The desired compound of formula (X) is obtained after deprotection.
(X) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X'^ jelentése -CONR22R23 általános képletű csoport vagy -CH2CONR22R23 általános képletű csoport, olyan módon állíthatunk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet, amelyben X'l jelentése karboxilesöpört vagy karboxi-meti 1-csoport, egy HNR22R23 általános képletű vegyülettel reagáltatunk szakemberek számára jól ismert módszerekkel.(X) a compound of the formula wherein X '^ represents -CONR 22 R 23 or -CH2CONR22R23 group of the formula can be prepared by reacting a compound of formula (X) in which represents carboxyl or carboxyl X'l methyl group, a compound of formula HNR22R23, by methods well known to those skilled in the art.
A (XI) általános képletű piperazinok ismert vegyületek, vagy pedig ismert módszerekkel, így például az EP-A-0474561 sz. európai közrebocsátási iratban leírt módon állíthatók elő.The piperazines of formula XI are known compounds or may be prepared by known methods, such as those described in EP-A-0474561. can be prepared as described in the European Patent Application.
A (XII) általános képletű aminok közül például az alább felsoroltak le vannak írva az alábbi irodalmi helyeken:For example, the amines of general formula (XII) listed below are described in the following literature:
(a') Az l-aza-biciklo[2.2.OJhexán [(ac) képletű vegyület] a C.A. Grob és munkatársai által leírt módszerrel [Helv. Chim. Acta8(47), 2145-55 (1964)].(a ') 1-Azabicyclo [2.2.1] hexane (compound ac) is a compound of C.A. The method described by Grob et al., Helv. Chim. Acta8 (47): 2145-55 (1964)].
b’) Az 1-aza-biciklo[3.1.0]hexán [(ad) képletű vegyület] A.L. Logothetis által a J. Am. Soc.-ban [4 (87), 749-754 (1965)] leírt módon állítható elő.b ') The 1-azabicyclo [3.1.0] hexane (compound of formula (ad)) was prepared by A.L. Logothetis may be prepared as described in J. Am. Soc., 4 (87), 749-754 (1965).
c') Az l-aza-biciklo[2.2.l]heptán [(ae) képletű vegyület] Gassman és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 5(90), 1355-6 (1968)] állítható elő.c ') 1-Azabicyclo [2.2.1] heptane (ae) according to the method of Gassman et al., J. Med. Chem. Soc. 5 (90), 1355-6 (1968)].
d') Az l-aza-biciklo[2.2.2]oktán vagy kinuklidin [(af) képletű vegyület] e') Az l-aza-biciklo[3.2.l]oktán [(ag) képletű vegyület] Thill és munkatársai módszerével [J. Org. Chem. 12(33), 4376 (1968)] állítható elő.d ') 1-Azabicyclo [2.2.2] octane or quinuclidine (Compound af) e') 1-Azabicyclo [3.2.1] octane (Compound g) according to Thill et al. [J. Org. Chem. 12 (33), 4376 (1968)].
f’) Az 1-aza-biciklo[3.2.2]nonán [(ah) képletű vegyület] C. Ruggles és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 17(110), 5692-8 (1988)] állítható elő.f ') 1-Azabicyclo [3.2.2] nonane [Compound (ah)] according to the method of C. Ruggles et al. Chem. Soc. 17 (110), 5692-8 (1988)].
g') Az 1-aza-biciklo[3.3.l]nonán [(ai) képletű vegyület] S.g ') S-1-azabicyclo [3.3.1] nonane (ai)
Miyano és munkatársai módszerével [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5, 1057-63 (1988)] állítható elő.Miyano et al., J. Med. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5, 1057-63 (1988)].
h’) A hexahidro-lH-4-pirrolizin [(aj) képletű vegyület] P.h ') Hexahydro-1H-4-pyrrolizine (Compound Aj) P.
Edwards és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letters, 9 (25), 939-42 (1984)] állítható elő.Edwards et al., Tetrahedron Letters, 9 (25), 939-42 (1984).
(i') Az oktahidro-4-indolizin [(ak) képletű vegyület] J. Chastanet és munkatársai módszerével [J. Org. Chem. 16(50), 2910-14 (1985)] állítható elő.(i ') Octtahydro-4-indolizine (Compound (k)) was prepared according to the method of J. Chastanet et al. Org. Chem., 16 (50), 2910-14 (1985)].
(j') Az oktahidro-2H-5-kinolizin [(al) képletű vegyület] P. Edwards és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letters, 9(25), 939-42 (1984)] állítható elő.(j ') Octtahydro-2H-5-quinolizine (compound of formula (al)) may be prepared by the method of P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 9 (25), 939-42 (1984).
(k1) Az l-aza-triciklo[3.3.1.1.3·7]dekán vagy 1-aza-adamantán [(am) képletű vegyület] Y. Bubnov és munkatársai módszerével [J. Organomet. Chem. 1991, 412 (1-2), 1-8] állítható elő.(k 1 ) The l-aza-tricyclo [3.3.1.1. 3 · 7] decane or 1-aza-adamantane [(am) Compound] Bubnov Y. et al method [J. Organomet. Chem. 1991, 412 (1-2), 1-8].
(1*) A 4-fenil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán vagy 4-fenil-kinuklidin [(an) képletű vegyület] T. Perrine módszerével [J. Org. Chem. 22, 1484-1489 (1957)] állítható elő.(1 *) 4-Phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane or 4-phenylquinuclidine (Compound (an)) according to T. Perrine [J. Org. Chem., 22, 1484-1489 (1957)].
A (XXIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel, így például a WO 94/10146 sz. nemzetközi bejelentésben leírt módszerrel állíthatók elő.The compounds of formula (XXIII) are known or known by known methods, for example WO 94/10146. may be prepared by the method described in the international application.
A (XXIV) általános képletű piperidinek ismertek, vagy pedig ismert módszerekkel, így az EP-A-0625509 sz. európai közrebocsátási iratban leírt módszerrel állíthatók elő.The piperidines of formula (XXIV) are known or are known in the art, such as those described in EP-A-0625509. may be prepared by the method described in European Patent Application.
A (XXV) általános képletű piperidinek ismertek, vagy pedig ismert módszerekkel, például az EP-A-0630887 sz. európai közrebocsátási iratben leírt módszerrel állíthatók elő.The piperidines of formula (XXV) are known or can be obtained by known methods, for example in EP-A-0630887. may be prepared by the method described in European Patent Application.
A (XXVI) általános képletű piperidinek ismertek, vagy pedig ismert módszerekkel, így a WO 94/26735 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban leírt módszerrel állíthatók elő.The piperidines of formula (XXVI) are known, or by known methods, such as those described in WO 94/26735. may be prepared by the method described in International Publication.
A (XXVII) általános képletű piperidinek ismertek, vagy pedig ismert módszerekkel, így a WO 94/29309 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban leírt módszerrel állíthatók elő.The piperidines of formula (XXVII) are known or can be obtained by known methods such as those described in WO 94/29309. may be prepared by the method described in International Publication.
Az (I* ) általános képletű, találmány szerinti vegyületek enantiomer jei és - ahol ez lehetséges - ásványi vagy szerves savakkal képzett sói vagy kvaterner ammóniumsói új vegyületek és a találmány részét képezik - a képletbenThe enantiomers of the compounds of formula (I *) and, where possible, their salts with mineral or organic acids or quaternary ammonium salts, are novel compounds and form part of the invention:
- * azt jelenti, hogy az ilyen jelet viselő szénatom a meghatározott (+) vagy (-) abszolút konfigurációjú;- * means that the carbon atom bearing such a symbol has the defined (+) or (-) absolute configuration;
ésand
- Am, m, Ar, Rlf T és Z jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban fentebb adott meghatározás szerintivel.- Am, m, Ar, R 11f, T and Z are as defined above for compounds of formula (I).
Az (I) általános képletű vegyületek racém elegyeinek rezolválása lehetővé teszi az (I*) általános képletű enantiomerek elkülönítését.Resolution of the racemic mixtures of the compounds of formula I allows the separation of the enantiomers of formula I *.
Előnyös azonban, ha a racemátok rezolválását a (XV) általános képletű aminoalkoholokon [olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése hidrogénatom] végezzük el, amelyek képesek optikailag aktív savakkal sókat képezni.However, it is preferred that the racemates be resolved on amino alcohols of formula XV (compounds of formula XV wherein E is hydrogen) which are capable of forming salts with optically active acids.
- 73 A (XV) általános képletű amino-alkoholokat (XV) általános képletű vegyületekből [olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése O-védő csoport] kapjuk, miután savas vagy lúgos közegben hidrolízissel eltávolítjuk belőlük a védőcsoportokat.The amino alcohols of formula XV are obtained from compounds of formula XV (compounds of formula XV in which E is an O-protecting group) after deprotection by hydrolysis in an acidic or basic medium.
Ezután szokásos módszerekkel, így például az EP-A0428434 sz. és az EP-A-0474561 sz. európai közrebocsátási iratokban ismertetett módszerekkel elkülönítjük a (XV*) általános képletű enantiomereket.Thereafter, standard methods such as those described in EP-A0428434 are used. and EP-A-0474561. The enantiomers of formula (XV *) are isolated by methods described in European Patent Application Laid-Open.
A (VIII*) általános képletű, optikailag tiszta vegyületek előállítását a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol * azt jelöli, hogy az ilyen jelet viselő szénatom a meghatározott (+) vagy (-) konfigurációjú.The preparation of optically pure compounds of formula VIII * is illustrated in Scheme 3, where * indicates that the carbon atom bearing such a symbol has the defined (+) or (-) configuration.
Az így kapott, (VIII*) általános képletű vegyületet azután egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így a (IX*) általános képletű, optikailag tiszta származékot kapjuk.The compound (VIII *) thus obtained is then reacted with a compound (XXII) to give the optically pure derivative (IX *).
