UA75714C2 - 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as opioid receptor antagonists and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as opioid receptor antagonists and pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA75714C2 UA75714C2 UA20040402979A UA20040402979A UA75714C2 UA 75714 C2 UA75714 C2 UA 75714C2 UA 20040402979 A UA20040402979 A UA 20040402979A UA 20040402979 A UA20040402979 A UA 20040402979A UA 75714 C2 UA75714 C2 UA 75714C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- exo
- ethyl
- hex
- azabicyclo
- propyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000005228 3‐azabicyclo[3.1.0]hexanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 89
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 87
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 where said C 3-C Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 31
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1F JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- SZEHYTUQQCTUQK-UHFFFAOYSA-N methanesulfinamide Chemical compound CS(N)=O SZEHYTUQQCTUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,5-dimethyl-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 18
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- NDOGLIPWGGRQCO-UHFFFAOYSA-N hexane-2,4-dione Chemical compound CCC(=O)CC(C)=O NDOGLIPWGGRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025940 Back injury Diseases 0.000 description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IKZWQDXMCQQSLL-UHFFFAOYSA-N propylidenehydrazine Chemical compound CCC=NN IKZWQDXMCQQSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 4
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSFKWJKLWOFJP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)propylidenehydrazine Chemical compound CCC(=NN)C1=CC(F)=CC(F)=C1 GQSFKWJKLWOFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FVDQWXARVQADKN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 FVDQWXARVQADKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSIVKNGHKMCKO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)propylidenehydrazine Chemical compound CCC(=NN)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PRSIVKNGHKMCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDUHQKWPUVJJPU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)N)CC2=C1 LDUHQKWPUVJJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanesulfonyl chloride Chemical compound COCCS(Cl)(=O)=O DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- ALZFHZSLVKUBSC-UHFFFAOYSA-N [1-(3-bromophenyl)-2-methylpropylidene]hydrazine Chemical compound CC(C)C(=NN)C1=CC=CC(Br)=C1 ALZFHZSLVKUBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWOQWTSYSWMCTB-UHFFFAOYSA-N cyclopropane;pyrrolidine Chemical group C1CC1.C1CCNC1 BWOQWTSYSWMCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується похідних З3-азабіцикло|3.1.0)гексану, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, і способів використання таких похідних для лікування розладів і станів опосередкованих опіоїдним рецептором. Винахід також стосується використання таких похідних для лікування деяких розладів і станів, наприклад, синдром подразненого кишечнику, наркоманія або залежність, включаючи алкоголізм або залежність, депресія і розлади харчування.
Сполуки представленого винаходу зв'язують опіатні рецептори (наприклад мю, каппа і дельта опіоїдні 70 рецептори). Сполуки, що зв'язують такі рецептори, імовірно є корисними при лікуванні захворювань опосередкованих опіоїдними рецепторами, наприклад синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; блювота і сверблячий дерматоз, такий як алергічний дерматоз і атопічний дерматоз у тварин і людей. Сполуки, що зв'язують опіатні рецептори також призначають при лікуванні розладів прийому їжі, передозуванні опіатів, депресії, 12 курінні і алкоголізмі і залежності, сексуальній дисфункції, шоку, інсульту, ушкодження спини і травмі голови.
Деякі 4-арилпіперидини описані |в Європейських заявках ЕР 287339, ЕР 506468 і ЕР 5064781 як опіоїдні антагоністи. Крім того, Міжнародна заявка УМУО 95/15327 описує похідні азабіциклоалкану корисні як нейролептичні агенти. Похідні З-азабіцикло|3.1.0)гексану корисні як антагоністи опіоїдного рецептору також описуються Ів УУХО 00/390891І.
Крім того, вони корисні для одержання лікарських засобів, наприклад, лікарських засобів для зв'язування опіоїдних рецепторів, що не є субстратами ферменту СУР2О6. Присутність СУИР2О6 ферменту серед людей є змінною, і легко встановити схему дозування для лікарського засобу, що є зазвичай більш прийнятною для популяції, якщо лікарський засіб не метаболізується СУР2О6.
Предметом винаходу є сполуки формули І, с щі 6) пе ! нн, з .
Ж и З З «-- а я кис. г Би в.
ОД чн 4 - й п й Ко слив - " » ви в й СН Я й й
Й ий В, -і де В я. ж щ Вк. ІС), їй - 50 Й Во. са гі 52 де Х є Н, галогеном, -ОН, -СМ, -С4-С; алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -О(С4-Су
ГФ) алкіл), де С4-Су алкіл -О(С.-С, алкілу) є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену; т О є галогеном, -ОН, -Ф0(С.4-С, алкіл), -МНо, -МН(С.--С, алкіл), -М(С4-С, алкіліС.--С, алкіл), -С(-О)МН», -СЦ(ОМН(С 4-Су алкіл), -С(-О)М(С4-Суа алкілуС41-Ся алкіл), -НУ(-О)5Н, або-МНУ(-0)58 1; або 0) може утворювати 5 або 6 членне циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце з будь-яким атомом бо вуглецю сусіднім до атому вуглецю до якого він приєднаний, таким чином утворюючи біциклічну прикондесовану систему з фенілом до якого він приєднаний, де згаданий гетероциклоалкіл включає від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з ОО, 5, -2(-0) і М, і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; ве В Її В? є, з вуглецем до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 3-С, циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з О, 5, -С(-0) і М; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим до С 8-Сі4 арилу або 5-14 членної гетероарильної групи; де згаданий С43-С, циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл утворений БК" і Б? може кожен, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох 7: груп, і згаданий, необов'язково, приконденсований арил або гетероарил може кожен, необов'язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести К 12 груп, де в':? групи вибирають з КУ, "5, -С4-Су алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки, галогену, -ОВ "З, -МО», -СМ, -С3-Сбв циклоалкілу, -М'ЗВЯ, -МА Зс(хО)В, -сС(5ОМе Зв, -ос(5ОвЗ, -с(ФОВЗ -С(ОК, то -МА Зс(-ФОв 7, «Ме Зс(ОІМв 5, «МАВ З5(-0358 7 і -5(-0)о8 73; о С.-С., алкілом, де згаданий С.-С. алкіл, необов'язково, містить один або два ненасичені зв'язки;
В є -С.-С. алкілом, який може, необов'язково, містити один або два ненасичені зв'язки, -ОН, -СМ, МО »5, -ов 75, «МН», -«МНЕ 75, «МА 98717 або -«МЧНС(-ОВ 5;
В? і 28 кожен, незалежно, Н або метил;
КАТА є Н;
В" вибирають з С.-Су алкілу, -(С4-С4 алкілен)-О-(С4-Су алкіл), 4-(1-метилімідазол), -(С4-С4 алкілен)-МН», -(2С.-С.4 алкілен)-МН(С--Су алкіл), -(С4-С4 алкілен)-М(С4-Са алкіл3ууС.-Са алкіл); кожен КЗ, "Я Її "5, незалежно, вибирають з Н, КУ, С.-Су алкілу, галогену, -ОН, -5Н, -МН», -МН(С4-Су алкіл), -Щ(С4-С; алкілуС.--Су алкіл), -ФО(С.4-С, алкіл), -5(С4-Су; алкіл), -СМ, -МО», -(50)(С4-Су алкіл), -Ч-О)ОН, -С(хО)О(С4-Су алкіл), -ЧНС(-ОХ(С4-Суа алкіл), -«С(ОМН» і -«С(-ОМ(С4-Са алкілу(С1-Са алкіл), або ВЗ ВЯ,. коли в -МА ЗВ, можуть, необов'язково, бути з'єднані утворюючи 4-6 членну гетероциклоалкільну або гетероарильну групу, де гетероарильна група, необов'язково, містить від 1 до З гетерозамісників, що вибирають з М, 5, 0 і сч дв (0); кожен ВК і КЕ", незалежно, вибирають з Се-Су арилу і 5-14 членного гетероарилу, де згаданий гетероарил і9) містить від одного до трьох гетерочленів, що вибирають з 0, 5, -С(-0О) і М, і де згаданий арил і гетероарил є, необов'язково, заміщеними від одного до трьох замісників, що вибирають з С.-С, алкілу, що необов'язково містить один або два ненасичені зв'язки, галогену, -ОН, -ЗН, -МН 5, -МН(С4-Су, алкіл), -М(С4-С; алкіліС4-Су «І зо алкіл), -Ф(С4-С, алкіл), -5(С4-С, алкіл), -СМ, -МО», -Ф(5О0ХС.4-С, алкіл), -«С(5О)ОН, -К(5О0)0О(С.-С, алкіл), -МНеСессоХс 4-С, алкіл), -Ф(-О)МН» і -(О)М(С4-Су алкілуС.-С,у алкіл); і - п є цілим числом, що вибирають 301,2, 3,41 5; рч- і їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному з втілень винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких Б З є метилом, етилом або ю нерозгалуженим пропілом. В іншому втіленні, КЗ є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом. /їч-
В переважному втіленні, ВЗ є етилом.
В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких К 7 є -СМ, -МО», -«ОН, -МН», -Ф(С4-Са алкіл), -(С4-Су; алкілен)-ОН, -МНО(-О)(С4-С,. алкіл), -МН(С.-С, алкіл), або -Щ(С.4-С; алкіл3уС.-Су алкіл). « дю В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких В є-СМ, -МО», -ОН, -ОСН»з, -СНоОН, з с -МНо або -МНС(-О)СН»У. В іншому втіленні КУ є -ОН, -ОСНз, -«СНоОН, -МН»о, або -МНО(-О)СНу. В переважному . втіленні, Р" є -ОН. и?» В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких О є галогеном, -ОН, -О(С 4-С.; алкіл), -МН», -МН(С.4-С, алкіл), -М(С4-Су алкілууС4-СА алкіл), -Ф-О)МН», -ФЩОМН(С.І-С, алкіл), 45. -С(хО)М(С4-С,у алкіл)(С.-Су алкіл), -«МН(-О)2Н або -«МНІ(-0)58 1. -І В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули !, в яких ОО є РЕ, -ОН, -С(-О)МН 5, сл -МНе(-0)2СНз, -«МН(-О)5СНоСН», -«МНОІ(-О)аСНоСНоСНУ, МНЗ(-О0СН(СНьХСН»), -«МНІ(-О)СНоСНоОСН» або -МНОЗ(-0)2(4-(1-метилімідазол)). В іншому втіленні, 0) є Б, -ОН, -Ф(15О)МНЬ, -МНБ(О)оСН», -І -МНУО(50)2СНоСнНоОСсН» або -МНУЗ(-О0)5(4-(1-метилімідазол)).
В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких Х є Н, Е, -ОН, -С(-О)МН». або -СМ. В - іншому втіленні, Х є Н, Е, -ОН, або -СМ.
Чл» В іншому втіленні винаходу, С) є ЕЕ, -ОН, -С(5О)МНо, -МНЗ(-О)ДоСНз, -МНО(-О)2СНоЬСНоОСНУ або -МНО(-О)2(4-(1-метилімідазол)) і Х є Н, Е, -ОН, або -СМ.
В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких п є цілим числом, що вибирають з 0,
ОДИНИЦІ, двох або трьох. Переважно, п є цілим числом, що вибирають з одиниці, двійки або трійки. о В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких К " і Б, з вуглецем до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожен, ко необов'язково, заміщений однією або двома К 2 групами.
В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких В "і В7, з вуглецем до якого вони 60 приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопентил, необов'язково, заміщений однією або двома В "? групами. В одному з втілень, циклопентил, утворений В і Б2, не заміщений ВК"? групою.
В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких К " і Б, з вуглецем до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклогексил, необов'язково, заміщений однією або двома БК 72 групами. В 65 одному з втілень, циклогексил, утворений В і К7, не заміщений В"? групою.
В іншому втіленні винаходу, кільце утворене КК" і К?, наприклад, циклопентил або циклогексил, є приконденсованим до бензольного кільця, і кільце утворене БК ' і 22 і бензольне кільце є кожне, необов'язково, заміщеним, як згадано вище. В більш специфічному втіленні, бензольне кільце і/або кільце утворене В і В? є кожне, необов'язково, заміщеним однією або двома Кк 12 групами. В одному з втілень, бензол не заміщений будь-якою В "2 групою. В іншому більш специфічному втіленні, В! і В? утворюють циклогексил, де циклогексил є приконденсованим до бензольного кільця, або БК 7 і БК? утворюють циклопентил, де циклопентили є приконденсованим до бензольного кільця. В будь-якому випадку (циклопентил приконденсований до бензолу або циклогексил приконденсований до бензолу) згаданий циклопентил або циклогексил і/або приконденсоване бензольне кільце є кожне, необов'язково, заміщеним одним або двома К 12 як згадано вище. В іншому то втіленні, циклогексил або циклопентил, що приконденсовані до бензолу, не заміщені будь-якою К 72 групою.
В кожному із згаданих вище втілень, коли присутній Б"? замісник, він є в одному з втілень -СМ або галогеном, наприклад, фтором.
В іншому втіленні винаходу, коли БК" і БК? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або 75 циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і В З є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом. В іншому такому втіленні ВЗ є метилом, етилом або нерозгалуженим пропілом. В переважному втіленні, ВЗ є етилом.
В іншому втіленні винаходу, коли К'" і КК? утворює циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і К 4 є-ОН, -ОСН», -СНоОН, -МН» або 7 -МНСс(хо Сн». В іншому такому втіленні КЕ" є -СМ, -МО», «ОН, -«ОСН», -СНоОН, -МН»о або -МНО(-О)СНу. В іншому такому втіленні К7 є -СМ, -МО», -ОН, -МН», -О(С4-Су алкіл), -(С4-Са алкілен)-ОН, -МНО(-ОХ(С.-Су алкіл), -МН(С1-Су алкіл) або -М(С4-Са алкіл)(С1-Са алкіл). В переважному втіленні, В" є -ОН.
В іншому втіленні винаходу, коли Б' і Б? утворює циклогексил або циклопентил, циклогексил або С циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і С) є Б, -ОН, -С(-О)МН 5, о -МНе(-0)2СНз, -МНЗ(-О)2СНОСНоОСснН», або -МНЗ(-0)5(4-(1-метилімідазол)). В іншому такому втіленні С є галогеном, -ОН, -Ф(С4-Су алкіл), -МН», -МН(С.4-Су алкіл), -М(С4-С; алкілуС.-Су алкіл), -С(2О)МН», -Ф(О)МН(С.-Су алкіл), -С(С-О)М(С1-Са алкілу(С4-Са алкіл), -МНЯ(-О2Н або -«МНЯ(-О)2В !. В іншому такому втіленні, О є Е, -ОН, -Ф«ЕОМН», -МНаО(-0)5оСН», -МНУО(-0)2СНоСН», -МНаО(-0)СНоСНоСН», -МНЯ(-0)»СсН(СНаІХСНІМ ОС -МНО(-0)2СНоСнНоОСснН», або -МНОЗ(-0)5(4-(1-метилімідазол)). «-
В іншому втіленні винаходу, коли БК" і БК? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і Х є Н, РЕ, -ОН, -С(-О)МН» або -СМ. В в. іншому такому втіленні, Х є Н, Е, -ОН або -СМ. ю
В іншому втіленні винаходу, коли Б' і Б? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, О є Е, -ОН, -С(-О)МН», -МНО(-О)СН», - -МНе(-0)2СНоСнНоОСсН»- або -МНО(-О0)5(4-1-метилімідазол)) і Х є Н, Е, -ОН або -СМ,
В іншому втіленні винаходу, коли БК" і БК? утворюють циклогексил або циклопентил, циклогексил або циклопентил є, необов'язково, приконденсованим до бензольного кільця, і п є цілим числом, що вибирають « дю одиниці, двійки і трійки. В іншому такому втіленні, п є цілим числом, що вибирають одиниці, двійки і трійки, з і б є галогеном, -ОН, -0(С4-С, алкіл), -МНо, -МН(С.--С. алкіл), -Щ(С4-С. алкілСі-С; алкіл), -С(5О)МН», с -СЦ(ОМН(С 4-Су алкіл), -0(2О)М(С4-Са алкілуС4-Су алкіл), -НУ(-О)5Н або -«МНУ(-О)К 1, ;» В іншому втіленні винаходу, забезпечуються сполуки формули І, в яких В і ЕЗ обидва є воднями.
