KR100621292B1 - 오피오이드 수용체 길항제로서의3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 - Google Patents

오피오이드 수용체 길항제로서의3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112004016677915-pct00140
상기 식에서,
X, Q, n, R1, R2, R, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 오피오이드 수용체 길항제로서의 활성을 갖는다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 치료 방법을 제공한다.

Description

오피오이드 수용체 길항제로서의 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체{3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE DERIVATIVES AS OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체, 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 오피오이드 수용체에 의해 매개되는 질병 및 증상을 치료하는데 상기 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특정한 질병 및 증상, 예를 들어 과민성 대장 증후군, 알콜 중독 또는 중독증을 비롯한 약물 중독 또는 중독증, 우울증 및 섭식 장애를 치료하는데 상기 유도체를 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 오피에이트 수용체(예를 들어, μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체)와 결합한다. 상기 수용체에 결합하는 화합물은 동물 및 인간에서 오피에이트 수용체에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 과민성 대장 증후군; 변비; 구역; 구토; 및 알레르기성 피부염 및 아토피와 같은 소양성 피부병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 섭식 장애, 오피에이트 과다 복용, 우울증, 흡연 및 알콜 중독 및 중독증, 성기능 장애, 쇼크, 발작, 척추 손상 및 두부 외상의 치료에 오피에이트 수용체에 결합하는 화합물이 요구된다.
특정한 4-아릴피페리딘계 화합물이 유럽 특허출원 제 EP 287339 호, 유럽 특 허출원 제 EP 506468 호 및 유럽 특허출원 제 EP 506478호에 오피오이드 길항제로서 개시되어 있다. 또한, 국제 특허 공개공보 제 WO 95/15327 호에는 신경 이완제로서 유용한 아자비사이클로알칸 유도체가 개시되어 있다. 오피오이드 수용체 길항제로서 유용한 3-아자비사이클로 [3.1.0]헥산 유도체가 국제 특허 공개공보 제 WO 00/39089 호에 개시되어 있다.
또한, 효소인 CYP2D6의 기질이 아닌 약물, 예를 들어 오피오이드 수용체에 결합하는 약물을 수득하는 것이 유리하다. 인간 개체중 CYP2D6 효소의 존재 여부가 불확실하며, 따라서 약물이 CYP2D6에 의해 대사되지 않는 경우에 인간 개체에 더욱 일반적으로 적용가능한 약물을 대한 투여 계획을 개발하는 것이 더욱 용이하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112004016677915-pct00001
상기 식에서,
X는 H, 할로겐, -OH, -CN, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-C4 알킬, 또는 -O(C1-C4 알킬)이며, 이때 -O(C1-C4 알킬)중 C1-C 4 알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고,
Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H 또는 -NHS(=O)2R11이거나
Q는 이것이 부착된 탄소 원자에 인접한 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하여, 이것이 부착된 페닐과 비사이클릭 접합 고리계를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 O, S, -C(=O) 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 포함하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하고,
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 연결되어 C3-C7 사이클로알킬 또는 O, S, -C(=O) 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이때 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴기와 선택적으로 접합되고,
R1 및 R2에 의해 형성된 C3-C7 사이클로알킬 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 1 내지 3개의 R12 기에 의해 치환될 수 있고, 상기 선택적으로 접합된 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택적으로 1 내지 6개의 R12 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 이때 R12 기는 R13, R16, 1개 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 -C1-C4 알킬, 할로겐, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C 6 사이클로알킬, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR 13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14 및 -S(=O)2R13으로부터 선택되고,
R3은 C1-C4 알킬이며, 이때 C1-C4 알킬은 선택적으로 1개 또는 2개의 불포화 결합을 함유하고,
R4는 1개 또는 2개의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있는 -C1-C4 알킬, -OH, -CN, NO2, -OR16, -NH2, -NHR16, -NR16R17 또는 -NHC(=O)R16이고,
R5 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고,
R6, R7, R9 및 R10은 H이고,
R11은 C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1 -C4 알킬), 4-(1-메틸이미다졸), -(C1-C4 알킬렌)-NH2, -(C1-C4 알킬렌)-NH(C1-C4 알킬), -(C 1-C4 알킬렌)-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택되고,
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, R16, C1-C 4 알킬, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), -S(C1-C4 알킬), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택되거나, -NR13R14중의 R13 및 R14는 선택적으로 연결되어 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로아릴기는 선택적으로 N, S, O 및 -C(=O)로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 잔기를 포함하고,
R16 및 R17은 각각 독립적으로 C6-C14 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 O, S, -C(=O) 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 포함하고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 불포화 결합을 선택적으로 함유하는 C1-C4알킬, 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1 -C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), -S(C1-C4 알킬), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH 2 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 한 실시태양에서, R3이 메틸, 에틸 또는 직쇄 프로필인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 다른 실시태양에서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 직쇄 프로필이다. 바람직한 실시태양에서, R3은 에틸이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R4가 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -O(C1 -C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C 4 알킬) 또는 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R4가 -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2 OH, -NH2, 또는 -NHC(=O)CH3인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 다른 실시태양에서, R4는 -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, 또는 -NHC(=O)CH3이다. 바람직한 실시태양에서, R4는 -OH이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, Q가 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), - C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H 또는 -NHS(=O)2R11인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, Q가 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH 3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=O)2CH2CH 2OCH3 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 다른 실시태양에서, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2 CH2OCH3 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, X가 H, F, -OH, -C(=O)NH2 또는 -CN인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 다른 실시태양에서, X는 H, F, -OH 또는 -CN이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이고, X는 H, F, -OH 또는 -CN이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, n이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 바람직하게는, n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 연결되어, 각각이 선택적으로 1 또는 2개의 R12 기로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실기를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 연결되어, 선택적으로 1 또는 2개의 R12 기로 치환된 사이클로펜틸기를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 한 실시태양에서, R1 및 R2에 의해 형성된 사이클로펜틸기는 R12 기로 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 연결되어, 선택적으로 1 또는 2개의 R12 기로 치환된 사이클로헥실기를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 한 실시태양에서, R1 및 R2에 의해 형성된 사이클로헥실기는 R12 기로 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2에 의해 형성된 고리, 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리는 벤젠 고리에 접합되고, R1 및 R2에 의해 형성된 고리 및 벤젠 고리는 각각 선택적으로 상술한 바와 같이 치환된다. 더욱 구체적인 실시태양에서, 벤젠 고리 및/또는 R1 및 R2에 의해 형성된 고리는 각각 선택적으로 1 또는 2개의 R12 기로 치환된다. 한 실시태양에서, 벤젠은 임의의 R12 기로 치환되지 않는다. 다른 더욱 구체적인 실시태양에서, R1 및 R2는 벤젠 고리에 접합되는 사이클로헥실기를 형성하거나, R1 및 R2는 벤젠 고리에 접합되는 사이클로펜틸기를 형성한다. 이들 경우(벤젠에 접합되는 사이클로펜틸 또는 벤젠에 접합되는 사이클로헥실)에, 상기 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 및/또는 접합된 벤젠 고리는 상술한 바와 같이 각각 선택적으로 1 또는 2개의 R12로 치환된다. 다른 실시태양에서, 벤젠에 접합된 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸기는 임의의 R12 기로 치환되지 않는다.