Az (I) általános képletű olyan termékek, amelyekben T jelentése hidroxi-metilén-csoport vagy (C1-C4)-alkoxi-metilén-csoport, két aszimmetriacentrummal rendelkeznek. Ebben az esetben a diasztereoizomereket és a tiszta izomereket olyan módon állíthatjuk elő, hogy az optikailag tiszta, (II*) általános képletű amino-alkoholt - ahol E jelentése hidrogénatom - a H0-C0-T-Ar általános képletű, optikailag tiszta vagy racém savval reagáltatjuk, amelyben T jelentése hidroxi-metilén-csoport vagy (C3-C4)-alkoxi-metilén-csoport.The products of formula I wherein T is hydroxymethylene or (C 1 -C 4) alkoxymethylene have two centers of asymmetry. In this case, the diastereoisomers and the pure isomers may be prepared by treating the optically pure amino alcohol of formula II *, wherein E is hydrogen, with an optically pure or racemic acid of the formula H0-CO-T-Ar wherein T is hydroxymethylene or (C3-C4) alkoxymethylene.
Ha a (IX*) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán ismertetett reakció feltételek mellett egy (X) általános képletű vegyülettel, egy (XI) általános képletű vegyülettel, egy (XII) általános képletű vegyülettel, egy (XXIII) általános képletű vegyülettel, egy (XXIV) általános képletű vegyülettel, egy (XXV) általános képletű vegyülettel, egy (XXVI) általános képletű vegyülettel vagy egy (XXVII) általános képletű vegyülettel reagáltatok, ha szükséges, a védőcsoport eltávolítása és adott esetben az Χ'χ csoportnak csoporttá való átalakítása után (I*) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeket adott esetben át lehet alakítani sóvá.If a compound of formula (IX *) is reacted with a compound of formula (X), a compound of formula (XI), a compound of formula (XII), a compound of formula (XXIII) under the reaction conditions described for the preparation of a compound of formula (I) with a compound of formula XXIV, a compound of formula XXV, a compound of formula XXV, a compound of formula XXVI or a compound of formula XXVII, if necessary, deprotecting and optionally Χ'χ Conversion of a group to a group gives compounds of formula (I *) which may optionally be converted to a salt.
A találmány szerinti, (I) általános képletű fenti vegyületek körébe tartoznak az olyan vegyületek is, amelyekben egy vagy több hidrogénatom vagy szénatom radioaktív izotópra, például triciumra, szén-14-re vagy jód-125-re van kicserélve. Az ilyen jelzett vegyületek hasznosak a kutatásban, a metabolizmusok tanulmányozásában, a farmakokinetikai tanulmányokban és a biokémiai próbákban receptor-ligandumként.The above compounds of formula (I) according to the invention also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms are replaced by a radioactive isotope such as tritium, carbon-14 or iodine-125. Such labeled compounds are useful as receptor ligands in research, metabolism studies, pharmacokinetic studies, and biochemical assays.
A vegyületeknek a tachikinin-receptorokhoz való affinitását in vitro számos biokémiai próbával értékeltük ki, radioligandumok használatával:The affinity of the compounds for tachykinin receptors was evaluated in vitro by a number of biochemical assays using radioligands:
1) A [125I]BH-SP (jód-125-tel jelzett P anyag, BoltonHunter-féle reagenst használva) kötődését a patkány agykérgéhez, tengerimalac csípőbeléhez és emberi limfoblasztokhoz.1) Binding of [ 125 I] BH-SP (substance P-labeled with iodine 125 using BoltonHunter's reagent) to rat cerebral cortex, guinea pig hips and human lymphoblasts.
2) A [125i]His-ΝΚβ kötődése patkány nyombelének vagy húgyhólyagjának NK2-receptoraihoz.2) Binding of [ 125 I] His-ΝΚβ to NK 2 receptors in rat duodenum or bladder.
3) A [125I]His[MePhe7]NKg kötődése patkány agykérgének, tengerimalac agykérgének és gerbilis agykérgének NK3 receptoraihoz, valamint HO sejtek által expresszált emberi NK3 • « · • · *3) Binding of [ 125 I] His [MePhe 7 ] NKg to NK 3 receptors in rat cerebral cortex, guinea pig cerebral cortex and gerbil cortical cortex, and human NK 3 expressed by HO cells.
klónozott receptorokhoz [Buell és munkatársai, FEBS Letters, 299, 90-95 (1992)].for cloned receptors (Buell et al., 1992, FEBS Letters 299, 90-95).
A vizsgálatokat X. Emonds-Alt és munkatársai módszerével [Eur. J. Pharmacol. 250, 403-413 (1993)] végeztük.The assays were performed by the method of X. Emonds-Alt et al., Eur. J. Pharmacol. 250: 403-413 (1993).
Azok a vegyületek, amelyek hatásosan antagonizáljak a P anyagot, a neurokinin A-t vagy a neurokinin B-t, a különböző biokémiai vizsgálatokban 10“8 M és 10~10 M közötti inhibiciós konstanssal (Ki) gátolják az utóbbiak kötődését receptoraikhoz .Compounds that effectively antagonize substance P, neurokinin A or neurokinin B, inhibit the binding of the latter to their receptors in various biochemical assays with an inhibition constant (Ki) of 10 to 8 M to 10 to 10 M.
A találmány szerinti vegyületek különösen kedvező hatóanyagi az olyan gyógyászati készítményeknek, amelyeknek a toxicitása összeegyeztethető gyógyszerként való felhasználásukkal .The compounds of the present invention are particularly favorable active ingredients in pharmaceutical formulations whose toxicity is compatible with their use as a medicament.
Az (I) általános képletű fenti vegyületeket a kezelendő emlősök testsúlyának 1 kg-jára számítva 0,01-100 mg dózisokban, előnyösen 0,1-50 mg dózisokban használhatjuk. Emberek esetén a dózis előnyösen 0,5 mg/nap és 4000 mg/nap között, még előnyösebben 2,5 mg/nap és 1000 mg/nap között változhat, a kezelendő személy korától vagy a kezelés típusától, tehát attól függően, hogy megelőző vagy gyógyító kezelést alkalmazunk-e.The above compounds of formula (I) may be used in a dosage of 0.01 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg, per kg of body weight of the mammal to be treated. In humans, the dosage may preferably be in the range of 0.5 mg / day to 4000 mg / day, more preferably 2.5 mg / day to 1000 mg / day, depending on the age of the subject or the type of treatment, e.g. or curative treatment.
Gyógyszerként való felhasználáskor a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket egységdózis alakjában adagoljuk. Az említett egységdózisokat előnyösen olyan gyógyászati kompozíciókként állítjuk elő, amelyekben a hatóanyagot egy gyógyászati segédanyaggal keverjük össze.When used as a medicament, the compounds of formula I according to the invention are administered in unit dosage form. Said unit dosage forms are preferably formulated as pharmaceutical compositions in which the active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient.
így a találmány egy másik vonása, hogy olyan gyógyászati kompozíciókra is vonatkozik, amelyekben egy (I) általános « · ·Thus, another aspect of the invention is that it also relates to pharmaceutical compositions in which a general formula (I).
- 76 képletü vegyület hatóanyagként van jelen.The compound of formula 76 is present as an active ingredient.
A találmány szerinti, orális, szublingvális, belélegző, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyászati kompozíciókban a hatóanyagokat állatoknak és embereknek egységformákban, a szokásos gyógyászati hordozókkal keverve lehet adagolni. A megfelelő adagolási egységformák lehetnek orális alakok, így tabletták, zselatinkapszulák, porok, szemcsék és oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket orálisa, szublingvális és bukkális adagolási formákban kell bevenni, továbbá aeroszolok, implantátumok, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formák, valamint rektális adagolási formák.In the pharmaceutical compositions of the present invention suitable for oral, sublingual, inhalation, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, topical or rectal administration, the active compounds may be administered to animals and humans in unit dosage form in admixture with conventional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms can be oral forms such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and solutions or suspensions for oral, sublingual and buccal administration, as well as aerosols, implants, subcutaneous, intramuscular, intravenous, rectal dosage forms.
Amikor a szilárd kompozíciót tabletták alakjában készítjük el, a fő hatóanyagot egy gyógyászati hordozóval, így szilicium-dioxiddal, zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal és hasonlókkal keverjük. A tablettákat cukorral, különböző polimerekkel vagy egyéb megfelelő anyagokkal vonjuk be, vagy pedig olyan módon is lehet a tablettákat kezelni, hogy meghosszabbított vagy nyújtott hatással rendelkezzenek és úgy, hogy a hatóanyagból folyamatosan egy előre meghatározott mennyiség szabaduljon fel belőlük.When the solid composition is formulated as tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic and the like. The tablets may be coated with sugar, various polymers, or other suitable substances, or may be treated so as to have a prolonged or prolonged action and to release a predetermined amount of the active ingredient.
Zselatinkapszulás készítményeket olyan módon állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy higítószerrel, így glikol-észterrel vagy glicerin-észterrel keverjük, és az így kapott keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük.Gelatin capsule formulations may be prepared by mixing the active ingredient with a diluent such as glycol ester or glycerol ester, and filling the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
A szirup vagy elixir alakjában levő készítmény a ható * ·* ·A syrup or elixir preparation is the active ingredient * · * ·
- 77 anyagot egy édesítőanyaggal együtt tartalmazhatja, amely anyag előnyösen kalóriamentes; a szirupban vagy elixirben levő további anyagok: metil-paraben és propil-paraben antiszeptikum, továbbá ízesítőanyag és megfelelő színezőanyag.It may contain 77 substances together with a sweetening agent, which preferably is calorie-free; other substances in the syrup or elixir are methyl paraben and propyl paraben antiseptics, as well as flavoring and coloring agents.
A vízben diszpergálható szemcsék vagy porok a hatóanyagot diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, így polivinil-pirrolidonnal keverten tartalmazhatják, valamint édesítőszerekkel vagy ízjavítókkal együtt.The water-dispersible granules or powders may contain the active ingredient in admixture with dispersants, wetting agents or suspending agents such as polyvinylpyrrolidone, and sweetening or flavoring agents.