Специфічними прикладами сполук винаходу формули | є:
Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; -І Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон амід; о Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)-метансульфонамід; -І Екзо-1-13-І6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил|Іпропіл)-циклогексанол;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-6-ил)-бензамід; - Екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти ї» (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)-пропіл)|-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)амід;
Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторбензамід;
Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід;
Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід;
Ф) Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти ка ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-б-ил)феніліамід;
Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|фторфеніл)метансульфонамід; во Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онамід;
Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід;
Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)бензамід; 65 Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти
ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-б-ил)феніліамід;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід;
Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б-ил)-фенол;
Екзо-2-(б-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О)гекс-3-илметил/-індан-2-ол; і
Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)фенол; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Іншими специфічними прикладами сполук винаходу формули | є: 70 Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонаміду цитрат;
Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон амід;
Екзо-1-13-І6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил|пропіл)/циклогексанол;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло!/3.1.0)гекс-6-іл)бензамід;
Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід;
Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат;
Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онамід;
Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онаміду безилат;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід; сч
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід тозилат;
Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти і) (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід;
Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат; «г зо Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илуфенол;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло|3.1.0)гексо-б-ил)уфенолу цитрат; --
Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторбензамід; М
Екзот-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил|Іфеніл)-метансульфонамід;
Екзо-М-13-Іб-етил-3-(2-пдроксиТндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)у-метансульфонаміду о
З5 Мезилат; ча
Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід;
Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил|бензаміду цитрат;
Екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; «
Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-пдроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гексо-6-ил|-5-фторфеніл)метансульфонамід; з с Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти . 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; и?» Екзо-2-(б-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-З-илметилііндан-2-ол;
Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої/3.1.0|гекс-6-ил )феніл|амід; -І Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)бензамід;
Екзо-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти о ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил)феніліамід; і -І Екзо-3-(6-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)фенол.
Переважними сполуками формули | винаходу є: - Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; ї» Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонаміду цитрат
Екзо-М-(3-(б-етил-3-І(3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон амід;
Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф (Ф) онамід; ка Екзо-М-(3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онаміду безилат; во Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензаміду тозилат;
Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)-метансульфонамід;
Екзо-М-(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|Іфеніл)-метансульфонаміду мезилат; 65 Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід;
Екзо-2-метокси-етансульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід;
Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід;
Екзо-3-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил|бензаміду цитрат;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илуфенол;
Екзо-3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексиліпропілі-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-илі-фенолу цитрат;
Екзо-2-(б-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-З3-илметилііндан-2-ол
Екзо-3-16-Етил-3-(2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етил|-3-азабіциклої|3.1.0|)гекс-6-ил)-бензамід; 70 (17/-)-екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; ()-екзо-М-(3-І(6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2 у 3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніліметансульфонамід; (-)-екзо-М-(3-І(6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|фен 7/5 іл)метансульфонамід;
Екзо-3-І3-(2-Гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід;
Екзо-3-13-І3-(1-Гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід;
Екзо-М-(3-(3-І3-(1-Ціаноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід;
Екзо-2-Метокси-етансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід;
Екзо-М-13-ІЗ3-(2-Гідроксиіндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід;
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід;
Екзо-М-13-І6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-ил|фенілуметансульф сч ов оНамід;
Екзо-3-(6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; і)
Екзо-Етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; і
Екзо-Етансульфонової кислоти «г зо (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; і їх фармацевтично прийнятні солі, якщо згадані вище сполуки не є солями. --
Термін "алкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі М радикали, що мають нерозгалужену або розгалужену структуру. Прикладами алкільних груп є, але не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл і т-бутил. Щео,
Термін "циклоалкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає неароматичні насичені ї- циклічні алкільні замісники, де алкіл є таким як визначено вище. Прикладами циклоалкілу є, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "арил", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає органічні радикали похідні від ароматичних вуглеводнів, в яких видалений один водень, такий як феніл, нафтил, інденіл і флуореніл. « "Гетероарил", як тут використовується, стосується ароматичних груп, що містять один або більшу кількість з с гетероатомів (0, 5 або М), переважно від одного до чотирьох гетероатомів. Поліциклічна група містить один або більшу кількість гетероатомів, де, принаймні, одне кільце групи є ароматичним і є "гетероарильною" групою. ;» Гетероарильні групи цього винаходу можуть також включати циклічні системи заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, піридазиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, опіразиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, -І оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, інадазоліл, |індолізиніл, фталазиніл, триазиніл, ізоїндоліл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, 1 бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтіридиніл, -І дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроізохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензофурил, фуропіридиніл, піролопіримідиніл і азаіндоліл. - Згадані вище групи, як похідні сполук перелічених вище, можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними, ї» коли це можливо. Наприклад, група, що є похідною від піролу, може бути пірол-1-ілом (М-приєднаною) або пірол-3-ілом (С-приеднаною). Терміни стосовно груп також охоплюють всі можливі таутомери.
Солі сполук формули | можна одержати шляхом утворення солей з будь-якою кислотною або основною дв Групою присутньою на сполуці формули І. Прикладами фармацевично прийнятних солей сполук формули | є солі хлорводневої кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, бурштинової
Ф) кислоти, саліцилової кислоти, щавлевої кислоти, бромводневої кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової ка кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, ди-п-толусілвинної кислоти, оцтової кислоти, сірчаної кислоти, йодводневої кислоти, манделової кислоти, натрію, калію, магнію, кальцію і літію. во Сполуки формули | можуть мати оптичні центри і тому можуть існувати в різних енантіомерних і інших стереоіїзомерних конфігураціях. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери і інші стереоіїзомери таких сполук формули І, також як і їх рацемічні і інші суміші.
Способи синтезу описані нижче в розділі "Детальний опис винаходу" і в Прикладах одержання первинні сполуки формули | мають відносну стереохімію показану за допомогою сполук формули ІЇ нижче: б5
Ії са
ЕЕ їй
Ж. р нь М Х то Ж-- Ї Ж
Пейн а ЕЕ . 19 Ще В й ог що 7 . ї-: о залою За птлюч 2.
ЕТ рф и й Ж. ! ' Ге! а «ло о п и. "у ле НЕ й 4 ій Тл. Ц ч- їі " п Н . і: а : к
ІФ) де БК, С, Х, і п є такими як визначено вище. Сполуки формули ІІ і їх фармацевтично прийнятні солі є ї- переважними втіленнями винаходу. Сполуки формули І є екзо-діастереомерами відносно четвертинного вуглецю на конденсованій циклопропан-піролідиновій циклічній системі. Іншим словами, феніл (що має ОО іх приєднані до нього) сполуки формули ІІ розташований на екзо-боці І3.1.0|-біциклопіролідинового замісника. «
Сполуки формули ІІ, де О є галогеном, -ОН, -0(С.4-Су алкіл), -МН», -МН(С.-Су алкіл), -Щ(С4-С; алкілС4-Су алкіл), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С.-Су алкіл), -С(2О)М(С1-Са алкілуС--Су алкіл), -«МНЗ(-О)ДН або -МНЯ(-О)ОВ є т с переважними. "з Представлений винахід також стосується ізотопмічених сполук, що є ідентичними згаданим сполукам " формули І, але в яких один або більша кількість атомів заміщена атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуки представленого винаходу є водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, фтор, - йод і хлор, такі як ЗН, С, с, 8Е, 123) ї 125), Сполуки представленого винаходу і фармацевтично прийнятні солі с згаданих сполук, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів включені в межі цього винаходу. Мічені ізотопами сполуки представленого винаходу, наприклад, такі в які включені радіоактивні 7 ізотопи, такі як ЗН і 7С, корисні при дослідженнях лікарських препаратів і/або в якості субстратів для : й не й й й -й дослідження розподілення в тканинах. Тритійовані, тобто, ЗН, і вуглець-14, тобто, С, ізотопи є особливо
Т» переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. 71С і 8Е ізотопи є особливо корисними в
РЕТ (позитронемісійної томографії), і 129| ізотопи є особливо корисними в ЗРЕСТ (комп'ютеризованій томографії емісії окремого протону), всі корисні при дослідженні мозку. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими
ЯК дейтерій, тобто, 2Н, може мати деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, підвищується період напіврозкладу іп мімо або зменшується доза, що потребується і,
Ф, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Мічені ізотопами сполуки формули І цього винаходу ко можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або Прикладах описаних тут, шляхом заміщення неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. Винахід також забезпечує сполуки формули 60 б5 яв ХХІ
В Її В? є, з вуглецем до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 3-С7 циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл, що містить від одного до трьох гетерозамісників, які вибирають з О, 5, -С(-0) і М; і де 75 згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл, необов'язково, містить один або два подвійні зв'язки; і де згаданий циклоалкіл або гетероциклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим до С 8-Сі4 арилу або 5-14 членної гетероарильної групи; де згаданий С43-С, циклоалкіл або 4-7 членний гетероциклоалкіл утворений БК" і Б? може кожен, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох в": груп, і згаданий, необов'язково, приконденсований арил або гетероарил може кожен, необов'язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести К 12 груп, де в'2 групи вибирають з КУ, "5, -С4-Су алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки, галогену, -ОВ "З, -МО», -СМ, -Са-Св циклоалкілу, -МВ'ЗВ'Я, «МА Зс(-О)В, -С(5О)МА ЗВ", -ос(оОвЗ, -с(хФовВЗ -сС(хОв У, -МА Зс(-ФОв 7, «Ме Зс(ОІМв 5, «МАВ З5(-0358 7 і -5(-0)о8 73; с кожен КЗ, "Я Її "5, незалежно, вибирають з Н і С.-С; алкілу, де кожен С.-С; алкіл є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що вибирають з галогену, -ОН, -ЗН, -МН», -МН(С.-С, алкіл), -МЩ(С4-Су о алкіл)уС.4-Су алкіл), -Ф(С.4-С, алкіл), -5(С4-Су алкіл), -СМ, -МО», -Щ2О0Х(С4-Су алкіл), -(-О)ОН, -(-0)0(С4-С, алкіл), -АНС(-ОХС.-С, алкіл), -С(С2О)МН» і -(О)М(С.4-С, алкіл)хС.4-Су алкіл); і
КВ є -О- або -МН. «І:
Сполуки формули ХХІ є корисними при одержанні сполук формули І. -
Винахід також забезпечує сполуки формули ча , М
Ж о)
ЩІ я чн
Не кАН т с 7 ніш ар і і: ще інн че ит. - ж. с Шк. зай з (у шу щу
Я» де Х є Н, галогеном, -ОН, -СМ, -С.-С; алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -0(С4-Су алкіл), де С4-Су алкіл -О(С.-С. алкілу) є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену; і
ФО є галогеном, -ОН, -Ф(С4-С. алкіл), -МН»о, -МН(С4-С.4 алкіл), -МЩ(С4-С4 алкілуС.і-Су алкіл), -С(О)МН», -С(ЕОМН(С 1-Су алкіл), -С(-О)М(С1-Су алкілу(С41-Су алкіл), -МНЯ(-О5Н, або-МНІ(-0)»8 1.
Ге! Сполуки формули ІМ є корисними при одержанні сполук формули І.
Сполуки винаходу формули | є корисними оскільки вони проявляють фармакологічну активність у тварин, ко особливо ссавців, включаючи людей.
Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або 60 стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів кількості сполуки формули І.
Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для лікування згаданого розладу або стану кількості сполуки формули І. 65 Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкаголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна дисфункція,
Включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і дефіцит уваги і гіперактивність; де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів кількості сполуки формули І.
Винахід також забезпечує спосіб лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або 7/0 стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкоголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна дисфункція, включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження мозку; /5 Ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і дефіцит уваги і гіперактивність; де спосіб включає введення згаданому ссавцю ефективної для лікування згаданого розладу або стану кількості сполуки формули І.
Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, яка містить ефективну для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану опосередкованого опіоїдним рецептором або рецепторами, яка містить ефективну для лікування згаданого розладу або стану кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій. сч
Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього потребує, розладу або стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; і) блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкаголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна «г зо дисфункція, включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і -- дефіцит уваги і гіперактивність; яка містить ефективну для інгібування опіоїдного рецептору або рецепторів М кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування у ссавця, включаючи людину, що цього о з5 потребує, розладу або стану, що вибирають з наступних: синдром подразненого кишечнику; запор; нудота; р. блювота; сверблячий дерматоз, включаючи алергічний дерматоз і контактний дерматит; псоріаз; екзема; укус комах; розлад харчування, включаючи анорексію, булімію і ожиріння; депресія, куріння; наркоманія, включаючи алкоголізм, амфетамінізм, кокаїнізм і морфінізм, наприклад морфій, опій або героїн; передозування; сексуальна дисфункція, включаючи еректильну дисфункцію і імпотенцію; інсульт; травма голови; травматичне ушкодження « мозку; ушкодження спини; хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера, вікозалежні когнітивні відхилення і з с дефіцит уваги і гіперактивність; яка містить ефективну для лікування згаданого розладу або стану кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій. ;» Термін "лікування," як тут використовується, стосується обернення, полегшення або інгібування розвитку розладу або стану, до якого такий термін використовується, або одного або більшої кількості симптомів такого розпаду або стану. Як тут використовується, цей термін також охоплює, в залежності від стану пацієнта, -І попередження виникнення розлад або стану або симптомів обумовлених таким розладом або станом, включаючи зменшення складності розладу або стану або симптомів обумовлених ним до появи ознак розладу о або стану. Таким чином, "лікування", як тут використовується, може стосуватись введення сполуки винаходу -І суб'єкту, що на час введення не страждає на розлад або стан. "Терапія" таким чином охоплює попередження повторення розладу або стану або симптомів обумовлених ним. - "Ссавець", як тут використовується, і якщо не вказано інше, означає будь-якого ссавця. Термін "ссавець" ї» включає, наприклад, і без обмеження, собак, котів і людей.
Посилання тут на розлади і стани "опосередковані опібідним рецептором або рецепторами" вказують на розлади або стани, що є наслідком, принаймні часткового зв'язування ендогенними лігандами опіоїдного ов рецептору, наприклад, ендогенний ліганд зв'язує мю, каппа і/або дельта опіоїдний рецептор. Прикладами розладів і станів, що опосередковуються опіоїдним рецептором або рецепторами є, але не обмежується, (Ф, синдром подразненого кишечнику, розлади харчування, сексуальна дисфункція, депресія, куріння і наркоманія, ка також як і інші специфічні розлади і стани згадані вище.
Сполуки формули І, вище, і їх фармацевтично прийнятні солі, можна одержати згідно з наступними Схемами бо реакцій І - МІПЇ, як обговорюється. Якщо не вказано інше С), Х, п, і В 7-875 є такими як визначено вище. Виділення і очищення продуктів здійснюють за допомогою стандартних методик, які відомі середньому хіміку.
Як тут використовується, вираз "реакційноіїнертний розчинник" стосується системного розчинника, в якому компоненти не взаємодіють з вихідними матеріалами, реагентами або проміжними продуктами негативним чином впливаючи на вихід бажаного продукту. 65 Під час будь-яких синтетичних реакцій, може виникати потреба і/або необхідність захистити чутливі або реактивні групи на будь-якій з молекул, що приймають участь в реакції. Це може бути здійснено за допомогою використання загальновідомих захисних груп, таких як ті, що описані |в Т. МУ. Сгеепе, Ргоїесіїме ОСгоицшрзг іп
Огдапіс Спетівігу, допп УМПеу 5 бопв, 1981; і Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. М/ців, Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс
Спетівігу, допп УМіеу 5 Бопв, 19911.
Схема І розкриває спосіб одержання сполук, що мають основну структури формули І, де Х -Н, Е, СІ, Вг, О-Е,
СІ, Вт, МО», ОСН», ЕЗ-етил, ВЗ, ВЗ-водень, Є, В", У, В 0-С-0, і В", В? і 2" є такими як описано вище.
Стосовно Схеми І, кетон формули (ІІ) можна обробити гідразином в спиртовому розчиннику, такому як метанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння з утворенням бажаного гідразону формули (ІІ). Окислення гідразону 70. формули (Ії) придатним окисником, таким як МпО», в розчинниках, таких як діоксан або тетрагідрофуран при кімнатній температурі дає проміжний діазонієвий іон (не зображений). Обробка цього проміжного продукту малеіїмідним реагентом, таким як М-бензилмалеїмід в діоксані, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, дає бажану сполуку формули (ІМ).
Схема дк. Я - ши Ї ВИ торій отару пили е з й ї ! Я " ка пе ех й що Й - (8) зо КЕ и) М ії ю й з. й ат НИЙ 35 . в Ше. ч- гай ад й. З сне ре : Я. " і .. . 00) рови ин інн саітуніні рр Щі з Ин мис «Вей
МИ пш-о чісай ух «
Фан Он а щу то ут факт 7 й Її - -І 7 Я - -
Схеми 1І-МІ нижче розкривають способи одержання сполук, що мають основну структуру формули І, де Х-Н, - Е, ВЕ, О-МНЗО»В , Е, Вг, СМ, СОМН», ОСН», ОН, ВЗ-етил, К?, 8, 9, К 7, КУ, К О-водень, і В", В? і 7 є такими
Т» як описано вище.
Стосовно Схеми ІІ, обробляють сполуку формули (М) воднем (при тиску в інтервалі від атмосферного до 5Опсі) в присутності придатного каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до 602С, переважно приблизно при 602С, одержують сполуку формули (МІ). Обробляють анілін формули (МІ) прийнятно заміщеним сульфонілхлоридом, (Ф. таким як метансульфонілхлорид, в присутності придатної основи, такої як піридин або триетиламін, в ко розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від 09 до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержуючи бажаний сульфонамід формули (МІ!) Обробляють сполуку бо формули (МІЇ) відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату трифтористого бору, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від кімнатної температури, до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, одержують бажану сполуку формули (МІ).
