NO329092B1

NO329092B1 - 3-azabicyklo (3.1.0) heksanderivater som opioidreseptorantagonister samt farmasoytisk sammensetning

Info

Publication number: NO329092B1
Application number: NO20041626A
Authority: NO
Inventors: Steven Donald Heck; Stanton Furst Mchardy; Spiros Liras
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2010-08-23
Also published as: ATE392415T1; HK1072052A1; AR036905A1; CN100368398C; MXPA04003730A; US20050171178A1; PA8556701A1; EP1440059B1; NZ531807A; CA2463264C; US20070054950A1; IL161157A; PT1440059E; PE20030610A1; ZA200402172B; KR100621292B1; CN1610664A; KR20040048984A; HUP0401884A2; JP4155522B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-derivater og farmasøytiske sammensetninger omfattende slike derivater. Disse farmasøytiske sammensetningene kan anvendes for å behandle forstyrrelser og tilstander mediert av en opioidreseptor.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bindes til opiatreseptorer (f.eks. mu, kappa og delta opioidreseptorer). Forbindelser som bindes til slike reseptorer er sannsynligvis nyttige for behandling av sykdommer modulert av opiatreseptorer, f.eks. irritabelt tarmsyndrom; konstipasjon, kvalme, oppkast; og prurittisk dermatosis, så som allergisk reumatitt og atopi i dyr og mennesker. Forbindelser som bindes til opiatreseptorer er også blitt indikert for behandling av spiseforstyrrelser, opiatoverdoser, depresjon, røke- og alkoholavhengighet og misbruk, seksuell dysfunksjon, sjokk, slag, ryggmargsskade og hodetraume.

Visse 4-arylpiperidinbaserte forbindelser er beskrevet i europeiske patentsøknader EP 287339, EP 506468 og EP 506478 som opioidantagonister. I tillegg beskriver internasjonal patentsøknad WO 95/15327 azabicykloalkanderivater nyttige som nevroleptiske midler. 3-azabicyklo[3.1.0] heksanderivater nyttige som opioidreseptorantagonister er også beskrevet i WO 00/39089.

Det er videre fordelaktig å oppnå medikamenter, f.eks. medikamenter som bindes til opioidreseptorer, som ikke er substrater for enzymet CYP2D6. Tilstedeværelse av CYP2D6-enzymet blant den humane populasjonen er variabel, og derfor er lettere å utvikle doseringsskjemaer for et medikament som er mer generelt anvendbart for en human populasjon dersom medikamentet ikke blir metabolisert av CYP2D6.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (II)

hvor

X er H, halogen eller -CN;

Q er-OH, -C(=0)NH2, eller -NHS(=0)2R<11>;

R<1> og R<2> er, med karbonet hvortil de er knyttet, koblet for å danne en C5-C6 cykloalkyl hvor nevnte cykloalkyl er kondensert til en C6 aryl;

R3 er C2-C3 alkyl;

R4 er-OH;

R5 og R<8> er hver uavhengig H eller metyl;

R<6>, R<7>, R9 og R<10> er H;

R<11> er valgt fra gruppen bestående av C1-C4 alkyl, og -(C2-C4 alkyl, og -

(C2-C4 alkylen)-0-(CrC4 alkyl);

n er et tall valgt fra gruppen bestående av null, 1, 2 og 3;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser ifølge krav I gitt hvor X er H;

Q er-NHS(=0)2R<11>;

R<1> og R<2> er, med karbonet som de er knyttet, koblet for å danne en C5-C6 cykloalkyl hvor nevnte cykloalkyl er kondensert til en C6 aryl;

R3 er etyl;

R<6>, R<7>, R9 og R<10> er H;

R<11> er C1-C4 alkyl; og

n er 1;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I en annen utførelsesform er R<1> og R2, med karbonet hvor til de er knyttet, koblet for å danne en C5 cykloalkyl kondensert til en C6 aryl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser ifølge krav I som er exo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenylj-metansulfonamid;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser ifølge krav I hvor nevnte farmasøytisk akseptable salt er mesylat.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser ifølge krav 1 som er valgt fra gruppen bestående av

£xo-N-(3-{6-etyl-3-[2-(2-hydroksy-indan-2-yl)-etyl]-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl}-fenyl)-metansulfonamid;

£xo-3-{6-etyl-3-[2-(2-hydroksy-indan-2-yl)-etyl]-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl}-benzamid;

£xo-3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-5-fluor-benzamid;

£xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid;

£xo-3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-benzamid;

£xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid;

£xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-5-fluor-fenyl}-metansulfonamid;

£xo-2-[6-etyl-6-(3-hydroksy-fenyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-3-ylmetyl]-indan-2-ol;

(+/-)-£xo-N-{3-[6-eytl-3-(2-hydroksy-1,2,3>4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid;

£xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1T2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid;

(+/-)-£xo-3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3>4-tetrahydro-natfalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-benzamid;

£xo-N-{3-cyano-5-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3J,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid;

(+)-£xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2- ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; (-)-£xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-natfalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid;

£xo-3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-propyl -3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-benzamid;

£xo-N-{3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-propyl-3-aza-bicykloISJ.Olheks-e-yll-fenylJ-metansulfonamid;

£xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-propyl-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid;

£xo-N-{3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-isopropyl-3-aza-bicykloISJ.Olheks-e-yll-fenylJ-metansulfonamid;

£xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-isopropyl-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid; og

£xo-etansulfonsyre {3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicykloISJ.Ojheks-e-yll-fenylJ-amid;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, kjennetegnet ved at nevnte forbindelse er exo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid eller mesylat saltet derav.

Betegnelsen "alkyl", som anvendt heri, dersom ikke annet er angitt, inkluderer mettede enverdige hydrokarbon reste r med lineære eller forgrenede grupper. Eksempler på alkylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl.

Betegnelsen "cykloalkyl", som anvendt heri, inkluderer, dersom ikke annet er angitt, ikke-aromatiske mettede sykliske alkylgrupper hvor alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på cykloalkyl innbefatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.

Betegnelsen "aryl", som anvendt heri, inkluderer dersom ikke annet er angitt en organisk rest avledet fra en aromatisk hydrokarbon ved fjerning av én hydrogen, så som fenyl, naftyl, indenyl og fluorenyl.

De foregående gruppene, som avledet fra forbindelsene angitt ovenfor, kan være C-koblede eller N-koblede når dette er mulig. Blant annet kan en gruppe avledet fra pyrrol være pyrrol-1-yl (N-koblet) eller pyrrol-3-yl (C-koblet). Betegnelsene som refererer til grupper omfatter også alle mulige tautomerer.

Salter av forbindelser med formel II kan bli oppnådd ved å danne salter med en hvilken som helst sur eller basisk gruppe tilstede på en forbindelse med formel I. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I er salter av saltsyre, p-toluensulfonsyre, fumarsyre, sitronsyre, ravsyre, salisylsyre, oksalsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, vinsyre, maleinsyre, di-p-toluoylvinsyre, eddiksyre, svovelsyre, hydrojodsyre, mandelsyre, natrium, kalium, magnesium, kalsium og litium.

Forbindelser med formel II kan ha optiske sentre og kan derfor oppstå i forskjellige enantiomere og andre stereoisomere konfigurasjoner. Oppfinnelsen innbefatter alle enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomerer av slike forbindelser med formel II, samt racemiske og andre blandinger derav.

Syntesemetoder beskrevet nedenfor i delen med detaljert beskrivelse og i eksemplene produserer hovedsakelig forbindelser med formel II som har den relative stereokjemien illustrert ved forbindelser med formel II nedenfor:

hvor R<1>"<4>, Q, X og n er som definert ovenfor. Forbindelser med formel II og deres farmasøytisk akseptable salter, er foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen. Forbindelser med formel II er eksodiastereomerer i forhold til det kvaternære karbonet på det kondenserte

cyklopropanpyrrolidinringsystemet. Med andre ord er fenyl (som har Q og X knyttet dertil) forbindelser med formel II på eksosiden av [3.1.0]-bicyklopyrrolidingruppen.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter også isotopisk merkede forbindelser som er identiske med de som er angitt i formel II, unntatt det faktumet at én eller flere atomer er erstattet av et atom som har en atommasse eller massenummer som er forskjellig fra atommassen eller massenummeret som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper kan bli inkorporert i forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor, jod og klor, så som 3H, 11C, <14>C, 1<8>F, <123>l og <125>l. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser som inneholder ovennevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer hører inn under rammen av denne oppfinnelsen. Isotopisk-merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. de hvori radioaktive isotoper så som <3>H og <14>C er inkorporert, er nyttige i medikament- og/eller substratvevsfordelingsanalyser. Tritierte, dvs. <3>H, og karbon-14, dvs. <14>C, isotoper er spesielt foretrukket på grunn av deres enkle fremstilling og detekterbarhet.11C og <18>F isotoper er spesielt nyttige i PET (positron emisjonstomografi), og <125>l isotoper er spesielt nyttige i SPECT (enkeltprotonemisjondatatomografi), og alle er nyttige for bildedannelse av hjernen. Substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium, dvs. <2>H, kan videre gi visse terapeutiske fordeler som er et resultat av høyere metabolsk stabilitet, f.eks. øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav og kan følgelig i noen tilfeller være foretrukket. Isotopisk merkede forbindelser med formel I ifølge denne oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved å utføre prosedyrene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene nedenfor, ved substituering av et lett tilgjengelig isotopisk merket reagens med et ikke-isotopisk merket reagens.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel II er nyttige på grunn av at de innehar farmakologisk aktivitet i dyr, spesielt pattedyr, inkludert mennesker og kan anvendes for behandling av irritabel tarmsyndrom; konstipasjon; kvalme; oppkast; pruritisk dermatosis, inkludert allergisk dermatitt og kontaktdermatitt; psoriasis; eksemp; et insektbitt; en spiseforstyrrelse, inkludert anoreksi, bulemi og fedme; depresjon, røkeavhengighet; medikamentavhengighet, inkludert alkoholavhengighet, amfetaminavhengighet, kokainavhengighet og avhengighet av et opiat, f.eks. morfin, opium eller heroin; en opiatoverdose, en seksuell feilfunksjon, inkludert rektil dysfunksjon og impotens; slag; hodetraume; traumatisk hjerneskade; spinalskade; Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, aldersrelatert kognitiv reduksjon; og oppmerksomhetsreduksjon og hyperaktivitetsforstyrrelse.

Betegnelsene "behandling", "behandle", og lignende, refererer til reversering, lindring eller inhibering av progresjonen av forstyrrelsen eller tilstanden som betegnelsen gjelder for, eller én eller flere symptomer på en slik forstyrrelse eller tilstand. Som anvendt heri omfatter betegnelsene også, avhengig av tilstanden til pasienten, forebygging av begynnelsen av en forstyrrelse eller tilstand, eller av symptomer assosiert med en forstyrrelse eller tilstand, inkludert reduksjon av alvorligheten av en forstyrrelse eller tilstand eller symptomer assosiert dermed før påvirkning av nevnte forstyrrelse eller tilstand. Dermed kan "å behandle", som anvendt heri, referere til administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et individ som ikke er ved tidspunkt for administrering påvirket av forstyrrelsen eller tilstanden. "Behandling" kan følgelig omfatte forebygging av tilbakevendelse av en forstyrrelse eller tilstand eller av symptomer assosiert dermed.