A rektális adagolás céljára szolgáló készítmények szuppozitóriumok lehetnek, amelyeket a rektális hőmérsékleten megolvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal állítunk elő.Formulations for rectal administration may be presented as suppositories which may be prepared with a binder such as cocoa butter or polyethylene glycols which melt at rectal temperature.
A parenterális, intranazális vagy intraokuláris készítményekhez vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat használunk, amelyek farmakológiailag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.For parenteral, intranasal or intraocular formulations, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents such as propylene glycol or butylene glycol are used.
A belélegzéssel adagolható készítményekhez olyan aeroszolt használunk, amely például szorbitán-trioleátot vagy oleinsavat, továbbá triklór-fluor-metánt, diklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy egyéb, biológiailag felhasználható hajtógázt tartalmz; arra is lehetőség van, hogy olyan rendszert használjunk, amely a hatóanyagot por alakjában tartalmazza önmagában vagy egy segédanyaggal társítva.Compositions for inhalation use include an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or other bioavailable propellant; it is also possible to use a system containing the active ingredient in powder form alone or in association with an excipient.
A hatóanyagot mikrokapszulák alakjában is alkalmazhatjuk, ha szükséges, egy vagy több hordozóval vagy adalékanyag ·· ·« ·The active ingredient may also be formulated as microcapsules, if necessary with one or more carriers or additives.
- 78 gal együtt.- 78 gals together.
Az adagolási egységekben az (I) általános képletű hatóanyag a tervezett napi dózisoknak megfelelő mennyiségekben van jelen. Általában minden egyes adagolási egység a kívánt dózisnak és adagolási típusnak megfelelően van elkészítve, például tabletták, zselatinkapszulák és hasonlók, hatóanyagot tartalmazó zacskók, ampullák, szirupok és hasonlók vagy cseppek alakjában úgy, hogy egy adagolási egység 0,5-1000 mg hatóanyagot, előnyösen 2,5-250 mg hatóanyagot tartalmazzon napi 1-4 alkalommal való adagoláshoz.In dosage units, the active ingredient of the formula (I) is present in an amount appropriate to the intended daily dosage. Generally, each dosage unit will be formulated according to the desired dosage and dosage type, e.g. in the form of tablets, gelatin capsules and the like, sachets, ampoules, syrups, and the like, or in drops, so that one dosage unit is 0.5 to 1000 mg. , Containing 5-250 mg of active ingredient for administration 1-4 times daily.
A találmány oltalmi köre kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználására olyan gyógyszerek előállításához, amelyek felhasználhatók a tachikininek, különösen a P anyag feleslegével társult pszichológiai rendellenességek kezelésére, valamint a légzőrendszer, a gyomor- és bélrendszer, a vizeletkiválasztó rendszer, az immunrendszer, a kardiovaszkuláris rendszer és a központi idegrendszer, továbbá a fájdalmak és a migrén neurokinin-függő patológiás állapotainak a kezelésére.The invention also relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of medicaments for the treatment of psychological disorders associated with excess tachykinins, in particular substance P, and to the respiratory, gastrointestinal, urinary, immune, the cardiovascular and central nervous system; and neurokinin-dependent pathologies of pain and migraine.
Korlátozás szándéka nélkül említjük az alábbi példákat:Without limitation, the following are examples:
- akut és krónikus fájdalmak, amelyek például migrénnel, rákkal kapcsolatos fájdalmakkal és anginás tünetekkel, továbbá krónikus gyulladási folyamatokkal, így oszteoartritisszel és reumatoid artritisszel járnak együtt,- acute and chronic pain associated with conditions such as migraine, cancer-related pain and angina, and chronic inflammatory processes such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis,
- gyulladások, így elzáródással járó krónikus légzési betegségek, asztma, allergiák, nátha, köhögés, bronchitis, túlérzékenység, például pollen- és atkaérzékenység, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, pszoriázis, vastagbélgyulladás,- inflammations such as chronic respiratory diseases with obstruction, asthma, allergies, colds, cough, bronchitis, hypersensitivity such as pollen and mite, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, colitis,
- Ί9 Crohn-féle betegség, a belek gyulladása (érzékeny vastagbél), prosztata gyulladás, húgyhólyagérzékenység, hólyaggyulladás, húgycsőgyulladás és vesegyulladás,- Ί9 Crohn's disease, inflammation of the intestines (sensitive colon), inflammation of the prostate, urinary bladder, inflammation of the urethra and inflammation of the kidneys,
- az immunrendszer megbetegedései, amelyek az immunsejtek működésének elnyomásával vagy stimulálásával járnak együtt, például reumatoid artritisz, pszoriázis, Crohn-féle betegség, cukorbetegség és bőrtuberkolózis,- diseases of the immune system associated with suppression or stimulation of the function of immune cells, such as rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, diabetes and cutaneous tuberculosis,
- a központi idegrendszer neuropszichiátriai vagy neurológiás típusú betegségei, így szorongás, depresszió, pszichózis, skizofrénia, mánia, elmebaj, epilepszia, Parkinson-betegség, Alzheimer-betegség, gyógyszer-függőség, Down-kór és Hungtington-chorea, valamint neurodegeneratív betegségek,neuropsychiatric or neurological diseases of the central nervous system, such as anxiety, depression, psychosis, schizophrenia, mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, drug dependence, Down's syndrome and Hungtington's chorea, and neurodegenerative diseases
- a gyomor- és bélrendszer betegségei, így hányinger, érzékeny vastagbél, gyomorfekély és nyombélfekély, hasmenés és hiperszekréció, továbbá- gastrointestinal disorders such as nausea, sensitive colon, gastric and duodenal ulcer, diarrhea and hypersecretion, and
- a kardiovaszkuláris rendszer betegségei, így magas vérnyomás, érrendszeri rendellenességekre visszavezethető migrén, ödéma, trombózis, angina pectoris és vaszkuláris görcsök.cardiovascular disorders such as hypertension, migraine associated with vascular disorders, edema, thrombosis, angina pectoris and vascular cramps.
A találmány oltalmi köre kiterjed az említett panaszok kezelési módjára is a fentebb említett dózisokkal.The invention also encompasses a method of treating said complaints with the above dosages.
A készítmény-példákban és a példákban az alábbi rövidítéseket használjuk.The following abbreviations are used in the formulation examples and examples.
EtOH: etanolEtOH: ethanol
MeOH: metanolMeOH: methanol
Éteri dietil-éterEther diethyl ether
Izoéter: diizopropil-éterIsomer: diisopropyl ether
DMSO: dimetil-szulfoxidDMSO: dimethyl sulfoxide
DMF: dimetil-formamidDMF: dimethylformamide
AcOEt: etil-acetátAcOEt: ethyl acetate
DCM: diklór-metánDCM: dichloromethane
THF: tetrahidrofuránTHF: tetrahydrofuran
BOP: benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium hexafluor-főszfátBOP: Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
NaOH: nátrium-hidroxidNaOH: sodium hydroxide
KOH: kálium-hidroxidKOH: potassium hydroxide
HC1: sósavHCl: Hydrochloric acid
Szilikagél H: a Merek cég (Darmstadt) által forgalmazott szilikagél 60H iPr: izopropilSilica gel H: silica gel 60H sold by Merek (Darmstadt) iPr: isopropyl
RT: szobahőmérsékletRT: room temperature
Op.: olvadáspontM.p.
NMR: mágneses magrezonancia s: szinglet bs: széles szinglet d; dublet dt: tripletek dubletje sept: szeptuplet u: feloldatlan jelekNMR: Nuclear Magnetic Resonance s: singlet bs: broad singlet d; doublet dt: doublet of triplets sept: septuplet u: unresolved signals
KÉSZÍTMÉNYEKPRODUCTS
1. készítményPreparation 1
3-Izopropoxi-fenil-ecetsav3-isopropoxy-phenyl-acetic acid
a) Etil-3-hidroxi-fenil-acetát g 3-hidroxi-fenil-ecetsav, 400 ml abszolút etanol és néhány csepp tömény kénsav elegyét visszafolyató hütő alatt forraljuk egy éjjelen át. A reakcióelegyet vákuumban bepá roljuk, a maradékot éterrel felvesszük, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. így 58 g kívánt terméket kapunk olaj alakjában, amelyet változatlan formában használunk fel a következő lépésben.a) A mixture of ethyl 3-hydroxyphenyl acetate g 3-hydroxyphenylacetic acid, 400 ml absolute ethanol and a few drops of concentrated sulfuric acid is refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue taken up in ether, washed with water and saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. 58 g of the expected product are thus obtained in the form of an oil which is used as is in the following stage.
b) Etil-3-izopropoxi-fenil-acetátb) Ethyl 3-isopropoxyphenyl acetate
Az előző lépésben kapott 58 g vegyület, 88 g kálium-karbonát és 108 g 2-jód-propán 300 ml dimetil-formamiddal készített elegyet 8 órán át melegítjük 80-100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal felvesszük, 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként DCM-et használva. így 61 g várt terméket kapunk olaj alakjában, amelyet a következő lépésben változatlan formában használunk fel.A mixture of 58 g of the compound obtained in the previous step, 88 g of potassium carbonate and 108 g of 2-iodopropane in 300 ml of dimethylformamide is heated at 80-100 ° C for 8 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue taken up in ethyl acetate, washed with 10% aqueous potassium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using DCM as the eluent. 61 g of the expected product are thus obtained in the form of an oil which is used as is in the following stage.
c) 3-Izopropoxi-fenil-ecetsavc) 3-Isopropoxyphenylacetic acid
Az előző lépésben kapott 31 g vegyület és 20 g nátriumhidroxid 400 ml etanollal készített elegyét 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, tömény sósav hozzáadásával 1-es pH-ra megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. így 27 g várt terméket kapunk. Op.: 33-35 °C.A mixture of 31 g of the compound obtained in the previous step and 20 g of sodium hydroxide in 400 ml of ethanol is refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was taken up in water, acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, extracted with ether and the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. 27 g of the expected product are obtained. Mp: 33-35 ° C.