Схема І б5 я, сі жк Сі нн и а Я на Ной си лис й В, й. р о ни В ПИ уз нь. ан ва о ЮА вена 00 поле и
З 4. ЗІ Кі! ї
Го с (Мр ся
Ж ввів
ВЕрОвн, МиВН; ТНЕ ку в в й фею ііння-няюй 500000 Мен лк сані
Альтернативно, сполуки формули (МІЇІЇ) також можна одержати згідно з послідовністю описаною на Схемі ІІІ.
Стосовно Схеми І нижче, сполуки формули (Х) можна одержати шляхом обробки сполуки формули (ІХ) «Її Відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату трифтористого бору. Цю реакцію проводять в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від -- кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння. ї-
Обробляють сполуку формули (Х) бензофеноніміном, придатним каталізатором, таким як ацетат паладію (ІЇ) і
ВІМАР, і основою, такою як трет-бутоксид натрію, в толуолі, при температурі в інтервалі від кімнатної о температури до приблизно температури кипіння, одержують бажану сполуку формули (ХІ). Обробляють анілін ча формули (ХІ) прийнятно заміщеним сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, в присутності придатної основи, такої як піридин або триетиламін, в розчиннику, такому як етилацетат, при температурі в інтервалі від 09С до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують « бажаний сульфонамід формули (МІП).
Схема ПІ - с Ж: сл дежхцбчо піперанн-Ноонавюаня 0ОМУАННОО відд, РОДІ; КаСИВи
Ж х и - я . Ж о лише Ще че о є вай во ер ЕШАЄ ; її Ь : й кінь с чи то ве бо Стосовно Схеми ІМ нижче, обробляють бромід формули (Х) ціанідом цинку, в присутності придатного каталізатору, такого як тетракістрифенілфосфінпаладію (0), в розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при 852С, одержують відповідний нітрил формули (ХІІ). Окислення нітрилу формули (ХІІ!) розведеним пероксидом водню, в присутності придатної основи лужного металу, такої як карбонат натрію, в розчиннику, такому як диметилформамід або диметилсульфоксид, при температурі в інтервалі від 09 до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, дає відповідний амід формули (ХІЇЇ).
Схема ІМ
З . п й і я й
Стосовно Схеми М нижче, обробляють сполуку формули (ХІМ) відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію, в присутності ефірату трифтористого бору, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, с 29 при температурі в інтервалі від кімнатної температури, до приблизно температури кипіння, переважно приблизно ге) при температурі кипіння, одержують бажану сполуку формули (ХМ). Обробляють сполуку формули (ХМ) трихлоридом бору, в присутності тетраалкіламонієвої солі, такої як бромід тетрабутиламонію, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурі в інтервалі від -78 «С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують відповідний фенол формули (ХМІ). З
Альтернативні умови реакції для приведених вище трансформацій також можуть включати обробку водним «ч- розчином бромводневої кислоти і оцтовою кислотою приблизно при температурі кипіння.
Схема М - о як п Ж шЗ с КУ п. Мк ре ро й сні
Як показано нижче на Схемі МІ, сполуки формули (ХМІІї) можна одержати шляхом обробки сполук формули (ХМІЇ) форміатом амонію в присутності придатного каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в спиртових
Ш- розчинниках, таких як метанол або етанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно г температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння. Альтернативно, обробляють сполуку формули (ХМІЇ) воднем (при тиску в інтервалі від атмосферного до 50 псі) в присутності придатного
Ш- каталізатору, такого як паладій на вугіллі, в спиртових розчинниках, таких як метанол, при температурі в --кл 20 інтервалі від кімнатної температури до 602С, переважно приблизно при 602С, також одержують сполуку формули (ХМІЇ). т» Схема МІ
Ф) іме) 60 б5
? ні ФІ! п ше в ви САДИ нн я рив о ПЕ КИ щ дю ми ово поп ий ач о С 0 «енер» ан шк
Ше
Стосовно Схеми МІЇ, обробляють сполуку формули (ХМІІІ) прийнятно заміщеним альдегідом формули (ХІХ) і відновлювальним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію, в присутності оцтової кислоти, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурі в інтервалі від 0 9С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі, одержують відповідні сполуки формули (ХХІЇ).
Альтернативно, сполуки формули (ХХІЇ) також можна одержати шляхом обробки сполуки формули (ХМІЇ) придатним алкілувальним реагентом формули (ХХ). Цю реакцію слід проводити в присутності придатної основи, сч такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі в інтервалі від кімнатної о температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, одержують бажані сполуки формули (ХХІЇ). Реагенти ХІХ і ХХ можна одержати використовуючи способи, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. «
Схема МІЇ ще чу «-- ке Е М й і. Ге а я й і г 1 р : й що 3 а ра нн Ку Кі о ї- тя Ме, я. липи вил ск Не ен що Манв(оде) у АСОМ, СН.С їх «
Я, і щ Кк
В Й Ж. - і» св шли пд 1 -І їх шЕ Х зи й - 7 МТ Щ ла шк й пе: В м аа аа о і ЗД: о і сном. юс, Си є; де С, ВгабоО ВО 4 Веефеніг ШИЯ во | В-е ік «в
СХМИВ. Си) 65 жи не и М т
Стосовно Схеми МІ нижче, сполуки формули (ХХІ) можна одержати завдяки обробки сполуки формули
(ХМІЇЇ) реагентом формули (ХХІ), де КЗ є киснем або -МН. Цю реакцію слід проводити в присутності придатної основи, такої як триетиламін, в спиртових розчинниках, таких як етанол, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння з утворенням бажаної сполуки формули (ХХІ). Альтернативно, сполуки формули (ХХІЇЇ) також можна одержати завдяки обробки сполуки формули (ХМІЇЇ) прийнятно заміщеним хлоридом кислоти формули (ХІМ). Реакцію слід проводити в присутності придатної основи, такої як ЕЇзМ або піридин, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або метиленхлорид, при температурі в інтервалі від 09С до кімнатної температури, переважно приблизно при кімнатній температурі. Аміди з цієї реакції (не зображені) потім відновлюють придатним відновлювальним 70 агентом, таким як алюмогідридлітію, в розчиннику, такому як етиловий етер або тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до приблизно температури кипіння, переважно приблизно при температурі кипіння, що дає бажані продукти формули (ХХІ). Реагенти ХХІ і ХХІМ можна одержати використовуючи способи, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі.
Схема МІЇ
Ш Ж дів г ри яр» Ме г НИ: «ня і "а и і оби Ва о
Кк цьо; Ж «ЇЇ г С Ки: ню ДИН Я нф й я мот АН. НН НААН Б "На АН шк ой Оу « 2 БА КЕ -; м Крім того, сполуки формули І, як тут описано, можна одержати шляхом трансформування використовуючи я способи, що добре відомі в цій галузі.
Стереохімію сполук формули | синтезованих згідно з способами описаними вище можна визначити використовуючи стандартні спектроскопічні методи. Виділення екзо діастереомеру сполуки формули | з -і екзоЛлендо суміші можна здійснити використовуючи стандартні методики розділення відомі середньому сл спеціалісту в цій галузі, наприклад, кристалізацію або хроматографічні методи.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули | можна одержати загальновідомими способами шляхом -і обробки розчину або суспензії відповідної вільної основи або кислоти одним хімічним еквівалентом шу 920 фармацевтично прийнятної кислоти або основи. Звичайну концентрацію або кристалізацію можна використати для виділення солей. Прикладами придатних кислот є оцтова, молочна, бурштинова, малеїнова, винна, ї» лимонна, глюконова, аскорбінова, бензойна, корична, фумарова, сірчана, фосфорна, хлорводнева, броводнева, йодводнева, сульфамінова, сульфонова кислоти, такі як метансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, і подібні кислоти. Прикладами основ є натрій, калій і кальцій.
Сполуки цього винаходу можуть бути введенні самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними о носіями в одиничній або декількох дозах. Придатними фармацевтичними носіями є інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції, що іме) одержуються комбінуванням сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, можна легко ввести у вигляді різних дозованих форм, таких як таблетки, порошки, лозенги, сиропи, розчини для ін'єкцій і т.Ї. Ці 60 фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні агенти, екціпієнти і т. Таким чином, для цілей перорального введення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію можуть бути використані разом різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль, метилцелюлоза, алгінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язувальними агентами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та 65 акація. Додатково, змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в м'яких і твердих желатинових капсулах. Переважними матеріали для цього є лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для перорального введення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.
Для парентерального введення можуть бути застосовані розчини сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або в кунжутному, або в арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі, або 7/0 стерильні водні розчини. Такі водні розчини повинні бути придатно забуферені, якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним використовуючи достатню кількість саліну або глюкози. Такі водні розчини особливо придатні для введення у вигляді внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних і інтраперітонеальних ін'єкцій. Використовувані стерильні водні середовища легко одержуються за допомогою стандартних методик добре відомими фахівцю в цій галузі.
Сполука формули і або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введена перорально, трансдермально (наприклад, використовуючи пластир), парентерально (наприклад, внутрішньовенно), ректально, місцево або за допомогою інгаляції. Зазвичай, добова доза для лікування розладу або стану, як тут описано, використовуваної сполуки формули І буде становити від приблизно 0,01 до приблизно 10Омг на кг, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 1Омг на кг, ваги тіла тварини, що лікується. Наприклад, сполука формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль може вводитись при лікуванні дорослої людини середньої ваги (приблизно 7Окг) в дозі в інтервалі від приблизно 0,5мг до приблизно 10г на день, переважно від приблизно 1Омг до приблизно 1г на день, в одиничній або розподілених (тобто, декілька раз) порціях. Лікарем можуть бути зроблені зміни в приведених вище інтервалах доз беручи до уваги відомі умови, такі як вага, вік і стан тварини, що лікується, складність захворювання і вибраний шлях введення. с
Сполуки формули | представленого винаходу проявляють активність у дослідженнях по селективному зв'язуванні мю, каппа і дельта опіоїдних рецепторів. Дослідження зв'язування мю, каппа і дельта опіоїдних (8) рецепторів можна провести згідно з наступною методикою:
Спорідненість сполуки до дельта опіоїдного рецептору можна дослідити використовуючи зв'язування ліганду
ІЗНІ-налтріндолу дельта опіоїдного рецептору з МО108-15 клітин нейробластома-гліома згідно з модифікованим «І протоколом описаним (ам еї аї., ам, Р. М., Коепіег, У. БЕ. і Гой, Н. Н., "Сотрагізоп ої Оріаге Іппірйоп ої
Адепуїаїе Сусіазе Асіїмпу іп Меигоріазіота М18Т102 апа Мейгоріазіота Х СіІота МО108-15 Нубгіа Сеї| І іІпев", --
Моїіесшіаг РНаптасоІоду, 21: 483-491 (1982)). ам еї а. включені сюди у всій своїй повноті як посилання. рч-
Спорідненість сполуки до каппа опіоїдного рецептору можна дослідити використовуючи зв'язування
ІЗНІ-бремазосину з каппа рецепторами як описано |Корвоп, |. Е., еї аї., "Оріоїй Віпайпд Зйез ої Ше й
Карра-їуре іп Сціпеа-рід СегереПЙит", Мецйговзсіепсе (Охіога), 12(2): 621-627 (1984). Корзоп еї аЇ. включені /їЇч« сюди у всій своїй повноті як посилання. Для оцінки активності сполуки до мю опіоїдного рецептору, використовували ліганд |НІ-ОАМОО мю рецептору (Регкіп ЕІтег І Ме Зсієпсев, Вовіоп, Мазв.; специфічна активність 55Сі/ммоль, 1,5НМ) з тканин передньої частини мозку щурів. Коротко, зв'язування ініціювали додаючи « неочищену мембрану одержану з тканин передньої частини мозку щурів до 96б-луночного поліпропіленового планшету, що містить радіоліганд (-НІ-САМОСО і сполуку, що тестується, і інкубували протягом приблизно 90 З с хвилин приблизно при 252. Дослідження закінчували шляхом швидкого фільтрування з 50мММ Ттгіз НСІ рН7 4 на з» Умаїас Рікептаї В і підраховували на зчитувальному пристрої Вейаріа(е (УуаїІІас).
Одержані дані можна проаналізувати використовуючи програмне забезпечення для аналізу ІС бо ОСгарпрайд
Ргізт. Кі значення можна розрахувати використовуючи Сгарпраай Ргізт згідно з наступною формулою: - 15 КічіСьо/14ІЗНлігандуко де ІСво є концентрацією, при якій 5095 ЗН ліганду замінюється сполукою, що тестується, і Ко є константою 1 дисоціації для ЗН ліганду в сайті рецептора. -І Біологічна активність
Визначали значення Кі окремих сполук формули І Прикладів 7, 8 і 9, нижче, в дослідженнях зв'язування мю - опіоїдного рецептору з тканини мозку, такі як ті, що описані вище. Було встановлено, що ці сполуки мають
Т» значення Кі приблизно 200НМ або менше для мю рецептору.
Сполуки формули І є біологічно переважними оскільки вони не метаболізуються р450 ізоферментом СУР2О6.
Оскільки в популяції людей наявна змінюваність присутності СУР2Об, корисним є лікарський засіб, що не метаболізується СМР2О6 оскільки ефективне дозування серед людей буде залежати від різниці присутності
СУР2ОВв. (Ф. Сполуки, що метаболізуються СМР2ЮОб, можна визначити використовуючи СМУР2Об, наприклад, що ко одержували від РапмМега Согрогайоп (Мадізоп, УМівз.). Ідентифікування сполук, що є субстратами СУР2О, можна провести, наприклад, згідно з наступним дослідженням. во Сполуки інкубують з людським рекомбінантним СУР2О6 ВАС ОБОМЕЗТтМмМ (РапМега Согрогайоп; Мадізоп,
Муів.). Більш особливо, сполуку (1мкМ), "СУР2О6 (2,в8пмоль/мл), буфер (100ММ фосфату, рН-7,4) ії МАОРН (1,67мг/мл, Зідта АЇагісн 201-210) інкубують при 372С. Відбирають аліквоти (5Омкл) на 0, 5, 10, 20 ї 30 хвилинах і реакцію гасять додаючи охолоджений льодом буфер карбонату натрію (5Омкл, 20мММ рн-10,5, з внутрішнім стандартом). Одержаний розчин екстрагують (1Охоб'єм трет-бутилметиловий естер) і зразки 65 аналізують за допомогою РХ/МСО. Визначають зникнення основної сполуки і розраховують час напіврозкладу основної сполуки використовуючи УУіпМопіїп.
Наступні приклади ілюструють представлений винахід. Зрозуміло, що винахід, як повністю описано тут і як згадується в формулі, не повинен обмежуватись деталями наступних прикладів.
ПРИКЛАДИ
Приготування 1 1-(3,5-Дифторфеніл)пропіліденгідразин
До розчину, що перемішується, 1-(3,5-дифторфеніл)пропан-1-ону (5,00г, 29,40Оммоль) в 50О0мл СН зон додавали розчин гідразину (35956 в НО, 42,00мл, 29,40Оммоль). Суміш потім нагрівали при 7592 протягом "г, охолоджували до кімнатної температури і виливали в еквівалентну кількість СНоСі» і Н»О. Органічний шар потім 7/0 Збирали і промивали насиченим розчином Масі. Органічний шар потім сушили над МозО, і концентрували при пониженому тиску одержуючи 8:11 суміш ізомерів гідразону (5,53г, 29590) як жовте масло. (Основний ізомер) 400МГгц Но ЯМР (СОСІв) 5 7,11-7,16 (м, 2Н), 6,65-6,71 (м, 1Н), 5,52 (ш с, 2Н), 2,53 (к, 9-7,88, 2Н), 1,18 (т, 9-7,05, ЗН).
Наступні сполуки одержували використовуючи методику Приготування 1. 15 1--3-Бром-5-фторфеніл)пропіліденгідразин 400МГгц Но ЯМР (СОСІ8) 5 7,54-7,55 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,19-7,22 (мМ, 1Н), 5,52 (С, 2Н), 2,54 (Кк, 3-7,88, 2Н), 1,12 (т, ЗН). 1--3-МетоксиФеніл)пропіліденгідразин 400МГгц "Но ЯМР (СОСІ) 5 7,15-7,24 (м, ЗН), 6,80-6,83 (м, 1Н), 5,41 (ш с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,57 (Кк, 20 )-717,88, ?2Н), 1,12 (т, ЗН). 1-(3-Нітрофеніл)пропіліденгідразин 400МГц "Н ЯМР (СО500) 5 8,48 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 2,68 (К2Н), 1,17 (т, ЗН). 1--3-Бромфеніл)пропіліденгідразин сч 25 400МГгцЦ "Но ЯМР (СОС) 5 7,77 (с, 1Н), 7,45-7,66 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 545 (ш с, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 1,10 (т, ЗН); МО (М.нт) 227 1. о 1--3,5-Дибромфеніл)пропіліденгідразин 400МГц "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,96 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 5,52 (ш с, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 1,12 (т, ЗН). 1--3-Бромфеніл)-бутиліденгідразин «І 30 400МГгц НН ЯМР (СОСІВ) 5 7,75 (с, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,32-7,33 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 547 (ш с, «- 2Н), 2,44-2,48 (м, 2Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 0,91-0,94 (м, ЗН). 1-(3-Бромфеніл)-2-метилпропіліденгідразин - 400МГгц НО ЯМР О(СОСІв) 5 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,07-7,09 (м, 1Н), 4,92 (ш с, 28), юю 2,61-2,68 (м, 1Н), 1,03 (д, У-6,6Гц, 6Н); МО (М.н1) 241.1.
