JP2006522792A - ４−フェニル−ピペリジン化合物およびそのオピオイド受容体のモジュレーターとしての使用 - Google Patents

４−フェニル−ピペリジン化合物およびそのオピオイド受容体のモジュレーターとしての使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2006522792

の４−フェニル−ピペリジン誘導体、このような誘導体を含む医薬組成物、およびオピオイド受容体によって媒介される疾患状態、障害および状態を治療するためにこのような誘導体を使用する方法に関する。本発明はまた、特に、本明細書中でより十分に説明するとおりの多くの疾患状態、障害および状態のなかで、特定の疾患状態、障害および状態、例えば過敏性腸症候群、アルコール嗜癖を包含する薬物嗜癖または依存、うつ病、不安、統合失調症および摂食障害、を治療するためにこのような誘導体を使用することにも関する。

Description

本発明は、４−フェニル−ピペリジン誘導体、このような誘導体を含む医薬組成物、およびオピオイド受容体によって媒介される疾患状態、障害および状態を治療するためにこのような誘導体を使用する方法に関する。本発明はまた、特に、本明細書中でより十分に説明するとおりの多くの疾患状態、障害および状態のなかで、特定の疾患状態、障害および状態、例えば過敏性腸症候群、アルコール嗜癖、濫用または依存を包含する薬物嗜癖、うつ病、不安、統合失調症および摂食障害、を治療するためにこのような誘導体を使用することにも関する。
本発明の化合物は、オピオイド受容体（例えばデルタ、カッパおよびミューオピオイド受容体）に結合する。このような受容体に結合する化合物は、オピオイド受容体によって調節される疾患、例えば動物およびヒトにおける過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；およびアレルギー性皮膚炎およびアトピーのような掻痒性皮膚病；の治療において有用である。オピオイド受容体に結合する化合物はまた、特に摂食障害、オピオイド過量、うつ病、不安、統合失調症、喫煙およびアルコール嗜癖および依存、性機能障害、ショック、発作、脊椎損傷および頭部外傷の治療においても適用されてきた。
特定の４−アリールピペリジンを基本とする化合物は、オピオイド剤（アンタゴニスト／アゴニストなど）としてヨーロッパ特許出願ＥＰ ２８７３３９、ＥＰ ５０６４６８およびＥＰ ５０６４７８に開示されている。さらに、国際特許出願ＷＯ ９５／１５３２７には神経弛緩剤として有用なアザビシクロアルカン誘導体が開示されている。オピオイド受容体薬剤として有用な３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン誘導体はまた、ＷＯ ００／３９０８９にも開示されている。
多くの先行技術の化合物は、オピオイド受容体モジュレーターとして活性であるけれども、酵素ＣＹＰ２Ｄ６によって容易に代謝されて、結果として患者ごとに投与された薬剤の薬物動態が変動することになる。薬剤、例えば酵素ＣＹＰ２Ｄ６の基質ではないオピオイド受容体に結合する薬剤、を得ることは、さらに有益である。ヒト個体群の間のＣＹＰ２Ｄ６酵素の存在は、可変性であり、そのためもし薬剤がＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されないならば、ヒト個体群により一般的に適用することができる薬剤についての投与スキームを開発することは、より容易である。
本発明は、式Ｉ、
Figure 2006522792
 ｛式中、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ1およびＲ2は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）k−アリール、−（ＣＨ2）k−ヘテロアリール［ここでこのアルキル、−（ＣＨ2）k−アリールまたは−（ＣＨ2）k−ヘテロアリール基は、場合によりこの基上のどこかで１またはそれ以上のＲ12基で置換されていてもよい］であるか、またはＲ1およびＲ2が結合している炭素とともに結合してＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくは４−７員の炭素環またはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）およびＮから選択される１ないし３個のヘテロ成分を含むヘテロシクロアルキルを形成し；そしてここで上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１またはそれ以上の二重結合を含有してもよく；そしてここで上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合によりＣ6−Ｃ14アリールまたは５−１４員ヘテロアリール基に縮合しているかもしくはＣ6−Ｃ14アリールまたは５−１４員ヘテロアリール基で置換されていてもよく；ここで上記のＲ1およびＲ2によって形成されるＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくは４−７員の炭素環またはヘテロシクロアルキルは、各々場合により１ないし３個のＲ12基によって置換されていてもよく、そして上記の場合により縮合しているかまたは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール 場合により縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリールは、各々場合により独立していずれかの立体化学的関係で１ないし６個のＲ12基によって置換されていてもよく；
ここでＲ12基は、独立してＨ、Ｒ13、Ｒ16、場合により１または２個の不飽和結合を含有していてもよい−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、−ＯＲ13、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、置換アリール（ここでこのアリールまたは置換アリールは、独立して場合により１−３個のＲ18基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｒ4）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（ここでこのアルキル基は、Ｃ3−Ｃ7炭素環を形成することができる）、−（ＣＨ2）v−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14、−ＮＲ17Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14および−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；
Ｒ18は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）nＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）n−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；
Ｒ4は、存在しないかまたはＨ、場合により１または２個の不飽和結合を含有してもよい−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＮＯ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ16であり；
Ｒ3およびＲ5は、独立してＨ、アルキルＣ1−Ｃ6、置換アルキルＣ1−Ｃ6、シクロアルキルＣ1−Ｃ6および置換シクロアルキルＣ1−Ｃ6、（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−複素環であり；
Ｒ6およびＲ7は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、より好ましくはメチル、であり；
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、各々独立してＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（ＣＨ2）v−ＮＲ16Ｒ17、または４−ないし７−員複素環基であるか；または−ＮＲ13Ｒ14中にあるとき Ｒ13およびＲ14は、場合により結合して４ないし６員複素環基を形成してもよく、この複素環基は、場合によりＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）から選択される１ないし３個のさらに別のヘテロ成分を含んでいてもよく；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるかまたは一緒になって４−ないし７−員複素環基を形成することができ；
ｋは、ゼロ、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｖは、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
ｎは、ゼロ、１、２、３、４および５から選択される整数であるが；
但しａ）上記
Figure 2006522792
 基において、ｎが０であるとき、Ｒ1、Ｒ2またはＲ4は、ヘテロ原子であることはできないかまたは上記
Figure 2006522792
 基の炭素がｓｐ3混成しているときこの炭素に直接結合しているヘテロ原子を含有することができず；そして
ｂ）Ｒ13およびＲ14は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＲ14または−ＳＯ2Ｒ13基においてＨであることはできない｝
の化合物およびその薬学的に受容できる塩を提供する。
本発明に従う好ましい化合物は、有利には下記の化学構造II:
Figure 2006522792
 （式中、各置換基は、上で説明したように表され、そしてＲ6とＲ7との間の好ましい相対的立体化学は、トランスである）によって表すことができる。本発明はまた、上に描いた式IIのトランスジアステレオマー化合物の鏡像異性体にも関する。
本発明の特定の好ましい態様においては、Ｒ3およびＲ5は、Ｈである。本発明の他の好ましい態様においては、Ｘは、水素である。他の好ましい態様においては、Ｒ6およびＲ7は、ＣＨ3である。本発明の他の態様においては、ｎは、好ましくは１、２または３であり、さらに好ましくは１である。本発明のさらに他の好ましい態様においては、Ｒ4は、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＮであり、さらに好ましくはＯＨである。本発明の他の好ましい態様においては、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニル環に縮合した（フェニル−縮合）炭素環基、さらに好ましくはインダン環系、または未置換または置換炭素環基、より好ましくはシクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン基、さらに好ましくは未置換フェニル基または１またはそれ以上のＲ12基で置換されているフェニル基で置換されたシクロブタン基、を形成する。
他の好ましい態様においては、下記の化合物およびその薬学的に受容できる塩もまた好ましい：
（＋／−）−３−（トランス−３，４−ジメチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（＋／−）−３−（１−インダン−２−イルメチル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛トランス−３，４−ジメチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（３−シアノ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−［トランス−３，４−ジメチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
（＋／−）−３−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−シアノ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミドメシレート；
（＋）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−（１−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−エチル｝−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（＋）−３−［１−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
（＋）−２−｛２−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸アミド；
（＋）−３−｛トランス−３，４−ジメチル−１−［３−（２−ニトロ−インダン−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［３−（２−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［シス−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［シス−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルメチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［２−（２−アミノ−インダン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［２−（２−アセチルアミノ−インダン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；および
（＋）−２−｛２−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸。
下記の化合物およびその薬学的に受容できる塩は、さらに好ましい：
（＋／−）−３−（トランス−３，４−ジメチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（＋／−）−３−（１−インダン−２−イルメチル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛トランス−３，４−ジメチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋／−）−３−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；
（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミドメシレート；
（＋）−３−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−３−［１−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド；および
（＋）−３−｛１−［シス−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルメチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド。
本発明はまた、場合により薬学的に受容できる担体、添加剤または添加物と組み合わせてもよい有効量の１またはそれ以上の上記のいずれかの化合物を含む医薬組成物にも関する。
本発明の化合物は、ヒトを包含する哺乳類においてオピオイド受容体に結合して調節する（すなわち阻害する、活性化するまたは部分活性化する）ために使用することができる。本化合物は、このような結合と矛盾しない薬理活性を示す。本発明に従う化合物はまた、標準物質、検定標準を包含する対照標準として、そして合成中間体として使用することもできる。
本発明はまた、場合により薬学的に受容できる添加物、担体または添加剤と組み合わせてもよい本明細書中に別に記載したとおりの有効量の１またはそれ以上の本発明に従う化合物を含む医薬組成物をも目的とする。
本発明はまた、治療の必要なヒトを包含する哺乳類においてオピオイド受容体または受容体類によって媒介される疾患状態、障害または状態を治療するための医薬組成物をも提供し、この組成物は、オピオイド受容体を調節する際に有効な量の式Ｉに従う化合物またはその薬学的に受容できる塩および薬学的に受容できる担体を含む。上記の医薬組成物の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明はまた、治療の必要なヒトを包含する哺乳類においてオピオイド受容体によって媒介される障害または状態を治療するための医薬組成物をも提供し、この組成物は、上記障害または状態を治療する際に有効な量の式Ｉに従う化合物またはその薬学的に受容できる塩および薬学的に受容できる担体を含む。上記の医薬組成物の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
主題発明はまた、治療の必要なヒトを包含する哺乳類において過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；掻痒性皮膚病、例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；摂食障害、例えば食欲不振、大食症または肥満；うつ病、不安、統合失調症；薬物嗜癖、例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖またはオピオイド、例えばモルヒネ、アヘンまたはヘロイン、に対する嗜癖；オピオイド過量；性機能障害、例えば勃起機能不全またはインポテンス；発作；頭部外傷；外傷性脳損傷；脊椎損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢による認識衰退；および注意欠陥および過活動性障害；から選択される障害または状態を治療するための医薬組成物をも提供し、この組成物は、オピオイド受容体または受容体類を調節する際に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩および薬学的に受容できる担体を含む。上記の医薬組成物の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明はまた、治療の必要なヒトを包含する哺乳類において過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；掻痒性皮膚病、例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；摂食障害、例えば食欲不振、大食症または肥満；うつ病、不安、統合失調症；薬物嗜癖、例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖またはオピオイド、例えばモルヒネ、アヘンまたはヘロイン、に対する嗜癖；オピオイド過量；性機能障害、例えば勃起機能不全またはインポテンス；発作；頭部外傷；外傷性脳損傷；脊椎損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢による認識衰退；および注意欠陥および過活動性障害；から選択される障害または状態を治療するための医薬組成物をも提供し、この組成物は、上記の障害または状態を治療する際に有効な量の式Ｉの化合物またはその製剤用塩および薬学的に受容できるキャリヤーを含む。上記の医薬組成物の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明の別の態様は、治療の必要なヒトを包含する哺乳類においてオピオイド受容体によって媒介される障害または状態を治療することを目的とし、この方法は、上記哺乳類にオピオイド受容体を調節する際に有効な量の式Ｉに従う化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。上記のオピオイド受容体によって媒介される障害または状態を治療する方法の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明はまた、治療の必要なヒトを包含する哺乳類において過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；掻痒性皮膚病、例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；摂食障害、例えば食欲不振、大食症または肥満；うつ病、不安、統合失調症；薬物嗜癖、例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖またはオピオイド、例えばモルヒネ、アヘンまたはヘロイン、に対する嗜癖；オピオイド過量；性機能障害、例えば勃起機能不全またはインポテンス；発作；頭部外傷；外傷性脳損傷；脊椎損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢による認識衰退；および注意欠陥および過活動性障害；から選択される疾患状態、障害または状態を治療するための方法をも提供し、この方法は、上記哺乳類においてオピオイド受容体を調節する際に有効な量の上記のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を上記哺乳類に投与することを含む。上記方法の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明はまた、治療の必要なヒトを包含する哺乳類において過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；掻痒性皮膚病、例えばアレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎；乾癬；湿疹；昆虫刺傷；摂食障害、例えば食欲不振、大食症または肥満；うつ病、不安、統合失調症；薬物嗜癖、例えばアルコール嗜癖、アンフェタミン嗜癖、コカイン嗜癖およびオピオイド、例えばモルヒネ、アヘンまたはヘロイン、に対する嗜癖；オピオイド過量；性機能障害、例えば勃起機能不全またはインポテンス；発作；頭部外傷；外傷性脳損傷；脊椎損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病、加齢による認識衰退；および注意欠陥および過活動性障害；から選択される疾患状態、障害または状態を治療するための方法をも提供し、この方法は、上記哺乳類において上記疾患状態、障害または状態を治療する際に有効な量の上記のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を上記哺乳類に投与することを含む。上記方法の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
このように、本発明の化合物は、それらが動物、特にヒトを包含する哺乳類において薬理活性を有するので有用である。これらの化合物はまた、分析検定における標準として、または薬理活性を示す最終化合物の合成における中間体として使用することもできる。
本発明はまた、治療の必要なヒトを包含する哺乳類においてオピオイド受容体または受容体類によって媒介される障害または状態を治療する方法をも提供し、この方法は、上記障害または状態を治療する際に有効な量の式Ｉに従う化合物を上記哺乳類に投与することを含む。上記方法の一態様においては、式Ｉに従う化合物は、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
本発明に従う化合物を合成する方法およびこのような方法中にあることができる鍵となる中間体は、本発明の付加的な側面である。これらの方法は、本明細書中で以下により詳細に説明する。
本発明はまた、本明細書中でより詳細に説明するとおりの本発明に従う化合物を合成する方法にも関する。
発明の詳細な説明
主題発明を説明するために下記の用語を使用するであろう。
本明細書中で使用するとき、用語“化合物”は、他に指示しないかぎり、本明細書中に開示するいずれかの特定の化学的化合物を指す。文脈におけるその使用の範囲内では、この用語は一般に単一の化合物を指すが、特定の場合にはまた、開示された化合物の立体異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を包含する）、ならびに特定の鏡像異性体または鏡像異性に富む混合物をも指すことができる。
用語“有効な”は、他に指示しないかぎり、文脈において、その結果が疾患状態、障害または状態の治療に関連してもしなくても意図した結果を生じるかまたはもたらすために使用されるか、または代替的に別の化合物、薬剤または組成物を製造するために使用される化合物の量を説明するために本明細書中で使用する。
用語“治療”、“治療する”などは、このような用語が適用される障害または状態もしくはそのような障害または状態の１またはそれ以上の症状の進行を、逆転させるか、緩和するか、または阻害することを指す。本明細書中で使用するとき、これらの用語はまた、その患者の条件に依って、障害または状態もしくは障害または状態に関連する症状の発現を予防する（上記の障害または状態による苦痛に先だって障害または状態もしくはこれらに関連する症状の重篤度を低下させることを包含する）ことをも包含する。この結果、本明細書中で使用するとき“治療”は、その障害または状態に苦しめられる投与のときでない患者への本発明の化合物の投与を指すことができる。こうして“治療する”はまた、障害または状態もしくはこれに関連する症状の再発を予防することをも包含する。
本明細書中で使用するとき、例えば“アルコール嗜癖”を包含する“薬物嗜癖”における用語“嗜癖”は、他に指示しないかぎり、生理的依存を伴うかまたは伴なわないかのどちらかであることができる物質の不適応使用を指す。この結果用語“嗜癖”は、物質乱用（例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはオピオイド、例えばモルヒネ、アヘンまたはヘロイン乱用）および物質依存（例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはオピオイド、例えばモルヒネ、アヘンまたはヘロイン依存）の両方を包含する。物質使用の不適応パターンは、その物質の反復使用に関連するくり返される著しい有害な結果として現れることがある。くり返される物質使用は、結果として職場、学校または家庭での主要な役割義務を果たすことに失敗することとなる。物質の不適応使用は、その物質の効果によって引き起こされるかまたは悪化させられる持続性またはくり返される社会的なまたは個人間の問題（例えば配偶者との論争、身体的戦い）にもかかわらずその物質を継続使用することを含むであろう。物質使用の不適応パターンは、臨床的に著しい障害または困難（例えばその物質に対する耐性によって発現するもの）、禁断症状、自傷行動、物質使用を削減するかまたは制御するための不成功に終わる努力、および／または意図したよりも大量の物質を摂取することおよび／または意図したよりも長期間にわたり物質量を摂取することを含むことがある。嗜癖が形成されるであろう物質としては、上に列挙した薬物、ならびにその他のもの、例えばＶａｌｉｕｍ（登録商標）のようなベンゾジアゼピン、があるが、これらに限定はされない。
本明細書中で使用するとき、そして他に指示しないかぎり、用語“哺乳類”は、いずれかの哺乳類を意味する。用語“哺乳類”には、例えばイヌ、ネコおよびヒトが包含されるが、これらに限定はされない。用語“患者”または“被験者”は、本発明に従う化合物または組成物による治療または使用が提供される、ヒトを包含するこのような哺乳類を説明するために代替的に使用することができる。特定の動物（特に例えばヒトの被験者または患者）に対して特異的である疾患状態、状態または疾患状態に関する本発明に従う化合物または組成物による治療または使用については、用語患者または被験者は、その特定の動物を指す。
“オピオイド受容体によって媒介される” 疾患状態、障害および状態への本明細書中での言及は、その治療がオピオイド受容体を調節する（すなわち阻害する、部分阻害する、活性化する、または部分活性化する）ことによって促進されることができる障害または状態を指示する。その治療がオピオイド受容体の調節によって促進される障害および状態の例としては、過敏性腸症候群、摂食障害、性機能障害、うつ病、不安、統合失調症および薬物嗜癖、ならびに本明細書中に列挙したその他の特定の障害および状態があるが、これらに限定はされない。
本明細書中で使用するとき、用語“アルキル”は、他に指示しないかぎり、直鎖、環状または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素基、を包含する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルがあるが、これらに限定はされない。文脈の範囲内で、用語“アルキル”の使用はまた、アルキレン基、すなわち一価基よりむしろ二価基であるアルキル基から誘導される炭化水素基、の使用をも包含するかまたはこれを指すこともできる。
本明細書中で使用するとき、用語“シクロアルキル基”は、他に指示しないかぎり、非芳香族飽和環状アルキル部分（ここでアルキルは、上で定義したとおりである）を包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがあるが、これらに限定はされない。
本明細書中で使用するとき、用語“炭素環”は、他に指示しないかぎり、環の原子のすべてが炭素原子である環状基を指す。典型的な炭素環基としては、上記のとおりのシクロアルキル基がある。用語炭素環は、その中に用語アリールを包含する。
本明細書中で使用するとき、用語“複素環”は、他に指示しないかぎり、環の少なくとも１個の原子がヘテロ原子（すなわちＯ、ＳまたはＮ）である環状基を指す。用語複素環は、その中にヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを包含する。この結果、５−ないし７−員複素環基は、その中に５−ないし７−員ヘテロアリール基を包含する。
本明細書中で使用するとき、用語“アリール”は、他に指示しないかぎり、フェニル、ナフチル、インデニルおよびフルオレニルのような１個の水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機基を包含する。
本明細書中で使用するとき、用語“ヘテロアリール”は、１またはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）、好ましくは１ないし４個のヘテロ原子、を含有する芳香族基を指す。その基の少なくとも１個の環が芳香族性である、１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する多環式基は、“ヘテロアリール”基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１またはそれ以上のオキソ成分で置換された環系を包含することもできる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルである。上に列挙した化合物から誘導されるとき、前記の基は、それが可能である場合にはＣ−結合するかまたはＮ−結合していることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合している）、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イル（Ｃ−結合している）であることができる。これらの基を指す用語はまた、すべての可能な互変異性体をも包含する。
本明細書中で使用するとき、用語“還元的アミノ化”は、それによってアルデヒドの重亜硫酸塩付加錯体のようなアルデヒドまたはケトン、もしくはアルデヒドまたはケトン同等物の組み合わせ物を、本発明に関して、第一級アミン、第二級アミンもしくはアンモニアまたはアンモニア源と合わせて、その結果この化合物が縮合して中間体イミンまたはイミニウムイオンを発生させ、これを還元のために有用な多くの形のパラジウムまたは白金のような金属種、ならびに、水素ガスまたはいずれかの水素ガスへの前駆体（ホルメート誘導体またはシクロヘキサジエンを包含するがこれらに限定はされない）もしくは水素化物源からの水素化物の送達が一般的に理解されそして使用されているメカニズムによって起こるその他の水素化物源のような水素源、によって仲介されるような水素化による還元を行うことができるいずれかのプロセスを指す。これらには、ホウ素またはアルミニウム水素化物源、例えば［（Ｘ）nＢＨ4-n］-（ｎ＝０，１，２，３）のようなホウ水素化物または［（Ｘ）nＡｌＨ4-n］-（ｎ＝０，１，２，３）のようなアルミニウム水素化物（ここでＸは、ホウ素についてはアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、アルコキシまたは低級アルキルもしくはアルミニウムについてはアルコキシまたは低級アルキルを包含するがこれらに限定はされない、還元的アミノ化のような変形のために通常列挙されるリガンドのいずれかであることができる）のような水素化物試薬がある。その他の水素化物は、これらの変形に同等に適合させることができる（例えばシランまたはスタンナン）。
本明細書中で使用するとき、用語“還元”または“還元条件”は、それによって脱ハロゲン化水素、水素化分解、水素化、または不飽和結合の還元が所望のとおりに起こるいずれかのプロセスを指す。
本明細書中で使用するとき、用語“脱離基”または”アルキル化剤”は、アルキル化反応中のような、関係する炭素原子からの結合形成の場合に効果的に離れる、第一級アミン、第二級アミンもしくはアンモニアまたはアンモニア源の変換において適当ないずれかの基または試薬を指す。適当な基または試薬としてはハロゲン化物（ヨージド、ブロミドまたはクロリド）、スルホネート（メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、もしくはトシルまたはノシル基のようなアリールスルホネートのような）、エポキシドまたはアジリジンもしくは当業者には周知のいずれかの変形物がある。さらに、脱離基またはアルキル化剤を含むプロセスは、求核性Ｘが酸素、硫黄または炭素中心であるその他のＣ−Ｘ結合の形成において使用することができる。
本発明に従う化合物の製剤用塩は、重要な態様である。式ＩまたはIIの化合物の製剤用塩は、式ＩまたはIIの化合物上に存在するいずれかの酸性または塩基性基との塩を形成させることによって得ることができる。式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびリチウムの塩である。メシレートおよび／またはクエン酸塩は、本発明において特に好ましいであろう。
上記したように、式Ｉの化合物は、光学中心を有することができ、そのため異なる鏡像異性およびその他の立体異性立体配置で生じることができる。本発明にはこのような式Ｉの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の立体異性体、ならびにそのラセミ混合物およびその他の混合物が包含される。
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩は、相当する遊離塩基または遊離酸の溶液または懸濁液を１化学当量の薬学的に受容できる酸または塩基で処理することによって一般的な方法で製造することができる。好都合な濃縮または結晶化技術を使用して塩を単離することができる。適当な酸の実例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、および関連する酸である。メシレートおよび／またはクエン酸塩は、主題発明において好ましいであろう。典型的な塩基は、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムである。
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に受容できる担体と組み合わせて、単一または複数用量のいずれかで投与することができる。適当な製剤用担体としては、不活性固体固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液および種々の有機溶媒がある。式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を合わせることによって形成された医薬組成物は、次に錠剤、散剤、ロゼンジ、シロップ剤、注射用溶液などのような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、所望ならば、矯味矯臭剤、結合剤、添加剤などのような付加的な成分を含有することができる。こうして経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩解剤、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤とともに使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような滑沢剤は、しばしば錠剤化のために有用である。同様の型の固体組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。このための好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールがある。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与用に望まれるときは、その中の必須の活性成分を種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色料または染料および所望ならば乳化または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその組み合わせ物のような希釈剤と合わせることができる。
非経口投与用には、ゴマまたは落花生油、水性プロピレングリコール中または無菌水溶液中の本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含有する溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要ならば適当に緩衝化させるべきであり、そして液体希釈剤は最初に十分な塩またはグルコースで等張にすべきである。これらの特定の水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適する。使用する無菌の水性媒質は、すべて当業者には公知の標準技術によって容易に得ることができる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩は、経口的に、経皮的に（例えばパッチの使用による）、非経口的に（例えば静脈内）、直腸的に、局所的に、または吸入によって投与することができる。一般に、式Ｉの化合物を使用して本明細書中に記載したとおりの障害または状態を治療するための日用量は、治療を受ける動物の体重の１ｋｇ当たり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇ当たり約０．１ないし約１０ｍｇ、であろう。例として、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩は、平均体重（７０ｋｇ）の成人に治療のために一回または分割（すなわち複数回）で１日当たり約０．５ｍｇから約１０ｇまで、好ましくは１日当たり約１０ｍｇないし約１ｇ、の範囲の用量で投与することができる。前記の用量範囲に基づく変動は、治療を受けている動物の体重、年齢および状態、苦痛の重篤性、および選択した特定の投与経路のような公知の問題を考慮に入れて通常の技術を有する医師によって行われることができる。
本発明の式Ｉの化合物は、ミュー、カッパおよびデルタオピオイド受容体に対して選択的なオピオイド受容体結合検定における活性を示すことが見出された。ミュー、カッパおよびデルタオピオイド受容体結合についての検定は、下記の手順に従って実施することができる：
デルタオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、Ｌａｗ外［Ｌａｗ，Ｐ．Ｙ．、Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｊ．Ｅ．およびＬｏｈ，Ｈ．Ｈ．、“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｏｐｉｏｉｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｎ１８ＴＧ２ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｘ Ｇｌｉｏｍａ ＮＧ１０８−１５ Ｈｙｂｒｉｄ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ”、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１：４８３−４９１（１９８２）］に記載されたプロトコルの変法に従うＮＧ１０８−１５神経芽腫−グリオーム細胞へのデルタオピオイド受容体リガンド［3Ｈ］−ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）の結合を使用して評価することができる。Ｌａｗ外は、その全体として参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。カッパオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、Ｒｏｂｓｏｎ，Ｌ．Ｅ．外、“Ｏｐｉｏｉｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｋａｐｐａ−ｔｙｐｅ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ”、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｏｘｆｏｒｄ）、１２（２）：６２１−６２７（１９８４）に記載されたとおりのカッパ受容体への［3Ｈ］−ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）の結合を使用して評価することができる。Ｒｏｂｓｏｎ外は、その全体として参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。ミューオピオイド受容体活性に対する化合物の評価のためには、ミュー受容体リガンド［3Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ボストン、マサチューセッツ；比放射能５５Ｃｉ／ミリモル、１．５ｎＭ）をラットの前脳組織とともに使用する。簡単にいえば、放射リガンド［3Ｈ］−ＤＡＭＧＯおよび試験化合物を含有する９６−ウェルポリプロピレンプレートへの粗製のラットの前脳組織の膜調製物の添加とともに結合を開始させ、そしてこれを約２５℃で約９０分間インキュベートする。検定は、Ｗａｌｌａｃ ＦｉｌｔｅｒｍａｔＢ上への５０ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）ＨＣｌ ｐＨ７．４を用いる迅速濾過によって停止させ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅリーダー（Ｗａｌｌａｃ）上で計数する。
得られたデータは、Ｇｒａｐｈｐａｄ ＰｒｉｓｍにおいてＩＣ50分析ソフトウェアーを使用して分析することができる。Ｋｉ値は、下記の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／１＋［3Ｈリガンド］／ＫD
（ここでＩＣ50は、3Ｈリガンドの５０％が試験化合物によって置き換えられる濃度であり、そしてＫDは、受容体部位での3Ｈリガンドに対する解離定数である）
に従ってＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算することができる。
生物学的活性
本発明に従う化合物のオピオイド受容体への結合を決定するために使用することができるその他の検定は、当技術分野では周知である。これらの検定は、インビトロまたはインビボ検定において化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定することによってオピオイド受容体を調節する（すなわち阻害する、部分阻害する、活性化するまたは部分活性化する）ための化合物の能力を評価するために使用することができる。これらの検定には、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，外、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３０１、６６１−６７１（２００３）およびＺａｋｉ，外、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９８、１０１５−１０２０（２００２）に記載されたとおりのＧＴＰガンマＳ結合検定、ならびに例えばＴａｋａｙａｍａ，外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５、１９４９−１９５６（２００２）によって開示されたとおりの単離したモルモット回腸と受容体との結合検定およびＷｅｎｔｌａｎｄ，外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６、８３８−８４９（２００３）によって記載されたとおりのモルモット脳結合検定のようなその他の結合検定がある。興味のある化合物の機能的活性を決定するためのマウス脳組織の使用は、Ｍａｒｔｉｎ，外、同書によって開示されたとおりのオピオイド受容体での本化合物の調節を特性決定するために使用することができる別の結合検定である。その他の結合検定としては、特にＨｏｓｏｈａｔａ，外、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３０４、６８３−６８８（２００３）によって記載されたとおりの、マウスにおける尾−フリック検定またはマウスにおける放射熱前足−引っ込め痛覚過敏試験がある。これらの検定またはこれらの検定の変法は、当業者には周知である。
上記したもののような脳組織へのミューオピオイド受容体−結合検定における下記実施例１−４の特定の式Ｉの化合物のＫｉ値を決定した。これらの化合物は、すべてミュー受容体に対して約２０ｎＭまたはそれより小さいＫｉ値を有することがわかった。式Ｉの化合物は、それらがおそらく有意の投与または薬物動態変化を引き起こすことができる程度までｐ４５０アイソザイムＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されないという点で生物学的に有利である。ヒト個体群におけるＣＹＰ２Ｄ６の存在における変動性が存在するので、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されない薬剤を有することは、ヒト個体群全体での有効用量がＣＹＰ２Ｄ６の差異と無関係であると思われるため、有利である。
化合物がＣＹＰ２Ｄ６によって代謝されるかどうかは、例えばＰａｎＶｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（マジソン、ウィスコンシン）から購入した、ＣＹＰ２Ｄ６を使用して決定することができる。ＣＹＰ２Ｄの基質である化合物の確認は、例えば下記の検定に従って決定することができる。化合物をヒトの組換えＣＹＰ２Ｄ６ ＢＡＣＵＬＯＳＯＭＥＳ（商標）（ＰａｎＶｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；マジソン、ウィスコンシン）とともにインキュベートした。さらに特定すれば、化合物（１ｕＭ）、ｒＣＹＰ２Ｄ６（２．８ピコモル／ｍｌ）、緩衝液（１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ＝７．４）およびＮＡＤＰＨ（１．６７ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ＃２０１−２１０）を３７℃でインキュベートした。アリコート（５０ｕｌ）を０、５、１０、２０および３０分で取り、そして反応を氷冷炭酸ナトリウム緩衝液（５０ｕｌ、２０ｍＭ ｐＨ＝１０．５、内部標準を含む）の添加によってクエンチした。得られた溶液を抽出し（１０×ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステルの体積）、試料をＬＣ／ＭＳによって分析した。親化合物の損失を監視し、親化合物消失に対する半減期は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて計算した。
合成法
“詳細な説明”の項およびそれに続く実施例において以下で説明する合成法では、下に描く式II：
Figure 2006522792
 の化合物によって図示される相対的立体化学を有する式Ｉの化合物が主として生成される。式IIの化合物およびその薬学的に受容できる塩は、本発明の好ましい態様である。
本発明はまた、同位体標識された化合物をも包含し、この同位体標識された化合物は、１またはそれ以上の原子が自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉにおいて列挙したものと同等である。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体がある。前記の同位体および／またはその他の他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および上記化合物の薬学的に受容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み入れられた化合物、は、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム、すなわち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち14Ｃ、同位体は、その調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放射断層撮影）において特に有用であり、そして125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングル・フォトン断層撮影）において特に有用であって、すべて脳撮像において有用である。さらに、デューテリウム、すなわち2Ｈ、のような比較的重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果生じる特定の治療上の有利性、例えば増大したインビボ半減期または減少した用量要求、を得ることができて、そしてこのことからいくつかの環境において好ましいものであることができる。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置換することによって下記のスキームおよび／または実施例に開示する手順を実施することにより製造することができる。
従って、本発明はまた、その１またはそれ以上の原子が自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する式Ｉの化合物、またはこのような化合物の薬学的に受容できる塩をも提供する。本発明はまた、ヒトを包含する哺乳類においてオピオイド受容体の画像を得るための方法をも提供し、この方法は、上記被験者にこの被験者においてオピオイド受容体を撮像するのに有効な量の同位体標識された式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
上記の化合物の医薬用塩は、別の重要な態様である。式Ｉの化合物の医薬用塩は、式Ｉの化合物上に存在するいずれかの酸性または塩基性基との塩を形成させることによって得ることができる。式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩の例は、特に塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびリチウムの塩である。メシレートおよび／またはクエン酸塩は、本発明において特に好ましいであろう。
上記の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩は、論議するとおりの下記の反応スキームＩないしIVに従って製造することができる。他に指示しないかぎり、Ｘ、ｎおよびＲ1ないしＲ7は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、標準的な手順によって達成することができて、この標準的な手順は、当業者には公知である。
本明細書中で使用するとき、表現“反応に不活性な溶媒”は、成分が出発物質、試薬、または生成物の中間体と所望の生成物の収率に不利に影響するように相互作用はしない溶媒系を指す。
下記の合成順序のいずれかの間、関係する分子のいずれか上の感受性または反応性の基を保護することが必須でありおよび／または望ましいであろう。このことは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９；に記載されたもののような一般的な保護基によって達成することができる。
スキームＩは、基本構造式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｒ6およびＲ7＝メチル、Ｒ3およびＲ5＝Ｈ、そしてＲ1、Ｒ2およびＲ4は、上のように定義される）を有する化合物の製造方法を図で示している。
スキームＩに関しては、式（II）のビス−メシレートは、ＷＯ ９９５９９７１に記載されたとおりにＮ−ベンジルアミンおよび炭酸ナトリウムで処理することができ、これにより所望の式（III）のアミンが提供された。式（III）の化合物をジメチルホルムアミドのような溶媒中でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）のような適当な触媒の存在において、室温から約還流温度までの範囲の温度、好ましくは約８５℃、でシアン化亜鉛で処理すると、相当する式（IV）のニトリルが生成される。式（IV）のニトリルを、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中で炭酸ナトリウムのような適当なアルカリ金属塩の存在において、０℃から約室温までの範囲の温度、好ましくは約室温、で希過酸化水素で酸化すると、相当する式（Ｖ）のアミドが生成される。最後に、式（VI）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をメタノールのようなアルコール性溶媒中で炭素上のパラジウムのような適当な触媒の存在において、室温から６０℃までの範囲の温度、好ましくは約室温、で水素ガス（大気圧から５０ｐｓｉまでの範囲の圧力）で処理することによって製造することができ、これによって式（VI）の化合物が生成される。
Figure 2006522792
スキームIIに関しては、一般式（VII）の化合物をジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中で酢酸の存在において、０℃から約室温までの範囲の温度、好ましくは約室温、で適当に置換された式（VIII）のアルドヒドおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤で処理すると、相当する式（IX）の化合物が生成される。別法として、式（IX）の化合物はまた、式（VII）の化合物を式（Ｘ）の適当なアルキル化試薬で処理することによって製造することもできる。この反応は、アセトニトリルのような溶媒中で炭酸カリウムのような適当な塩基の存在において、室温から約還流温度までの範囲の温度、好ましくは約還流温度、で実施するべきであり、これによって所望の式（IX）の化合物が生成される。試薬（VIII）および（Ｘ）は、当業者には公知である方法を用いて製造することができる。
Figure 2006522792
下記スキームIIIに関しては、式（IXａ）の化合物は、式（VII）の化合物を式（XI）（式中、Ｒ18aは、酸素または−ＮＨ、ＮＲ、ＮＨＳＯ2ＲまたはＮＣＯＲである）の試薬で処理することによって製造することができる。この反応は、エタノールのようなアルコール性溶媒中でトリエチルアミンのような適当な塩基の存在において、室温から約還流温度までの範囲の温度、好ましくは約還流温度、で実施して所望の式（IX）の化合物を生成させるべきである。別法として、式（IX）の化合物はまた、式（VII）の化合物を適当に置換された式（XII）の酸塩化物で処理することによって製造することもできる。この反応は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶媒中でＥｔ3Ｎまたはピリジンのような適当な塩基の存在において、０℃から室温までの範囲の温度、好ましくは約室温で実施すべきである。次にこの反応からのアミド生成物（描かれていない）をエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温から約還流温度までの範囲の温度、好ましくは約還流温度、で水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤で還元すると、これによって所望の式（IX）の生成物が生成される。試薬（XI）および（XII）は、当業者には公知である方法を用いて製造することができる。
Figure 2006522792
下記スキームIVは、さらに基本構造式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｒ6およびＲ7＝メチル、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上のように説明される）を有する化合物の製造方法を図で示している。下記スキームIVに関しては、式（XIII）の化合物（その製法は、出発物質源として特許公開ＥＰ １０７２５９２に記載されている）を適当なトリアルキルアミン塩基（例えばトリエチルアミン）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）または別の適当なパラジウムリガンドを伴う酢酸パラジウムとともにジメチルスルホキシドおよびメタノールまたはエタノールのような低級アルカノールの溶液中で、約１４ないし１００ｐｓｉの範囲の圧力の一酸化炭素雰囲気下に置く。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなその他の適当なパラジウム触媒もまた使用することができる。この反応は、約２０℃から１００℃までの範囲の温度で実施して、相当する式（XIV）のエステルを生成させる。式（XV）の化合物は、式（XIV）の化合物をメタノールのようなアルコール性溶媒中で炭素上のパラジウムのような適当な触媒の存在において、室温から６０℃までの範囲の温度、好ましくは約室温、で水素ガス（大気圧から５０ｐｓｉまでの範囲の圧力）で処理して相当する式（XV）の第二級アミンを生成させることによって製造することができる。（XV）をジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中で酢酸の存在において、０℃から約室温までの範囲の温度、好ましくは約室温、で適当に置換された式（VIII）のアルドヒドおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤で処理すると、相当する式（XVI）の化合物が生成される。最後に、式（XVI）のエステルを、ジクロロエタンまたはトルエンのような溶媒中で約２０℃から約還流温度までの範囲の温度、好ましくは約還流温度、で第一級または第二級アミン、例えばメチルアミン、のアルミニウムアミドで処理することによって相当する式（IX）のアミド化合物が得られる。
Figure 2006522792
下記の実施例は、本発明を具体的に説明する。しかしながら、本明細書中に十分に記載しそして特許請求の範囲中に列挙したとおりの本発明を下記の実施例の詳細によって限定することを意図していないことは、理解されるべきである。
製造例１
（＋）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン
無水トルエン７５ｍＬ中の（＋）−３−（３−ブロモフェニル）−トランス−２，３−ジメチル−５−（（メチルスルホニル）−オキシ）ペンチルメタンスルホネート［ＷＯ ９９５９９７１］（１８．８ｇ、４２．５ミリモル）の溶液に水４０ｍＬ中の炭酸ナトリウム（９．４６ｇ、８９．２ミリモル）を加え、続いてベンジルアミン（１１．６ｍＬ、１０６．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間１０５℃に加熱した。別のベンジルアミン（２．３２ｍＬ、２１．２ミリモル）を加えて、混合物をさらに２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水２５ｍＬで処理して、４０℃まで加熱し、そして無水コハク酸（１．７当量）で処理した。二相混合物を室温まで冷却し、各層を分離して、水性層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。得られた溶液の濾過および濃縮によって所望の生成物（１５．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。４００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１４−７．３９（ｍ，９Ｈ）、３．５１（ＡＢｑ，ΔＡＢ＝５３．６Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．５５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）。
製造例２
（＋）−３−（１−ベンジル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
室温で撹拌している無水ＤＭＦ３０ｍＬ中の上記のようにして製造した（＋）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン（２．０ｇ、５．５８ミリモル）の溶液にシアン化亜鉛（９８３ｍｇ、８．３７ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３．２２ｇ、２．７９ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、真空／Ｎ2パージによって脱酸素した。混合物を室温まで温めた後、３時間８５℃に加熱した。混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルおよび水で希釈した。各層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、小シリカゲルプラグを通して濾過した。溶液を濃縮して琥珀色油状物を得て、このものを、４０％酢酸エチル／へキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、所望の生成物１．２ｇｍ（７０％）を得た。４００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２０−７．５４（ｍ，９Ｈ）、３．５０（ＡＢｑ，ΔＡＢ＝５６．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０５．２。
製造例３
（＋）−３−（１−ベンジル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
室温で撹拌しているＤＭＳＯ ６０ｍＬ中の上で製造した（＋）−３−（１−ベンジル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（１．９２ｇ、６．３０ミリモル）の溶液に３０％Ｈ2Ｏ2（３．２２ｍＬ、３１．５ミリモル）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。１８時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、生成物１．９５ｇを得た。４００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７６−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．４４（ｍ，６Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５０（ＡＢｑ，ΔＡＢ＝５６．５Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２１．９９−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２３．２。
製造例４
（＋）−３−（トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
５００ｍＬのＰａｒｒ瓶中で、（＋）−３−（１−ベンジル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（上記のようにして製造した、１．９４ｇ、６．０２ミリモル）を室温でメタノール１００ｍＬに溶解させた。この溶液に１０％Ｐｄ（Ｃ） ５００ｍｇを加えた。この混合物を５０ｐｓｉ Ｈ2下、６０℃で１８時間水素化した。混合物を室温まで冷却して、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）のプラグを通して濾過し、パッドをメタノールで数回洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物１．３２ｇｍを得た。４００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．８０−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３３．２。
製造例５
（＋／−）−３−（１−ベンジル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のＰａｒｒ圧力瓶中の（＋／−）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−ベンジル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル［ＥＰ １０７２５９２］（１２．２ｇ、２８．５ミリモル）の溶液にＤＭＳＯ（２１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物に酢酸パラジウム（４．４７ｇ、１９．９ミリモル）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５．８８ｇ、１４．３ミリモル）を加えた。混合物をＣＯ ４０ｐｓｉ下、７０℃で１６時間振盪した。この反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去した。得られた物質を酢酸エチルおよび水中に取り込ませて、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。各層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。粗製残留物を、へキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物５．０ｇ（６０％収率）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９４−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３７（ｍ，６Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ＡＢｑ，ΔＡＢ＝５３．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３３８．２。
製造例６
（＋／−）−３−（トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
Ｐａｒｒ瓶中で、（＋／−）−３−（１−ベンジル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（上記のようにして製造した、３．０ｇ、８．９ミリモル）を室温でメタノール１１０ｍＬに溶解させた。この溶液に１０％Ｐｄ（Ｃ） ７００ｍｇを加えた。この混合物を５０ｐｓｉ Ｈ2下、６０℃で２４時間水素化した。混合物を室温まで冷却して、セライトのプラグを通して濾過し、パッドをメタノールで数回洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物２．２ｇを得た。４００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９１−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ２４８．２。
製造例７
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸メチルエステル
撹拌しているジクロロメタン５ｍＬおよびメタノール３ｍＬ中の（＋／−）−３−（トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（９００ｍｇ、３．６４ミリモル）の溶液に３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアルデヒド（８５３ｍｇ、５．４７ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、５．４７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、７５％酢酸エチル／へキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、所望の生成物９２３ｍｇを得た。４００ＭＨｚ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９２−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．６５（ｍ，１８Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３８８．２。
実施例１
（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
室温のＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（２ｍＬ）中の２−メトキシ−エチルアミン（７６．５μＬ、０．８８ミリモル）の溶液にトリメチルアルミニウム（４４０μＬ、０．８８ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（ＣＨ2）2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸メチルエステル（６２ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液を加えて、反応混合物を２４時間加熱して還流させた。次にこの溶液を０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴加した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗製残留物を、５０％酢酸エチル／へキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物４９ｍｇ（７１％収率）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６１−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．６１（ｍ，１８Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４３１．３
実施例１中の上記手順を使用して下記の化合物を製造した。
ＣＰ−８４１７２４−１０：（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６６−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９９、２．９８（２−ｓ，全体で３Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．６４（ｍ，１８Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３８７．２。
ＣＰ−８４１７２５−１０：（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８４−２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．２０−１．６１（ｍ，１８Ｈ）、０．７０（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４５７．３。
実施例２
式（IX）の化合物の還元的アルキル化製法のための一般手順
室温で撹拌している塩化メチレン中の式（VII）の化合物１．０当量の溶液（０．２Ｍ
）に式（VIII）のアルデヒド（２．０当量）、酢酸（２．０当量）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間まで撹拌した。次に混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の式（IX）の第三級アミンを３０−９０％収率で得た。
適当な式（VII）の出発アミンおよび適当な式（VIII）のアルデヒド試薬から出発して
、上記の実施例２の手順を使用して下記の化合物を製造した。
ＣＰ−７５９０３９−０１：（＋／−）−３−（トランス−３，４−ジメチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８６−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３３７．３。
ＣＰ−７６１０５５：（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．６４（ｍ，１８Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３７３．４。
ＣＰ−７７７２６３：（＋）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋１） ３７３．３；［α］D ＋４８．２°（ｃ０．５０、ＣＨＣｌ3）。
ＣＰ−７７７５０９：（−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋１） ３７３．３；［α］D −４０．９°（ｃ０．５７、ＣＨＣｌ3）。
ＣＰ−８０３２４１−１０：（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．６４（ｍ，１８Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３７３．４
ＣＰ−８０３４４６−１０：（＋／−）−３−｛１−［３−（１−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズ
アミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７６−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．５４（ｍ，１０Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１９−１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３８７．２。
ＣＰ−８２０２１３−１０：（＋／−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７５−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３４（ＡＢｑ，ΔＡＢ＝２６．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．５７（ｍ，１５Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３７３．３。
ＣＰ−８３５９２２−１０：（＋）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋１） ３７３．３；［α］D ＋４８．４°（ｃ０．４１、ＣＨＣｌ3）。
ＣＰ−８３５９２６−１０：（−）−３−｛１−［３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋１） ３７３．３；［α］D −４６．７°（ｃ０．４６、ＣＨＣｌ3）。
ＣＥ−１５６４０１−１０：（＋）−３−｛１−［２−（１Ｈ−インデン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３７５．３。
ＣＥ−１５６４０２−１０：（＋）−（３−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３９３．２。
ＣＥ−１５７６２３−１０：（＋）−３−（１−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−エチル｝−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７３−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．５１−２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．８４（ｍ，１０Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４３５．３
ＣＥ−１５７６３２−１０：（＋）−３−［１−（シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８７−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３９３．３。
ＣＥ−１８７３１９−１０：（＋）−２−｛２−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．３９−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．９９−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４７７．４。
ＣＥ−１９０７３８−５１：（＋）−２−｛２−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４２１．３。
ＣＥ−１９１３８５−０１：（＋）−２−｛２−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸アミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８３−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４２０．４
ＣＥ−２１５８１１−０１：（＋）−３−｛トランス−３，４−ジメチル−１−［３−（２−ニトロ−インダン−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．５６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、２．３２−２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．７０（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４３６．４
ＣＥ−２２３９２２−０１：（＋）−３−｛１−［３−（２−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７−２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．６２（ｍ，９Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．７０（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４０６．４。
ＣＥ−２５５２６５−１０：（＋）−３−｛１−［シス−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７１−３．００（ｍ，６Ｈ）、２．２９−２．５４（ｍ，５Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．７６−０．７８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４７３．３。
ＣＥ−２５５２７２−１０：（＋）−３−｛１−［シス−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルメチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８１−２．９８（ｍ，６Ｈ）、２．４８−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４２３．４。
ＣＥ−２６３２３７−０１：（＋）−３−｛１−［２−（２−アミノ−インダン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０２−３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．６４−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．４２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３９２．４。
ＣＥ−２６３４９０−０１：（＋）−３−｛１−［２−（２−アセチルアミノ−インダン−２−イル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．９７−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．３４−２．５９（ｍ，５Ｈ）、２．１３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，５Ｈ）、１．７３−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４３４．４。
ＣＥ−１９０７３８：（＋）−２−｛２−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−インダン−２−カルボン酸−ＴＦＡ塩
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ，４Ｈ）、３．２４−３．５９（ｍ，８Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４２１．２。
実施例３
式（IX）の化合物の製造のための一般手順
室温で撹拌しているジメチルホルムアミド中の式（VII）の化合物の溶液（０．１Ｍ）に重炭酸ナトリウム（４当量）および適当な式（Ｘ）の試薬（１．１当量）を加えた。得られた混合物を１−８時間８０℃に加熱した後、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルと１Ｎ ＬｉＣｌ溶液との間に分配し、各層を分離して、有機層を水およびブライン溶液で数回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の式（IX）の生成物を３５−７５％収率で得た。
適当な式（VII）の出発アミンおよび適当な式（Ｘ）の試薬から出発して、上記の実施例３の手順を使用して下記の化合物を製造した。
ＣＰ−７５９９０１−０１：（＋／−）−３−（１−インダン−２−イルメチル−トラ
ンス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３６３．３。
ＣＰ−７６７８７８−０１：（＋／−）−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０３−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ，ΔＡＢ＝３８．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３６３．３。
ＣＰ−７７４８７９−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．７４（ｍ，８Ｈ）、２．０５−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３６７．３。
ＣＰ−７７５３５６−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．８９（ｍ，９Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３６７．３。
ＣＰ−７７５３５８−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．７９（ｍ，８Ｈ）、２．０６−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３６７．３。
ＣＰ−７７７２５０−０１：（＋／−）−３−｛トランス−３，４−ジメチル−１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．５０（ｍ，６Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７６−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４０５．２。
ＣＰ−７７７２５２−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３６２．２。
ＣＰ−７８１９０９−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４１５．１、４１７．１。
ＣＰ−７８１９１０−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３７１．２。
ＣＰ−７８１９１１−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８５−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３７１．２。
ＣＰ−７８９５４５−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（３−シアノ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７４−２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３６２．２。
ＣＰ−７８９５４６−０１：（＋／−）−３−｛１−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ４０５．１、４０７．１。
ＣＰ−７８９５４７−０１：（＋／−）−３−［トランス−３，４−ジメチル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４７−８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．６７（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３３８．３。
ＣＰ−８００３２４：（＋／−）−３−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３９（ｍ，６Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６８−４．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、０．７７−０．８０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３５３．３。
ＣＰ−８００３２６−０１：（＋／−）−３−｛１−［３−（１−シアノ−シクロヘキシル）−プロピル］−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７５−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７８−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．７２（ｍ，１１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１２−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３８２．３。
実施例４
式（IX）の化合物の製造のための一般手順
室温で撹拌しているエタノール中の式（VII）の化合物の溶液（０．１Ｍ）にトリエチルアミン（３当量）および適当な式（XI）の試薬（１．２当量）を加えた。得られた混合物を１−５時間８０℃に加熱した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の第三級アミンを４０−８８％収率で得た。
適当な式（VII）の出発アミンおよび適当な式（Ｘ）の試薬から出発して、上記の実施
例４の手順を使用して下記の化合物を製造した。
ＣＰ−８５３９０９−０１：（＋／−）−３−［１−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋１） ３６７．４
ＣＰ−８６７７０８−１０：（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，６Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１） ３７９．２。
ＣＰ−８６７７０８−１０：（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−トランス−３，４−ジメチル−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミドメシレート
融点１３７−１３９℃。

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006522792
     ｛式中、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、またはＣＮであり；
    Ｒ1およびＲ2は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）k−アリール、−（ＣＨ2）k−ヘテロアリール［ここでこのアルキル、−（ＣＨ2）k−アリールまたは−（ＣＨ2）k−ヘテロアリール基は、場合によりこの基上のいずれかで１またはそれ以上のＲ12基で置換されている］であるか、またはＲ1およびＲ2が結合している炭素とともに結合してＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくは４〜７員の炭素環またはＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）およびＮから選択される１ないし３個のヘテロ部分を含むヘテロシクロアルキルを形成し；そしてここで上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１またはそれ以上の二重結合を含有してもよく；そしてここで上記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合によりＣ6−Ｃ14アリールまたは５〜１４員ヘテロアリール基に縮合しているかもしくはＣ6−Ｃ14アリールまたは５〜１４員ヘテロアリール基で置換されていてもよく；ここでＲ1およびＲ2によって形成される上記のＣ3−Ｃ7シクロアルキルもしくは４〜７員の炭素環またはヘテロシクロアルキルは、各々場合により１ないし３個のＲ12基によって置換されることができ、そして上記の場合により縮合しているかまたは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール（場合により縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリール）は、各々場合により独立していずれかの立体化学的関係で１ないし６個のＲ12基によって置換されていてもよく；
    ここでＲ12基は、独立してＨ、Ｒ13、Ｒ16、場合により１または２個の不飽和結合を含有している−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、−ＯＲ13、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、置換アリール（ここで、このアリールまたは置換アリールは、独立して場合により１〜３個のＲ18基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｒ4）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（ここでこのアルキル基は、Ｃ3−Ｃ7炭素環を形成してもよい）、−（ＣＨ2）v−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14、−ＮＲ17Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14および−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；
    Ｒ18は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）nＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）n−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；
    Ｒ4は、存在しないかまたはＨ、場合により１または２個の不飽和結合を含有してもよい−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＮＯ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ16であり；
    Ｒ3およびＲ5は、独立してＨ、アルキルＣ1−Ｃ6、置換アルキルＣ1−Ｃ6、シクロアルキルＣ1−Ｃ6および置換シクロアルキルＣ1−Ｃ6、（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ2−Ｃ4）アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−複素環であり；
    Ｒ6およびＲ7は、独立してＣ1−Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、各々独立してＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、−（ＣＨ2）v−ＮＲ16Ｒ17、または４−ないし７−員複素環基であるか；または−ＮＲ13Ｒ14中にあるとき Ｒ13およびＲ14は、場合により結合して４ないし６員複素環基を形成してもよく、この複素環基は、場合によりＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）から選択される１ないし３個のさらに別のヘテロ部分を含んでおり；
    Ｒ16およびＲ17は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるかまたは一緒になって４−ないし７−員複素環基を形成してよく；
    ｋは、ゼロ、１、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
    ｖは、２、３、４および５から選択される整数であり；そして
    ｎは、ゼロ、１、２、３、４および５から選択される整数であるが；
    但しａ）上記の
    Figure 2006522792
     基において、ｎが０であるとき、Ｒ1、Ｒ2またはＲ4は、ヘテロ原子であることはできないかまたは上記の
    Figure 2006522792
     基の炭素がｓｐ3混成しているときこの炭素に直接結合しているヘテロ原子を含有することができず；そして
    ｂ）Ｒ13およびＲ14は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ14または−ＳＯ2Ｒ13基においてＨであることはできない｝
    で表わされる化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  2. 化学構造II:
    Figure 2006522792
     （式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびｎは、請求項１に記載したように表され、そしてＲ6とＲ7との間の好ましい相対的立体化学は、トランスである）
    によって表される請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ3およびＲ5がＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. ＸがＨである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ6およびＲ7が各々ＣＨ3である、請求項２に記載の化合物。
  6. ｎが１、２または３である、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ4がＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＮである、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニル基に縮合した炭素環基、未置換または置換炭素環基を形成する、請求項２に記載の化合物。
  9. ｎが１である、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ4がＯＨである、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と一緒になってインダン環系、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン基を形成する、請求項２に記載の化合物。
  12. Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と一緒になってインダン環系、または未置換であるかもしくは１もしくはそれ以上のＲ12基で置換されているフェニル基で置換されたシクロブタン基を形成する、請求項２に記載の化合物。
  13. Ｒ3およびＲ5がＨであり、Ｘが水素であり、Ｒ6およびＲ7がＣＨ3であり、ｎが１であり、Ｒ4がＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＮであり、そしてＲ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニル環に縮合した炭素環基もし
    くは未置換もしくは置換炭素環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ3およびＲ5がＨであり、Ｘが水素であり、Ｒ6およびＲ7がＣＨ3であり、ｎが１であり、Ｒ4がＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＮであり、そしてＲ1およびＲ2が、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニル環に縮合した炭素環基または未置換もしくは置換炭素環基を形成する、請求項２に記載の化合物。
  15. 薬学的に受容できる担体、添加剤または添加物と組み合わせた有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  16. 哺乳類の治療用薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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