2. készítményPreparation 2
2-(3,4-Difluor-fenil)-4-(tetrahidropirán-2-il-oxi) -bu82 tilamin2- (3,4-Difluoro-phenyl) -4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -butyl-thiamine
a) 2-(3,4-Difluor-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)bután-nitrila) 2- (3,4-Difluorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile
6,53 g nátrium-hidrid olajjal készített 60%-os diszperzióját részletekben hozzáadjuk 2,5 3,4-difluor-fenil-acetonitril 250 ml terahidrofuránnal készített oldatához, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -20 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 34,1 g l-bróm-2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etán 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 18 órán át keverjük, és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, vízzel,A 60% dispersion of sodium hydride (6.53 g) in oil was added portionwise to a solution of 2,5 3,4-difluorophenylacetonitrile in 250 ml of terahydrofuran and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then at -20 ° C. After cooling, a solution of 34.1 g of 1-bromo-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane in 70 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. The mixture was stirred for 18 hours and the temperature was allowed to rise to room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue taken up in ether, water,
4-es pH-jú pufferoldattal, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, elueálószerként toluolt használva. így 15 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változatlan formában használunk fel.Wash with pH 4 buffer, water and brine, dry over sodium sulfate and evaporate in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using toluene as eluent. 15 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
b) 2-(3,4-Difluor-fenil)-4-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-butil-aminb) 2- (3,4-Difluorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine
Az előző lépésben kapott 15 g vegyület és Raney-nikkel (a kiindulási nitril mennyiségének 10%-a) 200 ml abszolút etanollal és 30 ml tömény vizes ammóniával készített elegyét szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort celiten leszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 14 g várt terméket kapunk amelyet az 5. példa A lépésében változatlan formában használunk fel.A mixture of 15 g of the compound obtained in the previous step and Raney nickel (10% of the initial nitrile) in 200 ml of absolute ethanol and 30 ml of concentrated aqueous ammonia is hydrogenated at room temperature and at atmospheric pressure. The catalyst was filtered off on celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 14 g of the expected product are obtained, which are used unchanged in Example 5, Step A.
3. készítményPreparation 3
4-Fenil-4-pivaloil-amino-piperidin4-Phenyl-4-piperidin-pivaloylamino
A) 1-Benzi1-4-hidroxi-4-fenil-piperidinA) 1-Benzyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidine
Ezt a vegyületet olyan módon állítjuk elő, hogy fenil-lítiumot az EP-A-474561 sz. európai közrebocsátási iratban leírt módon l-benzil-piperidin-4-onnal reagáltatunk.This compound is prepared by treating phenyl lithium with the compound of EP-A-474561. and 1-benzylpiperidin-4-one.
B) 4-Acetamido-l-benzi1-4-fenil-piperidinB) 4-Acetamido-1-benzyl-4-phenylpiperidine
Ezt a vegyületet Ritter-reakcióval kapjuk olyan módon, hogy az A) lépésben az EP-A-474561 sz. európai közrebocsátási iratban leírt módszerrel előállított vegyülethez acetonitrilt adunk.This compound is obtained by the Ritter reaction, such that in step A) EP-A-474561 is obtained. To the compound prepared according to the method described in European Patent Publication No. 3,600,124 is added acetonitrile.
C) 4-Amino-l-benzil-4-fenil-piperidin dihidrokloridC) 4-Amino-1-benzyl-4-phenylpiperidine dihydrochloride
A B) lépésben előállított vegyületet visszafolyató hűtő alatt 6N sósavval 3 órán át hidrolizáljuk. Szárazra való párlás után a maradékot metanolban oldjuk, az oldatot aceton hozzáadásával kristályosítjuk és a kristályokat leszűrjük. Szárítás után a várt vegyületet kapjuk.The compound of Step B is hydrolyzed under reflux with 6N hydrochloric acid for 3 hours. After evaporation to dryness, the residue is dissolved in methanol, the solution is crystallized by the addition of acetone and the crystals are filtered off. After drying, the expected compound is obtained.
D) 1-Benzi1-4-feni1-4-piva lói1-amino-piperidinD) 1-Benzyl-4-phenyl-4-pivalol-1-aminopiperidine
Az előző lépésben előállított 70 g vegyületet 150 ml dioxánban és 85 ml TEA-ban feloldjuk, majd 45 g pivaloil-kloridot adunk hozzá. 2 órán át 60 °C hőmérsékleten végzett keverés után az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, híg nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt használva. így 43 g várt terméket kapunk olaj alakjában.The compound (70 g) obtained in the previous step was dissolved in dioxane (150 ml) and TEA (85 ml), and pivaloyl chloride (45 g) was added. After stirring at 60 ° C for 2 hours, the mixture was evaporated, the residue taken up in dichloromethane, washed with dilute sodium hydroxide solution and brine, then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane. 43 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
E) 4-Fenil-4-pivaloil-amino~piperidinE) 4-Phenyl-4-pivaloylamino-piperidine
Az előző lépésben kapott 13 g vegyületet feloldjuk 200 ml 95%-os etanolban, majd 1,5 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenet adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át hidrogénezzük szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így olajat kapunk, amely kikristályosodva 8 g várt terméket ad. Op. : 150 °C.The compound (13 g) obtained in the previous step was dissolved in 200 ml of 95% ethanol, 1.5 g of 10% palladium on charcoal was added and the mixture was hydrogenated for 24 hours at room temperature and atmospheric pressure. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. This gives an oil which crystallizes to give 8 g of the expected product. Mp: 150 ° C.
1. PÉLDAEXAMPLE 1
A) N-[4-(4-Benzil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-(3-izopropoxi-fenil) -acetamid hidroklorid hemihidrát [(I) általános képletü vegyület, amelyben Am = (ao) képletü csoport; Ar = (ap) képletü csoport; m = 2; = -CH2CH2OH; T =A) N- [4- (4-Benzylpiperidin-1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -N- (2-hydroxyethyl) - (3-isopropoxyphenyl) ) -acetamide hydrochloride hemihydrate (compound of formula (I) wherein Am = (ao); Ar = a group of formula (ap); m = 2; = -CH 2 CH 2 OH; T =
-CH2-; Z = (aq) képletü csoport]-CH 2 -; Z = group (aq)]
A) N-[4-(4-Benzil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]glikol-amidA) N- [4- (4-Benzylpiperidin-1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] glycolamide
13,26 g BOP-t adunk 14,3 g 4-(4-benzil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil-amin dihidroklorid (előállítva az EP-A-428434 szerint), 2,52 g glikolsav és 9 g trietil-amin 150 ml diklórmetánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. így 13,5 g várt terméket kapunk, amelyet változatlan formában használunk fel a következő lépésben.13.26 g of BOP are added 14.3 g of 4- (4-benzylpiperidin-1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butylamine dihydrochloride (prepared according to EP-A-428434). 2.52 g of glycolic acid and 9 g of triethylamine in 150 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated in vacuo. 13.5 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
B) N-[4-(4-benzil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil ] -2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-acetamidB) N- [4- (4-Benzyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -2- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acetamide
Az előző lépésben kapott 14 g vegyület 100 ml diklór-metánnal készített oldatát telített éteres sósavoldat hozzáadásával 1-es pH-ra megssavanyítjuk, majd hozzáadjuk 2,8 g 3,4dihidro-2H-pirán 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, felényi térfogatra betöményítjük, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:2 térfogatarányú elegyét használva. így 6 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.A solution of 14 g of the compound obtained in the preceding step in 100 ml of dichloromethane is acidified to pH 1 by addition of saturated hydrochloric acid in ether, followed by the addition of 2.8 g of 3,4-dihydro-2H-pyran in 20 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated to a supernatant volume, washed with 10% sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 2). 6 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
C) N-[2-(Tetrahidro-pirán-2-il-oxi) -etil]-4-(4-benzil-piperid-l-il) -2-(3,4-diklór-fenil)-butil-aminC) N- [2- (Tetrahydro-pyran-2-yloxy) -ethyl] -4- (4-benzyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl- amine
1,3 g lítium-aluminium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd cseppenként hozzáadjuk az előző lépésben kapott vegyület 6 gjának 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és 1 ml víz, valamint 1 ml 3N NaOH és 3 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. Az ásványi sókat leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 4,5 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.A suspension of lithium aluminum hydride (1.3 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was heated to 60 ° C and a solution of 6 g of the compound obtained in the preceding step in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise. The reaction mixture was refluxed for 3 hours, cooled, and hydrolyzed by addition of 1 mL of water, 1 mL of 3N NaOH, and 3 mL of water. The mineral salts were filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. 4.5 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following stage.
D) N-[ 4- (4-Benzil-piperid-l-il) -2-(3,4-diklór-fenil) -butil ]D) N- [4- (4-Benzylpiperidin-1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl]
-Ν-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi) -etil]-(3-izopropoxifenil)-acetamid-Ν- [2- (Tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] - (3-isopropoxyphenyl) acetamide
4,42 g BOP-t adunk az előző lépésben kapott 4,5 g vegyület, 1 g trimetil-amin és 1,94 g 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 100 ml diklór-metánnal készített elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:2,5 térfogatarányú elegyét használva. így 3,2 g várt terméket kapunk.4.42 g of BOP are added to a mixture of 4.5 g of the compound obtained in the preceding step, 1 g of trimethylamine and 1.94 g of 3-isopropoxyphenylacetic acid in 100 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 2.5 v / v). 3.2 g of the expected product are obtained.
