JPWO2005085228A1 - シクロアルカノピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

一般式［Ｉ］［式中、Ａ１〜Ａ４は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ５）−又は−Ｎ−を表し、但しＡ１〜Ａ４のうち少なくとも１つは−Ｎ−であり、Ａ５〜Ａ８は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ−を表し、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−を表し、Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒａ）−を表し、Ｚは、−（ＣＲ７）−又は−Ｎ−を表し、ｎは，０又は１であり、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子等の基である。］で表されるシクロアルカノピリジン誘導体を提供する。この化合物は、ノシセプチン受容体拮抗剤として作用し、ノシセプチン受容体が関連する疾患に対して、例えば、麻薬性鎮痛薬耐性克服薬等に有用である。

Description

本発明は、新規な化合物であるシクロアルカノピリジン誘導体に関する。この化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、ノシセプチン受容体が関連する作用、例えば、痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関連する医薬として有用である。
ノシセプチン（ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱと同一物質）は、オピオイドペプチドと類似の構造を持つ１７個のアミノ酸単位よりなるペプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体ＯＲＬ１を介して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与していると考えられている［ネイチャー，Ｖｏｌ．３７７，５３２（１９９５）；ソサエティフォーニューロサイエンス（Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），Ｖｏｌ．２２，４５５（１９９６）；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ），Ｖｏｌ．８，４２３（１９９７）；ヨーロピアンジャーナルオブニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），Ｖｏｌ．９，１９４（１９９７）；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），Ｖｏｌ．７５，１（１９９６）；ｉｂｉｄ．，３３３（１９９６）；ライフサイエンス，Ｖｏｌ．６０，ＰＬ１５（１９９７）；ｉｂｉｄ．，ＰＬ１４１（１９９７）；プロシーディングフォーナショナルアカデミーオブサイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ．９４，１４８５８（１９９７）参照］。
また、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶・学習能力が向上することが知られている［ニューロサイエンスレターズ，Ｖｏｌ．２３７，１３６（１９９７）；ネイチャー，Ｖｏｌ．３９４，５７７（１９９８）参照］。
更に、ノシセプチン自身はモルヒネ退薬時に見られるような禁断症状様の症状を引き起こすこと、及び非ペプチド性のノシセプチン受容体アンタゴニストはモルヒネ耐性、依存性、退薬症候群様の症状を改善することが報告されている［サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），Ｖｏｌ．１５１，３４４−３５０（２０００）、ジャーナルオブニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），Ｖｏｌ．２０，７６４０（２０００）参照）］。
一方、ノシセプチン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、不安様作用およびストレスに対する反応の変化が示されている［プロシーディングフォーナショナルアカデミーオブサイエンス，Ｖｏｌ．９６，１０４４４（１９９９）参照］。
したがって、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質としては、例えばＷＯ９９／０２９６９６号、ＷＯ００／２７８１５号、ＷＯ０１／８３４５４号、ＷＯ０３／４００９９号、ＷＯ０３／６４４２５号に開示がある。これらの化合物は、いずれもベンゼン骨核にシクロアルカンが縮合した骨核を有しているが、本発明は、ピリジン骨核にシクロアルカンが縮合しており、骨核が異なるものである。
一方、テトラヘドロンレターズ、２０００年、４１巻、９８２９〜９８３３頁には下記構造を有する化合物が開示されている。
Figure 2005085228
この化合物は、ハロペリドールの誘導体として開発されたものであり、作用メカニズムは、本発明化合物と異なるものである。
ＷＯ９９／０２９６９６号、 ＷＯ００／２７８１５号、 ＷＯ０１／８３４５４号、 ＷＯ０３／４００９９号、 ＷＯ０３／６４４２５号、 テトラヘドロンレターズ、２０００年、４１巻、９８２９〜９８３３頁、
本発明者らは、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する化合物につき鋭意検討を行った結果、ピリジン骨核とシクロアルカンとが縮合したシクロアルカノピリジン骨核に特定のアミンを結合した化合物がノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を拮抗する作用を有し、しかもノシセプチン受容体に対する選択性が高く且つ副作用もないという医薬として極めて優れた特性を有しており、ノシセプチン受容体に関連する各種疾患の治療薬等として有効であることを見いだし、係る知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１） 一般式［Ｉ］
Figure 2005085228
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ５）−又は−Ｎ−を表し、但しＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち少なくとも１つは−Ｎ−であり、
Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ−を表し、
Ｒ１及びＲ１’は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルアミノ基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ１’が一緒になってオキソ基又はＣ１−３アルキレンケタール基を形成し、
Ｒ２は、水素原子若しくは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２と、Ｒ２’若しくはＲ３’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
Ｒ２’は、水素原子若しくは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２’と、Ｒ２若しくはＲ３とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキルアミノ基、シアノ基若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３と、Ｒ３’若しくはＲ２’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
Ｒ３’は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキルアミノ基、シアノ基若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３’と、Ｒ３若しくはＲ２とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基を表すか、又はＺが−Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ４とＲ７とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−若しくは−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ８）−を形成し、
Ｒ５は、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルアミノ基又はシアノ基を表し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基を表すか、又はＲ７とＲ４とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−若しくは−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−を形成し、
Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、水素原子、水酸基、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基又はホルミル基を表し、
Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基又はオキサゾリル基を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−を表し、
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒａ）−を表し、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−を表し、
ｎは、０又は１の整数を表す。
グループα：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基、スルファモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基］
で表されるシクロアルカノピリジン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩、を提供することを目的とする。
更に、本発明は、
（２） 一般式［Ｉ］で表される化合物を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬、
（３） 一般式［Ｉ］で表される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含んで成る医薬組成物、
（４） 一般式［Ｉ］で表される化合物を有効成分として含有する、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬、
（５） 一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
Figure 2005085228
［式中、Ｌは、脱離基を表し、Ｒ１Ｐは、保護基を有していてもよいＲ１を表し、Ｒ１Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ１’を表し、Ａ１Ｐは、保護基を有していてもよいＡ１を表し、Ａ２Ｐは、保護基を有していてもよいＡ２を表し、Ａ３Ｐは、保護基を有していてもよいＡ３を表し、Ａ４Ｐは、保護基を有していてもよいＡ４を表し、Ｘ、Ｙ及びｎは、（１）に同じである］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
Figure 2005085228
［式中、Ｒ２Ｐは、保護基を有していてもよいＲ２を表し、Ｒ２Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ２’を表し、Ｒ３Ｐは、保護基を有していてもよいＲ３を表し、Ｒ３Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ３’を表し、Ｒ４Ｐは、保護基を有していてもよいＲ４を表し、Ａ５Ｐは、保護基を有していてもよいＡ５を表し、Ａ６Ｐは、保護基を有していてもよいＡ６を表し、Ａ７Ｐは、保護基を有していてもよいＡ７を表し、Ａ８Ｐは、保護基を有していてもよいＡ８を表し、Ｚは、（１）に同じである］で表される化合物を縮合する工程、
２）前記工程で得られた化合物が保護基を有する場合は、保護基を除去する工程、を包含する方法、を提供する。
本明細書において、
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する基（＝Ｏ）を意味し、例えば、Ｒ１又はＲ１’の場合、Ｒ１とＲ１’とが一緒になってそれらが結合する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全部がフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のフッ素原子で置換されている低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、また、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基（−ＳＯ２）に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の２個の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［（モノｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
グループαからなる群から選択される置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基、スルファモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。
以下、本発明の化合物を、具体例を挙げてさらに詳細に説明する。
一般式［Ｉ］において、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ５）−又は−Ｎ−を表し、但しＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち少なくとも１つは−Ｎ−であり、好ましくはいずれか１つが−Ｎ−である。
Ｒ５としては、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、シアノ基等が例示され、好ましくは、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基等が推奨される。
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４として具体的には、
・Ａ１が−Ｎ−であり、Ａ２、Ａ３及びＡ４が−Ｃ（Ｒ５）−
・Ａ２が−Ｎ−であり、Ａ１、Ａ３及びＡ４が−Ｃ（Ｒ５）−
・Ａ３が−Ｎ−であり、Ａ１、Ａ２及びＡ４が−Ｃ（Ｒ５）−
・Ａ４が−Ｎ−であり、Ａ１、Ａ２及びＡ４が−Ｃ（Ｒ５）−、等が例示される。
なかでも、Ａ４が−Ｎ−であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３が、−Ｃ（Ｒ５）−が好ましく、特に、Ａ４が−Ｎ−であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３が、−ＣＨ−、−ＣＣｌ−又は−Ｃ（ＣＨ３）−が推奨される。
Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ−を表す。
Ｒ６としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基（特にＡ６、Ａ７位について）、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等が例示される。
Ｒ６として好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メチルカルボニル基、メトキシメチル基、ホルミル基、シアノ基等が推奨される。
Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８として具体的には、
・Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８が−Ｃ（Ｒ６）−
・Ａ５が−Ｎ−であり、Ａ６、Ａ７及びＡ８が−Ｃ（Ｒ６）−
・Ａ６が−Ｎ−であり、Ａ６、Ａ７及びＡ８が−Ｃ（Ｒ６）−
・Ａ７が−Ｎ−であり、Ａ５、Ａ６及びＡ８が−Ｃ（Ｒ６）−
・Ａ８が−Ｎ−であり、Ａ５、Ａ６及びＡ７が−Ｃ（Ｒ６）−、等が例示され、特に、
・Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８がいずれも−Ｃ（Ｒ６）−、
・Ａ７が−Ｎ−であり、且つＡ５、Ａ６及びＡ８が−Ｃ（Ｒ６）−、
・Ａ５が、−ＣＨ−、
・Ａ６が−ＣＨ−又は−ＣＦ−、
・Ａ７が−ＣＨ−、
・Ａ８が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−ＣＣｌ−、−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＣＨＯ）−又は−Ｃ（ＣＦ３）−、
・Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−ＣＣｌ−、−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＣＨＯ）−及び−Ｃ（ＣＦ３）−からなる群から選択されるもの、
・Ａ７が−Ｎ−であり、Ａ５、Ａ６及びＡ８が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＣＨＯ）−及び−Ｃ（ＣＦ３）−からなる群から選択されるもの等が推奨される。
Ｒ１又はＲ１’としては、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルアミノ基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ１’が一緒になってオキソ基若しくはＣ１−３アルキレンケタール基を形成する。
グループ［α］からなる群から選択される置換基として具体的には、
フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；水酸基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等のＣ１−６アルキルカルボニル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基；メチルカルボニルメチルアミノ基、エチルカルボニルメチルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基；メトキシ基、エトキシ基等のＣ１−６アルキルオキシ基；メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基等のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基；メチルオキシカルボニルアミノ基、エチルオキシカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基；メチルオキシカルボニルメチルアミノ基、エチルオキシカルボニルメチルアミノ基等のＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジＣ１−６アルキルアミノ基；スルファモイル基；メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基等のＣ１−６アルキルスルファモイル基；ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基等のジＣ１−６アルキルスルファモイル基；スルファモイルアミノ基；メチルスルファモイルアミノ基、エチルスルファモイルアミノ基等のＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基；ジメチルスルファモイルアミノ基、ジエチルスルファモイルアミノ基等のジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基；メチルスルファモイルメチルアミノ基、エチルスルファモイルメチルアミノ基等のＣ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルスルファモイルメチルアミノ基、ジエチルスルファモイルメチルアミノ基等のジＣ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基；スルファモイルオキシ基；メチルスルファモイルオキシ基、エチルスルファモイルオキシ基等のＣ１−６アルキルスルファモイルオキシ基；ジメチルスルファモイルオキシ基、ジエチルスルファモイルオキシ基等のジＣ１−６アルキルスルファモイルオキシ基；カルバモイル基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等のＣ１−６アルキルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等のジＣ１−６アルキルカルバモイル基；カルバモイルアミノ基；メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基；ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基等のジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基；メチルカルバモイルメチルアミノ基、エチルカルバモイルメチルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルカルバモイルメチルアミノ基、ジエチルカルバモイルメチルアミノ基等のジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基；カルバモイルオキシ基；メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基等のＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基；ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基等のジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基；メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等のＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基；メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基等のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基が例示される。
具体的なＲ１又はＲ１’としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルオキシメチルオキシ基、エチルオキシメチルオキシ基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニルアミノ基、エチルオキシカルボニルアミノ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基等が例示され、
Ｒ１とＲ１’とが一緒になって形成される基としては、オキソ基、エチレンケタール基等が例示される。
Ｒ１又はＲ１’として好ましくは、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基、メチルスルホニルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、オキソ基、エチレンケタール基等が推奨される。
Ｒ２としては、水素原子若しくは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２と、Ｒ２’若しくはＲ３’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成する。
具体的なＲ２としては、水素原子、メチル基、エチル基等が例示され、
Ｒ２と、Ｒ２’若しくはＲ３とが一緒になって形成されるＣ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が例示される。
Ｒ２として好ましくは、水素原子が推奨され、Ｒ２と、Ｒ２’若しくはＲ３とが一緒になって形成されるＣ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基として好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２−が推奨される。
Ｒ２’としては、水素原子若しくは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２’と、Ｒ２若しくはＲ３’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成する。
具体的なＲ２’としては、水素原子、メチル基、エチル基等が例示され、Ｒ２’とＲ２若しくはＲ３’とが一緒になって形成されるＣ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が例示される。
Ｒ２’として好ましくは、水素原子が推奨され、Ｒ２’とＲ２若しくはＲ３’とが一緒になって形成されるＣ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基として好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２−が推奨される。
Ｒ３としては、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキルアミノ基、シアノ基若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３と、Ｒ３’若しくはＲ２’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成する。
具体的なＲ３としては、水素原子、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニルメチルアミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルカルボニルメチル基、メチルカルボニルオキシメチル基、２−ヒドロキシイソプロピル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、メチルスルホニルメチルアミノメチル基、スルファモイルアミノメチル基、ジメチルスルファモイルアミノメチル基等が推奨され、Ｒ３とＲ２若しくはＲ３’が一緒になって形成されるＣ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が例示される。
Ｒ３として好ましくは、水素原子、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、メチルスルホニルメチルアミノメチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、ジメチルスルファモイルアミノメチル基等が推奨される。
Ｒ３’としては、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキルアミノ基、シアノ基若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３’と、Ｒ３若しくはＲ２’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成する。
具体的なＲ３’としては、水素原子、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニルメチルアミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルカルボニルメチル基、メチルカルボニルオキシメチル基、２−ヒドロキシイソプロピル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、メチルスルホニルメチルアミノメチル基、スルファモイルアミノメチル基、ジメチルスルファモイルアミノメチル基等が推奨され、Ｒ３’とＲ２’若しくはＲ３が一緒になって形成されるＣ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が例示される。
Ｒ３’として好ましくは、水素原子、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、メチルスルホニルメチルアミノメチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、ジメチルスルファモイルアミノメチル基等が推奨される。
Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基を表すか、又はＺが−Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ４とＲ７とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−若しくは−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ８）−を形成する。
具体的なＲ４としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルカルボニルアミノ基、メチルスルホニル基等が例示され、
又、Ｚが−Ｃ（Ｒ７）−である場合のＲ４とＲ７とが一緒になって形成される基として具体的には、Ｒ４−Ｒ７として−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等が例示される。
Ｒ４として好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基等が例示され、Ｚが−Ｃ（Ｒ７）−である場合のＲ７とＲ４とが一緒になって形成される基として好ましくは、Ｒ４−Ｒ７として−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等が例示され、特に、Ｒ４として、水素原子、フッ素原子、メチル基等が推奨され、又は、Ｒ７とＲ４とが一緒になって、Ｒ４−Ｒ７として−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等を形成する基が推奨される。
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−を表し、Ｒａとしては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基等を表す。
Ｒａとして具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、メチルカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基等が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が推奨される。
Ｘとして具体的には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＮＨ２）−、−Ｎ（ＯＣＮＨＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−等が例示され、好ましくは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−等が推奨され、より好ましくは−ＣＨ２−が推奨される。
Ｚとしては、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−を表し、Ｒ７としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基等を表すか、又はＲ７とＲ４とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−若しくは−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−を形成する。
Ｒ７として具体的には、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基等が例示され、好ましくは水素原子、フッ素原子、メチル基等が推奨され、Ｒ７とＲ４とが一緒になって形成される基として具体的には、Ｒ４−Ｒ７として−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等が例示され、好ましくは、Ｒ４−Ｒ７として−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等が挙げられ、更に好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−が推奨される。
Ｒ８及びＲ８’としては、同一又は異なって、水素原子、水酸基、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等を表す。
Ｒ８及びＲ８’として具体的には、水素原子、メチル基、エチル基等が例示され、好ましくは、水素原子、メチル基等が推奨される。
Ｒ９としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基等を表し、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、メチルスルホニル基等が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が推奨される。
Ｚとして好ましくは、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＣＨ３）−が推奨され、更に、Ｚが−Ｃ（Ｒ７）−である場合のＲ７とＲ４とが一緒になって形成される基として好ましくは前記記載のものが推奨される。
Ｙとしては、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒａ）−を表し、Ｒａは前記に同じである。
Ｙとして具体的には、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＮＨ２）−、−Ｎ（ＯＣＮＨＣＨ３）−等が例示され、好ましくは−ＣＨ２−、−ＮＨ−等が推奨され、より好ましくは−ＣＨ２−が挙げられる。
Ｙとｎとの組み合わせとしては、ｎ＝０であるか、又はｎ＝１であり且つＹが−ＣＨ２−が推奨される。
本発明において、好ましい化合物の形態としては、以下のものが例示される。
Figure 2005085228
Figure 2005085228
［式中、各記号は前記に同じである。］
そして、本発明の化合物として具体的には、例えば以下のものが例示される。
Figure 2005085228
Figure 2005085228
Figure 2005085228
Figure 2005085228
 本発明の化合物として好ましくは、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール）、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−（６’−アザ−５’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−（３，３−ジメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−（１−メチルスピロ−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・Ｎ−｛（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル｝メタンスルホンアミド、
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（５’−フルオロ−３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、及び
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール等が例示され、特に、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−（６’−アザ−５’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
・Ｎ−｛（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル｝メタンスルホンアミド、
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（５’−フルオロ−３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、及び
・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール等が推奨される。
さらに、本発明は、一般式［Ｉ−ａ］
Figure 2005085228
［式中、Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａ及びＡ４ａは、各々独立して、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し、但しＡ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａ及びＡ４ａのうち少なくとも１つは−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−であり、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、前記に同じである］で表される化合物を提供する。
一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物として具体的には、以下のものが例示される。
Figure 2005085228
 一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。
製造方法１
Figure 2005085228
［式中、Ｌは、脱離基を表し、Ｒ１Ｐは、保護基を有していてもよいＲ１を表し、Ｒ１Ｐ’は保護基を有していてもよいＲ１’を表し、Ｒ２Ｐは、保護基を有していてもよいＲ２を表し、Ｒ２Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ２’を表し、Ｒ３Ｐは、保護基を有していてもよいＲ３を表し、Ｒ３Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ３’を表し、Ｒ４Ｐは、保護基を有していてもよいＲ４を表し、Ａ１Ｐは、保護基を有していてもよいＡ１を表し、Ａ２Ｐは、保護基を有していてもよいＡ２を表し、Ａ３Ｐは、保護基を有していてもよいＡ３を表し、Ａ４Ｐは、保護基を有していてもよいＡ４を表し、Ａ５Ｐは、保護基を有していてもよいＡ５を表し、Ａ６Ｐは、保護基を有していてもよいＡ６を表し、Ａ７Ｐは、保護基を有していてもよいＡ７を表し、Ａ８Ｐは、保護基を有していてもよいＡ８を表し、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、前記に同じである。］
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを、好ましくは溶媒中、塩基性触媒の存在下縮合し、続いて必要に応じて保護基を除去（脱保護）することにより一般式［Ｉ］で表される化合物を得る。
溶媒としては、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下「ＤＭＳＯ」という）等が例示される。
塩基性触媒としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機性アミン；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機アミンが例示され、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が推奨される。
塩基性触媒の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１．０当量につき１．０〜１０当量が例示され、好ましくは２．０〜５．０当量が推奨される。
反応温度としては、室温〜１５０℃が例示され、好ましくは５０〜１２０℃が推奨される。
又、反応促進のためヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を反応系に加えてもよい。この場合の添加量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルにつき、０．０１〜１０モルが例示され、好ましくは５．０〜１０モルが推奨される。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１．０モルにつき、０．９〜１．５モルが例示され、好ましくは１．０〜１．３モルが推奨される。
尚、一般式［ＩＩ］で表される化合物または一般式［ＩＩＩ］で表される化合物が保護基を有する場合は、縮合反応後に該保護基を脱保護すればよい。脱保護の方法としては、従来公知の方法により行うことが可能であり、例えばプロテクティブグループスインオルガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）等の文献に記載の方法に準じて行うことができる。
保護基は、オキソ基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基に使用することが可能である。
オキソ基の保護基としては、例えば、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（以下、「ＴＢＤＭＳ」ということがある）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基（以下、「Ｂｎ」という）、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基等のアシル基、ベンゾイル基（以下、「Ｂｚ」という）等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基、２−プロペニル基等の低級アルケニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
アミノ基の保護基としては、ベンジル基（以下、「Ｂｎ」という）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下、「Ｂｏｃ」という）、ベンジルオキシカルボニル基（以下、「Ｚ」という）、メタンスルホニル基等が挙げられる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物において、脱離基Ｌとしては、塩素原子、臭素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が例示され、好ましくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が推奨される。
製造方法２
一般式［ＩＩ］で表される化合物は、一般式［ＩＩ］における置換基の位置の相違、ｎの数等の相違等に応じて、以下の方法、その方法に準じる方法、又は実施例に記載の方法等により調製することができる。
製造方法２−１
Figure 2005085228
化合物１を、エタノール中、炭酸水素カリウムの存在下、例えば約５０℃で約４時間ホルマリン溶液と反応させヒドロキシメチル化し、得られたアルコール体を塩化メチレン中、ピリジン及びトリフェニルホスフィンの存在下、室温で約１８時間ヨウ素と反応させることにより化合物２を得る。化合物２を、トルエン中、水素化トリブチルスズ（「ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ」という）及びＶ−４０［１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）を意味する］の存在下、例えば約１３５℃で約４時間加熱反応を行うことにより化合物３及び化合物４（注：水素化トリブチルスズを増やすと４が優先的に得られる）を得る。
尚、化合物１又はその誘導体は、ＷＯ０２／７６９５０号、ＷＯ０３／７０７０６号、テトラヘドロン、１９９２年、４８巻、４０３８頁；テトラヘドロンレターズ、２００１年、４２（３７）、６５９３−６５９４頁；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ Ｆｕｅｒ Ｃｈｅｉｍｉｅ、（１９７４年），１０５（１），１７９−８６頁等に記載の方法により調製可能である。
更に、前記反応を化合物１の代わりに化合物１ａ
Figure 2005085228
を用いて行う場合は、側鎖の置換基を適宜保護し反応を行うことが可能である。保護基の種類としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）が参照される。
製造方法２−２
Figure 2005085228
化合物４を、ＤＭＦ中、イミダゾール存在下、室温で一昼夜ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（以下、「ＴＢＤＭＳＣｌ」いうことがある）と反応させ化合物５を得る。化合物５を、ＴＨＦ中、水素化リチウムアルミニウム（以下、「ＬＡＨ」という）を用いて室温で約３０分攪拌することによりエステルを還元し化合物６を得る。続いて化合物６を、塩化メチレン中、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジン（以下、「ＤＭＡＰ」という）存在下、室温にてトシルクロリド（以下、「ＴｓＣｌ」いうことがある）を用いてトシル化を行い化合物７とする。
製造方法２−３
Figure 2005085228
化合物３を、トルエン中、ｐ−トルエンスルホン酸（以下、「ｐ−ＴｓＯＨ」ということがある）触媒の存在下、エチレングリコールを用いて例えば約１３０℃で一昼夜ケタール化を行い化合物８とする。化合物８をＴＨＦ中でＬＡＨにより氷冷下、約１時間水素化還元反応し、化合物９とする。更に、化合物９を、ＴＨＦ中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰ存在下、ＴｓＣｌを用いて例えば約５０℃にてトシル化することにより化合物１０とする。
製造方法２−４
Figure 2005085228
市販の４−イソプロピル−２−オキサゾリジノンを、ＴＨＦ中、ｎ−ブチルリチウムの存在下、塩化ペンテノイルと−７８℃から室温で反応させることにより化合物１１を得る。化合物１１を、塩化メチレン中、四塩化チタン及びジイソプロピルエチルアミンの存在下、約０℃にてベンジルクロロメチルエーテル（「ＢＯＭＣｌ」という）と反応させ、化合物１２を得る。化合物１２を、氷冷下、アルカリ性過酸化水素水を用いて加水分解を行い、得られたカルボン酸を１，１−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」という）を用いてイミダゾリドとした後水素化ホウ素ナトリウムを加えて水素化還元を行い、化合物１３とする。化合物１３を、従来公知の方法に従いメシル化及びヨウ素化を経て化合物１４とする。化合物１４を、ＴＨＦ中、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピルイミジノン（「ＤＭＰＵ」という）の存在下、リチウムテトラメチルピペリジド（「ＬＴＭＰ」という）及び２−ブロモ−３−メチルピリジンより調製したリチウム試薬と反応を行い、化合物１５を得る。化合物１５を、ＤＭＦ中、触媒量の酢酸パラジウム及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（「ｄｐｐｐ」という）の存在下、たとえば約１３０℃にて環化反応を行い化合物１６を得る。続いて化合物１６を、従来公知の方法によりオゾン分解を行い、更にジメチルスルフィドで還元することにより化合物１７を得る。化合物１７のベンゾイル基を水酸化ナトリウム水溶液によるアルカリ加水分解後、得られたアルコールを公知方法によりｔ−ブチルジメチルシリル化を行い化合物１８とする。更に化合物１８を、トルエン／エタノール混合溶媒中、約０．２５当量のアゾイソブチロニトリル（「ＡＩＢＮ」という）の存在下、約２．５当量の水素化トリブチルスズと例えば約９０℃で反応を行い、更に、生成物を塩酸処理することにより化合物１９を得る。化合物１９を、再度ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いてｔ−ブチルジメチルシリル化を行い化合物２０とし、化合物２０を塩酸処理して一級アルコールの保護基のみを脱保護し、得られた生成物を、公知方法により、例えば約５０℃で約１時間トシル化して化合物２１とする。
製造方法２−５
Figure 2005085228
２−クロロ−３−シアノピリジンから公知の方法を用いて誘導した化合物２２を、メタノール中、塩化ニッケルの存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて室温で約９時間水素化還元することにより化合物２３を得る。化合物２３を、ＤＭＦ中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」という］触媒下、例えば約１２０℃で約６時間エトキシビニルスズと反応させることにより化合物２４とする。化合物２４を、ＴＨＦ−水の混合溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」という）を用いて室温下約１５分間ブロモ化を行い化合物２５を得る。続いて化合物２５を、ＴＨＦ中、−１０℃〜室温にて約１時間ボラン還元して化合物２６を得る。化合物２６を、ＤＭＦ中、公知の方法によりｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて室温で一昼夜ｔ−ブチルジメチルシリル化反応を行い化合物２７とした後、化合物２７を、ＴＨＦ中で−７８〜０℃にてナトリウムビストリメチルシリルアミド（「ＮａＨＭＤＳ」という）を用いて環化させ化合物２８とする。更に化合物２８を、ＴＨＦ中、ＬＡＨにより室温で約１５分間水素化還元を行い化合物２９とした後、化合物２９を、クロロホルム中、例えば約５０℃で３．５時間トシル化することにより化合物３０を得る。
尚、上記方法で得られた化合物７、化合物１０、化合物２１及び化合物３０は、一般式［ＩＩ］で表される化合物に相当するが、該一般式［ＩＩ］で表される化合物において、脱離基としてトシル基以外のもの、例えばメタンスルホニル基を採用する場合、対応する試薬、例えばメタンスルホニルクロリド等を用いて上記反応に準じて脱離基を導入すればよい。
製造方法３
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、以下の方法若しくはそれらの方法に準じて、又は実施例記載の方法、により調製することができるほか、ＷＯ０２／８８０８９号に記載の方法に準じても調製可能である。
製造方法３−１
Figure 2005085228
ｏ−トルイルマグネシウムブロミドとベンジルピペリドンをＴＨＦ中、例えば約０℃で約３０分間反応させて得られた付加体を、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という）中で、例えば約８０℃で約１時間反応させ、化合物３１とする。続いて化合物３１を、ジグライム中、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３．ＯＥｔ２）と水素化ホウ素ナトリウムから発生させたジボランによりヒドロホウ素化し、続いてアルカリ性過酸化水素水で処理することによりアルコール体とした後、塩酸／ジオキサン溶液を加え、塩酸塩である化合物３２を得る。更に、化合物３２のベンジル基を、メタノール／エタノールの混合溶媒中、水素気流下、水酸化パラジウム−炭素触媒を用いて加水素分解することにより化合物３３とする。
製造方法３−２
Figure 2005085228
化合物３４と１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼンとを、ＤＭＦ中、７モル％の塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム［「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」という］及び３当量の炭酸カリウムの存在下、例えば約８０℃で約６時間攪拌することにより化合物３５を得る。続いて化合物３５を、製造方法３−１と同様に反応を行い化合物３６とする。
尚、化合物３４は、例えば以下の方法で調製可能である。即ち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オンを、ＴＨＦ中で−７８℃にてリチウムビストリメチルシリルアミドと反応させ、続いてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を加えて−７８〜０℃で約２時間攪拌することにより４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。得られた化合物を、ジャーナルオブオルガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），６２（１９）、６４５８−６４５９頁、１９９７年に記載の方法に準じて反応を行い、化合物３４とする。
製造方法３−３
Figure 2005085228
３−メトキシ−４−ニトロピリジンオキシドを、酢酸中、例えば約８０℃でアセチルブロミド（「ＡｃＢｒ」という）と約２．５時間反応させることにより化合物３７を得る。化合物３７を、塩化メチレン中、例えば約５０℃にて３臭化リン（「ＰＢｒ３」という）を用いて約２時間反応することにより化合物３８を得る。化合物３８を、トルエン及び水の混合溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４という］及び炭酸ナトリウムの存在下、２，６−ジメチルフェニルボロン酸と約１１０℃で２日間反応させ化合物３９を得る。化合物３９をベンジルブロミド（「ＢｎＢｒ」という）を用いてベンジル化後、得られた化合物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて氷冷下〜室温条件下、約２３時間水素化還元することにより化合物４０を得る。化合物４０をＴＨＦ中、塩酸を用いて例えば約９０℃で約２４時間反応させることにより化合物４１とする。化合物４１を水素化リチウムアルミニウムを用いて室温から約９０℃の温度で約６時間水素化還元し化合物４２とし、更に化合物４２のベンジル基を水素気流下、水酸化パラジウム−炭素触媒を用いて加水素分解することにより化合物４３を得る。
製造方法３−４
Figure 2005085228
化合物４４をエタノール／水混合溶媒中、約９０℃で水酸化ナトリウム水溶液を用いたアルカリ加水分解することにより化合物４５を得る。化合物４５は、対応するエステルを加水分解することによっても得ることができる。化合物４５をアンモニア水中、約１９０℃で約２時間加圧反応させることにより化合物４６を得る。化合物４６を、公知の方法によりＴＨＦ中約７０℃にてＬＡＨにより水素化還元し、続いて塩酸／ジオキサンを用いて塩酸塩に変換し化合物４７を得る。
製造方法３−４においてＡｒとしては、例えば以下のものが例示される。
Figure 2005085228
製造方法４
製造方法４は、Ｒ２と、Ｒ２’若しくはＲ３’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成した場合の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の合成方法である。又、下記の方法以外にも、例えば、テトラヘドロン、１９９８年、５４巻、８０４７頁；ジャーナルオブオルガニックケミストリー（Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９６１年、２６巻、３９５頁；ケミカル ファーマシューティカル ブルティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、１９６３年、１１巻、３３３頁等に記載の方法に準じて調製可能である。
製造方法４−１
Figure 2005085228
ｏ−ブロモ安息香酸のＴＨＦ溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムを加え、同温度で約３０分間攪拌する。続いて反応液にＮ−ベンジル−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンのＴＨＦ溶液を加え、−７８℃から−１５℃の間で約３時間反応を行うことにより化合物４８を得る。化合物４８をトルエン中−７８℃で約１時間、水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＨ」という）を用いてラクトールに還元し、得られたラクトールをアセトニトリル中でトリエチルシラン（「Ｅｔ３ＳｉＨ」という）及びＢＦ３・ＯＥｔ２を用いて還元し化合物４９を得る。続いて化合物４９を、メタノール／ＴＨＦ混合液中で水素気流下、１０％パラジウム炭素触媒を用いてベンジル基の加水素分解を行い化合物５０とする。
製造方法４−２
Figure 2005085228
製造方法４−１において、ｏ−ブロモ安息香酸の代わりにｏ−ブロモトルエンを用いて同様に反応を行い、化合物５１を得る。化合物５１をＴＦＡを用いて製造方法３−１と同様の条件で反応することにより化合物５２とする。化合物５２は、反応混合物中に原料であるＮ−ベンジル−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを含むため、水素化ホウ素ナトリウム処理することによりＮ−ベンジル−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンのみを選択的に還元しＮ−ベンジル−アザビシクロオクタン−３−オールとして除去し、続いて得られた化合物５２のベンジル基を水酸化パラジウム−炭素触媒を用い加圧条件下（６０ｐｓｉ）、加水素分解することにより化合物５３を得る。
製造方法４−３
Figure 2005085228
Ｎ−ベンジルアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンのＴＨＦ溶液に約０℃にてフェニルマグネシウムブロミド（「ＰｈＭｇＢｒ」という）を加え、例えば約３０分間反応を行い、化合物５４を得る。続いて化合物５４を、エタノール中、ベンジル基を水素気流下、水酸化パラジウム−炭素を触媒として加水素分解により除去し、得られたをアミンクロロホルム中で塩化カルボベンゾキシ（「Ｚ−Ｃｌ」という）／トリエチルアミンを用いてベンジルオキシカルボニル化を行い化合物５５とする。得られた化合物５５は、塩化メチレン中、−７８℃でジエチルアミノサルファイトリフルオリド（「ＤＡＳＴ」という）によりフッ素化を行い、化合物５６を得る。続いて化合物５６をアセトニトリル中、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）及びヨウ化ナトリウムを用いて室温でベンジルオキシカルボニル基を除去して化合物５７を得る。
製造方法４−４
Figure 2005085228
２−メチルピペラジンに塩化メチレン中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）２Ｏという］を用いて室温にてＢｏｃ基を導入し化合物５８とする。続いて、化合物５８をキシレン中、酢酸パラジウム触媒下、例えば約１２０℃にてナトリウム−ｔ−ブトキシド及びトリブチルホスフィン存在下、ｏ−ブロモトルエンと反応させ化合物５９を得る。続いて化合物５９をトリフルオロ酢酸を用いて室温でＢｏｃ基を脱保護することにより化合物６０を得る。
製造方法５
Figure 2005085228
ラセミ体の２−アザビシクロ［２．２．１］−５−ヘプテン−３−オンをＴＨＦ／エーテル混合液中でＬＡＨを用いて還元し、引き続きアミノ基を水酸化ナトリウム水溶液中、Ｚ−Ｃｌを用いて室温でベンジルオキシカルボニル化を行い、化合物６１とする。化合物６１をＤＭＦ中、ギ酸、ピペリジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下、ｏ−ヨードトルエンと例えば約８０℃で約４時間反応を行い、化合物６２と化合物６３の混合物を得る。引き続きこれらの化合物の製造方法４−３と同様にベンジルオキシカルボニル基を除去し、化合物６４及び化合物６５を得る。
以上の方法によって得られる本発明化合物は、それ自体既知の精製方法により精製を行ってその純度を向上させることができる。そのような精製方法としては、例えば、シリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いた精製、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出、再結晶・再沈澱等の方法及びそれらの方法の組み合わせを用いることができる。
また、本発明の化合物は、光学異性体が存在する場合があるが、この場合、本発明の化合物は、ラセミ混合物で使用することができ、また、例えば、光学活性な充填剤を充填したカラムクロマトグラフィー等を用いる光学分割に供し、各々の異性体を単離して使用してもよい。
本発明の化合物は、それ自体既知の方法により、薬学的に許容されうる塩とすることができ、また、逆に塩を遊離化合物に変換することもできる。本発明化合物の薬学的に許容されうる塩としては、一般式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩、アミノ基もしくは含窒素複素環を有する場合の酸付加塩などが例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば、下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次に、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、１ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＮＣ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁させ、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、本発明の化合物による［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表５に示す。
Figure 2005085228
 薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＧＤＰ ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μＭ ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用は、本発明化合物によるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表６に示す。
Figure 2005085228
 薬理試験例３（拮抗試験）
雄性ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス（２０−４０ｇ）を使用し、ノシセプチンアゴニストにより生じる運動抑制に対する拮抗作用を観察した。即ち、２０ｃｍ×３０ｃｍ×２０ｃｍのケージ内でのマウスの運動量を、赤外線センサーを用いて測定した。０．５％メチルセルロース液もしくは溶媒に溶かした試験化合物（１−１０ｍｇ／ｋｇ）とノシセプチンアゴニスト（１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、６０分間の運動量を測定した。測定期間中のノシセプチンアゴニスト群の運動量と溶媒投与群の運動量の差を１００％として、試験化合物群の運動量を％で表すことにより評価した。その結果を表７に示す。
Figure 2005085228
 一般式［Ｉ］で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用することができる。
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜１００重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、投与量は通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。なお、実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。融点は、ヤナコ機器開発研究所社製微量融点測定装置ＭＰ−Ｊ３を用いて測定した。
製造例１
９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの製造
１）８−ベンジリデン−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
窒素雰囲気下、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン６５ｍＬの無水酢酸１８０ｍＬ溶液にベンズアルデヒド１５０ｍＬを加え１７０℃にて１２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、過剰の試薬を減圧留去したのち飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し表題化合物９６．４ｇを薄茶色固体として得た。
２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物５１．４ｇのメタノール８００ｍＬ溶液を−７８℃にてオゾンを吹き込みながら１０時間攪拌した。反応液に硫化メチル２５ｍＬを加え室温まで昇温後、溶媒を減圧留去した。得られた赤色油状物に酢酸エチルとヘキサンを加え黄色固体を濾取した。得られた黄色固体を酢酸エチル−ヘキサンにて洗浄し表題化合物３０．９ｇを白色固体として得た。
３）８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、上記２で得た化合物９．１１ｇの炭酸ジエチル６２ｍＬ溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）２．９７ｇを加え１３０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）にて分離精製し表題化合物１１．６ｇを橙色固体として得た。
４）７−ヨードメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、上記３で得た化合物２１．９ｇのエタノール４００ｍＬ溶液に炭酸水素カリウム１２．０ｇおよび３５％ホルムアルデヒド水溶液２５ｍＬを順次加え５０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗７−ヒドロキシメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。
窒素雰囲気下、上記化合物のジクロロメタン４００ｍＬ溶液にピリジン２４ｍＬ、トリフェニルホスフィン３９．３ｇおよびヨウ素１９．０ｇを順次加え室温にて１８時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５）にて分離精製し表題化合物２５．０ｇを黄色油状物として得た。
５）９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、上記４で得た化合物２５．０ｇのトルエン４００ｍＬ溶液を１３５℃にて加熱還流下、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ１８．０ｍＬおよびＶ−４０（１，１’−アゾビス（シクロヘキサン）−１−カルボニトリル）１．５０ｇのトルエン４００ｍＬ溶液を滴下し２日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去したのちヘキサンを加えアセトニトリルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）にて分離精製し表題化合物９．０６ｇを橙色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２
９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
１）４−メチルニコチン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、４−メチルニコチン酸６．８６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液に炭酸カリウム６．８９ｇおよびヨウ化メチル４．６ｍＬを順次加え室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）にて分離精製し表題化合物２．５２ｇを黄色油状物として得た。
２）８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン２．１ｍＬのテトラヒドロフラン３５ｍＬ溶液に−７８℃にて１．５０Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液９．８ｍＬを滴下し、−７８℃にて３０分攪拌した。反応液に上記１で得た化合物１．６３ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を滴下し、−７８℃にて３０分攪拌した。次いで反応液にアクリル酸メチル１．７ｍＬのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を滴下し、−７８℃にて１．５時間攪拌した。さらに反応液に１０％酢酸水溶液を加え室温まで昇温後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）にて分離精製し表題化合物１．６０ｇを黄色油状物として得た。
３）７−ヨードメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
製造例１−４で用いた８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記２で得た化合物を用いるほかは製造例１−４と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
４）９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
製造例１−５で用いた７−ヨードメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記３で得た化合物を用いるほかは製造例１−５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３
５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの製造
１）７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン オキシム
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１１．４ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン６．５ｍＬのテトラヒドロフラン１２５ｍＬ溶液を加え室温にて１８時間攪拌した。次いで反応液に０℃にて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１７．５ｍＬを滴下し、室温にて１８時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を水−エタノールから結晶化し表題化合物６．０６ｇを淡茶色固体として得た。
２）７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン・１塩酸塩
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物６．０６ｇのアセトン３００ｍＬ溶液に６Ｎ塩酸１２０ｍＬを加え８０℃にて１２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮して得られた暗赤色固体を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥して表題化合物５．３９ｇを淡黄色固体として得た。
３）５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
上記２で得た化合物２．７５ｇに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オンを赤色油状物として得た。得られた化合物を用い製造例１−３と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
４）６−ヨードメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
製造例１−４で用いた８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記３で得た化合物を用いるほかは製造例１−４と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
５）５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
製造例１−５で用いた７−ヨードメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記４で得た化合物を用いるほかは製造例１−５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．１４（５Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４
５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの製造
１）７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
窒素雰囲気下、１，３−シクロヘキサジオン１１．２ｇのキシレン８０ｍＬ溶液にマロンアルデヒドテトラエチルアセタール２４ｍＬおよび酢酸アンモニウム７．７１ｇを順次加え、ディーンスターク水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、１６０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去したのち水を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて分離精製し表題化合物２．２１ｇを得た。
２）５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
製造例１−３で用いた６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−１−オンの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは製造例１−３と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
３）６−ヨードメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
製造例１−４で用いた８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記２で得た化合物を用いるほかは製造例１−４と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
４）５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
製造例１−５で用いた７−ヨードメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記３で得た化合物を用いる他は製造例１−５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２１−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．３０（５Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．６４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
４−ｏ−トリルピペリジン・１塩酸塩の製造
１）１−ベンジル−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
窒素雰囲気下、２−ブロモトルエン１２ｍＬのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に−７８℃にて１．５０Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液７５ｍＬを滴下し、−７８℃にて３０分攪拌した。反応液に１−ベンジル−４−ピペリドン１８．５ｍＬのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えエーテルで抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗１−ベンジル−４−ｏ−トリルピペリジン−４−オールを黄色油状物として得た。
窒素雰囲気下、得られた化合物にトリフルオロ酢酸１００ｍＬを加え室温にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて分離精製し表題化合物２４．７ｇを黄色油状物として得た。
２）４−ｏ−トリルピペリジン・１塩酸塩
上記１で得た化合物２４．７ｇのエタノール３００ｍＬ−水７５ｍＬ溶液にギ酸６．０ｍＬおよび１０％パラジウム−炭素触媒１２．０ｇを順次加え、水素雰囲気下、室温、３気圧にて２３時間攪拌した。反応系を窒素に置換し触媒をセライト濾去し、溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗４−ｏ−トリルピペリジンを白色固体として得た。上記化合物に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して表題化合物１０．７ｇを白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８３（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２６（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１〜４
（７Ｓ ＊ ，９Ｓ ＊ ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩、（７Ｒ ＊ ，９Ｒ ＊ ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩、（７Ｓ，９Ｒ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩の製造
１）７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン
窒素雰囲気下、製造例１で得た化合物１９９ｍｇのジオキサン１．５ｍＬ溶液に６Ｎ塩酸３．５ｍＬを加え１１０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去したのちトルエン共沸を二度繰り返し、粗９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸・１塩酸塩を得た。
窒素雰囲気下、得られた化合物のピリジン５．０ｍＬ溶液に製造例５で得た４−ｏ−トリルピペリジン・１塩酸塩１２７ｍｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩１４４ｍｇを順次加え室温にて８時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）にて分離精製し表題化合物１４２ｍｇを赤色アモルファスとして得た。
２）（７ＲＳ，９ＲＳ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールおよび（７ＲＳ，９ＳＲ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１４２ｍｇのテトラヒドロフラン４．０ｍＬ溶液に０℃にて水素化リチウムアルミニウム７４．６ｍｇを加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に硫酸ナトリウム１０水和物およびクロロホルムを順次加え、室温にて１７時間攪拌した。不溶物を濾別し濾液の溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で分離精製して（７ＲＳ，９ＲＳ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール２２．９ｍｇを無色アモルファスとして、および（７ＲＳ，９ＳＲ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール１２．９ｍｇを無色アモルファスとして得た。
（７ＲＳ，９ＲＳ）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８２（１Ｈ，ｍ）５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．３９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（７ＲＳ，９ＳＲ）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．８７（７Ｈ，ｍ），２．０３−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９７（１Ｈ，ｍ）５．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
３）（７Ｓ＊，９Ｓ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩および（７Ｒ＊，９Ｒ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩
上記２で得た（７ＲＳ，９ＲＳ）体２２．９ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：１２．１分）から、（７Ｓ＊，９Ｓ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール７．９ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：１４．８分）から、同（７Ｒ＊，９Ｒ＊）体８．０ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を７Ｓ＊，９Ｓ＊体と、他方を７Ｒ＊，９Ｒ＊体とした。）
上記両化合物各々に等モルのフマル酸、クロロホルムおよびメタノールを順次加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して各々のフマル酸塩をそれぞれ白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
実施例１の化合物（７Ｓ＊，９Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例２の化合物（７Ｒ＊，９Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
４）（７Ｓ，９Ｒ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩
上記２で得た（７ＲＳ，９ＲＳ）体１２．９ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：１１．８分）から、（７Ｓ，９Ｒ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール４．５ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：１９．３分）から、同（７Ｒ，９Ｓ）体４．６ｍｇを無色アモルファスとして得た。
上記両化合物各々に等モルのフマル酸、クロロホルムおよびメタノールを順次加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して各々のフマル酸塩をそれぞれ白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
実施例３の化合物（７Ｓ，９Ｒ）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例４の化合物（７Ｒ，９Ｓ）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例５
（７Ｒ ＊ ，９Ｒ ＊ ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩の製造
１）７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリジン−９−オン
実施例１〜４−１で用いた９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに製造例２で得た化合物を用いるほかは実施例１〜４−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）（７ＲＳ，９ＲＳ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−９−オール
実施例１〜４−２で用いた７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オンの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは実施例１〜４−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．２．３４（７Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０７−７．２６（４Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）（７Ｒ＊，９Ｒ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩
上記２で得たラセミ体８６．２ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝６／４；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：６．５分）から、（７Ｓ＊，９Ｓ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−９−オール１０．１ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：１５．０分）から、同（７Ｒ＊，９Ｒ＊）体２８．６ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を７Ｓ＊，９Ｓ＊体と、他方を７Ｒ＊，９Ｒ＊体とした。）
得られた（７Ｒ＊，９Ｒ＊）体に等モルのフマル酸、クロロホルムおよびメタノールを順次加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例６
（５Ｓ ＊ ，７Ｒ ＊ ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−５−オール・１フマル酸塩の製造
１）７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピリジン−５−オン
実施例１〜４−１で用いた９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに製造例３で得た化合物を用いるほかは実施例１〜４−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）（５Ｓ＊，７Ｒ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−５−オール・１フマル酸塩
実施例１〜４−２で用いた７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オンの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは実施例１〜４−２と同様の方法により反応を行い、７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−５−オールを異性体の混合物として得た。
上記混合物４９．７ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＰＡＫ ＡＳカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間：１４．０分）から２種類のジアステレオマー混合物を、中画分（保持時間：２０．２分）から、（５Ｒ＊，７Ｓ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン−５−オール４．８ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：２５．８分）から、同（５Ｓ＊，７Ｓ＊）体１０．３ｍｇを無色アモルファスとして得た。さらに先行画分を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝８／２；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間：１２．１分）から、同（５Ｓ＊，７Ｒ＊）体２．７ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：１４．９分）から、同（５Ｒ＊，７Ｒ＊）体７．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。（各化合物は未同定であるため、便宜上各々を、５Ｒ＊，７Ｓ＊体、５Ｓ＊，７Ｓ＊体、５Ｓ＊，７Ｒ＊体、５Ｒ＊，７Ｒ＊体とした。）
得られた（５Ｓ＊，７Ｒ＊）体に等モルのフマル酸、クロロホルムおよびメタノールを順次加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．５５−２．４２（１１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０９（３Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．０７−７．２８（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
（５Ｒ ＊ ，７Ｒ ＊ ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−オール・１フマル酸塩の製造
１）７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−オン
実施例１〜４−１で用いた９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに製造例４で得た化合物を用いるほかは実施例１〜４−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−オール
実施例１〜４−２で用いた７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オンの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは実施例１〜４−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．２．３４（８Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．１３．−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．０７−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）（５Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−オール・１フマル酸塩
上記２で得たラセミ体１９３ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝８／２；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：１０．１分）から、（５Ｓ＊，７Ｓ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−５−オール９１．１ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：１８．１分）から、同（５Ｒ＊，７Ｒ＊）体８３．７ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を５Ｓ＊，７Ｓ＊体と、他方を５Ｒ＊，７Ｒ＊体とした。）
得られた（５Ｒ＊，７Ｒ＊）体に等モルのフマル酸、クロロホルムおよびメタノールを順次加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じである。
実施例８
（７Ｒ ＊ ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン・１フマル酸塩の製造
実施例７で得た化合物１８．２ｍｇのメタノール４．０ｍＬ溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素触媒２８ｍｇおよび１０％塩酸−メタノール溶液数滴を順次加え、水素雰囲気下、室温常圧にて２０時間攪拌した。反応系を窒素に置換し触媒をセライト濾去した後、溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で分離精製して（７Ｒ＊）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン５．１ｍｇを無色アモルファスとして得た。
上記化合物に等モルのフマル酸、クロロホルムおよびメタノールを順次加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として得た。
帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．６４−２．１８（１１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．９７−３．１７（４Ｈ，ｍ），７．０１−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６
（７Ｒ，９Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステル及び（７Ｓ，９Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステルの製造
１）（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
製造例１−４で得た化合物１３．７４ｇ（トリフェニルフォスフィンオキシドとの混合物）のトルエン２５０ｍ溶液を１３０℃にて加熱還流下、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ１３．５ｍＬおよびＶ−４０（１，１‘−アゾビス（シクロヘキサン）−１−カルボニトリル）９３６ｍｇのトルエン５０ｍＬ溶液を少量ずつ滴下し１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去したのちヘキサンを加えアセトニトリルで抽出した。アセトニトリル層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜クロロホルム／メタノール＝１００／１〜１０／１）にて分離精製し表題化合物１．５６ｇを黄色油状物として得た。
２）（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
上記１で得たアルコール１．５５ｇ、イミダゾール１．３５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液を氷冷し、その混合液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１．９９ｇを加えた。その後室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）にて分離精製し表題化合物１．９９ｇを淡黄色油状物として得た。
３）（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オール
上記２で得た生成物１．９９ｇのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液を氷冷し、その溶液に水素化リチウムアルミニウム４３２ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物４．３２ｇを少量ずつ加え、終夜攪拌した。反応懸濁液に無水硫酸ナトリウム８．６４ｇを加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し表題化合物１．６５ｇを無色油状物として得た。
４）（７Ｒ，９Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステル及び（７Ｓ，９Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステル
上記３で得た化合物１．６５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン６５６ｍｇ、トリエチルアミン１．５０ｍＬのクロロホルム３０ｍＬ溶液を氷冷し、その溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド２．０５ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグララィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で分離精製し表題化合物のラセミ体２．３２ｇを淡黄色油状物として得た。得られたラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５）にて光学分割し、先行画分（保持時間：１２．０分）から（７Ｓ，９Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステル１．０３ｇを黄色油状物として、後画分（保持時間：１８．０分）から同（７Ｒ，９Ｓ）体１．０３ｇを黄色油状物として得た。（各化合物は後述の製造例７に記載した不斉合成によりその絶対配置を決定した。）
先行画分（７Ｓ，９Ｒ）体
保持時間６．２分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＣＥＬ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０１（３Ｈ，ｓ），０．３２（３Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ），７．６２（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
後画分（７Ｒ，９Ｓ）体
保持時間１０．０分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＣＥＬ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳは（７Ｓ，９Ｒ）体と同じ。
製造例７
（７Ｒ，９Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステルの製造
１）（Ｓ）−４−イソプロピル−３−（４−ペンテノイル）−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン１０８ｇのテトラヒドロフラン２Ｌ溶液をドライアイス浴にて−７０℃に冷却し、２．６６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液３４５ｍＬを加え、反応液を−７０℃で３０分撹拌した。続いて４−ペンテノイルクロリド１０２ｍＬを−７０℃にて加え３０分間反応液を撹拌後、水を加えて反応を終結した。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和重水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
２）（Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−ベンジロキシメチル−４−ペンテノイル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン
上記１で得た粗生成物のジクロロメタン１Ｌ溶液を５℃に冷却しジイソプロピルアミン１６０ｍＬ、および１Ｍ四塩化チタン−ジクロロメタン溶液９２０ｍＬを加えた。この混合物にベンジルクロロメチルエーテル１５３ｍＬを５℃にて滴下し、滴下終了後反応液をさらに１．５時間氷冷下にて撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物の粗生成物を得た。
３）（Ｒ）−２−ベンジロキシメチル−４−ペンテンカルボン酸
テトラヒドロフラン５００ｍＬ、水５００ｍＬの混合液を０℃に冷却し、水酸化リチウム１水和物７０ｇ、３０％過酸化水素水３３０ｍＬを順次加えた。上記２で得た粗生成物をテトラヒドロフラン１Ｌ、水５００ｍＬに溶解した溶液を内温が１５℃以下になるようにゆっくり滴下し、氷冷下２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム５３０ｇの水溶液および炭酸水素ナトリウム２１０ｇの水溶液を順次加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。混合物に水を加え、水層をクロロホルムで二回洗浄した。水層を６Ｎ塩酸により酸性とし、クロロホルムで３回抽出操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し表題化合物を無色油状化合物として１５８ｇ得た。
４）（Ｓ）−２−ベンジロキシメチル−４−ペンテン−１−オール
上記３で得た化合物１５７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５Ｌに溶解し氷冷下冷却した。この溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール１４０ｇを加え反応液を氷冷下３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム５４ｇの水溶液２５０ｍＬを上記反応液に氷冷下加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結した。ジエチルエーテルで二回抽出操作を行い、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物を無色油状物として１１４ｇ得た。
５）（Ｒ）−２−ヨードメチル−４−ペンテニロキシメチルベンゼン
上記４で得た化合物９４ｇのテトラヒドロフラン２．５Ｌ溶液を氷浴にて冷却し、トリエチルアミン１２８ｍＬ、メタンスルホニルクロリド４２．７ｍＬを内温１０℃以下に保ちながら加えた。反応液を氷浴下３０分間撹拌した後、水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。残渣にジエチルエーテル、水を加えて分離後、有機層を１Ｎ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアセトン６００ｍＬに溶解した。この溶液に炭酸水素ナトリウム７．７ｇ、ヨウ化ナトリウム３４５ｇを加え室温下、２日間撹拌した。アセトンを減圧留去した後、ヘキサンおよび水により分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物１３４ｇを無色油状物として得た。
６）３−〔（Ｒ）−３−ベンジロキシメチル−５−ヘキセニル〕−２−ブロモピリジン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン３２ｍＬのテトラヒドロフラン６００ｍＬの溶液を−７０℃に冷却し２．６６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液７８ｍＬを加え０℃まで昇温した。１５分間撹拌後、再び−７０℃まで冷却しＤＭＰＵ４８．５ｍＬを加えた。反応液に２−ブロモ−３−ピコリン３２．７ｇのテトラヒドロフラン溶液２００ｍＬを−７０℃下加え、３０分間撹拌した。上記５）で得たヨード体３０ｇのテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液を内温が−６０℃以下を保つように加えた後、反応液を内温−３０℃になるまで１．５時間かけて撹拌しながら昇温した。反応液に水を一気に加えて反応を終結し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で精製し、表題化合物２１．０ｇを淡黄色油状物として得た。
７）（Ｒ）−７−ベンジロキシメチル−９−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン
上記６で得た化合物２１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２Ｌに溶解し、トリエチルアミン４０．４ｍＬ，酢酸パラジウム１．３０ｇ，１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパン３．６０ｇを加え、この混合物を１３０℃下終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却しジエチルエーテルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）で精製し表題化合物１３．０ｇを褐色油状物として得た。
８）（Ｒ）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オン
上記７で得た化合物１３．０ｇをメタノール５００ｍＬに溶解しドライアイス浴にて−７０℃に冷却した。この溶液にオゾンガスを導入しながら、内温−７０〜−５０℃下にて９時間撹拌した。窒素ガスを吹き込み過剰のオゾンガスを除去した後、−２０℃まで反応液を昇温し、ジメチルスルフィド８０ｍＬを加えた。この混合物を室温まで昇温しさらに室温下１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに希釈後、水で３回および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をメタノール４００ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて室温にて１５分間撹拌した。メタノールを減圧留去後、クロロホルムで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム３００ｍＬに溶解し、イミダゾール４．２３ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン９．３６ｇを加え、混合物を室温下１２時間撹拌した。反応液を水、および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０．２ｇを無色油状物として得た。
９）（７Ｒ，９Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール
上記８で得た化合物１０．２ｇのエタノール３００ｍＬ溶液を９０℃に加熱し、水素化トリブチルスズ２２．４ｍＬとＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）１．３２ｇのトルエン−エタノール（１：１）混合溶液３００ｍＬを加えた。この反応液を１５分間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン４００ｍＬ、１Ｎ塩酸２００ｍＬを加え室温にて１時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、残った水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしクロロホルムで５回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えることで表題化合物４．００ｇを白色固体として得た。
１０）（７Ｒ，９Ｓ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタノール
上記９で得た化合物４．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１００ｍＬにイミダゾール７．０５ｇ、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン９．３３ｇを加え室温にて２４時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン２００ｍＬ、水５０ｍＬ、１Ｎ塩酸５０ｍＬを加え室温下１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物６．６５ｇを無色固体として得た。
１１）トルエン−４−スルホン酸（７Ｒ，９Ｓ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−７−イルメチルエステル
上記１０で得た化合物５．４３ｇを用いて製造例６−４と同様の方法で反応を行い、表題化合物９．３０ｇを得た。この化合物はＨＰＬＣ（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１）より９４．８％ｅｅであった。
保持時間１０．０分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＣＥＬ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：−０．２８（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），０．９８−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８
スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・１塩酸塩の製造
１）８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
トロピノン２５ｇをクロロホルム１００ｍＬに溶解し、クロロギ酸クロロエチル５０ｍＬを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール１００ｍＬを加え、終夜加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却後濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
２）３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記１で得た粗生成物９．０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１５ｍＬを加え、室温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製し表題化合物８．５ｇを無色油状物として得た。
３）３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル）フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモベンジルアルコール５．６ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、−７８℃にて１．５８Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液３４．０ｍＬ加え、１０分攪拌した。これに上記２で得た化合物６．０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物４．８ｇを白色固体として得た。
４）スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・１塩酸塩
上記３で得た化合物４．８ｇをクロロホルム４０ｍＬに溶解し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．７６ｇ、トリエチルアミン６．０ｍＬ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．０３ｇを順次加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて脱水し、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製しスピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．６ｇを無色シロップとして得た。上記化合物をメタノール４０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ｍＬを加えて室温にて３時間攪拌した。反応液を濃縮、乾燥して表題化合物３．３ｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０５−２．６８（８Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３２（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９〜１０
（７Ｒ，９Ｓ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール及び（７Ｓ，９Ｒ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールの製造
１）（７ＲＳ，９ＳＲ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
製造例６で得た（７ＲＳ，９ＳＲ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステル７０ｍｇ及び製造例８で得たスピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・１塩酸塩３３ｍｇのＮ−メチルピロリドン１．０ｍＬ溶液にヨウ化ナトリウム１２４ｍｇ及びトリエチルアミン０．２１ｍＬを順次加え、窒素雰囲気下９０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で分離精製し表題化合物４０ｍｇを白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）（７Ｒ，９Ｓ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール及び（７Ｓ，９Ｒ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール
上記１で得た化合物に１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液１ｍＬを加え、５０℃にて４時間攪拌した後反応液を室温まで冷却した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）で分離精製し表題化合物のラセミ体１９ｍｇを得た。このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＰＡＣ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：８．１分）から、（７Ｓ，９Ｒ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール体を６．４ｍｇ、後画分（保持時間：９．８分）から、同（７Ｒ，９Ｓ）体６．４ｍｇをそれぞれ白色粉末として得た。
実施例９の化合物（７Ｓ，９Ｒ）体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（３Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０の化合物（７Ｒ，９Ｓ）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳ：実施例９の化合物と同じ。
製造例９
トルエン−４−スルホン酸−（７Ｒ ＊ ）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸−（７Ｓ ＊ ）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステルの製造
１）５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−カルボン酸エチルエステル
製造例１で得た９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル６．７６ｇをトルエン２００ｍＬに溶解し、エチレングリコール３０ｍＬ、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物１．６５ｇを加えた。この反応混合物をディーンスターク水分離器の下、１２時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和重水素ナトリウム溶液で中和し酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し表題化合物５．３９ｇを淡黄色油状化合物として得た。
２）５，６，７，８，−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−メタノール
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム３．６８ｇのテトラヒドロフラン３０．０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、これに上記１で得た化合物５．３９ｇのテトラヒドロフラン３０．０ｍＬ溶液を滴下した。反応液を０℃で１時間攪拌した後、水３．７ｍＬ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍＬ、水１１．３ｍＬを加えた。反応混合物をセライト濾過した後、濾液をクロロホルムで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離、硫酸マグネシウムで乾燥および濃縮した。得られた粗生成物４．８１ｇは精製せず次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）トルエン−４−スルホン酸−（７Ｒ＊）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステルおよびトルエン−４−スルホン酸−（７Ｓ＊）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステル
上記２で得た粗生成物４．８１ｇのテトラヒドロフラン５０．０ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン７５０ｍｇ、トリエチルアミン１４．３ｍＬ、およびｐ−トルエンスルホン酸クロリド７．８０ｇを加え反応液を５０℃下２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し表題化合物のラセミ体３．８８ｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．３Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
このラセミ体２．２８ｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分からトルエン−４−スルホン酸−（７Ｒ＊）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステル１．１０ｇを、後画分から同（７Ｓ＊）体１．１３ｇを得た。（両者は未同定であるため、便宜上一方を７Ｒ＊、他方を７Ｓ＊とした。）
先行画分（７Ｒ＊）体
保持時間１０．２分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
後画分（７Ｓ＊）体
保持時間１３．２分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
実施例１１
（７Ｒ ＊ ）−８−（−５，６，７，８−テトラヒドロ−スピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］）−７−イルメチル−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・１フマル酸塩の製造
製造例９で得たトルエン−４−スルホン酸−（７Ｒ＊）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステル８４ｍｇ及び製造例８で得たスピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・１塩酸塩５３ｍｇのＮ−メチルピロリドン１．２ｍＬ溶液にヨウ化ナトリウム１７２ｍｇ及びトリエチルアミン０．３１ｍＬを順次加え、窒素雰囲気下９０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４９／１）で分離精製し（７Ｒ＊）−８−（−５，６，７，８−テトラヒドロ−スピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］）−７−イルメチル−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］６７ｍｇを白色粉末として得た。
上記化合物２１．６ｍｇに等モルのフマル酸およびエタノールを加えて溶解後、溶媒を減圧留去して残渣に酢酸エチル／ヘキサンを加えて洗浄した。洗液を除去後減圧下乾燥することにより表題化合物２５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１３．３Ｈｚ）２．０８−２．３８（６Ｈ，ｍ），２．４６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．２０（６Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
（７Ｒ ＊ ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン・１フマル酸塩の製造
実施例１１で得た遊離アミン体の化合物４６ｍｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．８ｍＬ及び水０．６ｍＬを加え、１４時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却し、水及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）で分離精製し（７Ｒ＊）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン３８ｍｇを褐色油状物として得た。上記化合物に等モルのフマル酸およびエタノールを加えて溶解後、溶媒を減圧留去して表題化合物４９ｍｇを褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１３−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（１Ｈ，ｍ）２．０５−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．２０（３Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
（７Ｒ ＊ ，９Ｓ ＊ ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１フマル酸塩の製造
実施例１２で得た遊離アミン体の化合物７０．１ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、メチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ）１８０ｍＬを室温にて加え、３０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて二回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて脱水し、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％アンモニア水、クロロホルム／メタノール／＝１５／１）で分離精製し（７Ｒ＊，９Ｓ＊）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールを得た。（立体化学は未同定であるため、便宜上、７Ｒ＊，９Ｓ＊とした。）上記化合物をメタノールに溶解し、等モルのフマル酸を加え、濃縮、減圧乾固し、表題化合物３１．２ｍｇを白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ，ｓ），１．６５−２．４１（１１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６０−３．８０（５Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．０８−８．４１（７Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０
（６Ｒ，８Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステルの製造
１）３−（２−クロロピリジン−３−イル）アクリル酸エチルエステル
窒素雰囲気下、２−クロロニコチノニトリル１３．９ｇのトルエン２８０ｍＬ溶液に０℃にて１．０１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド−ヘキサン溶液１２１ｍＬを滴下し、０℃にて１時間攪拌した。反応液に０℃にて氷および２Ｎ塩酸４２０ｍＬを順次加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、粗２−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド１０．４ｇを得た。窒素雰囲気下、ホスホノ酢酸トリエチル７．７ｍＬのテトラヒドロフラン８０ｍＬ溶液に０℃にて６０％水素化ナトリウム（油性）１．５４ｇを加え、０℃にて２０分攪拌した。反応液に０℃にて得られた化合物５．４８ｇのテトラヒドロフラン８０ｍＬ溶液を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を結晶化（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し表題化合物７．１４ｇを淡黄色固体として得た。
２）３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
上記１で得た化合物２９．９ｇのメタノール−水（４：１）５００ｍＬ混合溶液に氷冷下、塩化第一銅１３．６ｇ、水素化ホウ素ナトリウム５．１８ｇを加え、同温で４５分間攪拌した。さらに原料の消失を薄層クロマトグラフィーで確認しながら、水素化ホウ素ナトリウム５．１８ｇを２度に分けて加え同温で攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で分離精製し表題化合物２６．３ｇを淡黄色油状物として得た。
３）３−［２−（１−エトキシビニル）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、上記２で得た化合物２１．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ溶液に、トリブチルエトキシビニルスズ４３．４ｍＬおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム６．８５ｇを加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶の固体をセライト濾去した。濾液を酢酸エチルにて希釈し飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で分離精製し表題化合物２２．９ｇを茶色油状物として得た。
４）３−［２−（２−ブロモアセチル）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
上記３で得た化合物２２．９ｇのテトラヒドロフラン−水（１５：１）５００ｍＬ混合溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸２０．６ｇを加え、室温にて２０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離精製し表題化合物１８．９ｇを灰色油状物として得た。
５）３−［２−（１−ヒドロキシエチル）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、−１８℃にて上記４で得た化合物１８．４ｇのテトラヒドロフラン３５０ｍＬ溶液に、０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液６８．２ｍＬを加え、−１８℃にて４０分間攪拌した後、反応液にメタノール３００ｍＬを加え室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で分離精製し表題化合物１２．７ｇを淡黄色油状物として得た。
６）（６ＲＳ，８ＳＲ）−８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
上記５で得た化合物１３．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２６０ｍＬ溶液に、トリエチルクロロシラン１４．７ｍＬおよびイミダゾール１１．９ｇを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で分離精製し３−［２−（２−ブロモ−１−トリエチルシラニルオキシエチル）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル２１．７ｇを淡黄色油状物として得た。このものは試薬由来の不純物を含んでいる。窒素雰囲気下、−１８℃にて上記化合物２１．７ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液に１．０Ｍナトリウムビストリメチルシリルアミド−テトラヒドロフラン溶液５２．４ｍＬを加え−１８℃にて３５分間攪拌した。さらに−１８℃にて１．０Ｍナトリウムビストリメチルシリルアミド−テトラヒドロフラン溶液２６．２ｍＬを加え８０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で分離精製し表題化合物７．４４ｇを茶色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６７（６Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
本化合物は以下に述べる方法によっても製造が可能である。
すなわち、６０℃にてプロパルギルアミン３７６ｍＬとテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム２水和物２９．２ｇのエタノール２．５Ｌ溶液に、４−シクロヘキサノンカルボン酸エチル５００ｇのエタノール２５０ｍＬ溶液を加え、加熱還流下一晩攪拌した。不溶の固体をセライト濾過し溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル５５５ｇを褐色油状物として得た。この化合物は不純物を含んでいる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０２（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
上記で得た化合物６８９ｇのクロロホルム６Ｌ溶液に０℃にてメタクロロ過安息香酸１．０４ｋｇ加え、室温にて３時間晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液の１：１の混合溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去して５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル１−オキシドを得た。得られた化合物を無水酢酸２Ｌに溶解し、１３０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、クロロホルムにて抽出した。溶媒を減圧留去して（６ＲＳ，８ＳＲ）−８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルと（６ＲＳ，８ＲＳ）−８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの混合物を得た。得られた混合物のテトラヒドロフラン３Ｌ溶液に０℃にて、ナトリウム７７．２ｇのエタノール３．３６Ｌ溶液を加えて０℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し（６ＲＳ，８ＳＲ）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル３３６ｇを褐色油状物として得た。この化合物は不純物を含んでいる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ）
上記で得た化合物３３６ｇのクロロホルム５Ｌ溶液に０℃にてクロロトリエチルシラン５１０ｍＬ、トリエチルアミン６３４ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１８．６ｇを加え、室温にて３時間晩攪拌した後、反応液を水にて希釈しクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて分離精製して表題化合物２７６ｇを得た。
７）（６Ｒ，８Ｓ）−（８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタノール及び（６Ｓ，８Ｒ）−（８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタノール
製造例６−３で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記６で得た化合物を用いる他は製造例６−３と同様な方法により反応を行い、表題化合物をラセミ体として５．３２ｇ得た。このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝５０：１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間１４．０分）から、（６Ｒ，８Ｓ）−（８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタノールを２．０５ｇ、後画分（保持時間１８．０分）から、同（６Ｓ，８Ｒ）体２．３７ｇを得た。
先行画分（６Ｒ，８Ｓ）体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．６６（３Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ、ｍ），２．９５（１Ｈ、ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
後画分（６Ｓ，８Ｒ）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳは（６Ｒ，８Ｓ）体と同じ。
８）（６Ｒ，８Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステル
製造例６−４で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オールの代わりに上記７で得た化合物を用いること及び光学分割を行わないことの他は製造例６−４と同様な方法により反応を行い、表題化合物２．９８ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６０（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．５Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の製造
１）１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−４−オール
製造例８−３で用いた３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに１−ベンジル−４−ピペリドンを用いる他は製造例８−３と同様な方法により反応を行い、表題化合物１．８３ｇを淡黄色油状物として得た。
２）１’−ベンジル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩
製造例８−４で用いた３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル）フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例８−４と同様な方法により反応を行い、表題化合物２２７ｇを白色固体として得た。
帰属は遊離アミンを用いて行った。
３）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩
上記２で得た化合物２２７ｇのメタノール１Ｌ溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素触媒３１．０ｇを加え、水素雰囲気下、室温常圧にて２１時間攪拌した。反応系を窒素に置換し触媒をセライト濾去した後、溶媒を減圧濃縮して得られた白色固体を濾取し、イソプロパノールで洗浄後減圧乾燥して表題化合物９３．２ｇを白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ），３．３９−３．５４（４Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ），９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １８９．９［Ｍ］＋
実施例１４
（６Ｒ，８Ｓ）−６−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール）・１Ｌ−酒石酸塩の製法
実施例９〜１０で用いた（７Ｒ，９Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステル及びスピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・１塩酸塩の代わりに製造例１０で得た化合物及び製造例１１で得た化合物を、またＮ−メチルピロリドンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることおよび光学分割を行わない事の他は実施例９〜１０と同様な方法により反応を行い表題化合物の遊離アミン体１３．８ｍｇを得た。得られた遊離アミン体に等モルのＬ−酒石酸およびエタノールを加えて溶解後、溶媒を減圧留去して残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加えて洗浄した。洗液を除去後減圧下乾燥することにより表題化合物１８．９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７３−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，４．８０−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１２
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールおよび（３Ｓ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの製造
１）１−ベンジル−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
０．５Ｍ ｏ−トリルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液６００ｍＬを０℃に冷却し、１−ベンジルピペリジン−４−オン４０．０ｇのテトラヒドロフラン溶液２００ｍＬを１０分間かけて滴下した。反応混合物を氷冷下さらに３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸３００ｍＬを加え８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）で分離精製し、表題化合物３９．９ｇを淡褐色油状物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール・１塩酸塩
上記１で得た化合物３９．９ｇをジグライム１４０ｍＬに溶解した溶液に水素化ホウ素ナトリウム１１．４ｇ、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体４４．１ｍＬ、およびジグライム３５ｍＬを順に加えた。この反応液を室温下４時間撹拌した後氷浴にて冷却した。水１７ｍＬで注意深く処理した後、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ、３０％過酸化水素水４５ｍＬを加えた。この混合物を室温にて２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液５０ｍＬ、およびジイソプロピルエーテル５００ｍＬを加え生成する白色粉末を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物４１．５ｇを白色固体として得た。
３）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールおよび（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール
上記２で得た化合物４１．５ｇのエタノール５００ｍＬ、メタノール１Ｌの混合溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素触媒１０ｇを加え、水素雰囲気下、室温常圧にて終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液によりアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで表題化合物のラセミ体（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール１６．０ｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
このラセミ体５．０１ｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝４／１）で光学分割し、先行画分から（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールを２．３１ｇ、後画分から同（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体を２．１２ｇ得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｒ＊、他方を３Ｓ＊，４Ｓ＊とした。）
先行画分（３Ｓ＊，４Ｓ＊）体
保持時間５．７分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝４／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
後画分（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体
保持時間１１．３分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝４／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ，ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例１５
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１４で用いた（６Ｒ，８Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステル及びスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］の代わりに製造例７で得た化合物及び製造例１２で得た（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールを用いる他は実施例１４と同様な方法により反応を行い、表題化合物１４．４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１２．５Ｈｚ），１．８５−２．２７（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．８９−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１２で得た（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールを用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物の遊離アミン体を得た。得られた遊離アミン体及び等量のＬ−酒石酸を混合してエタノールに溶解した後、ヘプタンを加えて結晶化することにより表題化合物を白色固体として得た。
融点：１２３−１３４℃
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３−１．３５（１Ｈ，ｍ），１，５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１，８９−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４８（１Ｈ，ｍ）３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．６Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ）５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１３
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジンおよび（３Ｓ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジンの製造
１）１−ベンジル−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例１２−１で用いたｏ−トリルマグネシウムブロミドを用いる代わりに２−ブロモ−５−フルオロトルエン及びｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液より調製したリチウム試薬を用いること及び溶媒にエーテルを用いることの他は製造例１２−１と同様な方法により反応を行い、表題化合物１．８３ｇを淡黄色油状物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジン・１塩酸塩
製造例１２−２で用いた１−ベンジル−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例１２−２と同様な方法により反応を行い、表題化合物９２２．９ｍｇを白色固体として得た。
３）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−ピペリジン−３−オールおよび（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−ピペリジン−３−オール
製造例１２−３で用いた（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール・１塩酸塩の代わりに上記２で得た化合物を用いる他は製造例１２−３と同様な方法により反応を行いラセミ体の表題化合物５０４ｍｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．７Ｈｚ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記ラセミ体５０４ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝９／１、流速１５ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分から（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジン１６１ｍｇを淡黄色固体として、後画分より同（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体１６４ｍｇを淡黄色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｓ＊体とした。）
先行画分（３Ｓ＊，４Ｓ＊）体
保持時間１１．５分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ、ＡＰＣＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
後画分（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体
保持時間１５．６分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ、ＡＰＣＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例１７
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１塩酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１３で得た（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−ピペリジン−３−オールを用い、また粗生成物の分離精製に光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１）を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、遊離アミン体を得た。得られた遊離アミン体はエタノールに溶解し、１等量の１Ｎ塩酸を加えた後に溶媒を減圧留去した。残渣を再びエタノールに溶解しヘプタンを加えて結晶化することにより表題化合物を白色固体として得た。
融点：２１２℃（分解）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６３−３．０１（８Ｈ，ｍ），３．３９−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１４
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジンの製造
１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例１２で得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン塩酸塩２２７ｍｇをジオキサン−水（４：５）混合液４５ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン４０５ｍｇおよびクロロギ酸ベンジル２６９ｍｇを加えて、室温にて４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し、表題化合物２５３．２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物２５３．２ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（油性）８５．６ｍｇを加えた。室温にて３０分撹拌した後、ヨウ化メチル２２１ｍｇを加え、２時間撹拌した。６０％水素化ナトリウム（油性）８５．６ｍｇおよびヨウ化メチル２２１ｍｇを加え、さらに２時間撹拌した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し、表題化合物２６４．１ｍｇを淡黄色油状物として得た。
３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジンの製造
製造例１２−３で用いた（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール・１塩酸塩の代わりに上記２で得た化合物を用いる他は製造例１２−３と同様の方法により反応を行い、表題化合物１６８．１ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．２０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，Ｓ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ），７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８〜１９
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１４で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様な方法により反応を行い表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物は光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分から（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールを、後画分より同（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体を得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｓ＊体とした。）。上記両化合物を各々メタノールに溶解し、等モルのＬ−酒石酸を加え溶媒を留去することにより、（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩８．８ｍｇおよび（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩１２．５ｍｇをそれぞれ白色固体として得た。
実施例１８の化合物（３Ｓ＊，４Ｓ＊）体
保持時間１１．０分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．５Ｈｚ），３．０１−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．８１−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０７−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．２１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９の化合物（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体
保持時間１２．６分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．９１−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ），３．０４−３．０９（３Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３，７９−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０７−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１５
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−フルオロ−４−ｏ−トリルピペリジン・１塩酸塩の製造
１）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、製造例１２−３で得た（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール１９０ｍｇのクロロホルム４．０ｍＬ溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．２８ｍＬを加え室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて分離精製し表題化合物３５２ｍｇを無色油状物として得た。
２）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物３５２ｍｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に０℃にてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド０．５３ｍＬを加え室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝６／９４）にて分離精製し（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４９ｍｇを淡黄色油状物として、および（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９０ｍｇを淡黄色油状物として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．７０（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．２８（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１７（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２６（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
３）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ｏ−トリルピペリジン・１塩酸塩
窒素雰囲気下、上記２で得た（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体１４９ｍｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５．０ｍＬを加え室温にて１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し表題化合物１０６ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９１−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．３０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−フルオロ−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ プタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１５で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８４（５Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．８４−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．９４−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１６
５’−アザ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）イソベンゾフラン］の製造
１）８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
トロピノン２５ｇをクロロホルム１００ｍＬに溶解し、クロロギ酸クロロエチル５０ｍＬを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール１００ｍＬを加え、終夜加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却後濃縮し、得られた粗生成物をＮ−メチルピロリドン８０ｍＬに溶解し、ベンジルブロミド４３ｍＬ、炭酸カリウム９９ｇを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して表題化合物２９．５ｇを淡黄色液体として得た。
２）５’−アザ−スピロ［８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）イソベンゾフラン−３’−オン］
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン６．６ｍＬをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、−７８℃にて１．５８Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２４．７ｍＬを加え、室温にて３０分攪拌した。これを−７８℃にて、ニコチン酸１．３２ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に滴下し、３０分攪拌した。ここに上記１で得た化合物２．１ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を滴下し、さらに３０分攪拌した。これに２Ｎ塩酸５０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。これを酢酸エチルで一回抽出し、水層に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約９として、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて分離精製し表題化合物１．４ｇを淡黄色固体として得た。
３）５’−アザ−スピロ［８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）イソベンゾフラン］
上記２で得た化合物１．２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、−７８℃にて１．０Ｍ水素化ジイソプロピルアルミニウム−トルエン溶液１０．３ｍＬを加えた。１時間攪拌後、室温に昇温し、硫酸ナトリウム１０水和物を大過剰加え、４時間攪拌した。これを濾過し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。これを濾過、濃縮して得られた化合物をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、トリエチルシラン１７．３ｍＬ、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体４．６ｍＬを順次加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、クロロホルムにて希釈し４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて分離精製し表題化合物７０３ｍｇを白色固体として得た。
４）５’−アザ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）イソベンゾフラン］
上記３で得た化合物７０３ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素触媒１００ｍｇを加え水素雰囲気化、室温常圧にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に１０％塩酸−メタノール溶液を加えて濃縮し、塩酸塩とした。これを水に溶解して酢酸エチルで洗浄し、水層を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ約９とし、クロロホルムにて３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して表題化合物２３２ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．３２（８Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），８．４９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２１７．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例２１
（７Ｒ，９Ｓ）−７−（５’−アザ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１６で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物３４．５ｍｇを白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．３０（１３Ｈ，ｍ），２．５８−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．８４−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９６（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１０−８．５０（６Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１７
６’−アザ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）イソベンゾフラン］
製造例１６で用いたニコチン酸の代わりにイソニコチン酸を用いる他は製造例１６と同様な方法により反応を行い、表題化合物６４６ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
（７Ｒ，９Ｓ）−７−（６’−アザ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１６で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物６２５ｍｇを白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），２．１７（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｓ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１８
６’−アザ−５’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］の製造
１）３−クロロ−２−フルオロピリジン
２，３−ジクロロピリジン１０７．３ｇをＮ−メチルピペリドン２７０ｍＬに溶解させフッ化セシウム２６８．２５ｇを加え、窒素雰囲気下１８０℃にて２３時間撹拌した。この溶液に水１Ｌを加えてセライトで濾過し、濾液をジエチルエーテルで２回抽出したのち有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を蒸留（９１−９５℃／１５ｍｍＨｇ）により精製し、表題化合物７６．１４ｇを無色液体として得た。
２）３−クロロ−２−フルオロイソニコチン酸
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン９７ｍＬをテトラヒドロフラン１．２Ｌに溶解し、−７０℃にて２．６６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２３９ｍＬを滴下して加えた。３０分撹拌したのちこの溶液に、上記１で得た化合物７６．１４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液を−７０℃にて滴下して加えた。１時間撹拌したのちドライアイスを反応溶液に加え、室温まで昇温させ水１Ｌとジエチルエーテルを加え４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０に調整した。これを濃塩酸にてｐＨ１−２に調整してからジエチルエーテルで３回抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化して表題化合物５５．９ｇを淡黄色固体として得た。
３）６’−アザ−５’−フルオロ−スピロ（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン）の合成
製造例１６で用いたニコチン酸の代わりに上記２で得た化合物を用いる他は製造例１６と同様な方法により反応を行い、表題化合物８０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
（７Ｒ，９Ｓ）−７−（６’−アザ−５’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１８で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、残渣を再びエタノールに溶解しヘプタンを加えて固化させることにより表題化合物２５ｍｇを白色固体として得た。
融点：１３３−１４１℃
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３７（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．１０−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．０８−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１９
６’−アザ−７’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］の製造
１）２−フルオロイソニコチン酸
２−フルオロ−４−メチルピリジン２０ｇを水５００ｍＬに縣濁し、過マンガン酸カリウム１００ｇを加えて１１５℃にて２０時間撹拌した。この反応溶液を熱いうちにセライト濾過した後、濾液を溶媒の量が１／３になるまで減圧濃縮した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ｐＨ２になるまで塩酸水溶液を加えた。生じた白色固体を濾取し、濾液は酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた白色固体を濾取した固体と合わせて表題化合物を９．５１ｇ得た。
２）（２−フルオロピリジン−４−イル）−メタノール
氷冷下、上記１で得た化合物５００ｍｇのテトラヒドロフラン１８ｍＬ溶液に水素化リチウムアルミニウム５３８ｍｇを加え１０分間撹拌した。この溶液に硫酸ナトリウム１０水和物を加えて反応の停止し、これを酢酸エチルで３回抽出したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し表題化合物２３４ｍｇを淡黄色固体として得た。
３）６’−アザ−７’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３Ｈ）−イソベンゾフラン］
製造例１１で用いた２−ブロモベンジルアルコール及び１−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに上記２で得た化合物及び製造例１６−１で得た化合物を用い、またｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液の代わりに２，２，６，６−テトラメチルピペリジンとｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液から調製したリチウムテトラメチルピペリジドを用いる他は製造例１１と同様な方法により反応を行い、表題化合物１０９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
（７Ｒ，９Ｓ）−７−（６’−アザ−７’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例１９で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物４１ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．０９−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．６０−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｒｂｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２０
３，３−ジメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４’−ピペリジン］の製造
１）２−（２−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール
窒素雰囲気下、２−ブロモ安息香酸メチル１０．７ｇのテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液に、氷冷下３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液４９．５ｍＬを滴下した。同温度にて１５分攪拌した後、室温にて６日間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて分離精製し表題化合物７．４ｇを得た。
２）１−ベンジル−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール
製造例１１−１で用いた２−ブロモベンジルアルコールの代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例１１−１と同様な方法により反応を行い、表題化合物２．６２ｇを得た。
３）１’−ベンジル−３，３−ジメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
上記２で得た化合物２．６２ｇに２Ｎ硫酸１２ｍＬを加え、１００℃で３．５時間攪拌した。氷冷下反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し表題化合物１．９３ｇを得た。
４）３，３−ジメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
上記３で得た化合物１．９３ｇを用いイソプロパノールを用い洗浄しないこと以外は製造例１１−３と同様な方法により反応を行い、表題化合物１．３４ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．７３（４Ｈ，ｍ），７．０２−７．５３（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
（６Ｒ，８Ｓ）−６−（３，３−ジメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１４で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］の代わりに製造例２０で得た化合物を用いる他は実施例１４と同様な方法により反応を行い、表題化合物７．０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．８３（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２１
（１ＲＳ，３’ＲＳ）−３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］の製造
１）１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−ピペリジン−４−オン
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液にイミダゾール０．８２ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン０．７２ｇを加え、室温で０．５時間攪拌した後、メタノールを加えた。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣はジエチルエーテル３０ｍＬに溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム０．３０ｇを加え同温にて１．５時間攪拌した後、メタノールを加えた。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で残渣の高極性の副生成物を除いた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、イミダゾール０．４１ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン０．７２ｇを加え、室温で１０分間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）で分離精製し、表題化合物５６６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
２）（１ＲＳ，３’ＲＳ）−３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
製造例１１で用いた４−ベンジルピペリドンの代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例１１と同様な方法により反応を行い、表題化合物１３０ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．１３（６Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．１８−７．３２（１Ｈ，ｍ）
実施例２６〜２７
（７Ｒ，９Ｓ）−７−（（１Ｒ ＊ ，３’Ｒ ＊ ）−３’−ヒドロキシメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール及び（７Ｒ，９Ｓ）−７−（（１Ｓ ＊ ，３’Ｓ ＊ ）−３’−ヒドロキシメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールの製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例２１で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様な方法により反応を行い表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物は光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝２／１；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分から、（７Ｒ，９Ｓ）−７−（（１Ｒ＊，３’Ｒ＊）−３’−ヒドロキシメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールを１０ｍｇ、後画分から、同（１Ｓ＊，３’Ｓ＊）体１０ｍｇを得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を１Ｒ＊，３’Ｒ＊体と、他方を１Ｓ＊，３’Ｓ＊体とした。）
実施例２６の化合物（１Ｒ＊，３’Ｒ＊）体
保持時間：６．５分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝２／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．７４（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ），７．１０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７の化合物（１Ｓ＊，３’Ｓ＊）体
保持時間：１１．７分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝２／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．１３（５Ｈ，ｍ），２．１３−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２２
１−メチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］の製造
１）１’−メチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］
窒素雰囲気下、１−メタンスルホニル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，１０９８３−１０９９２記載の方法により調製した。）１ｇのトルエン２０ｍＬ溶液に、６５％ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム−トルエン溶液３．８ｍＬを加え３時間還流した。反応液を０℃まで冷却し、同温度にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注いだのち酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア水、クロロホルム／メタノール＝５／１）にて分離精製し表題化合物０．３２ｇを得た。
２）１、１’−ジメチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］
上記１で得た化合物０．３０ｇのメタノール１０ｍＬ溶液に、氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８７ｍｇを加えた。１％塩酸を用いてｐＨ４〜５に調節した後、３７％ホルムアルデヒド溶液３ｍＬを加え室温にて７．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物２４３ｍｇを得た。
３）１−メチルスピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］
上記２で得た化合物２４３ｍｇのジクロロエタン７ｍＬ溶液にクロロぎ酸１−クロロエチル１．２１ｍＬを加え１５時間還流した。溶媒および余分な試薬を留去して得られた残渣をメタノール７ｍＬに溶解し３時間還流した。溶媒を留去後酢酸エチルで希釈し２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（１％アンモニア水、クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて分離精製し表題化合物６４ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
（７Ｒ，９Ｓ）−７−（１−メチルスピロ−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例２２で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物１２．６ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｓ），３．５３−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２３
４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジンの製造
１）４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例８−３で用いた３−オキソ−８−アザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用い、２−ブロモベンジルアルコールとｎ−ブチルリチウムから調製したリチウム試薬の代わりに２−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いる他は製造例８−３と同様な方法により反応を行い、表題化合物９．７４ｇを淡黄色油状物として得た。
２）４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
窒素雰囲気下、−７８℃にて４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル５．５１ｇのクロロホルム１６０ｍＬ溶液に、ジエチルアミノサルファトリフルオリド５．２６ｍＬを加え、−７８℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアセトン−水（２：１）混合溶液１５０ｍＬに溶解し、０．０５Ｍ四酸化オスミウム水溶液１５．９ｍＬおよびＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド３．７３ｇを加え室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて分離精製し表題化合物２．１１ｇを無色油状物として得た。
３）４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン
４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．１１ｇのアセトニトリル５０ｍＬ溶液に、トリメチルクロロシラン１．５３ｍＬおよびヨウ化ナトリウム１．８２ｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。さらにトリメチルクロロシラン０．７７ｍＬ、ヨウ化ナトリウム０．９１ｇを加え１０分間攪拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｍ塩酸にて逆抽出した。水層に水酸化ナトリウムを加え、系を塩基性とした後クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物９９２ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｍ）、７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
（６Ｒ，８Ｓ）−６−［４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１４で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の代わりに製造例２３で得た化合物を用いる他は実施例１４と同様な方法により反応を行い、表題化合物７０．０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．５６（１Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．０１（４Ｈ、ｍ）、３．３０（４Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、５．０１（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．１Ｈｚ）、
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２４
３−フルオロ−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの製造
１）８−ベンジル−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
製造例８−３で用いた３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−ブロモベンジルアルコールとｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液から調製したリチウム試薬の代わりに３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル及びフェニルマグネシウムブロミドを用いる他は製造例８−３と同様な方法により反応を行い、表題化合物２．８０ｇを白色粉末として得た。
２）３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
上記１で得た化合物を用い、溶媒をエタノールに替えた他は製造例１２−３と同様に反応を行い粗３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを得た後、得られた化合物を用い、溶媒をクロロホルムに替えた他は製造例１４−１と同様な方法により反応を行い、表題化合物２４８ｍｇを黄色油状物として得た。
３）３−フルオロ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
製造例２３−２で用いた４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに上記２で得た化合物を用いることおよび溶媒に塩化メチレンを用いた他は製造例２３−２と同様な方法により反応を行い、表題化合物９１．７ｍｇを黄色油状物として得た。
４）３−フルオロ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
製造例２３−３で用いた４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに上記３で得た化合物を用いる他は製造例２３−３と同様な方法により反応を行い、３−フルオロ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エンの分離困難な混合物３０．３ｍｇを得た。
実施例３０
（７Ｒ、９Ｓ）−７−（３−フルオロ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル）６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例２４で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物５．８４ｍｇを白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（５Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、２．３２（８Ｈ、ｍ）、２．７９（４Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、ｍ）、７．２７（４Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｍ）、
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２５
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−３−オールの製造
１）４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、４−オキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル９．９６ｇのテトラヒドロフラン２５０ｍＬ溶液に−７８℃にて１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液７５ｍＬを滴下し、−７８℃にて３０分攪拌した。反応液に−７８℃にてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１７．９ｇのテトラヒドロフラン７５ｍＬ溶液を滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗４−トリフルオロメタンスルホニロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色油状物として得た。
窒素雰囲気下、上記化合物のジオキサン４００ｍＬ溶液にビス（ピナコラート）ジボロン１２．７ｇ、酢酸カリウム１４．７ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１．３９ｇおよび塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム１．８３ｇを順次加え、８０℃にて２２時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて分離精製し表題化合物１５．２ｇを黄色油状物として得た。
２）４−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物３．９５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５１ｍＬ溶液に１−クロロ−２−ヨードベンゼン１．７２ｍＬ、炭酸カリウム５．３１ｇおよび塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム４７４ｍｇを順次加え、８０℃にて１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）にて分離精製し表題化合物１．６１ｇを淡黄色油状物として得た。
３）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−３−オール
製造例１２−２で用いた１−ベンジル−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに上記２で得た化合物を用い、塩酸塩化の工程を行わないほかは製造例１２−２と同様の方法により反応を行い、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色アモルファスとして得た。窒素雰囲気下、上記化合物に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加え室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−３−オールを白色固体として得た。
得られたラセミ体１８６ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝８／２；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：７．０分）から、（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−３−オール７１．３ｍｇを白色固体として、後画分（保持時間：１１．５分）から、同（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体６８．２ｍｇを白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｓ＊体とした。）
先行画分（３Ｓ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１１．５Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．７，１２．１Ｈｚ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，４．４，１１．４Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．６，１０．１Ｈｚ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
後画分（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳは３Ｓ＊，４Ｓ＊と同じ。
実施例３１
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１塩酸塩の製造
実施例１７で用いた（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例２５で得た化合物（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体を用い、また粗生成物の分離精製に光学活性カラムを用いない他は実施例１７と同様の方法により反応を行い、残渣を再びエタノールに溶解しヘプタンを加えて結晶化することにより表題化合物を白色固体として得た。
融点：２１４℃（分解）
以下の帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．１０−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オールの製造
１）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２５−２で用いた１−クロロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードベンゼンを用いる他は製造例２５−２と同様な方法により反応を行い、表題化合物１６．７ｇを緑色油状物として得た。
２）（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール
製造例２５−３で用いた４−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる事及び光学分割に光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝９／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いる他は製造例２５−３と同様な方法を用い、後画分（保持時間：１４．８分）から表題化合物３．６２ｇを淡燈色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｓ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の 製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例２６で得た化合物を用いるほかは実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．８７（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（２Ｈ，ｍ，２．６４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール・１塩酸塩の製造
実施例１４で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の代わりに製造例２６で得た化合物を用いる他は実施例１４と同様な方法により反応を行い、遊離アミン体を得た。得られた遊離アミン体をエタノールに溶解し、１等量の１Ｎ塩酸を加えた後に溶媒を減圧留去した。残渣を再びエタノールに溶解しヘプタンを加えて結晶化することにより表題化合物を白色固体として得た。
融点：２１８℃（分解）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．７５−５．００（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２７
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オールの製造
１）４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２５−２で用いた化合物の代わりに１−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼンを用いる他は製造例２５−２と同様な方法により反応を行い、表題化合物３．８７ｇを淡黄色油状物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ’−ビス（モノイソピノカンフェニルボラン）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン５５３ｍｇのエーテル−テトラヒドロフラン（５：１）６ｍＬ溶液に、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体０．３３ｍＬを加え室温で１．５時間攪拌した。その懸濁液に、上記１で得た化合物３１８ｍｇのエーテル２ｍＬ溶液を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで戻した後、エタノール０．２２ｍＬ、水０．１１ｍＬ、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４１ｍＬ、３０％過酸化素水０．３５ｍＬをゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で分離精製し表題化合物１８６ｍｇを無色油状物として得た。
３）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール
窒素雰囲気下、上記化合物１８６ｍｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加え室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オールを白色固体として得た。得られたラセミ体７７ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝８／２；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、後画分（保持時間：１７．２ｍｉｎ）から表題化合物４７ｍｇを淡燈色固体として得た。（立体化学は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｓ＊体とした。）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例２７で得た化合物を用いるほかは実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物４０ｍｇを白色固体として得た。
帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（４Ｈ，ｓ），１．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．１４（４Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２８
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピペリジンの製造
１）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例８−２で用いた８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの代わりに製造例２６−２で得た化合物を用いるほかは製造例８−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１４−２で用いた（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジロキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリルピペリジンの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは製造例１４−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
３）（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピペリジン
窒素雰囲気下、上記２で得た化合物に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３，２５．４Ｈｚ），１．７３−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．０Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．７，１２．１Ｈｚ），３．０４−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．３，１０．０Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ），６．９６−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１４で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］の代わりに製造例２８で得た化合物を用いるほかは実施例１４と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．３，１０．１Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２９
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３−メトキシピペリジンの製造
１）２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン
窒素雰囲気下、２−アミノ−４−メチルピリジン１．０８ｇをテトラヒドロフラン７５ｍＬに溶解し、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド３．２０ｇのテトラヒドロフラン７５ｍＬ溶液を１．５時間かけて室温にて滴下した。滴下後、室温にて４０分撹拌し、反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。酢酸エチルで抽出を行い、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜酢酸エチル）にて分離精製し、表題化合物１．００ｇを白色固体として得た。
２）５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン
窒素雰囲気下、テトラフルオロホウ酸ニトロシウムをクロロホルム２０ｍＬに懸濁させ、氷冷下、上記１で得た化合物７４８ｍｇのクロロホルム２０ｍＬ溶液を加えた。０℃で３０分間撹拌し、反応液を室温に戻した後、１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジメチルスルホキシド３０ｍＬに溶解し、１５０℃で一晩撹拌を行った。室温に戻した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とし、エーテルで抽出を行いエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物３１８．８ｍｇを黄色油状物として得た。
３）４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例２５−１で用いた４−オキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの代わりに４−オキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用いるほかは製造例２５−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物６．８３ｇを橙色油状物として得た。
４）４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例２５−２で用いた１−クロロ−２−ヨードベンゼン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに上記２及び３で得た５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用いるほかは製造例２５−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物１８８ｍｇを無色アモルファスとして得た。
５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例１２−２で用いた１−ベンジル−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに上記４で得た化合物を用い、塩酸塩化の工程を行わないほかは製造例１２−２と同様の方法により反応を行い、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジロキシカルボニル−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３−ヒドロキシピペリジンおよび１−ベンジロキシカルボニル−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジンの混合物４８．８ｍｇを無色アモルファスとして得た。得られた混合物は製造例１４−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物１９．４ｍｇを無色アモルファスとして得た。
６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３−メトキシピペリジンの製造
製造例１２−３で用いた（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール・１塩酸塩の代わりに上記５で得た化合物を用いる他は製造例１２−３と同様の方法により反応を行い、表題化合物１３．６ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６〜３７
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３−メトキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３−メトキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例２９で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様な方法により反応を行い表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物５．０ｍｇは光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝４／１；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分から（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−５−イル）−３−メトキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール１．７ｍｇを無色アモルファスとして、後画分より同（３Ｓ＊，４Ｓ＊）体２．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｒ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｓ＊体とした。）
上記両化合物をおのおのメタノールに溶解し、等モルのＬ−酒石酸を加え溶媒を留去することにより、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体２．４ｍｇ、（３Ｓ＊，４Ｓ＊）体３．１ｍｇをそれぞれ白色固体として得た。
実施例３６の化合物（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体
保持時間７．８分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝４／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９７−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．７１−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７３−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７の化合物（３Ｓ＊，４Ｓ＊）体
保持時間１１．７分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジェチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝４／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２７−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．８８−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７１−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，５．１，７．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３０
４−（２−シアノフェニル）ピペリジンの製造
１）４−（２−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例２９−４で用いた５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−ブロモベンゾニトリルを用いる他は製造例２９−４と同様な方法により反応を行い、表題化合物７８４ｍｇを淡黄色固体として得た。
２）４−（２−シアノフェニル）ピペリジン
製造例１２−３で用いた（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オール・１塩酸塩の代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例１２−３と同様の方法により反応を行い、表題化合物２２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［４−（２−シアノフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９ −オールの製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３０で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様な方法により表題化合物３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７９（５Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３１
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造
１）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、２．０Ｍ ｏ−トリルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液１１．６ｍＬのジエチルエーテル１８０ｍＬ溶液に−４０℃でアレコリン（臭化水素酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、フリー体としたもの）１．８０ｇのジエチルエーテル２０ｍＬ溶液をゆっくり加え、同温度にて２時間攪拌した。反応液を−２０℃まで昇温させた後氷水に注ぎ、さらに１Ｎ塩酸を加えた。分液操作後、水層にアンモニア水を加えアルカリ性にした後、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて分離精製し生成物１．４０ｇを得た。窒素雰囲気下、生成物１．４０ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に氷冷下カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．６４ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて分離精製し表題化合物０．９２ｇを得た。
２）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
製造例２２−３で用いた１、１’−ジメチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］の代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例２２−３と同様な方法により（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル２８７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），７．００−７．２１（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
上記ラセミ体１０１ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：１４．５分）から（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル５１ｍｇを、後画分（保持時間：１７．０分）から、同（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体４７ｍｇを得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
先行画分（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
後画分（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例３９〜４０
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５ Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールおよび（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールの製造
１）（７Ｒ，９Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−７−〔（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３１で得た光学分割前の（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、テトラブチルアンモニウムフロリド処理およびＬ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物１７４ｍｇを得た。
２）（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、および（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール
実施例９〜１０−２で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジンの代わりに上記１で得た化合物を用いる他は実施例９〜１０−２と同様な方法により反応を行い、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物は光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ、２本連結；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝２９／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間：６２．６分）から（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール４．８ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：６６．２分）から、同（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体２．３ｍｇを無色アモルファスとして得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊、４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊、４Ｒ＊体とした）。
実施例３９の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９４（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．８９−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．６０（１Ｈ，ｂｒｄ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．４１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．２９（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５１−３．２４（８Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．８８−５．００（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．６２（１Ｈ，ｂｒｄ），７．０１−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．４１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１〜４２
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−ヒドロキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールおよび（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−ヒドロキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールの製造
実施例３９〜４０−１で得た化合物７０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム７．６ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し（７Ｒ，９Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−７−〔（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン４５ｍｇを得た。
この化合物を実施例９〜１０−２と同様な方法で反応を行い、得られたジアステレオマー混合物４．３ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１７／３；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間：１５．９分）から（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール２．４ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：２０．２分）から、同（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体１．８ｍｇを無色アモルファスとして得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした）。
実施例４１の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−２．２９（１０Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．８１−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．４０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−２．２９（１０Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．４０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３〜４４
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
窒素雰囲気下、実施例３９〜４０−１で得た化合物６８ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に氷冷下３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液８７μＬを加え、室温で４５分攪拌した。反応液に室温でメチルマグネシウムブロミド溶液８７μＬを加えその後３０分攪拌した。さらに反応液に室温でメチルマグネシウムブロミド溶液１７５μＬを加え１時間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン３１ｍｇを得た。
この化合物を実施例９〜１０−２と同様な方法で反応を行い、得られたジアステレオマー混合物１８ｍｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間：１５．５分）から（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール６．４ｍｇを、後画分（保持時間：１９．２分）から、同（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体７．３ｍｇを得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
上記化合物に等モルのＬ−酒石酸およびエタノールを加えて溶解後、溶媒を減圧留去して残渣に酢酸エチル／ヘキサンを加えて洗浄した。洗液を除去後減圧下乾燥することにより（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩、および（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩をそれぞれ白色固体として得た。
実施例４３の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７９（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．３１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７８（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），１．２１−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５５−３．２０（８Ｈ，ｍ），３．３０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．３１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アセチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールの製造
１）（７Ｒ，９Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３１で得た（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルを用い、テトラブチルアンモニウムフロリド処理およびＬ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物５８ｍｇを得た。
２）（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アセチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール
上記１で得た化合物５８ｍｇのエタノール３ｍＬ溶液に水酸化リチウム２．９ｍｇを加え、１７時間還流した。その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、さらに２時間還流した。溶媒を留去し得られた残渣をジエチルエーテル２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０℃で１．２０Ｍメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液４０μＬを加え、０℃で４５分攪拌した後、室温で１時間攪拌した。その後０℃で１．２０Ｍメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液４０μＬを追加し、室温で４０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アセチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン５ｍｇを得た。得られた化合物を実施例９〜１０−２と同様な方法で反応を行い、表題化合物２．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８３（７Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７９−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．５５（１Ｈ，ｂｒｄ），７．０５−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３２
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル・１塩酸塩
製造例３１−１で用いたｏ−トリルマグネシウムブロミドの代わりにフェニルマグネシウムブロミドを用いる他は製造例３１−１と同様な方法により反応を行い得られた生成物を製造例８−１と同様な方法により反応を行い、表題化合物２１０．９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６〜４７
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールおよび（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールの製造
１）（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル〕−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３２で得た化合物を用い、テトラブチルアンモニウムフロリド処理およびＬ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様な方法により反応を行い、表題化合物１２０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２）（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、および（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール
実施例４１〜４２で用いた（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシカルボニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジンの代わりに上記１で得た化合物を用い実施例４１〜４２と同様な方法により反応を行い、表題化合物をジアステレオマー混合物として４０．４ｍｇ得た。このジアステレオマー混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１７／３；流速 １５ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間１６．３分）から（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−ピリジン−９−オール１４．９ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間２２．６分）より同（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体１４．８ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
上記両化合物をおのおのメタノールに溶解し、等モルのＬ−酒石酸を加え溶媒を留去することにより、（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩１７．４ｍｇおよび（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩１８．０ｍｇをそれぞれ白色固体として得た。
実施例４６の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９８−２．３９（５Ｈ，ｍ），２．６８−３．２４（８Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．５６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．６７−３．２４（８Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３３
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−フルオロメチル−４−ｏ−トリルピペリジンの製造
１）（３ＲＳ，４ＳＲ）−（１−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−３−イル）メタノール
窒素雰囲気下、製造例３１−１で得た（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に０℃にて水素化リチウムアルミニウム１５２ｍｇを加え、０℃にて３０分攪拌した。反応液に水０．１５ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｍＬおよび水０．４６ｍＬを順次加え、室温にて１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をセライト濾去した。濾液を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝７０／３０）にて分離精製し表題化合物４７０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−フルオロメチル−１−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン
製造例１５−２で用いた（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは製造例１５−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
３）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−フルオロメチル−４−ｏ−トリルピペリジン
製造例２２−３で用いた１、１’−ジメチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］の代わりに上記２で得た化合物を用いる他は製造例２２−３と同様な方法により反応を行い、得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で分離精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．０，１１．７Ｈｚ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ），３．９５−４．２３（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．２６（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８〜４９
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−フルオロメチル−４−ｏ−ト リルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−フルオロメチル−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３３で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物をジアステレオマー混合物として２５．５ｍｇ得た。このジアステレオマー混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間：１２．５分）から、（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロメチル−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール７．２ｍｇを無色アモルファスとして、後画分（保持時間：１３．３分）から、同（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体１０．４ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
上記両化合物各々に等モルのＬ−酒石酸、クロロホルムおよびメタノールを順次加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロメチル−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩及および（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロメチル−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩をそれぞれ白色固体として得た。帰属は遊離アミンを用いて行った。
実施例４８の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．３１（５Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．０４−２．２９（５Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３４
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチル−４−ｏ−トリルピペリジンの製造
１）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１，３−ジメチル−４−ｏ−トリルピペリジン
０℃にて製造例３３−１で得た（３ＳＲ，４ＲＳ）−（１−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−３−イル）−メタノール２３７ｍｇのクロロホルム５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．４５ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド０．１７ｍＬを加えた。０℃にて５０分間攪拌し、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去することによりメタンスルホン酸１−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−３−イルメチルエステル３２１ｍｇを得た。
窒素雰囲気下、０℃にて上記化合物３２１ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、１．０Ｍ水素化トリエチルホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液５．４ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物１６６ｍｇを無色油状物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチル−４−ｏ−トリルピペリジンの製造
製造例２２−３で用いた１、１’−ジメチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］の代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例２２−３と同様な方法により反応を行い、表題化合物１３２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、３．０２（１Ｈ、ｍ）、７．０４（４Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０〜５１
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３４で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物のジアステレオマー混合物２７．６ｍｇを無色アモルファスとして得た。このジアステレオマー混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝３３／１）で分離し、先行画分から（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール８．１ｍｇを無色アモルファスとして、後画分より同（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体８．４ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
上記両化合物をメタノールに溶解し、等モルのＬ−酒石酸を加え溶媒を留去し、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体１１．９ｍｇおよび（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体１０．９ｍｇをそれぞれ白色固体として得た。
実施例５０の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
保持時間１７．４分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝５０／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９４−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６３−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０８−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
保持時間１８．８分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝５０／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．９２−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６４−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０７−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．４Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３５
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−フェニル−３−メチルピペリジンの製造
１）（３ＲＳ，４ＳＲ）−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）メタノール
製造例３２でクロロギ酸１−クロロエチル処理以降の操作を行わないことにより得られる（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル用いて製造例３３−１と同様な方法により反応を行い、表題化合物１３６．７ｍｇを無色油状物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチル−４−フェニルピペリジン・１塩酸塩
製造例３４−１で用いた（３ＲＳ，４ＳＲ）−（１−メチル−４−ｏ−トリルピペリジン−３−イル）−メタノールの代わりに上記１で得た化合物を用いる他は製造例３４−１と同様の方法により反応を行い得られた生成物を製造例８−１と同様な方法により反応を行い、表題化合物７６．４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．９７−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．４５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２〜５３
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３４で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物のジアステレオマー混合物４６．４ｍｇを無色アモルファスとして得た。このジアステレオマー混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１）で分離し、先行画分から（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール２０．３ｍｇを無色アモルファスとして、後画分より同（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体２１．０ｍｇを無色アモルファスとして得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
上記両化合物をメタノールに溶解し、等モルのＬ−酒石酸を加え溶媒を留去し、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体２８．８ｍｇ及び（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体３０．０ｍｇをそれぞれ白色固体として得た。
実施例５２の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
保持時間１２．０分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．００−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．２７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
保持時間１５．１分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９／１；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．４７（６Ｈ，ｍ），２．７２−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．６０．−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．２７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３６
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジンの製造
１）（３ＲＳ，４ＳＲ）−（１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３イル）−メタノール
製造例３１で得た（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル４５３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ溶液に炭酸カリウム５４０ｍｇ、ベンジルブロミド０．２５ｍＬを加え７０℃で１．５時間攪拌した後、室温に戻し反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルを用いて抽出した。エーテル層は飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて分離精製し（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル４６３ｍｇを得た。得られた化合物を用い、製造例３３−１と同様な方法により反応を行い、表題化合物３６０ｍｇを得た。
２）（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン
製造例１４−２で用いた（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは製造例１４−２と同様の方法により反応を行い、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−メトキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン４３ｍｇを得た。得られた化合物をメタノール３ｍＬに溶解し１０％パラジウム−炭素触媒（ＡＤ）２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温常圧で１５時間攪拌した。反応系を窒素に置換し触媒をセライト濾去した後、溶媒を減圧留去し表題化合物２８ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．２８（５Ｈ，ｍ），３．３３−３．５０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．３２（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４〜５５
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−メトキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−メトキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３６で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物のジアステレオマー混合物２７．６ｍｇを無色アモルファスとして得た。
このジアステレオマー混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ、２本連結；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝２９／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間：３２．０分）から（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシメチル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール１１ｍｇを、後画分（保持時間：３４．４分）から、同（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体１３ｍｇを得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を３Ｒ＊，４Ｓ＊体と、他方を３Ｓ＊，４Ｒ＊体とした。）
上記両化合物をメタノールに溶解し、等モルのＬ−酒石酸を加え溶媒を留去し、各々の酒石酸塩をそれぞれ白色固体として得た。
実施例５４の化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．４８（１１Ｈ，ｍ），３．６２−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５の化合物（３Ｓ＊，４Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２１−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．４８（１１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３７
（３Ｓ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジンの製造
１）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−（１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３イル）−メタノール
製造例３６−１で用いた（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに製造例３１で得た（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルを用いる他は製造例３６−１と同様な反応を行い、表題化合物を得た。
２）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン
上記１で得た化合物０．３６ｇのクロロホルム７ｍＬ溶液にトリエチルアミン３４０μＬおよびメタンスルホニルクロリド１４２μＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム１９８ｍｇを加え８０℃で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて分離精製し表題化合物３９３ｍｇを得た。
３）（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン
上記２で得た化合物３９３ｍｇのテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液に、水０．８ｍＬおよびトリフェニルホスフィン３２２ｍｇを加え２時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア水、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物３５３ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．２０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．４１（９Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３８
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジンの製造
１）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン
製造例３７で得た化合物１８３ｍｇのクロロホルム３ｍＬ溶液にトリエチルアミン２１７μＬおよびメタンスルホニルクロリド７２μＬを加え、室温で４０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて分離精製し表題化合物１９４ｍｇを得た。
２）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン
上記１で得た化合物１９４ｍｇをメタノール７ｍＬに溶解し１０％パラジウム−炭素触媒（ＡＤ）７０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温常圧で１５時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去し表題化合物１７５ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．９４（５Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．３１（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３８で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物６８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８４（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．９４（１０Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．６Ｈｚ），７．０７−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
１）（７Ｒ，９Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン
窒素雰囲気下、実施例５６でテトラブチルアンモニウムフロリド処理を行わないことにより得られた化合物１３０ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム（油性）１８ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した後、ヨードメタン１６μＬを加え室温で１時間攪拌した。その後ヨードメタン１３μＬを追加し室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し表題化合物８０ｍｇを得た。
２）（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩
上記１で得た化合物を用い光学分割を行わない他は実施例９〜１０−２と同様の方法で反応を行い、得られた化合物にエタノール及び等モルのＬ−酒石酸を加えて溶解した後溶媒を減圧留去することにより表題化合物１３ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５１−３．０３（６Ｈ，ｍ），２．７０（６Ｈ，ｓ），３．０３−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３９
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イルメチル）カルバミン酸メチルエステルの製造
１）（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−（１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イルメチル）カルバミン酸メチルエステル
製造例３７で得た（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン９３ｍｇのクロロホルム２ｍＬ溶液にトリエチルアミン１１１μＬおよびクロロ炭酸メチル３７μＬを加え、室温で５０分攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し表題化合物７８ｍｇを得た。
２）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−（４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イルメチル）カルバミン酸メチルエステル
上記１で得た化合物７８ｍｇをメタノール３ｍＬに溶解し１０％パラジウム−炭素触媒（ＡＤ）８０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温常圧で２７時間攪拌した。反応系を窒素に置換し触媒をセライト濾去した後、溶媒を留去し表題化合物５６ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７３−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（５Ｈ，ｍ），７．０２−７．３３（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｓ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例３９で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物２３ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２７−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５１−３．０５（７Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．３１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４０
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−（ジメチルスルファモイルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジンの製造
１）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−３−（ジメチルスルファモイルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン
製造例３７で得た（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−ｏ−トリル−ピペリジン４１ｍｇのクロロホルム１ｍＬ溶液にトリエチルアミン３９μＬおよび塩化ジメチルスルファモイル１８μＬを加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン３９μＬおよび塩化ジメチルスルファモイル１８μＬを追加し、室温で１時間攪拌した。さらに反応液にトリエチルアミン３９μＬおよび塩化ジメチルスルファモイル１８μＬを追加し、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物２７ｍｇを得た。
２）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ジメチルスルファモイルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジンの製造
上記１で得た化合物２７ｍｇをメタノール３ｍＬに溶解し１０％パラジウム−炭素触媒（ＡＤ）３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温常圧で２５時間攪拌した。反応系を窒素に置換し触媒をセライト濾去した後、溶媒を留去し表題化合物２３ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６１（６Ｈ，ｓ），２．５９−３．００（６Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．４０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−（ジメチルスルファモイルアミノ−メチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例４０で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物１３ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６１（６Ｈ，ｓ），２．６３−２．９７（７Ｈ，ｍ），３．０２−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．０３−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．３１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４１
（±）−５−エキソ−ｏ−トリル−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタ ンの製造
１）２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕−５−ヘプテン−２−カルボン酸ベンジルエステル
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕−５−ヘプテン−３−オン６０６ｍｇのジエチルエーテル−テトラヒドロフラン（４：１）２５ｍＬの混合懸濁液を、水素化アルミニウムリチウム１．０６ｇのジエチルエーテル５０ｍＬ溶液に氷冷下加えた。この反応液を５．５時間加熱還流した。室温に冷却した後、水１．０ｍＬ、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬ、水３．０ｍＬにより反応を終結し、この懸濁液にクロロギ酸ベンジルエステル０．９５ｍＬを加え室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液に酢酸エチルおよび水を加えて分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜６／１）で精製し表題化合物１．２５ｇを油状物として得た。
２）（±）−５−エキソ−ｏ−トリル−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン
上記１で得た化合物５７０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．０ｍＬ溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２８７ｍｇ、２−ヨードトルエン０．９５ｍＬ，ピペリジン０．８６ｍＬ、およびギ酸０．２８ｍＬを加え混合物を窒素雰囲気下、８０℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、粗生成物８６５ｍｇを得た。この粗生成物をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、室温にてヨウ化ナトリウム１．８６ｇ、およびトリメチルクロロシラン１．５８ｍＬを加え１０分間撹拌した。１Ｎ塩酸を反応液に加え酢酸エチルで２回洗浄した後、水層を３Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００／１）で精製し、表題化合物１１１ｍｇを油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ），１．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８，１８．６Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．８８−２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｓ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２５（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０〜６１
（７Ｒ，９Ｓ）−７−｛（５Ｒ ＊ ）−エキソ−５−ｏ−トリル−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イルメチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩および（７Ｒ，９Ｓ）−７−｛（５Ｓ ＊ ）−エキソ−５−ｏ−トリル−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イルメチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例４１で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物のジアステレオマー混合物１００ｍを無色アモルファスとして得た。
このジアステレオマー混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ、２本連結；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝９／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、先行画分（保持時間１４．６分）から（７Ｒ，９Ｓ）−７−｛（５Ｓ＊）−エキソ−５−ｏ−トリル−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−２−イルメチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール５１．５ｍｇを、後画分（保持時間１６．２分）から、同（５Ｒ＊）体４５．０ｍｇをそれぞれ白色固体として得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方を５Ｒ＊体、他方を５Ｓ＊体とした。）。上記両化合物をメタノールに溶解し、等モルのＬ−酒石酸を加え溶媒を減圧留去し、各々の酒石酸塩ををそれぞれ白色固体として得た。
実施例６０の化合物（５Ｓ＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．４３（６Ｈ，ｍ），４．１９−４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１０−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１の化合物（５Ｒ＊）体
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．４８（６Ｈ，ｍ），４．１９−４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１０−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４２
（Ｒ）−２−メチル−１−（２−メチルフェニル）ピペラジンの製造
１）（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン
窒素雰囲気下、（Ｒ）−２−メチルピペラジン ５０．０ｇのクロロホルム５００ｍＬ溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１１５ｍＬを１時間で滴下した。反応溶液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物６３．５ｇ無色油状物として得た。
２）（Ｒ）−２−メチル−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１．５０ｇのキシレン９ｍＬ溶液に酢酸パラジウム１５ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．０６１ｍＬ、２−ブロモトルエン１．０８ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムを加え１２０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて分離し粗（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジンを得た。上記化合物のクロロホルム１ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え室温にて３０分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、１Ｎ塩酸１．５ｍＬを加えエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりアルカリ性としクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物２０６ｍｇを褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，Ｓ），２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１９（３Ｈ，ｍ）
実施例６２
（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（Ｒ）−３−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１５で用いた（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−オールの代わりに製造例４２で得た化合物を用いる他は実施例１５と同様の方法により反応を行い、表題化合物３３ｍを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．９８−３．１６（５Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５７（３Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），７．１５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４３
（６ＲＳ，８ＳＲ）−トルエン−４−スルホン酸−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステルの製造
１）３−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジン
２，６−ジクロロニコチン酸６．１６ｇ、カルボニルジイミダゾール６．２５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム３．６４ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて分離精製し表題化合物３．６８ｇを白色固体として得た。
２）３−（２，６−ジクロロ−３−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液３８．０ｍＬのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、その溶液に酢酸エチル３．７１ｍＬを加え、３０分攪拌した。さらにその反応液に上記１で得た化合物４．５８ｇのテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて分離精製し表題化合物２．８２ｇを黄色油状物として得た。
３）２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルメチル）ペント−４−エン酸エチルエステル
１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液１３．７ｍＬのテトラヒドロフラン７０ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、その溶液に上記２で得た化合物２．８２ｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加え、３０分攪拌した。さらにその反応液にアリルブロマイド１．１８ｍＬを加え、４時間かけて−５℃まで徐々に昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて分離精製し表題化合物１．８７ｇを黄色油状物として得た。
４）２−クロロ−８−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
上記３で得た化合物１．８７ｇ、テトラブチルアンモニウムクロリド１．８０ｇ、トリフェニルホスフィン５１１ｍｇ、酢酸カリウム１．９１ｇ、酢酸パラジウム１４６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を１３０℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）にて分離精製し表題化合物３４５ｍｇを黄色油状物として得た。
５）２−クロロ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
上記４で得た化合物３４５ｍｇのメタノール５０ｍＬ溶液を−５０℃に冷却し、その溶液にオゾンガスを３０分攪拌しながら吹き込んだ。反応液にジメチルスルフィド２ｍＬ加え、室温まで昇温した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて分離精製し表題化合物２５１ｍｇを白色固体として得た。
６）（６ＲＳ，８ＳＲ）−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル
製造例６−１で用いた７−ヨードメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルの代わりに上記５で得た化合物を用いる他は製造例６−１と同様な方法により反応を行い、（６ＲＳ，８ＳＲ）−２−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを得た。この化合物を用いて、製造例６−２と同様な方法で反応を行い、表題化合物３４ｍｇを白色固体として得た。
７）（６ＲＳ，８ＳＲ）−８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタノール
製造例６−３で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチルの代わりに上記６で得た化合物を用いる他は製造例６−３と同様な方法で反応を行い、表題化合物５３ｍｇを無色油状物として得た。
８）（６ＲＳ，８ＳＲ）−トルエン−４−スルホン酸−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステル
製造例６−４で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オールの代わりに上記７で得た化合物を用いること及び光学分割を行わないことの他は製造例６−４と同様な方法で反応を行い、表題化合物７３ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（３Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ］＋
実施例６３
（６Ｒ ＊ ，８Ｓ ＊ ）−２−クロロ−６−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールの製法
実施例１４で用いた（６Ｒ，８Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステルの代わりに製造例４３で得た化合物を用い、Ｌ−酒石酸塩化の工程を行わない他は実施例１４と同様の方法により反応を行い、表題化合物のラセミ体混合物１３ｍｇを淡黄色油状物として得た。この混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロパノール＝９／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割し、先行画分（保持時間１０．８分）から（６Ｒ＊，８Ｓ＊）−２−クロロ−６−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール７．０ｍｇを淡黄色油状物として得た。（絶対配置は未同定であるため、便宜上、６Ｒ＊，８Ｓ＊体とした。）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（６Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２（４Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．１７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４４
（６Ｒ ＊ ，８Ｓ ＊ ）−トルエン−４−スルホン酸−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステルの製造
１）２，５−ジクロロニコチン酸メチルエステル
氷冷下、５％次亜塩素酸ナトリウム溶液１７０ｍＬに５０％水酸化ナトリウム溶液３２ｍＬ、２−ヒドロキシニコチン酸１３．９ｇを加え、室温まで昇温しながら２１時間攪拌した後、反応液に亜硫酸ナトリウム１．４０ｇの水５ｍＬ溶液及び濃塩酸５０ｍＬを加えて反応を停止した。析出した固体を濾取し、水及び少量のアセトンを用いて洗浄した後、６５℃に加熱しながら減圧下一晩乾燥した。得られた白色固体に塩化チオニル１００ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．８ｍＬを加えて溶解し、３時間加熱還流させた後、反応液を室温まで冷却した。減圧下塩化チオニルを留去し、得られた残渣にメタノール８０ｍＬを加えた後、再び減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルは飽和食塩水を用いて洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて分離精製し表題化合物９．３３ｇを淡褐色固体として得た。
２）（６Ｓ＊，８Ｒ＊）−［８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタノール及び（６Ｒ＊，８Ｓ＊）−［８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタノール
製造例１０−１で用いた２−クロロニコチノニトリルの代わりに上記１で得た化合物を用いること及び製造例１０−６で用いたトリエチルクロロシランの代わりにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用いる他は製造例１０−１〜１０−７と同様の方法により反応を行い、表題化合物のラセミ体１１９ｍｇを無色油状物として得た。このラセミ体混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロパノール＝３９／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割し、先行画分（保持時間８．８分）から（６Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタノール６０ｍｇを、後画分（保持時間１０．８分）から同（６Ｓ＊，８Ｒ＊）体４７．０ｍｇをそれぞれ無色油状物として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を６Ｒ＊，８Ｓ＊体、他方を６Ｓ＊，８Ｒ＊体とした。）
３）（６Ｒ＊，８Ｓ＊）−トルエン−４−スルホン酸−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステル
製造例６−４で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オールの代わりに上記２で得た（６Ｒ＊，８Ｓ＊）化合物を用いること及び光学分割を行わないことの他は製造例６−４と同様な方法により反応を行い、表題化合物８２ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１６．１Ｈｚ），２．５５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．１Ｈｚ），３．９８−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
（６Ｒ ＊ ，８Ｓ ＊ ）−３−クロロ−６−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製法
実施例１４で用いた（６Ｒ，８Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステル及びスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の代わりに製造例４４で得た（６Ｒ＊，８Ｓ＊）化合物及び製造例５で得た化合物を用い実施例１４と同様の方法により反応を行い、表題化合物１８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．８３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４５
（６Ｒ ＊ ，８Ｓ ＊ ）−トルエン−４−スルホン酸−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステルの製造
１）（６Ｒ＊，８Ｓ＊）−［８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタノール及び（６Ｓ＊，８Ｒ＊）−［８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタノール
製造例１０−１で用いた２−クロロニコチノニトリルの代わりに２−メチルニコチン酸メチルエステルを用いる他は製造例１０−１〜７と同様の方法により反応を行い、表題化合物のラセミ体を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
このラセミ体混合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ、２本連結；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロパノール＝４０／１；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割し、先行画分（保持時間２０．８分）から（６Ｒ＊，８Ｓ＊）−［８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］メタノール９１ｍｇを、後画分（保持時間２３．３分）から同（６Ｓ＊，８Ｒ＊）体８８ｍｇをそれぞれ無色油状物として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を６Ｒ＊，８Ｓ＊体、他方を６Ｓ＊，８Ｒ＊体とした。）
２）（６Ｒ＊，８Ｓ＊）−トルエン−４−スルホン酸−８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステル
製造例６−４で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オールの代わりに上記１で得た（６Ｒ＊，８Ｓ）化合物を用いること及び光学分割を行わないことの他は製造例６−４と同様な方法により反応を行い、表題化合物１２５ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．０５（３Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ）０．８２（９Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
（６Ｒ ＊ ，８Ｓ ＊ ）−２−メチル−６−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イル メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールの製造
実施例１４で用いた（６Ｒ，８Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸−８−トリエチルシラニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルメチルエステル及びスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の代わりに製造例４５で得た化合物及び製造例５で得た化合物を用い実施例１４と同様の方法により反応を行い、表題化合物２４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．３２（６Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４６
トルエン−４−スルホン酸（７Ｒ）−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−７−イルメチルエステル及びトルエン−４−スルホン酸（７Ｓ）−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−７−イルメチルエステルの製造
１）７−アジド−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、製造例１−３で得た化合物２６．１ｇおよび炭酸セシウム４６．９ｇのエタノール４８０ｍＬ溶液に臭素７．４ｍＬを滴下し室温にて３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水および炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗７−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルを黄色油状物として得た。窒素雰囲気下、上記化合物のジメチルスルホキシド２４０ｍＬ溶液にアジ化ナトリウム９．３６ｇを加え室温にて１時間攪拌した。反応液に水および炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）にて分離精製し表題化合物２９．４ｇを橙色油状物として得た。
２）９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−７−カルボン酸エチル
製造例１−５で用いた７−ヨードメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルの代わりに上記１で得た化合物を用いるほかは製造例１−５と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
３）（７Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−９−オンおよび（７Ｒ）−７−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−９−オン
窒素雰囲気下、上記２で得た化合物３．０４ｇおよび水素化ホウ素ナトリウム１．２３ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール５２ｍＬ溶液に９０℃にてメタノール１３ｍＬを滴下し、９０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え溶媒を減圧留去し、メタノールで希釈したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて分離精製し表題化合物のラセミ体１．４２ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６０−８．６２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
得られたラセミ体１．４２ｇは光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＳカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝６／４；流速 ２０ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分（保持時間：４．７分）から、（７Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｃ］アゼピン−９−オン６４５ｍｇを、後画分（保持時間：６．３分）から、同（７Ｒ）−体６３７ｍｇを得た。（各化合物は後述の製造例４８に記載した不斉合成によりその絶対配置を決定した。）
先行画分（７Ｓ）体
保持時間：６．１分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＳカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝３／２；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
後画分（７Ｒ）体
保持時間：９．１分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＳカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝３／２；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
４）トルエン−４−スルホン酸（７Ｓ）−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−７−イルメチルエステル
製造例６−４で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オールの代わりに上記３で得た（７Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−９−オンを用いること及び光学分割を行わないことの他は製造例６−４と同様な方法で反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．６４−８．６６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４７
（７Ｒ）−７−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ ド［２，３−ｃ］アゼピン−９−オンの製造
１）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ビニルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルを用い文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１４６３−１４６６）記載の方法に従って表題化合物５４３ｍｇを無色油状物として得た。
２）３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド１．５５ｇのメタノール１８ｍＬ溶液に３−ブロモ−２−シアノピリジン１．０１ｇを加え、窒素気流下、室温で１．５時間攪拌した後７０℃で２．５時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し２Ｎ塩酸３０ｍＬを加えて室温で４時間攪拌した後反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて分離精製し表題化合物１３５ｍｇを無色油状物として得た。
３）３［２−｛（４Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル｝−エチル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１３０ｍｇのテトラヒドロフラン２．９ｍＬ溶液に氷冷下０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン−テトラヒドロフラン溶液２．３ｍＬを加えて同温で１５分間攪拌した後室温に昇温して更に１時間攪拌した。この反応液に３Ｍリン酸カリウム水溶液０．３９ｍＬ、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム４２ｍｇ、上記２で得た化合物１３５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．８ｍＬ溶液を順次加え、窒素雰囲気下室温で１５時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し表題化合物１７３ｍｇを淡褐色油状物として得た。
４）（７Ｒ）−７−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−９−オン
上記３で得た化合物１６ｍｇに１０％塩酸−メタノール溶液１ｍＬを加え室温で１８時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル０．２２ｍＬに溶解し、トリエチルアミン６２μＬを加え８０℃で１２時間加熱攪拌した後室温まで放冷し、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９９／１〜１９／１）にて分離精製し表題化合物７．４ｍｇを白色固体として得た。この化合物はＨＰＬＣ（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝３／２；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）より９８．７％ｅｅであった。
保持時間９．１分（光学活性カラム、ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＳカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝３／２；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
（７Ｓ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピンの製造
１）（７Ｓ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−９−オン
実施例１１で用いたトルエン−４−スルホン酸−（７Ｒ＊）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステル及びスピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・塩酸塩の代わりに製造例４６で得た化合物及び製造例５で得た化合物を用いることとフマル酸塩化を行わないことの他は実施例１１と同様の方法により反応を行い、表題化合物１８１ｍｇを白色固体として得た。
２）（７Ｓ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン
窒素雰囲気下、上記１で得た化合物１８０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム−テトラヒドロフラン溶液２ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した後、水７６μＬ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液７６μＬ、水２３０μＬを加え反応を停止した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した後、不溶物を酢酸エチルでよく洗浄した。濾液と洗液は合わせて減圧下溶媒を留去した後残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて分離精製し表題化合物７３ｍｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．５Ｈｚ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８，１４．８Ｈｚ），２．８７−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４８
トルエン−４−スルホン酸−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−７−イルメチルエステルの製造
１）５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
製造例１−２で得た化合物１．０ｇのエタノール−水（２：１）４５ｍＬ溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム０．９４ｇ及び酢酸ナトリウム１．１ｇを順次加え、１１０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水に加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物として６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン オキシム１．１ｇを得た。得られた化合物１．０ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液にトリエチルアミン５ｍＬ及び塩化メタンスルホニル０．５ｍＬを順次加えた。反応液を１時間攪拌した後、水に加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で残渣の高極性の副生成物を除いた。
得られた化合物のエタノール−水（１：２）９０ｍＬ溶液に酢酸カリウム５．０ｇを加え、１１０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノールを減圧下留去し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製し、表題化合物４３０ｍｇを得た。
２）７−ヒドロキシメチル−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
上記１の化合物３６７ｍｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に−７８℃にて２．０Ｍリチウムジイソブチルアミド−テトラヒドロフラン溶液４．５ｍＬ及びパラホルムアルデヒド３００ｍｇを加え、室温まで徐々に昇温した。室温にて一晩攪拌した後、反応液を水に加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製し表題化合物１１１ｍｇを得た。
３）トルエン−４−スルホン酸−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−７−イルメチルエステル
製造例６−４で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オールの代わりに上記２で得た化合物を用いること及び光学分割を行わないことの他は製造例６−４と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（３Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
（７ＲＳ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，９−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］アゼピンの製造
１）（７ＲＳ）−７（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
製造例４８で得た化合物１９．７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に製造例５により得られた化合物１５ｍｇを加え、９０℃にて一晩攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４／１）で分離精製し表題化合物１．２ｍｇと７−メチレン−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン１６．６ｍｇを得た。得られた７−メチレン−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン１６．６ｍｇはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し４−ｏ−トリルピペリジン・１塩酸塩２０ｍｇを加え、９０℃にて０．５時間拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４／１）で分離精製し表題化合物１２．１ｍｇを得た。
２）（７ＲＳ）−７−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−イルメチル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン
上記１の化合物１０．１ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に水素化リチウムアルミニウムを過剰量加え、室温にて２２時間攪拌した。反応液を水に加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４／１）で分離精製し表題化合物７．４ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．９３−２．３８（９Ｈ，ｍ），２．６２−３．１４（７Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７６（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．７０（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４９
トルエン−４−スルホン酸（７Ｒ，９Ｓ）−９−メタンスルホニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステルの製造
１）（７Ｒ，９Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール
製造例７−９で得た化合物８５０ｍｇのクロロホルム２２ｍＬ溶液に二酸化マンガン４．２５ｇを加え、窒素雰囲気下室温で６時間攪拌した後、不溶物をセライト濾去した。セライト層は酢酸エチルを用いて洗浄後、濾液と洗液は合わせて減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／３）にて分離精製し（７Ｒ）−７−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン７９８ｍｇを無色油状物として得た。
得られた化合物７９８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、イミダゾール１．１４ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３．０７ｇを加え、室温で７時間攪拌した後、反応液を水で希釈し酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜３／２）にて分離精製し（７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン７０８ｍｇを無色油状物として得た。
得られた化合物７０８ｍｇをメタノール１２ｍＬに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１７８ｍｇを加え同温で３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に戻した。反応液は水で希釈し酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて分離精製し表題化合物４７１ｍｇを無色油状物として得た。
２）（７Ｒ，９Ｓ）−９−アジド−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
上記１で得た化合物５６６ｍｇの酢酸エチル９．２ｍＬ溶液に氷冷下トリエチルアミン０．７７ｍＬ、メタンスルホニルクロリド０．２９ｍＬを加え、同温で４０分間攪拌した後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬに溶解しアジ化ナトリウム５９８ｍｇを加え窒素雰囲気下９０℃で３時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し水で希釈して酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３３／１〜１９／１）にて分離精製し表題化合物４２１ｍｇを無色油状物として得た。
３）Ｎ−［（７Ｒ，９Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル］メタンスルホンアミド
上記２で得た化合物４２１ｍｇの酢酸エチル６．４ｍＬ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒４００ｍｇを加え水素雰囲気下、室温常圧で２時間攪拌した後、反応系を窒素に置換し触媒をセライト濾去した。セライト層は酢酸エチル及びメタノールを用いて洗い、濾液と洗液を合わせて減圧下溶媒を留去することにより粗（７Ｒ，９Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン３０３ｍｇを得た。得られた化合物５０ｍｇを酢酸エチル１．０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン６９μＬ、メタンスルホニルクロリド２５μＬを順次加え同温で１時間攪拌した。反応液は水で希釈して酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）にて分離精製し表題化合物５０ｍｇを無色油状物として得た。
４）Ｎ−［（７Ｒ，９Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル］メタンスルホンアミド
上記３で得た化合物５０ｍｇに１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液０．６５ｍＬを加えて溶解し、室温で４時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４〜酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物３３ｍｇを淡褐色油状物として得た。
５）トルエン−４−スルホン酸（７Ｒ，９Ｓ）−９−メタンスルホニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イルメチルエステル
製造例６−４で用いた（７ＲＳ，９ＳＲ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−メタン−１−オールの代わりに上記４で得た化合物を用いること及び光学分割を行わないことの他は製造例６−４と同様な方法で反応を行い、表題化合物３９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，８．２，１４．０Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．７，１５．２Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．０Ｈｚ），４．７５−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．５Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
Ｎ−｛（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル｝メタンスルホンアミド・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１１で用いたトルエン−４−スルホン酸−（７Ｒ＊）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９，２’−［１，３］−ジオキソラン］−７−イルメチルエステル及びスピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］・１塩酸塩の代わりに製造例４９で得た化合物及び製造例２６で得た（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オールを用いることとフマル酸の代わりにＬ−酒石酸を用いることの他は実施例１１と同様の方法により反応を行い、残渣を再びエタノールに溶解しヘプタンを加えて固化させることにより表題化合物２３ｍｇを白色固体として得た。
融点：１１９−１２８℃
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５０
３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］の製造
１）３’−オキソ−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−カルボン酸ベンジル
製造例１７の途中で得られた８−ベンジル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン３．１３ｇのメタノール１５０ｍＬ溶液に７．５％パラジウム−炭素２．０ｇを加え水素雰囲気下、室温常圧にて２時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。
上記で得られた残渣のクロロホルム１００ｍＬ溶液にトリエチルアミン２．１ｍＬ及びクロロギ酸ベンジル１．７ｍＬを順次加え、室温にて１５時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で分離精製し、表題化合物２．３ｇを白色固体として得た。
２）３’−メトキシ−３’−メチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−カルボン酸ベンジル
窒素雰囲気下、上記１で得られた化合物のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に０℃にて０．８９Ｍの臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液１４ｍＬを滴下し、０℃にて４５分攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
上記で得られた残渣のテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液にヨウ化メチル０．５６ｍＬ及び水素化ナトリウム、油状（６０〜７２％）を順次加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で分離精製し、表題化合物１．１７ｇを淡黄色油状物として得た。
３）３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−カルボン酸ベンジル
窒素雰囲気下、上記２で得られた化合物の塩化メチレン２０ｍＬ溶液に−７８℃にて１．０Ｍのジメチル亜鉛−ヘキサン溶液６ｍＬを滴下し、−７８℃にて１０分攪拌した。反応液に１．０Ｍの塩化チタン−塩化メチレン溶液６ｍＬを滴下し、３０分かけて室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液をクロロホルムで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で分離精製し、表題化合物０．７４ｇを白色固体として得た。
４）３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］
上記３で得られた化合物のメタノール２０ｍＬ溶液に７．５％パラジウム−炭素０．５ｇを加え水素雰囲気下、室温常圧にて２時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をクロロホルム−イソプロピルエーテルで再結晶し、表題化合物４４４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），２．１２−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．０Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｂｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールの製造
実施例１４で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の代わりに製造例５０で得られた化合物を用いることとＬ−酒石酸塩化を行わない他は実施例１４と同様な方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（６Ｈ，ｓ），１．７５−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．３７（７Ｈ，ｍ），２．４４−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．７Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４１−８．３７（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５１
５’−フルオロ−３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］の製造
製造例５０で用いた８−ベンジル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−３’−オンの代わりに製造例１８の途中で得られた８−ベンジル−４’−クロロ−５’−フルオロ−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−３’−オンを用いる他は製造例５０と同様の方法により反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．２２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｂｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（５’−フルオロ−３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール・１Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１４で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の代わりに製造例５１で得られた化合物を用いる他は実施例１４と同様な方法により反応を行い、残渣を再びエタノールに溶解しヘプタンを加えて固化させることにより表題化合物を白色固体として得た。
融点：１２６−１４１℃
以降の帰属は遊離アミンを用いて行った。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（６Ｈ，ｓ），１．８０−２．３９（１３Ｈ，ｍ），２．４７−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５２
（１Ｓ ＊ ，２Ｒ ＊ ，３Ｒ ＊ ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オールの製造
１）３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２５−１で用いた４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに製造例８−２で得た化合物を用いる他は製造例２５−１〜２と同様な方法により反応を行い、表題化合物１１．８ｇを淡黄色油状物として得た。
２）３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
窒素雰囲気下、上記１で得られた化合物１１．８ｇと水素化リチウムアルミニウム５．３１ｇのテトラヒドロフラン１７５ｍＬ縣濁液を２時間還流した。反応液を氷冷し、水５．５ｍＬ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．５ｍＬ、水１６．５ｍＬを順次加え、不溶物を濾去した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で分離精製し、表題化合物１．６５ｇを白色固体として得た。
３）（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
窒素雰囲気下、上記２で得られた化合物５．４９ｇのテトラヒドロフラン２２ｍＬ溶液に室温にて１．０７Ｍのボラン−テトラヒドロフラン溶液１０２ｍＬを滴下し、１２時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却し水３６ｍＬ、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１４５ｍＬ、３０％過酸化水素水１４５ｍＬを加え８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液４００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０〜０／１０）で分離精製し、表題化合物１．８５ｇを白色固体として得た。
４）酢酸（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル
上記３で得られた化合物のクロロホルム６２ｍＬ溶液にトリエチルアミン５．２ｍＬ、無水酢酸１．４ｍＬ、ジメチルアミノピリジン１５３ｍｇを順次加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で分離精製し、表題化合物３．９３ｇを無色油状物として得た。
５）（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
製造例２２−３で用いた１、１’−ジメチル−スピロ［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］の代わりに上記４で得られた化合物を用いる他は製造例２２−３と同様な方法により反応を行い、（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オールを白色固体として得た。得られたラセミ体１．２７ｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＤカラム、５ｃｍ×５０ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝７５／２５；流速 １５０ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分から、（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール１．５４ｇを淡黄色固体として、後画分から、同（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）体１．１４ｇを白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊体と、他方を１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊体とした。）
先行画分（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）体
保持時間２．８分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝７５／２５；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５１−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．９１−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３，８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
後画分（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）体
保持時間１１．７分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＲＡＬＣＰＡＫ ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝７５／２５；流速 １ｍＬ／ｍｉｎ）
１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
実施例７１
（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（１Ｓ ＊ ，２Ｒ ＊ ，３Ｒ ＊ ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール・１塩酸塩の製造
実施例１４で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・１塩酸塩の代わりに製造例５２で得られた化合物を用いることとＬ−酒石酸の代わりに４Ｎ塩酸−酢酸エチルを用いる他は実施例１４と同様な方法により反応を行い、残渣を再びエタノールに溶解しヘプタンを加えて結晶化することにより表題化合物１．０４ｇを白色固体として得た。
融点：２３８℃（分解）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３，８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
この化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。

Claims (29)

  1. 一般式［Ｉ］
    Figure 2005085228
    ［式中、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ５）−又は−Ｎ−を表し、但しＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうち少なくとも１つは−Ｎ−であり、
    Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８は、各々独立して、−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ−を表し、
    Ｒ１及びＲ１’は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルアミノ基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ１’が一緒になってオキソ基又はＣ１−３アルキレンケタール基を形成し、
    Ｒ２は、水素原子若しくは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２と、Ｒ２’若しくはＲ３’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
    Ｒ２’は、水素原子若しくは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２’と、Ｒ２若しくはＲ３とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
    Ｒ３は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキルアミノ基、シアノ基若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３と、Ｒ３’若しくはＲ２’とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
    Ｒ３’は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキルアミノ基、シアノ基若しくはグループ［α］からなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３’と、Ｒ３若しくはＲ２とが一緒になって、Ｃ１−３アルキレン基若しくはオキシＣ１−３アルキレン基を形成し、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基を表すか、又はＺが−Ｃ（Ｒ７）−である場合、Ｒ４とＲ７とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−若しくは−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ８）−を形成し、
    Ｒ５は、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルアミノ基又はシアノ基を表し、
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表し、
    Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基を表すか、又はＲ７とＲ４とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）−、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−若しくは−ＣＨ（Ｒ８）−Ｎ（Ｒ９）−を形成し、
    Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、水素原子、水酸基、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表し、
    Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基又はホルミル基を表し、
    Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基又はオキサゾリル基を表し、
    Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−を表し、
    Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒａ）−を表し、
    Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−を表し、
    ｎは、０又は１の整数を表す。
    グループα：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルＣ１−６アルキルアミノ基、スルファモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基］で表されるシクロアルカノピリジン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩。
  2. Ａ４が−Ｎ−であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３が、いずれも−Ｃ（Ｒ５）−である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  3. Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８が、いずれも−Ｃ（Ｒ６）−である請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  4. Ａ７が、−Ｎ−であり、Ａ５、Ａ６及びＡ８が、いずれも−Ｃ（Ｒ６）−である請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  5. Ｒ６が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メチルカルボニル基、メトキシメチル基、ホルミル基及びシアノ基からなる群から選択される、請求項３又は請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  6. Ｒ１及びＲ１’が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基、メチルスルホニルアミノ基及びメチルカルボニルアミノ基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  7. Ｒ１及びＲ１’が一緒になって、オキソ基又はエチレンケタール基を形成する、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  8. Ｒ２及びＲ２’が、いずれも水素原子である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  9. Ｒ２とＲ２’とが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  10. Ｒ３及びＲ３’が、水素原子、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基、メタンスルホニルメチルアミノメチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基及びジメチルスルファモイルアミノメチル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  11. Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基、ホルミル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  12. Ｒ４とＲ７とが一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を形成する、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  13. Ｚが、−Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｒ７が、水素原子、フッ素原子及びメチル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  14. Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  15. ｎ＝０である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  16. ｎ＝１であり、かつＹが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  17. ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−（スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
    ・（６Ｒ，８Ｓ）−６−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール）、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−（６’−アザ−５’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
    ・（６Ｒ，８Ｓ）−６−（３，３−ジメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−オール、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−（１−メチルスピロ−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、
    ・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［４−（２−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
    ・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オール、
    ・（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール、
    ・Ｎ−｛（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル｝メタンスルホンアミド、
    ・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（５’−フルオロ−３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール、及び
    ・（６Ｒ，８Ｓ）−６−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  18. （７Ｒ，９Ｓ）−７−〔（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イルメチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−９−オールである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  19. （７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  20. （７Ｒ，９Ｓ）−７−（６’−アザ−５’−フルオロ−スピロ［８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタ−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−８−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  21. （７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  22. （６Ｒ，８Ｓ）−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  23. Ｎ−｛（７Ｒ，９Ｓ）−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル｝メタンスルホンアミドである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  24. （６Ｒ，８Ｓ）−６−［（５’−フルオロ−３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−６’−アザスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソベンゾフラン］−８−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  25. （６Ｒ，８Ｓ）−６−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
  26. 一般式［Ｉ］で表される化合物を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。
  27. 一般式［Ｉ］で表される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含んで成る医薬組成物。
  28. 一般式［Ｉ］で表される化合物を有効成分として含有する、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬。
  29. 一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、
    １）一般式［ＩＩ］
    Figure 2005085228
    ［式中、Ｌは、脱離基を表し、Ｒ１Ｐは、保護基を有していてもよいＲ１を表し、Ｒ１Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ１’を表し、Ａ１Ｐは、保護基を有していてもよいＡ１を表し、Ａ２Ｐは、保護基を有していてもよいＡ２を表し、Ａ３Ｐは、保護基を有していてもよいＡ３を表し、Ａ４Ｐは、保護基を有していてもよいＡ４を表し、Ｘ、Ｙ及びｎは、請求項１に同じである］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
    Figure 2005085228
    ［式中、Ｒ２Ｐは、保護基を有していてもよいＲ２を表し、Ｒ２Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ２’を表し、Ｒ３Ｐは、保護基を有していてもよいＲ３を表し、Ｒ３Ｐ’は、保護基を有していてもよいＲ３’を表し、Ｒ４Ｐは、保護基を有していてもよいＲ４を表し、Ａ５Ｐは、保護基を有していてもよいＡ５を表し、Ａ６Ｐは、保護基を有していてもよいＡ６を表し、Ａ７Ｐは、保護基を有していてもよいＡ７を表し、Ａ８Ｐは、保護基を有していてもよいＡ８を表し、Ｚは、請求項１に同じである］で表される化合物を縮合する工程、
    ２）前記工程で得られた化合物が保護基を有する場合は、保護基を除去する工程、を包含する方法。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1943250A1 (en) 2005-09-09 2008-07-16 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
CN101778632B (zh) 2007-06-22 2012-02-29 东丽株式会社 综合失调症的治疗或预防药
DE102008001932A1 (de) 2008-05-21 2009-11-26 Bayer Cropscience Ag Substiuierte Spiroisoxazoline
JP5052534B2 (ja) * 2009-01-08 2012-10-17 株式会社ブリヂストン 光硬化性転写シート、及びこれを用いた凹凸パターンの形成方法
US8314117B2 (en) 2009-10-14 2012-11-20 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
SI2820016T1 (sl) 2012-02-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5h- ciklohepta (b)piridin-9-il-4-(2-okso-2, 3-dihidro-1h-imidazo(4,5-b) piridin-1-il) piperidin-1-karboksilat, hemisulfatna sol
US20230159519A1 (en) 2019-12-19 2023-05-25 Debiopharm International S.A. Novel compounds and their use
CN114805206A (zh) * 2021-01-27 2022-07-29 奥锐特药业(天津)有限公司 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027815A2 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham Spa N-substituted azacycles, their preparation and their use as orl-1 receptor ligands
WO2001039723A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
WO2001083454A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-08 Glaxosmithkline S.P.A. Benzosuberonylpiperidine compounds as analgesics
WO2003035622A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
WO2003040099A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Glaxosmithkline S.P.A. Preparation of benzosuberonylpiperidine compounds
WO2003064425A1 (en) * 2002-01-28 2003-08-07 Pfizer Japan Inc. N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
JP2005289816A (ja) 2002-05-14 2005-10-20 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027815A2 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham Spa N-substituted azacycles, their preparation and their use as orl-1 receptor ligands
WO2001039723A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
WO2001083454A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-08 Glaxosmithkline S.P.A. Benzosuberonylpiperidine compounds as analgesics
WO2003035622A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
WO2003040099A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Glaxosmithkline S.P.A. Preparation of benzosuberonylpiperidine compounds
WO2003064425A1 (en) * 2002-01-28 2003-08-07 Pfizer Japan Inc. N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor

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