상술한 실시태양 각각에서, R12 치환기가 존재하는 경우에 한 실시태양에서 이는 -CN 또는 할로겐, 예를 들어 플루오로기이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우에, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 선택적으로 벤젠 고리에 접합되고, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 직쇄 프로필이다. 다른 이러한 실시태양에서, R3은 메틸, 에틸 또는 직쇄 프로필이다. 바람직한 실시태양에서, R3은 에틸이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우에, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 선택적으로 벤젠 고리에 접합되고, R4는 -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2 또는 -NHC(=O)CH 3이다. 다른 이러한 실시태양에서, R4는 -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2 또는 -NHC(=O)CH3이다. 다른 이러한 실시태양에서, R4는 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -O(C1-C 4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬) 또는 -N(C1 -C4 알킬)(C1-C4 알킬)이다. 바람직한 실시태양에서, R4는 -OH이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2가 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우에, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 선택적으로 벤젠 고리에 접합되고, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(-O)2CH 2CH2OCH3 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이다. 다른 이러한 실시태양에서, Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1 -C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C 4 알킬), -NHS(=O)2H 또는 -NHS(=O)2R11이다. 다른 이러한 실시태양에서, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH 3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=O)2CH2CH 2OCH3 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2는 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우에, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 선택적으로 벤젠 고리에 접합되고, X는 H, F, -OH, -C(=O)NH2 또는 -CN이다. 다른 이러한 실시태양에서, X는 H, F, -OH 또는 -CN이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2는 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우에, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 선택적으로 벤젠 고리와 접합하고, Q는 F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH 2CH2OCH3 또는 -NHS(=O)2(4-(1-메틸이미다졸))이고, X는 H, F, -OH 또는 -CN이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1 및 R2는 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성하는 경우에, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸은 선택적으로 벤젠 고리와 접합하고, n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다. 다른 이러한 실시태양에서, n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고, Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2 , -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H 또는 -NHS(=O)2R11이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R5 및 R8이 모두 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-1-{3-[6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥산올;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-벤즈아미드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 [3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아미드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀;
엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올; 및
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페놀.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 다른 특정한 예는 하기 화합물이다:
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드시트레이트;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-1-{3-[6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥산올;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드 시트레이트;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드 베실레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1 .0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드 토실레이트;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드 시트레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀 시트레이트;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-벤즈아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드 메실레이트;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드 시트레이트;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 [3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드;
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아미드;
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드; 및
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페놀
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물, 및 염의 형태가 아닌 하기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다:
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드 시트레이트;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드 베실레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드 토실레이트;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드 메실레이트;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드 시트레이트;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀;
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀시트레이트;
엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올
엑소-3-{6-에틸-3-[2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드;
(+/-)-엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
(+)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
(-)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
엑소-3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드;
엑소-N-(3-{3-[3-(1-시아노-사이클로헥실)-프로필]-6-에틸]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
엑소-N-{3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
엑소-3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
엑소-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드; 및
엑소-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는 선형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는 다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는 방향족 포화 사이클릭 알킬 잔기를 포함하되, 이때 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 "아릴"이란 용어는 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 인데닐 및 플루오레닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N), 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족기를 지칭한다. 기중 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 다환성 기는 "헤테로아릴"기이다. 본 발명의 헤테로아릴기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈아지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디 닐, 피롤로피리미디닐 및 아자인돌릴이다.
상기에서 나열된 화합물로부터 유도된 바와 같이, 상기 기는 가능한 경우에 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 기를 지칭하는 용어는 모든 가능한 토토머를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물상에 존재하는 임의의 산성 또는 염기성 기와 염을 형성함으로써 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬화수소산, 인산, 메탄설폰산, 타르타르산, 말레산, 디-p-톨루일 타르타르산, 아세트산, 황산, 요오드화수소산, 만델산, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 리튬의 염이다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체성 및 기타 입체 이성질체성 배위가 나타날 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 이러한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기타 입체 이성질체 뿐만 아니라, 이의 라세미성 및 기타 혼합물을 포함한다.
하기 "발명의 상세한 설명" 부분 및 실시예에서 기술된 합성 방법은 하기 화학식 II로 설명되는 상대적 입체화학성을 갖는 화학식 I의 화합물을 주로 생성한다.
Figure 112004016677915-pct00002
상기 식에서,
R1-4, Q, X 및 n은 상기에서 기술된 바와 같다.
화학식 II의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 바람직한 실시태양이다. 화학식 II의 화합물은 접합된 사이클로프로판-피롤리딘 고리계상의 4차 탄소에 대해 엑소 부분입체 이성질체이다. 즉, 화학식 II의 화합물중 페닐(여기에 Q 및 X가 부착됨)은 [3.1.0]-비사이클로피롤리딘 잔기의 엑소 면상에 있다.
Q가 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1 -C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H, 또는 -NHS(=O)2R11인 화학식 II의 화합물이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I에서 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 동위원소-라벨링된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들어 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I를 들 수 있다. 상술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 동위원소-라벨링된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 이들의 제조 및 검출가능성의 용이함으로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방사 단층 촬영(positron emission tomography))에 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방출 전산화 단층 촬영(single photon emission computerized tomography)에 유용하며, 모두는 뇌 영상법에 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소는 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 유래된 치료학적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소-라벨링된 화합물은, 동위원소-비라벨링된 시약을 용이하게 구입가능한 동위원소-라벨링된 시약으로 치환함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예에서 개시된 방법을 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XXI의 화합물을 제공한다:
Figure 112004016677915-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 연결되어 C5-C7 사이클로알킬 또는 O, S, -C(=O) 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 C5-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 이때 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1개 또는 2개의 이중결합을 함유하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C6-C14 아릴 또는 C5-C14 헤테로아릴기와 접합되고,
R1 및 R2에 의해 형성된 상기 C5-C7 사이클로알킬 또는 C5 -C7 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 1 내지 3개의 R12 기로 치환될 수 있고, 상기 선택적으로 접합된 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 6개의 R12 기로 독립적으로 치환될 수 있고, R12기는 R13, 할로겐, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 사이클로알킬, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14 및 -S(=O)2R로부터 선택되고,
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며, 이때 C1-C4 알킬 각각은 선택적으로 할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1 -C4 알킬)(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), -S(C1-C4 알킬), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2 및 -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R18은 -O- 또는 -NH-이다.
화학식 XXI의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용하다.
또한, 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
Figure 112004016677915-pct00004
상기 식에서,
X는 H, 할로겐, -OH, -CN, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-C4 알킬, 또는 -O(C1-C4 알킬)이며, 이때 -O(C1-C4 알킬)중 C1-C 4 알킬은 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되고,
Q는 할로겐, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알 킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NHS(=O)2H 또는 -NHS(=O)2R11이다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 이들이 동물, 특히 인간을 비롯한 포유동물에서 약리학적 활성을 가지므로 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 오피오이드 수용체 또는 수용체들을 억제하는데 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것으로, 오피오이드 수용체 또는 수용체들에 의해 매개되는 질병 또는 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 오피오이드 수용체 또는 수용체들에 의해 매개되는 질병 또는 증상을 치료하는데 효과량의 특허청구범위 제 1항에 따른 화합물을 상기 질병 및 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 증상의 치료가 필요한 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 오피오이드 수용체 및 수용체들을 억제하는데 효과량의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 것으로, 과민성 대장 증후군; 변비; 구역; 구토; 알레르기성 피부염 및 접촉성 피부염을 비롯한 소양성 피부병; 건선; 습진; 자교증; 식욕감퇴, 폭식증 및 비만을 비롯한 섭식 장애; 우울증, 흡연 중독; 알콜 중독, 암페타민 중독, 코카인 중독 및 오피에이트, 예를 들어 모르핀, 아편, 또는 헤로인에 대한 중독을 비롯한 약물 중독; 오피 에이트 과다 복용; 발기 부전 및 생식 불능을 비롯한 성기능 장애; 발작; 두부 외상; 외상적 뇌 손상; 척추 손상; 파킨슨병; 알쯔하이머병, 노화 관련 인지기능 퇴화; 및 주의력 결핍 및 과잉행동 장애로부터 선택된 질병 및 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질병 및 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 질병 및 증상을 치료하는데 효과량의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 것으로, 과민성 대장 증후군; 변비; 구역; 구토; 알레르기성 피부염 및 접촉성 피부염을 비롯한 소양성 피부병; 건선; 습진; 자교증; 식욕감퇴, 폭식증 및 비만을 비롯한 섭식 장애; 우울증; 흡연 중독; 알콜 중독, 암페타민 중독, 코카인 중독 및 오피에이트, 예를 들어 모르핀, 아편 또는 헤로인에 대한 중독을 비롯한 약물 중독; 오피에이트 과다 복용; 발기 부전 및 생식 불능을 비롯한 성기능 장애; 발작; 두부 외상; 외상적 뇌 손상; 척추 손상; 파킨슨병; 알쯔하이머병; 노화 관련 인지기능 퇴화; 및 주의력 결핍 및 과잉행동 장애로부터 선택된 질병 및 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질병 및 증상을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
또한, 본 발명은 오피오이드 수용체 또는 수용체들을 억제하는데 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것으로, 오피오이드 수용체 또는 수용체들에 의해 매개되는 질병 또는 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질병 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 오피오이드 수용체 또는 수용체들에 의해 매개되는 질병 또 는 증상을 치료하는데 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것으로, 상기 질병 또는 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질병 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 오피오이드 수용체 또는 수용체들을 억제하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것으로, 과민성 대장 증후군; 변비; 구역; 구토; 알레르기성 피부염 및 접촉성 피부염을 비롯한 소양성 피부병; 건선; 습진; 자교증; 식욕감퇴, 폭식증 및 비만을 비롯한 섭식 장애; 우울증; 흡연 중독; 알콜 중독, 암페타민 중독, 코카인 중독 및 오피에이트, 예를 들어 모르핀, 아편 또는 헤로인에 대한 중독을 비롯한 약물 중독; 오피에이트 과다 복용; 발기 부전 및 생식 불능을 비롯한 성기능 장애; 발작; 두부 외상; 외상적 뇌 손상; 척추 손상; 파킨슨병; 알쯔하이머병, 노화 관련 인지기능 퇴화; 및 주의력 결핍 및 과잉행동 장애로부터 선택된 질병 또는 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질병 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 질병 또는 증상을 치료하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것으로, 과민성 대장 증후군; 변비; 구역; 구토; 알레르기성 피부염 및 접촉성 피부염을 비롯한 소양성 피부병; 건선; 습진; 자교증; 식욕감퇴, 폭식증 및 비만을 비롯한 섭식 장애; 우울증; 흡연 중독; 알콜 중독, 암페타민 중독, 코카인 중독 및 오피에이트, 예를 들어 모르핀, 아편 또는 헤로인에 대한 중독을 비롯한 약물 중독; 오피에이트 과다 복용; 발기 부전 및 생식 불능을 비롯한 성기능 장애; 발작; 두부 외상; 외상적 뇌 손상; 척추 손상; 파킨슨병; 알쯔하이머병, 노화 관련 인지기능 퇴화; 및 주의력 결핍 및 과잉행동 장애로부터 선택된 질병 또는 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질병 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
"치료", "치료하기" 등의 용어는 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 증상, 또는 이러한 질병 또는 증상의 하나 이상의 증상의 발전을 반전시키거나 완화시키거나 또는 억제하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 경우, 이들 용어는 또한 환자의 상태에 의존하여 질병 또는 증상, 또는 질병 또는 증상와 관련된 증상의 개시를 예방하는 것을 포함하며, 상기 질병 또는 증상로 고통받기 전에 질병 또는 증상, 또는 이들과 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이 "치료"란 용어는 투여시에 질병 또는 증상으로 고통받지 않는 개체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭할 수 있다. 따라서, "치료하기"란 용어는 또한 질병 또는 증상, 또는 이들과 관련된 증상의 재발을 예방하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "포유동물"이란 용어는 임의의 포유동물을 의미한다. "포유동물"이란 용어는, 예를 들어 개, 고양이, 인간을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 "오피오이드 수용체 또는 수용체들에 의해 매개되는" 질병 또는 증상에 대한 용어는 내생성 리간드를 오피오이드 수용체에 결합시킴으로써, 예를 들어 내생성 리간드를 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체에 결합시킴으로써 적어도 부분적으로 야기되는 질병 또는 증상을 나타낸다. 오피오이드 수용체 또는 수용체들 에 의해 매개되는 질병 또는 증상의 예로는 과민성 대장 증후군, 섭식 장애, 성기능 장애, 우울증, 흡연 및 약물 중독 뿐만 아니라, 상술한 기타 특정한 질병 및 증상을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
상기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기에서 토의된 바와 같이 하기 반응식 1 내지 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, Q, X, n 및 R1 내지 R15는 상기에서 정의된 바와 같다. L은 이탈기를 나타낸다. 생성물의 단리 및 정제는 당해 기술분야의 화학자에게 공지된 표준 방법에 의해 달성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "반응 불활성 용매"란 용어는 화합물이 목적하는 생성물의 수율에 악영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약 또는 생성물의 중간체와 상호작용하지 않는 용매계를 지칭한다.
하기 합성 순서중 임의의 순서 동안, 임의의 관련 분자상의 민감성 기 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981] 및 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]에서 기술된 것과 같이, 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다.
반응식 1은 X가 H, F, Cl 및 Br이고, Q가 F, Cl, Br, NO2 및 OCH3이고, R3이 에틸이고, R5 및 R8이 수소이고, R6, R7, R9 및 R10이 C=O이고, R1, R2 및 R4가 상기와 같이 기술된 화학식 I의 기본 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 예시한다.
반응식 1을 참고하면, 화학식 II의 케톤을 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 메탄올과 같은 알콜성 용매중의 하이드라진으로 처리하여 화학식 III의 목적하는 하이드라존을 생성할 수 있다. 실온에서 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 MnO2와 같은 적합한 산화물에 의한 화학식 III의 하이드라존의 산화는 중간체인 디아조늄 이온(도시하지 않음)을 생성한다. 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 디옥산중의 N-벤질말레이미드와 같은 말레이미드 시약으로 이 중간체를 처리하면 하기 화학식 IV의 목적하는 화합물을 생성한다.
Figure 112004016677915-pct00005
하기 반응식 2 내지 반응식 6은 X가 H, F 및 Br이고, Q가 NHSO2R11, F, Br, CN, CONH2, OCH3 및 OH이고, R3이 에틸이고, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10이 수소이고, R1, R2 및 R4가 상기에서와 같이 기술된 화학식 I의 기본 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 예시한다.
반응식 2의 참고하면, 실온 내지 60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃에서 에틸 아세테이트와 같은 용매중의 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소 가스(대기압 내지 50psi 범위의 압력)로 화학식 V의 화합물을 처리하면 화학식 VI의 화합물이 생성된다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도, 바람직하게는 거의 실온에서 에틸 아세테이트와 같은 용매중의 피리딘 또는 트리에틸 아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 같은 적절히 치환된 설포닐 클로라이드로 화학식 VI의 아닐린을 처리하면 화학식 VII의 목적하는 설폰아미드가 생성된다. 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 화학식 VII의 화합물을 처리하면 화학식 VIII의 목적하는 화합물이 생성된다.
Figure 112004016677915-pct00006
다르게는, 화학식 VIII의 화합물을 반응식 3에서 기술된 화학 작용에 따라 또한 제조할 수 있다. 하기 반응식 3을 참고하면, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 화학식 IX의 화합물을 처리하면 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 수행할 수 있다. 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도에서 톨루엔중의 벤조페논 이민, 적합한 촉매(예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트 및 BINAP), 및 나트륨 t-부톡사이드와 같은 염기로 화학식 X의 화합물을 처리하면 화학식 XI의 목적하는 화합물이 생성된다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도, 바람직하게는 거의 실온에서 에틸 아세테이트와 같은 용매중의 피리딘 또는 트리에틸 아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 같은 적절히 치환된 설포닐 클로라이드로 화학식 XI의 아닐린을 처리하면 화학식 VIII의 목적하는 설폰아 미드가 생성된다.
Figure 112004016677915-pct00007
하기 반응식 4를 참고하면, 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 약 85℃에서 디메틸포름아미드와 같은 용매중의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)과 같은 적합한 촉매의 존재하에 시안화아연으로 화학식 X의 브롬화물을 처리하면 화학식 XII에 상응하는 니트릴을 생성한다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도, 바람직하게는 거의 실온에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매중의 탄산나트륨과 같은 적합한 알칼리 금속 염기의 존재하에 희석 과산화수소로 화학식 XII의 니트릴을 처리하면 화학식 XIII의 상응하는 아미드가 생성된다.
Figure 112004016677915-pct00008
하기 반응식 5를 참고하면, 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 화학식 XIV의 화합물을 처리하면 화학식 XV의 목적하는 화합물이 생성된다. -78℃ 내지 거의 실온 범위의 온도, 바람직하게는 거의 실온에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중의 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 테트라-알킬암모늄 염의 존재하에 붕소 트리클로라이드로 화학식 XV의 화합물의 처리는 화학식 XVI의 상응하는 페놀을 생성한다. 상술한 변형을 위한 대안적인 반응 조건은 또한 거의 환류 온도에서 수성 하이드로브롬산 및 아세트산으로의 처리를 포함할 수 있다.
Figure 112004016677915-pct00009
하기 반응식 6에서 나타낸 바와 같이, 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매중의 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 포름산암모늄으로 화학식 XVII의 화합물을 처리하면 화학식 XVIII의 화합물을 제조할 수 있다. 대안으로는, 실온 내지 60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃에서 메탄올과 같은 알콜성 용매중의 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소 가스(대기압 내지 50psi 범위 의 압력)로 화학식 XVII의 화합물을 처리하면 또한 화학식 XVIII의 화합물이 생성된다.
Figure 112004016677915-pct00010
반응식 7을 참고하면, 0℃ 내지 거의 실온 범위의 온도, 바람직하게는 거의 실온에서 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중의 아세트산의 존재하에 화학식 XIX의 적절히 치환된 알데하이드, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제로 화학식 XVIII의 화합물의 처리는 화학식 XXII의 상응하는 화합물을 생성한다. 대안으로는, 또한 화학식 XX의 적합한 알킬화제로 화학식 XVIII의 화합물의 처리에 의해 화학식 XXII의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매중의 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행되어야 하며, 이는 화학식 XXII의 목적하는 화합물을 생성한다. 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 시약인 화학식 XIX 및 화학식 XX을 제조할 수 있다.
Figure 112004016677915-pct00011
하기 반응식 8을 참고하면, R18이 산소 또는 -NH-인 화학식 XXI의 시약으로 화학식 XVIII의 화합물의 처리에 의해 화학식 XXIII의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 에탄올과 같은 알콜성 용매중의 트리에틸 아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행되어 화학식 XXIII의 목적하는 화합물을 제조해야 한다. 대안으로는, 또한 화학식 XXIV의 적절히 치환된 산 염화물로 화학식 XVIII의 화합물의 처리에 의해 화학식 XXIII의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도, 바람직하게는 거의 실온에서 테트라하이드로푸란 또는 염화메틸렌과 같은 용매중의 Et3N 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 이어, 이 반응으로부터의 아미드 생성물(도시하지 않음)은 실온 내지 거의 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 알루미늄수화리튬과 같은 적합한 환원제에 의해 환원되며, 이는 화학식 XXIII의 목적하는 생성물을 생성한다. 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 시약인 화학식 XXI 및 화학식 XXIV를 제조할 수 있다.
Figure 112004016677915-pct00012
또한, 본원에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 변형에 의해 제조할 수 있다.
상술한 방법에 따라 합성된 화학식 I의 화합물의 입체화학 특성은 표준 분광기법을 사용하여 측정할 수 있다. 엑소/엔도 혼합물로부터의 화학식 I의 화합물의 엑소 부분입체 이성질체의 단리는 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지된 표준 분리 방법, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피법을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상응하는 유리 염기 또는 산의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 하나의 화학적 등 가물로 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 통상적인 농축 및 결정화 기법을 수행하여 염을 단리할 수 있다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 설팜산, 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, 벤젠 설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 및 관련된 산이 있다. 예시적인 염기는 나트륨, 칼륨 및 칼슘이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체로는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 들 수 있다. 이어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조합함으로써 형성된 약학 조성물은 정제, 분체, 구중정, 시럽, 주사액 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 따라서, 구강 투여를 목적으로 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분, 메틸셀룰로즈, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 폴리피닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 부가적으로, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 종종 정제 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐중의 충전제로서 사용될 수 있다. 이를 위한 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 구강 투여를 위해 수성 현탁제 또는 엘릭서가 요구되는 경우, 이들내의 필수적인 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필 글리콜, 글리세 린 및 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 방향제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라 유제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩 기름, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액중의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 용제가 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성으로 만든다. 이들 특정한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 기법에 의해 용이하게 이용가능하다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 경피(예를 들어, 반창고의 사용을 통해), 비경구(예를 들어, 정맥내), 직장 또는 국부 투여되거나 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 사용하여 본원에서 기술된 바와 같은 질병 또는 증상을 치료하기 위한 1일 투여량은 치료될 동물의 체중의 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏일 것이다. 예로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료를 위해 평균 체중(약 70㎏)의 성인에게 1일 약 0.5㎎ 내지 약 10g, 바람직하게는 1일 약 10㎎ 내지 약 1g 범위의 양으로 1회 또는 분할(즉, 수회) 투여될 수 있다. 당해 기술분야의 주치의는 치료될 동물의 체중, 나이 및 증세, 고통의 중증도 및 선택된 투여의 특정한 경로를 고려하여 상기 투여 범위에 기초하여 투여량을 변경할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체에 선택적인 오피오이드 수용체 결합 분석에서 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체 결합을 위한 분석은 하기 방법에 따라 수행할 수 있다.
δ 오피오이드 수용체에 대한 화합물의 친화도는 로(Law) 등의 문헌[Law, P.Y., Kohler, J.E. and Loh, H.H. ,"Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)]에 기술된 변형된 프로토콜에 따라 δ 오피오이드 수용체 리간드 [3H]-날트린돌의 NG108-5 신경모세포종-신경교종(neuroblastoma-glioma) 세포에의 결합을 사용하여 측정할 수 있다. 로 등의 문헌은 본원에서 전체가 참고로 인용된다. κ오피오이드 수용체에 대한 화합물의 친화도는 문헌[Robson, L.E. et al., "Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience(Oxford), 12(2): 621-627 (1984)]에 기술된 바와 같이 [3H]-브레마조신(bremazocine)의 κ 수용체에의 결합을 사용하여 측정할 수 있다. 로브슨 등의 문헌은 본원에서 전체가 참고로 인용된다. μ 오피오이드 수용체 활성에 대한 화합물의 평가에서, μ 수용체 리간드 [3H]-DAMGO(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨 엘머 라이프 사이언스즈(Perkin Elmer Life Sciences), 비활성: 55Ci/mmol, 1.5nM)가 래트 전뇌 조직에 사용된다. 간단하게는, 결합은 래트 전뇌 조직의 천연 막 표본을 방사성리 간드 [3H]-DAMGO 및 시험 화합물을 함유하는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 첨가함으로써 개시되고, 약 25℃에서 약 90분 동안 배양한다. 월락 필터매트(Wallac Filtermat) B상으로 50mM 트리스 HCl(pH 7.4)을 신속하게 여과함으로써 분석을 종결하고, 베타플레이트 판독기(Betaplate reader, 월락(Wallac))상에서 수를 센다.
나타난 데이터는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)의 IC50 분석 소프트웨어를 사용하여 분석할 수 있다. Ki값은 하기 수학식 1에 따라 그래프패드 프리즘을 사용하여 산정할 수 있다.
Figure 112004016677915-pct00013
상기 식에서,
IC50은 3H 리간드의 50%가 시험 화합물에 의해 대체되는 농도이고,
KD는 수용체 부위에서의 3H 리간드에 대한 해리 상수이다.
생물 활성
상술한 바와 같은 뇌 조직에 대한 μ 오피오이드 수용체 결합 분석에서 하기 실시예 7, 실시예 8 및 실시예 9의 화학식 I의 특정한 화합물의 Ki값을 측정하였다. 이들 화합물은 모두 μ 수용체에 대해 약 200nM 이하의 Ki값을 갖는 것으로 나타났다.
화학식 I의 화합물은 이들이 p450 동질효소 CYP2D6에 의해 대사되지 않는다 는 점에서 생물학적으로 유리하다. 인간 개체에서는 CYP2D6의 존재에 대한 변이성이 존재하므로, CYP2D6에 의해 대사되지 않는 약물을 갖는 것이 유리하며, 이는 인간 개체에 따른 투여 효과량이 CYP2D6 차이와는 무관하기 때문이다.
화합물이 CYP2D6에 의해 대사되는지의 여부는 CYP2D6, 예를 들어 판베라 코포레이션(PanVera Corporation, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)으로부터 구입된 것을 사용하여 측정할 수 있다. CYP2D의 기질인 화합물의 확인은, 예를 들어 하기 분석에 따라 결정될 수 있다.
화합물을 인간 재조합 CYP2D6 배큘로좀즈(BACULOSOMES, 상표명, 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 판베라 코포레이션)와 함께 배양한다. 더욱 구체적으로는, 화합물(1μM), rCYP2D6(2.8pmol/㎖), 완충액(100mM 포스페이트, pH: 7.4) 및 NADPH(1.67㎎/㎖, 시그마 알드리히(Sigma Aldrich) #201-210)를 37℃에서 배양한다. 0, 5, 10, 20 및 30분에 분취량(50㎕)을 취하고, 빙냉된 탄산나트륨 완충액(50㎕, 20mM, pH: 10.5, 내부 표준 물질 사용)을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 얻어진 용액을 추출하고(t-부틸 메틸 에스테르의 10x 부피), 시료를 LC/MS에 의해 분석하였다. 모 화합물의 손실량을 모니터링하고, 모 화합물 소멸에 대한 반감기를 윈놀린(WinNonlin)을 사용하여 산정한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 본원에서 상세하게 기술되고 특허청구범위에서 인용된 바와 같이 본 발명은 하기 실시예의 설명에 의해 제한되 는 것으로 이해되어서는 안된다.
제조 1:
1-(3,5-디플루오로-페닐)-프로필리덴-하이드라진
CH3OH 5.0㎖중의 1-(3,5-디플루오로-페닐)-프로판-1-온(5.00g, 29.40mmol)의 교반 용액에 하이드라존의 용액(H2O중 35%, 42.00㎖, 29.40mmol)을 첨가하였다. 이어, 혼합물을 1시간 동안 75℃까지 가열하고, 주위 온도까지 냉각시키고, 등량의 CH2Cl2 및 H2O에 부었다. 이어, 유기층을 수집하고, NaCl의 포화 용액으로 세척한다. 이어, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 하이드라존 이성질체의 8:1 혼합물(5.53g, 95% 초과)을 수득하였다.
(주요 이성질체)
Figure 112004016677915-pct00014
제조 1의 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-프로필리덴-하이드라진
Figure 112004016677915-pct00015
1-(3-메톡시-페닐)-프로필리덴-하이드라진
Figure 112004016677915-pct00016
1-(3-니트로-페닐)-프로필리덴-하이드라진
Figure 112004016677915-pct00017
1-(3-브로모-페닐)-프로필리덴-하이드라진
Figure 112004016677915-pct00018
1-(3,5-디브로모-페닐)-프로필리덴-하이드라진
Figure 112004016677915-pct00019
1-(3-브로모-페닐)-부틸리덴-하이드라진
Figure 112004016677915-pct00020
1-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로필리덴-하이드라진
Figure 112004016677915-pct00021
제조 2:
엑소-3-벤질-6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
실온에서의 디옥산 60㎖중의 1-(3,5-디플루오로-페닐)-프로필리덴-하이드라진(제조 1에서 기술된 바와 같이 제조됨, 5.40g, 29.40mmol)의 교반 용액에 MnO2를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였고, 이 시점에서 형성된 흑색 현탁액을 셀라이트의 패드상에서 여과하였으며, 이어 이를 디옥산 20.0㎖로 세척하였다. 이 어, 수득된 짙은 적색 용액을 1-벤질-피롤-2,5-디온로 20분에 걸쳐 소량씩 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 이어, 이를 21시간 동안 100℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어, 밝은 황색 오일을 따뜻한 CH3OH로 처리하고, 백색 고체를 여과하였다. 고체를 CH3OH에서 재결정화하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(6.46g, 64%)을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00022
제조 2의 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112004016677915-pct00023
엑소-3-벤질-6-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112004016677915-pct00024
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112004016677915-pct00025
엑소-3-벤질-6-에틸-6-(3-니트로-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112004016677915-pct00026
엑소-3-벤질-6-(3,5-디브로모-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112004016677915-pct00027
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112004016677915-pct00028
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure 112004016677915-pct00029
제조 3:
엑소-6-(3-아미노-페닐)-3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
에틸 아세테이트 150㎖중의 엑소-3-벤질-6-에틸-6-(3-니트로-페닐)-3-아자- 비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(제조 2에서 기술된 바와 같이 제조됨, 15.2g, 43.4mmol)의 용액을 30psi H2 및 10% Pd(C)(750㎎)로 실온에서 6시간 동안 처리하였다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 14g을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00030
엑소-N-[3-(3-벤질-6-에틸-2,4-디옥소-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]- 메탄설폰아미드
에틸 아세테이트중의 엑소-6-(3-아미노-페닐)-3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(상술한 바와 같이 제조됨, 25g, 78.1mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(6.35㎖, 82.2mmol) 및 트리에틸 아민(13.1㎖, 93.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고, 잔류 용액을 1N NaCl, 염수 및 물로 처리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 조질 물질을 Et2O로 연마하여 목적하는 생성물 30g을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00031
실시예 1:
엑소-N-[3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-메탄설폰아미드
-5℃에서의 THF중의 엑소-N-[3-(3-벤질-6-에틸-2,4-디옥소-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-메탄설폰아미드(상술한 바와 같이 제조됨, 30g, 75.4mmol)의 냉각된 슬러리에 수소화붕소나트륨(6.0g, 158.3mmol)을 첨가한 후에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(26.8㎖, 211.1mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이어, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 피페라진(30g)을 H2O 300㎖에 서 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, Et2O로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하고, 모은 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 정제하여 목적하는 생성물 19.2g을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00032
실시예 2:
엑소-3-벤질-6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
N2하의 화염 건조된 유리 제품에서, 엑소-3-벤질-6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(제조 2에서 기술된 바와 같이 제조됨, 2.95g, 8.64mmol) 및 수소붕소화나트륨(689㎎, 18.15mmol)을 무수 THF 100㎖에서 모았다. 혼합물을 -5℃까지 냉각시키고, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(2.67㎖, 24.19mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어, 이를 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이어, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 피페라진(4.46g, 51.85mmol)을 H2O 30㎖에서 조심스럽게 적가하였다. 이어, 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어, 혼합물을 실온까지 냉각시켰으며, 이 시점에서 이를 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 H2O로 2회 세척하고, NaCl의 포화 용액으로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건 조시켰다. 이어, 액체를 감압하에 농축시켜 투명 무색 오일로서 목적하는 생성물(2.62g, 97%)을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00033
실시예 2의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
Figure 112004016677915-pct00034
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
Figure 112004016677915-pct00035
엑소-3-벤질-6-(3,5-디브로모-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
Figure 112004016677915-pct00036
엑소-3-벤질-6-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
Figure 112004016677915-pct00037
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
Figure 112004016677915-pct00038
엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
Figure 112004016677915-pct00039
실시예 3:
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 [3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
실온에서의 무수 톨루엔 25㎖중의 엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산(실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조됨, 3.2g, 8.98mmol)의 교반 용액에 벤조페논 이민(1.81㎖, 10.8mmol), BINAP(8㎎, 0.013mmol), 아세트산팔라듐(II)(2.0㎎, 0.009mmol) 및 t-부톡시화나트륨(1.2g, 12.57mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 진공/N2 퍼지(purge)로 탈산소화하였다. 혼합물을 완만한 환류하에서 16시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 이어, 혼합물을 농축 HCl 7㎖ 및 물 30㎖로 처리하고, 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, pH를 1N NaOH를 사용하여 12로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 건조시키고, 농축시켜 생성물 1.87g을 수득하였다. 조질 아닐린을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서의 무수 피리딘 10㎖중의 상기에서 제조된 아닐린(1.0g, 3.42mmol)의 교반 용액에 2-메톡시-에탄설포닐 클로라이드(814㎎, 5.13mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 차가운 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 70% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 1.1g을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00040
실시예 3의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
Figure 112004016677915-pct00041
엑소-N-[3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-5-플루오로-페닐]- 메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00042
엑소-N-[3-(3-벤질-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00043
엑소-N-[3-(3-벤질-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00044
엑소-N-[3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-5-시아노-페닐]-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00045
엑소-에탄설폰산 [3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
Figure 112004016677915-pct00046
실시예 4:
엑소-3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아미드
실온에서의 무수 DMF 75㎖중의 엑소-3-벤질-6-(3-브로모-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산(실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조됨, 5.0g, 14.0mmol)의 교반 용액에 시안화아연(2.5g, 21.0mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(8.1g, 7.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 진공/N2 퍼지로 탈산소화하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 작은 실리카 겔 플러그(plug)를 통해 여과하였다. 용액을 농축시켜 조질 니트릴(3.4g)을 수득하였으며, 이를 정제없이 사용하였다.
실온에서의 DMSO 90㎖중의 상기에서 제조된 니트릴(3.4g, 11.2mmol)의 교반 용액에 30% H2O2(5.7㎖, 56mmol) 및 탄산칼륨(216㎎, 1.57mmol)을 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 3.17g을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00047
실시예 4의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
엑소-3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-5-플루오로-벤즈아미 드
Figure 112004016677915-pct00048
엑소-3-(3-벤질-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00049
실시예 5:
엑소-3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페놀
-78℃에서의 무수 염화메틸렌 42㎖중의 엑소-3-벤질-6-에틸-6-(3-메톡시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산(실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조됨, 2.63g, 8.55mmol)의 교반 용액에 TBAI(7.9g, 21.4mmol) 및 1M 붕소 트리클로라이드 용액(38.5㎖, 38.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 차가운 수성 NaHCO3을 첨가하고, 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하고, 모은 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 페놀을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00050
실시예 6:
엑소-6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산
CH3OH 14.0㎖중의 엑소-3-벤질-6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산(실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조됨, 459㎎, 1.465mmol) 및 포름산암모늄(277㎎, 4.395mmol)의 교반 용액에 탄소상 팔라듐(10% Pd, 184㎎)을 첨가하였다. 이어,혼합물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, CH3OH로 세척하였다. 이어, 여액을 감압하에 농축시켜 오일성 백색 고체(343㎎)를 수득하였다. 이어, 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 1M NaOH(수성)로 염기화시키고, HCl(수성) 및 NaHCO3(수성)으로 중화시켰다. 이어, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 투명 무색 오일로서 목적하는 생성물(105㎎, 32%)을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00051
이 공정을 위한 대체 반응 조건은 하기 실시예에 따라 기술된다.
엑소-3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-5-플루오로-벤즈아미드
500㎖ 파르 보틀(Parr bottle)에서, 엑소-3-(3-벤질-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-5-플루오로-벤즈아미드(실시예 7에서 기술된 바와 같이 제조 됨, 1.40g, 4.14mmol)를 실온에서 메탄올 60㎖에서 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd(C) 350㎎을 첨가하였다. 혼합물을 50psi H2하에 60℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올로 수회 세척하였다. 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물 1.3g을 수득하였다.
Figure 112004016677915-pct00052
실시예 6의 2가지 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
엑소-N-[3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-5-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00053
엑소-3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페놀
Figure 112004016677915-pct00054
엑소-N-[3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00055
엑소-3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00056
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
Figure 112004016677915-pct00057
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 [3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
Figure 112004016677915-pct00058
엑소-N-[3-(6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00059
엑소-N-[3-(6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-에탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00060
엑소-3-(6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00061
엑소-에탄설폰산 [3-(6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
Figure 112004016677915-pct00062
실시예 7:
화학식 XXII의 화합물의 환원성 알킬화 제조를 위한 일반적인 방법
실온에서의 염화메틸렌(0.2M)중의 화학식 XVIII의 화합물 1.0당량의 교반 용액에 화학식 XIX의 알데하이드(2.0당량), 아세트산(2.0당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 이하 동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 3급 아민을 40 내지 95% 수율로 수득하였다.
화학식 XVII의 적절한 출발 아민 및 화학식 XIX의 적절한 알데하이드 시약에서 출발함으로써 실시예 7의 상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
또한, 하기에 나열된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 다음과 같이 제조할 수 있다. 실온에서의 메틸 에틸 케톤, 염화메틸렌/메탄올(1:1) 또는 메탄올(0.1M)과 같은 적합한 용매중의 화학식 XXII의 화합물(실시예 7에서 상술한 바와 같이 제조됨, 1.0당량)의 교반 용액에 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 벤젠 설포산과 같은 적합한 산(1.0당량)을 1회 분량으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 이하 동안 교반하였으며, 이 기간 동안에 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 감압하에 건조시켜 목적하는 염을 수득하였다.
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00063
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드 시트레이트
융점: 85-90℃.
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00064
엑소-1-{3-[6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]- 프로필}-사이클로헥산올
Figure 112004016677915-pct00065
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥시)-프로필]-3-아자-비사이클로-[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00066
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드
Figure 112004016677915-pct00067
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드 시트레이트
융점: 120-124℃.
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00068
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥실-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드 베실레이트
융점: 85-88℃.
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00069
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드 토실레이트
융점: 118-123℃.
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드
Figure 112004016677915-pct00070
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드 시트레이트
융점: 145-148℃.
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀
Figure 112004016677915-pct00071
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀 시트레이트
융점: 147-152℃.
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-니트로-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00072
엑소-N-(3-{3-[3-(1-아미노사이클로헥실)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00073
엑소-N-(1-{3-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥실)-아세트아미드
Figure 112004016677915-pct00074
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸]-3-아자-비사이클로[3.1.0 ]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00075
엑소-3-{6-에틸-3-[2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00076
엑소-3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00077
엑소-N-(3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00078
엑소-N-(3-{3-[3-(1-시아노-사이클로헥실)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00079
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드
Figure 112004016677915-pct00080
엑소-3-{3-[3-(1-시아노-사이클로헥실)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00081
엑소-N-(3-{3-[3-(1-시아노-사이클로펜틸)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00082
엑소-3-{3-[3-(1-시아노-사이클로펜틸)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00083
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{3-[3-(1-시아노-사이클로펜틸)-프로필]-6-에틸-3-아 자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드
Figure 112004016677915-pct00084
엑소-N-(1-{3-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥실)-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00085
엑소-N-(1-{3-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥실)-이소부티르아미드
Figure 112004016677915-pct00086
엑소-N-(3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00087
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-이소 프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드
Figure 112004016677915-pct00088
엑소-N-(3-{3-[3-시스-(3-브로모-페닐)-3-하이드록시-사이클로부틸메틸]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00089
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(시스-3-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00090
엑소-3-{3-[3-시스-(3-브로모-페닐)-3-하이드록시-사이클로부틸메틸]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00091
엑소-3-[6-에틸-3-(시스-3-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이클 로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00092
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00093
엑소-N-(3-{3-[3-(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-프로필]-6-이소프로필-3-아자- 비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00094
엑소-1-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-사이클로헥산카복실산 아미드
Figure 112004016677915-pct00095
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이 클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00096
엑소-3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00097
엑소-N-{3-[3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00098
엑소-2-{2-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-에틸}-인단-2-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112004016677915-pct00099
엑소-2-(2-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-에틸}-인단-2-카복실산
Figure 112004016677915-pct00100
엑소-2-{2-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-에틸}-인단-2-카복실산 아미드
Figure 112004016677915-pct00101
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[2-(2-하이드록시메틸-인단-2-일)에틸]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00102
엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(2-니트로-인단-2-일)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00103
엑소-3-{6-에틸-3-[3-(2-니트로-인단-2-일)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00104
엑소-N-(3-{3-[3-(2-아미노-인단-2-일)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0] 헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00105
엑소-3-{3-[3-(2-아미노-인단-2-일)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00106
엑소-3-{3-[3-(2-아세틸아미노인단-2-일)-프로필]-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00107
엑소-N-{3-[6-에틸-6-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-인단-2-일)-아세트아미드
Figure 112004016677915-pct00108
엑소-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드
Figure 112004016677915-pct00109
실시예 8:
실온에서의 에탄올(0.1M)중의 화학식 XVIII의 화합물의 교반 용액에 트리에틸 아민(3당량) 및 화학식 XXI의 적절한 시약(1.2당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 내지 5시간 동안 80℃까지 가열하고, 이어 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 3급 아민을 50 내지 90% 수율로 수득하였다.
화학식 XVIII의 적절한 출발 아민 및 화학식 XXI의 적절한 시약에서 출발함으로써 실시예 8의 상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
또한, 하기에 나열된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 다음과 같이 제조할 수 있다. 실온에서의 메틸 에틸 케톤, 염화메틸렌/메탄올(1:1) 또는 메탄올(0.1M)과 같은 적합한 용매중의 화학식 XXIII의 화합물(실시예 8에서 상술한 바와 같이 제조됨, 1.0당량)의 교반 용액에 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 벤젠 설폰산과 같은 적절한 산(1.0당량)을 1회 분량으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 이하 동안 교반하였으며, 이 시점에서 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 감압하에 건조시켜 목적하는 염을 수득하였다.
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6- 일]-5-플루오로-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00110
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00111
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드 메실레이트
융점: 210-230℃.
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00112
엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드 시트레이트
융점: 120-124℃.
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
Figure 112004016677915-pct00113
엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00114
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
Figure 112004016677915-pct00115
엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올
Figure 112004016677915-pct00116
(+/-)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00117
(+/-)-엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
Figure 112004016677915-pct00118
(+/-)-엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
Figure 112004016677915-pct00119
(+/-)-엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00120
엑소-N-{3-시아노-5-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00121
(+)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00122
(-)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00123
(+/-)-엑소-N-(3-{6-에틸-3-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-인단-2-일)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00124
엑소-3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00125
엑소-N-{3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00126
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
Figure 112004016677915-pct00127
엑소-N-{3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드
Figure 112004016677915-pct00128
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
Figure 112004016677915-pct00129
엑소-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
Figure 112004016677915-pct00130
실시예 9:
화학식 XXIII의 화합물의 제조를 위한 대안적인 일반적인 방법
실온에서의 무수 THF(0.1M)중의 화학식 XVIII의 화합물 1.0당량의 교반 용액에 Et3N(5.0당량) 또는 피리딘(5.0당량) 및 화학식 XXIV의 적절히 치환된 산 염화물(2.0당량)을 첨가하였다. 24시간 이하 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3을 첨가함으로써 급냉시키고, 염화메틸렌으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 추출하고, 모은 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 조질 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실온에서의 THF(0.2M)중의 상기에서 제조된 아미드 1.0당량의 교반 용액에 알루미늄수화리튬(4.0당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5시간 이하 동안 70℃까기 가열하고, 이어 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 Na2SO4ㆍ10H2O/셀라이트의 1:1 혼합물을 천천히 첨가함으로써 조심스럽게 급냉시켰다. 얻어진 슬러리를 16시간 이하 동안 실온에서 교반하였다. 슬러리를 THF로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 9:1 CH2Cl2/MeoH 용액으로 수회 세척하였다. 얻어진 용액을 농축시켜 조질 물질을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 XXIII의 목적하는 3급 아민을 40 내지 80% 수율로 수득하였다.
화학식 XVIII의 적절한 출발 아민 및 화학식 XXIV의 적절한 산 염화물 시약에서 출발함으로써 실시예 9의 상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
또한, 하기에 나열된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 다음과 같이 제조할 수 있다. 실온에서의 메틸 에틸 케톤, 염화메틸렌/메탄올(1:1) 또는 메탄올(0.1M)과 같은 적합한 용매중의 화학식 XXIII의 화합물(상기 실시예 9에서 기술된 바와 같이 제조됨, 1.0당량)의 교반 용액에 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 벤젠 설폰산과 같은 적절한 산(1.0당량)을 1회 분량으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 이하 동안 교반하였으며, 이 시점에서 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 감압하에 건조시켜 목적하는 염을 수득하였 다.
엑소-2-메톡시-에탄설폰산 [3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
Figure 112004016677915-pct00131
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-벤즈아미드
Figure 112004016677915-pct00132
엑소-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페닐]-아미드
Figure 112004016677915-pct00133
엑소-3-(6-에틸-3-인단-2-일메틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-페놀
Figure 112004016677915-pct00134
엑소-3-[6-에틸-3-(2-인단-2-일-에틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아 미드
Figure 112004016677915-pct00135

Claims (27)

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  16. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 712006001797572-pct00143
    상기 식에서,
    X는 H, 할로겐 또는 -CN이고,
    Q는 할로겐, -OH, -C(=O)NH2, 또는 -NHS(=O)2R11이며,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 연결되어 C4-C6 사이클로알킬을 형성하고, 이때 R1 및 R2에 의해 형성된 C4-C6 사이클로알킬은 각각 선택적으로 1 내지 3개의 R12기에 의해 치환될 수 있으며, R12기는 R13 및 R16으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R3은 -C1-C3 알킬이며,
    R4는 -OH이고,
    R5 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며,
    R6, R7, R9 및 R10은 H이며,
    R11은 C1-C4 알킬 및 -(C2-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬)로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R13은 -OH이며,
    R16은 C6 아릴이고, 이때 아릴은 1개 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되며,
    n은 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 정수이다.
  17. 삭제
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  19. 제 16 항에 있어서,
    화합물이
    엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
    엑소-1-{3-[6-(3,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-프로필}-사이클로헥산올;
    엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로-[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드;
    엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
    엑소-N-(3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드;
    엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-5-플루오로-벤즈아미드;
    엑소-3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페놀;
    엑소-3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드;
    엑소-N-(3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
    엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
    엑소-N-(3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
    엑소-2-메톡시-에탄설폰산 (3-{3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드;
    엑소-N-{3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    엑소-3-[6-에틸-3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
    엑소-N-{3-[3-(시스-1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드; 및
    엑소-에탄설폰산 (3-{6-에틸-3-[3-(1-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 712006001797572-pct00144
    상기 식에서,
    X는 H, 할로겐 또는 -CN이고,
    Q는 -OH, -C(=O)NH2, 또는 -NHS(=O)2R11이며,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 연결되어 C5-C6 사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬은 C6 아릴에 접합되며,
    R3은 C2-C3 알킬이고,
    R4는 -OH이며,
    R5 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며,
    R6, R7, R9 및 R10은 H이고,
    R11은 C1-C4 알킬 및 -(C2-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬)로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    n은 0, 1, 2 및 3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 정수이다.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 20 항에 있어서,
    화합물이
    엑소-N-(3-{6-에틸-3-[2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-페닐)-메탄설폰아미드;
    엑소-3-{6-에틸-3-[2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}-벤즈아미드;
    엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-벤즈아미드;
    엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
    엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
    엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-5-플루오로-페닐}-메탄설폰아미드;
    엑소-2-[6-에틸-6-(3-하이드록시-페닐)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일메틸]-인단-2-올;
    (+/-)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
    (+/-)-엑소-3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
    엑소-N-{3-시아노-5-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    (+)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    (-)-엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    엑소-3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-벤즈아미드;
    엑소-N-{3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드;
    엑소-N-{3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    엑소-2-메톡시-에탄설폰산 {3-[3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-6-이소프로필-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드; 및
    엑소-에탄설폰산 {3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 20 항에 있어서,
    X는 H이고,
    Q는 -NHS(=O)2R11이며,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 연결되어 C5-C6 사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬은 C6 아릴에 접합되며,
    R3은 에틸이고,
    R6, R7, R9 및 R10은 H이며,
    R11은 C1-C4 알킬이고,
    n은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 연결되어 C6 아릴에 접합된 C5 사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 25 항에 있어서,
    화합물이 엑소-N-{3-[6-에틸-3-(2-하이드록시-인단-2-일메틸)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-페닐}-메탄설폰아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 메실레이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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