Ε) N-[4-(4-Benzil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-3-izopropoxi-fenil)-acetamid hidroklorid hemihidrátΕ) N- [4- (4-Benzylpiperidin-1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -N- (2-hydroxyethyl) -3-isopropoxyphenyl) -acetamide hydrochloride hemihydrate
Az előző lépésben kapott 3,2 g vegyület 50 ml metanollal készített oldatát telített éteres sósavoldattal 1-es pH-ra megsavanyítjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:3 térfogatarányú elegyét használva. A kapott terméket diklór-metánnal felvesszük, telített éteres sósavoldat hozzáadásával 1-es pH-ra megsavanyítjuk és vákuumban betöményítjük. így 2,5 g várt terméket kapunk diklór-metán és pentán elegyéből végzett átkristályosítás után.A solution of 3.2 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of methanol is acidified to pH 1 with saturated hydrochloric acid in ether. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in water, neutralized by the addition of 10% sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 3, v / v). The product was taken up in dichloromethane, acidified to pH 1 by addition of saturated hydrochloric acid in ether and concentrated in vacuo. 2.5 g of the expected product are obtained after recrystallization from dichloromethane / pentane.
NMR spektrum 200 MHz-en dimetil-szulfoxidban:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum at 200 MHz in DMSO:
4,7-5,05 ppm : dt : 1 H4.7-5.05 ppm: dt: 1H
6,5-7,9 : u : 12 H6.5-7.9: u: 12 H
10,4 ppm : bs : 1H10.4 ppm: bs: 1H
2. PÉLDAEXAMPLE 2
N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-(2-metoxi-etil)-benzamid hidroklorid dihidrát [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (ar) képletű csoport; Ar = (ap) képletű csoport; m = 2; R3 = -CH2CH2OCH3; T = -;N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -N- (2-methoxy-ethyl) -benzamide hydrochloride dihydrate [ A compound of Formula (I) wherein Am = (ar); Ar = p; m = 2; R3 = -CH2CH2OCH3; T = -;
Z = -C5H5]Z = -C5H5]
A) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-butil]-metoxi-acetamidA) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] methoxyacetamide
8,6 g 2-(3,4-diklór-fenil)-4-tetrahidropiran-2-il-oxi)butil-amin (leírva az EP-A-0474561 sz. európai közrebocsátási iratban), 2,46 g metoxi-ecetsav és 5,5 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C-ra lehűtjük, 14,5 g BOP-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,5 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.8.6 g of 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine (described in EP-A-0474561), 2.46 g of methoxy A mixture of acetic acid and 5.5 g of triethylamine in 50 ml of dichloromethane was cooled to 0 ° C, 14.5 g of BOP was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. After evaporation in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 1). 7.5 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
B) N-(2-Metoxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-butilaminB) N- (2-Methoxyethyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine
1,5 g lítium-aluminium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját visszafolyatási hőmérsékletig hevítjük, majd az előző lépésben kapott 7,5 g vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk keverés közben, majd lehűtjük és 1 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. Az ásványi sókat leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1,5 térfogatarányú elegyét használva. így 4,1 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.A suspension of lithium aluminum hydride (1.5 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was heated to reflux, and a solution of the compound (7.5 g) obtained in the previous step in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise. The reaction mixture was refluxed for 3 hours with stirring, then cooled and hydrolyzed by addition of 1 ml of water. The mineral salts were filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 1.5, v / v). 4.1 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following stage.
C) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-tetrahidro-piran-2-il-oxi)-butil]-N-(2-metoxi-etil)-benzamidC) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] -N- (2-methoxyethyl) benzamide
0,745 g benzoil-kloridot adunk az előző lépésben kapott 2 g vegyület és 1,7 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához, majd a rakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetáttal felvesszük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot szilikagél H tölteten kromatográfáljuk, diklór-metán és metanol 100:0,5, majd 100:1 térfogatarányú elegyével grádiens elúciót végezve. így 2,2 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változatlan formában használunk fel.Benzoyl chloride (0.745 g) was added to a solution of the compound (2 g) obtained in the previous step and triethylamine (1.7 g) in dichloromethane (50 ml), and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature and concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel H gradient elution with dichloromethane: methanol (100: 0.5 then 100: 1). 2.2 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following stage.
D) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-buti1]-N-(2-metoxi-etil)-benzamidD) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxybutyl] -N- (2-methoxyethyl) benzamide
Az előző lépésben kapott 2,2 g vegyület 50 ml metanollal készített oldatát telített éteres sósavoldat hozzáadásával 1es pH-ra megsavanyítjuk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. így 1,6 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.A solution of 2.2 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of methanol is acidified to pH 1 by addition of saturated hydrochloric acid in ether, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo. 1.6 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following stage.
E) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-metánszulfonil-oxi-butil]-E) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-methanesulfonyloxybutyl] -
-N-(2-metoxi-etil)-benzamid-N- (2-methoxyethyl) benzamide
Az előző lépésben kapott 1,6 g vegyület és 0,5 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,555 g metánszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, így 1 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.To a solution of 1.6 g of the compound obtained in the preceding step and 0.5 g of triethylamine in 50 ml of dichloromethane is added 0.555 g of methanesulfonyl chloride, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give 1 g of the expected product which was used in the next step without modification.
F) N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-(2-metoxi-etil)-benzamid hidroklorid dihidrátF) N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -N- (2-methoxy-ethyl) -benzamide hydrochloride dihydrate
Az előző lépésben kapott 1,9 g vegyület, 1,7 g 4-acetamido-4-fenil-piperidin-p-toluol-szulfonát és 2,8 kálium-karbonát 20 ml acetonitrillel és 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.A mixture of 1.9 g of the compound obtained in the previous step, 1.7 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine-p-toluenesulfonate and 2.8 potassium carbonate in 20 ml of acetonitrile and 20 ml of dimethylformamide was stirred for 5 hours. reflux.
Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél H tölteten kromatograf ál juk, eluensként diklór-metán és metanol 100:3 térfogatarányú elegyét használva. A kapott terméket diklór-metánnal felvesszük, telített éteres sósavoldat hozzáadásával 1-es pH-ra megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 1,4 g várt terméket kapunk diklór-metán és éter elegyébol végzett átkristályosítás után. Op.: 139-142 °C.After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel H using 100: 3 dichloromethane: methanol as eluent. The product was taken up in dichloromethane, acidified to pH 1 by addition of saturated hydrochloric acid in ether, and concentrated in vacuo. 1.4 g of the expected product are obtained after recrystallization from dichloromethane / ether. M.p. 139-142 ° C.
3. PÉLDAEXAMPLE 3
N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-(2-acetoxi-etil)-benzamid hidroklorid hemihidrát [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (ar) képletű csoport; Ar = (ap) képletű csoport; m = 2; Rx = -CH2CH2—O-CO-CH3; T = -; Z = -C6H5]N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -N- (2-acetoxy-ethyl) -benzamide hydrochloride hemihydrate [ A compound of Formula (I) wherein Am = (ar); Ar = p; m = 2; R x = -CH 2 CH 2 -O-CO-CH 3; T = -; Z = -C 6 H 5 ]
A) Etil-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-A) Ethyl-N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yl)
-oxi)-butil]-oxamát g 2-(3,4-diklór-fenil)-4-tetrahidropiran-2-il-oxi)butil-amin és 7 g trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunkoxy) butyl] oxamate A mixture of 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine (7 g) in triethylamine (7 g) in dichloromethane (100 ml). cool and add dropwise
8,2 g etil-oxalil-kloridot, és az elegyet 30 percen át keverjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot éterrel felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogat arányú elegyét használva. így 16 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.Ethyl oxalyl chloride (8.2 g) was added and the mixture was stirred for 30 minutes while allowing the temperature to rise to room temperature. After concentration in vacuo, the residue is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 1, v / v). 16 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
Β) N-(2-Hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-butil-aminΒ) N- (2-Hydroxyethyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine
1,7 g lítium-aluminium-hidrid 60 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd cseppenként hozzáadjuk az előző lépésben kapott 16 g vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben, majd lehűtjük és 2 ml víz, 2 ml 3N nátrium-hidroxid és 6 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. Az ásványi sókat leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:5 térfogatarányú elegyét használva. így 7,5 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.A suspension of lithium aluminum hydride (1.7 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was heated to 60 ° C and a solution of the compound (16 g) obtained in the previous step in tetrahydrofuran (40 g) was added dropwise. The reaction mixture was heated under reflux for 4 hours with stirring, then cooled and hydrolyzed by the addition of 2 ml of water, 2 ml of 3N sodium hydroxide and 6 ml of water. The mineral salts were filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 5, v / v). 7.5 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
C) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-tetrahidro-piran-2-il-oxi)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamidC) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] -N- (2-hydroxyethyl) -benzamide
Az előző lépésben kapott 2,5 g vegyület, 0,843 g benzoesav és 1,4 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C-ra lehtűjük, majd 3,7 g BOP-t adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel felvesszük, vízzel, 4-es pHjú pufferoldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél H tölteten kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1,5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,2 g várt terméket kapunk.A mixture of 2.5 g of the compound obtained in the previous step, 0.843 g of benzoic acid and 1.4 g of triethylamine in 50 ml of dichloromethane is cooled to 0 ° C and 3.7 g of BOP are added. The resulting mixture was stirred for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in ether, washed with water, pH 4 buffer and water, then dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel H eluting with dichloromethane: methanol (100: 1.5, v / v). 1.2 g of the expected product are obtained.
D) N-(2-Acetoxi-etil)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-benzamidD) N- (2-Acetoxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxybutyl] benzamide
0,255 g acetil-kloridot adunk az előző lépésben kapott0.255 g of acetyl chloride obtained in the preceding step are added
1,2 g vegyület és 0,3 g trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatához, majd az elegyet 30 pecen át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az elegyet vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml metanollal felvesszük, 0,06 g piridinium-p-toluol-szulfonátot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, és végül 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,7 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.To a solution of 1.2 g of compound and 0.3 g of triethylamine in 30 ml of dichloromethane is added, the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, concentrated in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate. The mixture was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was taken up in methanol (20 mL), pyridinium p-toluenesulfonate (0.06 g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight and then refluxed for 30 minutes. After evaporation in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 0.7 g of the expected product is obtained, which product is used as is in the following step.
