EA006708B1 - Производные 3-азабицикло (3.1.0) гексана в качестве антагонистов опиоидного рецептора - Google Patents

Производные 3-азабицикло (3.1.0) гексана в качестве антагонистов опиоидного рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA006708B1
EA006708B1 EA200400467A EA200400467A EA006708B1 EA 006708 B1 EA006708 B1 EA 006708B1 EA 200400467 A EA200400467 A EA 200400467A EA 200400467 A EA200400467 A EA 200400467A EA 006708 B1 EA006708 B1 EA 006708B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
azabicyclo
exo
hex
ethyl
propyl
Prior art date
Application number
EA200400467A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400467A1 (ru
Inventor
Стэнтон Ферст Макхарди
Спирос Лирас
Стивен Дональд Хек
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200400467A1 publication Critical patent/EA200400467A1/ru
Publication of EA006708B1 publication Critical patent/EA006708B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Рассматриваемое изобретение предлагает соединение, описываемое формулой (I), где X, Q, n, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rопределены, как указано. Соединения, описываемые формулой (I), обладают активностью антагонистов опиоидного рецептора. Рассматриваемое изобретение, кроме того, предлагает фармацевтические композиции и способы лечения, включающие соединения, описываемые формулой (I).

Description

Область техники
Рассматриваемое изобретение относится к производным 3-азабицикло[3.1.0]гексана, фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к способам использования таких производных при лечении нарушений и состояний, опосредованных опиоидным рецептором. Предмет изобретения, в частности, также относится к использованию таких производных при лечении определенных нарушений и состояний, например, слизистого колита (синдрома раздраженной толстой кишки), пристрастия к наркотическим средствам либо зависимости от них, в том числе пристрастия к алкоголю либо зависимости от него, депрессии и нарушений питания.
Предпосылки изобретения
Соединения настоящего изобретения связываются с опиатными (опиоидными) рецепторами (например, мю-, каппа- и дельта-опиоидными рецепторами). Соединения, которые связываются с такими рецепторами, вероятно, будут полезными при лечении заболеваний, модулируемых опиатными рецепторами, например, слизистого колита; запора; тошноты; рвоты; и зудящих дерматозов, таких как аллергический дерматит и атопия у животных и людей. На соединения, которые связываются с опиатными рецепторами, также указывали и при лечении нарушений питания, передозировок опиатов, депрессии, пристрастия к курению и алкоголю и зависимости от них, сексуальной дисфункции, шока, инсульта, повреждения спинного мозга и травмы головы.
Некоторые соединения на основе 4-арилпиперидина описываются в европейских патентных заявках ЕР 287339, ЕР 506468 и ЕР 506478 как опиоидные антагонисты. В дополнение к этому международная патентная заявка XVО 95/15327 описывает производные азабициклоалкана, полезные в качестве нейролептических средств. В νθ 00/39089 также описываются и производные 3-азабицикло[3.1.0]гексана, полезные в качестве антагонистов опиоидного рецептора.
Помимо этого, будет выгодно получить лекарственные препараты, например, лекарственные препараты, которые связываются с опиоидными рецепторами, которые не являются субстратами фермента СУР2П6. Для популяции людей характерно непостоянство уровня наличия фермента СУР2П6, и поэтому легче было бы разработать схемы применения для лекарственного препарата, которые были бы в большей степени применимы для популяции людей, если бы в процессе метаболизма данного лекарственного препарата не принимал участия СУР2П6.
Краткое изложение изобретения
В рассматриваемом изобретении предлагается соединение, описываемое формулой I,
где X представляет собой Н, галоген, -ОН, -СЫ, -С1 -С4алкил, замещенный атомами галогена в количестве от одного до трех, либо -О(С1-С4 алкил), где С1-С4алкил в -О(С1-С4алкиле) необязательно замещен атомами галогена в количестве от одного до трех;
О представляет собой галоген, -ОН, -О(С1-С4алкил), -ΝΗ2, -ХН(С1-С4алкил), -Х(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(С1-С4алкил), -С(=О)Ы(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -ΝΗ8(=Ο)2Η либо -ΝΙΙ8( ОуЯ';
или О может образовывать 5- либо 6-членный циклоалкильный либо гетероциклоалкильный цикл с любым из атомов углерода, соседствующих с тем атомом углерода, к которому он присоединен, тем самым образуя бициклическую систему конденсированных циклов с тем фенилом, к которому он присоединен, где упомянутый гетероциклоалкил содержит от одного до трех гетерозвеньев, выбираемых из О, 8, -(С=О) и Ν, и где упомянутые циклоалкил либо гетероциклоалкил необязательно содержат одну либо две двойные связи;
Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием С3-С7циклоалкила либо 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до трех гетерозвеньев, выбираемых из О, 8, -С(=О) и Ν; и где упомянутые циклоалкил либо гетероциклоалкил необязательно содержат одну либо две двойные связи; и где упомянутые циклоалкил либо гетероциклоалкил необязательно образуют конденсированную систему с С6-С14арильной либо 5-14-членной гетероарильной группой;
где каждый из упомянутых С3-С7циклоалкила либо 4-7-членного гетероциклоалкила, образованных с участием Я1 и Я2, может быть необязательно замещен группами Я12 в количестве от одной до трех, а каждый из упомянутых арила либо гетероарила, необязательно образующих конденсированную систему, необязательно может быть независимо замещен группами Я12 в количестве от одной до шести, где группы Я12
- 1 006708 выбирают из К13, К16, -С1-С4 алкила, содержащего одну либо две ненасыщенные связи, галогена, -ОК13, -ΝΟ2, -ΟΝ, -С3-С6 циклоалкила, -ΝΚ13Κ14, -ΝΚ13Ο (=О)К14, -0(=Ο)ΝΚ13Κ14, -ОС(=О)К13, -С(=О)ОК13, -С(=О)К13, -Ш|3С(=О) ОК14, -\К;С(О)\К К -ΝΚ138(==О)2К14 и -8(=О)2К13;
К3 представляет собой С1-С4алкил, где упомянутый С1-С4алкил необязательно содержит одну либо две ненасыщенные связи;
К4 представляет собой -С1-С4алкил, который необязательно может содержать одну либо две ненасыщенные связи, -ОН, -Ш, ПО2, -ОК16, -ΝΗ2, -ΝΗΚ16, -ΝΚ16Κ17 либо -ИНС(=О)К16;
каждый из К5 и К8 независимо представляет собой Н либо метил;
К6, К7, К9 и К10 представляют собой Н;
К11 выбирают из С1-С4алкила, -(С1-С4алкилен)-О-(С1-С4алкила), 4-(1-метилимидазола), -(С1-С4алкилен)ΝΗ2, -(С1-С4алкилен)-ЫН(С1-С4алкнла), -(С1-С4алкилен)-Ы(С1-С4алкил)(С1-С4алкнла);
каждый из К13, К14 и К15 независимо выбирают из Н, К16, С1-С4алкила, галогена, -ОН, -8Η, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4алкила), -N(С1-С4алкнл)(С1-С4алкнла), -О(С1-С4алкила), -8(С1-С4алкила), -СИ, -КО2, -С(=О)(С1С4алкила), -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С4алкила), -NИС(=Ο)(С1-С4алкнла), -С(=О)^2 и -С(=О)К(СГ С4алкил)(С1-С4алкила), либо К13 и К14 в случае -ЯК13К14 необязательно могут соединяться с образованием 4-6-членной гетероциклоалкильной либо гетероарильной группы, где данная гетероарильная группа необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетерозвеньев, выбираемых из Ν, 8, О и -С(=О);
каждый из К16 и К17 независимо выбирают из С6-С14 арила и 5-14-членного гетероарила, где упомянутый гетероарил содержит от одного до трех гетерозвеньев, выбираемых из О, 8, -С(=О) и Ν, и где упомянутые арил и гетероарил необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбираемыми из С3-С4 алкила, необязательно содержащего одну либо две ненасыщенные связи, галогена, -ОН, -8Η, -ΝΗ2, -NΗ(С1-С4алкнла), -ЫЮ-^алкил) (С1-С4алкила), -О(С1-С4алкила), -8(С1-С4алкила), -СК, -^2, -С(=О)(С1-С4алкила), -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С4алкила), -NΗС(=Ο)(С1-С4алкила), -С^О)]^ и -С(=О)П (С1-С4алкил)(С1-С4алкила); и η представляет собой целое число, выбираемое из нуля, 1, 2, 3, 4 и 5;
и его фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где К3 представляет собой метил, этил или прямоцепной пропил. В еще одном варианте реализации К3 представляет собой метил, этил, изопропил либо прямоцепной пропил. В предпочтительном варианте реализации К3 представляет собой этил.
В другом варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где К4 представляет собой -СП, -КО2, -ОН, -ΝΗ2, -О(С1-С4алкил), - (С1-С4алкилен)-ОН, -ΝΗ^^Χ^С4алкил), -КΗ(С1-С4алкнл) либо -КЮ-^алкилХС^С^лкил).
В еще одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где К4 представляет собой -ΟΝ, -МО2, -ОН, -ОСН3, -Сн2ОН, -ΝΗ2 либо -ΝΗ^^ΉΗ^ В другом варианте реализации К4 представляет собой -ОН, -ОСН3, -СН2ОН, -ΝΗ2 либо -ΝΗ^^ΉΗ^ В предпочтительном варианте реализации К4 представляет собой -ОН.
В еще одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где О представляет собой галоген, -ОН, -О(С1-С4алкил), -ΝΗ2, -NΗ(С1-С4алкнл), -КЮ-С^лкилХСг С4алкил), -С(=О)МИ2, -С(=Ο)NΗ(С1-С4алкнл), -С^О^Ю-С^лкилХСг^алкил), -^8(^)^ либо -ΝΗ8 (=О)2К11.
В другом варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где О представляет собой Р, -ОН, -С^О)^, -Ν^^^ΟΗβ, -КИ8(=Ο)2СН2СНз, -КИ8(=Ο)2СН2СН2СНз, -Ν^^ΕΟΗ^ΧϋΗ), -NИ8(=Ο)2СΗ2СΗ2ΟСΗз либо -NИ8(=Ο)2(4-(1-метилимндазол)).
В еще одном варианте реализации изобретения О представляет собой Р, -ОН, -С^О^Щ, -NИ8(=Ο)2СНз, -NИ8(=Ο)2СН2СН2ОСНз либо -КЖ^ОЕ^-Ц-метилимидазол)).
В другом варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где X представляет собой Н, Р, -ОН, -С(=Ο)NИ2 либо -СК. В еще одном варианте реализации X представляет собой Н, Р, -ОН либо -СК
В другом варианте реализации изобретения О представляет собой Р, -ОН, -С(=Ο)NИ2, NΗ8(=Ο)2СΗ3, -Х^^О^СН^Н^С^ либо -NΗ8(=Ο)2(4-1-метилимндазол)), а X представляет собой Н, Р, -ОН либо -СК.
В еще одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где η представляет собой целое число, выбираемое из нуля, одного, двух либо трех. Предпочтительно η представляет собой целое число, выбираемое из одного, двух либо трех.
В другом варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где К1 и К2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной либо циклогексильной группы, при этом каждая из них необязательно замещена одной либо двумя группами К12.
В еще одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где К1 и К2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием циклопентильной группы, необязательно замещенной одной либо двумя группами К12. В одном варианте
- 2 006708 реализации циклопентильная группа, образованная с участием К1 и К2, группой К12 не замещена.
В еще одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где К1 и К2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием циклогексильной группы, необязательно замещенной одной либо двумя группами К12. В одном варианте реализации циклогексильная группа, образованная с участием К1 и К2, группой К12 не замещена.
В другом варианте реализации изобретения цикл, образованный с участием К1 и К2, например, циклопентильный либо циклогексильный цикл, образует конденсированную систему с бензольным кольцом, и каждая группа, выбираемая из цикла, образованного с участием К1 и К2, и бензольного кольца, независимо замещена в соответствии с тем, что упоминается выше. В более конкретном варианте реализации каждая группа, выбираемая из бензольного кольца и/или цикла, образованного с участием К1 и К2, необязательно замещена одной либо двумя группами К12. В одном варианте реализации бензол никакой группой К12 не замещен. В еще одном более конкретном варианте реализации К1 и К2 образуют циклогексильную группу, где данная циклогексильная группа образует конденсированную систему с бензольным кольцом, либо К1 и К2 образуют циклопентильную группу, где данная циклопентильная группа образует конденсированную систему с бензольным кольцом. В любом случае (циклопентил, образующий конденсированную систему с бензолом, либо циклогексил, образующий конденсированную систему с бензолом) каждая из групп, выбираемых из упомянутых циклопентила либо циклогексила и/или образующего конденсированную систему бензольного кольца, необязательно замещена одним либо двумя К12 в соответствии с тем, что упоминается выше. В другом варианте реализации циклогексильная либо циклопентильная группа, которая образует конденсированную систему с бензолом, никакой группой К12 не замещена.
В каждом из упомянутых выше вариантов реализации при наличии заместителя К12 в одном варианте реализации им является -СЫ либо галоген, например, группа фтора.
В еще одном варианте реализации изобретения, если К1 и К2 образуют циклогексил либо циклопентил, циклогексил либо циклопентил необязательно образуют конденсированную систему с бензольным кольцом, а К3 представляет собой метил, этил, изопропил либо прямоцепной пропил. В другом таком варианте реализации К3 представляет собой метил, этил либо прямоцепной пропил. В предпочтительном варианте реализации К3 представляет собой этил.
В еще одном варианте реализации изобретения, если К1 и К2 образуют циклогексил либо циклопентил, циклогексил либо циклопентил необязательно образуют конденсированную систему с бензольным кольцом, а К4 представляет собой -ОН, -ОСН3, -СН2ОН, -ΝΗ2 либо -ЫНС(=О)СН3. В другом таком варианте реализации К4 представляет собой -СЫ, -ΝΟ2, -ОН, -ОСН3, -СН2ОН, -ΝΗ2 либо -ЫНС(=О)СН3. В еще одном таком варианте реализации К4 представляет собой -СЫ, -ΝΟ2, -ОН, -ΝΗ2, -О(С1-С4алкил), -(С1С4алкилен)-ОН, -ЫНС(=О)(С1-С4алкил), -ЫН(С1-С4алкил) либо -Ы(С1-С4алкил)(С1-С4алкил). В предпочтительном варианте реализации К4 представляет собой -ОН.
В еще одном варианте реализации изобретения, если К1 и К2 образуют циклогексил либо циклопентил, циклогексил либо циклопентил необязательно образуют конденсированную систему с бензольным кольцом, а О представляет собой Р, -ОН, -С(=О)ЫН2, -ЫН§(=О)2СН3, -ЫН§(=О)2СН2СН2ОСН3 либо -ЫН8(=О)2(4-(1-метилимидазол)). В другом таком варианте реализации О представляет собой галоген, -ОН, -О(С1-С4алкил), -ЫН2, -ЫН(С1-С4алкил), -Ы(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(С1С4алкил), -С(=О)Ы(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -ЫН§(=О)2Н либо -ЫН§(=О)2К11.
В еще одном таком варианте реализации О представляет собой Р, -ОН, -С(=О)ЫН2, -ЫН§(=О)2СН3, -ЫН§(=О)2СН2СН3, -\Н5(О);СН;СН;СН;. -\Н5(О);СН(СН ;)(СН-\Н5( О);СН;СН;ОСН 3 либо -ЫН8(=О)2(4-( 1-метилимидазол)).
В другом варианте реализации изобретения, если К1 и К2 образуют циклогексил либо циклопентил, циклогексил либо циклопентил необязательно образуют конденсированную систему с бензольным кольцом, а X представляет собой Н, Р, -ОН, -С(=О)ЫН2 либо -СЫ. В еще одном таком варианте реализации X представляет собой Н, Р, -ОН либо -СЫ.
В другом варианте реализации изобретения, если К1 и К2 образуют циклогексил либо циклопентил, циклогексил либо циклопентил необязательно образуют конденсированную систему с бензольным кольцом, О представляет собой Р, -ОН, -С(=О)ЫН2, -ЫН§(=О)2СН3, -ЫН§(=О)2СН2СН2ОСН3 либо -ЫН8(=О)2(4-1метилимидазол)), а X представляет собой Н, Р, -ОН либо -СЫ.
В еще одном варианте реализации изобретения, если К1 и К2 образуют циклогексил либо циклопентил, циклогексил либо циклопентил необязательно образуют конденсированную систему с бензольным кольцом, а η представляет собой целое число, выбираемое из одного, двух и трех. В другом варианте реализации η представляет собой целое число, выбираемое из одного, двух и трех, а О представляет собой галоген, -ОН, -О(С1-С4 алкил), -ЫН2, -ЫН(С1-С4алкил), -Ы(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН (С1-С4алкил), -С(=О)Ы(С1-С4алкил)(С1С4алкил), -ЫН§(=О)2Н либо -ЫН§(=О)2К11.
В еще одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения, описываемые формулой I, где как К5, так и К8 представляют собой водород.
Конкретные примеры соединений изобретения, описываемых формулой I, представляют собой: экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фе
- 3 006708 нил)метансульфонамид;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксиметилциклопентил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамид;
экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
экзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексанол; экзо-3-{6-этил-3- [3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид;
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамид; экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид;
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
[3-(6-этил-3-индан-2-илметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторфенил}метансульфонамид;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид;
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-1-метил1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
экзо-3 -(6-этил-3 -индан-2-илметил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)бензамид;
[3-(6-этил-3-индан-2-илметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-1-метил-1Н-имидазол4-сульфоновой кислоты;
экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамид;
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-1метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
экзо-3-{6-этил-3-[3 -(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенол; экзо-2-[6-этил-6-(3 -гидроксифенил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3-илметил]индан-2-ол; и экзо-3 -(6-этил-3 -индан-2-илметил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенол;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие конкретные примеры соединений изобретения, описываемых формулой I, представляют собой:
экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид цитрат;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксиметилциклопентил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
экзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексанол; экзо-3-{6-этил-3-[3 -(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; (3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты;
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амидцитрат экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид мезилат;
экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторбензамид;
экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5фторбензамид тозилат;
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-1метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амидцитрат экзо-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенол; экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенолцитрат; экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамид; экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(2-гидроксииндан-2-илметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
экзо-М-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метан
- 4 006708 сульфонамид мезилат;
экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид; экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид цитрат; {3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторфенил}метансульфонамид;
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-1-метил1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты;
экзо-2-[6-этил-6-(3 -гидроксифенил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3-илметил]индан-2-ол; [3-(6-этил-3-индан-2-илметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-3 -(6-этил-3 -индан-2-илметил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил) бензамид;
[3 -(6-этил-3 -индан-2-илметил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-1-метил-1Н-имидазол4-сульфоновой кислоты; и экзо-3 -(6-этил-3 -индан-2-илметил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил) фенол.
Предпочтительные соединения, описываемые формулой I изобретения, представляют собой: экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид цитрат;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксиметилциклопентил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид;
экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид мезилат;
экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамид;
экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамид тозилат;
экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(2-гидроксииндан-2-илметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
экзо-Н-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид мезилат;
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид; экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид цитрат; экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол; экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол цитрат; экзо-2-[6-этил-6- (3-гидроксифенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметил]индан-2-ол; экзо-3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксииндан-2-ил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; {3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил]фенил}амид (+/-)-экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
(+)-экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(-)-экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
экзо-3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид; экзо-3-{3-[3 -(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-Ы-(3-{3-[3 -(1 -цианоциклогексил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-Ы-{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
(3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(цис-1-гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фе
- 5 006708 нил}метансульфонамид;
экзо-3-[6-этил-3 -(цис-1 -гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]бензамид;
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзоэтансульфоновой кислоты; и (3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзоэтансульфоновой кислоты;
и для приведенных выше соединений, которые не являются солевыми формами, их фармацевтически приемлемые соли.
Термин «алкил» в соответствии с тем, как он используется в настоящем документе, если только не будет указано другого, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, содержащие прямоцепные либо разветвленноцепные звенья. Примеры алкильных групп включают следующие, но не ограничиваясь только ими: метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.
Термин «циклоалкил» в соответствии с тем, как он используется в настоящем документе, если только не будет указано другого, включает неароматические насыщенные циклические алкильные звенья, где алкил определен, как указано выше. Примеры циклоалкила включают следующие, но не ограничиваясь только ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин «арил» в соответствии с тем, как он используется в настоящем документе, если только не будет указано другого, включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода в результате удаления одного водорода, такой как фенил, нафтил, инденил и флуоренил.
«Гетероарил» в соответствии с тем, как он используется в настоящем документе, обозначает ароматические группы, содержащие один либо несколько гетероатомов (О, Б либо Ν), предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Многоядерная группа, содержащая один либо несколько гетероатомов, где, по меньшей мере, один цикл в группе является ароматическим, представляет собой «гетероарильную» группу. Гетероарильные группы данного изобретения также могут включать циклические системы, замещенные одним либо несколькими оксо-звеньями. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, пиридазинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пирролопиримидинил и азаиндолил.
Приведенные выше группы, являющиеся производными соединений, перечисленных выше, могут быть присоединены через атом С либо могут быть присоединены через атом Ν, где это возможно. Например, группа, получаемая из пиррола, может быть пиррол-1-илом (присоединение через атом Ν), либо пиррол-3-илом (присоединение через атом С). Термины, обозначающие группы, также включают и все возможные таутомеры.
Соли соединений, описываемых формулой I, можно получить в результате образования солей с любой кислотной либо основной группой, присутствующей в соединении, описываемом формулой I. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений, описываемых формулой I, являются соли хлористоводородной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, ди-п-толуоилвинной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, иодисто-водородной кислоты, миндальной кислоты, натрия, калия, магния, кальция и лития.
Соединения, описываемые формулой I, могут иметь оптические центры, и поэтому они могут встречаться в различных энантиомерных и других стереоизомерных конфигурациях. Изобретение включает все энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений, описываемых формулой I, а также их рацемические и другие смеси.
Методы синтеза, описанные ниже в разделе «Подробное описание» и в примерах, приводят к получению, в первую очередь, соединений, описываемых формулой I, отличающихся относительной стереохимией, проиллюстрированной соединениями, описываемыми формулой II, приведенной ниже:
- 6 006708
где Я1'4, О, X и η определены, как указано выше. Соединения, описываемые формулой II, и их фармацевтически приемлемые соли представляют собой предпочтительные варианты реализации изобретения. Соединения, описываемые формулой II, представляют собой экзодиастереомеры по отношению к четвертичному атому углерода в системе конденсированных циклов циклопропана-пирролидина. Другими словами, фенил (с присоединенными к нему 0 и X) в соединениях, описываемых формулой II, располагается на экзо-поверхности [3.1.0]бициклопирролидинового звена.
Предпочтительными являются соединения, описываемые формулой II, где 0 представляет собой галоген, -ОН, -О(С1-С4алкил), -ΝΗ2, -НН(С1-С4алкил), -Х(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -0(=0)ΝΗ2, -С(=О)МН(С1-С4 алкил), -С(=ОМС1-С4алкил)(С1-С4алкил), А'Н8(ОЫ I либо -ΝΗ8(=О);Я.
Рассматриваемое изобретение также включает соединения с изотопными метками, которые идентичны соединениям, описываемым формулой I, за исключением того, что один либо несколько атомов будут замещены атомом, атомная масса либо массовое число которого отличается от атомной массы либо массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно ввести в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, иода и хлора, такие как 3Н, 11С, 14С, 18Р, Ι23Ί и 125Т В объем данного изобретения входят соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли упомянутых соединений, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов. Соединения настоящего изобретения с изотопными метками, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, пригодны для анализов распределения в тканях лекарственных препаратов и/или субстратов. Изотопы, представляющие собой тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, в особенности предпочтительны вследствие легкости их получения и детектируемости. Изотопы 11С и 18Р в особенности пригодны для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), а изотопы 124 в особенности пригодны для ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), причем все они пригодны для визуализации мозга. Кроме этого, замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, то есть 2Н, может позволить добиться определенных преимуществ при лечении, которые обусловлены более высокой стабильностью в процессах метаболизма, например, увеличенным периодом полувыведения из живого организма либо пониженными требованиями к дозировке, и, таким образом, в некоторых обстоятельствах это может оказаться предпочтительным. Меченные изотопами соединения формулы I данного изобретения в общем случае можно получить в результате использования методик, описанных в схемах и/или примерах, приведенных ниже, заменив реагент без изотопной метки на легко доступный реагент с изотопной меткой.
В рассматриваемом изобретении также предлагаются соединения, описываемые формулой
где Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием С5-С7циклоалкила либо С5-С7гетероциклоалкила, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из О, 8, -С(=О) и Ν; и где упомянутые циклоалкил либо гетероциклоалкил необязательно содержат одну либо две двойные связи; и где упомянутые циклоалкил либо гетероциклоалкил необязательно образуют конденсированную систему с С6-С14арильной либо С5-С14гетероарильной группой;
где каждый из упомянутых С5-С7циклоалкила либо С5-С7гетероциклоалкила, образованных с участием Я1 и Я2, необязательно может быть замещен группами Я12 в количестве от одной до трех, а каждый из упомянутых необязательно образующих конденсированную систему арила либо гетероарила необязательно может быть независимо замещен группами Я12 в количестве от одной до шести, где группы Я12 выбирают из Я13, галогена, -ОЯ13, ^О2, -СН -С3-С6циклоалкила, ^Я13Я14, ^Я13С(=О)Я14, -С(=О)МЯ13Я14, -ОС(=О)Я13, -С(=О)ОЯ13, -С(=О)Я13, -81Я13С(=О)ОЯ14, -81Я13С(=О)МЯ14Я15, -\Т8(=О)2Я14 и -8(=О)2Я13;
- 7 006708 каждый из Я13, Я14 и Я15 независимо выбирают из Н и С1-С4 алкила, где каждый С1-С4алкил необязательно замещен заместителями в количестве от одного до трех, выбираемыми из галогена, -ОН, -8Н.
-ΝΗ2, -ПН(С1-С4 алкила), -Ы(С1-С4алкил)(С1-С4алкила), -О(С1-С4алкила), -8(С1-С4алкила), -ΟΝ, -ΝΟ2,
-С(=О)(С1-С4алкила), -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С4алкила), -№С(=О)(С1-С4алкила), -0(=Ο)ΝΗ2 и -С(=О)^С1-С4алкил)(С1-С4 алкила); а
Я18 представляет собой -О- либо -ΝΗ-.
Соединения, описываемые формулой XXI, пригодны для получения соединений, описываемых формулой I.
Рассматриваемое изобретение также предлагает соединения, описываемые формулой (IV) где X представляет собой Н, галоген, -ОН, -С^ -С1 -С4алкил, замещенный атомами галогена в количестве от одного до трех, либо -О(С1-С4алкил), где С1-С4алкил в -О(С1-С4алкиле) необязательно замещен атомами галогена в количестве от одного до трех; и
С(=О)К1Н2, -С(=О)КН(С1-С4алкил), -С^ОМСгСалкилХ^-Салкил), -Ν 18( ОМ I либо -МН8(=О)2ЯП
Соединения, описываемые формулой IV, пригодны для получения соединений, описываемых формулой I.
Соединения по изобретению, описываемые формулой I, полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью в отношении животных, в особенности, млекопитающих, в том числе человека.
Таким образом, в рассматриваемом изобретении также предлагается способ лечения нарушения либо состояния, опосредованных опиоидным рецептором либо рецепторами, у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, где данный способ включает введение упомянутому млекопитающему соединения, соответствующего формуле I, в количестве, эффективном для подавления опиоидного рецептора либо рецепторов.
В рассматриваемом изобретении также предлагается способ лечения нарушения либо состояния, опосредованных опиоидным рецептором либо рецепторами, у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, где данный способ включает введение упомянутому млекопитающему соединения, соответствующего п.1 формулы изобретения, в количестве, эффективном для лечения упомянутых нарушения либо состояния.
В рассматриваемом изобретении также предлагается способ лечения у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, нарушения либо состояния, выбираемого из слизистого колита; запора; тошноты; рвоты; зудящих дерматозов, в том числе аллергического дерматита и контактного дерматита; псориаза; экземы; укуса насекомого; нарушения питания, в том числе анорексии, булимии и ожирения; депрессии, пристрастия к курению; пристрастия к наркотическим средствам, в том числе пристрастия к алкоголю, пристрастия к амфетамину, пристрастия к кокаину и пристрастия к опиату, например морфину, опиуму либо героину; опиатной передозировки; сексуальной дисфункции, в том числе эректильной дисфункции и импотенции; инсульта; травмы головы; черепно-мозговой травмы; повреждения спинного мозга; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера, возрастного ослабления когнитивной функции; и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; где данный способ включает введение упомянутому млекопитающему соединения, описываемого формулой I, в количестве, эффективном для подавления опиоидного рецептора либо рецепторов.
В рассматриваемом изобретении также предлагается способ лечения у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, нарушения либо состояния, выбираемого из слизистого колита; запора; тошноты; рвоты; зудящих дерматозов, в том числе аллергического дерматита и контактного дерматита; псориаза; экземы; укуса насекомого; нарушения питания, в том числе анорексии, булимии и ожирения; депрессии, пристрастия к курению; пристрастия к наркотическим средствам, в том числе пристрастия к алкоголю, пристрастия к амфетамину, пристрастия к кокаину и пристрастия к опиату, например, морфину, опиуму либо героину; опиатной передозировки; сексуальной дисфункции, в том числе эректильной дисфункции и импотенции; инсульта; травмы головы; черепно-мозговой травмы; повреждения спинного мозга; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера, возрастного ослабления когнитивной функции; и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; где данный способ включает введение упомянутому млекопитающему соединения, описываемого формулой I, в количестве, эффективном для лечения упомянутых нарушения либо состояния.
- 8 006708
В рассматриваемом изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, нарушения либо состояния, опосредованных опиоидным рецептором либо рецепторами, где данная композиция содержит соединение, соответствующее формуле I, в количестве, эффективном для подавления опиоидного рецептора либо рецепторов, и фармацевтически приемлемый носитель.
В рассматриваемом изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, нарушения либо состояния, опосредованных опиоидным рецептором либо рецепторами, где данная композиция содержит соединение, соответствующее формуле I, в количестве, эффективном для лечения упомянутых нарушения либо состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
В рассматриваемом изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, нарушения либо состояния, выбираемого из слизистого колита; запора; тошноты; рвоты; зудящих дерматозов, в том числе аллергического дерматита и контактного дерматита; псориаза; экземы; укуса насекомого; нарушения питания, в том числе анорексии, булимии и ожирения; депрессии, пристрастия к курению; пристрастия к наркотическим средствам, в том числе пристрастия к алкоголю, пристрастия к амфетамину, пристрастия к кокаину и пристрастия к опиату, например, морфину, опиуму либо героину; опиатной передозировки; сексуальной дисфункции, в том числе эректильной дисфункции и импотенции; инсульта; травмы головы; черепномозговой травмы; повреждения спинного мозга; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера, возрастного ослабления когнитивной функции; и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; где данная композиция содержит соединение, описываемое формулой I, в количестве, эффективном для подавления опиоидного рецептора либо рецепторов, и фармацевтически приемлемый носитель.
В рассматриваемом изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего, в том числе человека, которому это необходимо, нарушения либо состояния, выбираемого из слизистого колита; запора; тошноты; рвоты; зудящих дерматозов, в том числе аллергического дерматита и контактного дерматита; псориаза; экземы; укуса насекомого; нарушения питания, в том числе анорексии, булимии и ожирения; депрессии, пристрастия к курению; пристрастия к наркотическим средствам, в том числе пристрастия к алкоголю, пристрастия к амфетамину, пристрастия к кокаину и пристрастия к опиату, например, морфину, опиуму либо героину; опиатной передозировки; сексуальной дисфункции, в том числе эректильной дисфункции и импотенции; инсульта; травмы головы; черепномозговой травмы; повреждения спинного мозга; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера, возрастного ослабления когнитивной функции; и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; где данная композиция содержит соединение, описываемое формулой I, в количестве, эффективном для лечения упомянутых нарушения либо состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Термины «лечение», «излечение» и тому подобные, обозначают обращение, облегчение либо подавление развития нарушения либо состояния, в отношении которых такой термин используется, или одного либо нескольких симптомов таких нарушения либо состояния. В соответствии с тем, как они используются в настоящем документе, данные термины также включают, в зависимости от состояния пациента, предотвращение начала развития нарушения или состояния либо симптомов, связанных с нарушением или состоянием, в том числе уменьшение тяжести нарушения либо состояния или симптомов, связанных с ними, до возникновения упомянутых нарушения либо состояния. Таким образом, «лечение» в соответствии с тем, как это используется в настоящем документе, может обозначать введение соединения изобретения субъекту, у которого на момент введения не возникли данные нарушение либо состояние. Таким образом, «излечение» также включает предотвращение рецидива нарушения либо состояния либо симптомов, связанных с ними.
«Млекопитающее» в соответствии с тем, как это используется в настоящем документе, и если не будет указано другого, обозначает любое млекопитающее. Термин «млекопитающее» включает, например, но не ограничиваясь только ими, собак, кошек и людей.
Ссылки в настоящем документе на нарушения и состояния, «опосредованные опиоидным рецептором либо рецепторами», указывают на нарушения либо состояния, которые вызываются, по меньшей мере, частично, в результате связывания эндогенных лигандов с опиоидным рецептором, например, связывания эндогенного лиганда с мю-, каппа- и/или дельта-опиоидным рецептором. Примеры нарушений и состояний, которые опосредованы опиоидным рецептором либо рецепторами, включают следующее, но не ограничиваются только им: слизистый колит, нарушения питания, сексуальная дисфункция, депрессия, пристрастия к курению и наркотическим средствам, а также и другие специфические нарушения и состояния, приведенные выше.
Подробное описание изобретения
Соединения, описываемые формулой I, приведенной выше, и их фармацевтически приемлемые соли можно получить в соответствии со следующими рассматриваемыми схемами реакций от I до VIII. Если только не будет указано другого, О. X, η и от В1 до Я15 определены, как указано выше. Ь представляет собой уходящую группу. Выделение и очистку продуктов проводят по стандартным методикам, которые известны химику-специалисту в соответствующей области.
- 9 006708
В соответствии с тем, как это используется в настоящем документе, выражение «инертный для реакции растворитель» означает систему растворителя, в которой компоненты не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами либо промежуточными соединениями в реакции получения продуктов таким образом, который оказал бы негативное влияние на выход желательного продукта.
В ходе реализации любой из следующих далее последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита нестойких либо реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно добиться при использовании обычных защитных групп, таких как те, что описываются в работах Т. бтееие, РгсИссйус Сгоирк ίη Отдашс Сйет1к1ту, ίοΐιη \УПеу & 8опк, 1981; и Т. Сгеепе апб Р. С. М. ХУШк, Рго1есИуе Сгоирк ίη Отдашс Сйет1к1ту, Ιοίιη \УПеу & 8опк, 1991.
Схема I иллюстрирует способ получения соединений с базовой структурой, описываемой формулой I, где Х=Н, Р, С1, Вг, 0=Р, С1, Вг, ΝΟ2, ОСН3, В3=этил, В5, В8 водород, В6, В7, В9, В10=С=О, а В1, В2 и В4 описываются, как указано выше.
Обращаясь к схеме I, можно сказать, что кетон, описываемый формулой (II), можно обрабатывать действием гидразина в спиртовом растворителе, таком как метанол, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы, до получения желательного гидразона, описываемого формулой (III). Окисление гидразона, описываемого формулой (III), под действием подходящего окислителя, такого как МпО2, в растворителях, таких как диоксан либо тетрагидрофуран, при комнатной температуре приводит к получению промежуточного соединения иона диазония (не показан). Обработка данного промежуточного соединения действием малеимидного реагента, такого как Ν-бензилмалеимид в диоксане, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы, приводит к получению желательного соединения, описываемого формулой (IV).
Схема I
Приведенные ниже схемы Π-νΐ иллюстрируют способы получения соединений с базовой структурой, описываемой формулой I, где Х=Н, Р, Вг, р=НН8О2В1!, Р, Вг, СН 0ΌΝΗ2, ОСН3, ОН, В3=этил, В5, В8, В6, В7, В9, В10=водород, а В1, В2 и В4 описываются, как указано выше.
Согласно схеме II, обработка соединения, описываемого формулой (V), действием газообразного водорода (при давлениях в диапазоне от атмосферного до 50 фунт/дюйм2) в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, в растворителях, таких как этилацетат, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 60°С, предпочтительно приблизительно при 60°С, приводит к получению соединения, описываемого формулой (VI). Обработка анилина, описываемого формулой (VI), действием подходящим образом замещенного сульфонилхлорида, такого как метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин либо триэтиламин, в растворителе, таком как этилацетат, при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, приводит к получению желательного сульфонамида, описываемого формулой (VII). Обработка соединения, описываемого формулой (VII), действием восстановителя, такого как боргидрид натрия, в присутствии комплекса диэтилового эфира и трифторида бора в растворителях, таких как диэтиловый эфир либо тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы, приводит к получению желательного соединения, описываемого формулой (VIII).
- 10 006708
Схема II
В альтернативном варианте соединения, описываемые формулой (VIII), также можно получить в соответствии с последовательностью химических реакций, изображенной на схеме III. Согласно приведенной ниже схеме III, соединения, описываемые формулой (X), можно получить в результате обработки соединения, описываемого формулой (IX), действием восстановителя, такого как боргидрид натрия, в присутствии комплекса диэтилового эфира и трифторида бора. Данную реакцию проводят в растворителях, таких как диэтиловый эфир либо тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы. Обработка соединения, описываемого формулой (X), бензофенонимином в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия (II) и ΒΓΝΑΡ (2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), и основания, такого как трет-бутоксид натрия, в толуоле при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы приводит к получению желательного соединения, описываемого формулой (XI) . Обработка анилина, описываемого формулой (XI), действием подходящим образом замещенного сульфонилхлорида, такого как метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин либо триэтиламин, в растворителе, таком как этилацетат, при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, приводит к получению желательного сульфонамида, описываемого формулой (VIII).
Схема III
Согласно приведенной ниже схеме IV, обработка бромида, описываемого формулой (X), действием цианида цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий (0) , в растворителях, таких как диметилформамид, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при 85°С, приводит к получению соответствующего нитрила, описываемого формулой (XII). Окисление нитрила, описываемого формулой (XII), под действием разбавленного пероксида водорода в присутствии подходящего основания, полученного с использованием щелочного металла, такого как карбонат натрия, в растворителях, таких как диметилформамид либо диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне от 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно приблизительно при комнатной тем
- 11 006708 пературе, приводит к получению соответствующего амида, описываемого формулой (XIII). Схема IV
Согласно приведенной ниже схеме V, обработка соединения, описываемого формулой (XIV), действием восстановителя, такого как боргидрид натрия, в присутствии комплекса диэтилового эфира и трифторида бора в растворителях, таких как диэтиловый эфир либо тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы, приводит к получению желательного соединения, описываемого формулой (XV). Обработка соединения, описываемого формулой (XV), действием трихлорида бора в присутствии соли тетраалкиламмония, такой как иодид тетрабутиламмония, в растворителях, таких как дихлорметан либо дихлорэтан, при температурах в диапазоне от -78°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, приводит к получению соответствующего фенола, описываемого формулой (XVI). Альтернативные условия проведения реакции для упомянутого выше превращения также могут включать обработку действием водных бромисто-водородной кислоты и уксусной кислоты приблизительно при температуре образования флегмы.
Схема V
Как показано ниже в схеме VI, соединения, описываемые формулой (XVIII), можно получить в результате обработки соединений, описываемых формулой (XVII), действием формиата аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, в спиртовых растворителях, таких как метанол либо этанол, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы. В альтернативном варианте обработка соединения, описываемого формулой (XVII), действием газообразного водорода (при давлениях в диапазоне от атмосферного до 50 фунт/дюйм2) в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, в спиртовых растворителях, таких как метанол, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 60°С, предпочтительно приблизительно при 60°С, также приводит к получению соединения, описываемого формулой (XVIII).
Схема VI
X
(XVII) (XVIII)
Согласно схеме VII, обработка соединения, описываемого формулой (XVIII), действием подходящим образом замещенного альдегида, описываемого формулой (XIX), и восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в присутствии уксусной кислоты в растворителях, таких как дихлорметан либо дихлорэтан, при температурах в диапазоне от 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, приводит к получению соответствующих соединений, описываемых формулой (XXII). В альтернативном варианте соединения, описываемые формулой (XXII), можно также получить в результате обработки соединения, описываемого формулой (XVIII) , действием подходящего алкилирующего реагента, описываемого формулой (XX). Данная реакция должна быть проведена в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в растворителях, таких как ацетонитрил, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизи
- 12 006708 тельно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы, что приведет к получению желательных соединений, описываемых формулой (XXII). Реагенты XIX и XX можно получить при использовании способов, которые известны специалисту в соответствующей области.
Схема VII
(XVIII) (XXII)
(XVIII) ₽«)
Согласно приведенной ниже схеме VIII, можно сказать, что соединения, описываемые формулой (XXIII), можно получить в результате обработки соединения, описываемого формулой (XVIII), действием реагента, описываемого формулой (XXI), где К18 представляет собой кислород либо -ΝΗ-. Данная реакция должна быть проведена в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в спиртовых растворителях, таких как этанол, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы, с получением желательного соединения, описываемого формулой (XXIII). В альтернативном варианте соединения, описываемые формулой (XXIII), также можно получить в результате обработки соединения, описываемого формулой (XVIII), действием подходящим образом замещенного хлорангидрида кислоты, описываемого формулой (XXIV). Реакцию необходимо проводить в присутствии подходящего основания, такого как Εΐ3Ν либо пиридин, в растворителях, таких как тетрагидрофуран либо метиленхлорид, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре. Амидные продукты, получаемые в результате данной реакции (не показаны), после этого восстанавливают под действием подходящего восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, в растворителях, таких как диэтиловый эфир либо тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры образования флегмы, предпочтительно приблизительно при температуре образования флегмы, что приведет к получению желательных продуктов, описываемых формулой (XXIII). Реагенты XXI и XXIV можно получить при использовании способов, которые известны специалисту в соответствующей области.
Другие соединения, описываемые формулой I, приведенные в настоящем документе, можно получать в результате превращений при использовании способов, которые хорошо известны специалисту в соответствующей области.
- 13 006708
Стереохимию соединений, описываемых формулой I, синтезированных в соответствии со способами, описанными выше, можно определить при использовании стандартных спектроскопических способов. Выделение экзодиастереомера соединения, описываемого формулой I, из экзоэндосмеси можно провести при использовании стандартных способов разделения, известных специалисту в соответствующей области, например, кристаллизации либо хроматографических способов.
Фармацевтически приемлемые соли соединения, описываемого формулой I, можно получить обычным образом в результате обработки раствора либо суспензии соответствующих свободных основания либо кислоты одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемых кислоты либо основания. Для выделения солей можно использовать обычные методики концентрирования либо кристаллизации. Иллюстрациями подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, сульфаминовая, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая и родственные им кислоты. Иллюстративными основаниями являются натрий, калий и кальций.
Соединение данного изобретения можно вводить индивидуально либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, в виде либо одной, либо нескольких доз. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, полученные в результате комбинирования соединения, описываемого формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, можно затем легко вводить в виде широкого разнообразия лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, пастилки, сиропы, растворы для инъекций и тому подобное. Данные фармацевтические композиции могут при желании содержать и дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые добавки, связующие, среды для лекарства и тому подобное. Таким образом, для целей перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, наряду со связующими, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. В дополнение к этому для целей таблетирования зачастую полезными оказываются смазки, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для данной цели включают лактозу, или молочный сахар, и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения будут желательны водные суспензии либо эликсиры, существенный активный ингредиент в них можно будет скомбинировать с различными подсластителями либо вкусовыми добавками, красящим веществом либо красителями и при желании эмульгирующими либо суспендирующими агентами, наряду с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.
Для парентерального введения можно использовать растворы, содержащие соединение данного изобретения либо его фармацевтически приемлемую соль, в сезамовом либо арахисовом масле, водном пропиленгликоле либо в стерильном водном растворе. Если потребуется, то такие водные растворы в подходящем случае необходимо получать в виде буферных растворов, а жидкий разбавитель сначала должен быть сделан изотоническим с помощью достаточного количества физиологического раствора либо глюкозы. Данные конкретные водные растворы в особенности подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легко можно получить по стандартным методикам, известным специалисту в соответствующей области.
Соединение, описываемое формулой I, либо его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально, трансдермально (например, при использовании наклейки), парентерально (например, внутривенно), ректально, локально либо при использовании ингаляции. В общем случае суточная дозировка при лечении нарушения либо состояния, описанного в настоящем документе, с использованием соединения, описываемого формулой I, будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на один кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг на один кг массы тела животного, подвергнутого лечению. В качестве примера соединение, описываемое формулой I, либо его фармацевтически приемлемую соль можно применять при лечении взрослого человека средней массы (приблизительно 70 кг) в виде дозы в диапазоне от приблизительно 0,5 мг вплоть до приблизительно 10 г в день, предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 г в день, в виде одной порции либо дробных (то есть нескольких) порций. Медиком-специалистом в соответствующей области могут быть сделаны вариации на основе приведенных выше диапазонов дозировок при учете известных заслуживающих внимания моментов, таких как масса, возраст и состояние животного, подвергнутого лечению, тяжесть состояния и конкретный выбранный способ применения.
Найдено, что соединения, описываемые формулой I настоящего изобретения, проявляют активность в анализах на связывание опиоидного рецептора, селективных для мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторов. Анализы на связывание мю-, каппа- и дельта-опиоидного рецептора можно провести в соответствии со следующей далее методикой.
Сродство соединения к дельта-опиоидному рецептору можно оценить, используя связывание ли
- 14 006708 ганда дельта-опиоидного рецептора [3Н]-налтриндола с клетками нейробластомы-глиомы N6108-15 в соответствии с модификацией протокола, описанной в работе Ьате е! а1. (Ьате, Р. Υ., КоеЫег, I. Е. апб ЬоН, Η. Η., Сошрапзоп оГ Ор1а!е [ηΗίόίΙίοη оГ Абепу1а!е Сус1а§е ΑοΙίνίΙν ίη ЫеигоЫайота Ν18Τ62 апб ЫеигоЫайота X 61юта N6108-15 ИуЬпб Се11 Ьтек, Мо1еси1аг РЕагтасо1о§у, 21: 483-491 (1982)). Работа Ьате е! а1. во всей своей полноте включается в настоящий документ для справки. Сродство соединения к каппа-опиоидному рецептору можно оценить при использовании связывания [3Н]-бремазоцина с каппарецепторами, как это описывается в работе ЯоЬкоп, Ь. Е., е! а1., Орю1б Втбпщ 81(ез оГ (Не Карра-!уре ίη бшпеа-ρίβ СегеЬе11ит, Ыеиго§с1епсе (ОхГогб), 12 (2): 621-627 (1984). Работа ЯоЬкоп е! а1. во всей своей полноте включается в настоящий документ для справки. Для оценки соединения на предмет активности в отношении мю-опиоидного рецептора лиганд мю-рецептора [3Щ-ЭАМ6О (Регкш Е1тег ЬгГе 8с1епсе§, Войоп, Ма§8.; удельная активность 55 Ки/ммоль, 1,5 нМ) использовали для ткани переднего мозга крысы. Говоря вкратце, связывание инициируют добавлением сырого препарата мембран ткани переднего мозга крысы в 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие радиолиганд [3Н]-ЭАМ6О и тестируемое соединение, и проводят инкубирование в течение приблизительно 90 мин приблизительно при 25°С. Анализ завершают, проводя быстрое фильтрование при помощи 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4 на Vа11ас ЕШегта!: В и выполняя подсчет с использованием планшет-ридера Ве!ар1а!е ^а11ас).
Полученные данные можно проанализировать, воспользовавшись программным обеспечением для проведения анализа с определением ТС50, в системе 6гарНраб Рпмп. Значения К1 (константы ингибирования) можно рассчитать при использовании 6гарНаб Рпмп в соответствии со следующей формулой: 1<1=[С51/1 + [3Н-лиганд]/Кс, где К^о представляет собой концентрацию, при которой 50% 3Н-лиганда будут вытеснены тестируемым соединением, а Кс представляет собой константу диссоциации для 3Н-лиганда на активном центре рецептора.
Биологическая активность
Значения К1 для конкретных соединений, описываемых формулой I, из примеров 7, 8 и 9 (см. ниже) определяли в анализе со связыванием мю-опиоидного рецептора для ткани мозга так, как это описывается выше. Обнаружили, что все данные соединения характеризуются значениями К1, приблизительно равными для мю-рецептора 200 нМ или менее.
Соединения, описываемые формулой I, имеют преимущество в биологическом отношении, потому что они не метаболизируются под действием изофермента С.УР2И6 р450. Поскольку для популяции людей характерно непостоянство уровня наличия С'УР2О6, выгодно иметь лекарственный препарат, в метаболизме которого С.УР2Э6 участия не принимает, потому что эффективные дозировки по всей популяции людей не будут зависеть от различий в уровне наличия С.УР2И6.
Определить, будет ли С.УР2Э6 принимать участие в метаболизме соединения, можно при использовании С'УР2О6, например, приобретаемого у компании РаηVе^а СогрогаОоп (Мабщоп, V^8сοη8^η). Идентификацию соединений, которые являются субстратами С'УР2О6, можно провести, например, в соответствии со следующим далее анализом.
Соединения инкубируют вместе рекомбинантным С.УР2И6 человека ВАСИЬО8ОМЕ8™ (РаηVе^а Согрогайоп; Маб^оп, V^8сοη8^η). Говоря более конкретно, при 37°С инкубируют соединение (1 мкМ), гС'УР2О6 (2,8 пмоль/мл), буфер (100 мМ, фосфатный, рН=7,4) и НАДФН (1,67 мг/мл, 81дта А1бпс11 #201210). На 0, 5, 10, 20 и 30 мин отбирают аликвоты (50 мкл) и реакцию быстро прекращают, проводя добавление ледяного буфера, содержащего карбонат натрия (50 мкл, 20 мМ, рН=10,5, с внутренним стандартом). Получающийся в результате раствор экстрагируют (10х-объем трет-бутилметилового эфира), а образцы анализируют при помощи ЖХ/МС. Отслеживают уменьшение содержания исходного соединения и при помощи V^ηNοη1^η рассчитывают период полувыведения для уменьшения содержания исходного соединения.
Следующие далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Однако необходимо понимать, что изобретение, полностью описанное в настоящем документе и изложенное в формуле изобретения, не предполагает наложения ограничений в виде подробностей следующих далее примеров.
Примеры
Получение 1. 1-(3,5-дифторфенил)пропилиденгидразин
К перемешиваемому раствору 1-(3,5-дифторфенил)пропан-1-она (5,00 г, 29,40 ммоль) в 5,0 мл СН3ОН добавляли раствор гидразина (35% в Н2О, 42,00 мл, 29,40 ммоль). После этого смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в равные количества 6Η2Ο2 и Н2О. После этого органический слой собирали и промывали при помощи насыщенного раствора ЫаС1. Затем органический слой высушивали над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении до получения смеси гидразоновых изомеров с составом 8:1 (5,53 г, >95%) в виде желтого масла. (Основной изомер) 400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,11-7,16 (м, 2Н) , 6,65-6,71 (м, 1Н), 5,52 (ушир.с, 2Н), 2,53 (кв, 1=7,88 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7,05 Гц, 3Н).
Следующие далее соединения получали при использовании методики получения 1.
- 15 006708
1-(3 -бром-5-фторфенил)пропилиденгидразин
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,54-7,55 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 2,54 (кв, 1=7,88 Гц, 2Н), 1,12 (т, 3Н).
1-(3 -метоксифенил)пропилиденгидразин
400 МГц Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,15-7,24 (м, 3Н), 6,80-6,83 (м, 1Н), 5,41 (ушир.с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,57 (кв, 1=7,88 Гц, 2Н), 1,12 (т, 3Н).
1-(3 -нитрофенил)пропилиденгидразин
400 МГц Ή ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ 8,48 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 2,68 (кв, 2Н), 1,17 (т, 3Н).
1-(3 -бромфенил)пропилиденгидразин
400 МГц Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,77 (с, 1Н), 7,45-7,66 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 5,45 (ушир.с, 2Н), 2,51 (кв, 2Н), 1,10 (т, 3Н); МС (М+1) 227,1.
1-(3,5 -дибромфенил)пропилиденгидразин
400 МГц Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,96 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 5,52 (ушир.с, 2Н), 2,53 (кв, 2Н), 1,12 (т, 3Н).
1- (3-бромфенил)бутилиденгидразин
400 МГц Ί1 ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,32-7,33 (м, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 5,47 (ушир.с, 2Н), 2,44-2,48 (м, 2Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 0,91-0,94 (м, 3Н).
1-(3-бромфенил)-2-метилпропилиденгидразин
400 МГц Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,07-7,09 (м, 1Н), 4,92 (ушир.с, 2Н), 2,61-2,68 (м, 1Н), 1,03 (д, 1=6,6 Гц, 6Н); МС (М+1) 241,1.
Получение 2
Экзо-3-бензил-6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион
К перемешиваемому раствору 1-(3,5-дифторфенил)пропилиденгидразина (полученного так, как описывается в получении 1, 5,40 г, 29,40 ммоль) в 60,0 мл диоксана при комнатной температуре добавляли МпО2. Смесь перемешивали в течение 45 мин и черную суспензию, которая образовывалась к данному моменту, отфильтровывали через прокладку из целита, которую после этого промывали при помощи 20,0 мл диоксана. Получающийся в результате темно-красный раствор затем обрабатывали порциями 1бензилпиррол-2,5-диона в течение периода времени продолжительностью в 20 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 ч.
После этого ее нагревали до 100°С в течение 21 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. После этого светло-желтое масло обрабатывали действием теплого СН3ОН, а белый осадок отфильтровывали. Твердую фазу перекристаллизовывали из СН3ОН и получали желательный продукт (6,46 г, 64 %) в виде белой твердой фазы.
400 МГц '11 ЯМР (СИС13) δ 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, 3Н), 6,77-6,82 (м, 2Н), 6,67-6,72 (м, 1Н),
4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 (кв, 1=7,47 Гц, 2Н), 0,67 (т, 1=7,47 Гц, 3Н).
Следующие далее соединения получали при использовании методики получения 2.
Экзо-3-бензил-6-(3 -бром-5-фторфенил)-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион
400 МГц '11 ЯМР (СИС13) δ 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 4Н), 7,12-7,15 (м, 1Н), 6,91-6,95 (м, 1Н),
4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,39 (кв, 7,47, 2Н), 0,67 (т, 1=7,47 Гц, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-этил-6-(3-метоксифенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,17-7,30 (м, 4Н), 6,83-6,85 (м, 1Н), 6,75-6,79 (м, 2Н),
4,58 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,72 (с, 2Н), 1,41 (кв, 1=7,47 Гц, 2Н), 0,67 (т, 1=7,47 Гц).
Экзо-3-бензил-6-(3 -бромфенил)-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,36-7,43 (м, 4Н), 7,15-7,30 (м, 5Н), 4,58 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 1,40 (кв, 1=7,47 Гц, 2Н), 0,66 (т, 1=7,47 Гц, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-этил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион
400 МГц '11 ЯМР (СП3ОП) δ 8,18-8,21 (м, 2Н), 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,237,33 (м, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 1,46 (кв, 2Н), 0,67 (т, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-(3,5-дибромфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,55 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 7Н), 4,58 (с, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 1,37 (кв, 2Н), 0,66 (т, 1=7,47 Гц, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-(3-бромфенил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион
400 МГц Ή ЯМР (СП3ОП) δ 7,46-7,47 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, 3Н), 7,20-7,30 (м, 5Н), 4,57 (с, 2Н), 2,82 (с, 2Н), 1,29-1,33 (м, 2Н), 0,99-1,07 (м, 2Н), 0,42 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-(3-бромфенил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,37-7,40 (м, 4Н), 7,21-7,30 (м, 3Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 1,18-1,25 (м, 1Н), 0,67 (д, 1=6,6 Гц, 6Н); МС (М+1) 400,0.
Получение 3.
Экзо-6-(3 -аминофенил)-3-бензил-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион
Раствор экзо-3-бензил-6-этил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона, полученного так, как описывается в получении 2, 15,2 г, 43,4 ммоль, в 150 мл этилацетата обрабатывали действием 30
- 16 006708 фунт/дюйм2 Н2 и 10% Рб (С) (750 мг) в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровывали через прокладку из целита и концентрировали с получением 14 г желательного продукта. 400 МГц 1Н ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,23-7,35 (м, 3Н), 7,14 (т, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58-6,61 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 1,36-1,42 (м, 2Н), 0,65-0,71 (м, 3Н); МС (М+1) 362,2.
Экзо-№[3-(3-бензил-6-этил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К перемешиваемому раствору экзо-6-(3-аминофенил)-3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан2,4-диона (полученного так, как описывается выше, 25 г, 78,1 ммоль) в этилацетате добавляли метансульфонилхлорид (6,35 мл, 82,2 ммоль) и триэтиламин (13,1 мл, 93,8 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Образовавшийся твердый осадок отфильтровывали, а оставшийся раствор обрабатывали действием 1н. НС1, насыщенного солевого раствора и воды. Органический слой высушивали при помощи МдЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Оставшийся сырой материал растирали с Εΐ2Ο с получением 30 г желательного продукта. 400 МГц 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,407,46 (м, 2Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,77 (с, 2Н), 1,38-1,42 (м, 2Н), 0,65-0,71 (м, 3Н): МС (М+1) 399,2.
Пример 1. Экзо-№[3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К охлажденной суспензии экзо-№[3-(3-бензил-6-этил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил]метансульфонамида (полученного так, как описывается выше, 30 г, 75,4 ммоль) в ТГФ при -5°С добавляли боргидрид натрия (6,0 г, 158,3 ммоль) с последующим медленным добавлением комплекса диэтилового эфира и трифторида бора (26,8 мл, 211,1 ммоль). Смесь оставляли разогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После этого ее нагревали до температуры образования флегмы в течение 16 ч. После этого смесь охлаждали до 0°С и осторожно по каплям добавляли пиперазин (30 г) в 300 мл Н2О. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляли при помощи Εΐ2Ο. Слои разделяли, водный слой экстрагировали при помощи Εΐ2Ο и объединенные органические слои высушивали и концентрировали. После очистки получали 19,2 г желательного продукта.
400 МГц !Н ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ 7,28-7,33 (м, 4Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,91-2,97 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,82-2,88 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 1,79-1,82 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н).
Пример 2. Экзо-3-бензил-6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
В высушенной в пламени стеклянной емкости в атмосфере Ν2 в 100 мл безводного ТГФ объединяли экзо-3-бензил-6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-2,4-дион (полученный так, как описывается в получении 2, 2,95 г, 8,64 ммоль) и боргидрид натрия (689 мг, 18,15 ммоль). Смесь охлаждали до -5°С и по каплям добавляли комплекс диэтилового эфира и трифторида бора (2,67 мл, 24,19 ммоль). Смесь оставляли разогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После этого ее нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. После этого смесь охлаждали до 0°С и осторожно по каплям добавляли пиперазин (4,46 г, 51,85 ммоль) в 30 мл Н2О. Затем реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 18 ч. После этого смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, после чего ее разбавляли, используя Н2О, и два раза экстрагировали при помощи этилацетата. Объединенные экстракты два раза промывали при помощи Н2О, один раз промывали, используя насыщенный раствор №С1. и высушивали над МдЗО4. После этого жидкость концентрировали при пониженном давлении и получали желательный продукт (2,62 г, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла. 400 МГц !Н ЯМР (СПС13) δ 7,27-7,32 (м, 5Н), 6,70-6,76 (м, 2Н), 6,55-6,60 (м, 1Н), 3,65 (ушир.с, 2Н), 3,03 (д, 2Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 2,00-2,07 (м, 2Н), 1,74 (с, 2Н), 0,83 (т, 3Н).
Следующие далее соединения получали в соответствии с методикой примера 2.
Экзо-3-бензил-6-(3-бром-5-фторфенил)-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гексан
400 МГц !Н ЯМР (СПС13) δ 7,23-7,32 (м, 4Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 6,96-7,03 (м, 1Н), 6,85-6,88 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,04 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 2,76-2,78 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,73 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 0,83 (т, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-(3 -бромфенил)-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гексан
400 МГц Ί1 ЯМР (СБС1з) δ 7,39-7,40 (м, 1Н), 7,21-7,34 (м, 6Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,05 (д, 1=9,54 Гц, 2Н), 2,77-2,81 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 1,73-1,78 (м, 2Н), 0,85 (т, 1=7,47 Гц, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-(3,5-дибромфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
400 МГц !Н ЯМР (СПС13) δ 7,43 (с, 1Н), 7,21-7,32 (м, 7Н), 3,63 (с, 2Н), 3,03 (д, 1=9,54 Гц, 2Н), 2,732,76 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,70-1,74 (м, 2Н) , 0,82 (т, 1=7,47 Гц, 3Н); МС (М+1) 436,0.
Экзо-3-бензил-6-этил-6-(3 -метоксифенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан
400 МГц !Н ЯМР (СПС13) δ 7,22-7,35 (м, 5Н), 7,17-7,21 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,71-6,74 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 3,06 (д, 1=9,54 Гц, 2Н), 2,81-2,84 (м, 2Н), 2,08 (кв, 2Н), 1,80-1,82 (м, 2Н), 0,880,91 (м, 3Н); МС (М+1) 308,2.
Экзо-3-бензил-6-(3-бромфенил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,38-7,39 (м, 1Н), 7,07-7,33 (м, 8Н), 3,65 (с, 2Н), 3,05 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,75-2,78 (м, 2Н), 2,00-2,27 (м, 2Н), 1,70-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,27 (м, 2Н), 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Экзо-3-бензил-6-(3-бромфенил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
400 МГц Ί1 ЯМР (Οϋα3) δ 7,19-7,41 (м, 7Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,00 (д, 1=9,5 Гц, 2Н),
- 17 006708
2,83-2,86 (м, 2Н), 2,58-2,61 (м, 1Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,83 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 3. [3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты
К перемешиваемому раствору экзо-3-бензил-6-(3-бромфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (полученного так, как описывается в примере 2, 3,2 г, 8,98 ммоль) в 25 мл безводного толуола при комнатной температуре добавляли бензофенонимин (1,81 мл, 10,8 ммоль), ΒΓΝΆΡ (8 мг, 0,013 ммоль), ацетат палладия (II) (2,0 мг, 0,009 ммоль) и трет-бутоксид натрия (1,2 г, 12,57 ммоль). Смесь охлаждали до -78°С и из нее удаляли кислород, используя вакуум/продувку Ν2. Смесь нагревали при осторожной дефлегмации в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь после этого обрабатывали действием 7 мл концентрированной НС1 и 30 мл воды и нагревали при температуре образования флегмы в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С, а рН доводили до 12 действием 1н ΝαΟΗ. Слои разделяли, водный слой экстрагировали при помощи СН2С12 (3x30 мл) и объединенные органические слои высушивали и концентрировали до получения 1,87 г продукта. Сырой анилин использовали на следующей стадии без очистки.
К перемешиваемому раствору анилина (1,0 г, 3,4 2 ммоль), полученному выше, в 10 мл безводного пиридина при 0°С добавляли 2-метоксиэтансульфонилхлорид (814 мг, 5,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли холодный насыщенный №1НС03 и смесь разбавляли при помощи этилацетата. Слои разделяли, водный слой экстрагировали, используя этилацетат, и объединенные органические слои высушивали над Мд§04 и концентрировали. Сырой материал подвергали очистке с помощью флэш-хроматографии, используя 70%-ный этилацетат/гексаны, и получали 1,1 г чистого продукта.
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,23-7,30 (м, 5Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 3,78 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,21 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,19 (Д, 1=9, 9 Гц, 2Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н); МС (М+1) 415,1.
Следующие далее соединения получали в соответствии с методикой примера 3.
[3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (СОС13) δ 7,41 (с, 1Н), 7,21-7,31 (м, 6Н), 6,91-7,11 (м, 4Н), 3,67 (ушир.с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 2,80-2,95 (ушир.м, 4Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 1,71 (ушир.с, 2Н), 0,70 (т, 3Н); МС (М+1) 437,0.
Экзо-№[3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторфенил]метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СОС13) δ 7,28-7,34 (м, 5Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 6,73-6,76 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,003,04 (м, 5Н), 2,76-2,80 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н); МС (М+1) 389,1.
Экзо-№[3-(3-бензил-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,28-7,30 (м, 4Н), 7,17-7,27 (м, 2Н), 7,00-7,08 (м, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 3,02 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,73 (м, 2Н), 1,17-1,25 (м, 2Н), 0,85 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Экзо-№[3-(3-бензил-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СОС13) δ 7,28-7,31 (м, 4Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,01-7,09 (м, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 2,952,99 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 2Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,75-1,77 (м, 2Н), 0,82 (д, 1=7,1 Гц, 6Н).
Экзо-№[3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-цианофенил]метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,20-7,31 (м, 8Н), 3,63 (с, 2Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,74-2,78 (м, 2Н), 2,08 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,71-1,72 (м, 2Н), 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 396,3.
[3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзоэтансульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (СОС13) δ 7,17-7,34 (м, 6Н), 6,99-7,07 (м, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 4Н), 2,812,83 (м, 2Н), 2,01 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,82-1,84 (м, 2Н), 1,31-1,34 (м, 3Н), 0,79-0,83 (м, 3Н); МС (М+1)
385,3.
Пример 4. Экзо-3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил) бензамид
К перемешиваемому раствору экзо-3-бензил-6-(3-бромфенил)-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гексана (полученного так, как описывается в примере 2, 5,0 г, 14,0 ммоль) в 75 мл безводного ДМФА при комнатной температуре добавляли цианид цинка (2,5 г, 21,0 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (8,1 г, 7,0 ммоль). Смесь охлаждали до -78°С и из нее удаляли кислород, используя вакуум/продувку Ν2. Смесь нагревали до комнатной температуры, а после этого нагревали при 85°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли, используя этилацетат и воду. Слои разделяли, водный слой экстрагировали при помощи этилацетата, объединенные органические слои высушивали над Мд§04 и фильтровали через небольшую прокладку из силикагеля. Раствор концентрировали и получали сырой нитрил (3,4 г), который использовали без очистки.
К перемешиваемому раствору нитрила, полученного выше, (3,4 г, 11,2 ммоль) в 90 мл ДМСО при комнатной температуре добавляли 30% Н2О2 (5,7 мл, 56 ммоль) и карбонат калия (216 мг, 1,57 ммоль). После перемешивания в течение 3,5 ч смесь разбавляли, используя воду, и экстрагировали при помощи этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Мд§04 и концентрировали до получения
- 18 006708
3,17 г продукта. 400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,09 (т, 1Н), 6,70-6,71 (м, 1Н), 6,61-6,63 (м, 1Н), 6,49-6,51 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,04-3,10 (м, 2Н), 2,82-2,87 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 1,77-1,79 (м, 2Н), 0,85-0,89 (м, 3Н).
Следующее далее соединение получали в соответствии с методикой примера 4.
Экзо-3-(3 -бензил-6-этил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)-5-фторбензамид
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,47 (с, 1Н), 7,21-7,34 (м, 6Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 6,07 (ушир.с, 1Н), 5,90 (ушир.с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 2,77-2,80 (м, 2Н), 2,05-2,10 (м, 2Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 0,82 (т, 3Н); МС (М+1) 339,2.
Экзо-3-(3 -бензил-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)бензамид
400 МГц 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75-7,77 (м, 1Н), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,21-7,33 (м, 6Н),
6,59 (ушир.с, 1Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,06 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,80-2,82 (м, 2Н), 2,00-2,03 (м, 2Н), 1,75-1,80 (м, 2Н), 1,18-1,25 (м, 2Н), 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Пример 5. Экзо-3-(3-бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенол
К перемешиваемому раствору экзо-3-бензил-6-этил-6-(3-метоксифенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (полученного так, как описывается в примере 2, 2,63 г, 8,55 ммоль) в 42 мл безводного метиленхлорида при -78°С добавляли ΤΒΑI (7,9 г, 21,4 ммоль) и 1М раствор трихлорида бора (38,5 мл, 38,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли холодный водный NаΗСО3, реакционную смесь разбавляли при помощи метиленхлорида и слои разделяли. Водный слой экстрагировали, используя метиленхлорид, объединенные органические слои высушивали над безводным Мд8О4 и концентрировали. Сырой материал очищали, используя флэш-хроматографию, и получали желательный фенол. 400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,21-7,38 (м, 5Н), 7,05 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,666,68 (м, 1Н), 6,59-6,61 (м, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,79-2,95 (м, 4Н), 1,82-1,88 (м, 2Н), 1,771,80 (м, 2Н), 0,81-0,85 (м, 3Н); МС (М+1) 294,5.
Пример 6. Экзо-6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
К перемешиваемому раствору экзо-3-бензил-6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (полученного так, как описывается в примере 2, 459 мг, 1,465 ммоль) и формиата аммония (277 мг, 4,395 ммоль) в 14,0 мл СН3ОН добавляли палладий-на-угле (10% Рб, 184 мг). После этого смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целита, промывая при помощи СН3ОН. После этого фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали маслянистые белые твердые частицы (343 мг). Затем твердые частицы растворяли в СН2С12, подщелачивали при помощи 1М №1ОН (водный) и нейтрализовали, используя НС1 (водный) и NаНСО3 (водный). Водный слой после этого экстрагировали три раза при помощи СН2С12. Объединенные экстракты высушивали над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении до получения желательного продукта (105 мг, 32%) в виде прозрачного, бесцветного масла. 400 МГц Ί1 ЯМР (С1);О1)) δ 6,83-6,90 (м, 2Н), 6,68-6,77 (м, 1Н), 3,46-3,58 (м, 3Н), 3,19 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 2,10-2,17 (м, 1Н), 1,86-1,87 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 2Н), 0,78-0,85 (м, 3Н).
Альтернативные условия проведения реакции для данного способа описываются согласно примеру, приведенному ниже.
Экзо-3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторбензамид
В колбе Парра объемом 500 мл в 60 мл метанола при комнатной температуре растворяли экзо-3-(3бензил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторбензамид (полученный так, как описывается в примере 7, 1,40 г, 4,14 ммоль). К данному раствору добавляли 350 мг 10% Рб (С). Смесь гидрировали при 50 фунт/дюйм2 Н2 при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целита, а прокладку промывали несколько раз метанолом. Получающийся в результате раствор концентрировали при пониженном давлении и получали 1,3 г желательного продукта. 400 МГц !Н ЯМР (С1);О1)) δ 7,63 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,78-3,82 (м, 2Н), 3,23-3,31 (м, 2Н), 2,33 (ушир.с, 2Н), 1,63-1,69 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н); МС (М+1) 249,1.
Следующие далее соединения получали в соответствии с двумя методиками примера 6.
Экзо-№[3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-5-фторфенил]метансульфонамид
400 МГц !Н ЯМР (С1);О1)) δ 6,89 (с, 1Н), 6,79-6,81 (м, 1Н), 6,69-6,72 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 3,053,08 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 1,92-1,94 (м, 2Н), 1,61-1,67 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н); МС (М+1) 299,1.
Экзо-3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенол
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,05 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,66-6,70 (м, 2Н), 6,57-6,59 (м, 1Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,11-3,16 (м, 2Н), 2,00-2,02 (м, 2М), 1,57-1,62 (м, 2Н), 0,79-0,84 (м, 3Н); МС (М+1) 204,3.
Экзо-№[3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
400 МГц !Н ЯМР (С1);О1)) δ 7,29 (т, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,09-7,12 (м, 1Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,283,31 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,30-2,38 (м, 2Н), 1,59-1,64 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н).
Экзо-3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензамид
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,61-7,80 (м, 2Н), 7,26-7,41 (м, 2Н), 3,21-3,33 (м, 2Н), 3,12-3,20 (м, 2Н),
- 19 006708
1,88-1,97 (м, 2Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 0,79 (т, 3Н); МС (М+1) 231,3.
[3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
400 МГц 1Н ЯМР (СШОО) δ 7,65 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,41-3,49 (м, 2Н), 3,15-3,18 (м, 2Н), 2,01-2,03 (м, 2Н), 1,53-1,58 (м, 2Н), 0,72 (т, 3Н); МС (М+1) 347,3.
[3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,02-7,21 (м, 4Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 5Н), 3,21-3,31 (м, 4Н), 1,84-1,87 (м, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н); МС (М+1) 325,1.
Экзо-№[3-(6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 2Н),
3.16 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,04-2,06 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,21-1,26 (м, 2Н), 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Экзо-№[3-(6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]этансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,14-7,16 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 2Н),
3.17 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,07-2,09 (м, 2Н), 1,58-1,65 (м, 1Н), 0,89 (д, 1=7,1 Гц, 6Н).
Экзо-3-(6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензамид
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,67-7,70 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 3,20 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 2,14-2,16 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,16-1,22 (м, 2Н), 0,85 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
[3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амид экзоэтансульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,01-7,21 (м, 4Н), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 1,88-1,90 (м, 2Н), 1,63 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,25 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 295,2.
Пример 7. Общая методика восстановительного алкилирования с получением соединений, описываемых формулой (XXII)
К перемешиваемому раствору 1,0 эквивалента соединения, описываемого формулой XVIII, в метиленхлориде (0,2М) при комнатной температуре добавляли альдегид, описываемый формулой XIX, (2,0 эквивалента), уксусную кислоту (2,0 эквивалента) и триацетоксиборгидрид натрия (2,0 эквивалента). Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение вплоть до 24 ч. После этого реакции в смесях быстро прекращали в результате добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия и проводили экстрагирование при помощи метиленхлорида. Объединенные органические слои высушивали над безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате сырой материал очищали, используя флэш-хроматографию, и получали желательные третичные амины с выходом 40-95%.
Следующие далее соединения получали при использовании приведенной выше методики примера 7, начиная с подходящего исходного амина, описываемого формулой (XVIII), и подходящего альдегидного реагента, описываемого формулой (XIX).
Кроме этого фармацевтически приемлемые соли соединений, перечисленных ниже, можно получать следующим образом. К перемешиваемому раствору соединений, описываемых общей формулой (XXII) (полученных так, как описывается выше в примере 7, 1,0 эквивалент) в подходящем растворителе, таком как метилэтилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) либо метанол (0,1М), при комнатной температуре одной порцией добавляли подходящую кислоту, такую как лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота либо бензолсульфоновая кислота (1,0 эквивалент). Получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение вплоть до 18 ч, и в течение этого времени формировался осадок. Фильтрование твердой фазы и высушивание при пониженном давлении приводили к получению желательных солей.
Экзо-№(3-{6-этил-3-[3 -(1-гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СБС1з) δ 7,16-7,23 (м, 2Н), 6,98-7,09 (м, 3Н), 2,94-2,97 (м, 4Н), 2,81-2,84 (м, 2Н), 2,516 (с, 2Н), 1,21-1,94 (м, 16Н), 0,76 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 421,2.
Экзо-№(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид цитрат
Температура плавления 85-90°С.
Экзо-№(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксиметилциклопентил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (ϋϋα3) δ 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,00-3,02 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,50-2,53 (м, 2Н), 1,80-1,85 (м, 4Н), 1,53-1,59 (м, 4Н), 1,31, 1,48 (м, 5Н), 1,28-1,20 (м, 3Н), 0,78 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); МС (М+1) 421,2.
Экзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексанол
- 20 006708
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 6,68-6,74 (м, 2Н), 6,54-6,6 (м, 1Н), 2,87-2,93 (м, 4Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 1,76-1,96 (м, 4Н), 1,19-1,66 (м, 14Н), 0,80 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 364,2.
Экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)бензамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,69 (с, 1Н), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,01-3,04 (м, 2Н), 2,84, 2,87 (м, 2Н), 2,54-2,57 (м, 2Н), 1,82-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,72 (м, 8Н), 0,73 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (М+1) 371,2.
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,19 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,0-7,9 (м, 2Н), 3,78-3,80 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,18-3,21 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 4Н), 2,53 (с, 2Н), 1,73-1,83 (м, 4Н), 1,19-1,62 (м, 14Н), 0,79 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 465,1.
3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) амида экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты
Температура плавления 120-124°С.
Экзо-Н-(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СБС1з) δ 6,84-6,88 (м, 2Н), 6,68-6,71 (м, 1Н), 2,97-2,99 (м, 5Н), 2,82-2,85 (м, 2Н), 2,54 (с, 2Н), 1,73-1,78 (м, 4Н), 1,23-1,64 (м, 14Н), 0,78 (т, 1=7,4 Гц, 3Н): МС (М+1) 439,3.
Экзо-Н-(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5фторфенил)метансульфонамид мезилат
Температура плавления 85-88°С.
Экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,47 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,02-3,04 (м, 2Н), 2,88-2,91 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 1,87-1,88 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 2Н), 1,19-1,624 (м, 14Н), 0,780 (т, 1=7,4 Гц); МС (М+1) 389,2.
Экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}-5-фторбензамид тозилат
Температура плавления 118-123°С.
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-1метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (СБС1з) δ 7,44 (с, 1Н), 7,22-7,23 (м, 1Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 6,906,92 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,44 (с, 2Н), 2,91-2,94 (м, 2Н), 2,80-2,83 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,21-1,76 (м, 17Н), 0,64 (т, 1=7,4 Гц); МС (М+1) 487,2.
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амидцитрат экзо-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
Температура плавления 145-148°С.
Экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол
400 МГц '11 ЯМР (СБС1з) δ 7,03 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,63-6,67 (м, 3Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 2,61-2,64 (м, 2Н), 2,52 (с, 2Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 1,17-1,65 (м, 17Н), 7,6 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (М+1) 344,3.
Экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенол цитрат Температура плавления 147-152°С.
Экзо-Н-(3-{6-этил-3-[3-(1-нитроциклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,02-7,11 (м, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,94-2,96 (м, 2Н), 2,692,73 (м, 2Н), 2,38-2,43 (м, 4Н), 1,93 (кв, 1=7,47 Гц, 2Н), 1,83-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,75 (м, 2Н), 1,54-1,65 (м, 5Н), 1,31-1,48 (м, 5Н), 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 450,3.
Экзо-Н-(3-{3-[3-(1-аминоциклогексил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,14-7,17 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 3Н), 3,26-3,35 (ушир.с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,73-2,75 (м, 2Н), 2,36-2,39 (м, 2Н), 1,83-1,89 (м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,21-1,39 (м, 14Н), 0,73-0,76 (м, 3Н); МС (М+1) 420,3.
Экзо-Н-(1-{3-[6-этил-6-(3 -метансульфониламинофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексил)ацетамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,12-7,13 (м, 1Н), 7,04-7,07 (м, 2Н), 5,29 (с, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,83-2,90 (м, 4Н), 2,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,01-2,05 (м, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 1,87 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,75-
1,79 (м, 4Н), 1,25-1,52 (м, 10Н), 0,79 (т, 1=7,9 Гц, 3Н); МС (М+1) 462,3.
Экзо-Н-(3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксииндан-2-ил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
- 21 006708
400 МГц Ή ЯМР (СБС13) δ 6,99-7,21 (м, 8Н), 2,94-3,14 (м, 8Н), 2,93 (с, 3Н), 2,88-2,91 (м, 2Н), 1,85 (ушир.с, 4Н), 1,65 (кв, .1 7.5 Гц, 2Н), 0,76 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 441,2.
Экзо-3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксииндан-2-ил)этил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,69-7,71 (м, 1Н), 7,52-7,55 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,07-7,16 (м, 4Н), 6,18 (ушир.с, 1Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 2,93-3,11 (м, 8Н), 2,86-2,88 (м, 2Н), 1,81-1,87 (м, 4Н), 1,68 (кв, П? Гц, 2Н), 0,76 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 391,1.
Экзо-3-{3-[3 - (1 -гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,69-7,70 (м, 1Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 2,90 (с, 4Н), 2,50-2,53 (м, 2Н), 1,82 (с, 2Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 1,12-
1,59 (м, 16Н), 0,82 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 385,5.
Экзо-Ы-(3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 2,93 (с, 5Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,50 (с, 2Н), 1,77-1,78 (м, 2Н), 1,12-1,66 (м, 18Н), 0,81 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 435,3.
Экзо-Ы-(3-{3-[3-(1-цианоциклогексил)пропил]-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,00-7,09 (м, 3Н), 2,95-2,97 (м, 5Н), 2,77-2,78 (м, 2Н), 2,45-2,48 (м, 2Н), 1,87-1,96 (м, 4Н), 1,50-1,74 (м, 11Н), 1,12-1,22 (м, 3Н), 0,78 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1)
430,3.
(3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-
2-метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,18 (т, ^=7,9 Гц, 1Н), 7,09-7,10 (м, 1Н), 6,99-7,03 (м, 2Н), 3,79 (т, ^=5,4 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 3,18 (т, ^=5,4 Гц, 2Н), 3,08 (ушир.с, 2Н), 3,06 (ушир.с, 2Н), 2,90 (ушир.с, 2Н), 1,87 (ушир.с, 2Н), 1,15-1,67 (м, 18Н), 0,84 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 479,3.
Экзо-3-{3-[3 -(1-цианоциклогексил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,70-7,71 (м, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 2,98 (д, Л 9.5 Гц, 2Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 1,90-1,95 (м, 4Н), 1,74-1,79 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м, 9Н), 1,09-1,22 (м, 3Н), 0,76 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 380,3.
Экзо-Ы-(3-{3-[3-(1-цианоциклопентил)пропил]-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 3Н), 2,94-2,96 (м, 5Н), 2,84-2,86 (м, 2Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2,09-2,14 (м, 2Н), 1,53-2,08 (м, 14Н), 0,78 (т, >7, 5 Гц, 3Н); МС (М+1) 416,1.
Экзо-3-{3-[3 -(1-цианоциклопентил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,70-7,71 (м, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 6,27 (ушир.с, 1Н), 6,21 (ушир.с, 1Н), 2,97 (д, Л 9.5 Гц, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 1,91 (кв, .17.5 Гц, 2Н), 1,52-1,84 (м, 12Н), 0,75 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 366,3.
(3-{3-[3-(1-цианоциклопентил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,10-7,11 (м, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 3,78 (т, ^=5,4 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,20 (т, .1 5.4 Гц, 2Н), 2,96 (д, Л9.5 Гц, 2Н), 2,77-2,79 (м, 2Н), 2,46-2,49 (м, 2Н), 2,07-2,13 (м, 2Н), 1,89 (кв, .17.5 Гц, 2Н), 1,52-1,83 (м, 12Н), 0,78 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 460,3.
Экзо-Ы-(1-{3-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3ил]пропил}циклогексил)бензамид
400 МГц 'Н ЯМР (СПС13) δ 7,69-7,71 (м, 2Н), 7,36-7,46 (м, 3Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,09 (м, 1Н), 6,99-7,04 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,83 (с, 4Н), 2,42-2,46 (м, 2Н), 2,16-2,18 (м, 2Н), 1,79-1,88 (м, 4Н), 1,72 (с, 2Н), 1,27-1,57 (м, 10Н), 0,74 (т, ^=7,5 Гц, 3Н) ; МС (М+1) 524,3.
Экзо-Ы-(1-{3-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексил)изобутирамид
400 МГц 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,17-7,21 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 2,87 (с, 4Н), 2,44 (ушир.с, 2Н), 2,27-2,34 (м, 1Н), 2,02-2,05 (м, 2Н), 1,83 (кв, ^=7,5 Гц, 2Н), 1,711,76 (м, 4Н), 1,16-1,55 (м, 10Н), 1,11 (д, .16.6 Гц, 6Н), 0,76 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 490,4.
Экзо-Ы-(3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,17-7,21 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 3Н), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,822,84 (м, 2Н), 2,57 (ушир.с, 2Н), 1,95-1,97 (м, 1Н), 1,84 (с, 2Н), 1,19-1,64 (м, 14Н), 0,81 (д, 1=7,1 Гц, 6Н); МС (М+1) 435,3.
(3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты
- 22 006708
400 МГц Ή ЯМР (СБС13) δ 7,15-7,19 (м, 1Н), 6,99-7,08 (м, 3Н), 3,78 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,37 (с, 3Н),
3,18 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,03-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,86 (м, 2Н), 2,55 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 1,85 (с, 2Н), 1,221,64 (м, 14Н), 0,81 (д, 1=7,1 Гц, 6Н); МС (М+1) 479,3.
Экзо-Ы-(3-{3-[3-цис-(3 -бромфенил)-3-гидроксициклобутилметил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,63-7,64 (м, 1Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 3Н), 3,00-3,02 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,87-2,89 (м, 2Н), 2,66-2,70 (м, 4Н), 2,08-2,15 (м, 3Н), 1,81-1,86 (м, 4Н), 0,77 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 519,2, 521,3.
Экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(цис-3 -гидрокси-3-фенилциклобутилметил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6ил]фенил}метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,16-7,17 (м, 1Н), 7,04-7,08 (м, 2Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 3,30-3,32 (м, 2Н), 3,03-3,06 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,77-2,82 (м, 2Н), 2,15-2,26 (м, 5Н), 1,73-1,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 441,3.
Экзо-3-{3-[3 -цис-(3-бромфенил)-3 -гидроксициклобутилметил]-6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6ил} бензамид
400 МГц Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,75-7,76 (м, 1Н), 7,65-7,67 (м, 2Н), 7,32-7,50 (м, 4Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 3,09-3,12 (м, 2Н), 2,85-2,88 (м, 2Н), 2,74-2,76 (м, 2Н), 2,61-2,65 (м, 2Н), 2,05-2,07 (м, 3Н), 1,94-1,95 (м, 3Н), 1,87 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н) , 0,78 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 471,2.
Экзо-3-[6-этил-3-(цис-3-гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид
400 МГц '11 ЯМР (С1);О1)) δ 7,78 (с, 1Н), 7,71-7,73 (м, 1Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,34-7,52 (м, 4Н), 7,247,27 (м, 1Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 3,38-3,40 (м, 2Н), 3,09 (ушир.с, 2Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,33-2,35 (м, 2Н), 2,17-2,29 (м, 3Н), 1,78 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 0,83 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 391,2.
Экзо-3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксиметилциклопентил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,70 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 6,29 (ушир.с, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 2,87 (с, 4Н), 2,42-2,45 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 4Н), 1,51-1,54 (м, 4Н), 1,29-1,50 (м, 8Н), 0,73-0,77 (м, 3Н); МС (М+1) 371,3.
Экзо-Ы-(3-{3-[3-(1-гидроксиметилциклопентил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 3,12-
3,14 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 2,52-2,55 (м, 2Н), 2,06-2,09 (м, 1Н), 1,84-1,85 (м, 2Н), 1,30-1,58 (м, 12Н), 0,80 (д, 1=7,1 Гц, 6Н); МС (М+1) 435,3.
Амид экзо-1-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметил]циклогексанкарбоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 6,99-7,06 (м, 2Н), 6,68 (ушир.с, 1Н), 5,75 (ушир.с, 1Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,96 (с, 3Н), 2,66 (с, 2Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,75-
1,79 (м, 4Н), 1,43-1,53 (м, 5Н), 1,19-1,31 (м, 3Н), 0,79 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 420,3.
Экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(цис-( 1-гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6ил] фенил}метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,02-7,29 (м, 9Н), 3,12-3,16 (м, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,88 (с, 2Н), 2,47-2,59 (м, 3Н), 2,29-2,34 (м, 2Н), 2,15-2,18 (м, 1Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,80-0,84 (м,3Н); МС (М+1) 441,3.
Экзо-3-[6-этил-3 -(цис-1 -гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,73-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 1Н), 7,14-7,41 (м, 7Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 5,70 (ушир.с, 1Н), 3,29-3,35 (м, 1Н), 2,95-3,11 (м, 6Н), 2,52-2,57 (м, 2Н), 2,31-2,37 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 1,80-1,86 (м, 2Н), 0,79-0,83 (м, 3Н); МС (М+1) 391,3.
Экзо-Ы-{3-[3 -(цис-1 -гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил] фенил}метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,14-7,28 (м, 6Н), 7,01-7,09 (м, 3Н), 3,23 (ушир.с, 2Н), 3,05-3,07 (м, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,89 (с, 2Н), 2,48-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,35 (м, 2Н), 2,02-2,16 (м, 1Н), 1,90 (с, 2Н), 0,84 (д, 1=6,6 Гц, 6Н); МС (М+1) 455,3.
трет-Бутиловый эфир экзо-2-{2-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-
3-ил] этил}индан-2-карбоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,02-7,19 (м, 6Н), 7,00-7,01 (м, 2Н), 3,38 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,79-2,89 (м, 6Н), 2,43-2,47 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 4Н), 1,72-1,74 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 0,76 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 525,3.
Экзо-2-{2-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]этил}индан-2карбоновая кислота
- 23 006708
400 МГц '11 ЯМР (СИС13) δ 6,99-7,13 (м, 7Н), 6,85-6,87 (м, 1Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,44 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 2,98-3,03 (м, 2Н), 2,86-2,90 (м, 5Н), 2,72 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 2,02-2,04 (м, 2Н), 1,86-1,88 (м, 2Н), 1,521,54 (м, 2Н), 0,70 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 469,3.
Амид экзо-2-{2-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]этил}индан-2-карбоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,07-7,23 (м, 7Н), 7,01-7,03 (м, 1Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 5,78 (ушир.с, 1Н), 3,40 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 2,90-2,99 (м, 9Н), 2,63-2,66 (м, 2Н), 1,93-1,97 (м, 2Н), 1,77-1,82 (м, 4Н), 0,79 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 468,3.
Экзо-№(3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксиметилиндан-2-ил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СОС13) δ 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м, 6Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,313,34 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 2,71-2,77 (м, 4Н), 2,66 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 1,87-1,89 (м, 2Н), 1,80-1,83 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 2Н), 0,77 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 455,3.
Экзо-№(3-{6-этил-3-[3 -(2-нитроиндан-2-ил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,14-7,23 (м, 5Н), 6,99-7,08 (м, 3Н), 3,87 (д, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=17,0 Гц, 2Н), 2,93-2,96 (м, 5Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,46 (м, 2Н), 2,13-2,17 (м, 2Н), 1,87 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,72-1,73 (м, 2Н), 1,40-1,47 (м, 2Н), 0,74 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 484,4.
Экзо-3-{6-этил-3- [3- (2-нитроиндан-2-ил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,23 (м, 4Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 3,87 (д, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,20 (д, 1=17,0 Гц, 2Н), 2,95 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,72-2,74 (м, 2Н), 2,43-2,46 (м, 2Н), 2,13-2,19 (м, 2Н), 1,89 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,74-1,78 (м, 2Н), 1,42-1,48 (м, 2Н), 0,73 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 434,4.
Экзо-№(3-{3-[3-(2-аминоиндан-2-ил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СО;ОО) δ 7,18-7,29 (м, 6Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 3,59-3,61 (м, 2Н), 3,22 (АВкв, ЛАВ=42,8 Гц, 1=17,0 Гц, 4Н), 2,93-3,08 (м, 7Н), 2,15 (с, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,76-1,81 (м, 4Н), 0,83 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 454,4.
Экзо-3-{3-[3 -(2-аминоиндан-2-ил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,69 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,107,13 (м, 4Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 2,79-2,99 (м, 10Н), 2,47 (ушир.с, 2Н) , 1,56-1,85 (м, 8Н), 0,70-0,73 (м, 3Н); МС (М+1) 404,4.
Экзо-3-{3-[3-(2-ацетиламиноиндан-2-ил) пропил]-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,71 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,30-7,32 (м, 1Н), 7,10-
7,15 (м, 4Н), 6,25 (ушир.с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,85 (ушир.с, 1Н), 3,30 (д, 1=16,0 Гц, 2Н), 2,95 (д, 1=16,0 Гц, 2Н), 2,86-2,91 (м, 4Н), 2,46-2,50 (м, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 1,83-1,86 (м, 4Н), 1,44-1,49 (м, 2Н), 0,74 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 446,4.
Экзо-№(2-{3-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}индан-2-ил)ацетамид
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,07-7,19 (м, 7Н), 6,98-7,00 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,30 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 3,00-3,05 (м, 2Н), 2,83-2,94 (м, 7Н), 2,53-2,57 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,74-1,86 (м, 4Н), 1,52-1,54 (м, 2Н), 0,75 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 496,4.
(3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзоэтансульфоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СОС13) δ 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,07-7,08 (м, 1Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,98 (м, 1Н), 3,06 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,84 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 2,51-2,52 (м, 2Н), 1,78-1,80 (м, 2Н), 1,72 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,43-1,64 (м, 9Н), 1,29-1,42 (м, 8Н), 0,76 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 435,4.
Пример 8. Общая методика получения соединений, описываемых формулой (XXIII)
К перемешиваемому раствору соединения, описываемого формулой XVIII, в этаноле (0,1М) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (3 эквивалента) и подходящий реагент, описываемый формулой (XXI), (1,2 эквивалента). Получающуюся в результате смесь нагревали до 80°С в течение 1-5 ч и после этого охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получающийся в результате сырой материал очищали, используя флэш-хроматографию, и получали желательные третичные амины с выходом 50-90%.
Следующие далее соединения получали при использовании приведенной выше методики примера 8, начиная с подходящего исходного амина, описываемого формулой (XVIII), и подходящего реагента, описываемого формулой (XXI).
Кроме этого фармацевтически приемлемые соли соединений, перечисленных ниже, можно получать следующим образом. К перемешиваемому раствору соединений, описываемых общей формулой
- 24 006708 (XXIII) (полученных так, как описывается выше в примере 8, 1,0 эквивалент), в подходящем растворителе, таком как метилэтилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) либо метанол (0,1М), при комнатной температуре одной порцией добавляли подходящую кислоту, такую как лимонная кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота либо бензолсульфоновая кислота (1,0 эквивалент). Получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение вплоть до 18 ч, и в течение этого времени формировался осадок. Фильтрование твердой фазы и высушивание при пониженном давлении приводили к получению желательных солей.
Экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0] гекс-6-ил]-5-фторбензамид
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,52-7,53 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 5Н), 6,18-6,25 (м, 2Н), 3,22-3,2 (м, 2Н) , 3,06-3,11 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, 4Н), 2,83 (с, 2Н), 1,86-1,95 (м, 4Н), 0,82-0,83 (м, 3Н).
Экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
400 МГц 1Н ЯМР (ϋϋα3) δ 7,10-7,25 (м, 7Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 2,96-2,98 (м, 7Н), 2,81 (с, 2Н), 1,83-1,90 (м, 4Н), 0,830 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 427,1.
Экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид мезилат
Температура плавления 210-230°С.
Экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид
400 МГц 1Н ЯМР (СОзОО) δ 7,76 (с, 1Н), 7,63-7,65 (м, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,127,14 (м, 2Н), 7,0-7,09 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 3,05-3,10 (м, 2Н), 2,98-3,00 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,94-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 0,79 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид цитрат Температура плавления 120-124°С.
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СБС13) δ 7,10-7,27 (м, 6Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,183,23 (м, 4Н), 3,01-3,0 (м, 2Н), 2,93-2,97 (м, 4Н), 2,800 (с, 2Н), 1,80-1,89 (м, 4Н), 0,82-0,89 (м, 3Н); МС (М+1) 471,2.
Экзо-Ы-{3-[6-ЭТИЛ-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5фторфенил}метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СВС13) δ 7,19-7,20 (м, 2Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 6,83-6,84 (м, 1Н), 6,73-6,80 (м, 2Н), 3,19-3,21 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 2,94-3,02 (м &Н), 2,81 (с, 2Н), 1,79-1,90 (м, 4Н), 0,84 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 445,3.
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-1-метил1 Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СВС13) δ 7,45 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,05-7,23 (м, 7Н), 6,95, 6,97 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,15-3,17 (м, 2Н), 3,01-3,06 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 1,73-1,82 (м, 4Н), 0,67-0,72 (м, 3Н); МС (М+1) 493,1.
Экзо-2-[6-этил-6-(3-гидроксифенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметил]индан-2-ол
400 МГц '11 ЯМР (СПС13) δ 7,07-7,21 (м, 5Н), 6,76-6,80 (м, 1Н), 7,1-7,2 (м, 1Н), 6,61-6,64 (м, 1Н), 3,12-3,21 (м, 5Н), 3,03-3,10 (м, 4Н), 2,86 (с, 2Н), 1,78-1,86 (м, 4Н), 0,853 (м, 3Н); МС (М+1) 496,3.
(+/-)-Экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
400 МГц '11 ЯМР (СВС13) δ 7,20-7,24 (м, 2Н), 6,96-7,09 (м, 6Н), 3,13-3,18 (м, 3Н), 2,99-3,06 (м, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,68-2,78 (м, 5Н), 1,82-1,94 (м, 5Н), 1,69-1,73 (м, 2Н), 0,82 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 441,3.
{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}амид (+/-)-экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СВС13) δ 7,05-7,21 (м, 8Н), 3,78-3,81 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,98-3,21 (м, 8Н), 2,77-
2,79 (м, 2Н), 2,65-2,66 (м, 2Н), 1,83-1,86 (м, 6Н), 0,83 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 485,3.
{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}амид (+/-)-экзо-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
400 МГц '11 ЯМР (СВС13) δ 7,44 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,02-7,12 (м, 7Н), 6,94-6,96 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,98-3,16 (м, 5Н), 2,72-2,83 (м, 3Н), 2,65 (ушир.с, 2Н), 1,67-1,86 (м, 8Н), 0,69 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1)
507,3.
(+/-)-Экзо-3-[6-этил-3 -(2-гидрокси- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс6-ил]бензамид
400 МГц '11 ЯМР (СВС13) δ 7,73 (с, 1Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,027,09 (м, 4Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 5,89 (ушир.с, 1Н), 2,98-3,22 (м, 6Н), 2,73-2,83 (м, 2Н), 2,61-2,69 (м, 2Н), 1,81-1,91 (м, 6Н), 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 391,3.
- 25 006708
Экзо-Ы-{3-циано-5-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СБС1з) δ 7,25-7,32 (м, 3Н), 7,11-7,19 (м, 5Н), 3,21-3,24 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,92-2,97 (м, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,89 (кв, ^=7,5 Гц, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 0,82 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 452,3.
(+)-Экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
МС (М+1) 441,3; [а]о+3,91° (с 1,04, МеОН) (-)-Экзо-Ы-{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
МС (М+1) 441,3; [а]с-5,04° (с 1,07, МеОН).
(+/-)-Экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[2-гидрокси-3-(2-гидроксииндан-2-ил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0] гекс-6ил} фенил)метансульфонамид
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,08-7,22 (м, 6Н) , 7,01-7,03 (м, 2Н), 4,08-4,13 (м, 1Н), 3,23-3,27 (м, 1Н), 3,06-3,10 (м, 5Н), 2,96-2,98 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,66-2,69 (м, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 1,74-1,89 (м, 6Н), 0,79 (т, 3 7.5 Гц, 3Н); МС (М+1) 471,2.
Экзо-3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид
400 МГц 1Н ЯМР (ΓΌ3ΟΟ) δ 7,78-7,79 (м, 1Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,09-7,17 (м, 4Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,12 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 2,99-3,02 (м, 2Н), 2,89 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 2,75 (с, 2Н), 1,95-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,85 (м, 2Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 0,83 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 391,3.
Экзо-Ы-{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
400 МГц Ή ЯМР (СБС1з) δ 7,00-7,24 (м, 8Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,03-3,14 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,96 (с, 3Н), 2,83 (с, 2Н), 1,79-1,83 (м, 4Н), 1,19-1,26 (м, 2Н), 0,83 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 441,2.
{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,00-7,22 (м, 8Н), 3,80 (т, ^=5,4 Гц, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,19-3,22 (м, 4Н), 3,02-3,07 (м, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,81 (с, 2Н), 1,80-1,84 (с, 4Н), 1,21-1,27 (м, 2Н), 0,82 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 485,3.
Экзо-Ы-{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,01-7,22 (м, 8Н), 3,13-3,20 (м, 4Н), 2,93-2,99 (м, 7Н), 2,85 (с, 2Н), 2,14-
2,18 (м, 1Н), 1,89 (с, 2Н), 0,84 (д, 1=7,1 Гц, 6Н); МС (М+1) 441,2.
{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,03-7,21 (м, 8Н), 3,80 (т, ^=5,4 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,13-3,38 (м, 6Н), 2,99 (с, 4Н), 2,85 (с, 2Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 1,90 (с, 2Н), 0,84 (д, .16.6 Гц, 6Н); МС (М+1) 485,3.
{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзоэтансульфоновой кислоты
400 МГц Ή ЯМР (СПС13) δ 7,04-7,28 (м, 8Н), 4,16-4,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,02-3,20 (м, 8Н), 2,66 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 1,79 (кв, У? Гц, 2Н), 1,26 (т, ^=7,5 Гц, 3Н), 0,85 (т, ^=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 441,6.
Пример 9. Альтернативная общая методика получения соединений, описываемых формулой (XXIII)
К перемешиваемому раствору 1,0 эквивалента соединения, описываемого формулой (XVIII), в безводном ТГФ (0,1М) при комнатной температуре добавляли Εΐ3Ν (5,0 эквивалентов) либо пиридин (5,0 эквивалентов) и хлорангидрид подходящим образом замещенной кислоты (2,0 эквивалента), описываемый формулой (XXIV). После перемешивания в течение вплоть до 24 ч реакцию быстро прекращали в результате добавления насыщенного ΝαΗΓΌ3 и проводили разбавление метиленхлоридом. Слои разделяли, водный слой экстрагировали, пользуясь метиленхлоридом, и объединенные органические слои высушивали над безводным Мд8О4 и концентрировали. Получающийся в результате сырой материал использовали на следующей стадии без очистки.
К перемешиваемому раствору 1,0 эквивалента амида, полученного выше, в ТГФ (0,2М) при комнатной температуре добавляли литийалюминийгидрид (4,0 эквивалента). Получающуюся в результате смесь нагревали до 70°С в течение вплоть до 5 ч и после этого охлаждали до комнатной температуры. Реакцию осторожно прекращали в результате медленного добавления смеси №28О4-10 Н2О/целит с составом 1:1. Получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение вплоть до 16 ч. Суспензию разбавляли, используя ТГФ, и фильтровали через прокладку из целита, а прокладку промывали несколько раз раствором СН2С12/МеОН с составом 9:1. Получающийся в результате раствор концентрировали до получения сырого материала, который очищали, используя флэшхроматографию, что в результате давало желательные третичные амины, описываемые формулой
- 26 006708 (XXIII), с выходом 40-80%.
Следующие далее соединения получали при использовании приведенной выше методики примера 9, начиная с подходящего исходного амина, описываемого формулой (XVIII), и подходящего хлорангидридного реагента, описываемого формулой (XXIV).
Кроме этого, фармацевтически приемлемые соли соединений, перечисленных ниже, можно получать следующим образом. К перемешиваемому раствору соединений, описываемых общей формулой (XXIII) (полученных так, как описывается выше в примере 9, 1,0 эквивалент), в подходящем растворителе, таком как метилэтилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) либо метанол (0,1М), при комнатной температуре одной порцией добавляли подходящую кислоту, такую как лимонная кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота либо бензолсульфоновая кислота (1,0 эквивалент). Получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение вплоть до 18 ч, и в течение этого времени формировался осадок. Фильтрование твердой фазы и высушивание при пониженном давлении приводили к получению желательных солей.
[3-(6-этил-3-индан-2-илметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амнд экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты
400 МГц 1Η ЯМР (СИС13) δ 7,11-7,22 (м, 7Н), 7,01-7,10 (м, 1Н), 3,79-3,82 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,193,22 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 2,50-2,79 (м, 7Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 0,840 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 455,1.
Экзо-3-(6-этил-3-индан-2-илметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензамнд
400 МГц 1Η ЯМР (СИ3ОИ) δ 7,77-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,11-7,13 (м, 2Н), 7,03-7,06 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 4Н), 2,84-2,87 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 2,49-2,50 (м, 2Н), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,83-1,84 (м, 2Н), 0,80-0,87 (м, 3Н); МС (М+1) 361,2.
[3-(6-этил-3-индан-2-илметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]амнд экзо-1-метил-1 Н-имидазол-
4-сульфоновой кислоты
400 МГц 1Η ЯМР (СИ3ОИ) δ 7,65 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,03-7,15 (м, 5Н), 6,97-6,80 (м, 1Н), 6,92-6,94 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,95-3,18 (м, 4Н), 2,82-2,84 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 3Н), 2,47-2,49 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 2Н), 1,70-1,71 (м, 2Н), 0,72 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 477,1.
Экзо-3-(6-этил-3 -индан-2-илметил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенол
400 МГц 1Η ЯМР (СИС13) δ 7,16-7,20 (м, 2Н), 7,07-7,15 (м, 3Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,72-6,72 (м, 1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 3,00-3,07 (м, 2Н), 2,87-2,95 (м, 4Н), 2,59-2,75 (м, 3Н), 2,51-2,58 (м, 2Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 1,75-1,79 (м, 2Н), 0,83 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (М+1) 334,2.
Экзо-3-(6-этил-3-(2-индан-2-илэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид
400 МГц 1Η ЯМР (СИС13) δ 7,72 (с, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,08-
7,16 (м, 4Н), 6,14 (ушир.с, 1Н), 5,79 (ушир.с, 1Н), 3,02-3,05 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 2,55-2,61 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 1,89-1,92 (м, 2Н), 1,83 (с, 2Н), 1,67 (кв, 1=7, 5 Гц, 2Н), 0,77 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (М+1) 375,2.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, описываемое формулой I, а
    где X представляет собой Н, галоген, -ОН, -СИ, -С^^алкил, замещенный атомами галогена в количестве от одного до трех, либо -О(С1-С4 алкил), где С|-С4алкил в -О(С1-С4алкиле) необязательно замещен ато мами галогена в количестве от одного до трех;
    О представляет собой галоген, -ОН, -О(С1-С4алкил), -ΝΗ2, -N(С1-С4алкнл)(С1-С4алкнл), -С(=Ο)NИ2, С(=Ο)NИ(С1-С4алкнл), -С^О^Ю-С^лкил) (С1-С4алкил) или -К^^ОЦК11;
    К1 и К2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием С3-С7циклоалкила, где упомянутый циклоалкил необязательно образует конденсированную систему с С6С14арильной группой; где упомянутый С3-С7циклоалкил, образованный с участием К1 и К2, может быть необязательно замещен группами К12 в количестве от одной до трех, а упомянутый арил, необязательно образующий конденсированную систему, может быть необязательно замещен независимо группами К12 в
    - 27 006708 количестве от одной до шести, где группы К12 выбирают из Я13, Я16, -С1-С4алкила, содержащего одну или две ненасыщенные связи, галогена, -ОЯ13, -ν02, -СИ, -С3-С6циклоалкила, -ИЯ13Я14, -ИЯ13С(=О)Я14, -С(=О)ИЯ13Я14, -ОС(=О)Я13, -С(=О)ОЯ13, -С(=О)Я13, -ИЯ13С(=О)ОЯ14, -ИЯ13С(=О)ИЯ14Я15, -ИЯ138(=О)2Я14 и -8(=О)2Я13;
    Я3 представляет собой С1-С4 алкил, где упомянутый С1-С4алкил необязательно содержит одну либо две ненасыщенные связи;
    Я4 представляет собой -С1-С4алкил, который, необязательно, может содержать одну либо две ненасыщенные связи, -ОН, -СИ, ИО2, -ОЯ16, -СН2ОН, -ИН2, -ИНЯ16, -ИЯ16Я17, -ИНС(=О)СН3 либо -ИНС(=О)Я16;
    каждый из Я5 и Я8 независимо представляет собой Н либо метил;
    Я11 выбирают из С1-С4алкила, -(С1-С4алкилен)-О-(С1-С4алкила), 4-(1-метилимидазола), -(С1-С4алкилен)ИН2, -(С1 -С4алкилен)-ИН(С1 -С4алкила), -(С1 -С4алкилен)-И(С1 -С4алкил)(С1 -С4алкила);
    каждый из Я13, Я14 и Я15 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Я16, С1-С4алкила, галогена, -ОН, -8Н. -ИН2, -ИН(С1-С4алкила), -И(С 1-С4алкил)(С1-С4алкила), -О(С1-С4алкила), -8(С1-С4алкила), -СИ, -ИО2, -С(=О)(С!-С4алкила), -С(=О)ОН, С(=О)О(СгС4алкила), -ИНС(=О)(С1-С4алкила), -С(=О)ИН2 и С(=О)И(С1 -С4алкил)(С1 -С4алкила);
    каждый из Я16 и Я17 независимо выбирают из С6-С14арила, где упомянутый арил необязательно замещен заместителями в количестве от одного до трех, выбираемыми из С1-С4алкила, необязательно содержащего одну либо две ненасыщенные связи, галогена, -ОН, -8Н, -ИН2, -ИН(С1-С4алкила), -И(С1-С4алкил)(С1-С4алкила), -О(С|С4алкила), -8(С1-С4алкила), -СИ, -ИО2, -С(=О)(С1-С4алкила), С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С4алкила), -ИНС(=О)(С1С4алкила), -С(=О)ИН2 и -С(=О)И(С1-С4алкил)(С1-С4алкила); и п представляет собой целое число, выбираемое из нуля, 1, 2, 3, 4 и 5;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение формулы (I) имеет относительную стереохимическую структуру, описываемую формулой (II) или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где Я3 представляет собой метил, этил, изопропил либо нормальный (неразветвленный) пропил.
  4. 4. Соединение по п.2, где Я4 представляет собой -СИ, -ИО2, -ОН, -ОСН3, -СН2ОН, -ИН2 или -ИНС(=О)СН3.
  5. 5. Соединение по п.2, где О представляет собой Р, -ОН, -С(=О)ИН2, -ИН8(=О)2СН3, -ИН8(=О)2СН2СН3, -ИН8(=О)2СН2СН2СН3, ИН8(=О)2СН(СН3) (СН3) или -ИНЗ^ОЕСНСНОСНэ.
  6. 6. Соединение по п.2, где X представляет собой Н, Р, -ОН, -С(=О)ИН2 или -СИ.
  7. 7. Соединение по п.2, где О представляет собой галоген, -ОН, -О(С1-С4алкил), -ИН2, -ИН(С1-С4алкил), -И(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(С1-С4алкил), -С(=О)И(С1-С4алкил)(С1-С4алкил), -ИН8(=О)2Н или -ИН8 (=О)2Я11.
  8. 8. Соединение по п.2, где Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы, при этом каждая из них необязательно замещена одной либо двумя группами Я12.
  9. 9. Соединение по п.2, где Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием циклопентильной группы либо циклогексильной группы, где указанные циклопентильная группа либо циклогексильная группа образуют конденсированную систему с бензольным кольцом, при этом каждая группа из упомянутых циклопентильной группы либо циклогексильной группы и упомянутого бензольного кольца необязательно замещена одной либо двумя группами Я12.
  10. 10. Соединение по п.1 или 2, где Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием циклобутильной группы, где указанная циклобутильная группа необязательно замещена Я12, выбираемым из группы, состоящей из Р, -СИ либо необязательно замещенного фенила.
  11. 11. Соединение по п.2, в котором
    X представляет собой Н, галоген, или -СИ;
    О представляет собой галоген, -ОН, -С(=О)ИН2 или -ИН8(=О)2Я11;
    Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием
    - 28 006708
    С4-С6циклоалкила, где указанный С4-С6циклоалкил, образованный с участием Я1 и Я2, необязательно может быть замещен группами Я12 в количестве от одной до трех, где указанные группы Я12 выбирают из Я13 или Я16;
    Я3 представляет собой С1-С3алкил;
    Я4 представляет собой -ОН, -СЫ, ΝΟ2, -СН2ОН, -ΝΗ2, -\НС(О)СН; либо -1МНС(=О)Я16;
    Я11 выбирают из группы, состоящей из С1-С4алкила и -(С2-С4алкилен)-О-(С1-С4 алкила);
    Я13 представляет собой Н;
    Я16 представляет собой С6-арил, где упомянутый арил необязательно замещен заместителямигалогенами в количестве от одного до трех;
    η представляет собой целое число, выбираемое из нуля, 1, 2 и 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.2, выбираемое из группы, состоящей из следующих соединений: экзо-Ы-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксиметилциклопентил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{6-этил-3-[3 -(1 -гидроксиметилциклопентил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид экзо-№(3-{3-[3-( 1 -гидроксиметилциклопентил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид экзо-N-(1-{3-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексил)ацетамид экзо-№(3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
    экзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексанол; экзо-3-{6-этил-3-[3 -(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; (3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-№(3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторбензамид;
    экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-фенол; экзо-№(3-{6-этил-3-[3-( 1 -нитроциклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-№(3-{3-[3-( 1 -аминоциклогексил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-№(3-{3-[3-( 1 -гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-№(3-{3-[3-( 1 -цианоциклогексил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    (3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-3-{3-[3-(1 -цианоциклогексил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-№(3-{3-[3-( 1 -цианоциклопентил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{3-[3-(1 -цианоциклопентил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; (3-{3-[3-(1-цианоциклопенгил)пропил]-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-N-(1-{3-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексил)бензамид;
    экзо-N-(3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-№{3- [6-этил-3 -(цис-1 -гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
    экзо-3-[6-этил-3 -(цис-1-гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]бензамид;
    экзо-№{3-[3 -(цис-1 -гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил]фенил}метансульфонамид; и (3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзоэтансульфоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 29 006708
  13. 13. Соединение по п.11, в котором К4 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.13, выбираемое из группы, состоящей из следующих соединений: экзо-И-(3-{6-этил-3-[3-( 1 -гидроксиметилциклопентил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6- ил} фенил)метансульфонамид;
    экзо-1-{3-[6-(3,5-дифторфенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}циклогексанол; экзо-3-{6-этил-3-[3 -(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид;
    (3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-И-(3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторфенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-5-фторбензамид;
    экзо-3-{6-этил-3 -[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}-фенол; экзо-3-{3-[3-(1 -гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-И-(3-{3-[3-( 1 -гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    (3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-И-(3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    3-{3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-№{3-[6-этил-3-(цис-1-гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    экзо-3-[6-этил-3 -(цис-1-гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]бензамид;
    экзо-И-{3-[3 -(цис-1 -гидрокси-3-фенилциклобутилметил)-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил]фенил}метансульфонамид; и (3-{6-этил-3-[3-(1-гидроксициклогексил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)амид экзоэтансульфоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.2, в котором:
    X представляет собой Н, галоген, или -ΟΝ;
    О представляет собой -ОН, -ί.’(=Ο)ΝΗ; или -ΝΗ8(=Ο)2Κ11;
    К1 и К2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием С5-С6циклоалкила, где указанный С5-С6циклоалкил образует конденсированную систему с С6-арильной группой;
    К3 представляет собой С2-С3 алкил;
    К4 представляет собой -ОН, ΝΟ2, -ΟΉ^ΟΗ, -ΝΗ2 или -ЖС(=О)СН3;
    К11 выбирают из группы, состоящей из С1-С4алкила и -(С2-С4 алкилен)-О-(С1-С4 алкила);
    η представляет собой целое число, выбираемое из нуля, 1, 2 и 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.15, выбираемое из группы, состоящей из следующих соединений: экзо-Н-(3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксиметилиндан-2-ил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)ме- тансульфонамид;
    экзо-3-{3-[3-(2-ацетиламиноиндан-2-ил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-Н-(2-{3-[6-этил-6-(3-метансульфониламинофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}индан-2-ил)ацетамид;
    экзо-Н-(3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксииндан-2-ил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксииндан-2-ил)этил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-Н-(3-{6-этил-3-[3-(2-нитроиндан-2-ил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{6-этил-3-[3-(2-нитроиндан-2-ил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-И-(3-{3-[3-(2-аминоиндан-2-ил)пропил]-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
    экзо-3-{3-[3-(2-аминоиндан-2-ил)пропил]-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамид; экзо-Н-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид;
    - 30 006708 {3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-№{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторфенил}метансульфонамид;
    экзо-2-[6-этил-6-(3 -гидроксифенил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3-илметил]индан-2-ол;
    (+/-)-экзо-№{3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    {3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    (+/-)-экзо-3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс6-ил]бензамид;
    экзо-№{3-циано-5-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    (+)-экзо-№{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
    (-)-экзо-№{3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
    экзо-3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид; экзо-№{3-[3 -(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метасульфонамид;
    {3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксэтансульфоновой кислоты;
    экзо-№{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    {3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты; и {3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзоэтансульфоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.15, в котором Я4 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.17, выбираемое из группы, состоящей из следующих соединений: экзо-№(3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксииндан-2-ил)этил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метан- сульфонамид;
    экзо-3-{6-этил-3-[2-(2-гидроксииндан-2-ил)этил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}бензамид; экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторбензамид; экзо-№{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    экзо-3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид; {3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-№{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-5-фторфенил}метансульфонамид;
    экзо-2-[6-этил-6-(3-гидроксифенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметил]индан-2-ол; (+/-)-экзо-№{3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    {3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}амид экзо-2-метоксиэтансульфоновой кислоты;
    (+/-)-экзо-3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс6-ил]бензамид;
    экзо-№{3-циано-5-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    (+)-экзо-№{3-[6-этил-3 -(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    (-)-экзо-№{3-[6-этил-3-(2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    экзо-3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензамид; экзо-№{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
    {3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2-метосиэтансульфоновой кислоты;
    экзо-№{3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}ме
    - 31 006708 тансульфонамид;
    {3-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзо-2метоксиэтансульфоновой кислоты; и {3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}амид экзоэтансульфоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.17, в котором: X представляет собой Н;
    О представляет собой -ΝΗ8 (=О)2ЯП;
    Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием С5-С6циклоалкила, где указанный С5-С6циклоалкил образует конденсированную систему с С6-арильной группой;
    Я3 представляет собой этил;
    Я11 представляет собой из С1-С4алкил; и п имеет значение 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.19, в котором Я1 и Я2, вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием С5циклоалкила, где указанный С5циклоалкил образует конденсированную систему с С6-арильной группой;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.20, которое представляет собой экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п.21, где указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой мезилат.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанное соединение по п.2 представляет собой экзо-Ы-{3-[6-этил-3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид; или его мезилатную соль.
EA200400467A 2001-10-22 2002-09-09 Производные 3-азабицикло (3.1.0) гексана в качестве антагонистов опиоидного рецептора EA006708B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33851101P 2001-10-22 2001-10-22
PCT/IB2002/003668 WO2003035622A1 (en) 2001-10-22 2002-09-09 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400467A1 EA200400467A1 (ru) 2004-08-26
EA006708B1 true EA006708B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=23325099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400467A EA006708B1 (ru) 2001-10-22 2002-09-09 Производные 3-азабицикло (3.1.0) гексана в качестве антагонистов опиоидного рецептора

Country Status (42)

Country Link
US (3) US7049335B2 (ru)
EP (1) EP1440059B1 (ru)
JP (2) JP4155522B2 (ru)
KR (1) KR100621292B1 (ru)
CN (1) CN100368398C (ru)
AP (1) AP1816A (ru)
AR (1) AR036905A1 (ru)
AT (1) ATE392415T1 (ru)
AU (1) AU2002329557B2 (ru)
BR (1) BR0213464A (ru)
CA (1) CA2463264C (ru)
CR (1) CR7317A (ru)
DE (1) DE60226161T2 (ru)
DK (1) DK1440059T3 (ru)
EA (1) EA006708B1 (ru)
EC (1) ECSP045077A (ru)
ES (1) ES2302839T3 (ru)
GE (1) GEP20084300B (ru)
GT (1) GT200200216A (ru)
HK (1) HK1072052A1 (ru)
HN (1) HN2002000299A (ru)
HR (1) HRP20040288A2 (ru)
HU (1) HUP0401884A2 (ru)
IL (2) IL161157A0 (ru)
IS (1) IS7187A (ru)
MA (1) MA27141A1 (ru)
MX (1) MXPA04003730A (ru)
MY (1) MY136580A (ru)
NO (1) NO329092B1 (ru)
NZ (1) NZ531807A (ru)
OA (1) OA12711A (ru)
PA (1) PA8556701A1 (ru)
PE (1) PE20030610A1 (ru)
PL (1) PL368919A1 (ru)
PT (1) PT1440059E (ru)
RS (1) RS25104A (ru)
SI (1) SI1440059T1 (ru)
SV (1) SV2004001363A (ru)
TN (1) TNSN04071A1 (ru)
UA (1) UA75714C2 (ru)
WO (1) WO2003035622A1 (ru)
ZA (1) ZA200402172B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867222B2 (en) 2001-04-18 2005-03-15 Euro-Celtique, S.A. Nociceptin analogs
SI1440059T1 (sl) * 2001-10-22 2008-08-31 Pfizer Prod Inc Derivati 3-azabiciklo(3.1.0)heksana kot antagonisti opioidnega receptorja
JP3984281B2 (ja) * 2003-04-14 2007-10-03 ファイザー・プロダクツ・インク ３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7153976B2 (en) * 2003-10-06 2006-12-26 Pfizer Inc. Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound
NZ546012A (en) * 2003-10-14 2009-12-24 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
BRPI0415459A (pt) * 2003-10-16 2006-12-19 Pfizer Prod Inc preparação de derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano
TW200538113A (en) 2004-02-23 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JPWO2005085228A1 (ja) * 2004-03-05 2008-01-17 萬有製薬株式会社 シクロアルカノピリジン誘導体
WO2006064779A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Shionogi & Co., Ltd. ６’位にカルボキシを有するインドロモルヒナン誘導体
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
MY145633A (en) * 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
WO2008075162A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Limited Selective mu opioid receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction
TWI409067B (zh) 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
WO2009029253A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
EP2195314B1 (en) * 2007-08-27 2011-03-23 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
ES2390195T3 (es) * 2007-08-27 2012-11-07 Theravance, Inc. Compuestos de amidoalquil-8-azabiciclo(3,2,1)octano, como antagonistas del receptor opioide mu
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
MX2016006482A (es) * 2013-11-20 2016-12-09 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Derivado novedoso de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano y uso del mismo para proposito medico.
CA2985327A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Crystal of salt of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivative and pharmaceutical use thereof
WO2018159716A1 (ja) 2017-03-02 2018-09-07 株式会社 三和化学研究所 アルコール使用障害の治療薬

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2099214A (en) * 1937-11-16 Process fob forming the sulphuric
US2099216A (en) * 1934-05-04 1937-11-16 Frederick H Nass Metal testing machine
US3004340A (en) * 1959-09-24 1961-10-17 Bernice L Collins Kitchen utensil
US3078282A (en) * 1960-01-02 1963-02-19 Bayer Ag Anthraquinone dyestuffs
EP0287339B1 (en) 1987-04-16 1994-08-17 Eli Lilly And Company Piperidine opioid antagonists
JPH04155522A (ja) * 1990-10-19 1992-05-28 Nec Corp ファースト・イン・ランダム・アウト回路
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
ZA922180B (en) 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912413D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20020064825A1 (en) * 2000-05-19 2002-05-30 Lewis Marilyn Evelyn Novel polypeptide
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US20020025948A1 (en) * 2000-06-23 2002-02-28 Banks Bernard Joseph 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
DE10042885A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Heidelberger Druckmasch Ag Bogentransportzylinder
SI1440059T1 (sl) 2001-10-22 2008-08-31 Pfizer Prod Inc Derivati 3-azabiciklo(3.1.0)heksana kot antagonisti opioidnega receptorja
WO2003101963A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7056930B2 (en) * 2003-04-14 2006-06-06 Pfizer Inc. 2-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US20040204453A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Pfizer Inc 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7153976B2 (en) * 2003-10-06 2006-12-26 Pfizer Inc. Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound

Also Published As

Publication number Publication date
MA27141A1 (fr) 2005-01-03
OA12711A (en) 2006-06-27
PA8556701A1 (es) 2003-07-28
WO2003035622A1 (en) 2003-05-01
NO20041626L (no) 2004-05-26
JP4155522B2 (ja) 2008-09-24
SV2004001363A (es) 2004-02-24
BR0213464A (pt) 2004-11-09
GEP20084300B (en) 2008-02-11
IL161157A0 (en) 2004-08-31
CR7317A (es) 2006-08-09
PT1440059E (pt) 2008-05-16
HRP20040288A2 (en) 2004-12-31
DK1440059T3 (da) 2008-07-14
IL161157A (en) 2009-09-01
JP2005511545A (ja) 2005-04-28
HN2002000299A (es) 2002-11-21
CA2463264A1 (en) 2003-05-01
AP2004003007A0 (en) 2004-06-30
CN1610664A (zh) 2005-04-27
CA2463264C (en) 2009-05-26
US20050171178A1 (en) 2005-08-04
PE20030610A1 (es) 2003-07-12
US20030087898A1 (en) 2003-05-08
US7049335B2 (en) 2006-05-23
ATE392415T1 (de) 2008-05-15
ZA200402172B (en) 2006-09-27
GT200200216A (es) 2003-05-23
ES2302839T3 (es) 2008-08-01
MY136580A (en) 2008-10-31
AU2002329557B2 (en) 2008-07-31
ECSP045077A (es) 2004-05-28
KR100621292B1 (ko) 2006-09-13
HK1072052A1 (en) 2005-08-12
EP1440059B1 (en) 2008-04-16
IS7187A (is) 2004-03-18
NO329092B1 (no) 2010-08-23
NZ531807A (en) 2006-03-31
MXPA04003730A (es) 2004-07-23
EA200400467A1 (ru) 2004-08-26
AP1816A (en) 2008-01-04
KR20040048984A (ko) 2004-06-10
JP2008069169A (ja) 2008-03-27
HUP0401884A2 (hu) 2005-01-28
UA75714C2 (en) 2006-05-15
RS25104A (en) 2007-02-05
PL368919A1 (en) 2005-04-04
TNSN04071A1 (fr) 2006-06-01
CN100368398C (zh) 2008-02-13
SI1440059T1 (sl) 2008-08-31
US20070054950A1 (en) 2007-03-08
EP1440059A1 (en) 2004-07-28
DE60226161D1 (de) 2008-05-29
DE60226161T2 (de) 2009-07-02
AR036905A1 (es) 2004-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006708B1 (ru) Производные 3-азабицикло (3.1.0) гексана в качестве антагонистов опиоидного рецептора
AU2002329557A1 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
USRE40838E1 (en) 2-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
CA2484217A1 (en) Muscarinic antagonists
JP2006522792A (ja) ４−フェニル−ピペリジン化合物およびそのオピオイド受容体のモジュレーターとしての使用
US7241887B2 (en) 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
EP1590325A1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2010513383A (ja) セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU