ES2302839T3 - Derivados de 3-azabiciclo(3.1.0)hexano como antagonistas de los receptores de opioides. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, (Ver fórmula) en la que X es H, halógeno, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 sustituido con uno a tres átomos de halógeno o -O(alquil C1-C4), estando el alquilo C1-C4 de -O(alquil C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; Q es halógeno, -OH, -O-(alquil C1-C4), -NH2, -NH(alquil C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil C1-C4), -C(=O)N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4), -NHS(=O)2H, o -NHS(=O)2R11; o Q puede formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros con cualquier átomo de carbono adyacente al átomo de carbono al que está unido, formando así un sistema de anillo bicíclico condensado con el fenilo al que está unido, comprendiendo dicho heterocicloalquilo de 1 a 3 heterorestos seleccionados entre O, S, -C(=O) y N, y conteniendo opcionalmente dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo uno o dos dobles enlaces; R1 y R2 están conectados, con el carbono al que están unidos, para formar un cicloalquilo C3-C7 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende de uno a tres heterorestos seleccionados entre O, S, -C(=O) y N; y en el que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces; y estando dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente condensado con un grupo arilo C6-C14 o a un heteroarilo de 5-14 miembros; en el que dicho cicloalquilo C3-C7 o el heterocicloalquilo de 4-7 miembros formado por R1 y R2 pueden cada uno opcionalmente estar sustituidos con 1 a 3 grupos R12, y cada uno de dichos arilo o heteroarilo opcionalmente condensado pueden estar sustituidos opcional e independientemente con uno a seis grupos R12, seleccionándose los grupos R12 entre R13, R16, -alquilo C1-C4 que contiene uno o dos enlaces insaturados, halógeno, -OR13, -NO2, -CN, - cicloalquilo C3-C6, -NR13R14, -NR13C(=O)R14,-C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)ONR14R15, -NR13S(=O)2R14 y -S(=O)2R13; R3 es alquilo C1-C4, conteniendo opcionalmente dicho alquilo C1-C4 uno o dos enlaces insaturados; R5 y R8 son cada uno independientemente H o metilo; R11 se selecciona entre alquilo C1-C4, -(alquilen C1-C4)-O-(alquil C1-C4), 4-(1-metilimidazol), -(alquilen C1-C4)-NH2, -(alquilen C1-C4)-NH(alquil C1-C4), -(alquilen C1-C4)-N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4); cada R13, R14 y R15 se selecciona independientemente entre H, R16, alquilo C1-C4, halógeno, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquil C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4), -O(alquil C1-C4), -S(alquil C1-C4), -CN, -NO2, -C(=O)(alquil C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)O(alquil C1-C4), -NHC(=O)(alquil C1-C4), -C(=O)NH2, y -C(=O)N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4), o R13 y R14 cuando en -NR13R14, pueden estar opcionalmente conectados para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 4 a 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo opcionalmente comprende de 1 a 3 heterorestos adicionales seleccionados entre N, S, O y -C(=O); R16 se selecciona independientemente entre arilo C6-C14 y heteroarilo de 5-14 miembros, en el que dicho heteroarilo comprende de 1 a 3 heterorestos seleccionados entre O, S, -C(=O) y N, y estando dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, halógeno, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquil C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4), -O(alquil C1-C4), -S(alquil C1-C4), -CN, -NO2, -C(=O)(alquil C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)O(alquil C1-C4), -NHC(=O)(alquil C1-C4), -C(=O)NH2, y -C(=O)N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4); y n es un número entero seleccionado entre cero, 1, 2, 3, 4 y 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de sus sales.
Description
Derivados de
3-azabiciclo[3.1.0]hexano como
antagonistas de los receptores de opioides.
El objeto de la invención se refiere a los
derivados del
3-azabiciclo[3.1.0]hexano, las
composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados y los
procedimientos de empleo de tales derivados para tratar trastornos y
estados en los que interviene un receptor de opioides. El objeto de
la invención también se refiere particularmente al empleo de estos
derivados para tratar ciertos trastornos y estados, por ejemplo el
síndrome del colon irritable, dependencias o adicción a drogas,
incluyendo la dependencia o adicción al alcohol, depresión, y
trastornos de la alimentación.
Los compuestos de la presente invención se unen
a los receptores de opiáceos (por ejemplo los receptores de
opioides mu, kappa y delta). Los compuestos que se unen a estos
receptores son posiblemente útiles en el tratamiento de las
enfermedades moduladas por los receptores de opioides, por ejemplo
síndrome del colon irritable, estreñimiento, nauseas, vómitos y
dermatosis pruriginosas tales como las dermatitis alérgicas y la
atopía en animales y seres humanos. Los compuestos que se unen a
los receptores de opioides se han indicado también en el tratamiento
de trastornos de la alimentación, sobredosis de opiáceos,
depresión, adicción y dependencia del tabaco y del alcohol,
disfunciones sexuales, shock, apoplejía, daño espinal y traumatismo
craneal.
Algunos compuestos basados en la
4-arilpiperidina se describen en las solicitudes de
patentes europeas EP 287339, EP 506468 y EP 506478 como
antagonistas de opioides. Además la solicitud de patente
internacional WO 95/15327 describe derivados de azabicicloalcanos
útiles como agentes neurolépticos. Los derivados del
3-azabiciclo[3.1.0]hexano son útiles
como antagonistas de los receptores de opioides y también se
describen en el documento WO 00/39089.
Además, es beneficioso obtener medicamentos, por
ejemplo medicamentos que se unen a los receptores de opioides, que
no son sustratos de la enzima CYP2D6. La presencia de la enzima
CYP2D6 entre la población humana es variable, y por lo tanto es más
fácil desarrollar esquemas de dosificación para un medicamento que
sea más generalmente aplicable a una población humana si el
medicamento no se metaboliza por la CYP2D6.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I,
en la que X es H, halógeno, -OH,
-CN, -alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con uno a
tres átomos de halógeno o -O(alquil
C_{1}-C_{4}), estando el alquilo
C_{1}-C_{4} de -O(alquil
C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a
tres átomos de
halógeno;
Q es halógeno, -OH, -O-(alquil
C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NH(alquil
C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H, o
-NHS(=O)_{2}R^{11};
o Q puede formar un anillo cicloalquilo o
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros con cualquier átomo de carbono
adyacente al átomo de carbono al que está unido, formando así un
sistema de anillo bicíclico condensado con el fenilo al que está
unido, comprendiendo dicho heterocicloalquilo de 1 a 3 heterorestos
seleccionados entre O, S, -C(=O) y N, y conteniendo opcionalmente
dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo uno o dos dobles
enlaces;
R^{1} y R^{2} están conectados, con el
carbono al que están unidos, para formar un cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un heterocicloalquilo de
4-7 miembros que comprende de uno a tres
heterorestos seleccionados entre O, S, -C(=O) y N; y en el que
dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo contiene opcionalmente uno o
dos dobles enlaces; y estando dicho cicloalquilo o
heterocicloalquilo opcionalmente condensado con un grupo arilo
C_{6}-C_{14} o a un heteroarilo de
5-14 miembros;
en el que dicho cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o el heterocicloalquilo de
4-7 miembros formado por R^{1} y R^{2} pueden
cada uno opcionalmente estar sustituidos con 1 a 3 grupos R^{12},
y cada uno de dichos arilo o heteroarilo opcionalmente condensado
pueden estar sustituidos opcional e independientemente con uno a
seis grupos R^{12}, seleccionándose los grupos R^{12} entre
R^{13}, R^{16}, -alquilo C_{1}-C_{4} que
contiene uno o dos enlaces insaturados, halógeno, -OR^{13},
-NO_{2}, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{6},
-NR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(=O)R^{14},-C(=O)NR^{13}R^{14},
-OC(=O)R^{13}, -C(=O)OR^{13},
-C(=O)R^{13}, -NR^{13}C(=O)R^{14},
-NR^{13}C(=O)NR^{14}R^{15},
-NR^{13}S(=O)_{2}R^{14} y
-S(=O)_{2}R^{13};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}, conteniendo opcionalmente dicho
alquilo C_{1}-C_{4} uno o dos enlaces
insaturados;
R^{6} y R^{8} son cada uno
independientemente H o metilo;
R^{11} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{4}, -(alquilen
C_{1}-C_{4})-O-(alquil
C_{1}-C_{4}),
4-(1-metilimidazol), -(alquilen
C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-(alquilen
C_{1}-C_{4})-NH(alquil
C_{1}-C_{4}), -(alquilen
C_{1}-C_{4})-N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4});
cada R^{13}, R^{14} y R^{16} se selecciona
independientemente entre H, R^{16}, alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(alquil C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -O(alquil
C_{1}-C_{4}), -S(alquil
C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -C(=O)(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquil C_{1}-C_{4}),
-NHC(=O)(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)NH_{2}, y -C(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), o R^{13} y R^{14} cuando
en-NR^{13}R^{14}, pueden estar opcionalmente
conectados para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de
4 a 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo opcionalmente comprende de 1
a 3 heterorestos adicionales seleccionados entre N, S, O y
-C(=O);
cada R^{16} se selecciona independientemente
entre arilo C_{8}-C_{14} y heteroarilo de
5-14 miembros, en el que dicho heteroarilo
comprende de 1 a 3 heterorestos seleccionados entre O, S, -C(=O) y
N, y estando dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene uno o dos
enlaces insaturados, halógeno, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -O(alquil
C_{1}-C_{4}), -S(alquil
C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -C(=O)(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquil C_{1}-C_{4}),
-NHC(=O)(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)NH_{2}, y -C(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}); y
n es un número entero seleccionado entre cero,
1, 2, 3, 4 y 5;
y una sal farmacéuticamente aceptable de
éste.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es metilo,
etilo, o propilo de cadena lineal. En otra realización R^{3} es
metilo, etilo, isopropilo o propilo de cadena lineal. En una
realización preferida R^{3} es etilo.
En otra realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I en la que Q es halógeno, -OH,
-O(alquil C_{1}-C_{4}), -NH_{2},
-NH(alquil C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H, o
-NHS(=O)_{2}R^{11}.
En otra realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I en la que Q es F, -OH,
-C(=O)NH_{2},
-NHS(=O)_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH(CH_{3})(CH_{3}), -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)). En otra realización Q es F, -OH, -C(=O)NH_{2}, -NHS(=O)_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)).
-NHS(=O)_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH(CH_{3})(CH_{3}), -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)). En otra realización Q es F, -OH, -C(=O)NH_{2}, -NHS(=O)_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)).
En otra realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I en la que X es H, F, -OH,
-C(=O)NH_{2} o -CN. En otra realización X es H, F, -OH, o
-CN.
En otra realización de la invención, Q es F,
-OH, -C(=O)NH_{2}, NHS(=O)_{2}CH_{3},
-NHS(=O)CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o
NHS
(=O)_{2}(4-( 1-metilimidazol)) y X es H, F, -OH o -CN.
(=O)_{2}(4-( 1-metilimidazol)) y X es H, F, -OH o -CN.
En otra realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I en la que n es un número entero
seleccionado de cero, 1, 2 ó 3, preferiblemente es un número entero
seleccionado entre 1, 2 ó 3.
En otra realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I en la que R^{1} y R^{2},
junto con el carbono con el que están unidos, están conectados para
formar un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o
ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
R^{12}.
En otra realización preferida de la invención,
se proporcionan compuestos de fórmula I en la que R^{1} y
R^{2}, junto con el carbono al que están unidos, se conectan para
formar un grupo ciclopentilo, opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos R^{12}. En una realización, el grupo ciclopentilo
formado por R^{1} y R^{2} no está sustituido con un grupo
R^{12}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I en la que R^{1} y R^{2},
junto con el carbono con el que están unidos, están conectados para
formar un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos R^{12}. En una realización, el grupo ciclohexilo formado
por R^{1} y R^{2} no está sustituido con un grupo R^{12}.
En otra realización de la invención el anillo
formado por R^{1} y R^{2}, por ejemplo un anillo ciclopentilo o
un ciclohexilo, se fusiona a un anillo bencénico, y el anillo
formado por R^{1} y R^{2} y el anillo bencénico están cada uno
opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente. En una
realización más específica, el anillo bencénico y/o el anillo
formado por R^{1} y R^{2} están cada uno opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos R^{12}. En una realización el
benceno no está sustituido con ningún grupo R^{12}. En una
realización más específica, R^{1} y R^{2} forman un grupo
ciclohexilo, cuyo grupo ciclohexilo está condensado con un anillo
bencénico, o R^{1} y R^{2} forman un grupo ciclopentilo, cuyo
grupo ciclopentilo se fusiona a un anillo bencénico. En ambos casos
(ciclopentilo condensado con benceno o ciclohexilo condensado con
benceno) dicho ciclopentilo o ciclohexilo y/o el anillo condensado
bencénico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos
R^{12} como se citó anteriormente. En otra realización, el grupo
ciclohexilo o ciclopentilo que está condensado con benceno no está
sustituido con ningún grupo R^{12}.
En cada una de las realizaciones antes
mencionadas, en las que está presente un sustituyente R^{12}, hay
en una realización un -CN o halógeno, por ejemplo un grupo
fluoro.
En otra realización de la invención, en la que
R^{1} y R^{2} forman un ciclohexilo o un ciclopentilo, el
ciclohexilo o ciclopentilo están condensados opcionalmente a un
anillo bencénico, y R^{3} es un metilo, isopropilo o propilo de
cadena lineal. En otra de estas realizaciones R^{3} es metilo,
etilo o propilo de cadena lineal. En una realización preferida,
R^{3} es etilo.
En otra realización de la invención, en la que
R^{1} y R^{2} forman un ciclohexilo o un ciclopentilo, el
ciclohexilo o ciclopentilo están condensados opcionalmente a un
anillo bencénico, y R^{4} es -OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OH,
-NH_{2}, o
-NHC(=O)CH_{3}. En otra de estas realizaciones R^{4} es -CN, -NO_{2}, -OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OH, -NH_{2}, o -NHC(=O)CH_{3}. En otra de estas realizaciones, R^{4} es -CN, -NO_{2}, -OH, -NH_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{4}), -(alquilen C_{1}-C_{4})-OH, -NHC(=O)(alquil C_{1}-C_{4}), -NH(alquil C_{1}-C_{4}), o -N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil C_{1}-C_{4}). En un a realización preferida R^{4} es -OH.
-NHC(=O)CH_{3}. En otra de estas realizaciones R^{4} es -CN, -NO_{2}, -OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OH, -NH_{2}, o -NHC(=O)CH_{3}. En otra de estas realizaciones, R^{4} es -CN, -NO_{2}, -OH, -NH_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{4}), -(alquilen C_{1}-C_{4})-OH, -NHC(=O)(alquil C_{1}-C_{4}), -NH(alquil C_{1}-C_{4}), o -N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil C_{1}-C_{4}). En un a realización preferida R^{4} es -OH.
En otra realización de la invención en la que
R^{1} y R^{2} forman un ciclohexilo o un ciclopentilo, el
ciclohexilo o ciclopentilo están condensados opcionalmente a un
anillo bencénico, y Q es F, -OH, -C(=O)NH_{2},
-NHS(=O)_{2}CH_{3},
-NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o
-NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)).
En otra de estas realizaciones Q es halógeno, -OH, -O(alquil
C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -N(alquil
C_{1}-C_{4}), -NH(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H,- o
-NHS(=O)_{2}R^{11}. En otra de estas realizaciones Q es
F, -OH, -C(=O)CH_{2}, -NHS(=O)_{2}CH_{3},
-NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3},
-NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-NHS(=O)_{2}CH(CH_{3})(CH_{3}),
-NHS(=O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)).
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)).
En otra realización de la invención en la que
R^{1} y R^{2} forman un ciclohexilo o un ciclopentilo el
ciclohexilo o ciclopentilo están condensados opcionalmente a un
anillo bencénico, X es H, F, -OH, -C(=O)NH_{2}, -CN. En
otra de estas realizaciones X es H, F, -OH, o -CN.
En otra realización de la invención en la que
R^{1} y R^{2} forman un ciclohexilo o un ciclopentilo, el
ciclohexilo o ciclopentilo están condensados opcionalmente a un
anillo bencénico, Q es F, -OH, -C(=O)NH_{2},
-NHS(=O)_{2}CH_{3},
-NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)). y
X es H, F, -OH, o -CN.
En otra realización de la invención en la que
R^{1} y R^{2} forman un ciclohexilo o un ciclopentilo, el
ciclohexilo o ciclopentilo están condensados opcionalmente a un
anillo bencénico, n es un número entero seleccionado entre uno,
dos, y tres. En otra de estas realizaciones n es un número entero
seleccionado entre uno, dos o tres, y Q es halógeno, -OH,
-O(alquil C_{1}-C_{4}), -NH_{2},
-NH(alquil C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H, o
-NH(=O)_{2}R^{11}.
En otra realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I en la que R^{5} y R^{8} son
ambos H.
Ejemplos específicos de compuestos de la
invención de fórmula I son:
Exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
Exo-1-{3-[6-(3,5-difluorofenil)-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-ciclohexanol;
Exo-3-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}benzamida;
Exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido -2-metoxieta-
nosulfónico;
nosulfónico;
Exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-5-fluorobenzamida;
Exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-(3-{6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-2-(3-{6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil}amida
del ácido metoxietanosulfónico;
Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-5-fluorofenil}metanosulfonamida;
Exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorofenil)metanosulfonamida;
Exo-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico;
Exo-3-{6-etil-3-3[-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorobenzamida;
Exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico;
Exo-(3-{6-metil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenol;
y
Exo-2-[6-etil-6-(3-hidrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]indan-2-ol;
y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos específicos de compuestos de la
invención de fórmula I son:
Citrato de
exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Exo-1-{3-[6-(3,5-difluorofenil)-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-ciclohexanol;
Exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}benzamida;
Exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Citrato de
exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorofenilmetanosulfo-
namida;
namida;
Besilato de
exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorofenilmetano-
sulfonamida;
sulfonamida;
Exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorobenzamida;
Tosilato de
exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorobenzamida;
Citrato de
exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo}fenil)amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico;
Exo-3-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenol;
Citrato de
exo-3-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenol;
Exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-8-il]-5-fluorobenzamida;
Exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Citrato de
exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-(3-{6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-5-fluorofenil}metanosulfonamida;
Exo-(3-{6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico;
Exo-2-[6-etil-6-(3-hidroxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]indan-2-ol;
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I de la
invención son:
Exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Citrato de
exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-6-fluorofenil)metanosulfonamida;
Exo-N-(3-{6-etil-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorofenil)metanosulfonamida;
Exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorobenzamida;
Tosilato de
exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorobenzamida;
Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Mesilato de
exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
Exo-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo}fenil)amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Citrato de
exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenol;
Citrato de
exo-3-{etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenol;
Exo-2-[6-etil-6-(3-hidroxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]indan-2-ol;
Exo-3-{6-etil-2-[2-(2-hidroxiindan-2-il)-etil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}benzamida;
(+/-)-Exo-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
(+)-Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metano-
sulfonamida;
sulfonamida;
(-)-Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metano-
sulfonamida;
sulfonamida;
Exo-3-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-3-{3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}benzamida;
Exo-{3-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-N-{3-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
Exo-3-{3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-N-{3-[6-etil-3-(cis-1-hidroxi-3-fenil-ciclobutilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
Exo-3-[6-etil-3-(cis-1-hidroxi-3-fenil-ciclobutilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido etanosulfónico; y
Exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido etanosulfónico;
y de los anteriores compuestos que no estén en
forma salina, sus sales farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El termino "alquilo", o "alquil" tal
como se emplea en el presente documento, a menos que se indique otra
cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes que tienen
cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen,
pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y
t-butilo.
El termino "cicloalquilo" tal como se
emplea en el presente documento a menos que se indique otra cosa,
incluye partes de cicloalquilo no aromático, saturado como se
definió anteriormente. Ejemplos de cicloalquilos incluyen pero no
se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
y cicloheptilo.
El término "arilo" tal como se emplea en el
presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por
eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, indenilo, y
fluorenilo.
El término "heteroarilo", como se indica
aquí, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más
heteroátomos, (O, S, o N), preferiblemente, de uno a cuatro
heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más
heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático y
es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de la
invención pueden también incluir sistemas de anillos sustituidos con
uno o más elementos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son,
piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo,
triazolilo, pirazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo,
tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo,
isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo,
benzofurazanilo, brenzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazorilo,
benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
dihidroquinolilo, tetrahidroquilonilo, dihidroisoquinolilo,
tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo,
pirolopirimidilo, y azaindolilo.
Los grupos anteriores, derivados de los
compuestos antes indicados, pueden estar unidos por C, o por N
cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol
puede ser un pirrol-1-ilo (unido por
N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los
términos que se refieren a los grupos también incluyen todos los
posibles tautómeros.
Las sales de los compuestos de fórmula I se
pueden obtener al formar sales con cualquier grupo ácido o básico
presente en un compuesto de fórmula I. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las
sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico,
ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico,
ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
di-p-toluoil tartárico, ácido
acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico, ácido mandélico, sodio,
potasio, magnesio, calcio, y litio.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y por lo tanto pueden presentarse en formas enantioméricas
diferentes y otras configuraciones estereoisoméricas. La invención
incluye a todos los enantiómeros, diasterómeros, y otros
estereoisómeros de estos compuestos de fórmula I así como a las
mezclas racémicas y otras de éstos.
Los procedimientos sintéticos descritos a
continuación en la sección de "Descripción Detallada" y en los
Ejemplos producen principalmente compuestos de fórmula I que tienen
la estereoquímica relativa ilustrada mediante los compuestos de
fórmula II siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{13}, Q, X, y n son
como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula II, y
sus sales farmacéuticamente aceptables, son realizaciones
preferidas de la invención. Los compuestos de fórmula II son
diastereómeros exo relativos al carbono cuaternario del
sistema de anillos condensados de ciclopropano y
pirrolidina.
En otras palabras, el fenilo (que tiene Q y X
unidos a él) de los compuestos de fórmula II está en la cara
exo del resto [3.1.0]-biciclopirrolidina.
Los compuestos de fórmula II en los que Q es
halógeno, -OH, -O-(alquil C_{1}-C_{4}),
NH_{2}, NH(alquil C_{1}-C_{4}),
N-(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H, o
-NHS(=O)_{2}R^{11} son los preferidos.
La presente invención también incluye los
compuestos isotópicamente, marcados, que son idénticos a los citados
en fórmula I, pero con la diferencia de que uno o más átomos están
desplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número
atómico distinto de la masa atómica o número másico normalmente
encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden
incorporar a los compuestos de la invención incluyen los isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y
cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I
y ^{125}I. También están dentro del alcance de la invención los
compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos
mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Se
incluyen los compuestos isotópicamente marcados de la presente
invención, por ejemplo los que incorporan isótopos radiactivos
tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución de medicamentos y/o tejidos sustrato. Son
particularmente preferidos los isótopos de tritio, es decir
^{3}H, y de carbono 14, es decir ^{14}C por la facilidad de la
preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son
particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de
positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en
SPECT (tomografía computerizada por emisión de fotón único), todos
muy útiles en la obtención de imágenes del cerebro. Además, la
sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, por
ejemplo ^{2}H, puede permitir ciertas ventajas terapéuticas
debidas a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media
aumentada in vivo, o necesidad de dosis menores y, por lo
tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos
isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención se pueden
preparar generalmente realizando los procedimientos mostrados en los
Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo
fácilmente disponible no marcado isotópicamente por un reactivo
isotópicamente marcado.
La presente invención también se refiere a
compuestos de fórmula XXI
en la que R^{1} y R^{2}, junto
con el carbono al que están unidos, están conectados para formar un
cicloalquilo C_{5}-C_{7} o heterocicloalquilo
C_{5}-C_{7} que comprende de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre O, S, -C(=O) y N; y conteniendo
dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente uno o dos
dobles enlaces; y estando dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo
opcionalmente condensado con un grupo arilo
C_{6}-C_{14} o heteroarilo
C_{5}-C_{14};
en los que cada uno de dichos cicloalquilo
C_{5}-C_{7} o heterocicloalquilo
C_{5}-C_{7} pueden estar formados por R^{1} y
R^{2}, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
R^{12}, y pudiendo estar cada uno de los citados arilos o
heteroarilos opcionalmente condensados opcional e independientemente
sustituidos con uno a seis grupos R^{12}, en el que los grupos
R^{12} entre R^{13}, halógeno, -OR^{13}, -NO_{2}, -CN, -
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(=O)R^{14},-C(=O)NR^{13}
R^{14}, -OC(=O)R^{13}, -C(=O)OR^{13}, -C(=O)R^{13}, -NR^{13}C(=O)OR^{14}, -NR^{13}C(=O)NR^{14}R^{15}, -NR^{13}S(=O)_{2}R^{14} y -S(=O)_{2}R^{13};
R^{14}, -OC(=O)R^{13}, -C(=O)OR^{13}, -C(=O)R^{13}, -NR^{13}C(=O)OR^{14}, -NR^{13}C(=O)NR^{14}R^{15}, -NR^{13}S(=O)_{2}R^{14} y -S(=O)_{2}R^{13};
cada R^{13}, R^{14}, y R^{15}, se
selecciona independientemente entre H y alquilo
C_{1}-C_{4}, estando cada alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -SH,
-NH_{2}, -NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -O(alquil
C_{1}-C_{4}), -S(alquil
C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -C(=O)(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquil C_{1}-C_{4}),
-NHC(=O)(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)NH_{2} y -C(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}); y
R^{18} es -O- ó -NH-.
Los compuestos de fórmula (XXI) son útiles para
preparar compuestos de fórmula I.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula
en la que X es H, halógeno, -OH,
-CN, C_{1}-C_{4} sustituido con uno hasta tres
átomos de halógeno, o -O(alquil
C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo
C_{1}-C_{4} de -O(alquil
C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con
uno a tres átomos de halógeno
y
Q es halógeno, -OH, -O(alquil
C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NH(alquil
C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H, o
-NHS(=O)_{2}R^{11}.
Los compuestos de fórmula (IV) son útiles para
preparar compuestos de fórmula I.
Los compuestos de la invención de fórmula I son
útiles porque poseen actividad farmacológica en animales,
especialmente mamíferos, incluidos los seres humanos.
La presente invención también proporciona un
método para tratar a un mamífero, que incluye un ser humano, que lo
necesite, un trastorno o afección mediado por un receptor o
receptores de opioides, procedimiento que comprende la
administración a los citados mamíferos de una cantidad de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I eficaz para inhibir un
receptor o receptores de opioides.
La presente invención también proporciona un uso
de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la
fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero, que incluye
un ser humano, que lo necesite, un trastorno o afección mediado por
un receptor o receptores de opioides.
La presente invención también proporciona un uso
de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento
para tratar a un mamífero, que incluye un ser humano, que lo
necesite un trastorno o afección seleccionado entre el síndrome de
colon irritable, estreñimiento, nauseas, vómitos, dermatosis
pruriginosas, incluyendo la dermatitis alérgica y dermatitis de
contacto, psoriasis, eczema; mordeduras de insectos; y trastornos de
la alimentación, incluyendo anorexia, bulimia, y obesidad,
depresión, adicción al tabaco; adicción a drogas, incluyendo la
adicción al alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína, y
adicción a un opiáceo, por ejemplo morfina, opio, o heroína; una
sobredosis de opiáceo; disfunciones sexuales, incluyendo disfunción
eréctil e impotencia; apoplejía, traumatismo craneal, daños
traumáticos en el cerebro, daños espinales; enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado
con el envejecimiento; y trastornos de déficit de atención e
hiperactividad.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero, que
incluye un ser humano que lo necesite de un trastorno o afección
mediado por un receptor o receptores de opioides cuya composición
comprende una cantidad de compuesto de acuerdo con fórmula I eficaz
en inhibir un receptor o receptores de opioides y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero, que
incluye un ser humano que lo necesite de un trastorno o afección
mediado por un receptor o receptores de opioides cuya composición
incluye una cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I
eficaz en tratar dicho trastorno o afección y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica para tratar a un mamífero, que incluye un
ser humano, que lo necesite un trastorno o afección seleccionado
entre el síndrome del colon irritable, estreñimiento, nauseas,
vómitos, dermatosis pruriginosas, incluyendo dermatitis alérgica y
dermatitis de contacto, psoriasis, eczema; mordeduras de insectos;
y trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia, bulimia, y
obesidad, depresión, adicción al tabaco; adicción a drogas,
incluyendo la adicción al alcohol, adicción a anfetaminas, adicción
a cocaína, y adicción a un opiáceo, por ejemplo morfina, opio, o
heroína; una sobredosis de opiáceo; disfunciones sexuales,
incluyendo disfunción eréctil e impotencia; apoplejía, traumatismo
craneal, daños traumáticos en el cerebro, daños espinales;
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo
relacionado con el envejecimiento; y trastornos de déficit de
atención e hiperactividad; cuyo procedimiento comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para inhibir un
receptor o receptores de opioides y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica para tratar a un mamífero, que incluye un
ser humano, que lo necesite, un trastorno o afección seleccionado
entre el síndrome del colon irritable, estreñimiento, nauseas,
vómitos, dermatosis pruriginosas, incluyendo la dermatitis alérgica
y dermatitis de contacto, psoriasis, eczema; mordeduras de
insectos; y trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia,
bulimia, y obesidad, depresión, adicción al tabaco; adicción a
drogas, incluyendo la adicción al alcohol, adicción a anfetaminas,
adicción a cocaína, y adicción a un opiáceo, por ejemplo morfina,
opio, o heroína; una sobredosis de opiáceo; disfunciones sexuales,
incluyendo disfunción eréctil e impotencia; apoplejía, traumatismo
craneal, daños traumáticos en el cerebro, daños espinales;
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo
relacionado con el envejecimiento; y trastornos de déficit de
atención e hiperactividad; cuyo procedimiento comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en tratar dicho
trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los términos "tratamiento", "tratado"
y similares, se refieren a revertir, aliviar, o inhibir el progreso
de un trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o
más síntomas de dicho trastorno o afección. Tal como se emplean
aquí, estos términos también incluyen, dependiendo de la afección
del paciente, la prevención del inicio del trastorno o afección, o
los síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo
reducir la gravedad de un trastorno o estado o los síntomas
asociados con el, antes de que padezca dicho trastorno o afección.
Así "tratamiento", tal como se usa aquí, se puede referir a la
administración de un compuesto de la invención al sujeto que no
padece el trastorno o afección en el momento de la administración.
Así, "tratamiento", también abarca la prevención de la
recurrencia de un trastorno, estado o los síntomas asociados con
él.
"Mamífero", tal como se emplea aquí, a
menos que se indique otra cosa, significa cualquier mamífero. El
término "mamífero" incluye por ejemplo, y sin limitación,
perros, gatos y seres humanos.
Las referencias aquí a trastornos o afecciones
"mediados por un receptor o receptores de opioides " indica
trastornos o afecciones producidos al menos en parte por la unión de
ligandos endógenos a un receptor opiáceo, por ejemplo, ligandos
endógenos que se unen a los receptores de opioides mu, kappa, y/o
delta. Ejemplos de trastornos o afecciones mediados por un receptor
o receptores de opioides incluyen pero no se limitan a, síndrome
del colon irritable, trastornos de la alimentación, disfunciones
sexuales, depresión, adicciones a drogas y al tabaco, así como otros
trastornos y afecciones específicos anteriormente citados.
Los compuestos de la fórmula I, anterior, y sus
sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo
con los Esquemas de reacción I a VIII tal como se describen a
continuación. A menos que se indique otra cosa, Q, X, n, y R^{1}
a R^{15} son como se han definido anteriormente. L representa un
grupo saliente. El aislamiento y la purificación de los productos
se realiza mediante procedimientos estándar que son conocidos para
un químico normalmente experto.
La expresión "disolvente inerte para la
reacción", tal como se emplea aquí, se refiere a un sistema de
disolventes en el que los componentes no interaccionan con los
materiales de partida, los reactivos o los productos intermedios, de
forma que afecte negativamente a la obtención de dicho producto.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas
siguientes puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos
sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas afectadas. Esto
se puede conseguir por medio de grupos de protección
convencionales, tales como los descritos en T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Willey & Sons, 1981; y T.W.
Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Chemistry, John Willey & Sons, 1991.
El Esquema I ilustra un procedimiento para la
preparación de compuestos que tienen la estructura básica de
fórmula I, en la que X=H, F, Cl, Br, Q=F, Cl, Br, NO_{2},
OCH_{3}, R^{3}=etilo, R^{5}, R^{8}= hidrógeno, R^{6},
R^{7}, R^{9}, R^{10}=C=O, y R^{1}, R^{2} y R^{4} son
como se describió anteriormente.
Refiriéndonos al Esquema I, se puede tratar una
cetona de fórmula (II) con hidracina en un disolvente alcohólico
tal como metanol a temperaturas que varían desde la temperatura
ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para
producir la deseada hidrazona de fórmula (III). La oxidación de una
hidrazona de fórmula (III) con un oxidante adecuado tal como
MnO_{2}, en disolventes tales como dioxano o tetrahidrofurano a
temperatura ambiente produce un ión diazonio intermedio (no
mostrado). El tratamiento de este intermedio con un reactivo
maleimida, tal como N-bencil maleimida en dioxano,
a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo, produce el deseado
compuesto de fórmula (IV).
Esquema
I
Los Esquemas II a IV siguientes son
procedimientos para la preparación de compuestos que tienen la
estructura básica de la fórmula I en la que X=H, F, Br, Q=
NHSO_{2}R^{11}, F, Br, CN, CONH_{2}, OCH_{3}, OH,
R^{3}=etilo, R^{5}, R^{8}, R^{6}, R^{7}, R^{9},
R^{10}=hidrógeno, y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se
describió anteriormente.
Refiriéndonos al Esquema II, el tratamiento de
un compuesto de fórmula (V) con gas hidrógeno (a presiones que
varían desde la atmosférica hasta 344,75 kPa (50 psi)) en presencia
de un catalizador adecuado, tal como Paladio sobre carbono, en
disolventes tales como acetato de etilo, a temperaturas que varían
desde la temperatura ambiente hasta 60ºC, preferiblemente a
aproximadamente 60ºC, produce el compuesto de fórmula (VI). El
tratamiento de una anilina de fórmula (VI) con un cloruro de
sulfonilo adecuadamente sustituido, tal como el cloruro de
metanosulfonilo, en presencia de una base adecuada tal como piridina
o trietilamina, en un disolvente tal como acetato de etilo, a
temperaturas que varían desde 0ºC hasta temperatura ambiente,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, produce
la sulfonamida deseada de fórmula (VII). El tratamiento de un
compuesto de fórmula (VII) con un agente reductor, tal como
borohidruro de sodio, en presencia de trietileterato de trifluoruro
de boro, en disolventes tales como etil éter o tetrahidrofurano, a
temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo, produce el compuesto
deseado de fórmula (VIII)
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Esquema
II
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\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (VIII) de acuerdo con la química descrita en
el Esquema III. Refiriéndonos al Esquema III siguiente, los
compuestos de fórmula (X) se pueden preparar mediante el
tratamiento de un compuesto de fórmula (IX) con un agente reductor
tal como borohidruro de sodio, en presencia de dietileterato de
trifluoruro de boro. Esta reacción se realiza en disolventes tales
como etil éter o tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde
la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de
reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de
reflujo. El tratamiento de un compuesto de fórmula (X) con
benzofenonimina, con un catalizador adecuado tal como acetato de
paladio (II) y BINAP y una base tal como
terc-butóxido de sodio, en tolueno, a temperaturas
que varían desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente la
temperatura de reflujo, produce el compuesto deseado de fórmula
(XI). El tratamiento de una anilina de fórmula (XI) con un cloruro
de sulfonilo adecuadamente sustituido tal como el cloruro de
metanosulfonilo, en presencia de una base adecuada tal como
piridina o trietil amina, en un disolvente tal como acetato de
etilo, a temperaturas que varían desde 0ºC hasta la temperatura
ambiente, preferiblemente aproximadamente a la temperatura ambiente,
produce la sulfonamida deseada de fórmula (VII).
\newpage
Esquema
III
Respecto del Esquema IV siguiente, el
tratamiento de un bromuro de fórmula (X) con cianuro de cinc en
presencia de un catalizador adecuado, tal como
tetrakistrifenilfosfina paladio(0), en disolventes tales como
dimetilformamida, a una temperatura que varía desde la temperatura
ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo,
preferiblemente a la temperatura de 85ºC, produce el correspondiente
nitrilo de fórmula (XII). La oxidación de un nitrilo de fórmula
(XII) con peróxido de hidrógeno diluido, en presencia de una base de
metal alcalino tal como carbonato de sodio, en disolventes tales
como dimetil formamida o sulfóxido de dimetilo, a temperaturas que
varían desde 0ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, produce
la correspondiente amida de fórmula (XIII).
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Esquema
IV
Refiriéndonos al Esquema V siguiente, el
tratamiento de un compuesto de fórmula (XIV) con un agente reductor,
tal como monohidruro de sodio, en presencia de dietileterato de
trifluoruro de boro, en disolventes tales como etil éter o
tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde la temperatura
ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, produce
el compuesto deseado de fórmula (XV). El tratamiento de un
compuesto de fórmula (XV) con tricloruro de boro, en presencia de
la sal de tetra-alquilamonio, tal como yoduro de
tetrabutilamonio, en disolventes tales como diclorometano o
tricloroetano, a temperaturas que varían desde -78ºC hasta
aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura ambiente, produce el correspondiente
fenol de fórmula (XVI). Condiciones de reacción alternativas para
la transformación arriba mencionada pueden incluir también el
tratamiento con ácido bromhídrico acuoso y ácido acético a
aproximadamente la temperatura de reflujo.
\newpage
Esquema
V
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema VI, los compuestos
de fórmula (XVIII) se pueden preparar mediante el tratamiento de
los compuestos de fórmula (XVII) con formiato de amonio en presencia
de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, en
disolventes alcohólicos tales como metanol o etanol, a temperaturas
que varían desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente la
temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura de reflujo. Alternativamente, el tratamiento de un
compuesto de fórmula (XVII) con gas hidrógeno (a presiones que
varían desde la presión atmosférica hasta 344,75 kPa (50 psi)) en
presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono
en disolventes alcohólicos tales como metanol, a temperaturas que
varían desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a aproximadamente 60ºC, también produce el compuesto
de fórmula (XVIII).
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Esquema
VI
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\vskip1.000000\baselineskip
Refiriéndonos al Esquema VII, el tratamiento de
un compuesto de fórmula (XVIII) con un aldehído adecuadamente
sustituido de fórmula (XIX) y un agente reductor tal como
triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia de ácido acético, en
disolventes tales como diclorometano o dicloroetano, a temperaturas
que varían desde 0ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente,
preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, produce
los correspondientes compuestos de fórmula (XXII). Alternativamente
los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar mediante
tratamiento de un compuesto de fórmula (XVIII) con un reactivo
alquilante adecuado de fórmula (XX). Esta reacción se debe realizar
en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, en
disolvente tal como acetonitrilo a temperaturas que varían desde la
temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de
reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de
reflujo, que produce los deseados compuestos de fórmula (XXII). Los
reactivos XIX y XX se pueden preparar empleando métodos que son
conocidos por cualquier persona de experiencia ordinaria en la
técnica.
\newpage
Esquema
VII
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\vskip1.000000\baselineskip
Refiriéndonos al Esquema VIII siguiente, los
compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar mediante el
tratamiento de un compuesto de fórmula (XVIII) con un reactivo de
fórmula (XXI) en la que R^{18} es oxígeno o -NH-. Esta reacción
se debe realizar en presencia de una base adecuada tal como
trietilamina, en disolventes alcohólicos tales como etanol a
temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el
compuesto deseado de fórmula (XXIII). Alternativamente, los
compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar tratando un
compuesto de fórmula (XVIII) con ácido clorado adecuadamente
sustituido de fórmula (XXIV). La reacción se debe realizar en
presencia de una base adecuada tal como Et_{3}N o piridina en
disolventes tales como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, a
temperaturas que varían desde 0ºC hasta aproximadamente la
temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura ambiente. Los productos de amida de esta reacción (no
mostrados) se reducen después con un agente reductor adecuado tal
como hidruro de litio y aluminio en disolventes tales como etil
éter o tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde la
temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de
reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de
reflujo, que produce los productos deseados de fórmula (XXIII). Los
reactivos XXI y XXIV se pueden preparar empleando procedimientos
conocidos para cualquier persona de experiencia ordinaria en la
técnica.
\newpage
Esquema
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de fórmula I, como se describen
aquí, se pueden preparar mediante transformaciones empleando
procedimientos bien conocidos en la técnica.
La estereoquímica de los compuestos de fórmula I
sintetizados de acuerdo con los procedimientos descritos
anteriormente se puede determinar empleando métodos espectroscópicos
estándar. El aislamiento del diastereómero exo de un
compuesto de fórmula I a partir de una mezcla Exo/endo se
puede realizar empleando métodos de separación estándar conocidos
por todas aquellas persona de experiencia ordinarias en la técnica,
por ejemplo, cristalización o métodos cromatográficos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula I se pueden preparar de forma convencional
tratando una solución o suspensión de la correspondiente base o
ácido libre con un equivalente químico de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptables. Para aislar las sales se pueden
emplear las técnicas convencionales de cristalización o
concentración. Ácidos adecuados ilustrativos son el acético,
láctico, sucínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico,
ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico,
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, y ácidos
sulfónicos tales como metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, y ácidos relacionados. Bases
ilustrativas son, sodio, potasio, y calcio.
Un compuesto de esta invención se puede
administrar solo o combinado con vehículos farmacéuticamente
aceptables, bien en dosis únicas o en dosis múltiples. Vehículos
farmacéuticamente adecuados incluyen diluyentes sólidos inertes o
cargas, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes
orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta
se pueden administrar fácilmente en una variedad de formas de
dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes,
soluciones inyectables y similares. Estas composiciones
farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales
tales como aromatizantes, ligantes, excipientes y similares. Así,
para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato
cálcico y fosfato de calcio junto con varios desintegrantes tales
como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y algunos silicatos
complejos, junto con agentes ligantes tales como polivinil
pirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, con frecuencia
son útiles para la formación de comprimidos, agentes lubricantes
tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco.
Se pueden emplear también composiciones sólidas de tipo similar como
cargas en cápsulas de gelatina blandas o duras. Los materiales
preferidas para esto, incluyen lactosa o azúcar de la leche y
polietilenglicol de alto peso molecular. Cuando se desee obtener
suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el
ingrediente esencial activo se puede combinar con varios agentes
edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintas, y si
se desea, emulsificantes o agentes de suspensión, junto a diluyentes
tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones
de éstos.
Para administración parenteral se pueden emplear
disoluciones que contienen un compuesto de esta invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste en aceite de sésamo o de
cacahuete, propilenglicol acuoso, o solución acuosa estéril. Estas
soluciones acuosas se deben rebajar adecuadamente si es necesario y
el líquido diluyente primero se hace isotónico con la suficiente
cantidad de solución salina o glucosa. Estas soluciones
particulares son especialmente adecuadas para administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Todos los
medios acuosos estériles empleados están disponibles mediante
técnicas estándar conocidas por todos aquellos expertos en la
técnica.
Un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste se puede administrar oralmente,
transdérmicamente (por ejemplo mediante el uso de un parche), de
forma parenteral, (por ejemplo, intravenosa), rectal, tópica, o
mediante inhalación. En general, la dosificación diaria para
tratamiento de un trastorno o afección como se describe aquí
empleando un compuesto de fórmula I debe estar aproximadamente entre
0,01 a aproximadamente 100 mg por Kg, preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por Kg del peso del
cuerpo del animal a tratar. Como ejemplo, un compuesto de fórmula 1
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se puede administrar
para tratamiento de una persona adulta de peso medio
(aproximadamente 70 Kg) en una dosis que varía desde
aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 10 g por día,
preferiblemente desde 10 mg hasta aproximadamente 1 g por día, en
porciones simples o divididas (es decir, múltiple). Las variaciones
en las dosis antes mencionadas las debe hacer un doctor o una
persona de experiencia ordinaria que tenga en cuenta
consideraciones tales como el peso, edad y estado del animal a
tratar, la severidad de la afección, y la vía particular de
administración elegida.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I
de la presente invención muestran actividad en los ensayos
selectivos de unión a receptores de opioides para los receptores de
opioides mu, kappa y delta. Los ensayos para la unión de receptores
de opioides mu, kappa y delta se pueden realizar de acuerdo con el
siguiente procedimiento:
La afinidad de un compuesto por el receptor de
opioides delta se puede valorar empleando la unión de un ligando
de receptor de opioides delta [^{3}H]-naltrindol
a células de neuroblastoma-glioma
NG108-15 de acuerdo con la modificación del
protocolo descrito en Law y cols. (Law, P.Y., Koeher, J.E. y Loh,
H.H., "Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase
Activity in Neuroblastoma N18TG2 y Neuroblastoma X Glioma NG
108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular
Pharmacology, 21: 483-491 (1982)). El documento
de Law y cols. se incorporan aquí en su totalidad como referencia.
La afinidad de un compuesto por los receptores de opioides kappa se
puede valorar empleando la unión de receptores
[^{3}H]-bremazocine a los receptores kappa como se
describe en Robson, L. E., y cols., "Opioid Binding Sites for the
Kappa-type in Guinea-pig
Cerebellum", Neuroscience (Oxford), 12(2):
621-627 (1984). Robson y cols. se incorporan aquí en
su totalidad como referencia. Para valorar la actividad de un
compuesto receptor de opioides mu, el ligando del receptor mu
[^{3}H]-DAMGO (Perkin Elmer Life Sciences,
Boston, Mass.; actividad específica 55 Ci/mmol, 1,5 nM) se emplea
con un tejido de la parte del cerebro de una rata. Brevemente, la
unión se inicia con la adición de una preparación de membrana en
bruto de tejido de prosencéfalo de ratón a
96-pocillos de polipropileno que contienen el
radioligando [^{3}H]DAMGO y el compuesto de prueba, y se
incuba durante 90 minutos a aproximadamente a 25ºC. El ensayo se
termina mediante filtración rápida con Tris HCl 50 mM, a pH 7,4
sobre Wallat Filtermat B y efectuando un conteo en un lector
Betaplate (Wallac).
Los datos generados se pueden analizar empleando
el software de análisis IC_{50} en Graphpad Prism. Los valores Ki
se pueden calcular empleando Graphpad Prism de acuerdo con la
siguiente fórmula:
Ki =
IC_{50}/1 +[ligando
^{3}H]/K_{D}
en la que IC_{50} es la
concentración a la que el 50% de los ligandos ^{3}H son
desplazados por el compuesto de prueba, y K_{D} es la constante de
disociación para el ligando [^{3}H] en el lugar del
receptor.
Se determinaron los valores de Ki de los
compuestos específicos de fórmula I de los Ejemplos 7, 8 y 9, más
adelante, en un ensayo de unión al receptor opioide mu para el
tejido del cerebro tal como se describió anteriormente. Se ha
encontrado que todos estos compuestos tienen valores de Ki de
aproximadamente 200 nM o menores para el receptor mu.
Los compuestos de fórmula I son biológicamente
ventajosos porque no son metabolizados por la isozima p450 CYP2D6.
Como existe variación en la presencia de CYP2D6 en la población
humana, es beneficioso tener un medicamento que no se metabolice
por la CYP2D6 porque la dosis efectiva para toda la población humana
será independiente de las diferencias de CYP2D6.
Se puede determinar si un compuesto se
metaboliza por la CYP2D6 empleando CYP2D6, por ejemplo la
suministrada por PanVera Corporation (Madison, Wisconsin). La
determinación de los compuestos que son sustratos del CYP2D6 se
puede determinar, por ejemplo, de acuerdo al siguiente ensayo.
Los compuestos se incuban con CYP2D6
BACULOSOMES^{TM} recombinantes humanos (PanVera Corporation;
Madison, Wisconsin). Más particularmente, el compuesto (1 \muM),
rCYP2D6 (2,8 pmol/ml), tampón (100 mM fosfato, pH=7,4) y NADPH
(1,67 mg/ml Sigma Aldrich # 201-210) se incuban a
37ºC. Se toman partes alícuotas (50 \mul) a 0, 5, 10, 20, y 30
minutos y la reacción se inactiva añadiendo tampón de carbonato de
sodio helado (50 \mul, 20 mM pH=10,5, con patrón interno). Se
extrae la solución resultante (10 x volumen de éster de
terc-butilmetilo) y se analizan las muestras
mediante CL/EM. Se controla la pérdida de composición del compuesto
progenitor y se calcula la vida media en la desaparición del
compuesto padre empleando WinNonlin.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Se debe entender, sin embargo, que la invención tal como
se ha descrito totalmente aquí y como se cita en las
reivindicaciones, no debe estar limitada por los detalles de los
siguientes ejemplos.
A una solución agitada de
1-(3,5-difluorofenil)-propan-1-ona
(5,00 g, 29,40 mmol) en 5,0 ml de CH_{3}OH se le añade una
solución de hidrazona (35% en H_{2}O, 42,00 ml, 29,40 mmol). La
mezcla se calienta después a 75ºC durante 1 hora, se enfría a
temperatura ambiente y se vierte sobre una cantidad igual de
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se recoge después y
se lava con solución saturada de NaCl. La capa orgánica se seca
después sobre MgSO_{4} y se concentra a presión reducida para dar
una mezcla 8:1 de isómeros de hidrazona (5,53 g, >95%) en forma
de aceite amarillo. (Isómero principal) RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
a 400 MHz \delta 7,11-7,16 (m, 2H),
6,65-6,71 (m, 1H), 5,52(br s, 2H), 2,53 (q,
J=7,88, 2H), 1,18 (t, J=7,05, 3H).
Se preparan los siguientes compuesto empleando
el procedimiento de la preparación 1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,54-7,55 (m,1H),
7,24-7,29(m, 1H), 7,19-7,22
(m, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,54 (q, J=7,88, 2H), 1,12(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,15-7,24 (m, 3H), 6,80-6,83( m,
1H), 5,41 (br s, H), 3,78 (s, 3H), 2,57 (q, J=7,88, 2 H), 1,12 (t, 3
H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) a 400 MHz \delta
8,48 (s, 1H), 8,14(d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 2,68
(q, 2H), 1,17(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,77 (s, 1H), 7,45-7,66 (m, 1H),
7,22-7,30 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,45 (s ancho, 2H),
5,52 (q, 2H), 1,10(t,3H); EM (M+1) 227,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,52 (s ancho, 2H), 2,53
(q, 2H), 1,12 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,75 (s, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H),
7,32-7,33 (m, 1H), 7,09-7,14 (m,
1H), 5,47 (s ancho, 2H), 2,44 -2,48 (m, 2H),
1,45-1,49 (m, 2H), 0,91-0,94 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,46-7,50 (m,1H), 7,25-7,31 (m,2H),
7,07-7,09 (m, 1H), 4,92 (s ancho, 2H),
2,61-2,68 (m, 1H), 1,03 (t, J=6,6 Hz, 6H); EM (M+1)
241,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de
1-(3,5-difluorofenil)propiliden-hidrazina
(preparada como se describió en la preparación 1, 5,40 g, 29,40
mmol) en 60,0 ml de dioxano a temperatura ambiente y se añade
MnO_{2}. Se agita la mezcla durante 45 min., y después se filtra
sobre una capa de Celite la suspensión negra que se ha formado y se
lava después con 20,0 ml de dioxano. La solución de color rojo
fuerte resultante se trata después con
1-bencil-pirrol-2,5-diona
en porciones durante un periodo de 20 minutos. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 1,75 horas. Se calienta a 100ºC
durante 21 horas, se enfría a temperatura ambiente y después se
concentra a presión reducida. El aceite de color amarillo claro se
trata después con CH_{3}OH caliente y se filtra el sólido blanco.
El sólido se recristaliza del CH_{3}OH para dar el producto
deseado (6,46 g, 64%) como un sólido blanco.RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) a 400 MHz \delta 7,37-7,40 (m, 2H),
7,22-7,30
(m, 3H), 6,77-6,82(m, 2H), 6,67-6,72 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H) 1,39 (q, J=7,47, 2H), 0,67(t, J=7,47, 2H).
(m, 3H), 6,77-6,82(m, 2H), 6,67-6,72 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H) 1,39 (q, J=7,47, 2H), 0,67(t, J=7,47, 2H).
Se pueden obtener los siguientes productos
empleando el procedimiento de la preparación 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,37-7,40 (m, 2H), 7,25-7,31 (m,
4H), 7,12-7,15 (m, 1H), 6,91-6,95
(m, 1H), 4,58 (s, 2H),2,69 (s, 2H) 1,39 (q, 7,47, 2H), 0,67 (t,
J=7,47, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,38 -7,41(m, 2H), 7,17-7,30 (m, 4H),
6,83-6,85 (m, 1H), 6,75-6,79 (m,
2H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) 2,72 (s, 2H), 1,41 (q, J=7,47, 2H),
0,67 (t, J=7,47).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,36-7-43 (m, 4H),
7,15-7,30 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,40
(q, J=7,47, 2H), 0,66 (t, J=7,47, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
8,18-8,21 (m, 2H), 7,77-7,79 (m,
1H), 7,61 (t, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H),
7,23-7,33 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 2,95 (s, 2H) 1,46
(q, 2H), 0,67 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,55 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 7H), 4,58 (s, 2H), 2,68
(s, 2H), 1,37 (q, 2H), 0,66 (t, J=7,47, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,46-7,47 (m, 1H), 7,36-7,41 (m,
3H), 7,20-7,30 (m, 5H), 4,57 (s, 2H), 2,82 (s, 2H),
1,29-1,33 (m, 2H), 0,99-1,07 (m,
2H), 0,42 (t, J= 7,5Hz, H3).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,37-7,40 (m, 4H), 7,21-7,30 (m,
3H), 7,12-7,18 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H),
1,18-1,25 (m, 1H), 0,67 (d, J=6,6Hz, 6H); EM (M+1)
400,0.
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Una solución de
Exo-3-Bencil-6-etil-6-(3-nitrofenil)-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2,4-diona
(preparada como se describió en la preparación 2, 15,2 g, 43,4
mmol) en 150 ml de acetato de etilo se trató con H_{2} a 206,85
kPa (30 psi) y 10% Pd (C) (750 mg) durante 6 horas a temperatura
ambiente. Se filtró la mezcla a través de una capa de Celite y se
concentró hasta dar 14 g del producto deseado. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) a 400 MHz \delta 7,38-7,40 (m, 2H),
7,23-7,35 (m, 3H), 7,14 (t, 1H), 6,67 (s, 1H),
6,58-6-61 (m,2H), 6,40(s,2H),
2,79 (s,2H), 1,36-1,42 (m,2H),
0,65-071 (m, 3H); EM (M+1) 362,2.
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A una solución en agitación de
Exo-6-(3-Aminofenil)-3-3-bencil-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2,4-diona
(preparada como se describió arriba, 25 g, 78,1 mmol), en acetato
de etilo, se le añade cloruro de metanosulfonilo (6,35 ml, 82,2
mmol) y trietilamina (13,1 ml, 93,8 mmol). La solución se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 16 h. El precipitado sólido
formado se filtra y el resto de la solución se trata con HCl 1N,
salmuera y agua. La capa orgánica se seca con MgSO_{4}, se filtra
y se concentra. El material remanente en bruto se tritura con
Et_{2}O para dar 30 g del producto deseado. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) a 400 MHz, \delta 7,40-7,46 (m,2H)
7,22-7,37 (m, 5H), 7,11-7,20 (m,
2H), 4,60 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,77 (s, 2H),
1,38-142 (m, 2H), 0,65-0,71 (m, 3H);
EM (M+1) 399,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión refrigerada de
Exo-N-[3-(3-Bencil-6-etil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida
(preparada como se describió arriba, 30g, 75,4 mmol) en THF a -5ºC
se añade hidruro de boro (6,0 g, 158,3 mmol), seguido de una
adición lenta de dietileterato de trifluoruro de boro (16,8 ml,
211,1 mmol). Se permite el calentamiento de la mezcla hasta la
temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se trata después a
reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfría después hasta 0ºC y se
añade gota a gota y con cuidado piperazina (30g) en 300 ml de
H_{2}O. La mezcla se agita a temperatura ambiente 2 h y se diluye
con Et_{2}O. Se separan las capas, y la capa acuosa se extrae con
Et_{2}O y las capas orgánicas juntas se secan y se concentran. La
purificación produce 19,2 g del producto deseado. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) a 400 MHz \delta 7,28-7,33 (m, 4H),
7,19-7,23 (m, 2H), 7,15 (s, 1H),
7,05-7,11 (m, 2H), 3,64 (s, 2H),
2,91-2,97 (m, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,82-2,88 (m, 2H), 1,96-2,05 (m,
2H), 1,79-1,82 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un vaso de vidrio para secado a la llama bajo
N_{2}, se combinan
Exo-3-Bencil-6-(3,5-difluorofenil)-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2,4-diona
(preparado como se describe en la Preparación 2, 2,95 g, 8,64 mmol)
y borohidruro de sodio (689 mg, 18,5 mmol) junto con 100 ml de THF
anhidro. La mezcla se enfría a -5ºC y el dietileterato de
trifluoruro de boro (2,67 ml, 24,19 mmol) se añade gota a gota. La
mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2
h. Se calienta después a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría
después hasta 0ºC y se añade gota a gota y con cuidado piperazina
(4,46 g, 51,85 mmol) en 30 ml de H_{2}O. La reacción se calienta
después a reflujo durante 18 horas. La mezcla se deja enfriar
después a temperatura ambiente y se diluye con H_{2}O y se extrae
dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan
dos veces con H_{2}O, se lava una vez con solución saturada de
NaCl, y se seca sobre MgSO_{4}. El líquido se concentra después a
presión reducida para dar el producto deseado (2,62 g, 97%) como un
aceite transparente e incoloro. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400
MHz \delta 7,27-7,32 (m, 5H),
6,70-6,76 (m, 2H),
6,55-6,70 (m, 1H), 3,65 (s ancho, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,79 (s ancho, 2H), 2'00-2,07 (m, 2H), 1,74 (s, 2H), 0,83 (t, 3H).
6,55-6,70 (m, 1H), 3,65 (s ancho, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,79 (s ancho, 2H), 2'00-2,07 (m, 2H), 1,74 (s, 2H), 0,83 (t, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,23-7,32 (m, 4H), 7,15- 7,22(m, 2H),
6,96-7,03 (m, 1H), 6,85-6,88 (m,
1H), 3,64 (s, 2H), 3,04 (d, J=10,0, 2H), 2,76-2,78
(m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,73 (d, J=1,6, 2H),
0,83 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,39-7,40 (m, 1H), 7,21-7,34 (m,
6H), 7,09 -7,18 (m,2H), 3,66 (s, 2H), 3,05 (d, J=9,54, 2H),
2,77-2,81 (m, 2H), 2,04-2,10 (m,
2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 0,85 (t, J=7, 47, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,43 (s, 1H), 7,21- 7,32 (m, 7H), 6,63 (s, 2H), 3,03 (d, J=9,54,
2H), 2,73-2,76 (m, 2H), 2,02 -2,08 (m, 2H),
1,70-1,74 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,47, 3H); EM (M+1)
436,0.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,32- 7,35 (m, 5H), 7,17- 7,21 (m, 1H), 6,82-6,88
(m, 2H), 6,71-6,74 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s,
2H), 3,06 (t, J=9, 54, 2H), 2,81-2,84 (m, 2H), 2,08
(q, 2H), 1,80-1,82 (m, 2H),
0,88-0,91(m,3H); EM (M+1) 308,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,38-7,39 (m,1H), 7,07-7,33 (m, 8H),
3,65 (s, 2H), 3,05 (d, J=9,5 Hz, 2H), 2,75-2,78 (m,
2H), 2,00-2,27 (m, 2h), 1,70-1,71
(m, 2H), 1,17-1,27 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,5 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,19-7,41 (m,7H), 7,06 7-14 (m, 2H),
3,65 (s, 2H), 3,00 (d, J=9,5 Hz,2H), 2,83-2,86 (m,
2H), 2,58-2,61 (m, 1H), 1,76-1,78
(m, 2H), 0,83 (d, J=6,6 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
Exo-3-Bencil-6-(3-bromofenil)-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(preparado como se describe en el Ejemplo 2, 3,2 g, 8,98 mmol) en
25 ml de tolueno anhidro a temperatura ambiente se añade
benzofenonimina (1,81 ml, 10,8 mmol), BINAP (8 mg, 0,013 mmol),
acetato de paladio (II) (2,0 mg, 0,009 mmol) y
terc-butóxido de sodio (1,2 g, 12,57 mmol). Se
enfría la mezcla a -78ºC y se desoxigena a vacío con purga de
N_{2}. La mezcla se calienta a reflujo suave durante 16 horas y se
enfría a temperatura ambiente. La mezcla se trata después con 7 ml
de HCl concentrado y 30 ml de agua y se calienta a reflujo durante 4
h. La mezcla se enfría a 0ºC y el pH se ajusta hasta 12 con NaOH
1N. Se separan las capas, y la capa acuosa se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secan y se concentran hasta dar 1,87 g de producto. La anilina en
bruto se emplea en el siguiente paso sin purificación.
A una solución en agitación de anilina (1,0g,
3,42 mmol) preparada anteriormente en 10 ml de piridina anhidra a
0ºC se añaden cloruro de
2-metoxi-etanosulfonilo (814 mg,
5,13 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente y se
agita durante 3 horas. Se añade NaHCO_{3} saturado frío y la
mezcla se diluye con acetato de etilo. Se separan las capas, y se
extrae la capa acuosa con acetato de etilo y las capas orgánicas
combinadas se secan sobre MgSO_{4} y se concentra. El material en
bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida con 70% de
acetato de etilo/hexanos para dar 1,1 g de producto puro. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta 7,23-7,30
(m, 5H), 7,13-7,20 (m, 2H),
7,01-7,08 (m, 2H), 3,78 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,64 (s,
2H), 3,36 (s, 3H), 3,21 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,19 (d, J=9,9Hz, 2H),
2,76-2,79 (m, 2H), 2,02-2,07 (m,
2H), 1,73-1,75 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); EM (M+1)
415,1.
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,41 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 6H),
6,91-7,11 (m, 4H), 3,67 (bs, 2H), 3,60 (s, 3H),
2,80-2,95 (brm, 4H), 1,91-1,95 (m,
2H), 1,71 (s ancho, 2H), 0,70 (t, 3H); EM (M+1) 437,0.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,28-7,34( m, 5H), 6,80-6,84 (m,
2H), 6,73-6,76 (m, 1H), 3,64 (s, 2H),
3,00-3,04 (m, 5H), 2,76-2,80 (m,
2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,72-1,74
(m, 2H), 0,83 (t, 3H); EM (M+1) 389,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,28-7,30 (m, 4H), 7,17-7,27 (m,
2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,02 (d,
J=9,5Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,75-2,77 (m,2H),
1,97-2,02 (m, 2H), 1,71- 1,73 (m, 2H),
1,17-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,5Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,28-7,31 (m, 4H), 7,16-7,26 (m,
2H), 7,01-7,09 (m, 3H), 3,65 (s, 2H),
2,95-1,99 (m, 5H), 2,84-2,86 (m,
2H), 2,55-2,59 (m, 1H), 1,75-1,77
(m, 2H), 0,82 (d, J=7,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,20-7,31 (m, 8H), 3,63 (s, 2H),
3,04-3,07 (m, 2H), 3,02 (s, 3H),
2,74-2-78 (m, 2H), 2,08 (q, J= 7,5
Hz, 2H), 1,71-1,72 (m, 2H), 0,81 (t, J=7, 5Hz, 3H);
EM (M+1) 396,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,17-7,34 (m, 6H), 6,99-7,07 (m,
3H), 3,66 (s, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H),
2,81-2,83 (m, 2H), 2,01 (q, J=7,5 Hz, 2H),
1,82-1,84 (m, 2H), 1,31-1,34 (m,
3H), 0,79-0,83 (m, 3H); EM (M+1) 385,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
Exo-3-Bencil-6-(3-bromofenil)-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(preparada como se describe en el ejemplo 2, 5,0g, 14,0 mmol), en
75 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente se añade cianuro de
cinc (2,5 g, 21,0 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio(0)
(8,1 g, 7,0 mmol). Se enfría la mezcla a -78ºC y se desoxigena con
vacío/purga N_{2}. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y
después se calienta a 85ºC durante 3 horas. Se enfría la mezcla a
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se
separan las capas, se extrae la capa acuosa con acetato de etilo, y
las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y se
filtran a través de un pequeño tapón de gel de sílice. La solución
se concentra para obtener el nitrilo en bruto (3,4 g), que se emplea
sin purificar.
A una solución en agitación del nitrilo
preparada anteriormente (3,4 g, 11,2 mmol) en 90 ml de DMSO a
temperatura ambiente se añade H_{2}O_{2} al 30% (5,7 ml, 56
mmol) y carbonato potásico (216 mg, 1,57 mmol). Después de agitar
durante 3,5 horas, la mezcla se diluye con agua y se extrae con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran hasta dar 3,17 g de producto. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta 7,30-7,39
(m, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,70-6,71 (m, H1),
6,61-6,63 (m, 1H), 6,49-6,51 (m,
1H), 3,70 (s, 2H), 3,56 (s ancho, 2H), 3,04-3,10
(m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H),
2,04-2,10 (m, 2H), 1,77-1,79 (m,
2H), 0,85-0,89 (m, 3H). Se prepararon los siguientes
compuestos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,47 (s, 1H), 7,21-7,34(m, H6),
7,07-7,10 (m, 1H), 6,07 (s ancho, 1H), 5,90 (s
ancho, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,03-3,08 (m, 2H),
2,77-2,80 (m, 2H), 2,05-2,10 (m,
2H), 1, 76-1,78 (m, 2H), 0,82 (t, 3H); EM (M+1)
339,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,75-7,77 (m, 1H), 7,57-7,59 (m,
1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,21-7,33
(m, 6H), 6,59 (s ancho, 1H), 6,54 (s ancho, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,06
(d, J=9,5 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 2H),
2,00-2,03 (m, 2H), 1,75-1,80 (m,
2H), 1,18-1,25 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,5 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
Exo-3-Bencil-6-etil-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(preparada como se describe en el Ejemplo 2, 2,63 g, 8,55 mmol) en
42 ml de cloruro de metileno anhidro a -78ºC se le añade TBAI (7,9
g, 21,4 mmol) y solución de tricloruro de boro 1 M (38,5 ml, 38,5
mmol). La reacción se calienta hasta 0ºC y se agita durante 3h. Se
añade solución acuosa de NaHCO_{3}, y la reacción se diluye con
cloruro de metileno y se separan las capas. Se extrae la capa
acuosa con cloruro de metileno, y las capas orgánicas combinadas se
secan sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra. El material en bruto
se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para dar el fenol
deseado. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,21-7,38 (m, 5H), 7,05 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,73 (t,
J=7,5 Hz, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H),
6,59-6,61 (m, 1H), 6,00 (s ancho, 1H), 3,67 (s, 2H),
2,79-2,95(m, 4H), 1,82-1,88
(m, 2H), 1,77-1,80 (m, 2H),
0,81-0,85 (m, 3H); EM (M+1) 294,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
Exo-3-Bencil-6-(3,5-difluorofenil)-6-etil
-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (preparada
como se indicó en el Ejemplo 2, 459 mg, 1465 mmol) y formiato
amónico (277 mg, 4395 mmol) en 14 ml de CH_{3}OH se le añade
paladio sobre carbono (10% Pd, 184 mg). La mezcla se calienta a
reflujo durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a
través de una capa de Celite, se lava con CH_{3}OH. El filtrado se
concentra a presión reducida para dar un sólido blanco aceitoso
(343 mg). Los sólidos se disuelven después en CH_{2}Cl_{2} se
basifica con NaOH 1 M (acuoso) y neutralizado con HCl (acuoso) y
NaHCO_{3} (acuoso). La capa acuosa se extrae después 4 veces con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto combinado se seca sobre MgSO_{4} y
se concentra a presión reducida para dar el producto deseado (105
mg, 32%) como aceite claro incoloro. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a
400 MHz \delta 6,83-6,90 (m, 2H),
6,68-6,77 (m, 1H), 3,46-3,58 (m,
3H), 3,19 (t, J=12,4,1H), 2,10-2,17 (m,1H),
1,86-1,87 (m,1H), 1,60-167 (m, 2H),
0,78-0,85 (m, 3H).
Otras condiciones alternativas para este
procedimiento se describen mediante el ejemplo siguiente
En un matraz Parr de 500 ml, se disuelve
Exo-3-(3-bencil-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-5-fluorobenzamida
(preparado como se describe en el Ejemplo 7, 1,40 g, 4,14 mmol) se
disuelve en 60 ml de metanol a temperatura ambiente. A esta
solución se le añaden 350 mg de Pd(C) al 10%. La mezcla se
hidrogena bajo 344,75 kPa (50 psi) de H_{2} a 60ºC durante 18 h.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de
una capa de Celite y se lava la capa varias veces con metanol. La
solución resultante se concentra a presión reducida para dar 2,3 g
del producto deseado. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,7 Hz,1H),
3,78-3,82 (m, 2H), 3,23-3,31 (m,
2H), 2,33 (s ancho, 2H), 1,63-1,69 (m, 2H), 0,85 (t,
3H); EM (M+1) 249,1.
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con los dos procedimientos del Ejemplo 6.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
6,89 (s, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H),
6,69-6,72 (m, 1H),3,21-3,28 (m, 2H),
3,05-3,08 (m, 2H), 2,92 (s, 3H),
1,92-1,94 (m, 2H), 1,61-1,67 (m,
2H), 0,83 (t, 3H); EM (M+1) 299,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,05 (t, J=7,5 Hz,1H), 6,66-6,70 (m, 2H),
6,57-6,59 (m, H1), 3,37-3,41 (m,
2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 2.00-2,02
(m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H),
0,798-0,84 (m, 3H); EM (M+1) 204, 3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,29 (t,1H), 7,19-7,22 (m, 1H),
7,09-7,12 (m, 1H), 3,71-3,78 (m,
2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 2,95 (s, 3H),
2,30-2,38 (m, 2H), 1,59-1,64 (m,
2H), 0,86 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,61-7,80 (m, 2H), 7,26-7,41 (m,
2H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,12-3,20
(m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H),
1,77-1,83 (m, 2H), 0,79 (t, 3H); EM (M+1) 231,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,65 (s, 1H), 7,58 (s,1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,02
(s, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 6,35 (s, 3H),
3,41-3,49 (m, 2H), 3,15-3,18 (m,
2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,53-1,58
(m, 2H), 0,72 (t, 3H); EM (M+1) 347,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,02-7,21 (m, 4H), 3,79-3,84 (m,
2H), 3,35-3,42 (m, 5H), 3,21-3,31
(m, 4H), 1,84-1,876 (m, 2H),
1,62-1,78 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); EM (M+1) 325,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,23-7,26 (m, 1H), 7,12-7,17 (m,
1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 3,37-3,41
(m, 2H), 3,16 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2, 04 -2,06 (m,
2H), 1,57-1,61 (m, 2H), 1,21-1,26
(m, 2H), 0,88 (t, J= 7,5Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,20-7,24 (m, 1H), 7,14-7,16 (m,
1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 3,42-3,46
(m, 2H), 3,17 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,07-2,09 (m, 2H), 1,58-1,65 (m,
1H), 0,89 (d, J= 7,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,77-7,79 (m, 1H), 7,67-7,70 (m,
1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,34-7,38
(m, 1H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3, 20 (d, J= 12,4 Hz,
2H), 2,14-2,16 (m, 2H), 1,57-1,61
(m, 2H), 1,16-1,22 (m, 2H), 0.85 (t, J=7,5 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,01-7,21 (m, 4H), 3,18-3,21 (m,
2H), 2,99- 3,05 (m, 4H), 1,88-190 (m, 2H), 1,63 (q,
J= 7,5 HZ, 2H), 1,25 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,81 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM
(M+1) 295,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 1,0 equivalente
de un compuesto de fórmula (XVIII) en cloruro de metileno (0,2M) a
temperatura ambiente se le añade un aldehído de fórmula (XIX) (2,0
equivalentes), ácido acético (2,0 equivalentes) y
triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 equiv.). La mezcla de la
reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se
templa mediante la adición de bicarbonato de sodio saturada y se
extrae con cloruro de metileno. Las capas juntas de productos
orgánicos combinados se secan en MgSO_{4} anhidro y se concentran
a presión reducida. El material en bruto resultante se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida para dar las aminas terciarias
deseadas en una proporción de 40-95%.
Se obtuvieron los siguientes compuestos
empleando el procedimiento anterior del Ejemplo 7, comenzando con
la amina de partida de fórmula (XVIII) y el reactivo aldehído de la
fórmula (XIX) apropiado.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos listados a continuación se pueden preparar como
se indica. A una solución en agitación de compuestos de fórmula
general (XXII) (preparados como se describe anteriormente en el
Ejemplo 7, 1,0 equiv.) en un disolvente adecuado tal como metil etil
cetona, cloruro de metileno/metanol (1:1) o metanol (0,1M) se añade
de una vez a temperatura ambiente el ácido adecuado, tal como ácido
cítrico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
bencenosulfónico (1,0 equiv.). La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante 8 horas, durante las cuales se forma un
precipitado. La filtración del sólido y el secado a presión
reducida proporciona las sales deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,16-7,23 (m, 2H), 6,98-7,09 (m,
3H), 2,99-2,97 (m, 4H), 2,81-2,84
(m, 2H), 2,516 (s, 2H), 1,21-1,34 (m, 16H), 0,76 (t,
J=7,4, 3H); EM (M+1) 421,2.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 85-90ºC
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
6,68-6,74 (m, 2H), 6,54-6,6 (m, 1H),
2,87-2,93 (m, 4H), 2,49-2,52 (M,
2H), 1,76-1,96 (m, 4H), 1,19-1,66
(m, 14H), 0,80 (t, J=7,4, 3H); EM (M+1) 364,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,69 (s, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H),
7,23-7,32 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,34 (s, 1H),
3,02-3,04 (m, 2H), 2,84- 2, 87 (m, 2H),
2,54-2,57 (m, 2H), 1,82-1,84 (m,
2H), 1, 74-1,75 (m, 2H), 1,17-1,72
(m, 8H), 0,73 (d, J=7,2, 3H); EM (M+1)371,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,19 (t, J=8,0, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 2H),
3,78-3,80 (m, 2H), 3,37 (s, 3H),
3,18-3,21 (m, 2H),
2,88-2-95 (m, 4H), 2, 53 (s, 2H),
1,73-1,83 (m, 4H), 1,19-1,62 (m,
14H), 0,79 (t, J=7,4, 3H); EM (M+1) 465,1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 120-124ºC
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
6,84-6,88 (m, 2H), 6,68- 6,71 (m, 1H),
2,97-2,99 (m, 5H), 2,82-2,85 (m,
2H), 2,54 (s, 2H), 1,73-1,78 (m, 4H),
1,23-1,64 (m, 14H), 0,78 (t, J= 7,4, 3H); EM (M+1)
439,3.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 85-88ºC
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,47 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H),
7,04-7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,98 (s, 1H),
3,02-3,04 (m, 2H), 2,88-2,91 (m,
2H), 2,57 (m, 2H9, 1,87-1,88 (m, 2H),
1,76-1,81 (m, 2H), 1,19-1,624 (m.
14H), 0,780 (t, J= 7,4); EM (M+1) 389,2.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 118-123ºC
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,44 (S, 1H), 7,22-7,23 (m, 1H),
7,07-7,10 (m, 1H), 7,02-7,05 (m,
2H), 6,90-6,92 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 2H),
2,91-2,94 (m, 2H), 2,80-2,83 (m,
2H), 2,50 (s, 2H), 1,21-1,76 (m, 17H), 0,64 (t,
J=7,8); EM (M+1) 487,2.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 145-148ºC
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,03 (t, J= 7,6, 1H), 6,63-6,67 (m, 3H),
3,04-3,07 (m, 2H), 2,61-2,84 (m,
2H), 2,52 (s, 2H), 1,72-1,75 (m, 2H),
1,17-1,65 (m, 17H), 7,6 (t, J=7,2, 3H); EM (M+1)
344,3.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 137-152ºC
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
6,99-7,21 (m, 8H), 2,94-3,14 (m,
8H), 2,93 (s, 3H), 2,88-2,91 (m, 2H), 1,85 (s ancho,
4H), 1,65 (q, J=7,5Hz, 2H), 0,76 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1)
441,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,69-7,71 (m, 1H), 7,52-7,55 (m,
1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,27-7,31
(m, 1H9, 7,07-7,16 (m, 4H), 6,18 (s ancho, 1H), 5,92
(s ancho, 1H), 2,93-3,11 (m, 8H),
2,86-2,88 (m, 2H), 1,81-1,87 (m,
4H), 1,68 (q, J=7,5 Hz, 2H), 0,76 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1)
391,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,69-7,70 (m, 1H), 7,53-7,56 (m,
1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,26-7,30
(m, 1H), 6,24 (s ancho, 1H), 6,00 (s ancho, 1H), 2,90 (s, 4H),
2,50-2,53 (m, 2H), 1,82 (s, 2H),
1,69-1,73 (m, 2H), 1,12-1,59 (m,
16H), 0,82 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 385,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,15-7,19 (m, 1H), 7,06 (s, 1H),
6,98-7,02 (m, 2H), 2,93 (s, 5H),
2,79-2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 2H),
1,77-1,78 (m, 2H), 1,12-1,66 (m,
18H), 0,81 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 435,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,8 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,09-7,10 (m, 1H),
6,99-7,03 (m, 2H), 3,79 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,45 (s,
3H), 3,18 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,08 (s ancho, 2H), 3,06 (s ancho, 2H),
2,90 (s ancho, 2H), 1,87 (s ancho, 2H), 1,15-1,67
(m, 18H), 0,84 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 479,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,17-7,21 (m, 1H), 6,98-7,06 (m,
3H), 3,09-3,12 (m, 2H), 2,95 (s, 3H),
2,82-2,84 (m, 2H), 2,57 (s ancho, 2H),
1,95-1,97 (m, 1H), 1,84 (s, 2H),
1,19-1,64 (m, 14H), 0,81 (t, J=7,1 Hz, 6H); EM (M+1)
435, 3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,15-7,19 (m, 1H), 8,99-7,08 (m,
3H), 3,78 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18(t, J=5,4 Hz,
2H), 3,03-3,05 (m, 2H), 2,83-2,86
(m, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,95-1,99 (m, 1H), 1,85 (s,
2H), 1,22- 1,64 (m, 14H), 0,81 (d, J=7,1 Hz, 6H); EM (M+1)
479,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCL_{3}) a 400 MHz \delta
7,63-7,64 (m, 2H), 7,19-7,23 (m,
2H). 7,00-7,07 (m, 3H). 3,00-3,02
(m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,87-2,89 (m, 2H),
2,66-2,70 (m, 4H), 2,08-2,15 (m,
3H), 1, 81-1,86 (m, 4H), 0,77(t, J =
7,5 Hz. 3H); MS (M+1) 519,2. 521,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CD_{3} OD) a 400 MHz \delta
7,52-7,54 (m, 2H), 7,27-7,37 (m,
2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,18-7,17
(m, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H),
3,82-3,88 (m, 2H), 3,30-3,32 (m,
2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,77-2,82 (m, 2H), 2,15-2,26 (m,
5H), 1,73-1,79 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS
(M+1) 441,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,75-7,76 (m, 1H), 7,65-7,67 (m,
2H), 7,32-7,50 (m, 4H), 7,24-7,28
(m, 1H), 3,09-3,12 (m, 2H),
2,85,2-88 (m, 2H), 2,74-2,76 (m,
2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,05-2,07
(m, 3H), 1,94 -1,95 (m, 3H), 1,87 (q, J=7,5 Hz, 2H), 0,78 (t, J=7,5
Hz, 3H); EM (M+1) 471,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,78 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H),
7,52-7,55 (m, 2H), 7,34-7,52 (m,
4H), 7,24-7,27 (m, 1H), 3,94 (s ancho, 2H),
3,38-3,40 (m, 2H), 3,09 (s ancho, 2H),
2,79-2,82 (m, 2H), 2,33-2,35 (m,
2H), 2,17-2,29 (m, 3H), 1,78 (q, J= 7,5 Hz, 2H),
0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 391,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,02- 7,20 (m, 9H), 3,12-3,16 (m, 3H), 2,97 (s, 3H),
2,88 (s, 2H), 2,47-2,59 (m, 3H),
2,29-2,34 (m, 2H), 2,15-2,18 (m,
1H), 1,80-1,89 (m, 4H), 0,80-0,84
(m, 3H); EM (M+1) 441,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,73-7, 74 (m, 1H), 7,56-7,58 (m,
1H), 7,14-7,41 (m, 7H), 6,20 (s ancho, 1H), 5,70 (s
ancho, 1H), 3,29- 3,35 (m, 1H), 2,95-3,11 (m, 6H),
2,52-5,57 (m, 2H), 2,31-2,37 (m,2H),
1,90-1,98 (m, 2H), 1,80-1,86 (m,
2H), 0,79-0,83 (m, 3H); EM (M+1) 391,3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,14-7,28 (m, 6H), 7,01-7,09 (m,
3H), 3,23 (s ancho, 2H), 3,05-3,07 (m, 3H), 2,96 (s,
3H9, 2,89 (s, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H),
2,29-2,35 (m, 2H), 2,02-2,16 (m,
1H), 1,90 (s, 2H), 0,84 (d, J=6,6 HZ, 6H); EM (M+1) 455,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,15-7,19 (m, 1H), 7,07-7,08 (m,
1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,96-6,98
(m, 1H), 3,06 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,96-2,98 (m, 2H),
2,84 (d, J=10,4 Hz, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H),
1,78-1,80 (m, 2H), 1,62 (q, J= 7,5 Hz, 2H),
1,43-1,64 (m, 9H), 1,29-1,42 (m,
8H), 0,76 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 435,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de fórmula (XVII) en
etanol (0,1M) a temperatura ambiente se añade dietilamina (3
equiv.) y el reactivo adecuado de fórmula (XXI), (1,2 equiv.). La
mezcla resultante se calienta a 80ºC durante 1-5 h
y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a
presión reducida y el material en bruto resultante se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida para dar las aminas terciarias
deseadas con un rendimiento de
50-90%.
50-90%.
Se prepararon los siguientes compuestos
empleando el procedimiento anterior del Ejemplo 8, comenzando con
la amida de partida apropiada de fórmula (XVIII) y el reactivo
adecuado de fórmula (XIX).
Además, se pueden preparar las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos listados a
continuación como sigue. A una solución en agitación de los
compuestos de fórmula general (XXIII) (preparado como se describe
en el Ejemplo 8, 1,0 equiv.), en un disolvente adecuado tal como
metil etil cetona, cloruro de metileno/metanol (1:1) o metanol (1,1
M) a temperatura ambiente, se le añade de una vez el ácido
apropiado, tal como ácido cítrico, ácido
p-toluensulfonico, ácido metanosulfónico o ácido
bencenosulfónico (1,0 equiv.). La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas, y durante este tiempo se
forma un precipitado. La filtración del sólido y el secado a presión
reducida produce las sales deseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,52-7,53 (m, 1H), 7,29.7,23 (m, 1H),
7,11-7,23 (m, 5H), 6,18-6,25 (m,
2H), 3, 22-3,2 (m, 2H), 3,06-3,11
(m, 2H), 2,95- 3,00 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,86-1,95
(m, 4H), 0,82-0,83 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,10-7,25 (m,7H), 6,99-7,05 (m, 1H),
3,19, 3,22 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,
96-2-98 (m, 7H9, 2,82 (s, 2H),
1,83-1,90 (m, 4H), 0,83 (t, J=7,4, 3H); EM (M+1)
427,1.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 210-230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,76 (s, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H),
7,41-7,44 (m,1H), 7,31-7,35 (m, 1H),
7,12-7,14 (m, 2H9, 7,0-7,09 (m, 2H),
3,18-3,28 (m, 2H), 3,05-3,10 (m,
2H), 2,98-3,00 (m, 2H), 2,96-2,98
(m, 2H9, 2,63 (s, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H),
1,81-1,84 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,4, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 120-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,10-7,27 (m, 6H), 7,00-7,07 (m,
2H), 3,75-3,78 (m, 2H), 3,34 (s, 3H),
3,18-3,23 (m, 4H), 3,01-3,0 (m, 2H),
2,93-2,97 (m, 4H), 2,800 (s, 2H),
1,80-1,89 (m, 4H), 0,82-0,89 (m,
3H); EM (M+1) 471,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-5-fluorofenil}metanosulfonamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,19-7,20 (m, 2H), 7,11-7,18 (m,
2H), 6,83-6,84 (m, 1H), 6,73-6,80
(m, 2H), 3,19-3,21 (m, 2H),
3,05-3,15 (m, 2H), 2,94-3,02 (m,
4H), 2,81 (s, 2H), 1,79-1,90 (m, 4H), 0,84 (t,
J=7,4, 3H); EM (M+1) 445,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05-7,23 (m, 7H), 6,95,
6,97 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,15-3,17 (m, 2H),
3,01-3,06 (m, 2H), 2,96 (s, 2H),
1,73-1,82 (m, 4H), 0,67-0,72 (m,
3H); EM (M+1) 493,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,07-7,21 (m, 5H), 6,76-6,80 (m,
1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 6,61-6,64 (m,
1H), 3,12-3,21 (m, 5H), 3,03-3,10
(m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,78-1,86 (m, 4H), 0,853 (m,
3H); EM (M+1) 496,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,20-7,24 (m, 2H), 6,96-7,09 (m,
6H), 3,13-3,18 (m, 3H), 2,99-3,06
(m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,68-32,78 (m, 5H),
1,82-1,94 (m, 5H), 1,69-1,73 (m,
2H), 0,82 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 441,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,05-7,21 (m, 8H), 3,78-3,81 (m,
2H), 3,38 (s, 3H), 2,98-3,21 (m, 8H),
2,77-2,79 (m, 2H), 2,65-2,66 (m,
2H), 1,83-1,86 (m, 6H), 0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM
(M+1) 485,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,44 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,02-7,12 (m, 7H),
6,94-6,96 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),
2,98-3,16 (m, 5H), 2,72-2,83 (m,
3H), 2,65 (s ancho, 2H), 1,67-1,86 (m, 8H), 0,69 (t,
J= 7,5, 3H); EM (M+1) 507,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,73 (s, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,
39-7,41 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H),
7,02-7,09 (m, 4H), 6,13 (s ancho, 1H), 5,89 (s
ancho, 1H), 2,98-3,22 (m, 6H),
2,73-2,83 (m, 2H), 2,61-2,69 (m,
2H), 1,81-1,91 (m, 6H), 0,81 ( t, J=7,5 Hz, 3H); EM
(M+1), 391,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,25-7,32 (m, 3H), 7,11-7,9 (m, 5H),
3,21-3,24 (m, 2H), 3,00-3,08 (m,
2H), 2,99 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 4H), 2,81 (s, 2H),
1,89 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 0,82 (t,
J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 452,3.
\vskip1.000000\baselineskip
EM (M+1) 441,3; [\alpha]_{D}+ 3,91º
(c 1,04, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
EM (M+1) 441,3; [\alpha]_{D}- 5,04º
(c 1,07, MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,08-7,22 (m, 6H), 7,01-7,03 (m,
2H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,23-3,27
(m, 1H), 3,06-3,10 (m, 5H),
2,96-2,98 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2, 66- 2,69 (m,
1H9, 2,55-2,59 (m, 1H), 1,74-1,89
(m, 6H), 0,79 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1) 471,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,78-7,79 (m, 1H), 7,64-7,67 (m,
1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,33-7,36
(m, 1H), 7,09-7,17 (m, 4H),
3,23-3-29 (m, 2H), 3,12 (d, J=16,2
Hz, 2H), 2,99-3,02 (m, 2H), 2,89 (d, J=16, 2 Hz,
2H), 2,75 (s, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 1,81.1,85 (m,
2H), 1,21-1,29 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM
(M+1) 391,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,00-7,24 (m, 8H), 3,19-3,22 (m,
2H), 3,03-3,14 (m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2, 96 (s, 3H),
2.83 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 4H),
1,19-1,26 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM (M+1)
441,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,00-7,22 (m, 8H), 3,80 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,38 (s,
3H), 3,19-3,22 (m, 4H), 3,02-3,07
(m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,80-1,84 (s,
4H), 1,21-1,27 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,5 Hz, 3H); EM
(M+1) 485,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,01-7,22 (m, 8H), 3,13-3,20 (m,
4H), 2,93-2,99 (m, 7H), 2,85 (s, 2H),
2,14-2,18 (1H), 1,89 (s, 2H), 0,84 (d, J= 7,1 Hz,
6H); EM (M+1) 441,2.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,03-7,21 (m, 8H), 3,80 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,39 (s,
3H), 3,13-3,38 (m, 6H), 2,99 (s, 4H), 2,85(s,
2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 0,84 (d, J=6,6
Hz, 6H); EM (M+1) 485,3.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) a 400 MHz \delta
7,04-7,28 (m, 8H), 4,16-4,21 (m,
2H), 3,54 (s, 2H), 3,02-3,20 (m, 8H), 2,66 (s, 3H),
2,32 (m, 2H), 1,79 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 0,85
(t, J=7,5, 3H); EM (M+1) 441,6.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 1,0 equivalente
de un compuesto de fórmula (XVIII) en THF anhidro (0,1 M), a
temperatura ambiente, se le añade Et_{3}N (5,0 equiv.) o piridina
(5,0 equiv.) y un cloruro de ácido adecuadamente sustituido (2,0
equiv.) de fórmula (XXIV). Después de agitar hasta 24 horas, se
templa la reacción mediante la adición de NaHCO_{3} saturado y
diluido con cloruro de metileno. Se separan las capas, la capa
acuosa se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas
juntas se secan sobre MgSO_{4} anhidro y se concentran. El
material en bruto resultante se emplea en el siguiente paso sin
purificación.
A una solución en agitación de 1,0 equivalente
de la amida preparada arriba en THF (0,2M) a temperatura ambiente
se le añade hidruro de aluminio y litio (4,0 equiv.). La mezcla
resultante se calienta a 70ºC durante hasta 2 horas y después se
enfría a temperatura ambiente. La reacción se templa cuidadosa y
lentamente mediante la adición lenta de una mezcla de
Na_{2}SO_{4} x 10 H_{2}O /Celite 1:1. El precipitado
resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
diluye el precipitado con THF y se filtra a través del relleno de
Celite. El relleno se lava varias veces con una solución de
CH_{2}Cl_{2} /MeOH, 9:1. La solución resultante se concentra
para dar el material en bruto que se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida para obtener las aminas terciarias deseadas de fórmula
(XXIII) con un rendimiento de 40-80%.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula I,
en la que X es H, halógeno, -OH,
-CN, -alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con uno a
tres átomos de halógeno o -O(alquil
C_{1}-C_{4}), estando el alquilo
C_{1}-C_{4} de -O(alquil
C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a
tres átomos de
halógeno;
Q es halógeno, -OH, -O-(alquil
C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NH(alquil
C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H, o
-NHS(=O)_{2}R^{11};
o Q puede formar un anillo cicloalquilo o
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros con cualquier átomo de carbono
adyacente al átomo de carbono al que está unido, formando así un
sistema de anillo bicíclico condensado con el fenilo al que está
unido, comprendiendo dicho heterocicloalquilo de 1 a 3 heterorestos
seleccionados entre O, S, -C(=O) y N, y conteniendo opcionalmente
dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo uno o dos dobles
enlaces;
R^{1} y R^{2} están conectados, con el
carbono al que están unidos, para formar un cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un heterocicloalquilo de
4-7 miembros que comprende de uno a tres
heterorestos seleccionados entre O, S, -C(=O) y N; y en el que dicho
cicloalquilo o heterocicloalquilo contiene opcionalmente uno o dos
dobles enlaces; y estando dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo
opcionalmente condensado con un grupo arilo
C_{6}-C_{14} o a un heteroarilo de
5-14 miembros;
en el que dicho cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o el heterocicloalquilo de
4-7 miembros formado por R^{1} y R^{2} pueden
cada uno opcionalmente estar sustituidos con 1 a 3 grupos R^{12},
y cada uno de dichos arilo o heteroarilo opcionalmente condensado
pueden estar sustituidos opcional e independientemente con uno a
seis grupos R^{12}, seleccionándose los grupos R^{12} entre
R^{13}, R^{16}, -alquilo C_{1}-C_{4} que
contiene uno o dos enlaces insaturados, halógeno, -OR^{13},
-NO_{2}, -CN, -cicloalquilo C_{3}-C_{6},
-NR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(=O)R^{14},-C(=O)NR^{13}R^{14},
-OC(=O)R^{13}, -C(=O)OR^{13},
-C(=O)R^{13}, -NR^{13}C(=O)R^{14},
-NR^{13}C(=O)ONR^{14}R^{15},
-NR^{13}S(=O)_{2}R^{14} y
-S(=O)_{2}R^{13};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}, conteniendo opcionalmente dicho
alquilo C_{1}-C_{4} uno o dos enlaces
insaturados;
R^{5} y R^{8} son cada uno
independientemente H o metilo;
R^{11} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{4}, -(alquilen
C_{1}-C_{4})-O-(alquil
C_{1}-C_{4}),
4-(1-metilimidazol), -(alquilen
C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-(alquilen
C_{1}-C_{4})-NH(alquil
C_{1}-C_{4}), -(alquilen
C_{1}-C_{4})-N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4});
cada R^{13}, R^{14} y R^{15} se selecciona
independientemente entre H, R^{16}, alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(alquil C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -O(alquil
C_{1}-C_{4}), -S(alquil
C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -C(=O)(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquil C_{1}-C_{4}),
-NHC(=O)(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)NH_{2}, y -C(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), o R^{13} y R^{14} cuando
en-NR^{13}R^{14}, pueden estar opcionalmente
conectados para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de
4 a 6 miembros, cuyo grupo heteroarilo opcionalmente comprende de 1
a 3 heterorestos adicionales seleccionados entre N, S, O y
-C(=O);
R^{16} se selecciona independientemente entre
arilo C_{6}-C_{14} y heteroarilo de
5-14 miembros, en el que dicho heteroarilo comprende
de 1 a 3 heterorestos seleccionados entre O, S, -C(=O) y N, y
estando dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno
a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4} que opcionalmente contiene uno o dos
enlaces insaturados, halógeno, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(alquil C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -O(alquil
C_{1}-C_{4}), -S(alquil
C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -C(=O)(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquil C_{1}-C_{4}),
-NHC(=O)(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)NH_{2}, y -C(=O)N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}); y
n es un número entero seleccionado entre cero,
1, 2, 3, 4 y 5;
o una sal farmacéuticamente aceptable de sus
sales.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula II,
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son tal como se definen en la reivindicación
1;
o una sal, por tanto, farmacéuticamente
aceptable).
3. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} es metilo, etilo,
isopropilo o propilo de cadena lineal.
4. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 3, en el que R^{3} es etilo.
5. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en el que Q es F, -OH,
-C(=O)NH_{2},
-NHS(=O)_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH(CH_{3})(CH_{3}), -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)).
-NHS(=O)_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHS(=O)_{2}CH(CH_{3})(CH_{3}), -NHS(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}
OCH_{3}, o -NHS(=O)_{2}(4-(1-metilimidazol)).
6. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en el que X es H, F, -OH, o -CN.
7. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en el que Q es halógeno, -OH,
-O(alquil C_{1}-C_{4}), -NH_{2},
-NH(alquil C_{1}-C_{4}), -N(alquil
C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH(alquil C_{1}-C_{4}),
-C(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquil
C_{1}-C_{4}), -NHS(=O)_{2}H, o
-NHS(=O)_{2}R^{11}.
8. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2}, junto con el
carbono al que están unidos, están conectados para formar un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R^{12}.
9. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 8, en el que R^{1} y R^{2}, junto con el
carbono al que están unidos, están conectados para formar un grupo
ciclopentilo.
10. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2}, junto con el
carbono al que están unidos, están conectados para formar un grupo
ciclopentilo, cuyo grupo ciclopentilo está condensado con un anillo
benceno, en el que dicho grupo ciclopentilo y/o anillo benceno están
cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos
R^{12}.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre:
Exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Citrato de
exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorofenil)metanosulfonamida;
Besilato de
exo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorofenil)metanosulfonamida;
Exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorobenzamida;
Tosilato de
exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-5-fluorobenzamida;
3-{6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido Exo-2-metoxietanosulfónico;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo}fenil)amida
del ácido Exo-2-metoxietanosulfónico;
Exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Citrato de
exo-3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenol;
Citrato de
exo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenol;
Exo-2-[6-etil-6-(3-hidroxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]indan-2-ol;
Exo-3-{6-etil-3-[2-(2-hidroxiindan-2-il)
etil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}benzamida;
(+/-)-Exo-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
(+)-Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metano-
sulfonamida;
sulfonamida;
(-)-Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metano-
sulfonamida;
sulfonamida;
Exo-3-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-3-{3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}benzamida;
Exo-N-(3-{3-[3-(1-cianociclohexil)propil]-6-etil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
Exo-{3-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido 2- metoxietanosulfónico;
Exo-N-{3-[3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
Exo-(3-{3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido 2-metoxietanosulfónico;
Exo-N-{3-[6-etil-3-(cis-1-hidroxi-3-fenilciclobutilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
Exo-3-[6-etil-3-(cis-1-hidroxi-3-fenilciclobutilmetil)azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida;
Exo-{3-[6-etil-3-(2-hidroxiindan-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}amida
del ácido etanosulfónico; y
Exo-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxiciclohexil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)amida
del ácido etanosulfónico;
y de los anteriores compuestos que no sean
formas salinas, sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que es
Exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, que es Mesilato de
exo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida.
14. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar como
medicamento.
15. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en el
tratamiento de obesidad en un mamífero.
\newpage
16. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en el
tratamiento de una disfunción sexual en un mamífero.
17. El uso de un compuesto o sal del mismo de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la
fabricación de un medicamento para tratar obesidad en un mamífero
que lo necesite.
18. El uso de un compuesto o sal del mismo de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la
fabricación de un medicamento para tratar una disfunción sexual en
un mamífero que lo necesite.
19. Un producto farmacéutico que comprende un
compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13.
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