Ε) N-(2-Acetoxi-etil)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-metán-szulfonil-oxi-butil]-benzamidΕ) N- (2-Acetoxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-methanesulfonyloxybutyl] benzamide
Az előző lépésben kapott 0,7 g vegyület és 0,180 g trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,206 g metánszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,72 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.To a solution of 0.7 g of the compound obtained in the preceding step and 0.180 g of triethylamine in 30 ml of dichloromethane is added 0.206 g of methanesulfonyl chloride, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 0.72 g of the expected product is obtained, which product is used as is in the following step.
F) N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il) -2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-(2-acetoxi-etil)-benzamid hidroklorid hemihidrátF) N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -N- (2-acetoxy-ethyl) -benzamide hydrochloride hemihydrate
Az előző lépésben kapott 0,72 g vegyület és 0,76 g 4-acetamido-4-fenil-piperidin 2 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 80 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük, majd lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk. A szilárd anyagot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél H tölteten kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 100:1,5 térfogatarányú, majd 10:5 térfogatarányú elegyével grádiens-elúciót végezve. A kapott terméket diklór-metánnal felvesszük, telített éteres sósavoldat hozzáadásával 1-es pHra megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,4 g várt terméket kapunk diklór-metán és etil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után. Op.: 136-138 °C.A mixture of 0.72 g of the compound obtained in the previous step and 0.76 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine in 2 ml of dimethylformamide was heated at 80 ° C for 3 hours, and after cooling, the reaction mixture was poured into water. The precipitate formed is filtered off and washed with water. The solid was taken up in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel H gradient elution with dichloromethane: methanol (100: 1.5) and then 10: 5 (v / v). The product obtained is taken up in dichloromethane, acidified to pH 1 by addition of saturated hydrochloric acid in ether and concentrated in vacuo. 0.4 g of the expected product is obtained after recrystallization from a mixture of dichloromethane and ethyl ether. 136-138 ° C.
4. PÉLDAEXAMPLE 4
N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid hidroklorid . szeszkvihidrát [(I) általános képletü vegyület, amelyben Am = (ar) képletü csoport; Ar = (ap) képletü csoport; m = 2; Rx = -CH2CH2—OH; T = -; Z = -C6H5]N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-dichloro-phenyl) -butyl] -N- (2-hydroxy-ethyl) -benzamide hydrochloride. sesquihydrate (a compound of formula (I) wherein Am = (ar); Ar = a group of formula (ap); m = 2; R x = -CH 2 CH 2 -OH; T = -; Z = -C 6 H 5 ]
A 3. példában kapott 0,2 g vegyület és 0,02 g lítiumhidroxid monohidrát 10 ml metanollal készített elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk, nátriumA mixture of 0.2 g of the compound obtained in Example 3 and 0.02 g of lithium hydroxide monohydrate in 10 ml of methanol is stirred for 1 hour at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane, washed with water, sodium
- 94 szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél H tölteten kromatográfáljuk, diklór-metán és metanol 100:5 térfogatarányú, majd 100:10 térfogatarányú elegyével grádiens-elúciót végezve. A terméket diklór-metánnal felvesszük, telített éteres sósavoldattal 1-es pH-ra megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,07 g várt terméket kapunk. Op.: 177-186 °C.Dry over 94 sulfate and evaporate in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel H gradient elution with dichloromethane: methanol (100: 5) and then 100: 10 (v / v). The product is taken up in dichloromethane, acidified to pH 1 with saturated hydrochloric acid in ether and concentrated in vacuo. 0.07 g of the expected product is obtained. Mp 177-186 ° C.
5. PÉLDAEXAMPLE 5
N- [4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il) -2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid hidroklorid [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (ar) képletű csoport; Ar = (as) képletű csoport; m = 2; =N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-difluoro-phenyl) -butyl] -N- (2-hydroxy-ethyl) -benzamide hydrochloride [( A compound of Formula I wherein Am = (ar); Ar = a group of formula (as); m = 2; =
-CH2CH2-OH; T = -; Z = -C5H5]-CH 2 CH 2 -OH; T = -; Z = -C5H5]
A) Etil-N-[2-(3,4-difluor-fenil)-4-tetrahidro-piran-2-il-oxi)-butil]-oxamátA) Ethyl N- [2- (3,4-difluorophenyl) -4-tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] oxamate
A 2. készítményben kapott 14 g vegyület és 5,94 g trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 6,69 g etil-oxalil-kloridőt. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-éterrel felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva, így 16,5 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.A mixture of 14 g of compound 2 in preparation 2 and 5.94 g of triethylamine in 100 ml of dichloromethane is cooled to 0 ° C and 6.69 g of ethyl oxalyl chloride is added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes while allowing the temperature to rise to room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl ether, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with 100: 1 dichloromethane: methanol, to give 16.5 g of the expected product, which was used in the next step without modification.
B) N-(2-Hidroxi-eti1)-2-(3,4-difluor-fenil)-4-(tetrahidro- • »r* • · · « * · • · ··» ·♦5 • · e · ···· ·-· *·· «·«B) N- (2-Hydroxyethyl) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (tetrahydro-) -? -? -? -? -? -? · ···· · - · * ·· «·«
- 95 -piran-2-il-oxi) -butil-amin- 95-Pyran-2-yloxy) -butylamine
6,3 g lítium-aluminium-hidrid 180 mg tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, majd cseppenként hozáadjuk az előző lépésben kapott 16,5 g vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és 6 ml víz, 6 ml 4N nátrium-hidroxid és 18 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. Az ásványi sókat celiten leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük és nátrium-szulfát fölött szárítjuk., Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 5,5 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.A suspension of lithium aluminum hydride (6.3 g) in tetrahydrofuran (180 mg) was heated to reflux and a solution of the compound (16.5 g) obtained in the previous step in tetrahydrofuran (100 ml) was added dropwise. The reaction mixture was refluxed for 18 hours, cooled and hydrolysed by addition of 6 ml of water, 6 ml of 4N sodium hydroxide and 18 ml of water. The mineral salts were filtered off with celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with 95: 5 dichloromethane: methanol. 5.5 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
C) N-(2-Benzoil-oxi-etil)-N-[2-(3,4-difluor-fenil)-4-tetrahidro-piran-2-il-oxi)-butil]-benzamidC) N- (2-Benzoyloxyethyl) -N- [2- (3,4-difluorophenyl) -4-tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] benzamide
Az előző lépésben kapott 3,2 g vegyület és 2,56 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2,73 g benzoil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 1 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5 g várt terméket kapunk, amelyet aA mixture of 3.2 g of the compound obtained in the preceding step and 2.56 g of triethylamine in 50 ml of dichloromethane is cooled to 0 ° C and a solution of 2.73 g of benzoyl chloride in 50 ml of dichloromethane is added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour while allowing the temperature to rise to room temperature and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 1). This gives 5 g of the expected product, which is a
- 96 következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.- The next 96 steps will be used without any changes.
D) N-(2-Benzoil-oxi-etil)-N-[2-(3,4-difluor-fenil)-4-hidroxi-butil]-benzamidD) N- (2-Benzoyloxyethyl) -N- [2- (3,4-difluorophenyl) -4-hydroxybutyl] benzamide
Az előző lépésben kapott 5 g vegyület 60 ml metanollal készített oldatához 0,230 g piridinium-p-toluol-szulfonátot adunk, és az elegyet 30 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot etilacetáttal felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben változtatás nélkül használunk fel.To a solution of the compound (5 g) obtained in the previous step in methanol (60 ml) was added pyridinium p-toluenesulfonate (0.230 g) and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After concentration in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 4 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following step.
E) N-(2-Benzoil-oxi-etil)-N-[2-(3,4-difluor-fenil)-4-E) N- (2-Benzoyloxyethyl) -N- [2- (3,4-difluorophenyl) -4-
-metán-szulfonil-oxi-butil]-benzamidmethane-sulfonyloxy-butyl] -benzamide
1,11 g metánszulfonil-klorid 40 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzáadjuk az előző lépésben kapott 4 g vegyület és 1,16 g trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített elegyéhez. A kapott keveréket 30 percen szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4 g várt terméket kapunk.A solution of 1.11 g of methanesulfonyl chloride in 40 ml of dichloromethane is added to a mixture of 4 g of the compound obtained in the preceding step and 1.16 g of triethylamine in 40 ml of dichloromethane. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water and washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 4 g of the expected product are obtained.
F) N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-N-(2-benzoil-oxi-etil) -benzamidF) N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-difluoro-phenyl) -butyl] -N- (2-benzoyloxy-ethyl) - benzamide
Az előző lépésben kapott 2,2 g vegyület, 1,77 g 4-acetamido-4-fenil-piperidin p-toluol-szulfonát és 2,29 g káliumkarbonát 15 ml acetonitrillel és 2 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 4 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-ace • » · * · · • « *·· ··· • · · · ***· ··· ·♦♦ «··A mixture of 2.2 g of the compound obtained in the previous step, 1.77 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate and 2.29 g of potassium carbonate in 15 ml of acetonitrile and 2 ml of dimethylformamide was heated at 80 ° C for 4 hours. Heat at C. After cooling, the reaction mixture is poured into ice water and ethyl acetate is added to the reaction mixture.
- 97 táttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél H oszlopon kromatográfáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,7 g várt terméket kapunk.- Extract with 97 open. The extract was washed with water and saturated brine, concentrated in vacuo and the residue chromatographed on a silica gel H column using dichloromethane: methanol (100: 2) as eluent. 1.7 g of the expected product are obtained.