"Pattedyr", som anvendt heri, betyr dersom ikke annet er angitt et hvilket som helst pattedyr. Betegnelsen "pattedyr" inkluderer f.eks. og uten begrensning hunder, katter og mennesker.

Referanser heri til forstyrrelser og tilstander "mediert av en opioid reseptor eller reseptorer" indikerer forstyrrelser eller tilstander og tilstander "mediert av opioidreseptor eller reseptorer" indikerer forstyrrelser eller tilstander som er forårsaket i det minste delvis av binding av de endogene ligandene til en opioid reseptor, f.eks. endogen ligand som bindes til en mu, kappa og/eller delta opioid reseptor. Eksempler på forstyrrelser og tilstander som blir mediert av en opioid reseptor eller reseptorer inkluderer, men er ikke begrenset til, irritabelt tarmsyndrom, spiseforstyrrelser, seksuell feilfunksjon, depresjon, røke- og medikamentavhengighet, samt andre spesifikke forstyrrelser og tilstander angitt ovenfor.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsene med formel II, ovenfor, og deres farmasøytisk akseptable salter, kan bli fremstilt ifølge de følgende reaksjonsskjemaene I til og med VIII som diskutert. L representerer en avspaltbar gruppe. Isolering og rensing av produktene blir oppnådd ved standardprosedyrer som er kjent for kjemikere innenfor dette fagområdet.

Som anvendt heri refererer uttrykket "reaksjonsinert løsningsmiddel" til et løsningsmiddelsystem hvor komponentene ikke reagerer med utgangsmaterialene, reagensene eller mellomproduktene av produktene på en måte som negativt påvirker utbyttet av det ønskede produktet.

I løpet av hvilke som helst av følgende syntesesekvenser kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte følsomme eller reaktive grupper på et hvilket som helst gjeldende molekyl. Dette kan bli oppnådd ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesgrupper, som de beskrevet i T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; og T. W. Greene og P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.

Skjema I illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har den basiske strukturen ifølge formel I, hvor X = H, F, Cl, Br, Q = F, Cl, Br, N02, OCH3, R3 = etyl, R<5>, R8 = hydrogen, R<6>, R7, R9, R10= C=0, og R<1, >R2 og R<4> er beskrevet som ovenfor.

Det refereres til skjema I hvor et keton med formel (II) kan bli behandlet med hydrazin i et alkoholholdig løsningsmiddel så som metanol, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for å produsere ønsket hydrazon med formel (III). Oksidasjon av et hydrazon med formel (III) med en egnet oksidant så som Mn02, i løsningsmidler så som dioksan eller tetrahydrofuran ved romtemperatur produserer et intermediært diazoniumion (ikke angitt). Behandling av dette mellomproduktet med et maleimidreagens, så som N-benzylmaleimid i dioksan, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen, produserer ønsket forbindelse med formel (IV). Skjemaene ll-IV nedenfor illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser som har den basiske strukturen ifølge formel I, hvor X = H, F, Br, Q = NHS02R<11>, F, Br, CN, CONH2, OCH3, OH, R<3>= etyl, R<5>, R<8>, R<6>, R7, R9, R1<0> = hydrogen, og R<1>, R2 og R4 er beskrevet som ovenfor.

Det refereres til skjema II hvor behandling av en forbindelse ifølge formel (V) med hydrogengass (ved trykk som varierer fra atmosfærisk til 50 psi) i nærvær av en egnet katalysator så som palladium på karbon, i løsningsmidler så som etylacetat, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til 60°C, fortrinnsvis ved omtrent 60°C, produserer forbindelsen ifølge formel (VI). Behandling av et anilin ifølge formel (VI) med et hensiktsmessig substituert sulfonylklorid, så som metansulfonylklorid, i nærvær av en egnet base, så som pyridin eller trietylamin, i et løsningsmiddel så som etylacetat, ved temperaturer som varierer fra 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, produserer ønsket sulfonamid med formel (VII). Behandling av en forbindelse ifølge formel (VII) med et reduksjonsmiddel, så som natriumborhydrid, i nærvær av bortrifluoriddietyleterat, i løsningsmidler så som etyleter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen, produserer ønsket forbindelse ifølge formel (VIII).

Alternativt kan forbindelser ifølge formel (VIII) også bli fremstilt ifølge kjemien beskrevet i skjema III. Det refereres til skjema III nedenfor hvor forbindelser ifølge formel (X) kan bli fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel (IX) med et reduksjonsmiddel, så som natriumborhydrid, i nærvær av bortrifluoriddietyleterat. Denne reaksjonen blir utført i løsningsmidler så som etyleter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur, til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen. Behandling av en forbindelse ifølge formel (X) med benzofenonimin, en egnet katalysator så som palladium (II) acetat og BINAP, og en base, så som natrium tert-butoksid, i toluen, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, produserer ønsket forbindelse ifølge formel (XI). Behandling av en anilin ifølge formel (XI) med hensiktsmessig substituert sulfonylklorid, så som metansulfonylklorid, i nærvær av en egnet base, så som pyridin eller trietylamin, i et løsningsmiddel så som etylacetat, ved temperaturer som varierer fra 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, produserer ønsket sulfonamid ifølge formel (VIII).

Det refereres til skjema IV nedenfor, hvor behandling av et bromid ifølge formel (X) med sinkcyanid, i nærvær av en egnet katalysator, så som tetrakistrifenylfosfinpalladium (0), i løsningsmidler så som dimetylformamid, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent 85°C, produserer et tilsvarende nitril ifølge formel (XII). Oksidasjon av et nitril ifølge formel (XII) med fortynnet hydrogenperoksid, i nærvær av en egnet alkalimetallbase, så som natriumkarbonat, i løsningsmidler så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, ved temperaturer som varierer fra 0°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis romtemperatur, produserer tilsvarende amid ifølge formel (XIII).

Det refereres til skjema V nedenfor, hvor behandling av en forbindelse ifølge formel (XIV) med et reduksjonsmiddel, så som natriumborhydrid, i nærvær av bortrifluoriddietyleterat, i løsningsmidler så som etyleter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur, til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen, produserer ønsket forbindelse ifølge formel (XV). Behandling av en forbindelse ifølge formel (XV) med bortriklorid, i nærvær av et tetraalkylammoniumsalt, så som tetrabutylammoniumjodid, i løsningsmidler så som diklormetan eller dikloretan, ved temperaturer som varierer fra -78°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, produserer tilsvarende fenol ifølge formel (XVI). Alternative reaksjonsbetingelser for ovennevnte transformasjon kan også inkludere behandling med vandig hydrobromsyre og eddiksyre ved omtrent tilbakeløpstemperaturen.

Som vist nedenfor i skjema VI, kan forbindelser ifølge formel (XVIII) bli fremstilt ved behandling av forbindelser ifølge formel (XVII) med ammoniumformat i nærvær av en egnet katalysator, så som palladium på karbon, i alkoholdige løsningsmidler så som metanol eller etanol, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen. Alternativt produserer behandling av forbindelse ifølge formel (XVII) med hydrogengass (ved trykk som varierer fra atmosfærisk til 50 psi) i nærvær av en egnet katalysator så som palladium på karbon, i alkoholholdige løsningsmidler så som metanol, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til 60°C, fortrinnsvis ved omtrent 60°C, også forbindelsen med formel (XVIII).

Det refereres til skjema VII, hvor behandling av en forbindelse med formel (XVIII) med et hensiktsmessig substituert aldehyd ifølge formel (XIX) og et reduksjonsmiddel så som natriumtriacetoksyborhydrid, i nærvær av eddiksyre, i løsningsmidler så som diklormetan eller dikloretan, ved temperaturer som varierer fra 0°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, tilsvarende forbindelser ifølge formel (XXII). Alternativt kan forbindelser ifølge formel (XXII) også bli fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel (XVIII) med et egnet alkyleringsreagens ifølge formel (XX). Denne reaksjonen kan bli utført i nærvær av en egnet base, så som kaliumkarbonat, i løsningsmidler så som acetonitril, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen, som produserer de ønskede forbindelsene med formel (XXII). Reagensene XIX og XX kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder som er kjent for fagfolk innenfor dette området.

Det refereres til skjema VIII nedenfor hvor forbindelser ifølge formel (XXIII) kan bli fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel (XVIII) med et reagens ifølge formel (XXI) hvor R<18> er oksygen eller -NH-. Denne reaksjonen bør bli utført i nærvær av en egnet base så som trietylamin, i alkoholholdige løsningsmidler så som etanol, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for å produsere ønsket forbindelse ifølge formel (XXIII). Alternativt kan forbindelser ifølge formel (XXIII) også bli fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel (XVIII) med et hensiktsmessig substituert syreklorid ifølge formel (XXIV). Reaksjonen bør bli utført i nærvær av en egnet base så som Et^N eller pyridin, i løsningsmidler så som tetrahydrofuran eller metylenklorid, ved temperaturer som varierer fra 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur. Amidproduktene fra denne reaksjonen (ikke angitt) blir deretter redusert med et egnet reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid, i løsningsmidler så som etyleter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer fra romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperaturen, som produserer de ønskede produktene ifølge formel (XXIII). Reagensene XXI og XXIV kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder som er kjente for fagfolk innenfor dette området.

Ytterligere forbindelser med formel I, som beskrevet heri, kan bli fremstilt ved transformasjoner ved anvendelse av metoder som er velkjente innenfor fagområdet.

Stereokjemien til forbindelsene med formel I syntetisert ifølge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan bli bestemt ved anvendelse av standardspektroskopiske metoder. Isolering av eksodiastereomer av en forbindelse med formel I fra en ekso/endo-blanding kan bli oppnådd ved anvendelse av standard separasjonsmetoder kjent for fagfolk innenfor dette fagområdet, f.eks. krystallisering eller kromatografimetoder.

Farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse ifølge formel I kan bli fremstilt på en konvensjonell måte ved behandling av en løsning eller suspensjon av tilsvarende frie baser eller syrer med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre eller base. Konvensjonelle konsentrasjons-eller krystalliseringsteknikker kan bli anvendt for å isolere saltene. Illustrerende egnede syrer er eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, benzosyre, kanelsyre, fumarsyre, svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, sulfaminsyre, sulfonsyre så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og beslektede syrer. Illustrerende baser er natrium, kalium og kalsium.

En forbindelse ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, i enten enkelte eller multiple doser. Egnede farmasøytiske bærere innbefatter inerte faste fortynningsmidler eller fyllstoff, sterile vandige løsninger og forskjellige organiske løsningsmidler. De farmasøytiske sammensetningene dannet ved kombinering av en forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan deretter lett bli administrert i forskjellige doseringsformer så som tabletter, pulvere, piller, siruper, injiserbare løsninger og lignende. Disse farmasøytiske sammensetningene kan, om nødvendig, inneholde ytterligere ingredienser så som smaksstoffer, bindemidler, eksipienter og lignende. For formål av oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige eksipienter så som natriumsitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat bli anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse, metylcellulose, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrolidon, sukrose, gelatin og akasi. I tillegg kan smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte være nyttige for tablettdannende formål. Faste sammensetninger av en lignende type kan også bli anvendt som fyllstoff i bløtt og hardt fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette innbefatter laktose eller melkesukker og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket for oral administrering kan det essensielle aktive ingredienset deri bli kombinert med forskjellige søtningsstoffer eller smaksmidler, fargestoffer eller innfargingsstoffer og, hvis ønskelig, emulgeringsmidler eller suspenderingsmidler, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, glyserin og kombinasjoner derav.

For parenteral administrering kan løsninger inneholdende en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i sesam eller peanøttolje, vandig propylenglykol, eller i steril vandig løsning bli anvendt. Slike vandige løsninger bør bli bufret på egnet måte om nødvendig og det flytende fortynningsmidlet først gjort isotonisk med tilstrekkelig saltvann eller glukose. Disse bestemte vandige løsningene er spesielt egnede for intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intraperetoneal administrering. Det sterile vandige mediet som blir anvendt er alle lett tilgjengelige ifølge standardteknikker kjent for fagfolk innenfor dette området.

En forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan bli administrert oralt, transdermalt (f.eks. ved anvendelse av et plaster), parenteralt, (f.eks. intravenøst), rektalt, topisk eller ved inhalering. Generelt vil den daglige doseringen for behandling av en forstyrrelse eller tilstand som beskrevet heri ved anvendelse av en forbindelse ifølge formel I være omtrent fra 0,01 til omtrent 100 mg/kg, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 til omtrent 10 mg/kg av kroppsvekten til dyret som blir behandlet. Som et eksempel kan en forbindelse ifølge formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav bli administrert for behandling til et voksent menneske med gjennomsnittsvekt (omtrent 70 kg) i en dose som varierer fra omtrent 0,5 mg opptil omtrent 10 g/dag, fortrinnsvis fra og med 10 mg til og med 1 g/dag, i enkelte eller oppdelte (dvs. multiple) porsjoner. Variasjoner basert på ovennevnte doseringsområder kan utføres av en lege med kjennskap til dette området ved å ta i betraktning de kjente betraktningene så som vekt, alder og tilstand til dyret som blir behandlet, alvorlighetsgraden av påvirkningen og den spesielt valgte administreringsveien.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt funnet å utvise aktivitet i opioidreseptorbindingsanalyser selektive for mu, kappa og delta optioidreseptorer. Analyser for mu, kappa og delta opioidreseptorbinding kan bli utført ifølge den følgende prosedyren: Affiniteten av en forbindelse for delta opioidreseptoren kan bli vurdert ved anvendelse av binding av delta opioidreseptorliganden [<3>H]-naltrindol til NG108-15 nevroblastom-gliom-celler ifølge modifikasjonen av protokollen beskrevet i Law et al. (Law, P.Y., Koehler, J. E. og Loh, H.H., "Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacologv, 21: 483-491 (1982)). Law et al. Affiniteten til en forbindelse for kappa opioidreseptoren kan bli vurdert ved anvendelse av binding av [<3>H]-bremazocin til kappareseptorer som beskrevet i Robson, L.E., et al., "Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience ( Oxford), 12(2): 621-627 (1984). Robson et al. er inkorporert heri i sin helhet som referanse. For vurdering av en forbindelse for mu optioidreseptoraktiviteten blir mu-reseptorliganden [<3>H]-DAMGO (Perkin Eimer Life Sciences, Boston, Mass.; specific activity 55 Ci/mmol, 1,5 nM) anvendt med rotteforhjernevevet. Forklart i korte trekk blir bindingen initiert ved tilsetning av et råmembranpreparat av rotteforhjernevev til 96-brønn polypropylenplater inneholdende radioliganden [<3>H]-DAMGO og testforbindelse, og blir inkubert i omtrent 90 min. ved omtrent 25°C. Analysen blir terminert ved hurtig filtrering med 50 mM Tris HCI pH 7,4 på Wallac Filtermat B og opptelt på en betaplateavleser (Wallac).

Data generert kan bli analysert ved anvendelse av ICso-analyseprogramvare i Graphpad Prism. Ki-verdier kan bli beregnet ved anvendelse av Graphpad Prism ifølge den følgende formelen:

hvor IC50 er konsentrasjonen hvor 50 % av <3>H-liganden blir erstattet av en testforbindelse og KD er dissosiasjonskonstanten for <3>H-liganden ved reseptorsetet.

Biologisk aktivitet

Ki-verdier til de spesifikke forbindelsene med formel I i eksemplene 7, 8 og 9, infra, i en mu opioidreseptorbindingsanalyse til hjernevev som det beskrevet ovenfor ble bestemt. Disse forbindelsene ble alle funnet å ha Ki-verdier på omtrent 200 nM eller mindre for mu-reseptoren.

Forbindelser med formel I er biologisk fordelaktige ved at de ikke blir metabolisert av p450-isozymet CYP2D6. Denne variabiliteten i nærvær av CYP2D6 i den humane populasjonen eksisterer og det er fordelaktig å ha et medikament som ikke blir metabolisert av CYP2D6 på grunn av effektive doseringer over den humane populasjonen vil være uavhengig av CYP2D6-forskjeller.

Om en forbindelse blir metabolisert av CYP2D6 kan bli bestemt ved anvendelse av CYP2D6, f.eks. det oppnådd fra PanVera Corporation (Madison, Wisconsin). Identifikasjon av forbindelser som er substrater av CYP2D kan bli bestemt, f.eks., ifølge den følgende analysen.

Forbindelsene blir inkubert med humant rekombinant CYP2D6 BACULOSOMES™ (PanVera Corporation; Madison, Wisconsin). Mer spesielt blir forbindelsen (1uM), rCYP2D6 (2,8 pmol/ml), buffer (100 mM fosfat, pH = 7,4) og NADPH (1,67 mg/ml, Sigma Aldrich #201-210) inkubert ved 37°C. Aliquoter (50 ul) blir tatt ut ved 0, 5, 10, 20 og 30 min., og reaksjonen blir stoppet ved tilsetning av iskald natriumkarbonatbuffer (50 u,l, 20 mM, pH = 10,5, med indre standard). Den resulterende løsningen blir ekstrahert (10x volum av tert-butylmetylester) og prøver ble analysert ved LC/MS. Tap av opphavsforbindelse blir registrert, og halveringstiden til fjerning av opphavsforbindelsen blir beregnet ved anvendelse av WinNonlin.

Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPLER

FREMSTILLING 1

1-( 3, 5- difluor- fenyl)- propyliden- hydrazin

Til en omrørt løsning av 1-(3,5-difluor-fenyl)-propan-1-on (5,00 g, 29,40 mmol) i 50 ml CH3OH ble det tilsatt en løsning av hydrazon (35 % i H2O, 42,00 ml, 29,40 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 75°C i 1 t, avkjølt til omgivelsestemperatur og helt inn i like mengder av CH2CI2 og H20. Det organiske laget ble deretter samlet og vasket med en mettet løsning av NaCI. Det organiske laget ble deretter tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk for å gi en 8:1 blanding av hydrazonisomerer (5,53 g, > 95 %) som gul olje. (Hovedisomer) 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,11-7,16 (m, 2H), 6,65-6,71 (m, 1H), 5,52 (br s, 2H), 2,53 (q, J = 7,88, 2H), 1,18 (t, J = 7,05, 3H).

Følgende forbindelser ble dannet ved anvendelse av prosedyren i fremstilling 1.

1-( 3- brom- 5- fluor- fenvl)- propvliden- hvdrazin

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,54-7,55 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,54 (q, J = 7,88, 2H), 1,112 (t, 3H).

1-( 3- metoksy- fenvl)- propvliden- hvdrazin

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,15-7,24 (m, 3H), 6,80-6,83 (m, 1H), 5,41 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,88, 2H), 1,12 (t, 3H).

1-( 3- nitro- fenvl)- propvliden- hvdrazin

400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 8,48 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 2,68 (q, 2H)m 1,17 (t, 3H).

1-( 3- brom- fenvl)- propvliden- hvdrazin

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,77 (s, 1H), 7,45-7,66 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,45 (brs, 2H), 2,51 (q, 2H), 1,10 (t, 3H); MS (M+1) 227,1.

1- f3, 5- dibrom- fenvl)- propyliden- hvdrazin

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,96 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,52 (brs, 2H), 2,53 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).

1-( 3- brom- fenvl)- butyliden- hvdrazin

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,75 (s, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 5,47 (brs, 2H), 2,44-2,48 (m, 2H), 1,45-1,49 (m, 2H), 0,91-0,94 (m, 3H).

1-( 3- brom- fenvl)- 2- metyl- propvliden- hvdrazin

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,46-7,50 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,07-7,09

(m, 1H), 4,92 (brs, 2H), 2,61-2,68 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (M+1)241,1.

FREMSTILLING 2

Ekso- 3- benzvl- 6- f3, 5- difluor- fenyl)- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heksan-2, 4- dion

Til en omrørt løsning av 1-(3,5-difluor-fenyl)-propyliden-hydrazin (fremstilt som beskrevet i fremstilling 1, 5,40 g, 29,40 mmol) i 60,0 ml dioksan ved romtemperatur ble det tilsatt MnC*2. Blandingen ble omrørt i 45 min. hvorpå den svarte suspensjonen som var blitt dannet ble filtrert ut over et stykke celitt som deretter ble vasket med 20,0 ml dioksan. Den resulterende dyprøde løsningen ble deretter behandlet med 1-benzyl-pyrrol-2,5-dion i porsjoner over en periode på 20 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,75 t. Den ble deretter oppvarmet til 100°C i 21 t, avkjølt til romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk. Den lysegule oljen ble deretter behandlet med varm CH3OH og et hvitt fast stoff ble filtrert ut. Faststoffet ble omkrystallisert fra CH3OH for å gi ønsket produkt (6,46 g, 64 %) som et hvitt fast stoff. 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,37-7,40 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 3H), 6,77-6,82 (m, 2H), 6,67-6,72 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,39 (q, J = 7,47, 2H), 0,67 (t, J = 7,47 3H). ;Følgende forbindelser ble dannet ved anvendelse av prosedyren i fremstilling 2. ;Ekso- 3- benzyl- 6-( 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 6- etyl- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heksan- 2, 4- dion ;400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,37-7,40 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,12-7,15 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,39 (q, 7,47, 2H), 0,67 (t, J = 7,47, 3H). ;Ekso- 3- benzvl- 6- etyl- 6-( 3- metoksy- fenyl)- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heksan-2, 4- dion ;400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,38-7,41 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 4H), 6,83-6,85 (m, 1H), 6,75-6,79 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 1,41 (q, J = 7,47, 2H), 0,67 (t, J = 7,47). ;Ekso- 3- benzvl- 6-( 3- brom- fenvl)- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheksan- 2. 4-dion ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,36-7,43 (m, 4H), 7,15-7,30 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,40 (q, J = 7,47, 2H), 0,66 (t, J = 7,47, 3H). ;Ekso- 3- benzvl- 6- etvl- 6-( 3- nitro- fenvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heksan- 2. 4-dion ;400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 8,18-8,21 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,46 (q, 2H), 0,67 (t, 3H). ;Ekso- 3- benzvl- 6-( 3, 5- dibrom- fenyl)- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheksan-2. 4- dion ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,55 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 7H), 4,58 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,37 (q, 2H), 0,66 (t, J = 7,47, 3H). ;Ekso- 3- benzvl- 6-( 3- brom- fenyl)- 6- propvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heksan- 2, 4-dion ;400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,46-7,47 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 5H), 4,57 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,29.1,33 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 0,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ;Ekso- 3- benzyl- 6-( 3- brom- fenyl)- 6- isopropyl- 3- aza- bicyklo[ 3. 1. 0] heksan-2, 4- dion ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,37-7,40 (m, 4H), 7,21-7,30 (m, 3H), 7,12-7,18 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,18-1,25 (m, 1H), 0,67 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (M+1) 400,0. ;FREMSTILLING 3 ;Ekso- 6-( 3- amino- fenvl)- 3- benzyl- 6- etyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heksan- 2, 4-dion ;En løsning av Ekso-3-benzyl-6-etyl-6-(3-nitro-fenyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (fremstilt som beskrevet i fremstilling 2, 15,2 g, 43,4 mmol) i 150 ml etylacetat ble behandlet med 30 psi H2 og 10 % Pd (C) ;(750 mg) i 6 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom et celittstykke og konsentrert for å gi 14 g av ønsket produkt. 400 MHz <1>H NMR ;(CD3OD) 5 7,38-7,40 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,14 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58-6,61 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,36-1,42 (m, 2H), 0,65-0,71 (m, 3H); MS (M+1) 362,2. ;Ekso- N- r3- f3- benzvl- 6- etvl- 2. 4- diokso- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vl)-fenvH- metansulfonamid ;Til en omrørt løsning av Ekso-6-(3-amino-fenyl)-3-benzyl-6-etyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (fremstilt som beskrevet ovenfor, 25 g, 78,1 mmol) i etylacetat ble det tilsatt metansulfonylklorid (6,35 ml, 82,2 mmol) og trietylamin (13,1 ml, 93,8 mmol). Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Fast ppt som ble dannet ble filtrert ut og den gjenværende løsningen ble behandlet med 1N HCI, saltvann og vann. Det organiske laget ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert. Det gjenværende råmaterialet ble triturert med Et20 for å gi 30 g av ønsket produkt 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,40-7,46 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 5H), 7,11-7,20 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 0,65-0,71 (m, 3H); MS (M+1) 399,2. ;EKSEMPEL 1 ;Ekso- N- r3-( 3- benzvl- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)-fenyllmetansulfonamid ;Til en avkjølt oppslemming av Ekso-N-[3-(3-benzyl-6-etyl-2,4-diokso-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl)-fenyl]-metansulfonamid (fremstilt som beskrevet ovenfor, 30 g, 75,4 mmol) i THF ved -5°C ble det tilsatt natriumborhydrid (6,0 g, 158,3 mmol), etterfulgt av sakte tilsetning av bortrifluorid i etyleterat (26,8 ml, 211,1 mmol). Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 2 t. Den ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og piperazin (30 g) ble forsiktig dråpevis tilsatt i 300 ml H20. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med Et20. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med Et20 og de kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Rensing ga 19,2 g av ønsket produkt. 400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,28-7,33 (m, 4H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,82-2,88 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 2H), 0,83 (t, 3H). ;EKSEMPEL 2 ;Ekso- 3- benzvl- 6- f3, 5- difluor- fenyl)- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heksan ;I flamme-tørket glassbeholder under N2, ble Ekso-3-benzyl-6-(3,5-difluor-fenyl)-6-etyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (fremstilt som beskrevet i fremstilling 2, 2,95 g, 8,64 mmol) og natriumborhydrid (689 mg, 18,15 mmol) kombinert i 100 ml vannfri THF. Blandingen ble avkjølt til -5°C og bortrifluoriddietyletrat (2,67 ml, 24,19 mmol) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 2 t. Den ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 3 t. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og piperazin (4,46 g, 51,85 mmol) ble forsiktig dråpevis tilsatt i 30 ml H2O. Reaksjonen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 18 t. Blandingen ble deretter latt bli avkjølt til romtemperatur, hvorpå den ble fortynnet med H20 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket to ganger med H2O, vasket én gang med en mette løsning av NaCI, og tørket over MgS04. Væsken ble deretter konsentrert under redusert trykk for å gi ønsket produkt (2,62 g, 97 %) som en klar, fargeløs olje. 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,27-7,32 (m, 5H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 1H), 3,65 (br s, 2H), 3,03 (d, 2H), 2,79 (br s, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,74 (s, 2H), 0,83 (t, 3H). ;Følgende forbindelser ble dannet ifølge prosedyren i eksempel 2. ;Ekso- 3- benzyl- 6-( 3- brom- 5- fluor- fenyl)- 6- etyl- 3- aza- bicyklo[ 3. 1. 0] heksan 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,23-7,32 (M, 4H), 7,15-7,22 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,04 (d, J = 10,0, 2H), 2,76, 2,78 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,73 (d, J = 1,6, 2H), 0,83 (t, 3H). ;Ekso- 3- benzyl- 6-( 3- brom- fenyl)- 6- etyl- 3- aza- bicyklo[ 3. 1. 0] heksan 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,39-7,40 (m, 1H), 7,21-7,34 (m, 6H), 7,09-7,18 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,05 (d, J = 9,54, 2H), 2,77-2,81 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,47, 3H). ;Ekso- 3- benzvl- 6- f3, 5- dibrom- fenyl)- 6- etyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 0lheksan 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,43 (s, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 3,63 (s, 2H), 3,03 (d, J = 9,54, 2H), 2,73-2,76 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,47, 3H); MS (M+1) 436,0. ;Ekso- 3- benzvl- 6- etvl- 6-( 3- metoksv- fenyl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heksan 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,22-7,35 (m, 5H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 6,71-6,74 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,06 (d, J = 9,54, 2H), 2,81-2,84 (m, 2H), 2,08 (q, 2H), 1,80-1,82 (m, 2H), 0,88-0,91 (m, 3H); MS (M+1) 308,2. ;Ekso- 3- benzvl- 6-( 3- brom- fenvl)- 6- propyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heksan 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,38-7,39 (m, 1H), 7,07-7,33 (m, 8H), 3,65 (s, 2H), 3,05 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,75-2,78 (m, 2H), 2,00-2,27 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,17-1,27 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ;Ekso- 3- benzvl- 6-( 3- brom- fenvl)- 6- isopropyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heksan 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,19-7,41 (m, 7H), 7,06-7,14 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,00 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,58-2,61 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 6H). ;Eksempel 3 ;Ekso- 2- metoksv- etansulfonsvre r3-( 3- benzvl- 6- etvl- 3- aza-bicvklor3. 1. 0lheks- 6- yl)- fenyll- amid ;Til en omrørt løsning av Ekso-3-benzyl-6-(3-brom-fenyl)-6-etyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan (fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 3,2 g, 8,98 mmol) i 25 ml vannfri toluen ved romtemperatur ble det tilsatt benzofenonimin (1,81 ml, 10,8 mmol), BINAP (8 mg, 0,013 mmol), palladium (II) acetat (2,0 mg, 0,009 mmol) og natrium tert-butoksid (1,2 g, 12,57 mmol). Blandingen ble avkjølt til -78°C og deoksygenert med vakuum/N2 spyling. Blandingen ble oppvarmet ved svakt tilbakeløp i 16 timer og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med 7 ml konsentrert HCI og 30 ml vann og ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og pH ble justert til 12 med 1N NaOH. Lagene ble separert, det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml) og de kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert for å gi 1,87 g produkt. Rå anilin ble anvendt i neste trinn uten rensing. ;Til en omrørt løsning av anilin (1,0 g, 3,42 mmol) fremstilt ovenfor i 10 ml vannfri pyridin ved 0°C ble det tilsatt 2-metoksy-etansulfonylklorid (814 mg, 5,13 mmol). Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Kald mettet NaHC03 ble tilsatt og blandingen ble fortynnet med etylacetat. Lagene ble separert, det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04 og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi med 70 % etylacetat/heksaner for å gi 1,1 g av rent produkt. 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,23-7,30 (m, 5H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 415,1. ;De følgende forbindelser ble dannet ifølge prosedyren i eksempel 3. ;Ekso- 1 - metyl- 1 H- imidazol- 4- sulfonsyre r3-( 3- benzyl- 6- etyl- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenvH- amid ;400 MHz 1H NMR(CDCI3)5 7,41 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 6H), 6,91-7,11 (m, 4H), 3,67 (bs, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,80-2,95 (brm, 4H), 1,91-1,95 (m, 2H), 1,71 (brs, 2H), 0,70 (t, 3H); MS (M+1) 437,0. ;Ekso- N- r3- f3- benzvl- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- 5- fluor- fenvn-metansulfonamid ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,28.7,34 (M, 5H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,73-6,76 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,00-3,04 (m, 5H), 2,76-2,80 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,72-1,74 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 389,1. ;Ekso- N- r3- f3- benzvl- 6- propyl- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vl)- fenvn-metansulfonamid ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,28-7,30 (m, 4H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,02 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,75-2,77 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,71-1,73 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H). ;Ekso- N- r3- f3- benzvl- 6- isopropyl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenvn-metansulfonamid ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,28-7,31 (m, 4H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,01-7,09 ;(m, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,95-2,99 (m, 5H), 2,84-2,86 (m, 2H), 2,55-2,59 (m, 1H), 1,75-1,77 (m, 2H), 0,82 (d, J = 7,1 Hz, 6H). ;Ekso- N- r3- f3- benzvl- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- 5- cvano- fenvn-metansulfonamid ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,20-7,31 (m, 8H), 3,63 (s, 2H), 3,04-3,07 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,74-2,78 (m, 2H), 2,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71-1,72 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 396,3. ;Ekso- etansulfinsyre r3-( 3- benzyl- 6- etyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl)-fenvll- amid ;400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,17-7,34 (m, 6H), 6,99-7,07 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 2,81-2,83 (m, 2H), 2,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82-1,84 (m, 2H), 1,31-1,34 (m, 3H), 0,79-0,83 (m, 3H); MS (M+1) 385,3. ;EKSEMPEL 4 ;Ekso- 3-( 3- benzvl- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vh- benzamid ;Til en omrørt løsning av ekso-3-benzyl-6-(3-brom-fenyl)-6-etyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan (fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 5,0 g, 14,0 mmol) i 75 ml vannfri DMF ved romtemperatur ble det tilsatt sinkcyanid (2,5 g, 21,0 mmol) o tetrakistrifenylfosfinpalladium (0) (8,1 g, 7,0 mmol). Blandingen ble avkjølt til -78°C og deoksygenert med vakuum/N2-spyling. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet ved 85°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat og vann. Lagene ble separert, det vandige laget ekstrahert med etylacetat, det kombinerte organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert gjennom en liten silikagelplugg. Løsningen ble konsentrert for å gi rå nitril (3,4 g), som ble anvendt uten rensing. ;Til en omrørt løsning av nitril fremstilt ovenfor (3,4 g, 11,2 mmol) i 90 ml DMSO ved romtemperatur ble det tilsatt 30 % H202 (5,7 ml, 56 mmol) og kaliumkarbonat (216 mg, 1,57 mmol). Etter omrøring i 3,5 timer ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgSO\4 og konsentrert for å gi 3,17 g produkt. 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,30-7,39 (m, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,70-6,71 (m, 1H), 6,61-6,63 (m, 1H), 6,49-6,51 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,56 (brs, 2H), 3,04-3,10 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 0,85-0,89 (m, 3H). ;Den følgende forbindelsen ble dannet ifølge prosedyren i eksempel 4. ;Ekso- 3-( 3- benzyl- 6- etyl- 3- aza- bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- 5- fluor- benzamid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,47 (s, 1H), 7,21-7,34 (m, 6H), 7,07-7,10 (m, 1H), 6,07 (brs, 1H), 5,90 (brs, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,03-3,08 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 0,82 (t, 3H); MS (M+1) 339,2. ;Ekso- 3-( 3- benzvl- 6- propyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl)- benzamid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,75-7,77 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 6H), 6,59 (brs, 1H), 6,54 (brs, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,06 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,18-1,25 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ;EKSEMPEL 5 ;Ekso- 3-( 3- benzvl- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenol ;Til en omrørt løsning av ekso-3-benzyl-6-etyl-6-(3-metoksy-fenyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan (fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 2,63 g, 8,55 mmol) i 42 ml vannfri metylenklorid ved -78°C ble det tilsatt TBAI (7,9 g, 21,4 mmol) og en 1M bortrikloridløsning 38,5 ml, 38,5 mmol). Reaksjonen ble varmet til 0°C og omrørt i 3 timer. Kald vandig NaHC03 ble tilsatt, reaksjonen ble fortynnet med metylenklorid og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi for å gi ønsket fenol. 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,21-7,38 (m, 5H), 7,05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,59-6,61 (m, 1H), 6,00 (brs, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,79-2,95 (m, 4H), 1,82-1,88 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 2H), 0,81-0,85 (m, 3H); MS (M+1) 294,5. ;EKSEMPEL 6 ;Ekso- 6-( 3. 5- difluor- fenvl)- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heksan ;Til en omrørt løsning av ekso-3-benzyl-6-(3,5-difluor-fenyl)-6-etyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heksan (fremstilt som beskrevet i eksempel 2, 459 mg, 1,465 mmol) og amoniumformat (277 mg, 4,395 mmol) i 14,0 ml CH3OH ble det tilsatt palladium på karbon (10 % Pd, 184 mg). Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 4 t, avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom et stykke celitt og vasket med CH3OH. Filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk for å gi oljete hvite faststoffer (343 mg). Faststoffene ble deretter oppløst i CH2CI2, gjort basisk med 1M NaOH (aq) og nøytralisert med HCI (aq) og NaHC03 (aq). Det vandige laget ble deretter ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk for å gi ønsket produkt (105 mg, 32 %) som en klar, fargeløs olje. 400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 6,83-6,90 (m, 2H), 6,68-6,77 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 3H), 3,19 (d, J = 12,4, 1H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,86-1,87 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 3H). ;Alternative reaksjonsbetingelser for denne prosessen er beskrevet som i eksemplet nedenfor. ;Ekso- 3-( 6- etyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl)- 5- fluor- benzamid ;I en 500 ml Parr flaske ble ekso-3-(3-benzyl-6-etyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl)-5-fluor-benzamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 7, 1,40 g, 4,14 mmol) oppløst i 60 ml metanol ved romtemperatur. Til denne løsningen ble det tilsatt 350mg 10 % Pd(C). Blandingen ble hydrogenert under 50 psi H2 ved 60°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en celittplugg og stykket ble vasket flere ganger med metanol. Den resulterende løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 1,3 g av ønsket produkt. 400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,23-3,31 (m, 2H), 2,33 (brs, 2H), 1,63-1,69 (m, 2H), 0,85 (t, 3H); MS (M+1) 249,1. ;De følgende eksempler ble dannet ifølge de to prosedyrene i eksempel 6. ;Ekso- N- r3-( 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- 5- fluor- fenvn-metansulfonamid ;400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 6,89 (s, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 6,69-6,72 (m, ;1H), 3,21-3,28 (m, 2H), 3,05-3,08 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,92-1,94 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 299,1. ;Ekso- 3-( 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenol ;400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66-6,70 (m, 2H), 6,57-6,59 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 0,79-0,84 (m, 3H); MS (M+1) 204,3. ;Ekso- N- r3-( 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vl)- fenyll- metansulfonamid 400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,29 (t, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 0,86 (t, 3H). ;Ekso- 3-( 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- benzamid 400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,61-7,80 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 2H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 2H), 0,79 (t, 3H); MS (M+1) 231,3. ;Ekso- 1 -metyl-1 H- imidazol- 4- sulfonsyre r3-( 6- etyl- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenvn- amid ;400 MHz 1H NMR(CD3OD)5 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,15-3,18 (m, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,53-1,58 (m, 2H), 0,72 (t, 3H); MS (M+1) 347,3. ;Ekso- 2- metoksv- etansulfonsvre r3-( 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vl)-fenyll- amid ;400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,02-7,21 (m, 4H), 3,79-3,84 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 5H), 3,21-3,31 (m, 4H), 1,84-1,87 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 325,1. ;Ekso- N- r3- f6- propyl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenvn-metansulfonamid ;400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,23-7,26 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,04-2,06 (m, 2H), 1,57-1,61 (m, 2H), 1,21-1,26 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ;Ekso- N- r3- f6- isopropyl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenvn-etansulfonamid ;400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,20-7,24 (m, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 2H), 3,17 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 6H). ;Ekso- 3-( 6- propyl- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vl)- benzamid 400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,77-7,79 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 2H), d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,14-2,16 (m, 2H), 1,57-1,61 (m, 2H), 1,16-1,22 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ;Ekso- etansulfonsvre r3-( 6- etvl- 3- aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl)- fenyllamid 400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,01-7,21 (m, 4H), 3,18-3,21 (m, 2H), 2,99-3,05 (m, 4H), 1,88-1,90 (m, 2H), 1,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 295,2. ;EKSEMPEL 7 ;Generell prosedyre for fremstilling av forbindelser ifølge formel ( XXII) ved reduktiv alkvlering ;Til en omrørende løsning av 1,0 ekv. av en forbindelse med XVIII i metylenklorid (0,2 M) ved romtemperatur ble det tilsatt aldehyd ifølge formel XIX (2,0 ekv.), eddiksyre (2,0 ekv.) og natriumtriacetoksyborhydrid (2,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i opptil 24 timer. Blandingen ble deretter stoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfri MgSCv* og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende råmaterialet ble renset ved flashkromatografi for å gi ønskede tertiære aminer i 40-95 % utbytte.

Følgende forbindelser ble dannet ved anvendelse av ovennevnte prosedyre i eksempel 7, begynnende med hensiktsmessig utgangsamin ifølge formel (XVIII) og hensiktsmessig aldehydreagens med formel (XIX).

Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene oppført nedenfor bli fremstilt som følger. Til en omrørt løsning av forbindelsene ifølge generell formel (XXII) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 7, 1,0 ekv.) i et egnet løsningsmiddel så som metyletylketon, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0,1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt hensiktsmessig syre, så som sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (1,0 ekv.) i én porsjon. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i opptil 18 timer hvorpå et presipitat ble dannet. Filtrering av faststoffet og tørking under redusert trykk ga ønskede salter.

Ekso- N-( 3-( 6- etvl- 3- r3- f1- hydroksy- cykloheksyl)- propyn- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- fenvl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,16-7,23 (m, 2H), 6,98-7,09 (m, 3H), 2,94-2,97 (m, 4H), 2,81-2,84 (m, 2H), 2,516 (s, 2H), 1,21-1,94 (m, 16H), 0,76 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1] 421,2.

Ekso- N-( 3-( 6- etvl- 3- r3-( 1- hvdroksv- cvkloheksvl)- propvn- 3- aza-bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenyl)- metansulfonamidsitrat S.m.p. 85-90°C.

Ekso- N-( 3-( 6- etyl- 3- r3- f1- hydroksymetyl- cyklopentyl)- propvn- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- fenvl)- metansulfonamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,19-7,23 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,00-3,02 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 4H), 1,53-1,59 (m, 4H), 1,31-1,48 (m, 5H), 1,28-1,20 (m, 3H), 0,78 (t, J = 7,6, 3H); MS (m+1) 421,2.

Ekso- 1-( 3- r6-( 3, 5- difluor- fenvl)- 6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 3- vn-propyD- cykloheksanol

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 6,68-6,74 (m, 2H), 6,54-6,6 (m, 1H), 2,87-2,93 (m, 4H), 2,49-2,52 (m, 2H), 1,76-1,96 (m, 4H), 1,19-1,66 (m, 14H), 0,80 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 364,2.

Ekso- 3- l" 6- etvl- 3- r3-( 1- hvdroksv- cvkloheksvl)- propvn- 3- aza-bicvklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,69 (s, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,01-3,04 (m, 2H), 2,84, 2,87 (m, 2H), 2,54-

2,57 (m, 2H), 1,82-1,84 (m, 2H), 1,74-1,75 (m, 2H), 1,17-1,72 (m, 8H), 0,73 (t, J = 7,2, 3H); MS (m+1) 371,2.

Ekso- 2- metoksy- etansulfonsyre f3-( 6- etyl- 3- r3- f 1 - hydroksv-cykloheksyl)- propyll- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenvl)- amid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,19 (t, J = 8,0, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 2H), 3,78-3,80 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18-3,21 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,53 (s, 2H), 1,73-1,83 (m, 4H), 1,19-1,62 (m, 14H), 0,79 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 465,1.

Ekso- 2- metoksy- etansulfonsyre f3-( 6- etyl- 3- r3- f 1 - hydroksy-cvkloheksvl)- propyll- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl>- fenvl)- amidsitrat S.m.p. 120-124°C.

Ekso- N-( 3-( 6- etvl- 3- r3-( 1- hvdroksv- cvkloheksvl) propvn- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- 5- fluor- fenyl)- metansulfonamid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 6,84-6,88 (m, 2H), 6,68-6,71 (m, 1H), 2,97, 2,99 (m, 5H), 2,82-2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,73-1,78 (m, 4H), 1,23-1,64 (m, 14H), 0,78 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 439,3.

Ekso- N-( 3-( 6- etvl- 3- r3- f1- hydroksy- cykloheksyl)- propyn- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 6- yl>- 5- fluor- fenyl)- metansulfonamidbesvlat S.m.p. 85-88°C.

Ekso- 3- l" 6- etvl- 3- r3-( 1- hvdroksv- cvkloheksvl)- propvn- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- 5- fluor- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,47 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,02-3,04 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,87-1,88 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,19-1,624 (m, 14H), 0,780 (t, J = 7,4); MS (m+1) 389,2.

Ekso- 3- l" 6- etyl- 3- r3-( 1- hvdroksy- cykloheksyl)- propvn- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- 5- fluor- benzamidtosylat

S.m.p. 118-123°C.

Ekso- 1 - metyl- 1 H- imidazol- 4- sulfonsyre ( 3- 16- etyl- 3- f3-( 1 - hydroksy-cykloheksyl)- propyll- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenvl)- amid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,44 (s, 1H), 7,22-7,23 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,90-6,92 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,91-2,94 (m, 2H), 2,80-2,83 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,21-1,76 (m, 17H), 0,64 (t, J = 7,4); MS (m+1) 487,2.

Ekso- 1 -metyl-1 H- imidazol- 4- sulfonsyre ( 3- 16- etyl- 3- f3-( 1 - hydroksv-cykloheksyl)- propyll- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenvl)- amidsitrat S.m.p. 145-148°C.

Ekso- 3- l" 6- etyl- 3- r3-( 1- hvdroksy- cykloheksyl)- propvn- 3- aza-bicvklor3. 1 . OIheks- 6- vlMenol

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,03 (t, J = 7,6, 1H), 6,63-6,67 (m, 3H), 3,04-3,07 (m, 2H), 2,61-2,64 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,72-1,75 (m, 2H), 1,17-1,65 (m, 17H), 7,6 (t, J = 7,2, 3H); MS (m+1) 344,3.

Ekso- 3- l" 6- etvl- 3- r3-( 1- hvdroksv- cvkloheksvl)- propvn- 3- aza-bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vlMenolsitrat

S.m.p. 147-153°C.

Ekso- N- 3-( 6- etvl- 3- r3-( 1- nitro- cvkloheksvl)- propvn- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,21-7,26 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,94-2,96 (m, 2H), 2,69-2,73 (m, 2H), 2,38-2,43 (m, 4H), 1,93 (q, J = 7.47 Hz, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 5H), 1,31-1.48 (m, 5H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 450,3.

Ekso- N-( 3-( 3- r3-( 1- amino- cykloheksyl)- propvn- 6- etyl- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,14-7,17 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 3,26-3,35 (brs, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,73-2,75 (m, 2H), 2,36-2,39 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 1,69 (s, 2H), 1,21-1,39 (m, 14H), 0,73-0,76 (m, 3H); MS (M+1) 420,3.

Ekso- N-( 1-( 3- r6- etyl- 6-( 3- metansulfinvlamino- fenyl)- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 3- vn- propyl>- cvkloheksvl)- acetamid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,04-7,07

(m, 2H), 5,29 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,83-2,90 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75-1,79 (m, 4H), 1,25-1,52 (m, 10H), 0,79 (t, J = 7,9 Hz, 3H); MS (M+1) 462,3.

Ekso- N-( 3-( 6- etvl- 3- r2-( 2- hvdroksv- indan- 2- yl)- etvn- 3- aza-bicyklor3. 1. 01heks- 6- vl>- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 6,99-7,21 (m, 8H), 2,94-3,14 (m, 8H), 2,93 (s, 3H), 2,88-2,91 (m, 2H), 1,85 (brs, 4H), 1,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7m5 Hz, 3H); MS (M+1) 441,2.

Ekso- 3-{ 6- etvl- 3- r2-( 2- hvdroksv- indan- 2- vl)- etvll- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,69-7,71 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 5,92 (brs, 1H), 2,93-3,11 (m, 8H), 2,86-2,88 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 4H), 1,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 391,1.

Ekso- 3- l" 3- r3-( 1- hydroksy- cvkloheksyl)- propyn- 6- propyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,69-7,70 (m, 1H), 7,53.7,56 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 6,24 (brs, 1H), 6,00 (brs, 1H), 2,90 (s, 4H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,69-1,73 (m, 2H), 1,12-1,59 (m, 16H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 385,5.

Ekso- N-( 3-( 3- r3-( 1- hvdroksy- cykloheksyl)- propvll- 6- propyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,15-7,19 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98-7,02 (m, 2H), 2,93 (s, 5H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,77-1,78 (m, 2H), 1,12-1,66 (m, 18H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 435,3.

Ekso- N-( 3-( 3- r3-( 1- cvano- cvkloheksvl)- propvn- 6- etvl- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,18-7,22 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 3H), 2,95-2,97 (m, 5H), 2,77-2,78 (m, 2H), 2,45-2,48 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 4H), 1,50-1,74 (m, 11H), 1,12-1,22 (m, 3H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 430,3.

Ekso- 2- metoksy- etansulfonsyre ( 3-( 3- r3-( 1- hydroksy- cykloheksyl)-propvn- 6- propyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenvl)- amid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09-7,10 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (brs, 2H), 3,06 (brs, 2H), 2,90 (brs, 2H), 1,87 (brs, 2H), 1,15-1,67 (m, 18H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 479,3.

Ekso- 3- l" 3- r3-( 1- cvano- cvkloheksvl)- propvn- 6- etvl- 3- aza-bicvklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,70-7,71 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 6,20 (brs, 1H), 6,02 (brs, 1H), 2,98 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,75-2,77 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 4H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,50-1,72 (m, 9H), 1,09-1,22 (m, 3H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 380,3.

Ekso- N-( 3-( 3- r3-( 1- cyano- cyklopentyl)- propvn- 6- etyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- fenyl)- etansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,19-7,21 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 3H), 2,94-2,96 (m, 5H), 2,84-2,86 (m, 2H), 2,49-2,52 (m, 2H), 2,09-2,14 (m, 2H), 1,53-2,08 (m, 14H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 416,1.

Ekso- 3- l" 3- r3-( 1- cyano- cyklopentyl)- propvn- 6- etyl- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,70-7,71 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 6,27 (brs, 1H), 6,21 (brs, 1H), 2,97 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,91 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52-1,84 (m, 12H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 366,3.

Ekso- 2- metoksv- etansulfonsvre ( 3-( 3- r3- M- cvano- cvklopentvl)- propyll-6- etvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vlMenvl)- amid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,16-7,20 (m, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,77-2,79 (m, 2H), 2,46-2,49 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 2H), 1,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52-1,83 (m, 12H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 460,3.

Ekso- N- 1-( 3- r6- f3- metansulfonvlamino- fenyl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 3-yll- propyl}- cykloheksyl)- benzamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,69-7,71 (m, 2H), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,16-2,18 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 4H), 1,72 (s, 2H), 1,27-1,57 (m, 10H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 524,3.

Ekso- N-( 1-( 3- r6- etvl- 6-( 3- metansulfonvlamino- fenvl)- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 3- vn- propyl>- cvkloheksvl)- isobutvramid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,17-7,21 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,87 (s, 4H), 2,44 (brs, 2H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 2H), 1,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,16-1,55 (m, 10H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 490,4.

Ekso- N-( 3-( 3- r3-( 1- hvdroksy- cykloheksyl)- propvll- 6- isopropyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,17-7,21 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 3H), 3,09-3,12 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,82-2,84 (m, 2H), 2,57 (brs, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1,19-1,64 (m, 14H), 0,81 (d, J = 7,1 Hz, 6H); MS (M+1) 435,3.

Ekso- 2- metoksy- etansulfonsyre ( 3-( 3- r3-( 1- hydroksy- cykloheksyl)-propvn- 6- isopropyl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl>- fenvl)- amid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,15-7,19 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 3H), 3,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03-3,05 (m, 2H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,95-1,99 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,22-1,64 (m, 14H), 0,81 (d, J = 7,1 Hz, 6H); MS (M+1) 479,3.

Ekso- N-( 3-( 3- r3- cis-( 3- brom- fenvl)- 3- hvdroksv- cvklobutvlmetvn- 6- etvl- 3-aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenyl)- metansulfonamid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,63-7,64 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 3H), 3,00-3,02 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,87-2,89 (m, 2H), 2,66-2,70 (m, 4H), 2,08-2,15 (m, 3H), 1,81-1,86 (m, 4H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 519,2, 521,3.

Ekso- N-( 3- r6- etvl- 3-( cis- 3- hvdroksv- 3- fenyl- cvklobutvlmetvl)- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yll- fenyl}- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,52-7,54 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,16-7,17 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 2H), 3,30-3,32 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,77-2,82 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 5H), 1,73-1,79 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 441,3.

Ekso- 3-( 3- r3- cis-( 3- brom- fenvl)- 3- hvdroksv- cvklobutvlmetvn- 6- etvl- 3-aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- benzamid

400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,75-7,76 (m, 1H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,32-7,50 (m, 4H), 7,24-7,28 (m, 1H), 3,09-3,12 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 2,74-2,76 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,05-2,07 (m, 3H), 1,94-1,95 (m, 3H), 1,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 471,2.

Ekso- 3- r6- etyl- 3-( cis- 3- hvdroksy- 3- fenyl- cyklobutylmetyl)- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- vn- benzamid

400 MHz 1H NMR(CD3OD)5 7,78 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,34-7,52 (m, 4H), 7,24-7,27 (m, 1H), 3,94 (brs, 2H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,09 (brs, 2H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,33-2,35 (m, 2H), 2,17-2,29 (m, 3H), 1,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 391,2.

Ekso- 3- l" 6- etyl- 3- r3-( 1- hvdroksymetyl- cyklopentyl)- propvn- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,70 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 6,29 (brs, 1H), 6,02 (brs, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,87 (s, 4H), 2,42-2,45 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 4H), 1,51-1,54 (m, 4H), 1,29-1,50 (m, 8H), 0,73-0,77 (m, 3H); MS (M+1) 371,3.

Ekso- N-( 3- l3- r3-( 1- hvdroksvmetvl- cvklopentvl)- propvn- 6- isopropyl- 3-aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl>- fenyl)- metansulfonamid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,16-7,20 (m, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,12-3,14 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,52-2,55 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,84-1,85 (m, 2H), 1,30-1,58 (m, 12H), 0,80 (d, J = 7,1 Hz, 6H); MS (M+1) 435,3.

Ekso- 1- r6- etvl- 6-( 3- metansulfonvlamino- fenyl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks-3- vlmetvn- cvkloheksankarboksvlsyreamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,62 (brs, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 6,99-7,09 (m, 2H), 6,68 (brs, 1H), 5,75 (brs, 1H), 2,99-3,08 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,66 (s, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 4H), 1,43-1,53 (m, 5H), 1,19-1,31 (m, 3H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 420,3.

Ekso- N- l" 3- r6- etvl- 3-( cis- 1- hvdroksv- 3- fenvl- cvklobutvlmetvl)- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 6- vn- fenvl>- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,02-7,29 (m, 9H), 3,12-3,16 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,47-2,59 (m, 3H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,15-2,18 (m, 1H), 1,80-1,89 (m, 4H), 0,80-0,84 (m, 3H); MS (M+1) 441,3.

Ekso- 3- r6- etvl- 3- fcis- 1- hvdroksv- 3- fenvl- cvklobutvlmetvl)- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- vn- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,73-7,74 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,14-7,41 (m, 7H), 6,20 (brs, 1H), 5,70 (brs, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 2,95-3,11 (m, 6H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,31-2,37 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 0,79-0,83 (m, 3H); MS (M+1) 391,3.

Ekso- N- f3- r3- fcis- 1 - hvdroksy- 3- fenvl- cyklobutylmetyl)- 6- isopropvl- 3-aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yll- fenyl}- metansulfonamid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,14-7,28 (m, 6H), 7,01-7,09 (m, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,05-3,07 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (M+1) 455,3.

Ekso- 2-( 2-[ 6- etyl- 6-( 3- metansulfonylamino- fenyl)- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 3- vn- etvl>- indan- 2- karboksvlsvretert- butvl ester 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,02-7,19 (m, 6H), 7,00-7,01 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,79-2,89 (m, 6H), 2,43-2,47 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 4H), 1,72-1,74 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 525,3.

Ekso- 2-|" 2- r6- etyl- 6-( 3- metansulfonvlamino- fenyl)- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 3- yll- etyl}- indan- 2- karboksylsyre 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 6,99-7,13 (m, 7H), 6,85-6,87 (m, 1H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,44 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 5H), 2.72 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,02-2,04 (m, 2H), 1,86-1,88 (m, 2H), 1,52-1,54 (m, 2H), 0,70 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 469,3.

Ekso- 2-|" 2- r6- etvl- 6-( 3- metansvlfonvlamino- fenyl)- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 3- yll- etyl}- indan- 2- karboksylsyreamid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,07-7,23 (m, 7H), 7,01-7,03 (m, 1H), 6,51 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 3,40 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,90-2,99 (m, 9H), 2,63-2,66 (m, 2H), 1,93-1,97 (m, 2H), 1,77-1,82 (m, 4H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 468,3.

Ekso- N-( 3-( 6- etyl- 3- r2- f2- hydroksymetyl- indan- 2- yl)- etvn- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,18-7,22 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 6H), 6,97-6,99 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,31-3,34 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,71-2,77 (m, 4H), 2,66 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 1,87-1,89 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 455,3.

Ekso- N-( 3-( 6- etvl- 3- r2- nitro- indan- 2- vl)- propvn- 2- aza- bicvklor3. 1. 01heks-6- yl>- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,14-7,23 (m, 5H), 6,99-7,08 (m, 3H), d, J = 17,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 2,93-2,96 (m, 5H), 2,72-2,74 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 2H), 1,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72-1.73 (m, 2H), 1,40-1,47 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 484,4.

Ekso- 3-( 6- etvl- 3- r3-( 2- nitro- indan- 2- vl)- propvn- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks-6- yl}- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,70-7,72 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 4H), 6,13 (brs, 1H), 5,93 (brs, 1H), 3,87 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,72-2,74 (m, 2H) (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,13-2,19 (m, 2H), 1,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,42-1,48 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 434,4.

Ekso- N-( 3-( 3- r3-( 2- amino- indan- 2- yl)- propvn- 6- etvl- 3- aza-bicyklor3. 1. 01heks- 6- vl>- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,18-7,29 (m, 6H), 7,05-7,10 (m, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,22 (ABq, AAB=42,8 Hz, J = 17,0 Hz, 4H), 2,93-3,08 (m, 7H), 2,15 (s, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 454,4.

Ekso- 3-( 3- r3-( 2- amino- indan- 2- yl)- propvn- 6- etvl- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,69 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 4H), 6,51 (brs, 1H), 6,28 (brs, 1H), 2,79-2,99 (m, 10H), 2,47 (brs, 2H), 1,56-1,85 (m, 8H), 0,70-0,73 (m, 3H); MS (M+1) 404,4.

Ekso- 3-( 3-[ 3-( 2- acetylamino- indan- 2- yl)- propyl]- 6- etyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,71 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 4H), 6,25 (brs, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,85 (brs, 1H), 3,30 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,86-2,91 (m, 4H), 2,46-2,50 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,83-1,86 (m, 4H), 1,44-1,49 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 446,4.

Ekso- N-( 2-( 3- r6- etyl- 6-( 3- metansulfonvlamino- fenyl)- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 3- vl>- propvl- indan- 2- vl)- acetamid 400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,07-7,19 (m, 7H), 6,98-7,00 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,30 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 7H), 2,53-2,57 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,74-1,86 (m, 4H), 1,52-1,54 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 496,4.

Ekso- etansulfonsvre ( 3-( 6- etvl- 3- r3-( 1- hvdroksv- cvkloheksvl)- propyll- 3-aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl}- fenyl)- amid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,15-7,19 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,96-6,98 (m, 1H), 3,06 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96-2,98 (m, 2H), 2,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,51-2,52 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,72 (q, J = 7,5

Hz, 2H), 1,43-1,64 (m, 9H), 1,29-1,42 (m, 8H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 435,4.

EKSEMPEL 8

Generell prosedyre for fremstilling av forbindelser med formel ( XXIII) Til en omrørende løsning av en forbindelse med formel (XVIII) i etanol (0,1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt trietylamin (3 ekv.) og hensiktsmessig reagens ifølge formel (XXI) (1,2 ekv.). Den resulterende blandingen blir oppvarmet til 80°C i 1-5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen blir konsentrert under redusert trykk og det resulterende råmaterialet ble renset ved flashkromatografi for å gi ønskede tertiære aminer i 50-90 % utbytte.

Følgende forbindelser ble dannet ved anvendelse av ovennevnte prosedyre i eksempel 8, begynnende med hensiktsmessig utgangsamin ifølge formel (XVIII) og hensiktsmessig reagens med formel (XXI).

Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene angitt nedenfor bli fremstilt som følger. Til en omrørt løsning av forbindelsene med generell formel (XXIII) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 8, 1,0 ekv.), i et egnet løsningsmiddel så som metyletylketon, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0,1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt hensiktsmessig syre, så som sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (1,0 ekv.) i én porsjon. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i opptil 18 timer hvorpå et presipitat ble dannet. Filtrering av faststoffet og tørking under redusert trykk ga ønskede salter.

Ekso- 3- r6- etvl- 3- f2- hvdroksv- indan- 2- vlmetvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks-6- yll- 5- fluor- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,52-7,53 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 5H), 6,18-6,25 (m, 2H), 3,22-3,2 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,86-1,95 (m, 4H), 0,82-0,83 (m, 3H).

Ekso- N-( 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- indan- 2- ylmetvl)- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yll- fenyl}- metansulfonamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,10-7,25 (m, 7H), 6,99-7,05 (m, 1H), 3,19-3,22

(m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,96-2,98 (m, 7H), 2,81 (s, 2H), 1,83-1,90 (m, 4H), 0,830 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 427,1.

Ekso- N-( 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- indan- 2- ylmetvl)- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 6- vn- fenyl>- metansulfonamidmesvlat S.m.p. 210-230°C.

Ekso- 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- indan- 2- vlmetvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks-6- yll- benzamid

400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7,76 (s, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,0-7,09 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 2,98-3,00 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,4, 3H).

Ekso- 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- indan- 2- vlmetvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks-6- vll- benzamidsitrat

S.m.p. 120-124°C.

Ekso- 2- metoksy- etansulfonsyre { 3- r6- etyl- 3-( 2- hvdroksy- indan- 2-ylmetyl)- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- vn- fenyl>- amid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,10-7,27 (m, 6H), 7,00-7,07 (m, 2H), 3,75-3,78 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 3,01-3,0 (m, 2H), 2,93-2,97 (m, 4H), 2,800 (s, 2H), 1,80-1,89 (m, 4H), 0,82-0,89 (m, 3H); MS (m+1) 471,2.

Ekso- N-( 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- indan- 2- vlmetvl)- 3- aza-bicyklor3. 1. 01heks- 6- yn- 5- fluor- fenyl>- metansulfonamid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,19-7,20 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,83-6,84 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 3,19-3,21 (m, 2H), m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 2,94-3,02 (m &H), 2,81 (s, 2H), 1,79-1,90 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 445.3.

Ekso- 1 -metyl-1 H- imidazol- 4- sulfonsyre ( 3- r6- etyl- 3-( 2- hydroksy- indan- 2-ylmetyl)- 3- aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yll- fenyl}- amid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05-7,23 (m, 7H), 6,95, 6,97 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,15-3,17 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,73-1,82 (m, 4H), 0,670,72 (m, 3H); MS (m+1) 493,1.

Ekso- 2- r6- etvl- 6- f3- hvdroksv- fenvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 3- vlmetvn-indan- 2- ol

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,07-7,21 (m, 5H), 6,76-6,80 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 6,61-6,64 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 5H), 3,03-3,10 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,78-1,86 (m, 4H), 0,853 (m, 3H); MS (m+1) 496,3.

(+/-)- ekso- N-( 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- naftalen- 2-vlmetvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vn- fenvl>- metansulfonamid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,20-7,24 (m, 2H), 6,96-7,09 (m, 6H), 3,13-3,18 (m, 3H), 2,99-3,06 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 5H), 1,82-1,94 (m, 5H), 1,69-1,73 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 441,3.

(+/-)- ekso- 2- metoksv- etansulfonsvre ( 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- 1. 2. 3. 4-tetrahydro- naftalen- 2- ylmetyl)- 3- aza- bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl]- fenyl)- amid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,05-7,21 (m, 8H), 3,78-3,81 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,98-3,21 (m, 8H), 2,77-2,79 (m, 2H), 2,65-2,66 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 485,3.

f+/-)- ekso- 1 - metyl- 1 H- imidazol- 4- sulfonsyre O- rS- etyl- S^- hydroksy-1. 2. 3. 4- tetrahvdro- naftalen- 2- vlmetvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vn-fenyll- amid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,44 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,02-7,12 (m, 7H), 6,94-6,96 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,98-3,16 (m, 5H), 2,72-2,83 (m, 3H), 2,65 (brs, 2H), 1,67-1,86 (m, 8H), 0,69 (t, J = 7,5, 3H); MS (M+1) 507,3.

(+/-)- ekso- 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- naftalen- 2- ylmetvl)-3- aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- vH- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,73 (s, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 4H), 6,13 (brs, 1H), 5,89 (brs, 1H), 2,98-3,22 (m, 6H), 2,73-2,83 (m, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 6H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 391,3.

Ekso- N- l" 3- cyano- 5- r6- etvl- 3-( 2- hydroksy- indan- 2- ylmetyl)- 3- aza-bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl]- fenyl)- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,25-7,32 (m, 3H), 7,11-7,19 (m, 5H), 3,21-3,24 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 4H), 2,81 (s, 2H),

1,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 452,3.

(+)- ekso- N-( 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- naftalen- 2-vlmetvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl1- fenyl>- metansulfonamid MS (M+1) 441,3; [a]D + 3,91° (c 1,04, MeOH).

f-)- ekso- N-( 3- r6- etyl- 3- f2- hvdroksy- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- naftalen- 2-vlmetyl)- 3- aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yn- fenyl>- metansulfonamid MS (M+1) 441,3; [a]D -5,04° (c 1,07, MeOH).

f+/-)- ekso- N- f3-( 6- etyl- 3- r2- hvdroksy- 3- f2- hvdroksy- indan- 2- yl)- propvn-3- aza- bicyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- yl)- fenyl)- metansulfonamid 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,08-7,22 (m, 6H), 7,01-7,03 (m, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,06-3,10 (m, 5H), 2,96-2,98 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 1,74-1,89 (m, 6H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 471,2.

Ekso- 3- r3-( 2- hvdroksy- indan- 2- vlmetyl)- 6- propyl- 3- aza-bicvklor3. 1. 0lheks- 6- vH- benzamid

400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,78-7,79 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 4H), 3,23-3,29 (m, 2H), 3,12 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,99-3,02 (m, 2H), 2,89 (d, J = 16,2 (Hz, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 391,3.

Ekso- N-( 3- r3-( 2- hvdroksv- indan- 2- vlmetvl)- 6- propyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yll- fenyl}- metansulfinamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,00-7,24 (m, 8H), 3,19-3,22 (m, 2H), 3,03-3,14 (m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,83 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 4H), 1,19-1,26 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 441,2.

Ekso- 2- metoksy- etansulfonsyre ( 3- r3-( 2- hydroksy- indan- 2- ylmetyl)- 6-propyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yn- fenvl}- amid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,00-7,22 (m, 8H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,19-3,22 (m, 4H), 3,02-3,07 (m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,81 (s, 2H),

1,80-1,84 (s, 4H), 1,21-1,27 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 485,3.

Ekso- N-|" 3- r3-( 2- hvdroksv- indan- 2- vlmetvl)- 6- isopropyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yll- fenvl}- metansulfonamid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,01-7,22 (m, 8H), 3,13-3,20 (m, 4H), 2,93-2,99 (m, 7H), 2,85 (s, 2H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,89 (s, 2H), 0,84 (d, J = 7,1 Hz, 6H); MS (M+1(441,2.

Ekso- 2- metoksy- etansulfonsyre ( 3- r3-( 2- hvdroksy- indan- 2- ylmetyl)- 6-isopropyl- 3- aza- bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yll- fenvl}- amid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,03-7,21 (m, 8H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,13-3,38 (m, 6H), 2,99 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 0,84 (d, J = 6,6Hz, 6H); MS (M+1) 485,3.

Ekso- etansulfonsvre ( 3- r6- etvl- 3-( 2- hvdroksv- indan- 2- vlmetvl)- 3- aza-bicvklor3. 1. 01heks- 6- vn- fenvl>- amid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,04-7,28 (m, 8H), 4,16-4,21 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,02-3,20 (m, 8H), 2,66 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,5, 3H); MS (M+1) 441,6.

EKSEMPEL 9

Alternativ generell prosedyre for fremstilling av forbindelser med formel ( XXIII)

Til en omrørende løsning av 1,0 ekv. av en forbindelse med formel (XVIII) i vannfritt THF (0,1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt Et.3N (5,0 ekv.) eller pyridin (5,0 ekv.) og et hensiktsmessig substituert syreklorid (2,0 ekv.) med formel (XXIV). Etter omrøring i opptil 24 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet NaHC03 og fortynnet med metylklorid. Lagene ble separert, det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Det resulterende råmaterialet ble anvendt i neste trinn uten rensing.

Til en omrørt løsning av 1,0 ekv. av amidet fremstilt ovenfor i THF (0,2 M) ved romtemperatur ble det tilsatt litiumaluminiumhydrid (4,0 ekv). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 70°C i opptil 5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble forsiktig stoppet ved sakte tilsetning av en 1:1 blanding av Na2SO4«10 H20/celitt. den resulterende oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i opptil 16 timer. Oppslemmingen ble fortynnet med THF og filtrert gjennom et celittstykke, og stykket ble vasket flere ganger med en 9:1 C^Cb/MeOH-løsning. Den resulterende løsningen ble konsentrert for å gi råmaterialet som ble renset ved flashkromatografi for å gi ønskede tertiære aminer med formel (XXIII) i 40-80 % utbytte.

Følgende forbindelser ble dannet ved anvendelse av ovennevnte prosedyre i eksempel 9, begynnende med hensiktsmessig utgangsamin ifølge formel (XVIII) og hensiktsmessig syrekloridreagens ifølge formel (XXIV).

Videre kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene angitt nedenfor bli fremstilt som følger. Til den omrørende løsning av forbindelsen ifølge generell formel (XXIII) (fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 9, 1,0 ekv.) i et egnet løsningsmiddel så som metyletylketon, metylenklorid/metanol (1:1) eller metanol (0,1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt hensiktsmessig syre, så som sitronsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre (1,0 ekv.) i én porsjon. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i opptil 18 timer og i løpet av denne tiden ble et presipitat dannet. Filtrering av faststoff og tørking under redusert trykk ga ønskede salter.

Ekso- 2- metoksy- etansylfonsyre [ 3-( 6- etyl- 3- indan- 2- ylmetyl- 3- aza-bicyklor3. 1. 0lheks- 6- yl)- fenvn- amid

400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,11-7,22 (m, 7H), 7,01-7,10 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,19-3,22 (m, 2H), 2,99-3,05 (m, 4H), 2,50-2,79 (m, 7H), 1,97-2,02 (m, 2H, 1,75 (m, 2H), 0,840 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 455,1.

Ekso- 3-( 6- etvl- 3- indan- 2- ylmetvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)-benzamid

400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,77-7,78 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,03-7,06 (m, 2H), 2,97-

3,08 (m, 4H), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H, 2,49-2,50 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,83-1,84 (m, 2H), 0,80-0,87 (m, 3H); MS (m+1) 361,2.

Ekso- 1 -metyl-1 H- imidazol- 4- sulfonsyre r3-( 6- etyl- 3- indan- 2- vlmetyl- 3-aza- bicyklor3. 1. 01heks- 6- yl)- fenyl)- amid

400 MHz <1>H NMR (CD3OD) 5 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,03-7,15 (m, 5H), 6,97-6,80 (m, 1H), 6,92-6,94 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,95-3,18 (m, 4H), 2,82-2,84 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 3H), 2,47-2,49 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 2H), 1,70-1,71 (m, 2H), 0,72 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 477,1.

Ekso- 3-( 6- etvl- 3- indan- 2- vlmetvl- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- fenol 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,16-7,20 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 3H), 6,78-6,80 (m, 1H), 6,72-6,72 (m, 1H), 6,60-6,63 (m, 1H), 3,00-3,07 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 4H), 2,59-2,75 (m, 3H), 2,51-2,58 (m, 2H), 1,91-2,03 (m, 2H), 1,75-11,79 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 334,2.

Ekso- 3- r6- etvl- 3- f2- indan- 2- vl- etvl)- 3- aza- bicvklor3. 1. 01heks- 6- vn-benzamid

400 MHz <1>H NMR (CDCI3) 5 7,72 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 4H), 6,14 (brs, 1H), 5,79 (brs, 1H), 3,02-3,05 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 4H), 2,42-2,48 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 375,2.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (II) (II) hvor X er H, halogen eller -CN; Q er-OH, -C(=0)NH2, eller-NHS(=0)2R<11>; R<1> og R2 er, med karbonet hvortil de er knyttet, koblet for å danne en C5-C6 cykloalkyl hvor nevnte cykloalkyl er kondensert til en C6 aryl; R<3> er C2-C3 alkyl; R<4> er-OH; R<5> og R8 er hver uavhengig H eller metyl; R<6>, R<7>, R9 og R<10> er H; R<11> er valgt fra gruppen bestående av C1-C4 alkyl, og -(C2-C4 alkyl, og -(C2-C4 alkylen)-0-(Ci-C4 alkyl); n er et tall valgt fra gruppen bestående av null, 1, 2 og 3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av £xo-N-(3-{6-etyl-3-[2-(2-hydroksy-indan-2-yl)-etyl]-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl}-fenyl)-metansulfonamid; £xo-3-{6-etyl-3-[2-(2-hydroksy-indan-2-yl)-etyl]-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl}-benzamid; £xo-3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-5-fluor-benzamid; £xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; £xo-3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-benzamid; £xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid; £xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-5-fluor-fenyl}-metansulfonamid; £xo-2-[6-etyl-6-(3-hydroksy-fenyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-3-ylmetyl]-indan-2-ol; (+/-)-£xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyO-S-aza-bicykloIS.^Olheks-S-ylHenylJ-metansulfonamid; £xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid; (+/-)-£xo-3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-benzamid; £xo-N-{3-cyano-5-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; (+)-£xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; (-)-£xo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; £xo-3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-propyl -3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-benzamid; £xo-N-{3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-propyl-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; £xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-propyl-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid; £xo-N-{3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-isopropyl-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; £xo-2-metoksy-etansulfonsyre {3-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-6-isopropyl-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid; og £xo-etansulfonsyre {3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-amid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at X er H; Q er-NHS(=0)2R<11>; R<1> og R2 er, med karbonet som de er knyttet, koblet for å danne en C5-C6 cykloalkyl hvor nevnte cykloalkyl er kondensert til en C6 aryl; R3 er etyl; R<6>, R<7>, R9 og R<10> er H; R<11> er C1-C4 alkyl; og n er 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at ved at R1 og R<2> er, med karbonet hvor til de er knyttet, koblet for å danne en C5 cykloalkyl kondensert til en C6 aryl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er exo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte farmasøytisk akseptable salt er mesylat.

7. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved a t den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte forbindelse er exo-N-{3-[6-etyl-3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl]-fenyl}-metansulfonamid eller mesylat saltet derav.