Зо Приготування 2 т
Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабійиклої|3.1.О1гексан-2.4-діон
До розчину, що перемішується, 1-(3,5-Дифторфеніл)пропіліденгідразину (одержували як описано в
Приготуванні 1, 5,40г, 2940Оммоль) в бО,Омл діоксану при кімнатній температурі додавали МпО». Суміш « перемішували протягом 45хв. і утворювалась чорна суспензія яку фільтрували на шар целіту, який потім З7З промивали 20,О0мл діоксану. Одержаний глибоко-ч-ервоний розчин потім обробляли 1-бензил-пірол-2,5-діоном с додаючи порції кожні 20хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,75г. Її потім нагрівали "з при 1002 протягом 21г, охолоджували до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску.
Світло-жовте масло потім обробляли гарячим СНЗОН і білу тверду речовину відфільтровували. Тверду речовину перекристалізували з СНЗОН одержуючи бажаний продукт (6,46г, 6496) як білу тверду речовину. 400МГц "Н ЯМР -1 (СОСІз) 5 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, ЗН), 6,77-6,82 (м, 2Н), 6,67-6,72 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 (к, 9У-7,47, 2Н), 0,67 (т, 9У-7,47 ЗН). о Наступні сполуки одержували використовуючи методику Приготування 2. -І Екзо-3-Бензил-6-(3-бром-5-фторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-2.4-діон 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 4Н), 7,12-7,15 (м, 71Н), 6,91-6,95 (м, 1Н), - 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 (к, 7,47, 2Н), 0,67 (т, 9У-7,47, ЗН). «з» Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3-метоксифеніл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-2.4-діон 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,17-7,30 (м, 4Н), 6,83-6,85 (м, 1Н), 6,75-6,79 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,72 (с, 2Н), 1,41 (к, 9-7,47, 2Н), 0,67 (т, У-7,47).
Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан-2.4-діон
ГФ! 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,36-7,43 (м, 4Н), 7,15-7,30 (м, 5Н), 4,58 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 1,40 (Кк, 9-7,47, 2Н), 0,66 (т, 9У-7,47, ЗН). о Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-азабіцикло/|3.1.0)гексан-2,4-діон 400Мгц "Но яЯМР О(СО53О0) 5 8,18-8,21 (м, 2), 7,77-7,79 (м, 1), 7,61 (т, 1), 7,38-7,41 (м, 2Н), бо 7,23-7,33 (м, ЗН), 4,62 (с, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 1,46 (К, 2Н), 0,67 (т, ЗН).
Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дибромфеніл)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діон 400МГц "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,55 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 7Н), 4,58 (с, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 1,37 (к, 2Н), 0,66 (т, У-7,47, ЗН).
Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діон 65 400МГгц Но ЯМР (СО500) 5 7,46-7,47 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, ЗН), 7,20-7,30 (м, 5Н), 4,57 (с, 2Н), 2,82 (с, 2Н), 1,29-1,33 (м, 2Н), 0,99-1,07 (м, 2Н), 0,42 (т, У-7,5Гц, ЗН).
Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0|гексан-2,4-діон 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,37-7,40 (м, 4Н), 7,21-7,30 (м, ЗН), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,18-1,25 (м, 1 Н), 0,67 (д, У -6,6Гц, 6Н); МС (М'-1) 400,0.
Приготування З
Екзо-6-(3-АміноФеніл)-3-бензил-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гексан-2.4-діон
Розчин Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3-нітрофеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-2,4-діону (одержували як описано в
Приготуванні 2, 15,2г, 43,4ммоль) в 150мл етилацетату обробляли при ЗОопсі Н» і 1095 Р(С) (75Омг) протягом 6 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували крізь шар целіту і концентрували одержуючи 14г бажаного 70 продукту. 400МГц "НН ЯМР (СО5О0) 5 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,23-7,35 (м, ЗН), 7,14 (т, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58-6,61 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 1,36-1,42 (м, 2Н), 0,65-0,71 (м, ЗН); МО (М'н1) 362,2.
Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-2,4-діоксо-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|-метансульфонамід
До розчину, що перемішується, Екзо-6-(3-Амінофеніл)-3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0|)гексан-2,4-діону (одержували як описано вище, 25г, 78,1ммоль) в етилацетаті додавали метансульфонілхлорид (6,35мл, 82,2ммоль) і триетиламін (13,1мл, 93,8ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Одержану тверду речовину відфільтровували і розчин, що залишився, обробляли 1М НОСІЇ, розсолом і водою. Органічний шар сушили Мо5О,, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал, що залишився, розтирали з ЕТ2О одержуючи З0г бажаного продукту. 400МГц "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,77 (с, 2Н), 1,38-1,42 (м, 2Н), 0,65-0,71 (м, ЗНУ; МС (Ма) 399,2.
Приклад 1
Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)феніл|-метансульфонамід
До охолодженої суспензії
Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-2,4-діоксо-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|Іметансульфонаміду (одержували як с 29 описано вище, З0г, 75,4ммоль) в ТГФ при -59С0 додавали боргідрид натрію (6б,0г, 158,3ммоль), після чого Ге) повільно додавали ефірат трифтористого бору (26,вмл, 211,1ммоль). Суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2г. Її потім кип'ятили протягом 16 годин. Суміш потім охолоджували до 02 і обережно по краплям додавали піперазин (ЗОг) в ЗООмл Н 250. Суміш перемішували при кімнатній « 20 температурі протягом 2 годин і розводили ЕГО. Шари розділяли, водний шар екстрагували ЕГО і об'єднані органічні шари сушили і концентрували. Очищення давало 19,2г бажаного продукту. 400МГц "Н ЯМР (СО5О0) 5 -- 7,28-7,33 (м, 4Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,91-2,97 (м, 23), 290 кю (с, ЗН), 2,82-2,88 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 1,79-1,82 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН).
Приклад 2 що)
Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.О)гексан ч-
У висушеній полум'ям посудині під М 2,
Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діон (одержували як описано в
Приготування 2, 2,95г, 8,64ммоль) і боргідрид натрію (689мг, 18,15ммоль) об'єднували в 100мл безводного ТГФ.
Суміш охолоджували до -52С і по краплям додавали ефірат трифтористого бору (2,67мл, 24,19ммоль). Суміш « 70 залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2г. Її потім кип'ятили із зворотнім 8 с холодильником протягом Зг. Суміш потім охолоджували до 02 і обережно по краплям додавали піперазин ц (4,46г, 51,85ммоль) в ЗОмл НО. Реакцію потім кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18г. Суміш потім "» залишали охолоджуватись до кімнатної температури, після чого її розводили Н 20 і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти двічі промивали НоО, один раз промивали насиченим розчином Масі і сушили над Ма5О,. Рідину концентрували при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт (2,62г, 9790) як - і прозоре безбарвне масло. 400МГцЦ ІН ЯМ (СОСІв) 5 7,27-7,32 (м, 5Н), 6,70-6,76 (м, 2Н), 6,55-6,60 (м, 1Н), сл 3,65 (ш с, 2Н), 3,03 (д, 2Н), 2,79 (ш с, 2Н), 2,00-2,07 (м, 2Н), 1,74 (с, 2Н), 0,83 (т, ЗН).
Наступні сполуки одержували згідно з методикою Прикладу 2. - Екзо-3-Бензил-6-(3-бром-5-фторфеніл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан -к 70 400Мгц Но ЯМР (СОСІз) 5 7,23-7,32 (м, 4Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 6,96-7,03 (м, ІН), 6,85-6,88 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,04 (д, 9У-10,0, 2Н), 2,76-2,78 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,73 (д, 9У-1,6,2Н), 0,83 (т, ЗН).
Т» Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабійикло!|3.1.0Ігексан 400МГгц "Но ЯМР (СОСІї) 5 7,39-7,40 (м, 1Н), 7,21-7.,34 (м, 6Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,05 (д, -9,54, 2Н), 2,77-2,81 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 1,73-1,78 (м, 2Н), 0,85 (т, 9У-7,47, ЗН).
Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дибромфеніл)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.О)гексан (Ф) 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,43 (с, 1Н), 7,21-7,32 (м, 7Н), 3,63 (с, 2Н), 3,03 (д, 9У-9,54, 2Н), 2,73-2,76 ко (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,70-1,74 (м, 2Н), 0,82 (т, 9-7,47, ЗН); МО (М--1) 436,0.
Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3З-метоксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан во 400МГгц Но яЯМР О(СОСІї) 85 7,22-7,35 (м, 5Н), 7,17-7,21 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,71-6,74 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,68 (с, 2Н), 3,06 (д, У-9,54, 2Н), 2,81-2,84 (м, 2Н), 2,08 (к, 2Н), 1,80-1,82 (м, 2Н), 0,88-0,91 (м, ЗН); МО (Мт) 308,2
Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.О)гексан 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,38-7,39 (м, 1Н), 7,07-7,33 (м, 8Н), 3,65 (с, 2Н), 3,05 (д, 9У-9,5Гц, 2Н), б5 2,75-2,718 (м, 2Н), 2,00-2,27 (м, 2Н), 1,70-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,27 (м, 2Н), 0,88 (т, У-7,5Гц, ЗН).
Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.О)гексан
400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,41 (м, 7Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,00 (д, У-9,5Гц, 2Н), 2,83-2,86 (м, 2Н), 2,58-2,61 (м, 1Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,83 (д, У-6,6Гц, 6Н).
Приклад З
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (|З3-(3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|амід
До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексану (одержували як описано в Прикладі 2, 3,2г, 8,р98ммоль) в 25мл безводного толуолу при кімнатній температурі додавали бензофенонімін (1,81мл, 10,вммоль), ВІМАР (8мг, 0,01Зммоль), ацетат паладію (ІІ) (2,Омг, О,009ммоль) і трет-бутоксид натрію (1,2г, 12,57ммоль). Суміш охолоджували до -782С і деоксигенували у вакуумі/промиваючи 70 Ме. Суміш нагрівали при тихому кипінні протягом 16 годин і охолоджували до кімнатної температури. Суміш потім обробляли 7 мл концентрованої НС і ЗОмл води і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин.
Суміш охолоджували до 09С і рН доводили до 12 використовуючи 1М МаонН. Шари розділяли, водний шар екстрагували СНоСІ» (ЗхЗОмл) і об'єднані органічні шари сушили і концентрували одержуючи 1,87мг продукту.
Неочищений анілін використовували на наступній стадії без очищення.
До розчину, що перемішується, аніліну (1,0г, 3,42ммоль), одержали вище, в їОмл безводного піридину при 02С додавали 2-Метоксиетансульфонілхлорид (814мг, 5,1З3ммоль). Реакцію нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Додавали насичений МанНсо з і суміш розводили етилацетатом. Шари розділяли, водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили над Мо5Оо , і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи 7095 етилацетат/гексани одержуючи 1,1мг чистого продукту. 400МГц "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,23-7,30 (м, 5Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 3,78 (т, 9У-5,6ГцЦ, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,21 (Т, 9-5,6Гц, 2Н), 3,19 (д, --9,9Гц, 2Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН); МО (Мт) 415,1.
Наступні сполуки одержували згідно з методикою Прикладу 3. в Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти І3-(3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил )феніл|амід сч 400МГгц "Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,41 (с, 1Н), 7,21-7,31 (м, 6Н), 6,91-7,11 (м, 4Н), 3,67 (ш с, 2Н), 3,60 (с, о)
ЗН), 2,80-2,95 (ш м, 4Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 1,71 (ш с, 2Н), 0,70 (т, ЗН); МО (Мт) 437,0.
Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-6-ил)-5-фторфеніл|-метансульфонамід 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,28-7,34 (м, 5Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 6,73-6,76 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), «І 3,00-3,04 (м, 5Н), 2,76-2,80 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН); МО (Мт) 389,1
Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-пропіл-3-азабіцикло|3.1.О)гекс-б-ил)феніл|метансульфонамід - 400МГгц Но ЯМР (СОСІ8) 5 7,28-7,30 (м, 4Н), 7,17-7,27 (м, 2Н), 7,00-7,08 (м, ЗН), 3,64 (с, 2Н), 3,02 (д, ї- 35-9,5ГЦ, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,75-2,77 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,73 (м, 2Н), 1,17-1,25 (м, 2Н), 0,85 ю (т, 9-7,5Гц, ЗН).
Екзо-М-І3-(3-Бензил-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|Іметансульфонамід - 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,28-7,31 (м, 4Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,01-7,09 (м, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 2,95-2,99 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 2Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,75-1,77 (м, 2Н), 0,82 (д, 9-7 1Гц, 6Н).
Екзо-М-ІЗ-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-6-ил)-5-ціанофеніліметансульфонамід « 400МГгц Но ЯМР (СОСІ) 5 7,20-7,31 (м, 8Н), 3,63 (с, 2Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,74-2,78 (м, З7З то 2Н), 2,08 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 1,71-1,72 (м, 2Н), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 396,3. с Екзо-Етансульфонової кислоти І|З-(3-бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|іамід :з» 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,17-7,34 (м, б6Н), 6,99-7,07 (м, ЗН), 3,66 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 4Н), 2,81-2,83 (м, 2Н), 2,01 (к, У-7,5Гц, 2Н), 1,82-1,84 (м, 2Н), 1,31-1,34 (м, ЗН), 0,79-0,83 (м, ЗН); МО (М.-1) 385,3.
Приклад 4 -І Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил)бензамід
До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-6-(3-бромфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексану о (одержували як описано в Прикладі 2, 5,0г, 14, О0ммоль) в 75мл безводного ДМФА при кімнатній температурі -І додавали ціанід цинку (2,5г, 21,0ммоль) і тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (81г, 7,Оммоль). Суміш охолоджували до -182С і деоксигенували у вакуумі/промиваючи Мо. Суміш нагрівали до кімнатної температури і - потім нагрівали при 859С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили
Чл» етилацетатом і водою. Шари розділяли, водний шар екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари сушили над МазО) і фільтрували через маленький шар силікагелю. Розчин концентрували одержуючи неочищений нітрил (3,4г), який використовували без очищення.
До розчину, що перемішується, нітрилу одержаного вище (3,4г, 11,2ммоль) в ЗОмл ДМСО при кімнатній температурі додавали 3095 НьО» (5,7мл, 5бммоль) і карбонат калію (216бмг, 1,57ммоль). Після перемішування
Ф, 3,5 годин, суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над МозО, і іме) концентрували одержуючи 3,17мг продукту. 400МГц "НН ЯМР (СОСІї) 5 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,09 (т, 1Н), 6,70-6,71 (м, 1Н), 6,61-6,63 (м, 71Н), 6,49-6,51 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,56 (ш с, 2Н), 3,04-3,10 (м, 2Н), бо 2,82-2,87 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 1,77-1,79 (м, 2Н), 0,85-0,89 (м, ЗН).
Наступну сполуку одержували згідно з методикою Прикладу 4.
Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіцикло!/3.1.0|гекс-6-ил)-5-фторбензамід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІв) 5 7,47 (с, 1Н), 7,21-7,34 (м, 6Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 6,07 (ш С, 1Н), 5,90 (ш с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 2,77-2,80 (м, 2Н), 2,05-2,10 (м. 2Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,82 (т, ЗН); бо МС (М) 339,2.
Екзо-3-(3-Бензил-6б-пропіл-3-азабіцикпо/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід 400МГгцЦ НН ЯМР О(СОСІї) 5 7,75-7,77 (м, 1), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,21-7,33 (м, 6Н), 6,59 (ш с, 1Н), 6,54 (ш с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,06 (д, 9-9,5Гц, 2Н), 2,80-2,82 (м, 2Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 01,75-1,80 (м, 2Н), 1,18-1,25 (м, 2Н), 0,86 (т, У-7,5Гц, ЗН).
Приклад 5
Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил)фенол
До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-б-етил-6-(3З-метоксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексану (одержували як описано в Прикладі 2, 2,63г, 8,55ммоль) в 42мл безводного метиленхлориду при -782С додавали 70 ТВАЇ (7,9г, 214ммоль) і 1М розчин трихлориду бору (38,5мл, 38,5ммоль). Реакцію нагрівали до 09С і перемішували протягом З годин. Додавали холодний водний Мансо з, реакцію розводили метиленхлоридом і шари розділяли. Водний шар екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні шари сушили над безводним
Ма5о, і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи бажаний фенол. 400МГц "Н ЯМР (СОСІВ) 5 7,21-7,38 (м, 5Н), 7,05 (т, 9-7,9ГЦ, 1Н), 6,73 (д, У-7,5Гц, 1Н), 6,66-6,68 79 (м, 1Н), 6,59-6,61 (м, 1Н), 6,00 (ш с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,79-2,95 (м, 4Н), 1,82-1,88 (м, 2Н), 1,77-1,80 (м, 2Н), 0,81-0,85 (м, ЗН); МО (Мт) 294,5.
Приклад 6
Екзо-6-(3,5-Дифторфеніл )-б-етил-3-азабіцикло|3.1.О|)гексан
До розчину, що перемішується, Екзо-3-Бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексану (одержували як описано в Прикладі 2, 459мг, 1,4465ммоль) і форміату амонію (277мг, 4,395ммоль) в 14,Омл
СНЗОН додавали паладій на вугіллі (1095 Ра, 184мг). Суміш потім кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4г, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували крізь шар целіту, промивали СН ЗОН.
Фільтрат потім концентрували при пониженому тиску одержуючи маслянисто білу тверду речовину (34ЗмгГ).
Тверду речовину розчиняли в СН Сі», підлуговували 1М Маон (вод) і нейтралізували НСІ (вод) і МансСо»з с (вод). Водний шар потім три рази екстрагували СНоСі». Об'єднані екстракти сушили над МоЗО, і концентрували ге) при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт (105мг, 3296) як прозоре безбарвне масло. 400МГц НО яЯмМР (С0О5О0) 5 6,83-6,90 (м, 2Н), 6,68-6,77 (м, 1Н), 3,46-3,58 (м, ЗН), 3,19 (д, 9У-12,4, 1Н), 2,10-2,17 (м, 1Н), 1,86-1,87 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 2Н), 0,78-0,85 (м, ЗН).
Альтернативні умови реакції до цього процесу описані в прикладі нижче. З 3о Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-6-ил)-5-фторбензамід --
В 5бОмл пляшці Парра, Екзо-3-(3-Бензил-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід (одержували як описано в Прикладі 7, 1,40г, 4,14ммоль) розчиняли в бОмл метанолу при кімнатній температурі. До цього розчину - додавали З5Омг 1095 Ра(С). Суміш гідрували при 5Опсі Но при 602С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до юю з кімнатної температури і фільтрували крізь шар целіту і шар промивали декілька разів метанолом. Одержаний М розчин концентрували при пониженому тиску одержуючи 1,3мг бажаного продукту. 400МГц "Н ЯМР (СО500) 6 7,63 (с, 1), 7,46 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 3,78-3,82 (м, 2Н), 3,23-3,31 (м, 2Н), 2,33 (ш с, 2Н), 1,63-1,69 (м, 2Н), 0,85 (т, ЗН); МС(М'Н1) 249,1.
Наступні сполуки одержували згідно з двома методиками Прикладу 6. «
Екзо-М-3-(6-Етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл|метансульфонамід 2 с 400МГгц "Но яЯМР О(СО5О0) 5 6,89 (с, 1Н), 6,79-6,81 (м, ІН), 6,69-6,72 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), ц 3,05-3,08 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 1,92-1,94 (м, 2Н), 1,61-1,67 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН); МС(М'1) 299,1. "» Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло|3.1.О)гекс-б-ил. )фенол 400Мгц Но ЯМР О(СОзО0) 5 7,05 (т, 9У-7,5Гц, 1Н), 6,66-6,70 (м, 2Н), 6,57-6,59 (м, 1Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,11-3,16 (м, 2Н), 2,00-2,02 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 2Н), 0,79-0,84 (м, ЗН)У;МС(М1) 204.3. - Екзо-М-ІЗ-(6-Етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)феніл|метансульфонамід г 400Мгц Но яЯМРО(СО3О0) 5 7,29 (т, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,09-7,12 (м, 1Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,28-3,31 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,30-2,38 (м, 2Н), 1,59-1,64 (м, 2Н), 0,86 (т, ЗН). це. Екзо-3-(6-Етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил )бензамід - 70 400Мгц "Но ЯМР (СО3О0) 5 7,61-7,80 (м, 2Н), 7,26-7,41 (м, 2Н), 3,21-3,33 (м, 2Н), 3,12-3,20 (м, 2Н),
Т» 1,88-1,97 (м,2Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 0,79 (т, ЗН); МО (Мн) 231,3.
Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти ІЗ-(б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)фенілІ|амід 400МГгц Но яЯМР О(СО53О0) 5 7,65 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,41-3,49 (м, 2Н), 3,15-3,18 (м, 2Н), 2,01-2,03 (м, 2Н), 1,53-1,58 (м, 2Н), 0,72 (т, ЗН);
МС (Мн) 347,3. (Ф. Екзо-2-МетоксиетансульФонової кислоти (ІЗ-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл|амід ко 400МГгц 7 Но ЯМР (СО500) 5 7,02-7,21 (м, 4Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 5Н), 3,21-3,31 (м, 4Н), 1,84-1,87 (м, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН), МО (Мт) 325,1. 60 Екзо-М-І3-(6-Пропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)феніл|метансульфонамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,16 (д, 9-12,0Гц, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,04-2,06 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,21-1,26 (м, 2Н), 0,88 (т, 9У-7,5Гц, ЗН).
Екзо-М-3-(6-Ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)феніл|Іетансульфонамід 400Мгц "Но ЯМР (СО3О0) 5 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,14-7,16 (м, 1), 7,01-7,09 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 2Н), 62 3,17 (д, У-12,0Гц, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,07-2,09 (м, 2Н), 1,58-1,65 (м, 1Н), 0,89 (д, У-71Гц, 6Н).
Екзо-3-(6-Пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,67-7,70 (м, 1), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 3,20 (д, 9У-12,4Гц, 2Н), 2,14-2,16 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,16-1,22 (м, 2Н), 0,85 (т, У-7,5Гц, ЗН).
Екзо-Етансульфонової кислоти (|3-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.0Ігекс-б-ил)феніл|амід 400МГгц Но ЯМР О(СО50О0) 5 7,01-7,21 (м, 4Н), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 1,88-1,90 (м, 2Н), 1,63 (к, У9-7,5Гц, 2Н), 1,25 (Т, 9-7,5Гц, ЗН), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 295,2.
Приклад 7
Загальна методика відновного алкілування для одержання сполук формули (ХХІЇ)
До розчину, що перемішується, 1,0еквів. сполуки формули ХМ в метиленхлориді (0,2М) при кімнатній температурі додавали альдегід формули ХІХ (2,0еквів.), оцтову кислоту (2,0еквів.) і триацетоксиборгідрид натрію (2,Оеквів.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 24 годин. Суміш потім гасили додаючи насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мо5О, і концентрували при пониженому тиску. Одержаний неочищений матеріал 75 очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи бажані третинні аміни з 40-9595 виходом.
Наступні сполуки одержували використовуючи описану вище методику Прикладу 7, виходячи з прийнятного вихідного аміну формули (ХМІЇЇ) і прийнятного альдегіду формули (ХІХ).
Крім того, фармацевтично прийнятні солі сполук приведених нижче можна одержати наступним чином. До розчину, що перемішується, сполук загальної формули (ХХІЇ) (одержували як описано вище в Прикладі 7, 1,Оеквів.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1М) при кімнатній температурі додавали однією порцією прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,Оеквів). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 18 годин, під час чого утворювався осад.
Фільтрування твердої речовини і висушування при пониженому тиску давало бажані солі. с
Екзо-М-(3-(6-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід о 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,16-7,23 (м, 2Н), 6,98-7,09 (м, ЗН), 2,94-2,97 (м, 4Н), 2,81-2,84 (м, 2Н), 2,516 (с, 2Н), 1,21-1,94 (м, 16Н), 0,76 (т, 9У-7,4, ЗН); МО (М.н1) 421,2.
Екзо-М-(3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-ил)уфеніл)метансульфонаміду цитрат М
Тпл. 85-902С. «-
Екзо-М-(3-(6-Етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло/3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон м амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІЗ) 5 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,00-3,02 (м, юЮ 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,50-2,53 (м, 2Н), 1,80-1,85 (м, 4Н), 1,53-1,59 (м, 4Н), 1,31,1,48 (м, їм 5Н), 1,28-1,20 (м, ЗН), 0,78 (т, 9У-7,6, ЗН);
МС (Ма) 421,2.
Екзо-1-(3-І6-(3.5-Дифторфеніл)-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гексо-3-ил)пропіл)-циклогексанол 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 6,68-6,74 (м, 2Н), 6,54-6,6 (м, 1Н), 2,87-2,93 (м, 4Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), « 40. 1,76-1,96 (м, 4Н), 1,19-1,66 (м, 14Н), 0,80 (т, 9-74, ЗН); МО (Мт) 364,2. 8 с Екзо-3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)-бензамід ц 400МГгц "Но ЯМР (СОСІв) 5 7,69 (с, 1Н), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), є» 3,01-3,04 (м, 2Н), 2,84, 2,87 (м, 2Н), 2,54-2,57 (м, 2Н), 1,82-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,72 (м, 8Н), 0,73 (т, 9-72, ЗН); МО (Мт) 371,2.
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти -і (3-ї6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)-пропіл)-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)уфеніл)амід с 400МГгц НН ЯМР (СОСІ8) 5 7,19 (т, 9-8,0, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,0-7,9 (м, 2Н), 3,78-3,80 (м, 2Н), 3,37 (с,
ЗН), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 4Н), 2,53 (с, 2Н), 1,73-183 (м, 4Н), 1,19-1,62 (м, 14Н), 0,79 (т,
Ш- 3-74, ЗН); МО (Мн) 4651. -оУу 70 Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат ї» Тпл. 120-1242С.
Екзо-М-(3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онамід 59 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 6,84-6,88 (м, 2Н), 6,68-6,71 (м, 1Н), 2,97,2,99 (м, 5Н), 2,82-2,85 (м, 2Н),
ГФ) 2,54 (с, 2Н), 1,73-1,78 (м, 4Н), 1,23-1,64 (м, 14Н), 0,78 (т, 9У-7,4, ЗН): МО (Мт) 439,3. 7 Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф онаміду безилат
Тпл. 85-88260. бо Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропілі|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторбензамід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІї) 5 7,47 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,02-3,04 (м, 2Н), 2,88-2,91 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 1,87-1,88 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 2Н), 1,19-1,624 (м, 14Н), 0,780 (т, 9-74); МО (М-н1) 389,2. 65 Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабійикло!|3.1.0|гекс-б-ил)-5-фторбензаміду тозилат
Тпл. 118-123260.
Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІ) 5 7,44 (с, 1), 722-723 (м, 1), 7,07-7,10 (м, 1), 7,02-7,05 (м, 2Н), 6,90-6,92 (м, 71Н), 3,58 (с, ЗН), 3,44 (с, 2Н), 2,91-2,94 (м, 2Н), 2,80-2,83 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,21-1,76 (м, 17Н), 0,64 (т, 9У-7,4); МО (М.н1) 487 2.
Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)аміду цитрат
Тпл. 145-14820.
Екзо-3-16-Етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)-фенол 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,03 (т, 9У-7,6, 1Н), 6,63-6,67 (м, ЗН), 3,04-3,07 (м, 2Н), 2,61-2,64 (м, 2Н), 2,52 (с, 2Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,65 (м, 17Н), 7,6 (т, 9У-7,2, ЗН); МО (М1) 344 3.
Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)-фенолу цитрат
Тпл. 147-15296.
Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(3-(1-нітро-циклогексил)пропіл/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,02-7,11 (м, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,94-2,96 (м, 2Н), 2,69-2,73 (м, 2Н), 2,38-2,43 (м, 4Н), 1,93 (к, 9У-7,47ГЦ, 2Н), 1,83-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 1,54-1,65 (м, 5Н), 1,31-1,48 (м, 5Н), 0,81 (т, 9У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 450,3.
Екзо-М-(3-(3-І3-"1-Аміноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід 400МГгц "НО ЯМР (СОСІї) 5 7,14-7,17 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, ЗН), 3,26-3,35 (ш с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,73-2,75 (м, 2Н), 2,36-2,39 (м, 2Н), 1,83-1,89 (м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,21-1,39 (м, 14Н), 0,73-0,76 (м, ЗН); МО (М'н1) 420,3.
Екзо-М-(1-(3-(6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-3-ил|Іпропіл)уциклогексил)ацетам с
В
400МГгц "Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,12-7,13 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 2Н), 5,29 (с, 1 Н), 2,97 о (с, ЗН), 2,83-2,90 (м, 4Н), 2,43 (т, 9У-7,5Гц, 2Н), 2,01-2,05 (м, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,87 (к, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 1,75-1,79 (м, 4Н), 1,25-1,52 (м, 1ОН), 0,79 (т, У-7,9Гц, ЗН); МС (М.-1) 462,3.
Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етил)|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід «І 400МГгц НН ЯМР (СОСІЗ) 5 6,99-7,21 (м, 8Н), 2,94-3,14 (м, 8Н), 2,93 (с, ЗН), 2,88-2,91 (м, 2Н), 1,85 (ш с, 4Н), 1,65 (к, У-7,5ГцЦ, 2Н), 0,76 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 441,2. т
Екзо-3-16-Етил-3-(2-(2-гідроксиіндан-2-іл)етилІ|-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід - 400МГгц Но яЯМР О(СОСІї) 5 7,69-7,71 (м, 1), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), ю 7,07-7,16 (м, 4Н), 6,18 (ш с, 1Н), 5,92 (ш с, 1Н), 2,93-3,11 (м, 8Н), 2,86-2,88 (м, 2Н), 1,81-1,87 (м, 4Н), 1,68 (к, У-7,5Гц, 2Н), 0,76 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МС (М) 391,1. -
Екзо-3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,69-7-70 (м, 1), 7,53-7,56 (м, 1), 7,34-7,37 (м, 1), 7,26-7,30 (м, 1Н), 6,24 (ш с, 1), 6,00 (ш с, 1Н), 2,90 (с, 4Н), 2,50-2,53 (м, 2Н), 1,82 (с, 2Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 1,12-1,59 « (м, 16Н), 0,82 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М'н1) 385,5. -о 70 ЕКзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропілІ|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід с 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 2,93 (с, 5Н), 2,79-2,82 (м, з 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,77-1,78 (м, 2Н), 1,12-1,66 (м, 18Н), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН)У;МС (М'н1) 435,3.
Екзо-М-(3-(3-І3-(1-ціаноциклогексил)пропіл)-б-етил-3-азабіцикпо/|3.1.0|гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,00-7,09 (м, ЗН), 2,95-2,97 (м, 5Н), 2,77-2,78 (м, 2Н), -І 2,45-2,48 (м, 2Н), 1,87-1,96 (м, 4Н), 1,50-1,74 (м, 11Н), 1,12-1,22 (м, ЗН), 0,78 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 430,3.
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти
Мн (3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)феніл)амід -і 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,18 (т, У-7,9ГЦ, 1Н), 7,09-7,10 (м, 1Н), 6,99-7,03 (м, 2Н), 3,79 (т, 9У-54Гц, --л- 20 2Н), 345 (с, ЗН), 3,18 (т, уУ-554Гу, 2Н), 3,08 (ш с, 2Н), 3,06 (ш с, 2Н), 2,90 (ш с, 2Н), 1,87 (ш с, 2Н), 1,15-1,67 (м, 18Н), 0,84 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 479,3. ї» Екзо-3-13-І3-(1-Ціаноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СОСІї) 5 7,70-7,71 (м, 1), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,37-7,39 (м, 71Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 6,20 (ш с, 1), 6,02 (ш с, 1), 2,98 (д, 9У-9,5ГцЦ, 2Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 1,90-1,95 (м, 29 ДН), 1,74-1,79 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м, 9Н), 1,09-1,22 (м, ЗН), 0,76 (т, У-7,5Гц, ЗН); МС (М--1) 380,3.
Ф! ЕКзо-М-(3-13-І3-(1-ціано-циклопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід юю 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, ЗН), 2,94-2,96 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 2Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2,09-2,14 (м, 2Н), 1,53-2,08 (м, 14Н), 0,78 (т, У-7,5Гц, ЗН)У;МС (Мт) 416,1. во Екзо-3-13-І3-(1-Ціаноцикпопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)-бензамід 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,70-7,71 (м, 71Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1), 7,23-7,30 (м, 1Н), 6,27 (ш с, 1), 6,21 (ш с, 1), 2,97 (д, 9У-9,5ГцЦ, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 1,91 (к, 9-7,5ГцЦ, 2Н), 1,52-1,84 (м, 12Н), 0,75 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 366,3.