G) N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid hidrokloridG) N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-difluoro-phenyl) -butyl] -N- (2-hydroxy-ethyl) -benzamide hydrochloride
Az előző lépésben kapott 1 g vegyület 10 ml metanollal készített oldatához 0,067 g nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet 1 óra 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél H tölteten kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, telített éteres sósavoldat hozzáadásával 1-es pH-ra megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,52 g várt terméket kapunk pentán és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után. Op. 184-186 ’C.To a solution of 1 g of the compound obtained in the previous step in 10 ml of methanol is added 0.067 g of sodium hydroxide, and the mixture is stirred for 1 hour 30 minutes at room temperature and concentrated in vacuo. The residue was taken up in dichloromethane, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel H using a 95: 5 by volume mixture of dichloromethane and methanol as eluent. The residue was taken up in dichloromethane, acidified to pH 1 by addition of saturated hydrochloric acid in ether and concentrated in vacuo. 0.52 g of the expected product is obtained after recrystallization from a mixture of pentane and diethyl ether. 184-186 'C.
6. PÉLDAEXAMPLE 6
N-[4-(4-Acetamido-4-fenil-piperid-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-N-(2-benzoil-oxi-etil)-benzamid hidroklorid [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (ar) képletű csoport; Ar = (as) képletű csoport; m = 2; Rx = -CH2CH2-O-CO-C6H5; T = -; Z = -C6H5]N- [4- (4-Acetamido-4-phenyl-piperidin-1-yl) -2- (3,4-difluoro-phenyl) -butyl] -N- (2-benzoyloxy-ethyl) -benzamide hydrochloride [Compound of Formula (I) wherein Am = (Ar); Ar = a group of formula (as); m = 2; R x = -CH 2 CH 2 -O-CO-C 6 H 5 ; T = -; Z = -C 6 H 5 ]
Sósav telített éteres oldatát az 5. PÉLDA F) lépésébenSaturated ethereal solution of hydrochloric acid in Step F of EXAMPLE 5
Μ· * ·>·Μ ···· • · * · · ·Μ · * ·> · Μ ···· · · * · · ·
R · ««φ • · ♦ · kapott vegyület 0,7 g-jának diklór-metánnal készített oldatához adjuk, amíg az oldat pH-ja el nem éri az 1-et, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így 0,24 g várt terméket kapunk pentán és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után. Op.: 148-150 °C.To a solution of 0.7 g of the resulting compound in 0.7 g of dichloromethane was added until the pH of the solution reached 1 and the reaction mixture was concentrated in vacuo. 0.24 g of the expected product is obtained after recrystallization from a mixture of pentane and diethyl ether. Mp 148-150 ° C.
7. PÉLDAEXAMPLE 7
N-(2-Benzil-oxi-etil)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperid-l-il) -butil] -benzamid hidroklorid monohidrát [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (at) képletű csoport; Ar = (ap) képletű csoport; m = 2; Rj. = -CH2CH2-O-CH2-C6H5; T = -; Z =N- (2-Benzyloxy-ethyl) -N- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -4- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -butyl] -benzamide hydrochloride monohydrate (compound of formula (I) wherein Am = (at); Ar = p; m = 2; Rj. = -CH 2 CH 2 -O-CH 2 -C 6 H 5 ; T = -; Z =
-c6h5]-c 6h 5 ]
A) N-(2-Benzil-oxi-etil)-N-[2-(3,4-diklór-fenil) -4-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-butil]-benzamidA) N- (2-Benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] benzamide
0,172 g porított kálium-hidroxidot adunk szobahőmérsékleten a 3. PÉLDA C) lépésében kapott 1,3 g vegyület 6 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután 0,524 g benzil-bromidot adunk hozzá, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban végzett betöményítés után a maradékot diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,55 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.Powdered potassium hydroxide (0.172 g) was added at room temperature to a solution of 1.3 g of the compound obtained in EXAMPLE 3 (C) in 6 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture was stirred for 1 hour. 0.524 g of benzyl bromide are then added and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. After concentration in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane, the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 1). 1.55 g of the expected product are obtained, which product is used as is in the following stage.
B) N-(2-Benzil-oxi-etil)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi99B) N- (2-Benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy]
-butil]-benzamidbutyl] benzamide
0,071 g piridinium-p-toluol-szulfonátot adunk az előző példában kapott 1,55 g vegyület 20 ml metanollal készített oldatához, majd a reakcióelegyet 8 órán visszafolyató hütő alatt forraljuk. Vákuumban végzett betöményítés után a maradékot etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot szilikagélen kromatograf ál juk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,44 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.Pyridinium p-toluenesulfonate (0.071 g) was added to a solution of the compound (1.55 g) obtained in the previous example in methanol (20 ml) and the reaction mixture was refluxed for 8 hours. After concentration in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (100: 1), to give 0.44 g of the expected product, which was used as is in the following step.
C) N-(2-Benzil-oxi-etil) -N-[2-(3,4-diklór-fenil) -4-metán-C) N- (2-Benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-methane
-szulfonil-oxi-butil]-benzamidsulfonyloxy-butyl] -benzamide
Az előző lépésben kapott 0,44 g vegyület és 0,141 g trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, cseppenként hozzáadjuk 0,117 g metánszulfonil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 10 percen át keverjük, vákuumban betöményítjük és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. így 0,4 g várt terméket kapunk, amelyet változtatás nélkül használunk fel a következő lépésben.A solution of 0.44 g of the compound obtained in the previous step and 0.141 g of triethylamine in 10 ml of dichloromethane is cooled to 0 ° C, a solution of 0.117 g of methanesulfonyl chloride in 5 ml of dichloromethane is added dropwise and the reaction mixture is stirred for 10 minutes. The reaction mixture was stirred, concentrated in vacuo and the residue taken up in ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. 0.4 g of the expected product is obtained, which product is used as is in the following step.
D) N-(2-Benzil-oxi-etil)-N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperid-l-il)-butil]-benzamid hidroklorid monohidrátD) N- (2-Benzyloxyethyl) -N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) butyl] - benzamide hydrochloride monohydrate
Az előző lépésben kapott 0,4 g vegyület, 0,155 g 41000.4 g of compound obtained in the previous step, 0.155 g of 4100
-hidroxi-4-fenil-piperidin és 0,4 g kálium-karbonát 1,5 ml dimetil-formamiddal és 1,5 ml acetonitrillel készített elegyét 4 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot szilikagél H tölteten kromatográfáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott terméket diklór-metánnal felvesszük, telített éteres sósavoldat hozzáadásával 1-es pH-ra megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk, így 0,187 g várt terméket kapunk pentán és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után. Op.: 94-96 °C.A mixture of hydroxy-4-phenylpiperidine and 0.4 g of potassium carbonate in 1.5 ml of dimethylformamide and 1.5 ml of acetonitrile was heated at 60 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel H using 100: 1 dichloromethane: methanol as eluent. The product was taken up in dichloromethane, acidified to pH 1 by addition of saturated hydrochloric acid in ether and concentrated in vacuo to give 0.187 g of the expected product after recrystallization from a mixture of pentane and diethyl ether. 94-96 ° C.
8. PÉLDAEXAMPLE 8
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-N-[2-(fenil-amino-karbonil-oxi)-etil]-benzamid hidroklorid monohidrát [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (at) képletű csoport; Ar = (ap) képletű csoport; m = 2; Κχ = -CH2CH2OCONH-C6H5; T = -; Z = -C6H5]N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) butyl] -N- [2- (phenyl-aminocarbonyl) -ethyl] -benzamide hydrochloride monohydrate (Formula I) wherein Am = (at); Ar = p; m = 2; Κχ = -CH 2 CH 2 OCONH-C 6 H 5 ; T = -; Z = -C 6 H 5 ]
A) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-butil]-N-[2-fenil-amino-karbonil-oxi)-etil]-benzamidA) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] -N- [2-phenylaminocarbonyloxy) ethyl] benzamide
0,332 g fenil-izocianát 5 ml 1,2-diklór-metánnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk a 3. PÉLDA C) lépésében kapott 1,3 g vegyület 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához, majd az elegyet 18 órán át 40 °C hőmérsékleten melegítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagél HA solution of 0.332 g of phenyl isocyanate in 5 ml of 1,2-dichloromethane is added dropwise to a solution of 1.3 g of the compound obtained in EXAMPLE 3 (C) in 10 ml of 1,2-dichloroethane and the mixture is stirred for 18 hours. It is heated to <RTI ID = 0.0> C </RTI> and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel H
101 tölteten kromatográfáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,3 g várt terméket kapunk.Chromatography on 101 wells eluting with dichloromethane: methanol (100: 1, v / v). 1.3 g of the expected product are obtained.
B) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-butil]-N-[2-(fenil-amino-karbonil-oxi)-etil]-benzamidB) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxybutyl] -N- [2- (phenylaminocarbonyloxy) ethyl] benzamide
Gázalakú hidrogén-klorid telített éteres oldatát hozzáadjuk az előző lépésben kapott 1,3 g vegyület 20 ml metanollal készített oldatához, amíg a pH el nem éri az 1-es értéket. Ezután az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. így 1,1 g várt terméket kapunk.A saturated ethereal solution of gaseous hydrogen chloride is added to a solution of 1.3 g of the compound obtained in the preceding step in 20 ml of methanol until the pH reaches 1. The mixture was concentrated in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. 1.1 g of the expected product are obtained.
C) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(metánszulfonil-oxi)-butil]-C) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4- (methanesulfonyloxy) butyl] -
-N-[2-(fenil-amino-karboni1-oxi)-etil]-benzamidN- [2- (phenyloxy karboni1-amino) ethyl] benzamide
Ezt a vegyületet a 7. PÉLDA C) lépésében leírt eljárással állítjuk elő az előző lépésben kapott 1,1 g vegyület és 0,336 g trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített elegyéből és 0,28 g metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatából. így 1,08 g várt terméket kapunk.This compound was prepared according to the procedure of EXAMPLE 7 (C) from a mixture of 1.1 g of the compound obtained in the previous step and 0.336 g of triethylamine in 10 ml of dichloromethane and 0.28 g of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane. solution. 1.08 g of the expected product are obtained.
