CN1930145B - 环烷吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下述通式[I]表示的环烷吡啶衍生物。[式中，A1～A4各自独立，表示-C(R5)-或-N-，其中，A1～A4中的至少一个为-N-；A5～A8各自独立，表示-C(R6)-或-N-；X表示-CH2-、-CH(OH)-、-N(Ra)-、-O-、-S-或-SO2-；Y表示-CH2-或-N(Ra)-；Z表示-C(R7)-或-N-；n表示0或1，R1～R4为氢原子等基团]。该化合物起孤啡肽受体拮抗药的作用，对与孤啡肽受体有关的疾病，例如克服麻醉性镇痛药的耐受性的药是有用的。通式[I]

Description

环烷吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及一种新化合物环烷吡啶衍生物。该化合物具有抑制孤啡肽(nociceptin)与孤啡肽受体ORL1(阿片样受体-1受体)结合的作用，作为与孤啡肽受体相关的作用，例如，作为与疼痛或食欲的调节或记忆、学习等相关的药物是有用的。
背景技术
孤啡肽(与orphanin FQ为同一物质)是具有与阿片肽类似结构的包含17个氨基酸单元的肽。可以认为孤啡肽具有如下作用：对伤害刺激的反应性的增强活性、增进食欲的活性、使空间学习能力降低的活性、对传统的阿片激动药的镇痛作用的拮抗作用、抑制多巴胺释放作用、水利尿作用、血管扩张作用、全身血压下降作用等，并且在脑内通过孤啡肽受体ORL1参与疼痛或食欲的调节，或参与记忆、学习等[参照：Nature，Vol.377，532(1995)；Society for Neuroscience，Vol.22，455(1996)；NeuroReport，Vol.8，423(1997)；Eur.J.Neuroscience，Vol.9，194(1997)；Neuroscience，Vol.75，1(1996)；ibid.，333(1996)；life science，Vol.60，PL15(1997)；ibid.，PL141(1997)；Proceedings forNational academy of sciences，Vol.94，14858(1997)]。
另外，已知对于孤啡肽受体ORL1的表达被阻止的基因敲除小鼠，可减弱吗啡耐受性或提高记忆、学习能力[参照：Neuroscience Letters，Vol.237，136(1997)；Nature，Vol.394，577(1998)]。
另外还报道了孤啡肽本身引起如在吗啡停药时见到的戒断症状样症状，以及非肽性的孤啡肽受体拮抗剂改善吗啡耐药性、依赖性、停药综合症样症状[参照：Psychopharmacology，Vol.151，344-350(2000)，Journal of Neuroscience，Vol.20，7640(2000)]。
另一方面，在孤啡肽前体蛋白质缺失的小鼠中，显示了焦虑样作用以及对应激的反应变化[参照Proceedings for National academy ofsciences，Vol.96，10444(1999)]。
因此，特异性地抑制孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的物质作为如下的药物是有效的：对伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿病、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药的耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药综合症的药；镇痛作用增强药；减肥药或食欲调节药；以衰老、脑血管障碍和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等。
作为特异性地抑制孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的物质，在例如WO99/029696号、WO00/27815号、WO01/83454号、WO03/40099号、WO03/64425号中有公开。这些化合物都具有在苯骨架上稠合环烷烃的骨架，但在本发明中，是在吡啶骨架上稠合环烷烃，骨架不同。
另一方面，在Tetrahedron Letters，2000年，41卷，9829～9833页中公开了具有下述结构的化合物。
该化合物是作为氟哌啶醇的衍生物而开发的，作用机理与本发明的化合物不同。
专利文献1：WO99/029696号
专利文献2：WO00/27815号
专利文献3：WO01/83454号
专利文献4：WO03/40099号
专利文献5：WO03/64425号
非专利文献1：Tetrahedron Letters，2000年，41卷，9829～9833页
发明内容
本发明人对抑制孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的化合物进行了深入研究，结果发现，在吡啶骨架和环烷烃稠合得到的环烷吡啶骨架上结合特定的胺得到的化合物具有拮抗孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的作用，而且，对孤啡肽受体的选择性高并且没有副作用，作为药物具有极其优异的特性，作为与孤啡肽受体相关的各种疾病的治疗药等是有效的，基于这样的发现完成了本发明。
即，本发明的目的在于提供：
(1)通式[I]表示的环烷吡啶衍生物或其可药用盐，
[式中，
A1、A2、A3和A4各自独立，表示-C(R5)-或-N-，但A1、A2、A3和A4中的至少一个为-N-；
A5、A6、A7和A8各自独立，表示-C(R6)-或-N-；
R1和R1’各自独立，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基、氨基甲酰氨基、(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、吡唑基、三唑基、噁唑基、或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R1和R1’一起形成氧代基或C1-3亚烷基缩酮基；
R2表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2与R2’或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；
R2’表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2’与R2或R3一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；
R3表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3与R3’或R2’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；
R3’表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3’与R3或R2一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；
R4表示氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基，或者，当Z为-C(R7)-时，R4和R7一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-N(R9)-CH(R9)-；
R5表示氢原子、羟基、氟原子、氯原子、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6)烷基氨基或氰基；
R6表示氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基；
R7表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R7和R4一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-CH(R8)-N(R9)-；
R8和R8’各自独立，表示氢原子、羟基、可以具有羟基的C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基；
R9表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基或甲酰基；
Ra表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、吡唑基、三唑基、噁唑基；
X表示-CH2-、-CH(OH)-、-N(Ra)-、-O-、-S-或-SO2-；
Y表示-CH2-或-N(Ra)-；
Z表示-C(R7)-或-N-；
n表示0或1的整数。
组α：卤原子、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰氨基、二C1-6烷基氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、氨磺酰氧基、C1-6烷基氨磺酰氧基、二C1-6烷基氨磺酰氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、二C1-6烷基氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基氨基、氨基甲酰氧基、C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基以及C1-6烷基磺酰氧基]。
另外，本发明还提供：
(2)以通式[I]表示的化合物为有效成分的孤啡肽受体拮抗药；
(3)含有通式[I]表示的化合物以及可药用添加剂的药物组合物；
(4)含有通式[I]表示的化合物作为有效成分的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以衰老、脑血管疾病和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意力缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病(退行性神経変性疾患)治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；或低血压治疗药；
(5)通式[I]表示的化合物的制备方法，该方法包括：
1)通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物缩合的步骤，
[式中，L表示离去基团，R1P表示可以具有保护基团的R1，R1P’表示可以具有保护基团的R1’，A1P表示可以具有保护基团的A1，A2P表示可以具有保护基团的A2，A3P表示可以具有保护基团的A3，A4P表示可以具有保护基团的A4，X、Y以及n与(1)中相同]；
[式中，R2P表示可以具有保护基团的R2，R2P’表示可以具有保护基团的R2’，R3P表示可以具有保护基团的R3，R3P’表示可以具有保护基团的R3’，R4P表示可以具有保护基团的R4，A5P表示可以具有保护基团的A5，A6P表示可以具有保护基团的A6，A7P表示可以具有保护基团的A7，A8P表示可以具有保护基团的A8，Z与(1)中相同]；
2)在上述步骤中得到的化合物具有保护基团时，除去保护基团的步骤。
在本说明书中，
作为“卤原子”，可以举出氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。
“低级烷基”包括C1～6的直链状或C3～6的支链状烷基，具体地，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
“低级环烷基”包括C3～6环烷基，具体地，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
“氧代基”是指与有机化合物中的碳原子一起形成羰基(C＝O)的基团(＝O)，例如R1或R1’的情况，是指R1或R1’一起和与它们键合的碳原子形成羰基的情况。
“根据情况可以被氟原子取代的低级烷基”包括低级烷基或低级烷基的部分氢原子或全部氢原子被氟原子取代的低级烷基，作为后者的被氟原子取代的低级烷基，可以举出例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。
“根据情况可以被氟原子取代的低级烷氧基”包括在氧原子上结合低级烷基或被氟原子取代的低级烷基的基团，具体地，作为低级烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等，另外，作为被氟原子取代的低级烷氧基，可以举出例如氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“单低级烷基氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等。
“二低级烷基氨基”是氨基(-NH2)的2个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二正丙基氨基、甲基正丙基氨基、二异丙基氨基等。
“低级烷氧羰基”是在羰基(-CO-)上结合低级烷氧基的基团，包括C1～6的烷氧羰基，具体地，可以举出例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基等。
“(低级烷氧羰基)氨基”是在氨基(-NH2)上结合低级烷氧羰基的基团，包括C1～6的烷氧羰基氨基，具体地，可以举出例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、正丁氧羰基氨基、异丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、正戊氧羰基氨基等。
“(低级烷氧羰基)低级烷基氨基”是结合低级烷氧羰基代替单低级烷基氨基的氮原子上的氢原子的基团，具体地，可以举出例如(甲氧羰基)甲氨基、(乙氧羰基)甲氨基、(正丙氧羰基)甲氨基等。
“低级烷基羰基”是在羰基(-CO-)上结合低级烷基的基团，包括C1～6的烷基羰基，具体地，可以举出例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。
“低级烷基羰基氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被低级烷基羰基取代的基团，具体地，可以举出例如乙酰氨基、丙酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、三甲基乙酰氨基等。
“(低级烷基羰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被低级烷基羰基取代的基团，具体地，可以举出例如(甲基羰基)甲基氨基、(乙基羰基)甲基氨基、(正丙基羰基)甲基氨基等。
“低级烷基羰氧基”是在氧原子上结合低级烷基羰基的基团，具体地，可以举出例如乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基等。
“单低级烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基(-CONH2)的1个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
“二低级烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基(-CONH2)的2个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二正丙基氨基甲酰基、甲基正丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
“单低级烷基氨基甲酰氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被单低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如甲基氨基甲酰氨基、乙基氨基甲酰氨基、正丙基氨基甲酰氨基、异丙基氨基甲酰氨基、正丁基氨基甲酰氨基、仲丁基氨基甲酰氨基、叔丁基氨基甲酰氨基等。
“二低级烷基氨基甲酰氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被二低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基甲酰氨基、二乙基氨基甲酰氨基、二正丙基氨基甲酰氨基、二异丙基氨基甲酰氨基、二正丁基氨基甲酰氨基、二仲丁基氨基甲酰氨基、二叔丁基氨基甲酰氨基等。
“(单低级烷基氨基甲酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被单低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(单甲基氨基甲酰基)甲氨基、(单乙基氨基甲酰基)甲氨基、(单正丙基氨基甲酰基)甲氨基等。
“(二低级烷基氨基甲酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被二低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(二甲基氨基甲酰基)甲氨基、(二乙基氨基甲酰基)甲氨基、(二正丙基氨基甲酰基)甲氨基等。
“单低级烷基氨基甲酰氧基”是在氧原子上结合单低级烷基氨基甲酰基的基团，具体地，可以举出例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、正丙基氨基甲酰氧基、异丙基氨基甲酰氧基、正丁基氨基甲酰氧基、仲丁基氨基甲酰氧基、叔丁基氨基甲酰氧基等。
“二低级烷基氨基甲酰氧基”是在氧原子上结合二低级烷基氨基甲酰基的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基、乙基甲基氨基甲酰氧基、二正丙基氨基甲酰氧基、甲基正丙基氨基甲酰氧基、二异丙基氨基甲酰氧基等。
“低级烷基磺酰基”是在磺酰基(-SO2)上结合低级烷基的基团，具体地，可以举出例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基等。
“低级烷基磺酰氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被低级烷基磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基等。
“单低级烷基氨磺酰基”是氨磺酰基(-SO2NH2)的1个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如单甲基氨磺酰基、单乙基氨磺酰基、单正丙基氨磺酰基、单异丙基氨磺酰基、单正丁基氨磺酰基、单仲丁基氨磺酰基、单叔丁基氨磺酰基等。
“二低级烷基氨磺酰基”是氨磺酰基(-SO2NH2)的2个氢原子分别被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二正丙基氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、二正丁基氨磺酰基、二仲丁基氨磺酰基、二叔丁基氨磺酰基等。
“(单低级烷基氨磺酰基)氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被单低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(单甲基氨磺酰基)氨基、(单乙基氨磺酰基)氨基、(单正丙基氨磺酰基)氨基、(单异丙基氨磺酰基)氨基、(单正丁基氨磺酰基)氨基、(单仲丁基氨磺酰基)氨基、(单叔丁基氨磺酰基)氨基等。
“(二低级烷基氨磺酰基)氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被二低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺酰基)氨基、(乙基甲基氨磺酰基)氨基、(二正丙基氨磺酰基)氨基、(甲基正丙基氨磺酰基)氨基、(二异丙基氨磺酰基)氨基等。
“(单低级烷基氨磺酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被单低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(单甲基氨磺酰基)甲氨基、(单乙基氨磺酰基)甲氨基、(单正丙基氨磺酰基)甲氨基等。
“(二低级烷基氨磺酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被二低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(二甲基氨磺酰基)甲氨基、(二乙基氨磺酰基)甲氨基、(二正丙基氨磺酰基)甲氨基等。
作为选自组α的取代基，可以举出卤原子、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰氨基、二C1-6烷基氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、氨磺酰氧基、C1-6烷基氨磺酰氧基、二C1-6烷基氨磺酰氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、二C1-6烷基氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基、氨基甲酰氧基、C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基以及C1-6烷基磺酰氧基。
以下，举出具体例子更加详细地说明本发明的化合物。
在通式[I]中，
A1、A2、A3和A4各自独立，表示-C(R5)-或-N-，其中，A1、A2、A3和A4中的至少一个为-N-，优选任何一个为-N-。
作为R5，可以举出氢原子、羟基、氟原子、氯原子、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6)烷基氨基、氰基等，优选推荐氢原子、羟基、氟原子、氯原子、甲基等。
作为A1、A2、A3和A4，具体地，可以举出：
·A1为-N-，A2、A3和A4为-C(R5)-
·A2为-N-，A1、A3和A4为-C(R5)-
·A3为-N-，A1、A2和A4为-C(R5)-
·A4为-N-，A1、A2和A4为-C(R5)-等。
其中，优选A4为-N-，A1、A2和A3为-C(R5)-，特别推荐A4为-N-，A1、A2和A3为-CH-、-CCl-或-C(CH3)-。
A5、A6、A7和A8各自独立，表示-C(R6)-或-N-。
作为R6，可以举出氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基(特别是对于A6、A7位)、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基等。
作为R6，优选推荐氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲基羰基、甲氧甲基、甲酰基、氰基等。
作为A5、A6、A7和A8，具体地，可以举出：
·A5、A6、A7和A8为-C(R6)-
·A5为-N-，A6、A7和A8为-C(R6)-
·A6为-N-，A6、A7和A8为-C(R6)-
·A7为-N-，A5、A6和A8为-C(R6)-
·A8为-N-，A5、A6和A7为-C(R6)-等，特别推荐：
·A5、A6、A7和A8均为-C(R6)-；
·A7为-N-，并且A5、A6和A8为-C(R6)-；
·A5为-CH-；
·A6为-CH-或-CF-；
·A7为-CH-；
·A8为-CH-、-CF-、-CCl-、-C(CH3)-、-C(CN)-、-C(CHO)-或-C(CF3)-；
·A5、A6、A7和A8为选自-CH-、-CF-、-CCl-、-C(CH3)-、-C(CN)-、-C(CHO)-以及-C(CF3)-中的基团；
·A7为-N-，A5、A6和A8为选自-CH-、-CF-、-C(CH3)-、-C(CN)-、-C(CHO)-以及-C(CF3)-中的基团。
作为R1和R1’，各自独立，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰C1-6烷基氨基、氨基甲酰氨基、(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、吡唑基、三唑基、噁唑基、或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R1和R1’一起形成氧代基或C1-3亚烷基缩酮基。
作为选自组[α]的取代基，具体地，可以举出氟原子、氯原子等卤原子；羟基；甲基羰基、乙基羰基等C1-6烷基羰基；甲基羰氧基、乙基羰氧基等C1-6烷基羰氧基；甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等C1-6烷基羰基氨基；甲基羰基甲氨基、乙基羰基甲氨基等C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基；甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基；甲氧羰基、乙氧羰基等C1-6烷氧羰基；甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基等C1-6烷氧羰基氨基；甲氧羰基甲氨基、乙氧羰基甲氨基等C1-6烷氧羰基C1-6烷基氨基；甲氨基、乙氨基等C1-6烷基氨基；二甲基氨基、二乙基氨基等二C1-6烷基氨基；氨磺酰基；甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基等C1-6烷基氨磺酰基；二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基等二C1-6烷基氨磺酰基；氨磺酰氨基；甲基氨磺酰氨基、乙基氨磺酰氨基等C1-6烷基氨磺酰氨基；二甲基氨磺酰氨基、二乙基氨磺酰氨基等二C1-6烷基氨磺酰氨基；甲基氨磺酰甲氨基、乙基氨磺酰甲氨基等C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基；二甲基氨磺酰甲氨基、二乙基氨磺酰甲氨基等二C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基；氨磺酰氧基；甲基氨磺酰氧基、乙基氨磺酰氧基等C1-6烷基氨磺酰氧基；二甲基氨磺酰氧基、二乙基氨磺酰氧基等二C1-6烷基氨磺酰氧基；氨基甲酰基；甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等C1-6烷基氨基甲酰基；二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等二C1-6烷基氨基甲酰基；氨基甲酰氨基；甲基氨基甲酰氨基、乙基氨基甲酰氨基等C1-6烷基氨基甲酰氨基；二甲基氨基甲酰氨基、二乙基氨基甲酰氨基等二C1-6烷基氨基甲酰氨基；甲基氨基甲酰甲氨基、乙基氨基甲酰甲氨基等C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基；二甲基氨基甲酰甲氨基、二乙基氨基甲酰甲氨基等二C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基；氨基甲酰氧基；甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等C1-6烷基氨基甲酰氧基；二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基等二C1-6烷基氨基甲酰氧基；甲磺酰基、乙磺酰基等C1-6烷基磺酰基；甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等C1-6烷基磺酰氨基；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等C1-6烷基磺酰氧基。
作为具体的R1或R1’，可以举出氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、甲基羰基、乙基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、吡唑基、三唑基、噁唑基等。
作为R1和R1’一起形成的基团，可以举出氧代基、亚乙基缩酮基等。
作为R1或R1’，优选推荐氢原子、羟基、甲基、甲氧基、甲磺酰氨基、甲基羰基氨基、氧代基、亚乙基缩酮基等。
作为R2，表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2与R2’或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。
作为具体的R2，可以举出氢原子、甲基、乙基等。
作为R2与R2’或R3一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。
作为R2，优选推荐氢原子，作为R2与R2’或R3一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，优选推荐-CH2CH2-。
作为R2’，表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2’与R2或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。
作为具体的R2’，可以举出氢原子、甲基、乙基等，作为R2’与R2或R3’一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。
作为R2’，优选推荐氢原子，作为R2’与R2或R3’一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，优选推荐-CH2CH2-。
作为R3，表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3与R3’或R2’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。
作为具体的R3，推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基甲磺酰基、乙磺酰基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、甲磺酰甲氨基、氰基、甲基、乙基、羟甲基、氟甲基、三氟甲基、甲基羰基甲基、甲基羰氧甲基、2-羟基异丙基、甲氧羰基氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、氨磺酰氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等，作为R3与R2或R3’一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。
作为R3，优选推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、甲基、羟甲基、氟甲基、甲磺酰氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等。
作为R3’，表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3’与R3或R2’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。
作为具体的R3’，推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基甲磺酰基、乙磺酰基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、甲磺酰甲氨基、氰基、甲基、乙基、羟甲基、氟甲基、三氟甲基、甲基羰基甲基、甲基羰氧甲基、2-羟基异丙基、甲氧羰基氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、氨磺酰氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等，作为R3’与R2’或R3一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。
作为R3’，优选推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、甲基、羟甲基、氟甲基、甲磺酰氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等。
作为R4，表示氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基，或者，当Z为-C(R7)-时，R4和R7一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-N(R9)-CH(R8)-。
作为具体的R4，可以举出氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、乙酰基、乙基羰基、氰基、甲酰基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基羰基氨基、甲磺酰基等，
或者，作为Z为-C(R7)-时R4和R7一起形成的基团，具体地，可以举出-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-C(CH3)2-、-N(CH3)-CH2-等。
作为R4，优选举出氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氰基、甲酰基、三氟甲基等，作为Z为-C(R7)-时R7和R4一起形成的基团，R4-R7优选举出-CH2-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-N(CH3)-CH2-等，特别是，作为R4，推荐氢原子、氟原子、甲基等，或者推荐R4和R7一起，形成作为R4-R7的-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-或-N(CH3)-CH2-等的基团。
X表示-CH2-、-CH(OH)-、-N(Ra)-、-O-、-S-或-SO2-，Ra表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、吡唑基、三唑基、噁唑基等。
作为Ra，具体地可以举出氢原子、甲基、乙基、甲基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、吡唑基、三唑基、噁唑基等，优选推荐氢原子、甲基等。
作为X，具体地可以举出-CH2-、-CH(OH)-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(COCH3)-、-N(CONH2)-、-N(OCNHCH3)-、-S-、-SO2-等，优选推荐-CH2-、-O-、-N(CH3)-等，更加优选推荐-CH2-。
Z表示-C(R7)-或-N-，作为R7，表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基等，或者R7和R4一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-CH(R8)-N(R9)-。
作为R7，具体地可以举出氢原子、氟原子、甲基、乙基等，优选推荐氢原子、氟原子、甲基等，作为R7和R4一起形成的基团，具体地可以举出，作为R4-R7，-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-C(CH3)2-、-N(CH3)-CH2-等，优选的可以举出，作为R4-R7，-CH2-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-N(CH3)-CH2-等，更加优选推荐-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-或-N(CH3)-CH2-。
作为R8和R8’，相同或不同，表示氢原子、羟基、可以具有羟基的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基等。
作为R8和R8’，具体地，可以举出氢原子、甲基、乙基等，优选推荐氢原子、甲基等。
R9表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基等，具体地，可以举出氢原子、甲基、乙基、甲磺酰基等，优选推荐氢原子、甲基等。
作为Z，优选推荐-CH-、-CF-、-C(CH3)-，另外，作为Z为-C(R7)-时R7和R4一起形成的基团，优选推荐上述记载的基团。
Y表示-CH2-或-N(Ra)-，Ra与上述相同。
作为Y，具体地可以举出-CH2-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(COCH3)-、-N(CONH2)-、-N(OCNHCH3)-等，优选推荐-CH2-、-NH-等，更加优选举出-CH2-。
作为Y和n的组合，推荐n＝0、或n＝1，并且Y为-CH2-。
在本发明中，作为优选的化合物的形态，可以举出以下化合物。
[式中，各符号与上述相同]。
并且，作为本发明的化合物，具体地可以举出例如以下化合物。
表1
Figure S05807075120060913D000171
表2
表3
Figure S05807075120060913D000191
表4
Figure S05807075120060913D000201
作为本发明的化合物，优选举出如下化合物：
·(7R，9S)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(6R，8S)-6-(螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-3-羟基-4-邻甲苯基-哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(7R，9S)-7-(6’-氮杂-5’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(6R，8S)-6-(3，3-二甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
·(7R，9S)-7-(1-甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(6R，8S)-6-[4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(6R，8S)-6-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·N-{(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基}甲磺酰胺、
·(6R，8S)-6-[(5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、以及
·(6R，8S)-6-[(1S＊，2R＊，3R＊)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇等，特别推荐如下化合物：
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(7R，9S)-7-(6’-氮杂-5’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
·(6R，8S)-6-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
·N-{(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基}甲磺酰胺、
·(6R，8S)-6-[(5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、以及
·(6R，8S)-6-[(1S＊，2R＊，3R＊)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇等。
另外，本发明提供通式[I-a]表示的化合物，
[式中，A1a、A2a、A3a和A4a各自独立，表示-C(R5)-、-N-或-N(O)-，其中，A1a、A2a、A3a和A4a中的至少一个为-N-或-N(O)-，A5、A6、A7、A8、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、X、Y、Z以及n与上述相同]。
作为通式[I-a]表示的化合物，具体地可以举出以下化合物。
表A.
通式[I]表示的化合物的制备方法
通式[I]表示的化合物可以通过以下方法制备。
制备方法1
反应式1
Figure S05807075120060913D000241
[式中，L表示离去基团，R1P表示可以具有保护基团的R1，R1P’表示可以具有保护基团的R1’，R2P表示可以具有保护基团的R2，R2P’表示可以具有保护基团的R2’，R3P表示可以具有保护基团的R3，R3P’表示可以具有保护基团的R3’，R4P表示可以具有保护基团的R4，A1P表示可以具有保护基团的A1，A2P表示可以具有保护基团的A2，A3P表示可以具有保护基团的A3，A4P表示可以具有保护基团的A4，A5P表示可以具有保护基团的A5，A6P表示可以具有保护基团的A6，A7P表示可以具有保护基团的A7，A8P表示可以具有保护基团的A8，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X、Y、Z以及n与上述相同]。
优选通过在溶剂中将通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物在碱性催化剂的存在下缩合，然后根据需要除去保护基团(脱保护)来获得通式[I]表示的化合物。
作为溶剂，可以举出四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二噁烷(以下称为“二噁烷”)、二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲亚砜(以下称为“DMSO”)等。
作为碱性催化剂，可以举出三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机胺；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机胺，优选推荐三乙胺、二异丙基乙胺。
作为碱性催化剂的使用量，相对于1.0当量通式[II]表示的化合物，可以举出1.0～10当量，优选推荐2.0～5.0当量。
作为反应温度，可以举出室温～150℃，优选推荐50～120℃。
另外，为了促进反应，还可以在反应体系中添加碘化钠、碘化钾等。作为此时的添加量，相对于1摩尔通式[II]表示的化合物，可以举出0.01～10摩尔，优选推荐5.0～10摩尔。
作为通式[III]表示的化合物的使用量，相对于1.0摩尔通式[II]表示的化合物，可以举出0.9～1.5摩尔，优选推荐1.0～1.3摩尔。
另外，通式[II]表示的化合物或通式[III]表示的化合物具有保护基团时，可以在缩合反应后将该保护基团脱保护。作为脱保护的方法，可以通过以往公知的方法进行，例如，可以按照Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons(1981年)等文献中记载的方法进行。
保护基团可以用于氧代基、羟基、羧基、氨基、甲酰基。
作为氧代基的保护基团，可以举出例如乙二醇缩酮、1，3-丙二醇缩酮、二甲基缩酮等缩醛、缩酮等。
作为羟基的保护基团，可以举出例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(以下有时称为“TBDMS”)、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基；甲氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基等低级烷氧甲基；四氢吡喃基、苄基(以下称为“Bn”)、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基；苯甲酰基(以下称为“Bz”)等，特别优选甲氧甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
作为羧基的保护基团，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；2-丙烯基等低级链烯基；苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基等芳烷基等，特别优选甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。
作为氨基的保护基团，可以举出苄基(以下称为“Bn”)、叔丁氧羰基(以下称为“Boc”)、苄氧羰基(以下称为“Z”)、甲磺酰基等。
在通式[II]表示的化合物中，作为离去基团，可以举出氯原子、溴原子、苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基、间甲苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等，优选推荐对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。
制备方法2
通式[II]表示的化合物可以根据通式[II]中取代基位置的不同、n的值等的不同等，按照以下方法、其改进方法、或实施例中记载的方法等来制备。
制备方法2-1
反应式2
在乙醇中，在碳酸氢钾存在下，使化合物1与甲醛溶液在例如约50℃下反应约4小时，进行羟甲基化，然后在二氯甲烷中，在吡啶和三苯基膦存在下使得到的醇化合物在室温下与碘反应约18小时，得到化合物2。将化合物2在甲苯中，在氢化三丁基锡(“n-Bu3SnH”)和V-40[是指1，1’-偶氮双(环己烷-1-甲腈)]存在下，在例如约135℃下加热反应约4小时，得到化合物3和化合物4(注：增加氢化三丁基锡时，优先得到4)。
另外，化合物1或其衍生物可以通过WO02/76950号、WO03/70706号、Tetrahedron，1992年，48卷，4038页；Tetrahedron Letters，2001年，42(37)，6593-6594页；Monatshefte Fuer Cheimie，(1974年)，105(1)，179-86页等中记载的方法制备。
另外，使用化合物1a
Figure S05807075120060913D000271
代替化合物1进行上述反应时，可以适当保护侧链的取代基进行反应。作为保护基的种类，可以参照Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons(1981年)。
制备方法2-2
反应式3
Figure S05807075120060913D000272
在DMF中，在咪唑存在下，使化合物4与叔丁基二甲基氯硅烷(以下有时称为“TBDMSCl”)在室温下反应一昼夜，得到化合物5。然后通过用氢化锂铝(以下称为“LAH”)在THF中将化合物5在室温下搅拌约30分钟，将酯还原，得到化合物6。接着，在二氯甲烷中，在三乙胺和二甲基氨基吡啶(以下称为“DMAP”)存在下，使用对甲苯磺酰氯(以下有时称为“TsCl”)使化合物6在室温下进行甲苯磺酰化，制成化合物7。
制备方法2-3
反应式4
Figure S05807075120060913D000281
在甲苯中，在对甲苯磺酸(以下有时称为“p-TsOH”)催化剂存在下，用乙二醇将化合物3在例如约130℃下进行一昼夜缩酮化，制成化合物8。然后在THF中，采用LAH在冰冷却下使化合物8进行约1小时氢化还原反应，制成化合物9。进一步地在THF中，在三乙胺和DMAP存在下，用TsCl使化合物9在约50℃下进行甲苯磺酰化，制成化合物10。
制备方法2-4
反应式5
在THF中，在正丁基锂存在下，使市售的4-异丙基-2-噁唑烷酮与戊烯酰氯在-78℃～室温下反应，得到化合物11。在二氯甲烷中，在四氯化钛和二异丙基乙胺存在下，使化合物11与苄基氯甲基醚(称为“BOMCl”)在约0℃下反应，得到化合物12.在冰冷却下使用碱性双氧水将化合物12水解，再使用1，1-碳酰二咪唑(称为“CDI”)将得到的羧酸制成咪唑酮(imidazolide)后，加入硼氢化钠进行氢化还原，制成化合物13。将化合物13按照以往公知的方法经过甲磺酰化和碘化制成化合物14。然后在THF中，在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(称为“DMPU”)存在下，使化合物14与由四甲基哌啶锂(称为“LTMP”)和2-溴-3-甲基吡啶制备的锂试剂反应，得到化合物15.在DMF中，在催化量的乙酸钯和1，3-双(二苯基膦)丙烷(称为“dppp”)存在下，使化合物15在例如约130℃下进行环化反应，得到化合物16。接着，按照以往公知的方法将化合物16进行臭氧分解，进一步用甲硫醚进行还原，得到化合物17。用氢氧化钠水溶液将化合物17的苯甲酰基进行碱水解后，按照公知方法将得到的醇进行叔丁基二甲基甲硅烷化，制成化合物18.进一步，在甲苯/乙醇混合溶剂中，在约0.25当量偶氮二异丁腈(称为“AIBN”)存在下，使化合物18与约2.5当量的氢化三丁基锡在例如约90℃下进行反应，然后，通过将生成物进行盐酸处理，得到化合物19。再用叔丁基二甲基氯硅烷使化合物19进行叔丁基二甲基甲硅烷化，制成化合物20，将化合物20进行盐酸处理，只对伯醇的保护基团进行脱保护，然后按照公知的方法使得到的生成物在例如约50℃下进行约1小时的甲苯磺酰化，制成化合物21。
制备方法2-5
反应式6
Figure S05807075120060913D000311
在甲醇中，在氯化镍存在下，用硼氢化钠将使用公知的方法从2-氯-3-氰基吡啶衍生的化合物22在室温下进行约9小时的氢化还原，得到化合物23。在DMF中，四(三苯基膦)合钯[“Pd(PPh3)4”]催化下，使化合物23与乙氧基乙烯基锡在例如约120℃下反应约6小时，制成化合物24。在THF-水混合溶剂中，用N-溴丁二酰亚胺(称为“NBS”)将化合物24在室温下溴化约15分钟，得到化合物25。接着，在THF中，在-10℃～室温下使化合物25进行约1小时的硼还原，得到化合物26。在DMF中，按照公知的方法，用叔丁基二甲基氯硅烷使化合物26在室温下进行一昼夜叔丁基二甲基甲硅烷化反应，制成化合物27，然后在THF中在-78～0℃下用双(三甲硅基)氨基钠(称为“NaHMDS”)使化合物27进行环化，制成化合物28。再将化合物28在THF中用LAH在室温下进行约15分钟氢化还原，制成化合物29后，在氯仿中将化合物29在例如约50℃下进行3.5小时的甲苯磺酰化，得到化合物30。
另外，由上述方法得到的化合物7、化合物10、化合物21以及化合物30相当于通式[II]表示的化合物，但在该通式[II]表示的化合物中，采用甲苯磺酰基以外的基团，例如甲磺酰基作为离去基团时，可以使用相应的试剂，例如甲磺酰氯等按照上述反应导入离去基团。
制备方法3
通式[III]表示的化合物，除了可以通过以下的方法或这些方法改进的方法或实施例记载的方法来制备以外，还可以按照WO02/88089号中记载的方法制备。
制备方法3-1
反应式7
Figure S05807075120060913D000321
使邻甲苯酰溴化镁和苄基哌啶酮在THF中在例如约0℃下反应约30分钟，得到加成物，然后在三氟乙酸(以下称为“TFA”)中使得到的加成物在例如约80℃下反应约1小时，制成化合物31.接着，在二甘醇二甲醚中，通过由三氟化硼·乙醚配位化合物(BF3·OEt2)和硼氢化钠产生的乙硼烷将化合物31进行硼氢化，接着，通过用碱性双氧水处理，制成醇化合物后，加入盐酸/二噁烷溶液，得到作为盐酸盐的化合物32。进一步用氢氧化钯-碳催化剂，在甲醇/乙醇混合溶剂中，在氢气气流下将化合物32的苄基氢解，制成化合物33。
制备方法3-2
反应式8
Figure S05807075120060913D000331
在DMF中，在7摩尔％的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯[称为“PdCl2(dppf)”]以及3当量的碳酸钾存在下，将化合物34和1-溴-4-氟-2-甲基苯在例如80℃下搅拌约6小时，得到化合物35。接着，使化合物35进行与制备方法3-1同样的反应，制成化合物36.
另外，化合物34可以用例如以下的方法制备。即，在THF中，在-78℃下，使N-苄氧羰基哌啶-4-酮与双(三甲硅基)氨基锂反应，接着，加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，在-78～0℃下搅拌约2小时，得到4-三氟甲磺酰氧基-N-苄氧羰基-1，2，3，6-四氢吡啶。使得到的化合物按照Journal Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，62(19)，6458～6459页，1997年中记载的方法进行反应，制成化合物34。
制备方法3-3
反应式9
在醋酸中使3-甲氧基-4-硝基吡啶氧化物与乙酰溴(称为“AcBr”)在例如约80℃下反应约2.5小时，得到化合物37。在二氯甲烷中，用三溴化磷(称为“PBr3”)使化合物37例如约50℃下反应约2小时，得到化合物38.然后在甲苯和水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)合钯[称为“Pd(PPh3)4”]以及碳酸钠存在下，使化合物38和2，6-二甲基苯基硼酸在约110℃下反应2天，得到化合物39.用苄基溴(称为“BnBr”)将化合物39苄基化后，在甲醇中用硼氢化钠将得到的化合物在冰冷却下～室温的条件下氢化还原约23小时，得到化合物40.在THF中用盐酸使化合物40在例如约90℃下反应约24小时，制成化合物41。用氢化铝锂将化合物41在从室温到约90℃的温度下氢化还原约6小时，制成化合物42，进一步用氢氧化钯-碳催化剂将化合物42的苄基在氢气流下氢解，得到化合物43。
制备方法3-4
反应式10
Figure S05807075120060913D000351
在乙醇/水混合溶剂中，用氢氧化钠水溶液将化合物44在约90℃下进行碱水解，得到化合物45.化合物45还可以通过水解相应的酯来获得。在氨水中使化合物45在约190℃下加压反应2小时，得到化合物46。按照公知的方法在THF中，在约70℃下用LAH将化合物46氢化还原，接着，用盐酸/二噁烷转化成盐酸盐，得到化合物47。
在制备方法3-4中，作为Ar，可以举出以下的基团。
Figure S05807075120060913D000352
制备方法4
制备方法4是R2与R2’或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基时的通式[III]表示的化合物的合成方法。另外，除下述方法以外，还可以按照Tetrahedron，1998年，54卷，8047页；Journal of OrganicChemistry(J.org.Chem.)，1961年，26卷，395页；ChemicalPharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull.)，1963年，11卷，333页等中记载的方法来制备。
制备方法4-1
反应式11
在-78℃下，向邻溴苯甲酸的THF溶液中加入正丁基锂，在同一温度下搅拌约30分钟。接着，向反应液中加入N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮的THF溶液，在从-78℃到-15℃之间反应约3小时，得到化合物48。在甲苯中、在-78℃下用约1小时，用氢化二异丁基铝(称为“DIBAH”)将化合物48还原成内半缩醛，然后在乙腈中用三乙基硅烷(称为“Et3SiH”)和BF3·OEt2将得到的内半缩醛还原，得到化合物49。接着，在甲醇/THF混合液中、在氢气流下用10％钯碳催化剂将化合物49进行苄基氢解，制成化合物50。
制备方法4-2
反应式12
Figure S05807075120060913D000371
使用邻溴甲苯代替邻溴苯甲酸，与制备方法4-1同样地进行反应，得到化合物51。用TFA在与制备方法3-1同样的条件下使化合物51反应，制成化合物52。对于化合物52，由于在反应混和物中含有作为原料的N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮，因此，通过硼氢化钠处理，选择性地只还原N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮，制成N-苄基-氮杂双环辛烷-3-醇而除去，接着，将所得化合物52的苄基用氢氧化钯-碳催化剂，在加压条件下(60psi)氢解，得到化合物53。
制备方法4-3
反应式13
Figure S05807075120060913D000372
在约0℃下向N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮的THF溶液中加入苯基溴化镁(称为“PhMgBr”)，进行例如约30分钟的反应，得到化合物54.接着，在乙醇中、在氢气流下以氢氧化钯-碳作为催化剂将化合物54通过氢解除去苄基，然后用苄氧甲酰氯(称为“Z-Cl”)/三乙胺在氯仿中将得到的胺进行苄氧羰基化，制成化合物55。将得到的化合物55在二氯甲烷中于-78℃下用三氟化二乙氨基硫(称为“DAST”)进行氟化，得到化合物56。接着，在乙腈中，用三甲基氯硅烷(TMSCl)以及碘化钠在室温下除去化合物56的苄氧羰基，得到化合物57。
制备方法4-4
反应式14
在二氯甲烷中，用二碳酸二叔丁酯[称为(Boc)2O]在室温下向2-甲基哌嗪中导入Boc基团，制成化合物58.接着，在二甲苯中，在乙酸钯催化下，在叔丁醇钠和三丁基膦存在下，使化合物58和邻溴甲苯在例如约120℃下反应，得到化合物59.接着，用三氟乙酸将化合物59在室温下脱去保护基团Boc，得到化合物60。
制备方法5
反应式15
Figure S05807075120060913D000391
在THF/乙醚(ether)混合液中，用LAH还原外消旋的2-氮杂双环[2.2.1]-5-庚烯-3-酮，接着，在氢氧化钠水溶液中，用Z-Cl使氨基在室温下进行苄氧羰基化，制成化合物61。在DMF中，在甲酸、哌啶、四(三苯基膦)合钯催化剂存在下，使化合物61和邻碘甲苯在例如约80℃下进行约4小时的反应，得到化合物62和化合物63的混和物。接着，与制备方法4-3同样地除去这些化合物的苄氧羰基，得到化合物64和化合物65。
通过以上的方法得到的本发明化合物，可以通过其本身已知的纯化方法进行纯化，从而提高其纯度。作为这样的纯化方法，可以采用例如用硅胶、氧化铝等吸附树脂等的柱层析法、使用离子交换树脂的纯化、液相色谱法、溶剂萃取、重结晶/再沉淀等方法以及这些方法的组合。
另外，本发明的化合物有时具有光学异构体，此时，本发明的化合物可以以外消旋混和物的形态使用，另外，也可以进行例如使用填充了旋光性填充剂的柱层析等的光学拆分，将各异构体分离后使用。
本发明的化合物可以通过其本身已知的方法制成可药用盐，另外，相反也可以将盐转化成游离化合物。作为本发明化合物的可药用盐，可以举出，通式(I)的化合物具有羧基时在该羧基上加碱的盐、具有氨基或含氮杂环时的酸加成盐等。
作为该酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
另外，作为该碱附加盐，可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。
本发明的化合物作为药物的有用性可以通过例如下述的药理试验例来证明。
药理试验例1(孤啡肽受体结合抑制实验)
将编码人孤啡肽受体基因的cDNA整合到表达载体pCR3(Invitrogen公司制)中，制作pCR3/ORL1。接着，使用转染体(トランスフエクタム)(Nippongene公司制)将pCR3/ORL1导入到CHO细胞中，得到对1mg/ml G418具有耐受性的稳定表达株(CHO/ORL1细胞)。由该稳定表达株制备膜级分，进行受体结合实验。使11μg膜级分、50pM[125I]Tyr14-Nociceptin(Amersham Pharmacia公司制)、1mg的麦胚凝集素SPA珠(PVT底物的物质，AmershamPharmacia公司制)以及受试化合物悬浮在NC缓冲液(50mM Hepes、10mM氯化钠、1mM氯化镁、2.5mM氯化钙、0.1％BSA、0.025％杆菌肽、pH7.4)中，在37℃孵育60分钟后，测定放射活性。对孤啡肽受体的结合活性用采用本发明化合物对[125I]Tyr14-Nociceptin结合的50％抑制浓度(IC50值)表示。其结果示于表5。
表5
  实施例化合物   50％抑制浓度(nM)
  实施例4   3.70
  实施例10   0.37
  实施例16   9.00
  实施例17   4.80
  实施例23   0.53
  实施例25   2.50
  实施例29   4.10
  实施例31   6.70
  实施例33   9.00
  实施例70   0.39
  实施例71   1.40
药理试验例2(对孤啡肽诱导G蛋白质活化的拮抗作用)
使用稳定表达了孤啡肽受体ORL1的CHO细胞，研究受试化合物对孤啡肽诱导G蛋白质活化的作用。将由CHO/ORL1细胞制备的膜级分、50nM孤啡肽、200pM的GTPγ[35S](NEN公司制)、1.5mg的麦胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia公司制)以及受试化合物在GDP缓冲液(20mM Hepes、100mM氯化钠、10mM氯化镁、1mMEDTA、5μM GDP、pH7.4)中混合，在25℃孵育150分钟后，测定放射活性。对孤啡肽诱导G蛋白质活化的拮抗作用以本发明化合物对GTPγ[35S]结合的50％抑制浓度(IC50值)表示。其结果示于表6。
表6
  实施例化合物   50％抑制浓度(nM)
  实施例4   1.80
  实施例10   0.08
  实施例16   2.50
  实施例17   1.30
  实施例23   1.20
  实施例25   4.20
  实施例29   4.70
  实施例31   2.10
  实施例33   5.90
  实施例70   0.32
  实施例71   0.68
药理试验例2(拮抗作用)
使用雄性ICR(CD-1)小鼠(20-40g)，观察由孤啡肽激动剂产生的对运动抑制的拮抗作用。即，使用红外线传感器测定在20cm×30cm×20cm的笼子中的小鼠的运动量。将溶解在0.5％甲基纤维素液或溶剂中的试验化合物(1-10mg/kg)和孤啡肽激动剂(1mg/kg)皮下给药，测定60分钟的运动量。通过将测定期间的孤啡肽激动剂组的运动量和溶剂给药组的运动量之差作为100％，以％表示试验化合物组的运动量来进行评价。其结果示于表7.
表7
  实施例化合物   运动量(％)
  实施例16   ＞75％
  实施例17   ＞75％
  实施例25   ＞75％
  实施例29   ＞75％
  实施例31   ＞75％
  实施例33   ＞75％
含有通式[I]表示的化合物的药物组合物
本发明的化合物可以口服或非口服给药，通过制成适合于其给药的剂型，可以用作下述药物：伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿病、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药的耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药物；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以衰老、脑血管疾病和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意力缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等使用。
本发明的化合物在实际用于临床时，通常可以根据其给药方式与可药用添加剂一起制成各种剂型后给药。作为此时的添加剂，可以使用在制剂领域中通常使用的各种添加剂，具体地，可以举出例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质二氧化硅、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。
作为使用这些添加剂制成的剂型，可以举出例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等固体制剂；例如糖浆剂、酏剂、注射剂等液体制剂等，它们可以按照制剂领域中的通常的方法制备。另外，作为液体制剂，也可以是在使用时溶解或悬浮在水或其他适当介质中的形态。另外，特别是注射剂的情况下，可以根据需要溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖液中，还可以添加缓冲剂或防腐剂。
以药物组合物为基准，这些制剂可以含有1～100重量％的本发明的化合物，优选含有1～60重量％的本发明的化合物。这些制剂还可以含有在治疗上有效的其他化合物。
将本发明的化合物作为癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿病、慢性疼痛、神经痛等伴有疼痛的疾病的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药的耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以衰老、脑血管疾病和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意力缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等使用时，其给药量以及给药次数可以根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度以及目的治疗效果的种类或范围等而改变，但给药量通常为每天每1kg体重0.001～50mg，可以一次或多次给药。给药量优选每天约0.01到约25mg/kg，更加优选每天约0.05到约10mg/kg.
具体实施方式
以下，举出实施例详细地说明本发明，但本发明并不限定于实施例。另外，在实施例中使用的各种试剂，只要没有特别说明，使用市售品。在硅胶柱层析中，使用和光纯药公司Wakogel(商标)C-300或バイオタ一ジ公司产的KP-Sil(商标)Silica预装柱。制备薄层色谱使用Merck公司制的KieselgelTM 60F254，Art.5744.碱性硅胶柱层析使用富士シリシア化学公司制的Chromatorex(商标)NH(100-250目或200-350目)。1H-NMR使用Varian公司制的Gemini(200MHz、300MHz)、Mercury(400MHz)、Inova(400MHz)，以四甲基硅烷作为标准物质来测定。另外，质谱使用Waters公司制的micromassZQ，用电喷雾离子化法(ESI)或大气压化学离子化法(APCI)进行测定。熔点使用ヤナコ机器开发研究所社制的微量熔点测定装置MP-J3测定。
制备例1
9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯的制备
1)8-亚苄基-5，6，7，8-四氢喹啉
在氮气氛围下，向5，6，7，8-四氢喹啉65mL的乙酸酐180mL溶液中加入150mL苯甲醛，在170℃下搅拌12小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去过剩的试剂后，加入饱和氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，使残渣从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到96.4g浅茶色固体形式的标题化合物。
2)6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮
在氮气氛围下，在-78℃下边向上述1得到的化合物51.4g的甲醇800mL溶液中吹入臭氧边搅拌10小时。向反应液中加入25mL甲硫醚，升温到室温后，减压馏去溶剂。向得到的红色油状物中加入乙酸乙酯和己烷，过滤得到黄色固体。将得到的黄色固体用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到30.9g白色固体形式的标题化合物。
3)8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯
在氮气氛围下，向上述2得到的化合物9.11g的碳酸二乙酯62mL溶液中加入2.97g 60％氢化钠(油性)，在130℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却到室温后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤氯仿层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝99/1)分离纯化残渣，得到11.6g橙色固体形式的标题化合物。
4)7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯
在氮气氛围下，向上述3得到的化合物21.9g的乙醇400mL溶液中依次加入12.0g碳酸氢钾和25mL 35％甲醛水溶液，在50℃下搅拌4小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到粗7-羟甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯的淡黄色油状物。
在氮气氛围下，向上述化合物的二氯甲烷400mL溶液中依次加入24mL吡啶、39.3g三苯基膦以及19.0g碘，在室温下搅拌18小时。向反应液中依次加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝35/65)分离纯化残渣，得到25.0g黄色油状物形式的标题化合物。
5)9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯
在氮气氛围下，将上述4得到的化合物25.0g的甲苯400mL溶液在135℃下加热回流，并滴加18.0mL氢化三正丁基锡以及1.50g V-40(1，1’-偶氮双(环己烷)-1-甲腈)的甲苯400mL溶液，搅拌2天。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后加入己烷，用乙腈萃取。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝30/70)分离纯化残渣，得到9.06g橙色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.12-2.20(1H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.02-3.11(3H，m)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，7.27-7.37(1H，m)，7.59-7.62(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 234.2[M+H]+
制备例2
9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸甲酯的制备
1)4-甲基烟酸甲酯
在氮气氛围下，向4-甲基烟酸6.86g的N，N-二甲基甲酰胺100mL溶液中依次加入6.89g碳酸钾和4.6mL碘甲烷，在室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝50/50)分离纯化残渣，得到2.52g黄色油状物形式的标题化合物。
2)8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯
在氮气氛围下，在-78℃下向二异丙胺2.1mL的四氢呋喃35mL溶液中滴加1.50M正丁基锂-己烷溶液9.8mL，在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中滴加上述1得到的化合物1.63g的四氢呋喃10mL溶液，在-78℃下搅拌30分钟。接着，向反应液中滴加丙烯酸甲酯1.7mL的四氢呋喃5mL溶液，在-78℃下搅拌1.5小时。进一步向反应液中加入10％乙酸水溶液并升温到室温后，减压馏去溶剂。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1)分离纯化残渣，得到1.60g黄色油状物形式的标题化合物。
3)7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯
除了使用上述2得到的化合物代替制备例1-4中使用的8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-4同样的方法进行反应，得到标题化合物。
4)9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸甲酯
除了使用上述3得到的化合物代替制备例1-5中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-5同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.11-2.19(1H，m)，2.30-2.39(1H，m)，2.90-3.15(5H，m)，3.67(3H，s)，7.16(1H，d，J＝5.0Hz)，8.61(1H，d，J＝5.0Hz)，8.87(1H，s)
ESI-MS Found：m/z 220.2[M+H]+
制备例3
5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸乙酯的制备
1)7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮肟
在氮气氛围下，向叔丁醇钾11.4g的四氢呋喃100mL溶液中加入5，6，7，8-四氢异喹啉6.5mL的四氢呋喃125mL溶液，在室温下搅拌18小时。接着，向反应液中在0℃下滴加17.5mL亚硝酸叔丁酯，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，使残渣从水-乙醇中结晶，得到6.06g浅茶色固体形式的标题化合物。
2)7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮·一盐酸盐
在氮气氛围下，向上述1得到的化合物6.06g的丙酮300mL溶液中加入6N盐酸120mL，在80℃下搅拌12小时。将反应液冷却到室温后，减压浓缩溶剂，滤取得到的暗红色固体，用乙醇洗涤后进行干燥，得到5.39g淡黄色固体形式的标题化合物。
3)5-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯
向2.75g上述2得到的化合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压馏去溶剂，得到红色油状物形式的7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮粗产物。使用得到的化合物并按照与制备例1-3同样的方法进行反应，得到标题化合物。
4)6-碘甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯
除了使用上述3得到的化合物代替制备例1-4中使用的8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-4同样的方法进行反应，得到标题化合物。
5)5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸乙酯
除了使用上述4得到的化合物代替制备例1-5中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-5同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(3H，t，J ＝7.1Hz)，2.15-2.22(1H，m)，2.28-2.37(1H，m)，2.87-3.14(5H，m)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.52(1H，d，J＝5.0Hz)，8.57(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.0Hz)
ESI-MS Found：m/z 234.2[M+H]+
制备例4
5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯的制备
1)7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
在氮气氛围下，向1，3-环己二酮11.2g的二甲苯80mL溶液中依次加入24mL丙二醛四乙基缩醛和7.71g乙酸铵，安装带有迪安-斯达克分水器(デイ一ンスタ一ク水分離器)的回流冷凝管，在160℃下搅拌18小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后加入水并用氯仿萃取，用饱和食盐水将氯仿层洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝97/3)分离纯化残渣，得到2.21g标题化合物。
2)5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯
除了使用上述1得到的化合物代替制备例1-3中使用的6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮以外，按照与制备例1-3同样的方法进行反应，得到标题化合物。
3)6-碘甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯
除了使用上述2得到的化合物代替制备例1-4中使用的8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-4同样的方法进行反应，得到标题化合物。
4)5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯
除了使用上述3得到的化合物代替制备例1-5中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-5同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21-2.36(2H，m)，2.92-3.30(5H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，7.27-7.31(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 234.1[M+H]+
制备例5
4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐的制备
1)1-苄基-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶
在氮气氛围下，在-78℃下向2-溴甲苯12mL的四氢呋喃100mL溶液中滴加1.50M正丁基锂-己烷溶液75mL，在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中滴加1-苄基-4-哌啶酮18.5mL的四氢呋喃50mL溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚萃取，将乙醚层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，得到黄色油状物形式的1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-4-醇粗产物。
在氮气氛围下，向得到的化合物中加入100mL三氟乙酸，在室温下搅拌12小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚萃取，将乙醚层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝85/15)分离纯化残渣，得到24.7g黄色油状物形式的标题化合物。
2)4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐
向上述1得到的化合物24.7g的乙醇300mL-水75mL的溶液中依次加入6.0mL甲酸和12.0g 10％钯-碳催化剂，在氢气氛围下，在室温、3个大气压下搅拌23小时。将反应体系的氛围气体变成氮气，用硅藻土过滤除去催化剂，减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到白色固体形式的4-邻甲苯基哌啶粗产物。向上述化合物中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，得到10.7g白色固体形式的标题化合物。归属(帰属)使用游离胺进行。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.59-1.79(4H，m)，2.35(3H，s)，2.70-2.83(3H，m)，3.17-3.23(2H，m)，7.09-7.26(4H，m)
ESI-MS Found：m/z 176.2[M+H]+
实施例1～4
(7S＊，9S＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐、(7R＊，9R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)- 6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐、(7S，9R)-7-(4-邻甲苯基 哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐以及 (7R，9S)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9- 醇·一富马酸盐的制备
1)7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-酮
在氮气氛围下，向制备例1得到的化合物199mg的二噁烷1.5mL溶液中加入6N盐酸3.5mL，在110℃下搅拌2.5小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后重复二次甲苯共沸，得到9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸·一盐酸盐粗产物。
在氮气氛围下，向得到的化合物的吡啶5.0mL溶液中依次加入127mg制备例5得到的4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐以及144mg 1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·一盐酸盐，在室温下搅拌8小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1)分离纯化残渣，得到142mg红色无定形标题化合物。
2)(7RS，9RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7RS，9SR)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇
在氮气氛围下，在0℃下向上述1得到的化合物142mg的四氢呋喃4.0mL溶液中加入74.6mg氢化铝锂，在70℃下搅拌2小时。将反应液冷却到室温后，向反应液中依次加入硫酸钠10水合物以及氯仿，在室温下搅拌17小时。过滤分离不溶物，减压馏去滤液中的溶剂。将残渣通过制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝95/5)进行分离纯化，得到22.9mg无色无定形的(7RS，9RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、以及12.9mg无色无定形的(7RS，9SR)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇。
(7RS，9RS)体
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.86-0.95(1H，m)，1.06-1.22(1H，m)，1.65-1.84(4H，m)，2.02-2.20(6H，m)，2.35(3H，s)，2.35-2.42(1H，m)，2.67-2.81(3H，m)，2.99-3.03(2H，m)，4.77-4.82(1H，m)5.99(1H，brs)，7.08-7.28(5H，m)，7.44-7.47(1H，m)，8.36-8.39(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 351.3[M+H]+
(7RS，9SR)体
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.58-1.87(7H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.34(3H，s)，2.53-2.75(4H，m)，2.84-2.89(1H，m)，3.00-3.07(2H，m)，4.93-4.97(1H，m)5.75(1H，brs)，7.07-7.28(5H，m)，7.43-7.46(1H，m)，8.35-8.37(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 351.4[M+H]+
3)(7S＊，9S＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐以及(7R＊，9R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐
将22.9mg上述2得到的(7RS，9RS)体用手性柱(Daicel公司制的CHRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速15mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：12.1分钟)得到7.9mg无色无定形的(7S＊，9S＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：14.8分钟)得到8.0mg无色无定形的同一物质的(7R＊，9R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为7S＊，9S＊体，另一个记为7R＊，9R＊体)。
在上述两化合物中分别依次加入等摩尔的富马酸、氯仿和甲醇，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，分别以白色固体形式得到各自的富马酸盐。归属使用游离胺进行。
实施例1的化合物(7S＊，9S＊)体
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例2的化合物(7R＊，9R＊)体
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
4)(7S，9R)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐以及(7R，9S)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐
将12.9mg上述2得到的(7RS，9RS)体用手性柱(Daicel公司制的CHRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速15mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：11.8分钟)得到4.5mg无色无定形的(7S，9R)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：19.3分钟)得到4.6mg无色无定形的同一物质的(7R，9S)体。
在上述两化合物中分别依次加入等摩尔的富马酸、氯仿和甲醇，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，分别以白色固体形式得到各自的富马酸盐。归属使用游离胺进行。
实施例3的化合物(7S，9R)体
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例4的化合物(7R，9S)体
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例5
(7R＊，9R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-9-醇·一富马酸盐的制备
1)7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-5，6，7，8-四氢环庚[c]吡啶-9-酮
除了使用制备例2得到的化合物代替实施例1～4-1中使用的9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯以外，按照与实施例1～4-1同样的方法进行反应，得到标题化合物。
2)(7RS，9RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-9-醇
除了使用上述1得到的化合物代替实施例1～4-2中使用的7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-酮以外，按照与实施例1～4-2同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.94-1.10(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.71-1.88(4H，m)，2.06-2.2.34(7H，m)，2.34(3H，s)，2.62-2.87(3H，m)，2.99-3.06(2H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00(1H，d，J＝4.9Hz)，7.07-7.26(4H，m)，8.38(1H，d，J＝4.7Hz)，8.77(1H，s)
ESI-MS Found：m/z 351.3[M+H]+
3)(7R＊，9R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-9-醇·一富马酸盐
将86.2mg上述2得到的外消旋体用手性柱(Daicel公司制的CHRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝6/4；流速15mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：6.5分钟)得到10.1mg无色无定形的(7S＊，9S＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：15.0分钟)得到28.6mg无色无定形的同一物质的(7R＊，9R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为7S＊，9S＊体，另一个记为7R＊，9R＊体)。
向得到的(7R＊，9R＊)体中依次加入等摩尔的富马酸、氯仿和甲醇，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物。归属使用游离胺进行。
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例6
(5S＊，7R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-5-醇·一富马酸盐的制备
1)7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-6，7，8，9-四氢环庚[c]吡啶-5-酮
除了使用制备例3得到的化合物代替实施例1～4-1中使用的9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯以外，按照与实施例1～4-1同样的方法进行反应，得到标题化合物。
2)(5S＊，7R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-5-醇·一富马酸盐
除了使用上述1得到的化合物代替实施例1～4-2中使用的7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-酮以外，按照与实施例1～4-2同样的方法进行反应，以异构体混合物的形式得到7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-5-醇。
将49.7mg上述混合物用手性柱(Daicel公司制的CHRALPAKAS柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速15mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：14.0分钟)得到2种非对映异构体的混合物，由中间级分(保留时间：20.2分钟)得到4.8mg无色无定形的(5R＊，7S＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-5-醇，由后流出的级分(保留时间：25.8分钟)得到10.3mg无色无定形的同一物质的(5S＊，7S＊)体。再用手性柱(Daicel公司制的CHRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝8/2；流速15mL/min)分离先流出的级分，由先流出的级分(保留时间：12.1分钟)得到2.7mg无色无定形的同一物质的(5S＊，7R＊)体，由后流出的级分(保留时间：14.9分钟)得到7.2mg无色无定形的同一物质的(5R＊，7R＊)体。(由于各化合物未鉴定，为了方便起见，分别记为5R＊，7S＊体、5S＊，7S＊体、5S＊，7R＊体、5R＊，7R＊体)。
向得到的(5S＊，7R＊)体中依次加入等摩尔的富马酸、氯仿和甲醇，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物。归属使用游离胺进行。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.25-1.34(3H，m)，1.55-2.42(11H，m)，2.34(3H，s)，2.69-2.89(2H，m)，3.00-3.09(3H，m)，4.96(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.07-7.28(5H，m)，8.33(1H，s)，8.42(1H，d，J＝4.9Hz)
ESI-MS Found：m/z 351.3[M+H]+
实施例7
(5R＊，7R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-醇·一富马酸盐的制备
1)7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-6，7，8，9-四氢环庚[b]吡啶-5-酮
除了使用制备例4得到的化合物代替实施例1～4-1中使用的9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯以外，按照与实施例1～4-1同样的方法进行反应，得到标题化合物。
2)7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-醇
除了使用上述1得到的化合物代替实施例1～4-2中使用的7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-酮以外，按照与实施例1～4-2同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.02-1.22(1H，m)，1.32-1.43(1H，m)，1.70-1.86(4H，m)，2.01-2.2.34(8H，m)，2.34(3H，s)，2.65-2.76(1H，m)，2.86-3.06(3H，m)，3.13-3.20(1H，m)，4.96(1H，d，J＝10.4Hz)，7.07-7.26(5H，m)，7.89-7.92(1H，m)，8.32-8.34(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 351.3[M+H]+
3)(5R＊，7R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-醇·一富马酸盐
将193mg上述2得到的外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制的CHRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝8/2；流速15mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：10.1分钟)得到91.1mg无色无定形的(5S＊，7S＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-醇，由后流出的级分(保留时间：18.1分钟)得到83.7mg无色无定形的同一物质的(5R＊，7R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为5S＊，7S＊体、将另一个记为5R＊，7R＊体)。
向得到的(5R＊，7R＊)体中依次加入等摩尔的富马酸、氯仿和甲醇，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物。归属使用游离胺进行。
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例8
(7R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶·一富马酸盐的制备
在实施例7得到的化合物18.2mg的甲醇4.0mL溶液中依次加入28mg 20％氢氧化钯-碳催化剂以及数滴10％盐酸-甲醇溶液，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌20小时。将反应体系的氛围气体变成氮气，用硅藻土过滤除去催化剂后，减压馏去溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，通过制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)分离纯化残渣，得到5.1mg无色无定形的(7R＊)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶。
向上述化合物中依次加入等摩尔的富马酸、氯仿和甲醇，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物。归属使用游离胺进行。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.03-1.26(2H，m)，1.64-2.18(11H，m)，2.34(3H，s)，2.67-2.83(3H，m)，2.97-3.17(4H，m)，7.01-7.21(4H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 335.3[M+H]+
制备例6
(7R，9S)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢- 5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯以及(7S，9R)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅 烷基氧基)-6，7， 8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯的制备
1)(7RS，9SR)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯将制备例1-4得到的化合物13.74g(与氧化三苯基膦的混合物)的甲苯250mL溶液在130℃下加热回流，逐次少量滴加氢化三丁基锡13.5mL和V-40(1，1’-偶氮双(环己烷)-1-甲腈)936mg的甲苯50mL溶液，搅拌1小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后加入己烷并用乙腈萃取。将乙腈层浓缩，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝1/1～氯仿/甲醇＝100/1～10/1)分离纯化残渣，得到1.56g黄色油状物形式的标题化合物。
2)(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯
将上述1得到的醇1.55g、咪唑1.35g的N，N-二甲基甲酰胺30mL溶液进行冰冷却，并向其混合液中加入1.99g叔丁基二甲基氯硅烷。然后升温至室温，搅拌一夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝20/1～5/1)分离纯化残渣，得到1.99g淡黄色油状物形式的标题化合物。
3)(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇
将上述2得到的生成物1.99g的四氢呋喃40mL溶液进行冰冷却，并向该溶液中加入432mg氢化铝锂，在室温下搅拌30分钟。向反应液中逐次少量加入4.32g硫酸钠10水合物，搅拌一夜。在反应悬浮液中加入8.64g无水硫酸钠，在室温下搅拌2小时。过滤除去不溶物后，将滤液浓缩，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)纯化残渣，得到1.65g无色油状物形式的标题化合物。
4)(7R，9S)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯以及(7S，9R)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯
将上述3得到的化合物1.65g、4-二甲基氨基吡啶656mg、三乙胺1.50mL的氯仿30mL溶液进行冰冷却，然后向该溶液中加入2.05g对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入水并用氯仿萃取。将有机层浓缩，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)分离纯化残渣，得到2.32g淡黄色油状物形态的标题化合物的外消旋体。将得到的外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制的CHIRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝95/5)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：12.0分钟)得到1.03g(7S，9R)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯的黄色油状物，由后流出的级分(保留时间：18.0分钟)得到1.03g同一物质的(7R，9S)体的黄色油状物。(各化合物的绝对构型通过后述制备例7记载的不对称合成来确定)。
先流出的级分(7S，9R)体
保留时间6.2分钟(旋光性柱，Daicel公司制的CHRALCCEL OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速1mL/min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.01(3H，s)，0.32(3H，s)，1.10(9H，s)，1.43(1H，m)，1.71(1H，t，J＝13.2Hz)，2.28(2H，m)，2.72(3H，s)，2.81(1H，m)，2.93(1H，m)，3.60(1H，t，J＝12.9Hz)，4.15(2H，m)，5.32(1H，d，J＝6.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝4.8，7.4Hz)，7.62(3H，m)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz)，8.55(1H，d，J＝4.6Hz)
ESI-MS Found：m/z 462[M+H]+
后流出的级分(7R，9S)体
保留时间10.0分钟(旋光性柱，Daicel公司制的CHRALCCEL OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速1mL/min)
1HNMR、ESI-MS与(7S，9R)体相同。
制备例7
(7R，9S)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢- 5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯的制备
1)(S)-4-异丙基-3-(4-戊烯酰基)噁唑烷-2-酮
将(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮108g的四氢呋喃2L溶液用干冰浴冷却到-70℃，加入2.66M正丁基锂-己烷溶液345mL，将反应液在-70℃下搅拌30分钟。接着在-70℃下加入102mL 4-戊烯酰氯，将反应液搅拌30分钟后，加入水使反应终止。用乙醚萃取后，将有机层用饱和氘化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
2)(S)-3-[(2R)-2-苄氧甲基-4-戊烯酰基]-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将上述1得到的粗产物的二氯甲烷1L溶液冷却到5℃，加入160mL二异丙胺以及920mL 1M四氯化钛-二氯甲烷溶液。在5℃下向该混合物中滴加153mL苄基氯甲基醚，滴加结束后再将反应液在冰冷却下搅拌1.5小时。向反应液中加入氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
3)(R)-2-苄氧甲基-4-戊烯羧酸
将500mL四氢呋喃、500mL水的混合液冷却到0℃，依次加入70g氢氧化锂1水合物、330mL 30％双氧水。缓慢滴加将上述2得到的粗产物溶解在1L四氢呋喃、500mL水中得到的溶液，使内部温度为15℃以下，在冰冷却下搅拌2小时。依次加入亚硫酸钠530g的水溶液和碳酸氢钠210g的水溶液，然后减压馏去四氢呋喃。向混合物中加入水，并用氯仿将水层洗涤2次。用6N盐酸将水层调为酸性，用氯仿进行3次萃取操作。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到158g标题化合物的无色油状化合物。
4)(S)-2-苄氧甲基-4-戊烯-1-醇
将157g上述3得到的化合物溶解在1.5L N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下冷却。向该溶液中加入140g 1，1’-碳酰二咪唑，并将反应液在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下向上述反应液中加入硼氢化钠54g的水溶液250mL，然后用饱和氯化铵水溶液使反应终止。用乙醚进行2次萃取操作，用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到114g标题化合物的无色油状物。
5)(R)-2-碘甲基-4-戊烯氧甲基苯
用冰浴冷却上述4得到的化合物94g的四氢呋喃2.5L溶液，一边保持内部温度为10℃以下一边加入128mL三乙胺、42.7mL甲磺酰氯。将反应液在冰浴中搅拌30分钟后，加入水，减压馏去四氢呋喃。向残渣中加入乙醚、水，分离后，将有机层用1N盐酸洗涤2次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的粗产物溶解在600mL丙酮中。向该溶液中加入7.7g碳酸氢钠、345g碘化钠，在室温下搅拌2天。减压馏去丙酮后，利用己烷和水进行分液操作。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到134g无色油状物形式的标题化合物。
6)3-[(R)-3-苄氧甲基-5-己烯基]-2-溴吡啶
将2，2，6，6-四甲基哌啶32mL的四氢呋喃600mL溶液冷却到-70℃，加入78mL 2.66M正丁基锂-己烷溶液，升温到0℃。搅拌15分钟后，再冷却到-70℃，加入48.5mL DMPU。在-70℃下向反应液中加入2-溴-3-甲基吡啶32.7g的四氢呋喃溶液200mL，搅拌30分钟。加入30g上述5)得到的碘化物30g的四氢呋喃200mL溶液并保持内部温度为-60℃以下，然后用1.5小时边搅拌边升温直到使反应液的内部温度达到-30℃。一次性地向反应液中加入水使反应终止，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝30/1～10/1)纯化残渣，得到21.0g淡黄色油状物形式的标题化合物。
7)(R)-7-苄氧甲基-9-亚甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
将21.0g上述6得到的化合物溶解在1.2L N，N-二甲基甲酰胺中，加入40.4mL三乙胺、1.30g乙酸钯、3.60g 1，3-双(二苯基膦)丙烷，将该混合物在130℃下搅拌一夜。将反应液冷却到室温并用乙醚萃取后，将有机层用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝10/1～3/1)纯化残渣，得到13.0g褐色油状物形式的标题化合物。
8)(R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-酮
将13.0g上述7得到的化合物溶解在500mL甲醇中，用干冰浴冷却到-70℃。一边向该溶液中导入臭氧气体，一边在内部温度为-70～-50℃的条件下搅拌9小时。吹入氮气将过剩的臭氧气体除去后，将反应液升温至-20℃，加入80mL甲硫醚。将该混合物升温到室温，再于室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤3次，并用饱和食盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将得到的粗产物溶解在400mL甲醇中，加入100mL 1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌15分钟。减压馏去甲醇后，用氯仿萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并进行减压浓缩。将得到的粗产物溶解在300mL氯仿中，加入4.23g咪唑、9.36g叔丁基二甲基氯硅烷，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应液用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并进行减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化得到的残渣，得到10.2g无色油状物形式的标题化合物。
9)(7R，9S)-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇
将上述8得到的化合物10.2g的乙醇300mL溶液加热到90℃，加入氢化三丁基锡22.4mL和AIBN(2，2’-偶氮二异丁腈)1.32g的甲苯-乙醇(1∶1)混合溶液300mL。将该反应液加热回流15分钟后，减压馏去溶剂。向得到的残渣中加入400mL四氢呋喃、200mL 1N盐酸，在室温下搅拌1小时。减压馏去四氢呋喃，用乙醚将残留的水层洗涤2次。用3M氢氧化钠水溶液将水层调为碱性，用氯仿萃取5次。将有机层用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。通过向得到的残渣中加入二异丙醚得到4.00g白色固体形式的标题化合物。
10)(7R，9S)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲醇
向上述9得到的化合物4.00g的N，N-二甲基甲酰胺溶液100mL中加入7.05g咪唑、以及9.33g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯并进行分离，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。向残渣中加入200mL四氢呋喃、50mL水、50mL 1N盐酸，在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，减压馏去溶剂。向残渣中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并进行分离，再次用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到6.65g无色固体形式的标题化合物。
11)甲苯-4-磺酸(7R，9S)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯
用5.43g上述10得到的化合物，用与制备例6-4同样的方法进行反应，得到9.30g标题化合物。由HPLC分析(Daicel公司制的CHIRALCEL OD柱；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1)，该化合物为94.8％ee。
保留时间10.0分钟(Daicel公司制的CHRALCCEL OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速1mL/min)
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：-0.28(3H，s)，0.03(3H，s)，0.81(9H，s)，0.98-1.22(1H，m)，1.39-1.50(1H，m)，1.93-2.06(1H，m)，2.42(3H，s)，2.49-2.72(2H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.82-3.95(2H，m)，5.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝6.2，6.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2H z)，7.34(1H，d，J＝6.9Hz)，7.77(2H，d，J＝8.2H z)，8.28(1H，d，J＝6.2Hz)
ESI-MS Found：m/z 462.3[M+H]+
制备例8
螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·一盐酸盐的制备
1)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮
将25g托品酮溶解在100mL氯仿中，加入50mL氯甲酸氯乙酯，在室温下搅拌6小时。将反应液浓缩，加入100mL甲醇，加热回流一夜。将反应液冷却至室温后浓缩，得到标题化合物的粗产物。
2)3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将9.0g上述1得到的粗产物溶解在20mL四氢呋喃中，加入15mL二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌一小时。将反应液浓缩，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得到的残渣，得到8.5g无色油状物形式的标题化合物。
3)3-羟基-3-(2-羟甲基)苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将5.6g 2-溴苄基醇溶解在20mL四氢呋喃中，在-78℃下加入34.0mL 1.58M正丁基锂-己烷溶液，搅拌10分钟。向其中滴加上述2得到的化合物6.0g的四氢呋喃30mL溶液，搅拌1小时。将反应液升温至室温，注入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。用食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，过滤、浓缩，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到的残渣，得到4.8g白色固体形式的标题化合物。
4)螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·一盐酸盐
将4.8g上述3得到的化合物溶解在40mL氯仿中，依次加入1.76g4-(二甲基氨基)吡啶、6.0mL三乙胺、3.03g对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌30分钟。将反应液依次用饱和氯化铵水溶液、食盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤、浓缩，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得到的残渣，得到4.6g无色浆状的螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-羧酸叔丁酯。将上述化合物溶解在40mL甲醇中，加入10mL 4N盐酸-二噁烷溶液，在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩、干燥，得到3.3g白色固体的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：2.05-2.68(8H，m)，3.65(1H，m)，4.11(2H，s)；5.06(2H，s)，7.17-7.32(3H，m)
ESI-MS Found：m/z 216.1[M+H]+
实施例9～10
(7R，9S)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲 基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7S，9R)-7-(螺[8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡 啶-9-醇的制备
1)(7RS，9SR)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-9-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
向制备例6得到的(7RS，9SR)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯70mg以及制备例8得到的螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·一盐酸盐33mg的N-甲基吡咯烷酮1.0mL溶液中依次加入124mg碘化钠和0.21mL三乙胺，在氮气氛围下于90℃搅拌5小时。将反应液冷却到室温后，向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将乙酸乙酯层洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣通过碱性硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝19/1)分离纯化，得到40mg白色粉末形式的标题化合物。
ESI-MS Found：m/z 505.3[M+H]+
2)(7R，9S)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7S，9R)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇
向上述1得到的化合物中加入1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液1mL，在50℃搅拌4小时后，将反应液冷却到室温。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将乙酸乙酯层洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，通过碱性硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)分离纯化残渣，得到19mg标题化合物的外消旋体。将该外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制的CHRALPAC AD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：8.1分钟)得到6.4mg白色粉末形式的(7S，9R)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：9.8分钟)得到6.4mg白色粉末形式的同一物质的(7R，9S)体。
实施例9的化合物(7S，9R)体
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.75(1H，m)，1.75-1.90(3H，m)，1.90-2.10(4H，m)，2.10-2.32(5H，m)，2.56-2.74(3H，m)，2.83-3.00(1H，m)，3.18-3.32(2H，m)，4.93(1H，d，J＝7.7Hz)，5.01(2H，s)，5.45(1H，s)，7.06-7.30(5H，m)，7.44(1H，d，J＝7.3Hz)，8.36(1H，d，J＝5.1Hz)
ESI-MS Found：m/z 391.2[M+H]+
实施例10的化合物(7R，9S)体
1HNMR、ESI-MS：与实施例9的化合物相同。
制备例9
甲苯-4-磺酸-(7R＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二噁烷]-7-基甲酯以及甲苯-4-磺酸-(7S＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环]-7-基甲酯的制备
1)5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二噁烷]-7-羧酸乙酯
将6.76g制备例1得到的9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯溶解在200mL甲苯中，加入30mL乙二醇以及1.65g对甲苯磺酸1水合物。将该反应混合物在迪安-斯达克分水器下加热回流12小时。冷却到室温后，用饱和氘化钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水将有机层洗涤后，浓缩。残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)分离纯化，得到5.39g淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环]-7-甲醇
在氮气氛围下，将氢化铝锂3.68g的四氢呋喃30.0mL溶液冷却到0℃，向其中滴加上述1得到的化合物5.39g的四氢呋喃30.0mL溶液。将反应液在0℃下搅拌1小时后，加入3.7mL水、3.7mL 1M氢氧化钠水溶液、11.3mL水。将反应混合物用硅藻土过滤后，用氯仿将滤液稀释，并用水、饱和食盐水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。得到的4.81g粗产物不经纯化用于下面的反应。
ESI-MS Found：m/z 236.3[M+H]+
3)甲苯-4-磺酸-(7R＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环]-7-基甲酯以及甲苯-4-磺酸-(7S＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环]-7-基甲酯
向上述2得到的粗产物4.81g的四氢呋喃50.0mL溶液中加入750mg N，N-4-二甲基氨基吡啶、14.3mL三乙胺以及7.80g对甲苯磺酰氯，将反应液在50℃下搅拌2小时。将反应液冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释并用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)分离纯化，得到3.88g无色固体形式的标题化合物的外消旋体。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.13-1.31(1H，m)，1.68-1.75(1H，m)，1.94-2.08(2H，m)，2.43(3H，s)，2.51-2.72(2H，m)，3.19-3.30(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝3.0，6.3Hz)，3.88(1H，d，J＝4.2Hz)，3.99(1H，dd，J＝3.0，6.3Hz)，4.12(1H，dd，J＝3.3，6.3Hz)，4.28(1H，dd，J＝3.3，6.3Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.4，6.2Hz)，7.32(1H，d，J＝6.8Hz)，7.39(1H，d，J＝6.2Hz)，7.78(1H，d，J＝6.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz)
ESI-MS Found：m/z 390.1[M+H]+
将2.28g该外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制的CHIRALPAKOD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分得到1.10g甲苯-4-磺酸-(7R＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环]-7-基甲酯，由后流出的级分得到1.13g同一物质的(7S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为7R＊，另一个记为7S＊)。
先流出的级分(7R＊)体
保留时间10.2分钟(旋光性柱，Daicel公司制的CHIRALPAK OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速1mL/min)
后流出的级分(7S＊)体
保留时间13.2分钟(旋光性柱，Daicel公司制的CHIRALPAK OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速1mL/min)
实施例11
(7R＊)-8-(5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环])-7-基甲基-螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·一富马酸盐的制备
向制备例9得到的甲苯-4-磺酸-(7R＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环]-7-基甲酯84mg以及制备例8得到的螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·一盐酸盐53mg的N-甲基吡咯烷酮1.2mL溶液中依次加入172mg碘化钠和0.31mL三乙胺，在氮气氛围下于90℃搅拌4小时。将反应液冷却到室温后，向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将乙酸乙酯层洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝49/1)分离纯化，得到67mg白色粉末形式的(7R＊)-8-(5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]-二氧戊环])-7-基甲基-螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]。
向21.6mg上述化合物中加入等摩尔的富马酸和乙醇，溶解后，减压馏去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯/己烷进行洗涤。除去洗涤液后，在减压下干燥，由此得到25mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz、CD3OD)δ：1.16-1.40(1H，m)，1.84(1H，dd，J＝12.2，13.3Hz)2.08-2.38(6H，m)，2.46-2.63(2H，m)，2.65-2.90(4H，m)，3.04(2H，d，J＝6.6Hz)，3.30-3.50(1H，m)，4.01-4.20(6H，m)，5.09(2H，s)，6.69(2H，s)，7.22-7.40(5H，m)，7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，8.33(1H，d，J＝4.9Hz)
ESI-MS Found：m/z 433.2[M+H]+
实施例12
(7R＊)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-酮·一富马酸盐的制备
向46mg实施例11得到的游离胺体的化合物中加入4N盐酸-二噁烷溶液1.8mL和水0.6mL，加热回流14小时。将反应液冷却到室温，加入水和1M氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝97/3)分离纯化，得到38mg褐色油状物形式的(7R＊)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-酮。向上述化合物中加入等摩尔的富马酸和乙醇溶解后，减压馏去溶剂，得到49mg褐色固体形式的标题化合物。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ：1.13-1.40(1H，m)，1.65-1.85(1H，m)2.05-2.35(4H，m)，2.35-2.80(4H，m)，2.80-3.25(4H，m)，3.51-3.80(2H，m)，3.97-4.20(3H，m)，5.08(2H，s)，6.70(2H，s)，7.18-7.42(4H，m)，7.53(1H，dd，J＝4.6，7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)8.56(1H，d，J＝4.6Hz)
ESI-MS Found：m/z 389.2[M+H]+
实施例13
(7R＊，9S＊)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-9-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐的制备
将70.1mg实施例12得到的游离胺化合物溶解在2mL四氢呋喃中，在室温下加入甲基溴化镁的乙醚溶液(3.0M)180mL，搅拌30分钟。将反应液注入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取2次，用食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水，将过滤、浓缩得到的残渣通过硅胶柱层析(0.1％氨水，氯仿/甲醇＝15/1)分离纯化，得到(7R＊，9S＊)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-9-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇。(由于立体化学未鉴定，为了方便起见，记为7R＊，9S＊)。将上述化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的富马酸，浓缩、减压干燥至固化，得到31.2mg白色固体的形式标题化合物。归属用游离胺进行。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.48(3H，s)，1.65-2.41(11H，m)，2.64(1H，m)，2.98(1H，m)，3.17(2H，brs)，3.60-3.80(5H，m)，4.98(2H，s)，7.08-8.41(7H，m)
ESI-MS Found：m/z 405.2[M+H]+
制备例10
(6R，8S)-甲苯-4-磺酸-8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基 甲酯的制备
1)3-(2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
在氮气氛围下，在0℃下向2-氯-3-氰基吡啶(2-chloronicotinonitrile)13.9g的甲苯280mL溶液中滴加1.01M氢化二异丁基铝-己烷溶液121mL，在0℃下搅拌1小时。在0℃下向反应液中依次加入冰以及420mL 2N盐酸，在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和食盐水将乙酸乙酯层洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，得到10.4g粗制2-氯吡啶-3-甲醛(carboaldehyde)。在氮气氛围下，在0℃下向膦酰乙酸三乙酯7.7mL的四氢呋喃80mL溶液中加入1.54g 60％氢化钠(油性)，在0℃下搅拌20分钟。在0℃下向反应液中加入得到的化合物5.48g的四氢呋喃80mL溶液，在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液并升温到室温后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水将乙酸乙酯层洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，通过进行结晶(己烷/乙酸乙酯)将残渣分离纯化，得到7.14g淡黄色固体形式的标题化合物。
2)3-(2-氯吡啶-3-基)丙酸乙酯
在冰冷却下，向上述1得到的化合物29.9g的甲醇-水(4∶1)500mL混合溶液中加入13.6g氯化亚铜、5.18g硼氢化钠，在同一温度下搅拌45分钟。接着一边用薄层色谱确认原料的消失一边分2次加入5.18g硼氢化钠，在同一温度下搅拌后，将反应液浓缩。将残渣用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化，得到26.3g淡黄色油状物形式的标题化合物。
3)3-[2-(1-乙氧乙烯基)-吡啶-3-基]丙酸乙酯
在氮气氛围下，向上述2得到的化合物21.1g的N，N-二甲基甲酰胺400mL溶液中加入43.4mL三丁基乙氧乙烯基锡以及6.85g四(三苯基膦)合钯，在120℃下搅拌4小时。将反应液冷却到室温后，用硅藻土过滤除去不溶的固体。将滤液用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化，得到22.9g茶色油状物形式的标题化合物。
4)3-[2-(2-溴乙酰)-吡啶-3-基]丙酸乙酯
向上述3得到的化合物22.9g的四氢呋喃-水(15∶1)500mL混合溶液中加入20.6g N-溴代琥珀酸，在室温下搅拌20分钟。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到18.9g灰色油状物形式的标题化合物。
5)3-[2-(1-羟乙基)-吡啶-3-基]丙酸乙酯
在氮气氛围下，在-18℃下向上述4得到的化合物18.4g的四氢呋喃350mL溶液中加入0.9M硼-四氢呋喃配位化合物-四氢呋喃溶液68.2mL，在-18℃下搅拌40分钟后，向反应液中加入300mL甲醇，在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化，得到12.7g淡黄色油状物形式的标题化合物。
6)(6RS，8SR)-8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯
在上述5得到的化合物13.2g的N，N-二甲基甲酰胺260mL溶液中加入14.7mL三乙基氯硅烷以及11.9g咪唑，在室温下搅拌一晚。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝20/1)分离纯化，得到21.7g淡黄色油状物形式的3-[2-(2-溴-1-三乙基硅烷基氧基乙基)-吡啶-3-基]丙酸乙酯。其含有来自试剂的杂质。在氮气氛围下，在-18℃下向上述化合物21.7g的四氢呋喃300mL溶液中加入1.0M双(三甲硅基)氨基钠-四氢呋喃溶液52.4mL，在-18℃下搅拌35分钟。再在-18℃下加入1.0M双(三甲硅基)氨基钠-四氢呋喃溶液26.2mL并搅拌80分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝20/1)分离纯化，得到7.44g茶色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.67(6H，m)，0.93(9H，m)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.92(1H，m)，2.39(1H，m)，2.93(1H，m)，3.08(1H，m)，3.28(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.87(1H，t，J＝3.1Hz)，7.11(1H，m)，7.40(1H，m)，8.41(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 336.3[M+H]+
本化合物还可以通过以下所述的方法来制备。
即，在60℃下向376mL丙炔胺和29.2g四氯金(III)酸钠2水合物的乙醇2.5L溶液中加入4-环己烷羧酸乙酯500g的乙醇250mL溶液，在加热回流下搅拌一晚。用硅藻土过滤不溶固体并减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到555g褐色油状物形式的5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯。该化合物含有杂质。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00(1H，m)，2.30(1H，m)，2.77(1H，m)，3.02(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，d，J＝4.7Hz).
在0℃下向上述得到的化合物689g的氯仿6L溶液中加入1.04kg间氯过苯甲酸，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液1∶1的混合溶液后，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯1-氧化物。将得到的化合物溶解在2L乙酸酐中，在130℃搅拌1小时。减压馏去反应液后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用氯仿萃取。减压馏去溶剂，得到(6RS，8SR)-8-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯和(6RS，8RS)-8-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯的混和物。在0℃下向得到的混合物的四氢呋喃3L溶液中加入钠77.2g的乙醇3.36L溶液，在0℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到336g褐色油状物形式的(6RS，8SR)-8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯。该化合物含有杂质。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.23(1H，m)，2.30(1H，m)，3.00(3H，m)，3.12(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.2，4.7Hz)
在0℃下向上述得到的化合物336g的氯仿5L溶液中加入510mL三乙基氯硅烷、634mL三乙胺、18.6g N，N-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌3小时后，用水稀释反应液并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝20/1)分离纯化，得到276g标题化合物。
7)(6R，8S)-(8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基)甲醇以及(6S，8R)-(8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基)甲醇
除了使用上述6得到的化合物代替制备例6-3中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例6-3同样的方法进行反应，得到5.32g标题化合物的外消旋体。将该外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制的CHIRALPAK AD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝50/1；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：14.0分钟)得到2.05g(6R，8S)-(8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基)甲醇，由后流出的级分(保留时间：18.0分钟)得到2.37g同一物质的(6S，8R)体。
先流出的级分(6R，8S)体
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：0.66(3H，m)，0.92(9H，m)，1.60(3H，m)，2.09(1H，m)，2.50(2H、m)，2.95(1H、m)，3.67(2H，m)，5.16(1H，t，J＝2.7Hz)，7.09(1H，m)，7.39(1H，m)，8.40(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 294.3[M+H]+
后流出的级分(6S，8R)体
1HNMR、ESI-MS与(6R，8S)体相同。
除了使用上述7得到的化合物代替制备例6-4中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇，并且不进行光学拆分以外，按照与制备例6-4同样的方法进行反应，得到2.98g标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.60(3H，m)，0.88(3H，t，J＝7.7Hz)，1.59(1H，m)，1.94(1H，m)，2.45(3H，s)，2.49(1H，dd，J＝5.1，16.5Hz)，2.67(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝5.1，16.5Hz)，4.01(1H，dd，J ＝6.2，9.5Hz)，4.10(1H，m)，4.82(1H，t，J＝2.9Hz)，7.08(1H，m)，7.34(3H，m)，7.79(2H，m)，8.38(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 448.3[M+H]+
制备例11
螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐的制备
1)1-苄基-4-(2-羟甲基苯基)哌啶-4-酮
除了使用1-苄基-4-哌啶代替制备例8-3中使用的3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯以外，按照与制备例8-3同样的方法进行反应，得到1.83g淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)1’-苄基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐
除了使用上述1得到的化合物代替制备例8-4中使用的3-羟基-3-(2-羟甲基)苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯以外，按照与制备例8-4同样的方法进行反应，得到227g白色固体形式的标题化合物。
归属用游离胺进行
3)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐
在上述2得到的化合物227g的甲醇1L溶液中加入31.0g 20％氢氧化钯-碳催化剂，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌21小时。将反应体系的氛围气体变成氮气并且进行硅藻土过滤以除去催化剂，然后减压浓缩溶剂，滤取得到的白色固体，用异丙醇洗涤后减压干燥，得到93.2g白色固体形式的标题化合物。归属用游离胺进行。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.89-1.92(2H，m)，2.46(2H，td，J＝4.8，13.8Hz)，3.39-3.54(4H，m)，5.09(2H，s)，7.22-7.33(4H，m)，9.61(1H，brs)
ESI-MS Found：m/z 189.9[M]+
实施例14
(6R，8S)-6-(螺[异苯并呋喃-1(3H)，4，-哌啶]-1，-基甲基)-5，6，7，8-四氢 喹啉-8-醇)·一(L-酒石酸)盐的制法
除了使用制备例10得到的化合物和制备例11得到的化合物代替实施例9～10中使用的(7R，9S)-甲苯-4-磺酸-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯和螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·一盐酸盐、使用N，N-二甲基甲酰胺代替N-甲基吡咯烷酮、并且不进行光学拆分以外，按照与实施例9～10同样的方法进行反应，得到13.8mg标题化合物的游离胺化合物。向得到的游离胺化合物中加入等摩尔的L-酒石酸和乙醇，溶解后，减压馏去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯-己烷洗涤。除去洗液后减压干燥，得到18.9mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.73-1.88(1H，m)，1.92-2.08(2H，m)，2.56-2.2.80(2H，m)，3.05-3.18(1H，m)，3.18-3.47(4H，m)，3.55-3.68(2H，m)，4.43(2H，4.80-4.95(1H，m)，5.11(2H，s)，7.24-7.30(5H，m)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，8.42(1H，d，J＝4.4Hz)
ESI-MS Found：m/z 351.3[M+H]+
制备例12
(3R＊，4R＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以及(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇的制备
1)1-苄基-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶
将600mL 0.5M邻甲苯基溴化镁-四氢呋喃溶液冷却到0℃，用10分钟滴加1-苄基哌啶-4-酮40.0g的四氢呋喃溶液200mL。将反应混合物在冰冷却下再搅拌30分钟后，用饱和氯化铵水溶液使反应终止，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。再向得到的残渣中加入300mL三氟乙酸，加热到80℃，搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝20/1～10/1)分离纯化，得到39.9g淡褐色油状物形式的标题化合物。
2)(3RS，4RS)-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-酮·一盐酸盐
将上述1得到的化合物39.9g溶解于140mL二甘醇二甲醚中，向得到的溶液中依次加入11.4g硼氢化钠、44.1mL三氟化硼·乙醚配位化合物、以及35mL二甘醇二甲醚。将该反应液在室温下搅拌4小时后，用冰浴冷却，用17mL水小心处理后，加入50mL 6M氢氧化钠水溶液、45mL 30％双氧水。将该混合物在室温下搅拌2小时后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。向残渣中加入4N氯化氢-二噁烷溶液50mL、以及二异丙基醚500mL，滤取生成的白色粉末，用二异丙基醚洗涤后，减压干燥，得到41.5g白色固体形式的标题化合物。
3)(3R＊，4R＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以及(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇
向上述2得到的化合物41.5g的乙醇500mL、甲醇1L的混合溶液中，加入10g 20％氢氧化钯-碳催化剂，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌一夜。将反应混合物进行硅藻土过滤，减压浓缩溶剂。用氢氧化钠水溶液将残渣调成碱性后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，由此得到16.0g淡黄色固体形式的标题化合物的外消旋体(3RS，4RS)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.60-1·83(2H，m)，2.39(3H，s)，2.57-2.65(2H，m)，2.81-2.93(1H，m)，3.06-3.15(1H，m)，3.35-3.43(1H，m)，3.81-3.90(1H，m)，7.10-7.32(4H，m)
ESI-MS Found：m/z 192.1[M+H]+
将5.01g该外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制的CHIRALPAKAD柱；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝4/1)进行光学拆分，由先流出的级分得到2.31g(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，由后流出的级分得到2.12g同一物质的(3R＊，4R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4R＊，另一个记为3S＊，4S＊)。
先流出的级分(3S＊，4S＊)体
保留时间5.7分钟(旋光性柱；Daicel公司制的CHIRALPAK AD；0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝4/1；流速1mL/min)
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
后流出的级分(3R＊，4R＊)体
保留时间11.3分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD柱；0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝4/1；流速1mL/min)
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例15
(7R，9S)-7-[(3S＊，4S＊)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例7得到的化合物和制备例12得到的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇代替实施例14中使用的(6R，8S)-甲苯-4-磺酸-8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯和螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到14.4mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz、CD3OD)δ：1.22-1.38(1H，m)，1.52(1H，dd，J＝11.8，12.5Hz)，1.85-2.27(3H，m)，2.35(3H，s)，2.71-2.82(3H，m)，2.89-3.07(4H，m)，3.30-3.37(1H，m)，3.55(1H，d，J＝12.5Hz)，3.63(1H，dd，J＝3.3，11.4Hz)，4.19(1H，dt，J＝4.4，10.3Hz)，4.40(2H，s)，5.01(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.3，8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.2，7.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝5.1，7.0Hz)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.55(1H，d，J＝7.0Hz)，8.20(1H，d，J＝5.1Hz)
ESI-MS Found：m/z  367.3[M+H]+
实施例16
(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例12得到的(3R＊，4R＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到标题化合物的游离胺化合物。将得到的游离胺化合物以及等量的L-酒石酸混合并溶解在乙醇中后，加入庚烷进行结晶，得到白色固体形式的标题化合物。
熔点：123-134℃
1HNMR(400MHz、CD3OD)δ：1.23-1.35(1H，m)，1,52-1.60(1H，m)，1,89-2.11(3H，m)，2.22-2.29(1H，m)，2.35(3H，s)，2.70-2.81(3H，m)，2.91-3.04(4H，m)，3.33-3.48(1H，m)3.58(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.8，11.5Hz)，4.19(1H，dt，J＝4.4，10.6Hz)，4.40(2H，s)5.01(1H，d，J＝6.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.3，7.4Hz)，7.11(1H，d，J ＝7.4Hz)，7.15(1H，d，J＝7.3Hz)，7.20(1H，dd，J ＝4.8，7.3Hz)，7.26(1H，d，J＝7.7Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.5，7.3Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.5，4.8Hz)
ESI-MS Found：m/z 367.3[M+H]+
制备例13
(3R＊，4R＊)-4-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶以及(3S＊，4S＊)-4-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶的制备
1)1-苄基-4-(4-氟邻甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
除了使用由2-溴-5-氟甲苯与正丁基锂-己烷溶液制备的锂试剂代替制备例12-1中使用的邻甲苯基溴化镁，并且使用乙醚作为溶剂以外，按照与制备例12-1同样的方法进行反应，得到1.83g淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶·一盐酸盐
除了使用上述1得到的化合物代替制备例12-2中使用的1-苄基-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶以外，按照与制备例12-2同样的方法进行反应，得到922.9mg白色固体形式的标题化合物。
3)(3R＊，4R＊)-4-(4-氟邻甲苯基)哌啶-3-醇以及(3S＊，4S＊)-4-(4-氟邻甲苯基)哌啶-3-醇
除了使用上述2得到的化合物代替制备例12-3使用的(3RS，4RS)-1-苄基-4-邻苯甲基哌啶-3-醇·一盐酸盐以外，按照与制备例12-3同样的方法进行反应，得到504mg淡黄色固体形式的标题化合物外消旋体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.58-1.69(1H，m)，1.78-1.82(1H，m)，2.35(3H，s)，2.61(1H，t，J＝11.4Hz)，2.77(1H，td，J＝12.6，2.7Hz)，2.85-2.92(1H，m)，3.11-3.14(1H，m)，3.31-3.33(1H，m)，3.83(1H，td，J＝10.3，4.4Hz)，6.84-6.91(2H，m)，7.23-7.27(1H，m)
APCI-MS Found：m/z 210.1[M+H]+
将504mg上述外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAKAD-H柱；2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝9/1，流速15mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分得到161mg淡黄色固体形式的(3S＊，4S＊)-4-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶，由后流出的级分得到164mg淡黄色固体形式的同一物质的(3R＊，4R＊)体(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4R＊体，另一个记为3S＊，4S＊体)。
先流出的级分(3S＊，4S＊)体
保留时间11.5分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD；0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝9/1；流速1mL/min)
1H-NMR、APCI-MS与外消旋体相同。
后流出的级分(3R＊，4R＊)体
保留时间15.6分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD；0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝9/1；流速1mL/min)
1H-NMR、APCI-MS与外消旋体相同。
实施例17
(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一盐酸盐的制备
除了使用制备例13得到的(3R＊，4R＊)-4-(4-氟邻甲苯基)哌啶-3-醇代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，另外在粗产物的分离纯化时使用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALCEL OD柱；2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝19/1)以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到游离胺体。将得到的游离胺体溶解在乙醇中，加入1当量的1N盐酸后，减压馏去溶剂。再将残渣溶解在乙醇中，加入庚烷进行结晶，得到白色固体形式的标题化合物。
熔点：212℃(分解)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.32(1H，q，J＝11.8H z)，1.58(1H，t，J＝12.5Hz)，1.90-1.96(2H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.25-2.31(2H，m)，2.41(3H，s)，2.63-3.01(8H，m)，3.39-3.59(2H，m)，4.10(1H，td，J＝10.2，4.3Hz)，5.07(1H，d，J＝7.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，8.30(1H，d，J＝4.3Hz)
APCI-MS Found：m/z 385.2[M+H]+
制备例14
(3RS，4RS)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶的制备
1)(3RS，4RS)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸苄酯
将227mg制备例12得到的(3RS，4RS)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶盐酸盐溶解在二噁烷-水(4∶5)混合液45mL中，加入405mg三乙胺以及269mg氯甲酸苄基酯，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到253.2mg淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)(3RS，4RS)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸苄酯
在氮气氛围下，将253.2mg上述1得到的化合物溶解在15mL四氢呋喃中，在冰冷却下加入85.6mg 60％氢化钠(油性)。在室温下搅拌30分钟后，加入221mg碘甲烷，搅拌2小时。加入85.6mg 60％氢化钠(油性)以及221mg碘甲烷，再搅拌2小时后，在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到264.1mg淡黄色油状物形式的标题化合物。
3)(3RS，4RS)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶的制备
除了使用上述2得到的化合物代替制备例12-3中使用的(3RS，4RS)-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-醇·一盐酸盐以外，按照与制备例12-3同样的方法进行反应，得到168.1mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.96(1H，d，J＝13.9Hz)，2.20-2.34(1H，m)，2.36(3H，S)，2.4(1H，t，J＝11.4Hz)，2.92-3.04(2H，m)，3.11(3H，s)，3.58(1H，d，J＝12.5Hz)，3.81(1H，dd，J＝12.1，4.0Hz)，3.92(1H，td，J＝10.3，4.4Hz)，7.11-7.23(3H，m)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)
ESI-MS Found：m/z  206.1[M+H]+
实施例18～19
(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4S＊)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例14得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到标题化合物的非对映异构体混合物。将得到的非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝19/1；流速20mL/min)进行分离，由先流出的级分得到(7R，9S)-7-[(3S＊，4S＊)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分得到同一物质的(3R＊，4R＊)体(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4R＊体，另一个记为3S＊，4S＊体)。分别将上述两化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的L-酒石酸，馏去溶剂，分别得到8.8mg白色固体形式的(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐、以及12.5mg白色固体形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4S＊)-3-甲氧基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐。
实施例18的化合物(3S＊，4S＊)体
保留时间11.0分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝19/1；流速1mL/min)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.34(1H，q，J＝12.0Hz)，1.56-1.62(1H，m)，1.91-1.96(1H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.28(1H，dd，J＝6.8，13.2Hz)，2.36(3H，s)，2.69-2.83(3H，m)，2.94(1H，dt，J＝2.9，12.5Hz)，3.01-3.10(3H，m)，3.13(3H，s)，3.34-3.40(1H，m)，3.58(1H，d，J＝12.5Hz)，3.81-3.87(2H，m)，4.45(2H，s)，5.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.07-7.32(5H，m)，7.60-7.62(1H，m)，8.21-8.21(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  381.4[M+H]+
实施例19的化合物(3R＊，4R＊)体
保留时间12.6分钟(旋光性柱：Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝19/1；流速1mL/min)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.34(1H，q，J＝12.2Hz)，1.59(1H，t，J＝12.8Hz)，1.91-2.14(3H，m)，2.27-2.32(1H，m)，2.36(3H，s)，2.68-2.81(3H，m)，2.92(1H，td，J＝12.5，2.9Hz)，3.04-3.09(3H，m)，3.14(3H，s)，3.34-3.40(1H，m)，3.58(1H，d，J＝11.7Hz)，3,79-3.88(2H，m)，4.45(2H，s)，5.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.07-7.32(5H，m)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)
ESI-MS Found：m/z  381.4[M+H]+
制备例15
(3R＊，4R＊)-3-氟-4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐的制备
1)(3R＊，4R＊)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，向制备例12-3得到的(3R＊，4R＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇190mg的氯仿4.0mL溶液中加入0.28mL二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤氯仿层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝75/25)分离纯化，得到352mg无色油状物形式的标题化合物。
2)(3R＊，4R＊)-3-氟-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯以及(3S＊，4R＊)-3-氟-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，在0℃下向上述1得到的化合物352mg的氯仿10mL溶液中加入0.53mL三氟化二乙氨基硫，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝6/94)分离纯化，得到149mg淡黄色油状物形式的(3R＊，4R＊)-3-氟-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯、以及90mg淡黄色油状物形式的(3S＊，4R＊)-3-氟-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4R＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
(3R＊，4R＊)体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.62-1.74(1H，m)，1.78-1.88(1H，m)，2.37(3H，s)，2.71-2.89(2H，m)，3.03-3.14(1H，m)，4.06-4.29(1H，m)，4.45-4.70(2H，m)，7.07-7.28(4H，m)
ESI-MS Found：m/z 316.2[M+Na]+
(3S＊，4R＊)体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.75-1.87(1H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.40(3H，s)，2.70-2.96(2H，m)，3.04-3.17(1H，m)，4.01-4.34(2H，m)，4.76-4.97(1H，m)，7.13-7.26(4H，m)
ESI-MS Found：m/z  316.2[M+Na]+
3)(3R＊，4R＊)-3-氟-4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐
在氮气氛围下，向149mg上述2得到的(3R＊，4R＊)体中加入4N盐酸-二噁烷溶液5.0mL，在室温下搅拌1小时后，减压馏去溶剂，得到106mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.91-2.01(1H，m)，2.08-2.11(1H，m)，2.38(3H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.37-3.48(2H，m)，3.72-3.77(1H，m)，4.85-5.03(1H，m)，7.14-7.30(4H，m)
ESI-MS Found：m/z 194.2[M+H]+
实施例20
(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-3-氟-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例15得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到白色固体形式的标题化合物。归属使用游离胺进行。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.84(5H，m)，2.04-2.18(4H，m)，2.36(3H，s)，2.55-2.72(3H，m)，2.84-2.99(3H，m)，3.32-3.37(1H，m)，4.67-4.85(1H，m)，4.94-4.96(1H，m)，5.40(1H，brs)，7.11-7.32(5H，m)，7.43-7.46(1H，m)，8.35-8.37(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 369.2[M+H]+
制备例16
5’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]的制备
1)8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮
将25g托品酮溶解在100mL氯仿中，加入50mL氯甲酸氯乙酯，在室温下搅拌6小时。将反应液浓缩，加入100mL甲醇，加热回流一夜。将反应液冷却到室温后浓缩，将得到的粗产物溶解在80mL N-甲基吡咯烷酮中，加入43mL苄基溴、99g碳酸钾，在室温下搅拌一晚。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到29.5g淡黄色液体形式的标题化合物。
2)5’-氮杂螺[8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃-3-酮]
将6.6mL 2，2，6，6-四甲基哌啶溶解在10mL四氢呋喃中，在-78℃下加入1.58M正丁基锂-己烷溶液24.7mL，在室温下搅拌30分钟。在-78℃下将其滴加到烟酸1.32g的四氢呋喃10mL溶液中，搅拌30分钟。向其中滴加上述1得到的化合物2.1g的四氢呋喃10mL溶液，再搅拌30分钟。向其中加入50mL 2N盐酸，在室温下搅拌1小时。将其用乙酸乙酯萃取一次，向水层中加入5M氢氧化钠水溶液将pH调成约为9，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，并将得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)分离纯化，得到1.4g淡黄色固体形式的标题化合物。
3)5’-氮杂螺[8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]
将1.2g上述2得到的化合物溶解在10mL四氢呋喃中，在-78℃下加入10.3mL 1.0M氢化二异丙基铝-甲苯溶液。搅拌1小时后，升温至室温，加入大量过剩的硫酸钠10水合物，搅拌4小时。将其过滤，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵洗涤，用无水硫酸镁脱水。将其过滤，浓缩，并将得到的化合物溶解在20mL乙腈中，依次加入17.3mL三乙基硅烷、4.6mL三氟化硼·乙醚配位化合物，加热回流1小时。将反应液浓缩，用氯仿稀释，然后依次用4M氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，并将得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)分离纯化，得到703mg白色固体形式的标题化合物。
4)5’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]
将703mg上述3得到的化合物溶解在5mL甲醇中，加入100mg20％氢氧化钯-碳催化剂，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌一夜。将反应液进行硅藻土过滤，然后向滤液中加入10％盐酸-甲醇溶液，浓缩，制成盐酸盐。将其溶解在水中，并用乙酸乙酯洗涤，用5M氢氧化钠水溶液将水层调成pH约为9，用氯仿萃取3次，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到232mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.75-2.32(8H，m)，3.63(3H，brs)，5.07(2H，s)，7.10(1H，m)，8.49(2H，m)
ESI-MS Found：m/z  217.2[M+H]
实施例21
(7R，9S)-7-(5’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]- 8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例16得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到34.5mg白色固体形式的标题化合物。归属使用游离胺进行。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60-2.30(13H，m)，2.58-2.73(3H，m)，2.84-2.97(2H，m)，3.27(2H，brs)，4.96(1H，m)，5.07(2H，s)，7.10-8.50(6H，m)
ESI-MS Found：m/z  392.2[M+H]+
制备例17
6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]
除了使用异烟酸代替制备例16中使用的烟酸以外，按照与制备例16同样的方法进行反应，得到646mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.79(2H，m)，1.98(2H，m)，2.10(2H，m)，2.35(2H，m)，3.66(2H，s)，5.04(2H，s)，7.18(1H，d，J＝5.0Hz)，8.46(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.0Hz)
ESI-MS Found：m/z 217[M+H]+
实施例22
(7R，9S)-7-(6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]- 8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例17得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到625mg白色固体形式的标题化合物。归属使用游离胺进行。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.72(2H，m)，1.89(4H，m)，2.17(4H，m)，2.60(2H，m)，2.67(1H，m)，2.90(1H，m)，3.24(2H，m)，4.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.99(2H，s)，5.43(1H，bs)，7.14(2H，m)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，d，J＝5.2Hz)，8.43(1H，s)，8.46(1H，d，J＝5.2Hz)ESI-MS Found：m/z  392[M+H]+
制备例18
6’-氮杂-5’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]的制备
1)3-氯-2-氟吡啶
使107.3g 2，3-二氯吡啶溶解在270mL N-甲基哌啶酮中，加入268.25g氟化铯，在氮气氛围下于180℃搅拌23小时。向该溶液中加入1L水，用硅藻土过滤，将滤液用乙醚萃取2次后，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，通过蒸馏(91-95℃/15mmHg)纯化残渣，得到76.14g无色液体形式的标题化合物。
2)3-氯-2-氟异烟酸
在氮气氛围下，将97mL二异丙胺溶解在1.2L四氢呋喃中，在-70℃下滴加239mL 2.66M正丁基锂-己烷溶液。搅拌30分钟后，在-70℃下向该溶液中滴加上述1得到的化合物76.14g的四氢呋喃300mL溶液。搅拌1小时后向反应溶液中加入干冰，升温到室温，加入1L水和乙醚，用4M氢氧化钠水溶液调节pH为10。用浓盐酸将其调节为pH为1-2后，用乙醚萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，使残渣从乙醚-己烷中结晶，得到55.9g淡黄色固体形式的标题化合物。
3)6’-氮杂-5’-氟螺(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃)的合成
除了使用上述2得到的化合物代替制备例16中使用的烟酸以外，按照与制备例16同样的方法进行反应，得到80mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.04(2H，m)，2.27(2H，m)，2.48(2H，m)，2.88(2H，m)，4.13(2H，brs)，5.02(2H，s)，6.71(1H，s)，8.42(1H，s)
ESI-MS Found：m/z 235.3[M+H]+
实施例23
(7R，9S)-7-(6’-氮杂-5’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并 呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的 制备
除了使用制备例18得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，再将残渣溶解在乙醇中，加入庚烷使之固化，由此得到25mg白色固体形式的标题化合物。
熔点：133-141℃
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.37(1H，m)，1.62(1H，t，J＝13.0Hz)，2.10-2.33(6H，m)，2.08-2.85(6H，m)，3.05(2H，d，J＝6.9Hz)，3.38(1H，m)，4.12(2H，brs)，4.42(2H，s)，5.05(1H，d，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，6.99(1H，brs).7.22(1H，m)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，8.15(1H，brs)，8.26(1H，d，J＝4.3Hz)
ESI-MS Found：m/z  410.4[M+H]+
制备例19
6’-氮杂-7’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]的制备
1)2-氟异烟酸
将20g 2-氟-4-甲基吡啶悬浮在500mL水中，加入100g高锰酸钾，在115℃下搅拌20小时。趁热将该反应溶液进行硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩至溶剂量的1/3。用氢氧化钠水溶液将该溶液中和后，加入盐酸水溶液至pH达到2。滤取产生的白色固体，滤液用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的白色固体与滤取得到的固体合并，得到9.51g标题化合物。
2)(2-氟吡啶-4-基)甲醇
在冰冷却下，向上述1得到的化合物500mg的四氢呋喃18mL溶液中加入538mg氢化铝锂，搅拌10分钟。向该溶液中加入硫酸钠10水合物使反应停止，将其用乙酸乙酯萃取3次后，用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝20/1)分离纯化，得到234mg淡黄色固体形态的标题化合物。
3)6’-氮杂-7’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并呋喃]
除了使用上述2得到的化合物以及制备例16-1得到的化合物代替制备例11中使用的2-溴苄醇和1-苄基-4-哌啶酮、并且使用由2，2，6，6-四甲基哌啶和正丁基锂-己烷溶液制备的四甲基哌啶锂(lithiumtetramethylpiperide)代替正丁基锂-己烷溶液以外，按照与制备例11同样的方法进行反应，得到109mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.02(2H，m)，2.31(2H，m)，2.52(2H，m)，2.83(2H，m)，4.24(2H，m)，5.11(2H，s)，7.08(1H，m)，8.17(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  235.1[M+H]+
实施例24
(7R，9S)-7-(6’-氮杂-7’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)异苯并 呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的 制备
除了使用制备例19得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到41mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.24-1.45(1H，m)，1.64(1H，t，J＝13.5Hz)，2.09-2.36(6H，m)，2.60-2.85(6H，m)，3.12(2H，brs)，3.39(1H，t，J＝12.4Hz)，4.12(2H，rbs)，4.39(2H，s)，5.06(1H，d，J＝6.9Hz)，5.20(2H，s)，7.22-7.33(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，8.15(1H，d，J＝4.9Hz)，8.27(1H，d，J＝4.8Hz)ESI-MSFound：m/z  410.4[M+H]+
制备例20
3，3-二甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]的制备
1)2-(2-溴苯基)丙烷-2-醇
在氮气氛围下，在冰冷却下向2-溴苯甲酸甲酯10.7g的四氢呋喃200mL溶液中滴加3.0M甲基溴化镁-乙醚溶液49.5mL。在同一温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌6天。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取。将乙醚层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1)分离纯化，得到7.4g标题化合物。
2)1-苄基-4-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌啶-4-醇
除了使用上述1得到的化合物代替制备例11-1中使用的2-溴苄醇以外，按照与制备例11-1同样的方法进行反应，得到2.62g标题化合物。
3)1’-苄基-3，3-二甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]
向2.62g上述2得到的化合物中加入12mL 2N硫酸，在100℃下搅拌3.5小时。在冰冷却下向反应液中加入2M氢氧化钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到1.93g标题化合物。
4)3，3-二甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]
除了使用1.93g上述3得到的化合物并且不使用异丙醇进行洗涤以外，按照与制备例11-3同样的方法进行反应，得到1.34g标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.49(6H，s)，1.70-1.92(2H，m)，2.30-2.65(2H，m)，3.30-3.73(4H，m)，7.02-7.53(4H，m)
ESI-MS Found：m/z 218.2[M+H]+
实施例25
(6R，8S)-6-(3，3-二甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)- 5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例20得到的化合物代替实施例14中使用的螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到7.0mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.52(6H，s)，1.71-1.90(3H，m)，2.27-2.37(1H，m)，2.45-2.83(4H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.22-3.49(4H，m)，3.61-3.73(2H，m)，4.48(2H，s)，4.80-4.87(1H，m)，7.18-7.40(5H，m)，7.66-7.73(1H，m)，8.38-8.47(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 379.2[M+H]+
制备例21
(1RS，3’RS)-3’-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基)-螺[异苯并呋 喃-1(3H)，4’-哌啶]的制备
1)1-苄基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)哌啶-4-酮
在1-苄基-4-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯1.0g的N，N-二甲基甲酰胺10mL溶液中加入0.82g咪唑和0.72g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌0.5小时后，加入甲醇。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣溶解在30mL乙醚中，在冰冷却下加入0.30g氢化铝锂，在同一温度下搅拌1.5小时后，加入甲醇。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10/1)除去得到的残渣的高极性副产物后，溶解在10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.41g咪唑和0.72g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入水并用乙酸乙酯稀释后，依次用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1～4/1)分离纯化残渣，得到566mg淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)(1RS，3’RS)-3’-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]
除了使用上述1得到的化合物代替制备例11中使用的4-苄基哌啶酮以外，按照与制备例11同样的方法进行反应，得到130mg无色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：-0.13(6H，s)，0.79(9H，s)，1.70-1.90(1H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.38-2.52(1H，m)，2.93-3.06(1H，m)，3.20-3.37(3H，m)，3.50-3.60(1H，m)，4.99(1H，d，J＝11.0Hz)，5.08(1H，d，J＝11.0Hz)，7.18-7.32(1H，m)
实施例26～27
(7R，9S)-7-((1R＊，3’R＊)-3’-羟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7R，9S)-7-((1S＊，3’S＊)-3’-羟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环 庚[b]吡啶-9-醇的制备
除了使用制备例21得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到标题化合物的非对映异构体混合物。将得到的非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝2/1；流速20mL/min)进行分离，由先流出的级分得到10mg(7R，9S)-7-((1R＊，3’R＊)-3’-羟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分得到10mg同一物质的(1S＊，3’S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为1R＊，3’R＊体，另一个记为1S＊，3’S＊体)。
实施例26的化合物(1R＊，3’R＊)体
保留时间：6.5分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝2/1；流速1mL/min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.55-2.00(5H，m)，2.10-2.32(3H，m)，2.35-2.74(5H，m)，2.78-2.96(2H，m)，3.00-3.11(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝3.8，11.0Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.0，11.2Hz)，4.96(1H，d，J ＝9.9Hz)，5.07(2H，s)，5.40(1H，bs)，7.10-7.34(5H，m)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，8.36(1H，d，J＝4.9Hz)
ESI-MS Found：m/z 395.3[M+H]+
实施例27的化合物(1S＊，3’S＊)体
保留时间：11.7分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝2/1；流速1mL/min)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60-2.13(5H，m)，2.13-2.32(3H，m)，2.36-2.75(5H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝4.0，11.6Hz)，3.40(1H，dd，J＝4.0，11.2Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.0，11.2Hz)，4.96(1H，dd，J＝2.6，10.8Hz)，5.07(2H，s)，7.10-7.34(5H，m)，7.45(1H，d，J＝7.4Hz)，8.36(1H，d，J＝4.9Hz)
ESI-MS Found：m/z  395.3[M+H]+
制备例22
1-甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]的制备
1)1’-甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]
在氮气氛围下，在1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(按照Tetrahedron，1997，53，10983-10992记载的方法制备)1g的甲苯20mL溶液中加入3.8mL 65％双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠-甲苯溶液，回流3小时。将反应液冷却到0℃，在同一温度下注入到1M氢氧化钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析(1％氨水，氯仿/甲醇＝5/1)分离纯化，得到0.32g标题化合物。
2)1，1’-二甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]
在冰冷却下向上述1得到的化合物0.30g的甲醇10mL溶液中加入187mg氰基硼氢化钠。用1％盐酸调节pH为4～5后，加入3mL 37％甲醛溶液，在室温下搅拌7.5小时。减压馏去溶剂后，用乙酸乙酯稀释，并用1M氢氧化钠水溶液以及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化残渣，得到243mg标题化合物。
3)1-甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]
向上述2得到的化合物243mg的二氯乙烷7mL溶液中加入1.21mL氯甲酸1-氯乙酯，回流15小时。馏去溶剂和多余的试剂，将得到的残渣溶解在7mL甲醇中，回流3小时。馏去溶剂后，用乙酸乙酯稀释，再用2M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，残渣用制备薄层色谱(1％氨水，氯仿/甲醇＝15/1)分离纯化残渣，得到64mg标题化合物。
ESI-MS Found：m/z  203.2[M+H]+
实施例28
(7R，9S)-7-(1-甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基甲基)- 6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例22得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到12.6mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.29-1.63(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.04-2.18(1H，m)，2.18-2.32(3H.m)，2.71-2.90(1H，m)，2.77(3H，s)，3.04-3.22(4H，m)，3.25-3.42(2H，m)，3.33(2H，s)，3.53-3.67(2H，m)，4.42(2H，s)，5.01-5.09(1H，m)，6.50一6.72(2H，m)，7.02-7.15(2H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.57-7.63(1H，m)，8.22-8.30(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  378.3[M+H]+
制备例23
4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶的制备
1)4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯
除了使用4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯代替制备例8-3中使用的3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯、并使用2-氯苯基溴化镁代替由2-溴苄醇和正丁基锂制备的锂试剂以外，按照与制备例8-3同样的方法进行反应，得到9.74g淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯
在氮气氛围下，在-78℃下向4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯5.51g的氯仿160mL溶液中加入5.26mL三氟化二乙氨基硫，在-78℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取后，将氯仿层用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，将残渣溶解在150mL丙酮-水(2∶1)混合溶液中，加入15.9mL 0.05M四氧化锇水溶液以及3.73g N-甲基吗啉N-氧化物，在室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化，得到2.11g无色油状物形式的标题化合物。
3)4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶
向4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯2.11g的乙腈50mL溶液中加入1.53mL三甲基氯硅烷以及1.82g碘化钠，在室温下搅拌30分钟。再加入0.77mL三甲基氯硅烷、0.91g碘化钠，搅拌10分钟后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸进行反萃取。向水层中加入氢氧化钠，使体系变成碱性后，用氯仿萃取，再用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化，得到992mg无色油状物形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ：2.17(2H、m)、2.95(2H、m)、3.35(2H、m)、3.51(2H、m)、7.34(3H、m)、7.59(1H、m)
ESI-MS Found：m/z 214.2[M+H]+
实施例29
(6R，8S)-6-[4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8- 醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例23得到的化合物代替实施例14中使用的螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到70.0mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz、CD3OD)δ：1.30(1H、m)、1.56(1H、m)、2.08(1H、m)、2.23(3H、m)、2.77(2H、m)、3.01(4H、m)、3.30(4H、m)、4.40(2H、s)、5.01(1H、m)、7.20(1H、m)、7.32(2H、m)、7.41(1H、m)、7.56(1H、m)、7.61(1H、dd、J＝1.8，8.7Hz)、8.21(1H、dd、J＝1.5、5.1Hz)、
ESI-MS Found：m/z 375.2[M+H]+
制备例24
3-氟-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
1)8-苄基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇
除了使用3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯和苯基溴化镁代替制备例8-3中使用的3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯以及由2-溴苄醇和正丁基锂-己烷溶液制备的锂试剂以外，按照与制备例8-3同样的方法进行反应，得到2.80g白色粉末形式的标题化合物。
2)3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯
除了使用上述1得到的化合物，并将溶剂换成乙醇之外，与制备例12-3同样地进行反应，得到粗3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇后，除了使用得到的化合物，并将溶剂换成氯仿之外，按照与制备例14-1同样的方法进行反应，得到248mg黄色油状物形式的标题化合物。
3)3-氟-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯
除了使用上述2得到的化合物代替制备例23-2中使用的4-(2-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯，并且使用二氯甲烷作为溶剂以外，按照与制备例23-2同样的方法进行反应，得到91.7mg黄色油状物形式的标题化合物。
4)3-氟-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
除了使用上述3得到的化合物代替制备例23-3中使用的4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯以外，按照与制备例23-3同样的方法进行反应，得到30.3mg分离困难的3-氟-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-烯的混合物。
实施例30
(7R，9S)-7-(3-氟-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基)-6，7，8，9- 四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例24得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到5.84mg白色粉末形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz、CD3OD)δ：1.24(5H、m)、1.60(1H、m)、2.32(8H、m)、2.79(4H、m)、3.04(2H、m)、5.01(1H、m)、7.27(4H、m)、7.46(2H、m)、7.56(1H、m)、8.22(1H、m)、
ESI-MS Found：m/z 381.3[M+H]+
制备例25
(3R＊，4R＊)-4-(2-氯苯基)哌啶-3-醇的制备
1)4-(4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，在-78℃下向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯9.96g的四氢呋喃250mL溶液中滴加1.0M的双(三甲基硅)氨基锂-四氢呋喃溶液75mL，在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向反应液中滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)17.9g的四氢呋喃75mL溶液，在0℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到橙色油状物形式的粗制4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。
在氮气氛围下，向上述化合物的二噁烷400mL溶液中依次加入12.7g双联频哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)、14.7g乙酸钾、1.39g1，1’-双(二苯基膦)二茂铁以及1.83g[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯，在80℃下搅拌22小时。将反应液进行硅藻土过滤后，减压馏去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝85/15)分离纯化，得到15.2g黄色油状物形式的标题化合物。
2)4-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，向上述1得到的化合物3.95g的N，N-二甲基甲酰胺51mL溶液中依次加入1.72mL 1-氯-2-碘代苯、5.31g碳酸钾以及474mg[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯，在80℃下搅拌17小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)分离纯化，得到1.61g淡黄色油状物形式的标题化合物。
3)(3R＊，4R＊)-4-(2-氯苯基)哌啶-3-醇
除了使用上述2得到的化合物代替制备例12-2中使用的1-苄基-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，并且不进行制备盐酸盐的步骤以外，按照与制备例12-2同样的方法进行反应，得到无色无定形的(3RS，4RS)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气氛围下，向上述化合物中加入4N盐酸-二噁烷溶液，在室温下搅拌1.5小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到白色固体形式的(3RS，4RS)-4-(2-氯苯基)哌啶-3-醇。
将186mg得到的外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制CHRALCPAK AD-H柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝8/2；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：7.0分钟)得到71.3mg白色固体形式的(3S＊，4S＊)-4-(2-氯苯基)哌啶-3-醇，由后流出的级分(保留时间：11.5分钟)得到68.2mg白色固体形式的同一物质的(3R＊，4R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4R＊体，另一个记为3S＊，4S＊体)。
先流出的级分(3S＊，4S＊)体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.64(1H，m)，1.86-1.91(1H，m)，2.61(1H，dd，J＝9.7，11.5Hz)，2.71(1H，td，J＝2.7，12.1Hz)，3.05-3.10(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.38(1H，ddd，J＝1.0，4.4，11.4Hz)，3.87(1H，td，J＝4.6，10.1Hz)，7.14-7.18(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.33-7.38(2H，m)
ESI-MS Found：m/z 212.1[M+H]+
后流出的级分(3R＊，4R＊)体
1HNMR、ESI-MS与3S＊，4S＊相同。
实施例31
(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·1盐酸酸盐的制备
除了使用制备例25得到的化合物(3R＊，4R＊)体代替实施例17中使用的(3R＊，4R＊)-4-(4-氟邻甲苯基)哌啶-3-醇，另外，在粗产物的分离纯化中不使用旋光性柱以外，按照与实施例17同样的方法进行反应，并将残渣溶解在乙醇中，加入庚烷进行结晶，由此得到白色固体形式的标题化合物。
熔点：214℃(分解)
以下的归属使用游离胺进行。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.90(6H，m)，2.03(1H，t，J＝10.1Hz)，2.10-2.17(3H，m)，2.58(2H，d，J＝7.3Hz)，2.64-2.70(1H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.06-3.12(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.97-4.03(1H，m)，4.93(1H，dd，J＝2.6Hz，10.3Hz)，5.36(1H，brs)，7.09-7.18(2H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.41-7.50(1H，m)，8.33-8.35(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  387.2[M+H]+
制备例26
(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-3-醇的制备
1)4-(2-氯-4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用1-氯-5-氟-2-碘代苯代替制备例25-2中使用的1-氯-2-碘代苯以外，按照与制备例25-2同样的方法进行反应，得到16.7g绿色油状物形式的标题化合物。
2)(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-3-醇
除了使用4-(2-氯-4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯代替制备例25-3中使用的4-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，并且在光学拆分中使用旋光性柱(Daicel公司制CHRALCPAK AD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速20mL/min)以外，使用与制备例25-3同样的方法，由后流出的级分(保留时间：14.8分钟)得到3.62g淡橙色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.80(1H，d，J＝13.0Hz)，2.11(1H，m)，2.55(1H，t，J ＝11.0Hz)，2.70(1H，t，J＝12.3Hz)，3.13(1H，d，J＝12.5Hz)，3.36(2H，m)，4.23(1H，bs)，6.99(1H，m)，7.19(2H，m)
ESI-MS Found：m/z 230[M+H]+
实施例32
(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]- 6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例26得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到白色固体形式的标题化合物。
归属使用游离胺进行。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51-1.87(6H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.09-2.16(3H，m)，2.52-2.61(2H，m，2.64-2.70(1H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.00-3.07(1H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.92-4.14(1H，m)，4.91-4.9.4(1H，m)，5.37(1H，brs)，6.97-7.01(1H，m)，7.08-7.13(2H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，8.33-8.34(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 405.2[M+H]+
实施例33
(6R，8S)-6-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]- 5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇·一盐酸盐的制备
除了使用制备例26得到的化合物代替实施例14中使用的螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到游离胺化合物。将得到的游离胺体溶解在乙醇中，加入1当量的1N盐酸后，减压馏去溶剂。再将残渣溶解在乙醇中，加入庚烷进行结晶，由此得到白色固体形式的标题化合物。
熔点：218℃(分解)
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.65-1.81(1H，m)，1.83-2.09(2H，m)，2.20-2.31(1H，m)，2.49-2.78(3H，m)，2.80-2.96(1H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.18-3.34(1H，m)，3.45-3.72(2H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.47(2H，s)，4.75-5.00(1H，m)，7.02-7.16(1H，m)，7.16-7.33(2H，m)，7.40-7.52(1H，m)，7.60-7.71(1H，m)，8.35-8.43(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  391.1[M+H]+
制备例27
(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-6-氟苯基)哌啶-3-醇的制备
1)4-(2-氯-6-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用1-氯-3-氟-2-碘代苯代替制备例25-2中使用的化合物以外，按照与制备例25-2同样的方法进行反应，得到3.87g淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)(3RS，4RS)-4-(2-氯-6-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向N，N’-双(3-蒎基硼烷)-N，N，N’，N’-四甲基乙二胺553mg的醚-四氢呋喃(5∶1)6mL溶液中加入0.33mL三氟化硼·乙醚配位化合物，在室温下搅拌1.5小时。向该悬浮液中加入上述1得到的化合物318mg的乙醚2mL溶液，在50℃下搅拌一夜。反应液恢复至室温后，缓慢加入0.22mL乙醇、0.11mL水、0.41mL 5M氢氧化钠水溶液、0.35mL 30％双氧水，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝5/1～3/1)分离纯化，得到186mg无色油状物形式的标题化合物。
3)(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-6-氟苯基)哌啶-3-醇
在氮气氛围下，向186mg上述化合物中加入4N盐酸-二噁烷溶液，在室温下搅拌1.5小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到白色固体形式的(3RS，4RS)-4-(2-氯-6-氟苯基)哌啶-3-醇。将77mg得到的外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制CHRALCPAK AD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝8/2；流速20mL/min)进行光学拆分，由后流出的级分(保留时间：17.2分钟)得到47mg淡橙色固体形式的标题化合物。(由于立体化学未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4R＊体，另一个记为3S＊，4S＊体)。
ESI-MS Found：m/z  230[M+H]+
实施例34
(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-6-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例27得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到40mg白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(4H，s)，1.92(1H，t，J＝10.4Hz)，2.14(4H，m)，2.61(3H，m)，2.88(2H，m).，3.20(2H，m)，4.33(1H，m)，4.95(1H，d，J＝11.0Hz)，5.35(1H，brs)，6.97(1H，m)，7.16(3H，m)，7.45(1H，d，J＝7.1Hz)，8.36(1H，d，J＝4.7Hz)
ESI-MS Found：m/z 405[M+H]+
制备例28
(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基哌啶的制备
1)(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用制备例26-2得到的化合物代替制备例8-2中使用的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮以外，按照与制备例8-2同样的方法进行反应，得到标题化合物。
2)(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
除了使用上述1得到的化合物代替制备例14-2中使用的(3RS，4RS)-1-苄氧羰基-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶以外，按照与制备例14-2同样的方法进行反应，得到标题化合物。
3)(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基哌啶
在氮气氛围下，向上述2得到的化合物中加入4N盐酸-二噁烷溶液，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51(1H，ddd，J＝4.2，12.3，25.4Hz)，1.73-1.89(1H，m)，2.52(1H，dd，J＝9.9，11.0Hz)，2.70(1H，td，J＝2.7，12.1Hz)，3.04-3.08(1H，m)，3.10-3.23(1H，m)，3.22(3H，s)，3.45(1H，td，J ＝4.3，10.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝4.2，11.2Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.25-7.28(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  244.1[M+H]+
实施例35
(6R，8S)-6-[(3R＊，4R＊)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例28得到的化合物代替实施例14中使用的螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到白色固体形式的标题化合物。
归属使用游离的胺来进行。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.68(1H，m)，1.82-1.95(3H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.41-2.47(4H，m)，2.90-3.10(3H，m)，3.20(3H，s)，3.36-3.39(1H，m)，3.55(1H，td，J＝4.3，10.1Hz)，3.94(1H，brs)，4.89(1H，brs)，6.94-6.99(1H，m)，7.08-7.11(1H，m)，7.15(1H，brs)，7.24-7.28(1H，m)，7.46-7.48(1H，m)，8.40(1H，brs)
ESI-MS Found：m/z  405.2[M+H]+
制备例29
(3RS，4RS)-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3-甲氧基哌啶的制备
1)2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶
在氮气氛围下，将1.08g 2-氨基-4-甲基吡啶溶解在75mL四氢呋喃中，并在室温下用1.5小时滴加氢溴酸过溴化吡啶(pyridiniumhydrobromide perbromide)3.20g的四氢呋喃75mL溶液。滴加后，在室温下搅拌40分钟，向反应混合物中加入100mL饱和亚硫酸钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥乙酸乙酯层。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝4/1～乙酸乙酯)分离纯化，得到1.00g白色固体形式的标题化合物。
2)5-溴-2-氟-4-甲基吡啶
在氮气氛围下，将四氟硼酸亚硝鎓(nitrosium tetrafluoroborate)悬浮在20mL氯仿中，在冰冷却下，加入上述1得到的化合物748mg的氯仿20mL溶液。在0℃搅拌30分钟，反应液恢复到室温后，搅拌1.5小时。减压馏去溶剂后，将残渣溶解在30mL二甲亚砜中，在150℃下搅拌一夜。恢复到室温后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠调成碱性，用乙醚萃取并用硫酸镁干燥乙醚层。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到318.8mg黄色油状物形式的标题化合物。
3)4-(4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯
除了使用4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯代替制备例25-1中使用的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，按照与制备例25-1同样的方法进行反应，得到6.83g橙色油状物形式的标题化合物。
4)4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯
除了使用上述2和3得到的5-溴-2-氟-4-甲基吡啶和4-(4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯代替制备例25-2中使用的1-氯-2-碘代苯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯以外，按照与制备例25-2同样的方法进行反应，得到188mg无色无定形形式的标题化合物。
5)(3RS，4RS)-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸苄酯
除了使用上述4得到的化合物代替制备例12-2中使用的1-苄基-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，并且不进行制备盐酸盐的步骤以外，按照与制备例12-2同样的方法进行反应，得到48.8mg无色无定形形式的(3RS，4RS)-1-苄氧羰基-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3-羟基哌啶和1-苄氧羰基-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-4-羟基哌啶的混合物。得到的混合物按照与制备例14-2同样的方法进行反应，得到19.4mg无色无定形形式的标题化合物。
6)(3RS，4RS)-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3-甲氧基哌啶的制备
除了使用上述5得到的化合物代替制备例12-3中使用的(3RS，4RS)-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-醇·一盐酸盐以外，按照与制备例12-3同样的方法进行反应，得到13.6mg无色无定形形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.91-1.94(1H，m)，2.07-2.22(1H，m)，2.39(3H，s)，2.60-2.74(1H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.17(3H，s)，3.40-3.46(1H，m)，3.68-3.78(2H，m)，6.72(1H，s)，8.11(1H，s)
ESI-MS Found：m/z 225.2[M+H]+
实施例36～37
(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3-甲氧基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4S＊)-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3-甲氧基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例29得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到标题化合物的非对映异构体混合物。将5.0mg得到的非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝4/1；流速20mL/min)进行分离，由先流出的级分得到1.7mg无色无定形形式的(7R，9S)-7-[(3R＊，4R＊)-4-(2-氟-4-甲基吡啶-5-基)-3-甲氧基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分得到2.2mg无色无定形形式的同一物质的(3S＊，4S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4R＊体，另一个记为3S＊，4S＊体)。
分别将上述两化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的L-酒石酸，馏去溶剂，由此分别得到白色固体形式的(3R＊，4R＊)体2.4mg、(3S＊，4S＊)体3.1mg。
实施例36的化合物(3R＊，4R＊)体
保留时间7.8分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝4/1；流速1mL/min)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.28-1.36(1H，m)，1.58(1H，t，J＝12.5Hz)，1.97-2.15(3H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.43(3H，s)，2.57(1H，t，J＝10.6Hz)，2.71-2.81(3H，m)，2.92(2H，d，J＝7.3Hz)，2.99-3.05(1H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.49(1H，d，J＝12.5Hz)，3.73-3.80(2H，m)，4.47(2H，s)，5.05(1H，d，J＝6.6Hz)，6.90(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝5.1，7.3Hz)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，8.09(1H，s)，8.26(1H，d，J＝4.4Hz)
ESI-MS Found：m/z  400.2[M+H]+
实施例37的化合物(3S＊，4S＊)体
保留时间11.7分钟(旋光性柱：Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝4/1；流速1mL/min)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.27-1.36(1H，m)，1.58(1H，t，J＝12.5Hz)，1.96-2.00(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.24-2.29(1H，m)，2.43(3H，s)，2.51-2.59(1H，m)，2.71-2.81(3H，m)，2.88-3.05(3H，m)，3.20(3H，s)，3.32-3.38(1H，m)，3.49(1H，d，J＝11.7Hz)，3.71-3.80(2H，m)，4.46(2H，s)，5.05(1H，d，J＝6.6Hz)，6.90(1H，s)，7.25(1H，dd，5..1，7.3Hz)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，8.09(1H，s)，8.26(1H，d，J ＝4.4Hz)
ESI-MS Found：m/z  400.2[M+H]+
制备例30
4-(2-氰基苯基)哌啶的制备
1)4-(2-氰基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯
除了使用2-溴苄腈代替制备例29-4中使用的5-溴-2-氟-4-甲基吡啶以外，按照与制备例29-4同样的方法进行反应，得到784mg淡黄色固体形式的标题化合物。
2)4-(2-氰基苯基)哌啶
除了使用上述1得到的化合物代替制备例12-3中使用的(3RS，4RS)-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-醇·一盐酸盐以外，按照与制备例12-3同样的方法进行反应，得到22mg淡黄色油状物形式的标题化合物。
ESI-MS Found：m/z 187[M+H]+
实施例38
(7R，9S)-7-[4-(2-氰基苯基)哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b] 吡啶-9-醇的制备
除了使用制备例30得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到3mg淡黄色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(2H，m)，1.79(5H，m)，2.15(4H，m)，2.62(3H，m)，2.88(1H，m)，3.00(2H，m)，4.95(1H，d，J＝9.1Hz)，5.36(1H，bs)，7.13(1H，m)，7.32(1H，m)，7.43(2H，m)，7.57(2H，m)，8.36(1H，d，J＝5.0Hz)ESI-MS Found：m/z 362[M+H]+
制备例31
(3R＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯以及(3S＊，4R＊)-4-邻甲苯基哌 啶-3-羧酸甲酯的制备
1)(3RS，4SR)-1-甲基-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯
在氮气氛围下，在-40℃下向2.0M邻甲苯基溴化镁-乙醚溶液11.6mL的乙醚180mL溶液中缓慢加入槟榔碱(用饱和碳酸氢钠水溶液处理氢溴酸盐而制成的游离化合物)1.80g的乙醚20mL溶液，在同一温度下搅拌2小时。将反应液升温至-20℃后，注入到冰水中，再加入1N盐酸。进行分液操作后，向水层中加入氨水调成碱性后，用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥乙醚层。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝50/1)分离纯化，得到1.40g生成物。在氮气氛围下，在冰冷却下向生成物1.40g的四氢呋喃50mL溶液中加入0.64g叔丁醇钾，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝50/1)分离纯化，得到0.92g标题化合物。
2)(3R＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯以及(3S＊，4R＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯
除了使用上述1得到的化合物代替制备例22-3中使用的1，1’-二甲基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]以外，按照与制备例22-3同样的方法进行反应，得到287mg(3RS，4SR)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.38-1.61(1H，m)，1.70-1.85(1H，m)，2.37(3H，s)，2.70-2.94(3H，m)，3.11-3.26(2H，m)，3.26-3.45(1H，m)，3.42(3H，s)，7.00-7.21(4H，m)
ESI-MS Found：m/z  234.3[M+H]+
将101mg上述外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALCELOD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速15mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：14.5分钟)得到51mg(3S＊，4R＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯，由后流出的级分(保留时间：17.0分钟)得到47mg同一物质的(3R＊，4S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
先流出的级分(3S＊，4R＊)体
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
后流出的级分(3R＊，4S＊)体
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例39～40
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇的制 备
1)(7R，9S)-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-7-[(3RS，4SR)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
除了使用制备例31得到的光学拆分前的(3RS，4SR)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行氟化四丁基铵处理以及制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到174mg标题化合物。
2)(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇
除了使用上述1得到的化合物代替实施例9～10-2中使用的(7RS，9SR)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-9-叔丁基二甲基甲硅氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶以外，按照与实施例9～10-2同样的方法进行反应，得到标题化合物的非对映异构体混合物。将得到的非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，2cm×25cm，连接2根；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝29/1；流速20mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：62.6分钟)得到4.8mg无色无定形形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：66.2分钟)得到2.3mg无色无定形形式的同一物质的(3R＊，4S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
实施例39的化合物(3S＊，4R＊)体
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.50-1.94(5H，m)，2.06-2.33(4H，m)，2.38(3H，s)，2.53-2.92(4H，m)，2.92-3.23(4H，m)，3.43(3H，s)，4.89-5.00(1H，m)，5.20-5.60(1H，brd)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(1H，m)，8.33-8.41(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 409.3[M+H]+
实施例40的化合物(3R＊，4S＊)体
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.49-1.92(5H，m)，2.05-2.29(4H，m)，2.38(3H，s)，2.51-3.24(8H，m)，3.42(3H，s)，4.88-5.00(1H，m)，5.18-5.62(1H，brd)，7.01-7.31(5H，m)，7.40-7.50(1H，m)，8.32-8.41(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  409.4[M+H]+
实施例41～42
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-羟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-羟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇的制备
在冰冷却下向实施例39～40-1得到的化合物70mg的四氢呋喃3mL溶液中加入7.6mg氢化铝锂，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝20/1)分离纯化，得到45mg(7R，9S)-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-7-[(3RS，4SR)-3-羟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶。
将该化合物按照与实施例9～10-2同样的方法进行反应，并将4.3mg得到的非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝17/3；流速15mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：15.9分钟)得到2.4mg无色无定形形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-羟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：20.2分钟)得到1.8mg无色无定形形式的同一物质的(3R＊，4S＊)体(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
实施例41的化合物(3S＊，4R＊)体
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.40-2.29(10H，m)，2.32(3H，s)，2.51-2.74(4H，m)，2.81-3.10(2H，m)，3.18-3.32(2H，m)，3.38-3.48(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，7.04-7.35(5H，m)，7.40-7.50(1H，m)，8.32-8.40(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 381.2[M+H]+
实施例42的化合物(3R＊，4S＊)体
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.40-2.29(10H，m)，2.32(3H，s)，2.50-2.77(4H，m)，2.80-3.07(2H，m)，3.18-3.33(2H，m)，3.38-3.50(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，7.04-7.32(5H，m)，7.40-7.50(1H，m)，8.32-8.40(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  381.4[M+H]+
实施例43～44
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
在氮气氛围下，在冰冷却下向实施例39～40-1得到的化合物68mg的四氢呋喃2mL溶液中加入87μL3.0M甲基溴化镁-乙醚溶液，在室温下搅拌45分钟。在室温下向反应液中加入87μL甲基溴化镁溶液，然后搅拌30分钟。再于室温下向反应液中加入175μL甲基溴化镁溶液并搅拌1小时。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)分离纯化残渣，得到31mg(7R，9S)-7-[(3RS，4SR)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶。
将该化合物按照与实施例9～10-2同样的方法进行反应，并将18mg得到的非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速15mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：15.5分钟)得到6.4mg(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：19.2分钟)得到7.3mg同一物质的(3R＊，4S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
在上述化合物中加入等摩尔的L-酒石酸和乙醇，溶解后，减压馏去溶剂，并向残渣中加入乙酸乙酯/己烷进行洗涤。除去洗涤液后在减压下干燥，分别得到白色固体形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐。
实施例43的化合物(3S＊，4R＊)体
1HNMR(200MHz，CD3OD)δ：0.79(3H，s)，1.00(3H，s)，1.23-1.69(2H，m)，1.81-2.33(4H，m)，2.39(3H，s)，2.53-2.91(3H，m)，2.91-3.24(5H，m)，3.30-3.48(1H，m)，3.56-3.72(1H，m)，3.90-4.07(1H，m)，4.42(2H，s)，5.00-5.10(1H，m)，7.01-7.38(5H，m)，7.57-7.67(1H，m)，8.23-8.31(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  409.4[M+H]+
实施例44的化合物(3R＊，4S＊)体
1HNMR(200MHz，CD3OD)δ：0.78(3H，s)，1.00(3H，s)，1.21-1.69(2H，m)，1.82-2.38(4H，m)，2.40(3H，s)，2.55-3.20(8H，m)，3.30-3.47(1H，m)，3.57-3.71(1H，m)，3.91-4.09(1H，m)，4.42(2H，s)，5.00-5.10(1H，m)，7.01-7.38(5H，m)，7.58-7.67(1H，m)，8.21-8.31(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 409.4[M+H]+
实施例45
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-乙酰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇的制备
1)(7R，9S)-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
除了使用制备例31得到的(3R＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行氟化四丁基铵处理以及制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到58mg标题化合物。
2)(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-乙酰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇
向上述1得到的化合物58mg的乙醇3mL溶液中加入2.9mg氢氧化锂，回流17小时。然后加入2mL 2M氢氧化钠水溶液，再回流2小时。馏去溶剂并将得到的残渣溶解在2mL乙醚中，在氮气氛围下，在0℃下加入1.20M甲基锂-乙醚溶液40μL，在0℃下搅拌45分钟后，在室温下搅拌1小时。然后，在0℃下进一步加入1.20M甲基锂-乙醚溶液40μL，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)分离纯化残渣，得到5mg(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-乙酰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶。将得到的化合物按照与实施例9～10-2同样的方法进行反应，得到2.2mg无色无定形形式的标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.50-1.83(7H，m)，1.82(3H，s)，2.05-2.26(4H，m)，2.32(3H，s)，2.48-2.74(2H，m)，2.79-3.32(4H，m)，4.90-5.00(1H，m)，5.20-5.55(1H，brd)，7.05-7.31(5H，m)，7.41-7.50(1H，m)，8.34-8.41(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  393.1[M+H].+
制备例32
(3RS，4SR)-4-苯基哌啶-3-羧酸甲酯·一盐酸盐
除了使用苯基溴化镁代替制备例31-1中使用的邻甲苯基溴化镁以外，按照与制备例31-1同样的方法进行反应，并将得到的生成物按照与制备例8-1同样的方法进行反应，得到210.9mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.02-2.07(1H，m)，2.35-2.49(1H，m)，2.95-3.16(3H，m)，3.39-3.48(4H，m)，3.65-3.77(2H，m)，7.22-7.34(5H，m)
ESI-MS Found：m/z 220.3[M+H]+
实施例46～47
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇的制备
1)(7R，9S)-7-[(3RS，4SR)-3-甲氧羰基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
除了使用制备例32得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行氟化四丁基铵处理以及制备L-酒石酸盐化的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到120mg无色无定形形式的标题化合物。
ESI-MS Found：m/z 509.4[M+H]+
2)(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇
除了使用上述1得到的化合物代替实施例41～42中使用的(7R，9S)-7-[(3RS，4SR)-3-甲氧羰基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶以外，按照与实施例41～42同样的方法进行反应，得到40.4mg标题化合物的非对映异构体混合物。将该非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝17/3；流速15mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：16.3分钟)得到14.9mg无色无定形形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：22.6分钟)得到14.8mg无色无定形形式的同一物质的(3R＊，4S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
分别将上述两化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的L-酒石酸，馏去溶剂，由此分别得到17.4mg白色固体形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐、以及18.0mg白色固体形式的(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐。
实施例46的化合物(3S＊，4R＊)体
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.35(1H，q，J＝12.8Hz)，1.60(1H，t，J＝12.5Hz)，1.98-2.39(5H，m)，2.68-3.24(8H，m)，3.30-3.43(2H，m)，3.69-3.83(2H，m)，4.45(2H，s)，5.06(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21-7.36(6H，m)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，8.27(1H，d，J＝4.5Hz)
ESI-MS Found：m/z  367.1[M+H]+
实施例47的化合物(3R＊，4S＊)体
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.35(1H，q，J＝12.4Hz)，1.56-1.65(1H，m)，1.98-2.43(5H，m)，2.67-3.24(8H，m)，3.30-3.43(2H，m)，4.45(2H，s)，5.06(1H，d，J＝6.8Hz)，7.21-7.36(6H，m)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝5.2Hz)
ESI-MS Found：m/z  367.1[M+H]+
制备例33
(3RS，4SR)-3-氟甲基-4-邻甲苯基哌啶的制备
1)(3RS，4SR)-(1-甲基-4-邻甲苯基哌啶-3-基)甲醇
在氮气氛围下，在0℃下向制备例31-1得到的(3RS，4SR)-1-甲基-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯500mg的四氢呋喃20mL溶液中加入152mg氢化铝锂，在0℃下搅拌30分钟。向反应液中依次加入0.15mL水、0.15mL 15％氢氧化钠水溶液以及0.46mL水，在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释后，用无水硫酸钠干燥，用硅藻土过滤除去不溶物。减压馏去滤液后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝70/30)分离纯化残渣，得到470mg淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)(3RS，4SR)-3-氟甲基-1-甲基-4-邻甲苯基哌啶
除了使用上述1得到的化合物代替制备例15-2中使用的(3R＊，4R＊)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，按照与制备例15-2同样的方法进行反应，得到标题化合物。
3)(3RS，4SR)-3-氟甲基-4-邻甲苯基哌啶
除了使用上述2得到的化合物代替制备例22-3中使用的1，1’-二甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]以外，按照与制备例22-3同样的方法进行反应，并将得到的粗产物用碱性硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)分离纯化，得到黄色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.63-1.79(2H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.32(3H，s)，2.70-2.77(2H，m)，2.83(1H，td，J＝4.0，11.7Hz)，3.15-3.20(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝3.0，12.3Hz)，3.95-4.23(2H，m)，7.08-7.26(4H，m)
ESI-MS Found：m/z  208.1[M+H]+
实施例48～49
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-氟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-氟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9- 醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例33得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到25.5mg标题化合物的非对映异构体混合物。将该非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHRALPAK AD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝95/5；流速20mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：12.5分钟)得到7.2mg无色无定形形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-氟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：13.3分钟)得到10.4mg无色无定形形式的同一物质的(3R＊，4S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
分别向上述两化合物中依次加入等摩尔的L-酒石酸、氯仿以及甲醇，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，分别得到白色固体形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-氟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-氟甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐。归属使用游离胺进行。
实施例48的化合物(3S＊，4R＊)体
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.86(5H，m)，2.02-2.31(5H，m)，2.31(3H，s)，2.57(1H，d，J＝7.3Hz)，2.64-2.71(2H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.00-3.02(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.95-4.22(2H，m)，4.93-4.96(1H，m)，5.411H，brs)，7.06-7.25(5H，m)，7.42-7.44(1H，m)，8.33-8.35(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  383.3[M+H]+
实施例49的化合物(3R＊，4S＊)体
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.86(5H，m)，2.04-2.29(5H，m)，2.31(3H，s)，2.56-2.58(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.85-2.92(1H，m)，2.97-3.00(1H，m)，3.16-3.20(1H，m)，3.95-4.22(2H，m)，4.93-4.96(1H，m)，5.40(1H，brs)，7.06-7.25(5H，m)，7.42-7.44(1H，m)，8.33-8.35(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  383.3[M+H]+
制备例34
(3RS，4SR)-3-甲基-4-邻甲苯基哌啶的制备
1)(3RS，4SR)-1，3-二甲基-4-邻甲苯基哌啶
在0℃下向制备例33-1得到的(3SR，4RS)-(1-甲基-4-邻甲苯基哌啶-3-基)甲醇237mg的氯仿5mL溶液中加入0.45mL三乙胺和0.17mL甲磺酰氯。在0℃下搅拌50分钟，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到321mg甲磺酸1-甲基-4-邻甲苯基哌啶-3-基甲酯。
在氮气氛围下，在0℃下向上述化合物321mg的四氢呋喃5mL溶液中加入5.4mL 1.0M三乙基氢化硼锂-四氢呋喃溶液，在室温下搅拌一夜。用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到166mg无色油状物形式的标题化合物。
2)(3RS，4SR)-3-甲基-4-邻甲苯基哌啶的制备
除了使用上述1得到的化合物代替制备例22-3中使用的1，1’-二甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]以外，按照与制备例22-3同样的方法进行反应，得到132mg标题化合物。
1HNMR(400MHz、CD3OD)δ：0.57(3H、d、J＝6.6Hz)、1.54(3H、m)、1.82(1H、m)、2.25(3H、s)、2.29(1H、m)、2.53(1H、m)、2.65(1H、m)、3.02(1H、m)、7.04(4H、m)
ESI-MS Found：m/z 190.2[M+H]+
实施例50～51
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一 (L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例34得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐化的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到27.6mg无色无定形形式的标题化合物的非对映异构体混合物。将该非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝33/1)进行分离，由先流出的级分得到8.1mg无色无定形形式的(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分得到8.4mg无色无定形形式的同一物质的(3S＊，4R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
将上述两化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的L-酒石酸，馏去溶剂，分别得到11.9mg白色固体形式的(3R＊，4S＊)体以及10.9mg白色固体形式的(3S＊，4R＊)体。
实施例50的化合物(3R＊，4S＊)体
保留时间17.4分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝50/1；流速1mL/min)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.78(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(1H，q，J＝12.5Hz)，1.60(1H，t，J＝12.5Hz)，1.94-2.15(3H，m)，2.25(2H，m)，2.36(3H，s)，2.76-2.89(4H，m)，3.08-3.16(3H，m)，3.40(1H，t，J＝12.8Hz)，3.63-3.72(2H，m)，4.45(2H，s)，5.06(1H，d，J＝6.6Hz)，7.08-7.27(5H，m)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，8.26(1H，d，J＝4.4Hz)
APCI-MS Found：m/z 365.2[M+H]+
实施例51的化合物(3S＊，4R＊)体
保留时间18.8分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝50/1；流速1mL/min)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.78(3H，d，J＝6.6Hz)，1.34(1H，q，J＝12.0Hz)，1.60(1H，t，J＝12.8Hz)，1.92-2.14(3H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.36(3H，s)，2.76-2.87(4H，m)，3.06-3.15(3H，m)，3.39(1H，t，J＝13.2Hz)，3.64-3.70(2H，m)，4.42(2H，s)，5.05(1H，d，J＝6.6Hz)，7.07-7.26(5H，m)，7.60(1H，d，J＝6.6Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.0，4.4Hz)
APCI-MS  Found：m/z  365.2[M+H]+
制备例35
(3RS，4SR)-4-苯基-3-甲基哌啶的制备
1)(3RS，4SR)-(1-甲基-4-苯基哌啶-3-基)甲醇
使用通过不进行制备例32中氯甲酸1-氯乙酯处理以后的操作而得到的(3SR，4RS)-1-甲基-4-苯基哌啶-3-羧酸甲酯，按照与制备例33-1同样的方法进行反应，得到136.7mg无色油状物形式的标题化合物。
2)(3RS，4SR)-3-甲基-4-苯基哌啶·一盐酸盐
除了使用上述1得到的化合物代替制备例34-1中使用的(3RS，4SR)-(1-甲基-4-邻甲苯基哌啶-3-基)甲醇以外，按照与制备例34-1同样的方法进行反应，并将得到的生成物按照与制备例8-1同样的方法进行反应，得到76.4mg白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.75(3H，d，J＝6.2Hz)，1.97-2.02(1H，m)，2.23-2.38(3H，m)，2.61-2.79(1H，m)，2.95-2.97(1H，m)，3.53-3.63(2H，m)，7.19-7.45(5H，m)
ESI-MS Found：m/z 176.3[M+H]+
实施例52～53
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石 酸)盐的制备
除了使用制备例34得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到46.4mg无色无定形形式的标题化合物的非对映异构体混合物。将该非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝19/1)进行分离，由先流出的级分得到20.3mg无色无定形形式的(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分得到21.0mg无色无定形形式的同一物质的(3R＊，4S＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
将上述两化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的L-酒石酸，馏去溶剂，分别得到28.8mg白色固体形式的(3S＊，4R＊)体以及30.0mg白色固体形式的(3R＊，4S＊)体。
实施例52的化合物(3S＊，4R＊)体
保留时间12.0分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝19/1；流速1mL/min)
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：0.76(3H，d，J＝6.3Hz)，1.28-1.36(1H，m)，1.55-1.63(1H，m)，1.94-2.44(6H，m)，2.73-2.84(3H，m)，3.00-3.14(3H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.62-3.72(2H，m)，4.43(2H，s)，5.06(1H，d，J＝6.3Hz)，7.20-7.35(6H，m)，7.60-7.63(1H，m)，8.25-8.27(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 351.1[M+H]+
实施例53的化合物(3R＊，4S＊)体
保留时间15.1分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHIRALCEL OD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝19/1；流速1mL/min)
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：0.75(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28-1.38(1H，m)，1.55-1.63(1H，m)，1.94-2.47(6H，m)，2.72-2.88(3H，m)，3.00-3.16(3H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.60-3.79(2H，m)，4.43(2H，s)，5.06(1H，d，J＝6.8Hz)，7.19-7.35(6H，m)，7.60.-7.65(1H，m)，8.25-8.27(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 351.1[M+H]+
制备例36
(3RS，4SR)-3-甲氧甲基-4-邻甲苯基哌啶的制备
1)(3RS，4SR)-(1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-基)甲醇
在制备例31得到的(3RS，4SR)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯453mg的N，N-二甲基甲酰胺7mL溶液中加入540mg碳酸钾、0.25mL苄基溴，在70℃下搅拌1.5小时后，恢复到室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚萃取。将乙醚层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)分离纯化残渣，得到463mg(3RS，4SR)-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯。使用得到的化合物，按照与制备例33-1同样的方法进行反应，得到360mg标题化合物。
2)(3RS，4SR)-3-甲氧甲基-4-邻甲苯基哌啶
除了使用上述1得到的化合物代替制备例14-2中使用的(3RS，4RS)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-羧酸苄酯以外，按照与制备例14-2同样的方法进行反应，得到43mg(3RS，4SR)-1-苄基-3-甲氧甲基-4-邻甲苯基哌啶。将得到的化合物溶解在3mL甲醇中，加入20mg的10％钯-碳催化剂(AD)，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌15小时。将反应体系的氛围气体变成氮气，用硅藻土过滤除去催化剂后，减压馏去溶剂，得到28mg标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.69-1.83(2H，m)，2.00-2.21(1H，m)，2.32(3H，s)，2.58-3.02(4H，m)，3.02-3.28(5H，m)，3.33-3.50(1H，m)，7.02-7.32(4H，m)
ESI-MS Found：m/z 220.3[M+H]+
实施例54～55
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲氧甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-[(3S＊，4R＊)-3-甲氧甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例36得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到27.6mg无色无定形形式的标题化合物的非对映异构体混合物。
将该非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAKAD柱，2cm×25cm，连接2根；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝29/1；流速20mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：32.0分钟)得到11mg(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-甲氧甲基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：34.4分钟)得到13mg同一物质的(3S＊，4R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为3R＊，4S＊体，另一个记为3S＊，4R＊体)。
将上述两化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的L-酒石酸，馏去溶剂，分别得到白色固体形式的各自的酒石酸盐。
实施例54的化合物(3R＊，4S＊)体
1HNMR(200MHz，CD3OD)δ：1.22-1.43(1H，m)，1.50-1.69(1H，m)，1.88-2.35(4H，m)，2.36(3H，s)，2.42-2.66(1H，m)，2.70-2.96(2H，m)，2.96-3.48(11H，m)，3.62-3.82(2H，m)，4.43(2H，s)，5.00-5.11(1H，m)，7.03-7.31(5H，m)，7.57-7.67(1H，m)，8.21-8.30(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 395.4[M+H]+
实施例55的化合物(3S＊，4R＊)体
1HNMR(200MHz，CD3OD)δ：1.21-1.43(1H，m)，1.50-1.69(1H，m)，1.87-2.33(4H，m)，2.34(3H，s)，2.40-2.62(1H，m)，2.69-2.96(2H，m)，2.96-3.48(11H，m)，3.60-3.83(2H，m)，4.42(2H，s)，5.01-5.11(1H，m)，7.03-7.31(5H，m)，7.58-7.67(1H，m)，8.21-8.30(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  395.4[M+H]+
制备例37
(3S＊，4S＊)-3-氨基甲基-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶的制备
1)(3R＊，4S＊)-(1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-基)甲醇
除了使用制备例31得到的(3R＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯代替制备例36-1中使用的(3RS，4SR)-4-邻甲苯基哌啶-3-羧酸甲酯以外，进行与制备例36-1同样的反应，得到标题化合物。
2)(3R＊，4S＊)-3-叠氮-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶
在上述1得到的化合物0.36g的氯仿7mL溶液中加入340μL三乙胺以及142μL甲磺酰氯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，并将得到的残渣溶解在5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入198mg叠氮化钠并在80℃下搅拌2小时。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化残渣，得到393mg标题化合物。
3)(3S＊，4S＊)-3-氨基甲基-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶
向上述2得到的化合物393mg的四氢呋喃8mL溶液中加入0.8mL水以及322mg三苯基膦，回流2小时。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(1％氨水，氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化残渣，得到353mg标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.65-2.12(5H，m)，2.20-2.37(1H，m)，2.30(3H，s)，2.42-2.60(2H，m)，2.91-3.04(1H，m)，3.21-3.32(1H，m)，3.50-3.72(2H，m)，7.00-7.41(9H，m)
ESI-MS Found：m/z  295.3[M+H]+
制备例38
(3R＊，4S＊)-3-(甲磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶的制备
1)(3R＊，4S＊)-1-苄基-3-(甲磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶
向制备例37得到的化合物183mg的氯仿3mL溶液中加入217μL  三乙胺以及72μL甲磺酰氯，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝50/1)分离纯化残渣，得到194mg标题化合物。
2)(3R＊，4S＊)-3-(甲磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶
将194mg上述1得到的化合物溶解在7mL甲醇中，加入70mg 10％钯-碳催化剂(AD)，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌15小时。过滤除去催化剂后，减压馏去溶剂，得到175mg标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.49-1.83(2H，m)，1.99-2.21(1H，m)，2.32(3H，m)，2.42-2.94(5H，m)，2.74(3H，s)，3.10-3.23(1H，m)，3.41-3.54(1H，m)，7.07-7.31(4H，m)
ESI-MS Found：m/z  283.3[M+H]+
实施例56
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-(甲磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例38得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到68mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.84(6H，m)，2.02-2.28(4H，m)，2.32(3H，s)，2.48-2.94(10H，m)，2.99(1H，bd，J＝11.4Hz)，3.22-3.28(1H，m)，4.08-4.16(1H，m)，4.94(1H，dd，J＝2.2，10.6Hz)，7.07-7.28(5H，m)，7.43(1H，d，J＝7.7Hz)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)
ESI-MS Found：m/z  458.3[M+H]+
实施例57
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-(甲磺酰基甲基氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
1)(7R，9S)-9-叔丁基二甲基硅烷基氧基-7-[(3R＊，4S＊)-3-(甲磺酰基甲基氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
在氮气氛围下，在冰冷却下向通过在实施例56中不进行氟化四丁基铵处理而得到化合物130mg的四氢呋喃6mL溶液中加入18mg60％氢化钠(油性)，在室温下搅拌1小时后，加入16μL碘甲烷，在室温下搅拌1小时。然后进一步加入13μL碘甲烷，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝20/1)分离纯化残渣，得到80mg标题化合物。
2)(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-(甲磺酰基甲基氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐
除了使用上述1得到的化合物，并且不进行光学拆分以外，按照与实施例9～10-2同样的方法进行反应，并向得到的化合物中加入乙醇和等摩尔的L-酒石酸溶解，然后减压馏去溶剂，得到13mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(200MHz，CD3OD)δ：1.25-1.70(2H，m)，1.87-2.22(3H，m)，2.22-2.40(1H，m)，2.35(3H，s)，2.51-3.03(6H，m)，2.70(6H，s)，3.03-3.21(4H，m)，3.21-3.44(1H，m)，3.67-3.91(2H，m)，4.41-4.50(2H，m)，5.01-5.11(1H，m)，7.04-7.42(5H，m)，7.57-7.67(1H，m)，8.20-8.30(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  472.2[M+H]+
制备例39
(3R＊，4S＊)-(4-邻甲苯基哌啶-3-基甲基)氨基甲酸甲酯的制备
1)(3S＊，4S＊)-(1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-3-基甲基)氨基甲酸甲酯
向制备例37得到的(3S＊，4S＊)-3-氨基甲基-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶93mg的氯仿2mL溶液中加入111μL三乙胺以及37μL氯甲酸甲酯，在室温下搅拌50分钟。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)分离纯化残渣，得到78mg标题化合物。
2)(3R＊，4S＊)-(4-邻甲苯基哌啶-3-基甲基)氨基甲酸甲酯
将78mg上述1得到的化合物溶解在3mL甲醇中，加入80mg 10％钯-碳催化剂(AD)，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌27小时。将反应体系的氛围气体变成氮气，并用硅藻土过滤除去催化剂后，馏去溶剂，得到56mg标题化合物。
1HNMR(200MH ，CD3OD)δ：1.79-2.00(2H，m)，2.31(3H，s)，2.30-2.54(1H，m)，2.73-3.02(4H，m)，3.02-3.22(1H，m)，3.38-3.63(5H，m)，7.02-7.33(4H，m)
ESI-MS Found：m/z  263：2[M+H]+
实施例58
(7R，9S)-7-[(3S＊，4S＊)-3-(甲氧羰基氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例39得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到23mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(200MHz，CD3OD)δ：1.27-1.70(2H，m)，1.88-2.45(3H，m)，2.35(3H，s)，2.51-3.05(7H，m)，3.05-3.21(3H，m)，3.26-3.46(3H，m)，3.57(3H，s)，3.62-3.81(2H，m)，4.46(2H，s)，5.01-5.10(1H，m)，7.03-7.38(5H，m)，7.58-7.67(1H，m)，8.22-8.31(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  438.4[M+H]+
制备例40
(3R＊，4S＊)-3-(二甲基氨磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶的制备
1)(3R＊，4S＊)-1-苄基-3-(二甲基氨磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶
向制备例37得到的(3S＊，4S＊)-3-氨基甲基-1-苄基-4-邻甲苯基哌啶41mg的氯仿1mL溶液中加入39μL三乙胺以及18μL二甲基氨磺酰氯，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中进一步加入39μL三乙胺以及18μL二甲基氨磺酰氯，在室温下搅拌1小时。再向反应液中进一步加入39μL三乙胺以及18μL二甲基氨磺酰氯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化残渣，得到27mg标题化合物。
2)(3R＊，4S＊)-3-(二甲基氨磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶的制备
将27mg上述1得到的化合物溶解在3mL甲醇中，加入30mg 10％钯-碳催化剂(AD)，在氢气氛围下，在常温常压下搅拌25小时。将反应体系的氛围气体变成氮气，并用硅藻土过滤除去催化剂后，馏去溶剂，得到23mg标题化合物。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ：1.73-2.21(2H，m)，2.30(3H，s)，2.61(6H，s)，2.59-3.00(6H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.50-3.63(1H，m)，3.98-4.12(1H，m)，7.05-7.40(4H，m)
ESI-MS Found：m/z  312.1[M+H]+
实施例59
(7R，9S)-7-[(3R＊，4S＊)-3-(二甲基氨磺酰氨基甲基)-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例40得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到13mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ：1.28-1.68(2H，m)，1.91-2.18(3H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.35(3H，s)，2.61(6H，s)，2.63-2.97(7H，m)，3.02-3.19(3H，m)，3.34-3.45(1H，m)，3.64-3.96(2H，m)，4.45(2H，s)，5.03-5.12(1H，m)，7.09-7.36(5H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.25-8.31(1H，m)
ESI-MS Found：m/z  487.3[M+H]+
制备例41
(±)-5-外(exo)-邻甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
1)2-氮杂双环[2.2.1]-5-庚烯-2-羧酸苄酯
在冰冷却下，将2-氮杂双环[2.2.1]-5-庚烯-3-酮606mg的乙醚-四氢呋喃(4∶1)25mL的混合悬浊液加入到氢化铝锂1.06g的乙醚50mL溶液中。将该反应液加热回流5.5小时。冷却到室温后，用1.0mL水、1.0mL 3M氢氧化钠水溶液、3.0mL水使反应终止，向该悬浊液中加入0.95mL氯甲酸苄酯，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土进行过滤，向滤液中加入乙酸乙酯和水进行分离，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝15/1～6/1)纯化残渣，得到1.25g油状物形式的标题化合物。
2)(±)-5-外-邻甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷
向上述1得到的化合物570mg的N，N-二甲基甲酰胺8.0mL溶液中加入287mg四(三苯基膦)合钯、0.95mL 2-碘甲苯、0.86mL哌啶以及0.28mL甲酸，在氮气氛围下，将混合物在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，然后用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，得到865mg粗产物。将该粗产物溶解在20mL乙腈中，在室温下加入1.86g碘化钠以及1.58mL三甲基氯硅烷，搅拌10分钟。向反应液中加入1N盐酸并用乙酸乙酯洗涤2次后，用3M氢氧化钠将水层调成碱性，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，通过碱性硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝200/1)进行纯化，得到111mg油状物形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.53(1H，d，J＝10.2H)，1.64(1H，ddd，J＝2.4，4.8，18.6Hz)，1.68(1H，d，J＝10.2Hz)，1.88-2.01(1H，brs)，2.02-2.11(1H，m)，2.31(3H，s)，2.59(1H，s)，2.79(1H，d，J＝11.4Hz)，3.00-3.08(2H，m)，3.57(1H，s)，7.09-7.25(4H，m)
ESI-MS Found：m/z 188.1[M+H]+
实施例60～61
(7R，9S)-7-{(5R＊)-外-5-邻甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐以及(7R，9S)-7-{(5S＊)-外-5-邻甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例41得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到100m无色无定形形式的标题化合物的非对映异构体混合物。
将该非对映异构体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAKAD柱，2cm×25cm，连接2根；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝9/1；流速20mL/min)进行分离，由先流出的级分(保留时间：14.6分钟)得到51.5mg白色固体形式的(7R，9S)-7-{(5S＊)-外-5-邻甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇，由后流出的级分(保留时间：16.2分钟)得到45.0mg白色固体形式的同一物质的(5R＊)体(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为5R＊体，另一个记为5S＊体)。将上述两化合物溶解在甲醇中，加入等摩尔的L-酒石酸，减压馏去溶剂，分别得到白色固体形式的各自的酒石酸盐。
实施例60的化合物(5S＊)体
1HNMR(300MHz、CD3OD)δ：1.24-1.40(1H，m)，1.53-1.62(1H，m)，1.83-1.91(1H，m)，2.04-2.12(3H，m)，2.23-2.37(1H，m)，2.33(3H，s)，2.55-2.90(4H，m)，3.10-3.43(6H，m)，4.19-4.23(1H，brs)，4.40(2H，s)，5.05(1H，d，J＝6.6Hz)，7.10-7.29(5H，m)，7.61(1H，d，J＝7.0Hz)，8.27(1H，d，J＝4.3Hz)
ESI-MS Found：m/z 363.4[M+H]+
实施例61的化合物(5R＊)体
1HNMR(300MHz、CD3OD)δ：1.24-1.40(1H，m)，1.53-1.62(1H，m)，1.83-1.93(1.H，m)，2.09-2.30(4H，m)，2.33(3H，s)，2.55-2.90(4H，m)，3.03-3.48(6H，m)，4.19-4.23(1H，brs)，4.40(2H，s)，5.05(1H，d，J＝6.5Hz)，7.10-7.29(5H，m)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，8.27(1H，d，J＝4.7Hz)
ESI-MS Found：m/z  363.4[M+H]+
制备例42
(R)-2-甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪的制备
1)(R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪
在氮气氛围下，用1小时向(R)-2-甲基哌嗪50.0g的氯仿500mL溶液中滴加115mL二碳酸二叔丁酯。将反应液用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，得到63.5g无色油状物形式的标题化合物。
2)(R)-2-甲基-1-(2-甲基苯基)哌嗪
在氮气氛围下，向上述1得到的化合物1.50g的二甲苯9mL溶液中加入15mg乙酸钯、0.061mL叔丁基膦、1.08mL 2-溴甲苯以及叔丁醇钠，在120℃搅拌18小时。将反应液冷却到室温后，用氯仿稀释并用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝20/1)分离残渣，得到粗制(R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基-4-(2-甲基苯基)哌嗪。向上述化合物的氯仿1mL溶液中加入1mL三氟乙酸，在室温下搅拌30分钟。减压馏去反应液的溶剂后，加入1.5mL 1N盐酸并用乙醚洗涤。通过向水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥氯仿层，并在减压下浓缩后，用NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化残渣，得到206mg褐色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80(3H，d，J＝6.0Hz)，2.30(3H，S).，2.60-2.69(2H，m)，2.85(1H，m)，2.97-3.00(2H，m)，3.03-3.10(2H，m)，7.01(1H，m)，7.09-7.19(3H，m)
实施例62
(7R，9S)-7-[(R)-3-甲基-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢- 5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一(L-酒石酸)盐的制备
除了使用制备例42得到的化合物代替实施例15中使用的(3S＊，4S＊)-4-邻甲苯基哌啶-3-醇以外，按照与实施例15同样的方法进行反应，得到33m白色固体形式的标题化合物
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，1.36(1H，m)，1.59(1H，m)，2.12(1H，m)，2.30(1H，m)，2.32(3H，s)，2.72-2.88(3H，m)，2.98-3.16(5H，m)，3.38(1H，m)，3.42-3.57(3H，m)，4.23(2H，s)，5.04(1H，d，J＝6.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.8，7.0Hz)，7.15-7.28(4H，m)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，8.25(1H，d，J＝4.0Hz)
ESI-MS Found：m/z  366.4[M+H]+
制备例43
(6RS，8SR)-甲苯-4-磺酸-8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯的制备
1)3-(溴甲基)-2，6-二氯吡啶
在冰冷却下，向2，6-二氯烟酸6.16g、碳酰二咪唑6.25g的四氢呋喃100mL溶液中加入3.64g硼氢化钠，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化残渣，得到3.68g白色固体形式的标题化合物。
2)3-(2，6-二氯-3-吡啶-3-基)丙酸乙酯
将1.0M六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)-四氢呋喃溶液38.0mL的四氢呋喃100mL溶液冷却到-78℃，向该溶液中加入3.71mL乙酸乙酯，搅拌30分钟。再向该反应液中加入上述1得到的化合物4.58g的四氢呋喃8mL溶液，在-78℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化残渣，得到2.82g黄色油状物形式的标题化合物。
3)2-(2，6-二氯吡啶-3-基甲基)戊-4-烯酸乙酯
将1.0M六甲基二硅基氨基锂-四氢呋喃溶液13.7mL的四氢呋喃70mL溶液冷却到-78℃，向该溶液中加入上述2得到的化合物2.82g的四氢呋喃5mL溶液，搅拌30分钟。再向该反应液中加入1.18mL烯丙基溴，用4小时慢慢升温到-5℃。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化残渣，得到1.87g黄色油状物形式的标题化合物。
4)2-氯-8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯
将上述3得到的化合物1.87g、氯化四丁基铵1.80g、三苯基膦511mg、乙酸钾1.91g、乙酸钯146mg的N，N-二甲基甲酰胺50mL溶液在130℃下搅拌12小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1)分离纯化残渣，得到345mg黄色油状物形式的标题化合物。
5)2-氯-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯
将上述4得到的化合物345mg的甲醇50mL溶液冷却到-50℃，向该溶液中一边搅拌一边吹入臭氧气体30分钟。向反应液中加入2mL甲硫醚，升温到室温。浓缩反应液，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)分离纯化残渣，得到251mg白色固体形式的标题化合物。
6)(6RS，8SR)-8-叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯
除了使用上述5得到的化合物代替制备例6-1中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯以外，按照与制备例6-1同样的方法进行反应，得到(6RS，8SR)-2-氯-8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯。使用该化合物，按照与制备例6-2同样的方法进行反应，得到34mg白色固体形式的标题化合物。
7)(6RS，8SR)-8-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基]甲醇
除了使用上述6得到的化合物代替制备例6-3使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例6-3同样的方法进行反应，得到53mg无色油状物形式的标题化合物。
8)(6RS，8SR)-甲苯-4-磺酸-8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯
除了使用上述7得到的化合物代替制备例6-4中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇、并且不进行光学拆分以外，按照与制备例6-4同样的方法进行反应，得到73mg无色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.02(3H，s)，0.19(3H，s)，0.83(9H，s)，1.59(1H，m)，1.92(1H，m)，2.46(1H，m)，2.47(1H，s)，2.59(1H，m)，2.86(1H，m)，4.07(2H，m)，4.78(1H，m)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(3H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)
ESI-MS Found：m/z  482[M]+
实施例63
(6R＊，8S＊)-2-氯-6-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇的制法
除了使用制备例43得到的化合物代替实施例14中使用的(6R，8S)-甲苯-4-磺酸-8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯，并且不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到13mg淡黄色油状物形式的标题化合物的外消旋体混合物。将该混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间10.8分钟)得到7.0mg淡黄色油状物形式的(6R＊，8S＊)-2-氯-6-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇。(由于绝对构型未鉴定，为了方便起见，记为6R＊，8S＊体)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.77(6H，m)，2.11(3H，m)，2.34(3H，s)，2.42(4H，s)，2.72(1H，m)，3.03(3H，m)，4.80(1H，m)，7.17(5H，m)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)
ESI-MS Found：m/z  371[M+H]+
制备例44
(6R＊，8S＊)-甲苯-4-磺酸-8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯的制备
1)2，5-二氯烟酸甲酯
在冰冷却下，向170mL 5％次氯酸钠溶液中加入32mL 50％氢氧化钠溶液、13.9g 2-羟基烟酸，一边升温到室温一边搅拌21小时，然后向反应液中加入亚硫酸钠1.40g的水5mL溶液以及50mL浓盐酸，使反应停止。在65℃一边加热一边减压干燥一晚。向得到的白色固体中加入100mL亚硫酰氯、6.8mL N，N-二甲基甲酰胺并溶解，加热回流3小时后，将反应液冷却到室温。减压馏去亚硫酰氯，向得到的残渣中加入80mL甲醇后，再次减压馏去溶剂。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)分离纯化残渣，得到9.33g淡褐色固体形式的标题化合物。
2)(6S＊，8R＊)-[8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基]甲醇以及(6R＊，8S＊)-[8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基]甲醇
除了使用上述1得到的化合物代替制备例10-1中使用的2-氯-3-氰基吡啶、用叔丁基二甲基氯硅烷代替制备例10-6中使用的三乙基氯硅烷以外，按照与制备例10-1～10-7同样的方法进行反应，得到119mg无色油状物形式的标题化合物的外消旋体。将该外消旋体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD-H柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝39/1；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：8.8分钟)得到60mg无色油状物形式的(6R＊，8S＊)-[8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基]甲醇，由后流出的级分(保留时间：10.8分钟)得到47.0mg无色油状物形式的同一物质的(6S＊，8R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为6R＊，8S＊体，另一个记为6S＊，8R＊体)。
3)(6R＊，8S＊)-甲苯-4-磺酸-8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯
除了使用上述2得到的(6R＊，8S＊)化合物代替制备例6-4中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇以及不进行光学拆分以外，按照与制备例6-4同样的方法进行反应，得到82mg无色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.01(3H，s)，0.16(3H，s)，0.81(9H，s)，1.54-1.62(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.46(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝11.0，16.1Hz)，2.55-2.68(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝4.4，16.1Hz)，3.98-4.11(2H，m)，4.79(1H，t，J＝2.9Hz)，7.36-7.33(3H，m)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.9Hz)
ESI-MS Found：m/z  482.0[M+H]+
实施例64
(6R＊，8S＊)-3-氯-6-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇·一(L-酒石酸)盐的制法
使用制备例44得到的(6R＊，8S＊)化合物以及制备例5得到的化合物代替实施例14中使用的(6R，8S)-甲苯-4-磺酸-8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯以及螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到18mg白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.72-1.84(1H，m)，1.94-2.12(4H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.37(3H，s)，2.51-2.73(2H，m)，3.01-3.20(6H，m)，3.61-3.72(2H，m)，4.40(2H，s)，4.78-4.83(1H，m)，7.05-7.27(4H，m)，7.69(1H，d，J＝2.3Hz)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz)
ESI-MS Found：m/z  371.2[M+H]+
制备例45
(6R＊，8S＊)-甲苯-4-磺酸-8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯的制备
1)(6R＊，8S＊)-[8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基]甲醇以及(6S＊，8R＊)-[8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基]甲醇
除了使用2-甲基烟酸甲酯代替制备例10-1中使用的2-氯-3-氰基吡啶以外，按照与制备例10-1～7同样的方法进行反应，得到无色油状物形式的标题化合物的外消旋体。
ESI-MS Found：m/z  308.4[M+H]+
将该外消旋体混合物用旋光性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，2cm×25cm，连接2根；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝40/1；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：20.8分钟)得到91mg无色油状物形式的(6R＊，8S＊)-[8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基]甲醇，由后流出的级分(保留时间：23.3分钟)得到88mg无色油状物形式的同一物质的(6S＊，8R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为6R＊，8S＊体，另一个记为6S＊，8R＊体)。
2)(6R＊，8S＊)-甲苯-4-磺酸-8-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯
除了使用上述1得到的(6R＊，8S)化合物代替制备例6-4中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇以及不进行光学拆分以外，按照与制备例6-4同样的方法进行反应，得到125mg无色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：-0.05(3H，s)，0.18(3H，s)0.82(9H，s)，1.58(1H，td，J＝12.3，3.2Hz)，1.93(1H，m)，2.43(1H，m)，2.60(1H，m)，2.82(1H，m)，4.02(2H，dd，J＝9.6，5.2Hz)，4.09(2H，dd，J＝9.6，5.2Hz)，4.78(1H，d，J＝2.8Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)
ESI-MS.Found：m/z  462.2[M+H]+
实施例65
(6R＊，8S＊)-2-甲基-6-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇的制备
使用制备例45得到的化合物以及制备例5得到的化合物代替实施例14中使用的(6R，8S)-甲苯-4-磺酸-8-三乙基硅烷基氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基甲酯以及螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到24mg白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.75(1H，m)，1.95(2H，m)，2.36(3H，s)，2.50(3H，s)，2.50-2.76(2H，m)，3.02-3.32(6H，m)，3.73(2H，m)，4.43(2H，s)，4.80(1H，m)，7.05-7.28(5H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)
ESI-MS Found：m/z  351.3[M+H]+
制备例46
甲苯-4-磺酸(7R)-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001461
-7- 基 甲酯以及甲苯-4-磺酸(7S)-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001462
-7-基甲酯的制备
1)7-叠氮-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯
在氮气氛围下，向26.1g制备例1-3得到的化合物以及46.9g碳酸铯的乙醇480mL溶液中滴加7.4mL溴，在室温下搅拌30分钟。将反应液冷却到室温后，向反应液中依次加入水和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到黄色油状物形式的7-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯的粗产物。在氮气氛围下向上述化合物的二甲亚砜240mL溶液中加入9.36g叠氮化钠，在室温下搅拌1小时。向反应液中依次加入水和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝30/70)分离纯化残渣，得到29.4g橙色油状物形式的标题化合物。
2)9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-c]氮杂-7-羧酸乙酯
除了使用上述1得到的化合物代替制备例1-5中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-5同样的方法进行反应，得到标题化合物。
3)(7S)-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-9H-吡啶并[2，3-c]氮杂-9-酮以及(7R)-7-羟甲基-5，6，7，8-四氢-9H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001465
-9-酮
在氮气氛围下，在90℃下向3.04g上述2得到的化合物以及1.23g硼氢化钠的叔丁醇52mL溶液中滴加13mL甲醇，在90℃下搅拌2小时。将反应液冷却到室温后，向反应液中加入水，减压馏去溶剂，用甲醇稀释后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝90/10)分离纯化残渣，得到1.42g标题化合物的外消旋体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.82-1.95(1H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.71-2.78(1H，m)，2.96-3.07(1H，m)，3.29-3.36(1H，m)，3.71-3.85(2H，m)，4.80(1H，brs)，7.32-7.36(1H，m)，7.58-7.61(1H，m)，8.37(1H，brs)，8.60-8.62(1H，m)
ESI-MS Found：m/z 193.1[M+H]+
将得到的1.42g外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制CHRALCPAKAS柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝6/4；流速20mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间：4.7分钟)得到645mg(7S)-7-羟甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-c]氮杂-9-酮，由后流出的级分(保留时间：6.3分钟)得到637mg同一物质的(7R)体。(各化合物的绝对构型通过后述的制备例48记载的不对称合成确定)。
先流出的级分(7S)体
保留时间6.1分钟(旋光性柱，Daicel公司制CHRALCPAK AS柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝3/2；流速1mL/min)
后流出的级分(7R)体
保留时间9.1分钟(旋光性柱，Daicel公司制CHRALCPAK AS柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝3/2；流速1mL/min)
4)甲苯-4-磺酸(7S)-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001472
-7-基甲酯
除了使用上述3得到的(7S)-7-羟甲基-5，6，7，8-四氢-9H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001473
-9-酮代替制备例6-4中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇以及不进行光学拆分以外，按照与制备例6-4同样的方法进行反应，得到无色油状物形式的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.86-1.96(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.45(3H，s)，2.71-2.77(1H，m)，2.94-3.05(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，4.08-4.19(2H，m)，6.67(1H，brs)，7.32-7.37(3H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.77-7.80(2H，m)，8.64-8.66(1H，m)
ESI-MS  Found：m/z  347.2[M+H]+
制备例47
(7R)-7-羟甲基-5，6，7，8-四氢-9H-吡啶并[2，3-c]氮杂 -9-酮的制备
1)(4R)-2，2-二甲基-4-乙烯基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯
使用(S)-3-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基-4-噁唑烷羧酸甲酯，按照文献(Synthesis，1994，1463-1466)记载的方法，得到543mg无色油状物形式的标题化合物。
2)3-溴吡啶-2-羧酸甲酯
向甲醇钠1.55g的甲醇18mL溶液中加入1.01g 3-溴-2-氰基吡啶，在氮气气流下，在室温下搅拌1.5小时后，在70℃下搅拌2.5小时。将该反应液冷却到室温，加入30mL 2N盐酸，在室温下搅拌4小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)分离纯化残渣，得到135mg无色油状物形式的标题化合物。
3)3-[2-{(4S)-3-丁氧羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-基}乙基]吡啶-2-羧酸甲酯
在氮气氛围下，在冰冷却下向上述1得到的化合物130mg的四氢呋喃2.9mL溶液中加入0.5M的9-硼双环[3.3.1]壬烷-四氢呋喃溶液2.3mL，在同一温度下搅拌15分钟后，升温到室温，再搅拌1小时。向该反应液中依次加入0.39mL 3M磷酸钾水溶液、42mg[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯、上述2得到的化合物135mg的N，N-二甲基甲酰胺5.8mL溶液，在氮气氛围下在室温下搅拌15小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化残渣，得到173mg淡褐色油状物形式的标题化合物。
4)(7R)-7-羟甲基-5，6，7，8-四氢-9H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001491
-9-酮
向16mg上述3得到的化合物中加入1mL 10％盐酸-甲醇溶液，在室温下搅拌18小时后，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在0.22mL乙腈中，加入62μL三乙胺，在80℃下加热搅拌12小时后，放置冷却到室温，减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇＝99/1～19/1)分离纯化残渣，得到7.4mg白色固体形式的标题化合物。由HPLC分析(Daicel公司制CHIRALPAK AS柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝3/2；流速1mL/min)，该化合物为98.7％ee。
保留时间9.1分钟(旋光性柱，Daicel公司制CHRALCPAK AS柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝3/2；流速1mL/min)
ESI-MS Found：m/z 192.9[M+H]+
实施例66
(7S)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-c] 氮杂 的制备
1)(7S)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢-9H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001493
-9-酮
除了使用制备例46得到的化合物以及制备例5得到的化合物代替实施例11中使用的甲苯-4-磺酸-(7R＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]二氧戊环]-7-基甲酯以及螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·盐酸盐、并且不制成富马酸盐化以外，按照与实施例11同样的方法进行反应，得到181mg白色固体形式的标题化合物。
2)(7S)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001494
在氮气氛围下，向上述1得到的化合物180mg的四氢呋喃2mL溶液中加入1.0M氢化铝锂-四氢呋喃溶液2mL，在室温下搅拌30分钟后，加入76μL水、76μL 4M氢氧化钠水溶液、230μL水，停止反应。向反应液中加入乙酸乙酯，用硅藻土过滤不溶物后，将不溶物用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液和洗液合并，减压下馏去溶剂后，用碱性硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝3/2)分离纯化残渣，得到73mg淡黄色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.37(1H，m)，1.68-1.90(5H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.21-2.30(2H，m)，2.33(3H，s)，2.38(1H，dd，J＝10.3，12.5Hz)，.2.65-2.75(1H，m)，2.82(1H，ddd，J＝2.0，6.8，14.8Hz)，2.87-3.01(2H，m)，3.05(1H，tt，J＝2.9，10.3Hz)，3.09-3.16(1H，m)，4.06(1H，d，J ＝13.9Hz)，4.22(1H，d，J＝13.9Hz)，7.00-7.20(4H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，8.29(1H，dd，J＝1.5，5.1Hz)
ESI-MS Found：m/z 336.3[M+H]+
制备例48
甲苯-4-磺酸-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure S05807075120060913D001501
-7-基甲 酯的制备
1)5，6，7，9-四氢-8H-吡啶并[2，3-b]氮杂
Figure S05807075120060913D001502
-8-酮
向制备例1-2得到的化合物1.0g的乙醇-水(2∶1)45mL溶液中依次加入0.94g盐酸羟胺和1.1g乙酸钠，在110℃下搅拌1小时。将反应液冷却到室温后，加入水并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层后，减压馏去溶剂，得到1.1g作为粗产物的6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮肟。向得到的化合物1.0g的二氯甲烷20mL溶液中依次加入5mL三乙胺以及0.5mL甲磺酰氯。将反应液搅拌1小时后，加入水并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层后，减压馏去溶剂，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝10/1)除去高极性的副产物。
向得到的化合物的乙醇-水(1∶2)90mL溶液中加入5.0g乙酸钾，在110℃下搅拌一夜。将反应液冷却到室温后，减压下馏去乙醇，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，减压馏去溶剂，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化残渣，得到430mg标题化合物。
2)7-羟甲基-5，6，7，9-四氢-8H-吡啶并[2，3-b]氮杂
Figure S05807075120060913D001511
-8-酮
在-78℃下向上述1的化合物367mg的四氢呋喃30mL溶液中加入2.0M二异丁基氨基锂-四氢呋喃溶液4.5mL以及300mg多聚甲醛，缓慢升温到室温。在室温下搅拌一夜后，将反应液加入到水中并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，减压馏去溶剂，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化残渣，得到111mg标题化合物。
3)甲苯-4-磺酸-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂
Figure S05807075120060913D001512
-7-基甲酯
除了使用上述2得到的化合物代替制备例6-4中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇以及不进行光学拆分以外，按照与制备例6-4同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.94-2.08(1H，m)，2.35-2.50(4H，m)，2.65-2.95(3H，m)，4.10(1H，dd，J＝7.6，10.0Hz)，4.32(1H，dd，J＝5.9，9.9Hz)，7.08(1H，dd，J＝4.9，7.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.6，7.5Hz)，7.76(2H，dd，J ＝2.0，8.6Hz)，8.35(1H，dd，J＝1.7，4.9Hz)，8.92(1H，brs)
ESI-MS Found：m/z  347.2[M+H]+
实施例67
(7RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，9-四氢吡啶并[2，3-b]氮 杂
Figure S05807075120060913D001513
的制备
1)(7RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，9-四氢-8H-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮
向制备例48得到的化合物19.7mg的N，N-二甲基甲酰胺2mL溶液中加入15mg由制备例5得到的化合物，在90℃下搅拌一夜。将反应液加入到水中并用乙酸乙酯萃取.用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，减压馏去溶剂，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝4/1)分离纯化残渣，得到1.2mg标题化合物和16.6mg 7-亚甲基-5，6，7，9-四氢-8H-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮.将16.6mg得到的7-亚甲基-5，6，7，9-四氢-8H-吡啶并[2，3-b]氮杂
Figure S05807075120060913D001523
-8-酮溶解在2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入20mg 4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐，在90℃下搅拌0.5小时.在减压下将反应溶液浓缩，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝4/1)分离纯化残渣，得到12.1mg标题化合物。
2)(7RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂
Figure S05807075120060913D001524
向上述1的化合物10.1mg的四氢呋喃2mL溶液中加入过量的氢化铝锂，在室温下搅拌22小时.将反应液加入到水中并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层后，减压馏去溶剂，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝4/1)分离纯化残渣，得到7.4mg标题化合物.
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.58-1.87(6H，m)，1.93-2.38(9H，m)，2.62-3.14(7H，m)，3.48-3.58(1H，m)，4.70-4.76(1H，m)，6.63-6.70(1H，m)，7.04-7.33(5H，m)，7.92-7.96(1H，m)
ESI-MS  Found：m/z  336.3[M+H]+
制备例49
甲苯-4-磺酸(7R，9S)-9-甲磺酰氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶- 7-基甲酯的制备
1)(7R，9R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-醇
向制备例7-9得到的化合物850mg的氯仿22mL溶液中加入4.25g二氧化锰，在氮气氛围下在室温搅拌6小时，然后用硅藻土过滤除去不溶物。用乙酸乙酯将硅藻土层洗涤后，将滤液和洗液合并，减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝3/2～2/3)分离纯化残渣，得到798mg无色油状物形式的(7R)-7-羟甲基-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-酮。
将798mg得到的化合物溶解在2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.14g咪唑和3.07g叔丁基二甲基氯硅烷，在室温下搅拌7小时，然后用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝7/3～3/2)分离纯化残渣，得到708mg无色油状物形式的(7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-酮。
将708mg得到的化合物溶解在12mL甲醇中，在冰冷却下加入178mg硼氢化钠，在同一温度下搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液并恢复到室温。用水稀释反应液并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)分离纯化残渣，得到471mg无色油状物形式的标题化合物。
2)(7R，9S)-9-叠氮-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
在冰冷却下向上述1得到的化合物566mg的乙酸乙酯9.2mL溶液中加入0.77mL三乙胺、0.29mL甲磺酰氯，在同一温度下搅拌40分钟后，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将得到的残渣溶解在9mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入598mg叠氮化钠，在氮气氛围下在90℃搅拌3小时后，将反应液冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝33/1～19/1)分离纯化残渣，得到421mg无色油状物形式的标题化合物。
3)N-[(7R，9S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基]甲磺酰胺
向上述2得到的化合物421mg的乙酸乙酯6.4mL溶液中加入400mg 10％钯-碳催化剂，在氢气氛围下在常温常压下搅拌2小时，然后将反应体系的氛围气体变成氮气，用硅藻土过滤除去催化剂。将硅藻土层用乙酸乙酯和甲醇洗涤，将滤液和洗液合并，在减压下馏去溶剂，得到303mg(7R，9S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基胺的粗产物。将50mg得到的化合物溶解在1.0mL乙酸乙酯中，在冰冷却下依次加入69μL三乙胺、25μL甲磺酰氯，在同一温度下搅拌1小时。将反应液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝65/35)分离纯化残渣，得到50mg无色油状物形式的标题化合物。
4)N-[(7R，9S)-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基]甲磺酰胺
向50mg上述3得到的化合物中加入1.0M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液0.65mL并溶解，在室温下搅拌4小时后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝1/4～乙酸乙酯)分离纯化残渣，得到33mg淡褐色油状物形式的标题化合物。
5)甲苯-4-磺酸(7R，9S)-9-甲磺酰氨基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-基甲酯
除了使用上述4得到的化合物代替制备例6-4中使用的(7RS，9SR)-9-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-甲烷-1-醇以及不进行光学拆分以外，按照与制备例6-4同样的方法进行反应，得到39mg白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.71-1.97(4H，m)，2.08(1H，ddd，J＝4.7，8.2，14.0Hz)，2.47(3H，s)，2.74(1H，td，J＝5.7，15.2Hz)，2.87(3H，s)，2.90-3.00(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.9，10.0Hz)，4.10(1H，dd，J＝7.4，10.0Hz)，4.75-4.82(1H，m)，6.65(1H，brs)，7.19(1H，dd，J＝4.9，7.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝1.6，7.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，8.38(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)
ESI-MS  Found：m/z  347.2[M+H]+
实施例68
N-{(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]- 6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基}甲磺酰胺·一(L-酒石酸盐)的制备
除了使用制备例49得到的化合物和制备例26得到的(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-3-醇代替实施例11中使用的甲苯-4-磺酸-(7R＊)-5，6，7，8-四氢螺[环庚[b]吡啶-9，2’-[1，3]二氧戊环]-7-基甲酯以及螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]·一盐酸盐、以及使用L-酒石酸代替富马酸以外，按照与实施例11同样的方法进行反应，再将残渣溶解在乙醇中，加入庚烷使之固化，由此得到23mg白色固体形式的标题化合物。
熔点：119-128℃
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.25-1.46(2H，m)，1.65-1.78(2H，m)，1.89-2.06(2H，m)，2.21-2.51(4H，m)，2.65-2.76(2H，m)，2.87-2.95(1H，m)，2.91(3H，s)，3.05-3.18(2H，m)，3.22-3.41(2H，m)，4.03-4.11(1H，m)，4.42(2H，s)，7.10(1H，td，J＝2.5，8.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝4.9，7.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝6.2，8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，dd，J ＝1.2，4.9Hz)
ESI-MS Found：m/z  482.1[M+H]+
制备例50
3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋 喃]的制备
1)3’-氧代-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-羧酸苄酯
向在制备例17的中途得到的8-苄基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-3’-酮3.13g的甲醇150mL溶液中加入2.0g 7.5％的钯-碳，在氢气氛围下在常温常压下搅拌2小时。将反应溶液进行硅藻土过滤后，减压馏去溶剂。
向上述得到的残渣的氯仿100mL溶液中依次加入2.1mL三乙胺以及1.7mL氯甲酸苄酯，在室温下搅拌15小时。将反应溶液用氯仿稀释后，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝4/1～1/1)分离纯化残渣，得到2.3g白色固体形式的标题化合物。
2)3’-甲氧基-3’-甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-羧酸苄酯
在氮气氛围下，在0℃下向上述1得到的化合物的四氢呋喃50mL溶液中加入0.89M的甲基溴化镁-四氢呋喃溶液14mL，在0℃下搅拌45分钟。向反应液中加入水并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。
向上述得到的残渣的四氢呋喃40mL溶液中依次加入0.56mL碘甲烷以及油状的氢化钠(60～72％)，在40℃下搅拌2小时。将反应溶液用氯仿稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)分离纯化残渣，得到1.17g淡黄色油状物形式的标题化合物。
3)3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-羧酸苄酯
在氮气氛围下，在-78℃下向上述2得到的化合物的二氯甲烷20mL溶液中滴加1.0M的二甲基锌-己烷溶液6mL，在-78℃下搅拌10分钟。向反应液中滴加1.0M的氯化钛-二氯甲烷溶液6mL，用30分钟恢复到室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。将反应溶液用氯仿稀释后，依次用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)分离纯化残渣，得到0.74g白色固体形式的标题化合物。
4)3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]
向上述3得到的化合物的甲醇20mL溶液中加入0.5g 7.5％的钯-碳，在氢气氛围下在常温常压下搅拌2小时。将反应溶液进行硅藻土过滤后，减压馏去溶剂。用氯仿-异丙醚将得到的白色固体重结晶，得到444mg白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.58(6H，s)，2.12-2.22(4H，m)，2.52(2H，dd，J＝3.0，12.0Hz)，2.72(2H，d，J＝6.0Hz)，4.20(2H，bs)，7.42(1H，d，J＝5.0Hz)，8.48(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.0Hz)
ESI-MS  Found：m/z  245.2[M+H]+
实施例69
(6R，8S)-6-[(3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷- 3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇的制备
除了使用制备例50得到的化合物代替在实施例14中使用的螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐、以及不进行制备L-酒石酸盐的步骤以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，得到白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(6H，s)，1.75-1.93(5H，m)，2.10-2.37(7H，m)，2.44-2.57(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝16.7，4.7Hz)，3.22(2H，d，J＝20.8Hz)，4.85(1H，t，J＝4.4Hz)，6.98(1H，d，J＝4.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.6，4.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz)，8.41-8.37(2H，m)，8.44(1H，d，J＝5.0Hz)
ESI-MS  Found：m/z  406.2[M+H]+
制备例51
5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异 苯并呋喃]的制备
除了使用在制备例18的中途得到的8-苄基-4’-氯-5’-氟-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-3’-酮代替制备例50中使用的8-苄基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-3’-酮以外，按照与制备例50同样的方法进行反应，得到白色固体形式的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.52(6H，s)，2.05(2H，d，J＝13.5Hz)，2.22-2.32(2H，m)，2.61(2H，d，J＝7.4Hz)，2.89(2H，d，J＝15.3Hz)，4.19(2H，bs)，7.42(1H，d，J＝2.5Hz)，8.37(1H，s)
ESI-MS  Found：m/z  263.3[M+H]+
实施例70
(6R，8S)-6-[(5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛 烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇·一(L-酒石酸) 盐的制备
除了使用制备例51得到的化合物代替实施例14中使用的螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，再将残渣溶解在乙醇中，加入庚烷使之固化，由此得到白色固体形式的标题化合物。
熔点：126-141℃
以下的归属使用游离胺进行。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(6H，s)，1.80-2.39(13H，m)，2.47-2.56(2H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.24-3.28(2H，m)，4.90(1H，t，J＝4.3Hz)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.52(1H，d，J＝7.4Hz)，7.96(2H，s)，8.41(1H，d，J＝4.3Hz)
ESI-MS  Found：m/z  424.2[M+H]+
制备例52
(1S＊，2R＊，3R＊)-3-(2-氯-4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-醇的制备
1)3-(2-氯-4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯
除了使用制备例8-2得到的化合物代替制备例25-1中使用的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯以外，按照与制备例25-1～2同样的方法进行反应，得到11.8g淡黄色油状物形式的标题化合物。
2)3-(2-氯-4-氟苯基)-8-甲基-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯
在氮气氛围下，将上述1得到的化合物11.8g和氢化铝锂5.31g的四氢呋喃175mL悬浊液回流2小时。将反应液进行冰冷却，依次加入5.5mL水、5.5mL 4M氢氧化钠水溶液、16.5mL水，过滤除去不溶物后，在减压下馏去溶剂。用碱性硅胶柱层析法(己烷～己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化残渣，得到1.65g白色固体形式的标题化合物。
3)(1SR，2RS，3RS)-3-(2-氯-4-氟苯基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-醇
在氮气氛围下，在室温下向上述2得到的化合物5.49g的四氢呋喃22mL溶液中滴加1.07M硼烷-四氢呋喃溶液102mL，加热回流12小时后，将反应液冷却到室温，加入36mL水、145mL 6M氢氧化钠水溶液、145mL 30％双氧水，在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却到室温，加入400mL 1M硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用碱性硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝10/0～0/10)分离纯化残渣，得到1.85g白色固体形式的标题化合物。
4)乙酸(1SR，2RS，3RS)-3-(2-氯-4-氟苯基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基酯
向上述3得到的化合物的氯仿62mL溶液中依次加入5.2mL三乙胺、1.4mL乙酸酐、153mg二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用碱性硅胶柱层析法(己烷～己烷/乙酸乙酯＝7/3)分离纯化残渣，得到3.93g无色油状物形式的标题化合物。
5)(1S＊，2R＊，3R＊)-3-(2-氯-4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-醇
除了使用上述4得到的化合物代替制备例22-3中使用的1，1’-二甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]以外，按照与制备例22-3同样的方法进行反应，得到白色固体形式的(1SR，2RS，3RS)-3-(2-氯-4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-醇。将1.27g得到的外消旋体用旋光性柱(Daicel公司制CHRALCPAK AD柱，5cm×50cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝75/25；流速150mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分得到1.54g淡黄色固体形式的(1R＊，2S＊，3S＊)-3-(2-氯-4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-醇，由后流出的级分得到1.14g白色固体形式的同一物质的(1S＊，2R＊，3R＊)体。(由于两者未鉴定，为了方便起见，将一个记为1R＊，2S＊，3S＊体，另一个记为1S＊，2R＊，3R＊体)。
先流出的级分(1R＊，2S＊，3S＊)体
保留时间2.8分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHRALCPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝75/25；流速1mL/min)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.51-1.62(1H，m)，1.72-1.86(3H，m)，1.91-2.05(1H，m)，2.10-2.22(1H，m)，3.27-3.38(1H，m)，3.53-3.64(2H，m)，4.03(1H，dd，J＝3.5，10.2Hz)，7.08(1H，ddd，J＝2.7，8.3，8.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.7，8.6Hz)，7.46(1H，dd，J ＝6.1，8.6Hz).
ESI-MS Found：m/z  256.1[M+H]+
后流出的级分(1S＊，2R＊，3R＊)体
保留时间11.7分钟(旋光性柱；Daicel公司制CHRALCPAK AD柱，0.46cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/乙醇＝75/25；流速1mL/min)
1HNMR、ESI-MS与外消旋体相同。
实施例71
(6R，8S)-6-[(1S＊，2R＊，3R＊)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇·一盐酸盐的制备
除了使用制备例52得到的化合物代替实施例14中使用的螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]·一盐酸盐、并且使用4N盐酸-乙酸乙酯代替L-酒石酸以外，按照与实施例14同样的方法进行反应，再将残渣溶解在乙醇中，加入庚烷使之结晶，得到1.04g白色固体形式的标题化合物。
熔点：238℃(分解)
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.83-1.94(1H，m)，2.03-2.18(3H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.41-2.53(2H，m)，2.67-2.77(2H，m)，3.15-3.29(3H，m)，3.45-3.55(1H，m)，4.02-4.09(1H，m)，4.16-4.23(1H，m)，4.48-4.56(1H，m)，4.87-4.92(1H，m)，7.15(1H，ddd，J＝2.7，8.3，8.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝5.9，8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MS Found：m/z 417.2[M+H]+
产业实用性
该化合物具有抑制孤啡肽与孤啡肽受体ORL1(阿片样受体-1受体)结合的作用，作为癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿病、慢性疼痛、神经痛等伴有疼痛的疾病的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药的耐受性的药；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以衰老、脑血管疾病和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意力缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等是有用的。

Claims (22)

1.下面通式[I]表示的环烷吡啶衍生物或其可药用盐，
式中，A1、A2和A3表示-C(R5)，A4表示-N-；
A5、A6、A7和A8各自表示-C(R6)-；
或者A7表示-N-，A5、A6和A8各自表示-C(R6)-，
R1表示氢原子，R1’表示羟基；
R2表示氢原子或者R2与R2’一起形成C1-3亚烷基；
R2’表示氢原子，或者R2’与R2一起形成C1-3亚烷基；
R3表示氢原子；
R3’表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基或任选具有选自卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰氨基和C1-6烷基磺酰氨基的取代基的C1-6烷基；
R4表示氢原子、卤原子，或者R4和R7一起形成-C(R8)(R8’)-O-或-O-C(R8)(R8’)-；
R5表示氢原子、氯原子或C1-6烷基；
R6表示氢原子、卤原子、任选具有羟基的C1-6烷基或氰基；
R7表示氢原子、卤原子，或者R7和R4一起形成-C(R8)(R8’)-O-或-O-C(R8)(R8’)-；
R8和R8’各自独立，表示氢原子或任选具有羟基的C1-6烷基；
X表示-CH2-；
Y表示-CH2-；
Z表示-C(R7)-；和
n表示0或1的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，R6选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基以及氰基。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R2和R2’均为氢原子。
4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R2和R2’一起形成-CH2CH2-。
5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，R4选自氢原子、氟原子或氯原子。
6.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，R4和R7一起形成-CH2-O-、-CH(CH3)-O-或-C(CH3)2-O-。
7.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Z为-C(R7)-，R7选自氢原子和氟原子。
8.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n＝0。
9.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n＝1。
10.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
(7R，9S)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
(6R，8S)-6-(螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-4-(4-氟-邻甲苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
(7R，9S)-7-(6’-氮杂-5’-氟-螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、(6R，8S)-6-(3，3-二甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
(6R，8S)-6-[4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
(6R，8S)-6-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、
(7R，9S)-7-[(3R*，4S*)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
(7R，9S)-7-[(3R*，4S*)-3-甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、
(6R，8S)-6-[(5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、以及
(6R，8S)-6-[(1S*，2R*，3R*)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇。
11.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇。
12.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-4-(4-氟-邻甲苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇。
13.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为(7R，9S)-7-(6’-氮杂-5’-氟-螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇。
14.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇。
15.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为(6R，8S)-6-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇。
16.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为(6R，8S)-6-[(5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇。
17.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物为(6R，8S)-6-[(1S*，2R*，3R*)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇。
18.一种孤啡肽受体拮抗药，其含有权利要求1所述通式[I]表示的化合物作为有效成分。
19.一种药物组合物，其含有权利要求1所述通式[I]表示的化合物以及可药用添加剂。
20.镇痛药；克服麻醉性镇痛药的耐受性的药；克服由麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；衰老和脑血管疾病、学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；退行性神经变性疾病治疗药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；或低血压治疗药，其含有权利要求1所述通式[I]表示的化合物作为有效成分。
21.阿耳茨海默病的改善药或预防药，其含有权利要求1所述通式[I]表示的化合物作为有效成分。
22.制备权利要求1所述通式[I]表示的化合物的方法，其包括：
1)将通式[II]表示的化合物与通式[III]表示的化合物缩合的步骤，
式中，L表示离去基团，R1P表示任选具有保护基团的R1，R1P’表示任选具有保护基团的R1’，A1P表示任选具有保护基团的A1，A2P表示任选具有保护基团的A2，A3P表示任选具有保护基团的A3，A4P表示任选具有保护基团的A4，R1、R1’、A1A2、A3、A4、X、Y以及n与权利要求1中的定义相同，
Figure FSB00000416062600052
式中，R2P表示任选具有保护基团的R2，R2P’表示任选具有保护基团的R2’，R3P表示任选具有保护基团的R3，R3P’表示任选具有保护基团的R3’，R4P表示任选具有保护基团的R4，A5P表示任选具有保护基团的A5，A6P表示任选具有保护基团的A6，A7P表示任选具有保护基团的A7，A8P表示任选具有保护基团的A8，R2、R2’、R3、R3’、R4、A5、A6、A7、A8和Z与权利要求1中的定义相同；
2)当上述步骤中得到的化合物具有保护基团时，除去保护基团的步骤。
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