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 65 (3-13-І3-(1-ціаноциклопентил)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,16-7,20(м, 1Н), 7,10-7,11 (м, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 3,78 (т, У-54Гц, 2Н),
3,36 (с, ЗН), 3,20 (т, 9-54ГцЦ, 2Н), 2,96 (д, 9У-9,5ГцЦ, 2Н), 2,77-2,79 (м, 2Н), 2,46-2,49 (м, 2Н), 2,07-2,13 (м, 2Н), 1,89 (к, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 1,52-1,83 (м, 12Н), 0,78 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 460,3.
Екзо-М-(1-(3-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикпо!/3.1.0)гекс-3-ил)пропіл)/циклогексил)бензам
М
400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,69-7,71 (м, 2Н), 7,36-7,46 (м, ЗН), 7,14-7,18 (м, ІН), 7,08-7,09 (м, 1Н), 6,99-7,04 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,83 (с, 4Н), 2,42-2,46 (м, 2Н), 2,16-2,18 (м, 2Н), 1,79-1,88 (м, 4Н), 1,72 (с, 2Н), 1,27-1,57 (м, ТОН), 0,74 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МС(М'-1) 524,3.
Екзо-М-(1-(3-(6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-3-ил|Іпропіл)уциклогексил)ізобут 70 мирамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,17-7,21 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 71Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 2,95 (с,
ЗН), 2,87 (с, 4Н), 2,44 (ш с, 2Н), 2,27-2,34 (м, 1Н), 2,02-2,05 (м, 2Н), 1,83 (к, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 1,71-1,76 (м, 4Н), 1,16-1,55 (м, ТОН), 1,11 (д, У-6,6Гц, 6Н), 0,76 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.н1) 490,4.
Екзо-М-(3-(3-І3-(1-гідроксицикпогексил)пропілі-6-ізопропіл-З-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфон амід 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,17-7,21 (м, 71Н), 6,98-7,06 (м, ЗН), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,82-2,84 (м, 2Н), 2,57 (ш с, 2Н), 1,95-1,97 (м, 1Н), 1,84 (с, 2Н), 1,19-1,64 (м, 14Н), 0,81 (д, 9У-71ГцЦ, 6Н); МО (Мт) 435,3.
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти (3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІв) 5 7,15-7,19 (м, 1Н), 6,99-7,08 (м, ЗН), 3,78 (т, 9У-5,4Гц, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,18 (т, 9У-54ГЦ, 2Н), 3,03-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,86 (м, 2Н), 2,55 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 7Н), 1,85 (с, 2Н), 1,22-1,64 (м, 14Н), 0,81 (д, 9-7 1Гц, 6Н); МО (Мн) 4,79,3. ря Екзо-М-(3-(3-ІЗ-цис-(3-Бромфеніл)-3-гідроксициклобутилметил)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)уфеніл)мет см ансульфонамід (о) 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,63-7,64 (м, 1), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, ЗН), 3,00-3,02 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,87-2,89 (м, 2Н), 2,66-2,70 (м, 4Н), 2,08-2,15 (м, ЗН), 1,81-1,86 (м, 4Н), 0,77 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 519,2, 521,3. «Е зо Екзо-М-(3-І6-Етил-3-(цис-3-гідрокси-3-феніл-циклобутилметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)уметансульф онамід - 400МГгц Но яЯМР (СО5О0) 5 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,16-7,17 (м, 1), 7,04-7,08 (м, 2Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 3,30-3,32 (м, 2Н), 3,03-3,06 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,77-2,82 (м, 2Н), 2,15-2,26 (м, 5Н), 1,73-1,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 441,3. о
Екзо-3-13-ІЗ-цис-(3-Бромфеніл)-3-гідроксициклобутилметил|д|-б-етил-3-азабійикпої|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід їч- 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,75-7,76 (м, 1Н), 7,65-7,67 (м, 2Н), 7,32-7,50 (м, 4Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,85-2,88 (м, 2Н), 2,74-2,716 (м, 2Н), 2,61-2,65 (м, 2Н), 2,05-2,07 (м, ЗН), 1,94-1,95 (м,
ЗН), 1,87 (к, У-7,5Гц, 2Н), 0,78 (Т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мн) 471,2. «
Екзо-3-(6-Етил-3-(цис-3-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|Ібензамід 400МГгц Но яЯМР О(СО5О0) 5 7,78 (с, 1), 7,71-7,73 (м, 1), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,34-7,52 (м, 4Н), в с 7,24-7,27 (м, 1Н), 3,94 (ш с, 2Н), 3,38-3,40 (м, 2Н), 3,09 (ш с, 2Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,33-2,35 (м, 2Н), "» 2,17-2,29 (м, ЗН), 1,78 (к, У-7,5Гц, 2Н), 0,83 (т, 9У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 391,2. " Екзо-3-16-Етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)/бензамід 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,70 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 6,29 (ш -1 що с, 1Н), 6,02 (ш с, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 2,87 (с, 4Н), 242-245 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 4Н), 1,51-1,54 (м, 4Н), 1,29-1,50 (м, 8Н), 0,73-0,77 (м, ЗН); МО (Мт) 371,3. 1 Екзо-М-(3-(3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансу -1 льфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,16-7,20 (м, 7Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,36 (с, 2Н), - 3,12-3,14 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,52-2,55 (м, 2Н), 2,06-2,09 (м, 1Н), 1,84-1,85 (м, 2Н), ї» 1,30-1,58 (м, 12Н), 0,80 (д, 9-7 1Гц, 6Н); МО (Мт) 435,3.
Екзо-1-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексо-З3-илметил|-циклогексанкарбоксамід 400Мгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,62 (ш с, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 6,99-7,06 (м, 2Н), 6,68 (Шш с, 1Н), 5,75 (ш с, 1Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,96 (с, ЗН), 2,66 (с, 2Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,75-1,79 (м, 4Н), 1,43-1,53 (м, 5Н), 1,19-1,31 (м, ЗН), 0,79 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (М'нт) 420,3.
ІФ) Екзо-М-13-І6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-ил|фенілуметансульф ко онамід 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,02-7,29 (м, 9Н), 3,12-3,16 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 2,97-3,00 (м, 4Н), 60 2,88 (с, 2Н), 2,47-2,52 (м, 2Н), 2,29-2,34 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,80-0,84 (м, ЗН); МО (М'н1) 441,3.
Екзо-3-(6-Етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|Ібензамід 400МГгц "Но ЯМР (СОСІв) 5 7,73-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 1Н), 7,14-7,41 (м, 7Н), 6,20 (ш с, 1Н), 5,70 (ш с, 1Н), 3,29-3,35 (м, 71Н), 2,95-3,11 (м, 6Н), 2,52-2,57 (м, 2Н), 2,31-2,37 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 1,80-1,86 (м, 2Н), 0,79-0,83 (м, ЗН); МО (Мт) 391,3. бо Екзо-М-13-ІЗ-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабійикло!|3.1.0|)гекс-б6-ил|Феніл)метанс ульфонамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІВ) 5 7,14-7,28 (м, 6Н), 7,01-7,09 (м, ЗН), 3,23 (ш с, 2Н), 3,05-3.07 (м, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,89 (с, 2Н), 2,48-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,35 (м, 2Н), 2,02-2,16 (м, 71Н), 1,90 (с, 2Н), 0,84 (д, у6,6Гц, 6Н); МО (Мт) 455,3.
Екзо-2-(2-І6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-3-илІетил)індан-2-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,02-7,19 (м, 6Н), 7,00-7,01 (м, 2Н), 3,38 (д, У-16,2Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,19-2,89 (м, 6Н), 2,43-2,47 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 4Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 0,76 (т, 9У-7,5Гц, 70. ЗН); МО (Мт) 525,3.
Екзо-2-12-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-3-ил|Іетил)індан-2-карбонова кислота 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 6,99-7,13 (м, 7Н), 6,85-6,87 (м, 1Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,44 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), 2,98-3,03 (м, 2Н), 2,86-2,90 (м, 5Н), 2,72 (д, 9У-16,2ГцЦ, 2Н), 2,02-2,04 (м, 2Н), 1,86-1,88 (м, 2Н), 79 1,52-1,54 (м, 2Н), 0,70 (т, У-7,5Гц, ЗН); МС (М) 469,3.
Екзо-2-12-(6-Етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-3-ил|Іетил)індан-2-карбоксамід 400МГгц "НН ЯМР (СОСІ) 5 7,07-7,23 (м, 7Н), 7,01-7,03 (м, 1Н), 6,51 (ш с, 1Н), 5,78 (ш с, 1Н), 3,40 (д,
У-16,2Гц, 2Н), 2,90-2,99 (м, 9Н), 2,63-2,66 (м, 2Н), 1,93-1,97 (м, 2Н), 1,77-1,82 (м, 4Н), 0,79 (т, 9У-7,5Гц,
ЗН); МС (М.-1) 468,3.
Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(2-(2-гідроксиметиліндан-2-іл)етил/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м, 6Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,31-3,34 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,90 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), 2,71-2,77 (м, 4Н), 2,66 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), 1,87-1,89 (м, 2Н), 1,80-1,83 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 2Н), 0,77 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (М'н1) 455,3. с
Екзо-М-(3-16-Етил-3-(3-(2-нітро-індан-2-іл)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід 400МГгцЦ Но яЯМР О(СОСІї) 5 7,14-723 (м, 5Н), 6,99-7,08 (м, ЗН), 3,87 (д, 9У-17,0Гц, 2Н), 3,20 (д, і9)
У-17,0Гц, 2Н), 2,93-2,96 (м, 5Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,46 (м, 2Н), 2,13-2,17 (м, 2Н), 1,87 (к, 9У-7,5Гц, 2Н), 1,72-1,73 (м, 2Н), 1,40-1,47 (м, 2Н), 0,74 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М) 484 4.
Екзо-3-(6-Етил-3-І3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід ч;Е 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,70-7,72 (м, 71Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), «- 7,14-7,23 (м, 4Н), 6,13 (ш с, 1Н), 5,93 (ш С, 1Н), 3,87 (д, 9У-17,0Гц, 2Н), 3,20 (д, 9У-17,0Гц, 2Н), 2,95 (д, 9-9,5Гц, 2Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,46 (м, 2Н), 2,13-2,19 (м, 2Н), 1,89 (к, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 1,74-1,78 (м, ї- 2Н), 1,42-1,48 (м, 2Н), 0,73 (т, 9У-7,5Гц, ЗН); МС (Мт) 434 4. ю
Екзо-М-(3-(3-І3-(2-Аміноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгц "Н ЯМР (СО500) 5 7,18-7,29 (м, 6Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 3,59-3,61 (м, 2Н), 3,22 (АВк, лАВ-42,8ГЦц, -
У-17,0Гц, 4Н), 2,93-3,08 (м, 7Н), 2,15 (с, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 4Н), 0,83 (т, 9У-7,5Гц, ЗН);
МС (Мн) 454 4.
Екзо-3-13-І3-(2-Аміноіїндан-2-іл)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід « 400Мгц "НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,69 (с, 71Н), 7,54-7,56 (м, 1), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), -о то 7,10-7,13 (м, 4Н), 6,51 (ш с, 1Н), 6,28 (ш с, 1Н), 2,79-2,99 (м, ЮН), 2,47 (ш с, 2Н), 1,56-1,85 (м, 8Н), с 0,70-0,73 (м, ЗН); МС (Мт) 404 4. ; з» Екзо-3-13-І3-(-2-Ацетиламіноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)-бензамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІВ) 5 7,71 (с, 1), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1), 7,30-7,32 (м, 1Н), 7.10-7,15 (м, 4Н), 6,25 (ш с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,85 (ш с, 1Н), 3,30 (д, уУ-16,0Гц, 2Н), 2,95 (д, У-16,0Гц, -І 2Н), 2,86-2,91 (м, 4Н), 2,46-2,50 (м, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,88 (с, ЗН), 1,83-1,86 (м, 4Н), 1,44-1,49 (м, 2Н), 0,74 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (М.н1) 4454. о Екзо-М-(2-13-І(6-Етил-6-(З-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-3-ил|пропіл)індан-2-іл)уацетамід -І 400Мгц Но ЯМР (СОСІя) 5 7,07-7,19 (м, 7Н), 6,98-7,00 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,30 (д, 9У-16,2Гц, 2Н), цу 5 3,00-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,94 (м, 7Н), 2,53-2,57 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 1,89 (с, ЗН), 1,74-1,86 (м, 4Н), 1,52-1,54 (м, 2Н), 0,75 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М--1) 496,4. «з» Екзо-Етансульфонової кислоти (3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло!/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,15-7,19 (м, 1), 7,07-7,08 (м, 1Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,98 (м, 1Н), 3,06 (Кк, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,84 (д, 9У-104ГцЦ, 2Н), 2,51-2,52 (м, 2Н), 1,78-1,80 (М, 2Н), 1,72
Ге! (Кк, 9-7,5ГЦ, 2Н), 1,43-1,64 (м, 9Н), 1,29-1,42 (м, 8Н), 0,76 (т, У-7,5Гц, ЗН); МС (М.-1) 435,4.
Приклад 8 ю Загальна методика одержання сполук формули (ХХІЇЇ)
До розчину, що перемішується, сполуки формули (ХМІЇ) в етанолі (0,1М) при кімнатній температурі додавали 60 триетиламін (Зеквів.) і прийнятний реагент формули (ХХІ) (1,2еквів.). Одержану суміш нагрівали при 802 протягом 1-5 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували при пониженому тиску і одержаний неочищений матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії одержуючи бажані третинні аміни з 50-9095 виходом.
Наступні сполуки одержували використовуючи описану вище методику Прикладу 8, виходячи з прийнятного бо вихідного аміну формули (ХМІІЇ) і прийнятного альдегіду формули (ХХІ).
Крім того, фармацевтично прийнятні солі сполук приведених нижче можна одержати наступним чином. До розчину, що перемішується, сполук загальної формули (ХХІ) (одержували як описано вище в Прикладі 8, 1,беквів.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1М) при кімнатній температурі додавали однією порцією прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,Оеквів.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 18 годин, під час чого утворювався осад.
Фільтрування твердої речовини і висушування при пониженому тиску давало бажані солі.
Екзо-3-(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторбензамід 400МГгц Но ЯМР О(СОСІї) 5 7,52-7,53 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 5Н), 6,18-6,25 (м, 2Н), 70. 3,22-3,2 (м, 2Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 1,86-1,95 (м, 4Н), 0,82-0,83 (м, ЗН).
Екзот-М-13-(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)-метансульфонамід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,10-7,25 (м, 7Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 2,96-2,98 (м, 7Н), 2,81 (с, 2Н), 1,83-1,90 (м, 4Н), 0,830 (т, 9-74, ЗН); МО (Мт) 4271.
Екзо-М-13-І6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)-метансульфонаміду 75 мезилат
Тпл. 210-23026.
Екзо-3-(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил|Сензамід 400Мгц "НО яЯМР О(СО53О0) 5 7,76 (с, 1Н), 7,63-7,65 (м, 1Н), 7,41-7,44 (м, 71Н) 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,12-7,14 (м, 2Н), 7,0-7,09 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 3,05-3,10 (м, 2Н), 2,98-3,00 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,94-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 0,79 (т, 9-74, ЗН).
Екзо-3-І(6-Етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензаміду цитрат
Тпл. 120-124960.
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)амід сч » 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,10-7,27 (м, бН), 7,00-7,07 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), (о) 3,18-3,23 (м, 4Н), 3,01-3,0 (м, 2Н), 2,93-2,97 (м, 4Н), 2,800 (с, 2Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,82-0,89 (м, ЗН);
МС (Мн) 471,2.
Екзо-М-13-І6-Етил-3-(2-пдроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторфеніл)метансульфонамід «г 400Мгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,19-7,20 (м, 2Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 6,83-6,84 (м, 1Н), 6,73-6,80 (м, 2Н), 3,19-3,21 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 2,94-3,02 (м 5Н), 2,81 (с, 2Н), 1,79-1,90 (м, 4Н), 0,84 (т, 9-74, ЗН); МС - (Ма) 445,3. рч-
Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)амід юю 400МГгцЦ Но ЯМР О(СОСІї) 5 7,45 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,05-7,23 (м, 7Н), 6,95, 6,97 (м, 1Н), 3,59 (с, їх-
ЗН), 3,15-3,17 (м, 2Н), 3,01-3,06 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 1,73-1,82 (м, 4Н), 0,670,72 (м, ЗН); МС (Мт) 493,1.
Екзо-2-(6-Етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-3-илметилііндан-2-ол 400Мгц НО яЯМР (СОСІї) 5 707-7,21 (м, 5Н), 6,76-6,80 (м, 1), 7,1-7,2 (м, ІН), 6,61-6,64 (м, 1Н), « 3,12-3,21 (м, 5Н), 3,03-3,10 (м, 4Н), 2,86 (с, 2Н), 1,78-1,86 (м, 4Н), 0,853 (м, ЗНУ;МС(М 1) 496,3. (49-)-Екзо-М-13-(6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої3.1.0Ігекс-б-ил|ф но) с еніл)метансульфонамід "з 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,20-7,24 (м, 2Н), 6,96-7,09 (м, 6Н), 3,13-3,18 (м, ЗН), 2,99-3,06 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 2,68-2,78 (м, 5Н), 1,82-1,94 (м, 5Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 0,82 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 441,3. (17-)-Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти - 15 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил|Феніл)амід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,05-7,21 (м, 8Н), 3,78-3,81 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,98-3,21 (м, 8Н), о 2,77-2,719 (м, 2Н), 2,65-2,66 (м, 2Н), 1,83-1,86 (м, ЄН), 0,83 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 485,3. -І (49-)-Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронаФталін-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б6-ил|феніл)амід - 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,44 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,02-7,12 (м, 7Н), 6,94-6,96 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), «з» 2,98-3,16 (м, 5Н), 2,72-2,83 (м, ЗН), 2,65 (ш с, 2Н), 1,67-1,86 (м, 8Н), 0,69 (т, У-7,5, ЗН), МО (Мт) 507,3. (19-)-Екзо-3-І6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1 Огекс-б-ил|Ібензамід 400Мгц "НО ЯМРО(СОСІї) 5 7,73 (с, 71Н), 7,53-7,56 (м, 1), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,02-7,09 (м, 4Н), 6,13 (ш с, 1Н), 5,89 (ш с, 1Н), 2,98-3,22 (м, 6Н), 2,73-2,83 (м, 2Н), 2,61-2,69 (м, 2Н), о 1,81-1,91 (м, 6Н), 0,81 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.-1) 391,3.
Екзот-М-/3-ціано-5-|Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіцикпої|3.1.0)гекс-б-ил|феніліметансульфонамід де 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,25-7,32 (м, ЗН), 7,11-7,19 (м, Б5Н), 3,21-3,24 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,92-2,97 (м, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,89 (к, 9-7,5ГЦ, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 0,82 (т, 9У-7,5ГцЦ, 60 ЗН); МС (Мн) 452,3. (13-Екзо-М-(3-16-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|фен іл)їметансульфонамід
МС (Мн) 441,3; (сДро3,912 (с 1,04, МеОнН). (-У-Екзо-М/3-І6-Етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіцикло/|3.1.О)гекс-б-ил|фені бо л)метансульфонамід
МС (Мн) 441,3; (9Чо-5,042 (с 1,07, МеОН). (19-)-Екзо-М-(3-(6-Етил-3-(2-гідрокси-3-(2-гідроксиіндан-2-іл)пропіл)|-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)м етансульфонамід 400МГгц Но яЯМР (СОСІї) 5 7,08-7,22 (м, 6Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 4,08-4,13 (м, 1Н), 3,23-3,27 (м, 1Н), 3,06-3,10 (м, 5Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,66-2,69 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,74-1,89 (м, 6Н), 0,79 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мн) 471,2.
Екзо-3-І3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-6-ил|бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,78-7,79 (м, 1Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 744-746 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 70. 7,09-7,17 (м, 4Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,12 (д, 9-16,2Гц, 2Н), 2,99-3,02 (м, 2Н), 2,89 (д, 9-16,2Гц, 2Н), 2,75 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,85 (м, 2Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 391,3.
Екзо-М-(3-І3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло/|3.1.0|гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід 400МГгц "Но ЯМР (СОСІя) 5 7,00-7,24 (м, 8Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,03-3,14 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,96 (с,
ЗН), 2,83 (с, 2Н), 1,79-1,83 (м, 4Н), 1,19-1,26 (м, 2Н), 0,83 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (М.н1) 441,2.
Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,00-7,22 (м, 8Н), 3,80 (т, У-54ГЦ, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,19-3,22 (м, 4Н), 3,02-3,07 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,80-1,84 (с, 4Н), 1,21-127 (м, 2Н), 0,82 (т, 9У-7,5Гц, ЗН);
МС (Мнт) 485,3.
Екзо-М-(3-І|3-(2-гідроксиіндан-2-тметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло/3.1.0)гекс-б-ил|Іфеніл)уметансульфонамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,01-7,22 (м, 8Н), 3,13-3,20 (м, 4Н), 2,93-2,99 (м, 7Н), 2,85 (с, 2Н), 2,14-2,18 (м, 1Н), 1,89 (с, 2Н), 0,84 (д, 9-7 ,1Гц, 6Н); МО (М'н1) 441,2.
Екзо-2-Метокси-етансульфонової кислоти с 13-ІЗ-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло/3.1.0)гекс-6-ил|феніл)амід 400МГгц Но ЯМР (СОСІ) 5 7,03-7,21 (м, 8Н), 3,80 (т, У-5,4Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,13-3,38 (м, 6Н), 2,99 о (с, АН), 2,85 (с, 2Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 1,90 (с, 2Н), 0,84 (д, У-6,6Гц, 6Н); МС (М.-1) 485,3.
Екзо-Етансульфонової кислоти(3-Іб-етил-3-(2-гідроксиіндан-2-ілметил)-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-ил|феніліамід «І 400МГгц Но ЯМР (СОСІ) 5 7,04-7,28 (м, 8Н), 4,16-4,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,02-3,20 (м, 8Н), 2,66 (с, «-
ЗН), 2,32 (м, 2Н), 1,79 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 1,26 (Т, 9-7,5Гц, ЗН), 0,85 (т, 9-7,5, ЗНУ;МС (Мн) 441,6.
Приклад 9 в.
Альтернативна загальна методика одержання сполук Формули (ХХІЇЇ) ю
До розчину, що перемішується, 1,0 еквівалент сполуки формули (ХМІЇЇ) в безводному ТГФ (0,1М) при
Зо кімнатній температурі, додавали ЕМ (5,Оеквів.) або піридин (5,Оеквів-) і прийнятний заміщений хлорид - кислоти (2,0еквів.) формули (ХХІМ). Після перемішування до 24 годин, реакцію гасили додаючи насичений
Мансо» і розводили метиленхлоридом. Шари розділяли, водний шар екстрагували метиленхлоридом і об'єднані органічні шари сушили над безводним МозО; і концентрували. Одержаний неочищений матеріал « використовували на наступній стадії без очищення.
До розчину, що перемішується, 1,0 еквівалент аміду одержаного вище в ТГФ (0,2М) при кімнатній температурі в) с додавали алюмогідридлітію (4,О0еквів.). Одержану суміш нагрівали при 7092 протягом до 5 годин і потім "» охолоджували до кімнатної температури. Реакцію обережно гасили повільно додаючи 1:11 суміш Ма»5О,-10 " НьО/Целіт. Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом до 16 годин. Суспензію розводили ТГФ і фільтрували крізь шар целіту, і шар декілька разів промивали 9:11 СНЬСІ./Меон розчином.
Одержаний розчин концентрували одержуючи неочищений матеріал, що очищали за допомогою флеш і хроматографії одержуючи бажані третинні аміни формули (ХХІЇЇ) з 40-8095 виходом. с Наступні сполуки одержували використовуючи описану вище методику Прикладу 9, виходячи з прийнятного вихідного аміну формули (ХМІЇЇ) і прийнятного альдегіду формули (ХХІМ). і Крім того, фармацевтично прийнятні солі сполук приведених нижче можна одержати наступним чином. До -к 70 розчину, що перемішується, сполук загальної формули (ХХІ) (одержували як описано вище в Прикладі 9, 1,беквів.) в придатному розчиннику, такому як метилетилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) або метанол (0,1М)
Т» при кімнатній температурі додавали однією порцією прийнятну кислоту, таку як лимонна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота (1,Оеквів). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом до 18 годин, під час чого утворювався осад.
Фільтрування твердої речовини і висушування при пониженому тиску давало бажані солі.
ГФ) Екзо-2-Метоксиетансульфонової кислоти ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил)фенілІ|амід 7 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,11-7,22 (м, 7Н), 7,01-7,10 (м, 7Н), 3,79-3,82 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,19-3,22 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 2,50-2,79 (м, 7Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 0,840 (т, 9-74, во ЗН); МО (Мт) 455,1
Екзо-3-(6-Етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід 400МГгц Но ЯМР О(СО500) 5 7,77-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,11-7,13 (м, 2Н), 7,03-7,06 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 4Н), 2,84-2,87 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н, 2,49-2,50 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,83-1,84 (м, 2Н), 0,80-0,87 (м, ЗН); МО (М'н1) 361,2 65 Екзо-1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти
ІЗ-(б-етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б6-ил)феніл|амід
400Мгц "Но ЯМР (СО3О0) 5 7,65 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,03-7,15 (м, 5Н), 6,97-6,80 (м, 1Н), 6,92-6,94 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,95-3,18 (м, 4Н), 2,82-2,84 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, ЗН), 2,47-2,49 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 2Н), 1,70-1,71 (м, 2Н), 0,72 (т, 9-74, ЗН); МО (Мн) 4771.
Екзо-3-(6-Етил-3-індан-2-ілметил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил)фенол 400МГгц Но ЯМР (СОСІї) 5 7,16-7,20 (м, 2Н), 7,07-7,15 (м, ЗН), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,72-6,72 (м, 1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 3,00-3,07 (м, 2Н), 2,87-2,95 (м, 4Н), 2,59-2,75 (м, ЗН), 2,51-2,58 (м, 2Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 1,75-11,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 9-74, ЗН); МО (Мт) 334 2.
Екзо-3-(6-Етил-3-(2-індан-2-іл-етил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід 400МГгцЦ НО ЯМР О(СОСІї) 5 7,72 (с, 1), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,08-7,16 (м, 4Н), 6,14 (ш с, 1Н), 5,79 (ш с, 1Н), 3,02-3,05 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 2,55-2,61 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 1,89-1,92 (м, 2Н), 1,83 (с, 2Н), 1,67 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 0,77 (т, У-7,5Гц, ЗН); МО (Мт) 375,2.
Claims (23)
1. Сполука формули (І), с о « «- ча ІС) і - « ші с з -І 1 -І - 50 с» Ф) іме) 60 б5
: ВЗ Ж сч о Кк й
«- ча юю Зо Н Н - « о Н м Но с з
-І о (СН), щ г/л - є ГТ»
о 1 о а р- бо бо де Х є Н, галогеном, -ОН, -СМ, -С4-С; алкілом заміщеним від одного до трьох атомів галогену або -О(С4-Су алкіл), де С4-Су алкіл -О(С.-С, алкілу) є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох атомів галогену; о є галогеном, -ОН, -О(С.4-С, алкіл), -МН», -Щ(С4-С; алкілуС.-Су алкіл), -С(2О)МН», -С(-О)МН(С.-С, алкіл), -СЩ(ОМ(С -Су алкіл(С4-Суа алкіл) або -«МН(-058 1; ів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 3-С, циклоалкіл, де згаданий циклоалкіл є, необов'язково, приконденсованим до С 6-С44 арилу, де згаданий С3-С, циклоалкіл утворений КІ ї 2 може кожен, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох К 12 груп, і згаданий, необов'язково, приконденсований арил може кожен, необов'язково, незалежно, бути заміщеним від однієї до шести в": груп, т Ве "2 групи вибирають з КЕ, КЗ, галогену, -ОК З, -МО», -СМ, -Сз-Св циклоалкілу, -МА "ЗВ, -«МА ЗС(ОВ Я, -сб(хЕОМАЗ8Я, -ос(хО)ВЗ, -с(50Ов73, -с(5О)3, -МВ Зсе(хФООВ Я, «Ме Зс(хОМе 75, «МА З8(ОВ 1, -(-908 3 і С.-С, алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки; Ге С.-Су алкілом, де згаданий С.4-Су алкіл, необов'язково, містить один або два ненасичені зв'язки; В" є -ОН, -СМ, МО», -ОВ "Є, -СНоОН, -МН»о, -МНА 6, «МА 9817, -МНе(-О)СНз, -«МНО(-О)В 5 або С.-С, алкілом, 75 який може, необов'язково, містити один або два ненасичені зв'язки; 25 ї 28 кожен, незалежно, Н або метил; В" вибирають з С.-Су алкілу, -(С4-С4 алкілен)-О-(С4-Су алкіл), 4-(1-метилімідазол), -(С4-С4 алкілен)-МН», -(2С.-С.4 алкілен)-МН(С--Су алкіл), -(С4-С4 алкілен)-М(С4-Са алкіл3ууС.-Са алкіл); кожен КЗ, В" Її "З, незалежно, вибирають з Н, КУ, С.4-Су алкілу, галогену, -ОН, -ЗН, -МН», -МН(С4-Са алкіл), -Щ(С4-С; алкілуС.--Су алкіл), -ФО(С.4-С, алкіл), -5(С4-Су; алкіл), -СМ, -МО», -(50)(С4-Су алкіл), -Ч-О)ОН, -Щ-0)О(С1-С, алкіл), -ЧНС(-ОХ(С.4-С, алкіл), -С(-О)МН» і -(О)М(С4-Су алкіл3уС.-Су алкіл); кожен К75 і Кк" є, незалежно, Се-С44 арил, де згаданий арил є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох замісників, що вибирають з галогену, -ОН, -ЗН, -МН», -МН(С.4-Су алкіл), -МЩ(С.4-С; алкілууС.і-Су алкіл), сч -О(С4-С, алкіл), -5(С4-С; алкіл), -СМ, -МО», -С(-0Х(С4-Су алкіл), -С(-О)ОН, -Ф(-0)О(С4-Су алкіл), -МНОС(-ОХС4-Са алкіл), -С(-О)МН», -КОМ(С.4-Су алкілС.-Су алкіл) і С4-С; алкілу, що містить один або два ненасичені зв'язки; і о) п є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0,1,2, 3,41 5; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука згідно з пунктом 1, де згадана сполука формули (І) має відносну стереохімію сполуки формули (ІЇ) « «- ча юю - - с з -І 1 -І - 50 ГТ» (Ф) ко бо б5 й / в /; І Х у З о - Р Е « «- ча ІС) ре г б і - « | ші с з 10 М т, 7 з -І 1 аю 2/н й ве Ф) й в бо р (1) або її фармацевтично прийнятна сіль. 65
3. Сполука згідно з пунктом 2, де ВЗ є метилом, етилом, ізопропілом або нерозгалуженим пропілом.
4. Сполука згідно з пунктом 2, де В" є -СМ, -МО», «ОН, -ОСНаЗ, -«СНоОН, -МНо або -МНС(:ОСН»В.
5. Сполука згідно з пунктом 2, де 0 є БЕ, -ОН, -5(5О)МН»о, -МНО(-О0)2СНз, -МНЗ(-О)оСНоСН», -МНе(-0)2СНоСНьсСнН», -МНІ(-О»СН(СНУЗХСН») або -МНУІ(-0)СНоСНоОСсН».
6. Сполука згідно з пунктом 2, де Х є Н, Е, -ОН, -С(-О)МН» або -СМ.
7. Сполука згідно з пунктом 2, де 0) є галогеном, -ОН, -Ф(С.4-С, алкіл), -МН»о, -МН(С.-Су, алкіл), -М(С4-Су алкілуС.і-Су алкіл), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С.-Су алкіл), -(-О)М(С.4-С; алкіліС.і-С; алкіл), -МНО(-О)ДН або -МНЯ(-0)28
8. Сполука згідно з пунктом 2, де ів, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожен, необов'язково, заміщений однією або двома БК 72 70 групами.
9. Сполука згідно з пунктом 2, де В і в, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклопентил або циклогексил, де циклопентил або циклогексил є приконденсованим до бензольного кільця, де згаданий циклопентил або циклогексил і/або бензольне кільце є кожне, необов'язково, заміщеним однією або двома К 7 групами.
10. Сполука згідно з пунктом 2, де і в, з вуглецем, до якого вони приєднані, є зв'язаними утворюючи циклобутил, де згаданий циклобутил є, необов'язково, заміщеним БК 72, що вибирають з Е, -СМ або, необов'язково, заміщеного фенілу.
11. Сполука згідно з пунктом 2, де Х є Н, галогеном або -СМ; що О є галогеном, «ОН, -С(-О)МН» або -«МНЯ(-0»8 1; ів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С /-Се циклоалкіл, де згаданий С,-С циклоалкіл утворений В ї 2? може, необов'язково, бути заміщеним від однієї до трьох В "2 груп, і де згадану групу В"? групу вибирають з групи, яка містить ВЗ ів; с ВЗ є С.-Сз алкіл; о В є «ОН, -СМ, МО», -СНоОН, -МНо, -«МНС(-О)СНУ або -МНС(-О)В 15; ВА еЗІВ є Н; 2" вибирають з групи, що містить С4-Су алкіл і -(Со-Су алкілен)-О-(С.4-Су алкіл); « В є ОН; 275 є Се арил, де згаданий арил є, необов'язково, заміщеним від одного до трьох галогенів; - п є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0,1, 2 і З; рч- або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука згідно з пунктом 2, що вибирають з групи, яка містить: о екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)метансульфон - амід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксиметилциклопентил)пропіл|-6-ізопропіл-3- « азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-М-(1-13-ї6-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил)-пропіл)уциклогексил)ацета - с мід; ц екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід; "» екзо-1-(3-І6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.О)гекс-3-ил|пропіл)уциклогексанол; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти -І (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф іні онамід; -І екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил)-5-фторбензамід; цу екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфенол; екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-нітро-циклогексил)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід; Чл» екзо-М-(3-13-І3-(1-аміноциклогексил)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илу-феніл)метансульфонамід; екзо-3-(3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-ціаноциклогексил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти Ф, (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; ко екзо-3-(3-І3-(1-ціаноциклогексил)пропіл)-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-ціаноциклопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; во екзо-3-(3-ІЇ3-(1-ціаноциклопентил)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-6-ил)бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-13-І3-(1-ціаноциклопентил)пропіл)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-(1-13-І(б-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-3-ил|Іпропіл)уциклогексил)бензам ІД, 65 екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфон амід;
екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-13-(б-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)уметансульф онамід; екзо-3-Іб-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; екзо-М-13-ІЗ-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил|Іфеніл)метанс ульфонамід і екзо-етансульфонової кислоти
70. (3-(б-етил-3-(3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука згідно з пунктом 11, де В" є -ОН, або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука згідно з пунктом 13, що вибирають з групи яка містить: екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід; екзо-1-(3-І6-(3,5-дифторфеніл)-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.О)гекс-3-ил|пропіл)уциклогексанол; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)-5-фторфеніл)метансульф 2о онамід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил)-5-фторбензамід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфенол; екзо-3-(3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-ил)бензамід; екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід; Га екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти (3-13-ІЗ3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-б-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-илуфеніл)амід; і9) екзо-М-(3-13-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфон амід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти «І «3-13-ЇЗ-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)амід; екзо-М-13-(б-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)уметансульф -- онамід; че екзо-3-Іб-етил-3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|бензамід; екзо-М-13-І(3-(цис-1-гідрокси-3-фенілциклобутилметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)метанс о ульфонамід і - екзо-етансульфонової кислоти (3-6б-етил-3-І3-(1-гідроксициклогексил)пропіл|-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль. «
15. Сполука згідно з пунктом 2, де Х є Н, галогеном або -СМ; 8 с О є -ОН, -С(5О)МН»о або -«МНЯ(-0ЬВ 1; ч їв є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 5-Со циклоалкіл, де згаданий -» С,-с, циклоалкіл є конденсованим з Се арилом; ВЗ є Со-Сз алкіл; - 75 Вав-ОН,-СНУОН, -МО», -НС(хО)СНа або -МН»о; ВА еЗІВ є Н; о 2" вибирають з групи, що містить С4-Су алкіл і -(Со-Су алкілен)-О-(С.4-Су алкіл); -І п є цілим числом, що вибирають з групи, яка містить 0,1, 2 і З; або її фармацевтично прийнятна сіль. - 16. Сполука згідно з пунктом 15, що вибирають з групи, яка містить ї» екзо-М-(3-16-етил-3-(2-(2-гідроксиметиліндан-2-іл)етилі|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-3-(3-І3-(2-ацетиламіноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.О|гекс- б-ил)бензамід; екзо-М-(2-13-І(б-етил-6-(3-метансульфоніламінофеніл)-3-азабіцикло!|3.1.О|гекс-3-ил|пропіл)індан-2-іл)ацетамід; екзо-М-(3-16-етил-3-(2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід; Ф) екзо-3-(б-етил-3-(2-(2-гідроксіїндан-2-іл)етил|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; ка екзо-М-(3-16-етил-3-І3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід; екзо-3-(б-етил-3-І3-(2-нітроіндан-2-іл)пропіл|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід; во екзо-М-(3-13-І3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-иліфеніл)метансульфонамід; екзо-3-(3-І3-(2-аміноіндан-2-іл)пропіл)|-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)бензамід; екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил|-5-фторбензамід; екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксіїіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)-метансульфонамід; екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|бензамід; 65 екзо-2-метоксиетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)амід;
екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-6-ил|-5-фторфеніл)метансульфонамід; екзо-2-Іб-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-З-илметилііндан-2-ол; (1-)-екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б-ил|ф еніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; (17-)-екзо-3-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; екзо-М-73-ціано-5-І|Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; 70 (ж)-екзо-М-13-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|фен іл)метансульфонамід; (-)-екзо-М-(3-І(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.О|гекс-б-ил|фен іл)метансульфонамід; екзо-3-І3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід; екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти ХЗ-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіцикло|3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід. і екзо-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука згідно з пунктом 15, де В" є -ОН, або її фармацевтично прийнятна сіль. Га
18. Сполука згідно з пунктом 17, що вибирають з групи, яка містить екзо-М-(3-16-етил-3-(2-(2-гідроксііндан-2-іл)етил/|-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід; і9) екзо-3-(б-етил-3-(2-(2-гідроксіїндан-2-іл)етил|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)бензамід; екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-6-ил|-5-фторбензамід; екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксіїіндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-6-ил|феніл)-метансульфонамід; «І екзо-3-Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил|бензамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти -- 13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)амід; рч- екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!/3.1.0)гекс-6-ил|-5-фторфеніл)-метансульфонамід; екзо-2-Іб-етил-6-(3-гідроксифеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-З-илметилііндан-2-ол; о (1-)-екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б-ил|ф - еніл)метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|феніл)амід; « (17-)-екзо-3-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|бензамід; екзо-М-73-ціано-5-І|Іб-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; - с (ж)-екзо-М-13-|Іб-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б-ил|фен ц іл)метансульфонамід; "» (-)-екзо-М-(3-І(б-етил-3-(2-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілметил)-3-азабіциклої|3.1.О|гекс-б-ил|фен іл)метансульфонамід; екзо-3-І3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-б-ил|Сензамід; -І екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б-ил|феніл)-метансульфонамід; екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти і-й 13-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-пропіл-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; -І екзо-М-13-(3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илІфеніл)метансульфонамід; цу екзо-2-метоксіетансульфонової кислоти 13-ІЗ-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-6-ізопропіл-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-б-ил|феніл)амід; і Чл» екзо-етансульфонової кислоти 13-(б-етил-3-(2-гідроксіїндан-2-ілметил)-3-азабіцикло!|3.1.0|)гекс-б-ил|феніл)амід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука згідно з пунктом 17, де Хе; о О є -МНЯ(-О2В І; 2 ' ко ів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи С 5-Со циклоалкіл, де згаданий С,-С, циклоалкіл є конденсованим з Се арилом; бо ВЗ є етилом; ВА еЗІВ є Н; В" є С.-С, алкілом; пе; 65 або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука згідно з пунктом 19, де Вів є, з вуглецем, до якого вони приєднані, зв'язаними утворюючи Св циклоалкіл конденсований з Се арилом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука згідно Кк! пунктом 20, яка є екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-ил|феніл)уметансульфонамідом; або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука згідно з пунктом 21, де згаданою фармацевтичною сіллю є мезилат.
23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з пунктом 2 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. 70 24. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 23, де згаданою сполукою за пунктом 2 є екзо-М-13-(б-етил-3-(2-гідроксііндан-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-илІфеніл)уметансульфонамід або її мезилатна сіль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) « «- ча ІС)
м. -
с . и? -І 1 -І - 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33851101P | 2001-10-22 | 2001-10-22 | |
| PCT/IB2002/003668 WO2003035622A1 (en) | 2001-10-22 | 2002-09-09 | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75714C2 true UA75714C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=23325099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040402979A UA75714C2 (en) | 2001-10-22 | 2002-09-09 | 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as opioid receptor antagonists and pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (42)
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1598339T1 (sl) | 2001-04-18 | 2009-12-31 | Euro Celtique Sa | Derivati 1-(4-amino.cikloheksil)-1,3-dihidro-2h-benzimidazol-2-ona in sorodne spojine kot nociceptinski analogi in ORL1 ligandi za zdravljenje bolečine |
| CA2463264C (en) | 2001-10-22 | 2009-05-26 | Pfizer Products Inc. | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists |
| WO2004089908A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Pfizer Products Inc. | 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives |
| US20050043327A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| US7153976B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound |
| ES2634841T3 (es) * | 2003-10-14 | 2017-09-29 | Pfizer Products Inc. | Derivados bicíclicos [3.1.0] como inhibidores del transportador de glicina |
| AU2004281229A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Pfizer Products Inc. | Preparation of 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives |
| US7855298B2 (en) | 2004-02-23 | 2010-12-21 | Glaxo Group Limited | Azabicyclo (3.1.0.) hexane derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors |
| CA2558274A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cycloalkanopyridine derivative |
| EP1837022A4 (en) * | 2004-12-14 | 2009-12-16 | Toray Industries | INDOLOMORPHINANE DERIVATIVE WITH CARBOXY IN 6 'POSITION |
| GB0512099D0 (en) * | 2005-06-14 | 2005-07-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0517191D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| MY145633A (en) | 2006-03-01 | 2012-03-15 | Theravance Inc | 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| WO2008075162A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Pfizer Limited | Selective mu opioid receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction |
| TWI409067B (zh) | 2007-02-28 | 2013-09-21 | Theravance Inc | ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型 |
| US7691878B2 (en) * | 2007-08-27 | 2010-04-06 | Theravance, Inc. | Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| TWI423801B (zh) * | 2007-08-27 | 2014-01-21 | Theravance Inc | 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物 |
| WO2009029252A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Theravance, Inc. | Amidoalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| WO2009029257A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Theravance, Inc. | Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.] octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| BR112013007566A2 (pt) | 2010-09-28 | 2016-08-02 | Panacea Biotec Ltd | novos compostos bicíclicos |
| DK3072884T3 (da) * | 2013-11-20 | 2020-03-09 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | 3-azabicyclo[3.1.0]hexanderivat og anvendelse deraf til medicinske formål |
| EP3299357A4 (en) | 2015-05-20 | 2018-11-14 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Crystal of salt of novel 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivative and pharmaceutical use thereof |
| US20200237720A1 (en) | 2017-03-02 | 2020-07-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Therapeutic agent for alcohol use disorders |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2099214A (en) * | 1937-11-16 | Process fob forming the sulphuric | ||
| US2099216A (en) * | 1934-05-04 | 1937-11-16 | Frederick H Nass | Metal testing machine |
| US3004340A (en) * | 1959-09-24 | 1961-10-17 | Bernice L Collins | Kitchen utensil |
| US3078282A (en) * | 1960-01-02 | 1963-02-19 | Bayer Ag | Anthraquinone dyestuffs |
| NZ224236A (en) | 1987-04-16 | 1990-08-28 | Lilly Co Eli | Trans 3,4 pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPH04155522A (ja) * | 1990-10-19 | 1992-05-28 | Nec Corp | ファースト・イン・ランダム・アウト回路 |
| US5159081A (en) | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| NZ242117A (en) | 1991-03-29 | 1994-11-25 | Lilly Co Eli | 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them |
| GB9725114D0 (en) * | 1997-11-28 | 1998-01-28 | Pfizer Ltd | Treatment of pruritus |
| GB9810671D0 (en) * | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Pfizer Ltd | Anti-pruritic agents |
| TWI244481B (en) * | 1998-12-23 | 2005-12-01 | Pfizer | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
| GB9912410D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912415D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912413D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912411D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US20020064825A1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-05-30 | Lewis Marilyn Evelyn | Novel polypeptide |
| US20030207876A1 (en) * | 2000-06-23 | 2003-11-06 | Banks Bernard Joseph | 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
| US20020025948A1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-02-28 | Banks Bernard Joseph | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
| GB0015562D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| DE10042885A1 (de) * | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Heidelberger Druckmasch Ag | Bogentransportzylinder |
| CA2463264C (en) | 2001-10-22 | 2009-05-26 | Pfizer Products Inc. | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists |
| ATE308522T1 (de) | 2002-05-30 | 2005-11-15 | Lilly Co Eli | Opioidrezeptorantagonisten |
| US20040204453A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Pfizer Inc | 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors |
| US7056930B2 (en) * | 2003-04-14 | 2006-06-06 | Pfizer Inc. | 2-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
| US20050043327A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| US7153976B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound |
-
2002
- 2002-09-09 CA CA002463264A patent/CA2463264C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-09 PL PL02368919A patent/PL368919A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-09 RS YUP-251/04A patent/RS25104A/sr unknown
- 2002-09-09 UA UA20040402979A patent/UA75714C2/uk unknown
- 2002-09-09 AT AT02765197T patent/ATE392415T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 SI SI200230688T patent/SI1440059T1/sl unknown
- 2002-09-09 EA EA200400467A patent/EA006708B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 EP EP02765197A patent/EP1440059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-09 WO PCT/IB2002/003668 patent/WO2003035622A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-09 NZ NZ531807A patent/NZ531807A/xx unknown
- 2002-09-09 AP APAP/P/2004/003007A patent/AP1816A/en active
- 2002-09-09 HU HU0401884A patent/HUP0401884A2/hu unknown
- 2002-09-09 JP JP2003538138A patent/JP4155522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-09 PT PT02765197T patent/PT1440059E/pt unknown
- 2002-09-09 DK DK02765197T patent/DK1440059T3/da active
- 2002-09-09 CN CNB028208854A patent/CN100368398C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-09 OA OA1200400109A patent/OA12711A/en unknown
- 2002-09-09 DE DE60226161T patent/DE60226161T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-09 ES ES02765197T patent/ES2302839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-09 IL IL16115702A patent/IL161157A0/xx unknown
- 2002-09-09 GE GEAP20028173A patent/GEP20084300B/en unknown
- 2002-09-09 BR BR0213464-0A patent/BR0213464A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 KR KR1020047006011A patent/KR100621292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 AU AU2002329557A patent/AU2002329557B2/en not_active Ceased
- 2002-09-09 MX MXPA04003730A patent/MXPA04003730A/es active IP Right Grant
- 2002-10-17 MY MYPI20023878A patent/MY136580A/en unknown
- 2002-10-17 PA PA20028556701A patent/PA8556701A1/es unknown
- 2002-10-18 HN HN2002000299A patent/HN2002000299A/es unknown
- 2002-10-18 PE PE2002001032A patent/PE20030610A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 AR ARP020103960A patent/AR036905A1/es unknown
- 2002-10-21 SV SV2002001363A patent/SV2004001363A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-22 GT GT200200216A patent/GT200200216A/es unknown
- 2002-10-22 US US10/278,142 patent/US7049335B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-18 ZA ZA200402172A patent/ZA200402172B/en unknown
- 2004-03-18 IS IS7187A patent/IS7187A/is unknown
- 2004-03-23 HR HRP20040288 patent/HRP20040288A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-29 IL IL161157A patent/IL161157A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 MA MA27630A patent/MA27141A1/fr unknown
- 2004-04-20 CR CR7317A patent/CR7317A/es unknown
- 2004-04-21 TN TNP2004000071A patent/TNSN04071A1/fr unknown
- 2004-04-21 NO NO20041626A patent/NO329092B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 EC EC2004005077A patent/ECSP045077A/es unknown
-
2005
- 2005-02-24 US US11/066,095 patent/US20050171178A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-08 HK HK05104840A patent/HK1072052A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 US US11/366,903 patent/US20070054950A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-19 JP JP2007272602A patent/JP2008069169A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75714C2 (en) | 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as opioid receptor antagonists and pharmaceutical composition based thereon | |
| CA2871504C (en) | Bicyclic sulfone compounds for inhibition of rorgamma activity and the treatment of disease | |
| EP2014285B1 (en) | NPYY5 antagonists | |
| JP5291623B2 (ja) | 新規化合物 | |
| AU2002329557A1 (en) | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists | |
| CA2966583A1 (en) | Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders | |
| UA44691C2 (uk) | Похідні оксазолідин-2-ону та лікарський засіб на їх основі | |
| WO2004058682A1 (ja) | 選択的エストロゲン受容体モジュレーター | |
| EP1615893B1 (en) | 2-azabicyclo¬3.3.1 nonane derivatives as opioid receptor antagonists | |
| CA2431953A1 (en) | Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity | |
| TW202003495A (zh) | 苯並哌啶或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2006033318A1 (ja) | 環状アミン誘導体又はその塩 | |
| JP2020511506A (ja) | シグマ−２受容体の新規調節物質およびその使用方法 | |
| CA2662538A1 (en) | Azabicyclic compounds as inhibitors of monoamines reuptake | |
| CN105849096A (zh) | 具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶衍生物 | |
| US20040204453A1 (en) | 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors | |
| JP2023530271A (ja) | Ａｐｏｌ１の阻害剤及びこれを使用する方法 | |
| BRPI0911990B1 (pt) | Compostos de piridina prolinamida, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos | |
| JP2010513383A (ja) | セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物 | |
| PT2221296E (pt) | Composto de indano fundido | |
| EP4313313A1 (en) | Aryl heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers | |
| WO2009027295A1 (en) | 3-azabicyclo (4.1.0) heptane derivatives useful as norepinephrine, serotonin or dopamine reuptake inhibitors |