D) N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(4-hidroxi-4-fenil-piperid-1-il)-butil]-N-[2-(feni1-amino-karboni1-oxi)-etil]-benzamid monohidrátD) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) butyl] -N- [2- (phenylaminocarbonyl) oxy) ethyl] benzamide monohydrate
Ezt a vegyületet a 7. PÉLDA D) lépésében leírt eljárással állítjuk elő az előző lépésben kapott 1,08 g vegyületből, 0,396 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidinből és 1.03 g kálium-karbonátból 1,5 ml dimetil-formamidban és 1,5 ml acetonitrilben. így 0,372 g várt terméket kapunk pentán és dietiléter elegyéből végzett átkristályosítás után. Op.: 132-134 °CThis compound was prepared according to the procedure of EXAMPLE 7, Step D from 1.08 g of the compound obtained in the previous step, 0.396 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine and 1.03 g of potassium carbonate in 1.5 ml of dimethylformamide and , In 5 mL of acetonitrile. This gives 0.372 g of the expected product after recrystallization from a mixture of pentane and diethyl ether. 132-134 ° C
102 (bomlással)·102 (with decomposition) ·
9. PÉLDAEXAMPLE 9
N-(2-benzoi1-oxi-etil)-N-[2-(3,4-difluor-fenil)-4-(4-pivaloil-amino-4-fenil-piperid-l-il)-butil]-benzamid hidroklorid monohidrát [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (au) képletű csoport; Ar = (as) képletű csoport; m = 2; Rí = -CH2CH2-O-CO-C5H5; T = -;N- (2-benzoi1-oxy-ethyl) -N- [2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-pivaloylamino-4-phenyl-piperidin-l-yl) butyl] - benzamide hydrochloride monohydrate (Formula I) wherein Am = (au); Ar = a group of formula (as); m = 2; R 1 = -CH 2 CH 2 -O-CO-C 5 H 5; T = -;
Z = -C6H5]Z = -C 6 H 5 ]
Az 5. PÉLDA E) lépésében kapott 2,2 g vegyület, 1,2 6 g 4-pivaloil-amino-4-fenil-piperidin és 2,29 g kálium-karbonát 5 ml dimetil-f ormamiddal és 5 ml acetonitrillel készített elegyét 4 órán át melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél H tölteten kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott terméket diklór-metánnal felvesszük, gázalakú hidrogén-klorid telített éteres oldatával a pH-t 1-es értékre állítjuk be, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. így dietil-éterből végzett átkristályosítás után 0,72 g várt terméket kapunk. Op.: 130-134 °C.A mixture of 2.2 g of the compound obtained in EXAMPLE 5, Step E, 1.2 g of 4-pivaloylamino-4-phenylpiperidine and 2.29 g of potassium carbonate in 5 ml of dimethylformamide and 5 ml of acetonitrile was obtained. Heat at 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue taken up in ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel H using a 100: 1 by volume mixture of dichloromethane and methanol as eluent. The product was taken up in dichloromethane, adjusted to pH 1 with a saturated ethereal solution of gaseous hydrogen chloride, and concentrated in vacuo. Recrystallization from diethyl ether gave 0.72 g of the expected product. 130-134 ° C.
10. PÉLDAEXAMPLE 10
N- [ 2 (3,4-Difluor-fenil)-4-(4-pivaloil-amino-4-fenil-piperid-l-il)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid híd103 roklorid monohidrát [(I) általános képletű vegyület, amelyben Am = (au) képletű csoport; Ar = (as) képletű csoport; m = 2; R]_ = -CH2CH2-OH; T = -; Z = -C6H5] ml O,1N nátrium-hidroxid-oldatot adunk a 9. PÉLDÁBAN kapott szabad bázis alakú vegyület 5 ml metanollal készített oldatához, majd az elegyet 1 óra 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban végzett betöményítés után a maradékot diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot szilikagél H tölteten kromatográfáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kapott terméket diklór-metánnal felvesszük, gázalakú hidrogén-kloriddal telített dietil-éter-oldattal a pH-t 1-es értékre állítjuk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük. így pentán és izoéter elegyéből végzett átkristályosítás után 0,18 g várt terméket kapunk. Op.: 138-142 °C.N- [2- (3,4-Difluoro-phenyl) -4- (4-pivaloylamino-4-phenyl-piperidin-1-yl) -butyl] -N- (2-hydroxy-ethyl) -benzamide bridge a monohydrate compound of formula (I) wherein Am = (au); Ar = a group of formula (as); m = 2; R 1 - = -CH 2 CH 2 -OH; T = -; Z = -C 6 H 5 ] ml of 0.1 N sodium hydroxide solution was added to a solution of the free base compound of EXAMPLE 9 in 5 ml of methanol and the mixture was stirred for 1 hour 30 minutes at room temperature. After concentration in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane, the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue chromatographed on silica gel H eluting with dichloromethane: methanol (95: 5, v / v). The product obtained is taken up in dichloromethane, the pH is adjusted to 1 with gaseous hydrogen chloride, and the mixture is concentrated in vacuo. Recrystallization from a mixture of pentane and isether gave 0.18 g of the expected product. 138-142 ° C.
Claims (29)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9403560A FR2717802B1 (en) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | New aromatic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9503366D0 HU9503366D0 (en) | 1996-02-28 |
HUT73226A true HUT73226A (en) | 1996-07-29 |
Family
ID=9461451
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9503366A HUT73226A (en) | 1994-03-25 | 1995-03-24 | With arylaliphatic and alkyl-groups n-substituted novel amides, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0700382A1 (en) |
JP (1) | JPH08511277A (en) |
AU (1) | AU2142295A (en) |
FR (1) | FR2717802B1 (en) |
HU (1) | HUT73226A (en) |
WO (1) | WO1995026335A1 (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW449590B (en) | 1995-04-14 | 2001-08-11 | Boehringer Ingelheim Kg | New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
DE19519245C2 (en) * | 1995-04-14 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Novel arylglycine amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6413959B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Method of treating depression with arylglycinamide derivatives |
US5688960A (en) * | 1995-05-02 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists |
US5696267A (en) * | 1995-05-02 | 1997-12-09 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists |
US5654316A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-05 | Schering Corporation | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists |
US5789422A (en) * | 1996-10-28 | 1998-08-04 | Schering Corporation | Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists |
FR2759585B1 (en) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS PRESENTED IN A DRY FORM FOR THE ORAL ADMINISTRATION OF A CYCLIC QUATERNARY AMMONIUM COMPOUND |
FR2761901B1 (en) | 1997-04-10 | 1999-05-14 | Valeo | METHOD FOR PRODUCING A FILTERING DEVICE AND FILTERING DEVICE IN PARTICULAR FOR AERATION AND / OR AIR CONDITIONING OF PREMISES OR VEHICLES |
US6063926A (en) * | 1998-11-18 | 2000-05-16 | Schering Corporation | Substituted oximes as neurokinin antagonists |
CA2441235C (en) | 2001-03-21 | 2011-05-24 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity |
CA2443672C (en) | 2001-04-12 | 2011-03-29 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE903957A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
IL99320A (en) * | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2676054B1 (en) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | NOVEL N-ALKYLENEPIPERIDINO COMPOUNDS AND THEIR ENANTIOMERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. |
FR2688219B1 (en) * | 1992-03-03 | 1994-07-08 | Sanofi Elf | AMATONIUM QUATERNARY SALTS OF AMINO AROMATIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. |
FR2696178B1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-12-30 | Sanofi Elf | Quaternary basic amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
GB9321557D0 (en) * | 1992-11-03 | 1993-12-08 | Zeneca Ltd | Carboxamide derivatives |
CN1081635C (en) * | 1993-05-06 | 2002-03-27 | 默里尔药物公司 | Substituted pyrrolidin-3-Yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists |
GB9310713D0 (en) * | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
-
1994
- 1994-03-25 FR FR9403560A patent/FR2717802B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-24 WO PCT/FR1995/000369 patent/WO1995026335A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-24 EP EP95914415A patent/EP0700382A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-24 JP JP7525003A patent/JPH08511277A/en active Pending
- 1995-03-24 AU AU21422/95A patent/AU2142295A/en not_active Abandoned
- 1995-03-24 HU HU9503366A patent/HUT73226A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0700382A1 (en) | 1996-03-13 |
FR2717802A1 (en) | 1995-09-29 |
HU9503366D0 (en) | 1996-02-28 |
WO1995026335A1 (en) | 1995-10-05 |
FR2717802B1 (en) | 1996-06-21 |
AU2142295A (en) | 1995-10-17 |
JPH08511277A (en) | 1996-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2157807C2 (en) | Substituted heterocyclic compounds, method of their synthesis and pharmaceutical composition | |
US5780466A (en) | Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present | |
US5942523A (en) | Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools | |
JPH05186425A (en) | Polycyclic amine compound, its enantiomer, its production and medicinal composition containing same | |
HUT76137A (en) | Substituted-aliphatic compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
JPH08504435A (en) | 4-Aminomethyl / thiomethyl / sulfonylmethyl-4-phenylpiperidine as tachykinin receptor antagonists | |
US20040220223A1 (en) | Novel human NK3 receptor-selective antagonist compounds, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT73226A (en) | With arylaliphatic and alkyl-groups n-substituted novel amides, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
US5939411A (en) | Piperidine derivatives process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them | |
ES2226493T3 (en) | OXYMES AND HYDRAZONS REPLACED AS NEROQUININE ANTAGONISTS. | |
US5679693A (en) | 1-azoniabicyclo 2.2.1!heptanes, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present | |
BG64623B1 (en) | Novel morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives | |
CA2261808A1 (en) | 1-azoniabicyclo¬2.2.1|heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU731788B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same | |
KR100477164B1 (en) | Substituted heterocyclic compounds, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
MXPA99000736A (en) | 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA01006577A (en) | Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |