NL1025933C2 - 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren. - Google Patents

4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren. Download PDF

Info

Publication number
NL1025933C2
NL1025933C2 NL1025933A NL1025933A NL1025933C2 NL 1025933 C2 NL1025933 C2 NL 1025933C2 NL 1025933 A NL1025933 A NL 1025933A NL 1025933 A NL1025933 A NL 1025933A NL 1025933 C2 NL1025933 C2 NL 1025933C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
trans
formula
piperidin
dimethyl
Prior art date
Application number
NL1025933A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1025933A1 (nl
Inventor
Jotham Wadsworth Coe
Stanton Furst Mchardy
Spiros Liras
Sara Ann Guediche
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1025933A1 publication Critical patent/NL1025933A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1025933C2 publication Critical patent/NL1025933C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

I » ’ 4 - Fe nyl-piperidine verbindingen en de toepassing ervan als '. 1 ' ! modulatoren van opioïde receptoren I ' 5
Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding betreft 4-fenyl-piperidine derivaten, farmaceutische preparaten die dergelijke deri-10 vaten omvatten en werkwijzen voor het toepassen van dergelijke derivaten om ziektetoestanden, aandoeningen en kwalen gemedieerd door een opioïde receptor te behandelen. De onderhavige uitvinding betreft ook in het bijzonder het toepassen van dergelijke derivaten om bepaalde 15 ziektetoestanden, aandoeningen en kwalen te behandelen, bijvoorbeeld irriterend darmsyndroom, drugsverslaving, waaronder alcoholverslaving, misbruiken of afhankelijkheid, depressie, angst, schizofrenie en eetaandoeningen, waaronder talrijke andere ziektetoestanden, aandoeningen 20 en kwalen zoals meer volledig hierin beschreven.
Achtergrond van de uitvinding
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 25 binden aan opioïde receptoren (b.v. delta, kappa en mu opioïde receptoren). Verbindingen die aan dergelijke receptoren binden zijn nuttig bij de behandeling van piekten gemoduleerd door opioïde receptoren, bijvoorbeeld irriterend darmsyndroom; constipatie; misselijkheid; bra-30 ken; en pruritische dermatosen, zoals allergische dermatitis en atopie bij dieren en mensen. Verbindingen die binden aan opioïde receptoren zijn ook geïndiceerd bij de behandeling van eetaandoeningen, opioïde overdosis, depressie, angst, schizofrenie, roken en alcoholverslaving 35 en afhankelijkheid, seksuele disfunctie, shock, beroerte, ruggenmergschade en hoofdtrauma,onder andere.
1025933 λ b 2
Bepaalde 4-arylpiperidine-gebaseerde verbindingen worden beschreven in Europese Octrooiaanvrage EP 287339, EP506468 en EP 506478 als opioïde middelen (antagonis-ten/agonisten of dergelijke). Bovendien beschrijft Inter-5 nationale Octrooiaanvrage WO 95/15327 azabicycloalkaande-rivaten nuttig als neuroleptische middelen. 3-azabicyclo-[3.1.0]hexaanderivaten toepasbaar als opioïde receptor-middelen worden ook beschreven in WO 00/39089.
Een aantal van de verbindingen volgens de stand der 10 techniek worden, alhoewel actief als opioïde receptormo-dulatoren, gemakkelijk gemetaboliseerd door het enzym CYP2D6, resulterend in variabiliteit in de farmacokine-tiek van een toegediend medicijn van patiënt tot patiënt. Het is verder gunstig om medicijnen te verkrijgen, bij-15 voorbeeld medicijnen die binden aan opioïde receptoren die geen substraten van het enzym CYP2D6 zijn. De aanwezigheid van CYP2D6 enzym onder de menselijke populatie is variabel, en derhalve is het gemakkelijker om doserings-schema's te ontwikkelen voor een medicijn dat meer alge-20 meen toepasbaar is voor een menselijke populatie als het medicijn niet wordt gemetaboliseerd door CYP2D6.
Samenvatting van de uitvinding 25 De onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met de formule I, 30 35 1025933 I t 3 f cw^r* 5 r^ï\ W , 10 Rkj()„ waarbij X H, halogeen of CN is; 15 R1 en R2 onafhankelijk H, C1-C6 alkyl, - (CH2) k-aryl, - (CH2) k-heteroaryl zijn, waarbij genoemde alkyl, -(CH2)k-aryl- of - (CH2) k-heteroarylgroep eventueel overal op genoemde groep is gesubstitueerd met één of meer Rx2 groepen, of, met het koolstofatoom waaraan R1 en R2 zijn be-20 vestigd, zijn verbonden om een C3-C7 cycloalkyl of een 4-7 ledige carbocyclyl of heterocycloalkyl omvattende 1 tot 3 heterodelen gekozen.uit O, S, -C(=0), en N te vormen; en waarbij genoemde cycloalkyl of heterocycloalkyl eventueel één of meer dubbele bindingen bevat; en waarbij genoemde 25 cycloalkyl of heterocycloalkyl eventueel is geanelleerd aan of gesubstitueerd met een C6-C14 aryl of 5-15 ledige heteroarylgroep; waarbij genoemde C3-C7 cycloalkyl of 4-7 ledige carbocyclische of heterocycloalkyl gevormd door R1 en R2 elk eventueel kan zijn gesubstitueerd door één tot. 30 drie R12 groepen, en genoemde eventueel geanelleerde of gesubstitueerde aryl of heteroaryl, gesubstitueerde ; alkyl, gesubstitueerde aryl eventueel geanelleerde aryl of heteroaryl elk eventueel onafhankelijk kan zijn gesubstitueerd met één tot zes R12 groepen in elke stereochemi-35 sche relatie; waarbij de R12 groepen onafhankelijk worden gekozen uit H, R12,. R16, -C1-C4 alkyl die eventueel één of 1 025933 » . % 4 twee onverzadigde bindingen bevat, -0R13, -N02, -CN, -C3-C6 cycloalkyl, aryl, gesubstitueerd aryl, waarbij genoemde aryl of gesubstitueerde aryl onafhankelijk eventueel is , ! , gesubstitueerd met 1-3 R18 groepen, -C(R4) (Ci-C4 alkyl) (Ci-; ; 5 C4 alkyl) waarbij genoemde alkylgroepen een C3-C7 carbocy- ; clische ring kunnen vormen, - (CH2) V-NR13R14, -NR13C (=0) R14, -C(-0)NR13R14, -0C(=0)R13, -C(=0)0R13, -C(=0)R13, -NR13C(=0)0R14, -NR13C(=0)NR14R15, -nr13s (=0)2R14, -NR17S(«0)2NR13R14 en -S (=0) 2R13, 10 R18 H, F, Cl, -OH, -C1-C4 alkyl, -CsN, -NR13C (=0)R14, -0 (C1-C4) alkyl, -NH (C1-C4 .. alkyl) , -N(Ci-C4 alkyl) (Cx-C^ alkyl) (C!-C4 alkyl), - (CH2)n0H, - (CH2)„-ChN, -(CH2)n-NR13C(=0)R14, -(CH2)n-C(=0)NR13R14, - (CH2) n-0 (Cx- C4) alkyl, -(CH2)n-NH2, - (CH2) „-NH (CiCi alkyl) of -(CH2)n- 15 N(Ci-C4 alkyl) (Ci-C4 alkyl) is; R4 afwezig is of H, -C1-C4 alkyl welke eventueel één of twee onverzadigde bindingen kan bevatten, -OH, 0-(Ci-C4) alkyl, (Ci-C4)-alkyl-OH, (CH2)n-NH (Ci-C4 alkyl), (CH2.)n-N(Ci-C4) alkyl (Ci-C4) alkyl, - (CH2) n-NHC (=0) (Cx-C . alkyl), 20 -(CH2)n-N02, “ (CH2) n-C=N, - (CH2) n-C (=0) NH2, -(CH2)„- C(=0)NH(Ci-C4 alkyl) . of - (CH2)„-C(=0)N(Ci-C4 alkyl) (Ci-C4 alkyl), CN, N02, -0R16 is; R3 en R5 onafhankelijk H, alkyl Ci-Ce, gesubstitueerd alkyl Ci~C6, cycloalkyl C1-C6 en gesubstitueerd cycloalkyl 25 Ci-C6, (C2-C4)alkyl-0-(Ci-C4) alkyl, (C2-C4) alkyl-NH-(Ci-C4 alkyl), (C2-C4)alkyl-N(Ci-C4 alkyl) (Ci-C4 alkyl), (Ca-C4)alkyl-heterocyclisch zijn; R6 en R7 onafhankelijk Ci-C4 alkyl, met meer voorkeur methyl zijn; 30 elke R13, R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit H, -Ci-C4 alkyl, -(C2-C4 alkyl)-O-(Ci-C4-alkyl), -(CH2)W- NR16R17, of een 4- of 7-ledige heterocyclische groep zijn; of R13 en R14 indien in -NR13R14, ëventueel kunnen zijn verbonden om èen 4 tot 6-ledige heterocyclische groép te 35 vormen, welke heterocyclische groep eventueel 1 tot 3 verdere heterodelen gekozen uit N, S, 0 en -C(=0) omvat; 1025933 ^ ♦ I .
5 R16 en R17 onafhankelijk H, -C1-C6 alkyl zijn of samen een 4- tot 7-ledige heterocyclische groep kunnen vormen; ik een . geheel getal gekozen uit 0,1,2,3,4 en 5 1 * ; is; en ..
!, j : 5 v een geheel getal gekozen uit 2, 3, 4 en 5 is; en n een geheel getal gekozen uit nul, 1, 2, 3, 4 en 5 ... is; en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan; met dien verstande dat: 10 (a) in genoemde r* 15 , groep, als n 0 is, R1, R2 of R4 niet een heteroatoom kunnen zijn of een heteroatoom bevatten dat direct is gebonden aan het koolstofatoom van genoemde —(CHA— 20 R< groep als genoemd koolstofatoom sp3 gehybridiseerd is; en (b). R13 en R14 niet H kunnen zijn in een -NHS(=0)2R14 25 of een -S02R13 groep.
Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen gunstig worden voorgesteld door de volgende chemische structuur II: 30 35 1 025933 1 ' » e R3
I
cwn--r5 X-Ul ,R' 7 , 10 Sr )n
II
15 waarbij elk van de substituenten wordt voorgesteld zoals hierboven beschreven en de relatieve stereochemie tussen R6 en R7 die de voorkeur heeft trans is. De onderhavige uitvinding betreft ook énantiomeren van de trans diaste-20 reomere verbinding met formule II, hierboven afgebeeld.
In bepaalde voorkeursaspecten van de onderhavige uitvinding zijn R3 en R5 H. In andere voorkeursaspecten van de onderhavige uitvinding is X waterstof. In andere voorkeursaspecten zijn R6 en R7 CH3. In andere aspecten 25 van de onderhavige uitvinding is n bij voorkeur 1, 2 of 3, met zelfs meer voorkeur 1. In nog andere voorkeursaspecten van de onderhavige uitvinding is R4 OH, CH2OH, NH2, NHCOCH3 of CN, zelfs met meer voorkeur OH. In andere voorkeursaspecten van de uitvinding vormen R1 en R2, samen 30 met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd, een carbocyclische groep geanelieerd aan een fenylring (fe-nyl-geanelleerd), zelfs met meer voorkeur een indaanring-systeem, of een óngesubstitueerde of gesubstitueerde carbocyclische groep, met meer voorkeur een cyclobutaan-, . 35 cyclopentaan- of cyclohexaangroep, zelfs met meer voorkeur een cyclobutaangroep welke is gesubstitueerd met een 1 025933
I I
7 ongesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep gesubstitueerd met één of meer R12 groepen.
In andere voorkeursuitvoeringsvormen hebben de volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zou-5 ten ervan ook de voorkeur: (+/-)-3-(trans-3,4-dimethyl-l-fenylethyl-piperidin- 4-yl)-benzamide; (+/-)-3-(l-indan-2-ylmethyl-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; 10 (+/-)—3—{1—[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)-3-{1-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)-3-{1-[2-(2-methoxy-fenyl)-ethyl]-trans-3,4-15 dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)—3—{1—[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)-3-{trans-3,4-dimethyl-l-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl)-benzamide; 20 (+/-)-3-{1-[2-(4-cyano-fenyl)-ethyl]-trans-3,4- dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+)-3-{1-[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (-)-3-{1—[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans-25 3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)-3-{1-[2-(3-broom-fenyl)-ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)—3—{1—[2-(4-chloor-fenyl)-ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; 30 (+/-)—3—{1—[2-(3-chloor-fenyl)-ethyl]-trans-3,4- dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)—3—{1—[2-(3-cyano-fenyl)-ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)-3-(1-[2-(2,6-dichloor-fenyl)-ethyl]-trans-3,4-35 dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; 1025933 I ) δ (+/-)-3-[trans-3,4-dimethyl-l-(2-pyridin-2-yl-ethyl]-benzamide; p (+/-)—3—{1—[3—(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)-trans-3,4- i i i dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; 1 i ! 5 (+/-)—3—{1-[3-(1-cyano-cyclohexyl)-propyl]-trans- ' I i 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; (+/-)—3—{1—[3-(1-hydroxy-cyclopentyl)-propyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; (+/-)-3-{1-[3-(1-methoxy-cyclohexyl)-propyl]-trans-10 3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; (+/-)-3-{l-[3-(1-hydroxymethyl-cyclopentyl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; ( + )-3^{1-[3—(1-hydroxymethyl-cyclopentyl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; 15 (-)—3—{1— [3-(1-hydroxymethyl-cyclopentyl)-propyl]- trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; ( + )-3- [1-(2-hydroxy-indan-2-ylmethyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; (+)-3-[1-(2-hydroxy-indan-2-ylmethyl)-trans-3,4-20 dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamidemesylaat; (+)-(3—{1—[2-(2-hydroxy-indan-2-yl)-ethyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; (+)-3-(1—{2—[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-fenyl]-ethyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; 25 (+)-3-[1-(cis-l-hydroxy-3-fenyl-cyclobutylmethyl)- trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; (+)—2—{2—[4-(3-carbamoyl-fenyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin-l-yl]-ethyl}-indaan-2-carbonzuuramide; (+)-3-{trans-3,4-dimethyl-l-[3-(2-nitro-indan-2-yl)-30 propyl]-piperidin-4-yl]-benzamide; (+)-3-{1-[3-(2-amino-indan-2-yl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; (+)—3—{1—[cis-3-(4-broom-fenyl)-l-hydroxy-cyclobutylmethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-35 benzamide; 1 025933 I > 9 (+)—3—{1—[cis-l-hydroxy-3-(4-methoxy-fenyl)-cyclobutylmethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl}-benzaraide; (+)—3—{1—[2-(2-amino-indan-2-yl)-ethyl]-trans-3,4-5 dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; (+)—3—{1—[2-(2-acetylamino-indan-2-yl)-ethyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; en (+)-2-{2-[4-(3-carbamoyl-fenyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-ethyl}-indaan-2-carbonzuur.
10 De volgende verbindingen en de farmaceutisch aan vaardbare zouten ervan hebben zelfs meer voorkeur: (+/-)-3-(trans-3,4-dimethyl-l-fenylethyl-piperidin- 4-yl)-benzamide; (+/-)-3-(l-indan-2-ylmethyl-trans-3,4-dimethyl-15 piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)-3-{1-[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+/-)-3-(trans-3,4-dimethyl-l-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-benzamide; 20 (+/-)—3—{1—[2-(4-cyano-fenyl)-ethyl]-trans-3, 4- dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; (+/-)-3-[1-(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]-benzamide; (+/-)—3—{1—[3-(1-hydroxymethyl-cyclopentyl)-propyl]-25 trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; (+)—3—{1—[3-(1-hydroxymethyl-cyclopentyl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; (+)—3—{1—[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamide; 30 (-)—3—{1—[3—(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans- 3.4- dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; .(+)-3-[1-(2-hydroxy-indan-2-ylmethyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; (+)-3-[1-(2-hydroxy-indan-2-ylmethyl)-trans-3,4-35 dimethyl-piperidin-4-yl)-benzamidemesylaat; 1025933 > t 10 (+)-(3-{l-[2-hydroxy-indan-2-yl)-ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; f ( : ( + )—3—[1—(cis-l-hydroxy-3-fenyl-cyclobutylmethyl)- 1 ‘ ; trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide; en !_ j 5 (+)-3-{l-[cis-l-hydroxy-3-(4-methoxy-fenyl)- cyclobutylmethyl]-trans-3, 4-dimethyl-piperidin-4-yl}-benzamide.
De onderhavige uitvinding betreft ook farmaceutische 10 preparaten die elke één of meer van de hierboven beschreven verbindingen omvat in een effectieve hoeveelheid, eventueel in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager, excipi'ënt of toevoegmiddel.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 15 kunnen worden toegepast om te binden aan een opioïde receptor of receptoren in een zoogdier, waaronder de mens, en deze te moduleren (d.w.z. remmen, activeren of gedeeltelijk activeren). De onderhavige verbindingen vertonen farmacologische activiteit in overeenstemming met een 20 dergelijke binding. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegepast als referentiematerialen, referentiestandaarden, waaronder kalibratie-standaarden en als synthetische tussenproduc.ten.
De onderhavige uitvinding betreft ook farmaceutische 25 preparaten omvattende een effectieve hoeveelheid van één of meer verbindingen volgens de uitvinding zoals anderszins hierin beschreven, eventueel in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar toevoegmiddel, drager of exci-piënt.
30 De onderhavige uitvinding verschaft ook een farma ceutisch preparaat voor het behandelen bij een zoogdier, waaronder een mens, die dit nodig heeft van een ziektetoestand, aandoening of kwaal gemedieerd door een opioïde receptor of receptoren welke samenstelling een hoeveel-35 heid van een verbinding volgens formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan omvat, effectief bij 1 025933 - 11
I I
het moduleren van een opioïde receptor of receptoren en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In een uitvoe- |, ringsvorm van genoemd farmaceutisch preparaat is de ver-
1 ' ! binding volgens formule I een verbinding met formule II
, ; 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen bij een zoogdier, waaronder een mens, die dit nodig heeft van een aandoening of kwaal gemedieerd door een opioïde receptor of re-10 ceptoren welke samenstelling een hoeveelheid van een verbinding volgens formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan omvat, effectief bij het behandelen van • » genoemde aandoening of kwaal en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In een uitvoeringsvorm van genoemd far-15 maceutisch preparaat is de verbinding volgens formule I een verbinding met formule II of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen bij een zoogdier, 20 waaronder een mens, die dit nodig heeft van een aandoening of kwaal gekozen uit irriterend darmsyndroom; constipatie; misselijkheid; braken; pruritische dermatosen, bijvoorbeeld allergische dermatitis of contactdermatitis; psoriasis; eczeem; een insectenbeet een eetaandoening, 25 bijvoorbeeld anorexia, boulimie of zwaarlijvigheid; depressie, angst, schizofrenie; drugsverslaving, bijvoorbeeld alcoholverslaving, amfetamineverslaving, cocaïne-verslaving of verslaving aan een opioïde, bijvoorbeeld morfine, opium of heroïne; een opioïde overdosis; een 30 seksuele disfunctie, bijvoorbeeld erectiedisfunctie of impotentie; beroerte; hoofdtrauma, traumatisch hersenletsel; ruggenmergschade; ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer, leeftijd-gerelateerde cognitieve verslechtering; en aandachtsgebrek en hyperactiviteitsaandoening; 35 welke samenstelling een hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 1025933 - I » 12 daarvan omvat effectief bij het moduleren van een opiolde receptor of receptoren en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In een uitvoeringsvorm van genoemd farmaceutisch preparaat is de verbinding volgens formule I een verbin-5 ding met formule II of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen bij een zoogdier, waaronder een mens, die dit nodig heeft, van een aandoe-10 ning of kwaal gekozen uit irriterend darmsyndroom; constipatie; misselijkheid; braken; pruritische dermatosen, bijvoorbeeld allergische dermatitis of contactdermatitis; psoriasis; eczeem; een insectenbeet een eetaandoening, bijvoorbeeld anorexia, boulimie of zwaarlijvigheid; de-15 pressie, angst, schizofrenie; drugsverslaving, bijvoorbeeld alcoholverslaving, amfetamineverslaving, cocaïne-verslaving of verslaving aan een opiolde, bijvoorbeeld morfine, opium of heroïne; een opiolde overdosis; een seksuele disfunctie, bijvoorbeeld erectiedisfunctie of 20 impotentie; beroerte; hoofdtrauma; traumatisch hersenletsel; ruggenmergschade; ziekte van Parkinson, ziekte van j
Alzheimer, leeftijd-gerelateerde cognitieve verslechte- J
ring; en aandachtsgebrek en hyperactiviteitsaandoening; welke samenstelling een hoeveelheid van een verbinding 25 met formule I of een farmaceutisch zout daarvan omvat, effectief bij het behandelen van genoemde aandoening of kwaal en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In een uitvoeringsvorm van genoemd farmaceutisch preparaat is de verbinding volgens formule I een verbinding met formule 30 II of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding betreft het behandelen bij een zoogdier, waaronder een mens, die dit nodig heeft, van een aandoening of kwaal gemedieerd door een opiolde receptor of receptoren welke 35 werkwijze omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens formule I, of 1025933 13 I > een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, effectief bij het moduleren van een opioïde receptor of receptoren. In één uitvoeringsvorm van genoemde werkwijze van het behandelen van een aandoening of kwaal gemedieerd door een 5 opioïde receptor of receptoren is de verbinding volgens formule I een verbinding met formule II of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen bij een zoogdier, waaronder een 10 mens, die dit nodig heeft, van een ziektetoestand, aandoening of kwaal gekozen uit irriterend darmsyndroom; constipatie; misselijkheid; braken; pruritische dermato-sen, bijvoorbeeld allergische dermatitis of contactderma-titis; psoriasis; eczeem; een insectenbeet een eetaandoe-15 ning, bijvoorbeeld anorexia, boulimie of zwaarlijvigheid; depressie, angst, schizofrenie; drugsverslaving, bijvoorbeeld alcoholverslaving, amfetamineverslaving, cocaïne-verslaving of verslaving aan een opioïde, bijvoorbeeld morfine, opium of heroïne; een opioïde overdosis; een 20 seksuele disfunctie, bijvoorbeeld erectiedisfunctie of impotentie; beroerte; hoofdtrauma; traumatisch hersenletsel; ruggenmergschade; ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer, leeftijd-gerelateerde cognitieve verslechtering; en aandachtsgebrek en hyperactiviteitsaandoening; 25 welke werkwijze omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan zoals hierboven beschreven, effectief om een opioïde receptor of receptoren in genoemd zoogdier te moduleren. In een uitvoe-30 ringsvorm van genoemde werkwijze is de verbinding volgens formule I een verbinding met formule II of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen bij een zoogdier, waaronder een 35 mens, die dit nodig heeft, van een ziektetoestand, aandoening of kwaal gekozen uit irriterend darmsyndroom; 1 025933 - I » 14 constipatie; misselijkheid; braken; pruritische dermato-sen, bijvoorbeeld allergische dermatitis of contactderma-f, titis; psoriasis; eczeem; een insectenbeet een eetaandoe- i !' , ning, bijvoorbeeld anorexia, boulimie of zwaarlijvigheid; : ; 5 depressie, angst, schizofrenie; drugsverslaving, bijvoor beeld alcoholverslaving, amfetamineverslaving, cocaïne-verslaving of verslaving aan een opioïde, bijvoorbeeld morfine, opium of heroïne; een opioïde overdosis; een seksuele disfunctie, bijvoorbeeld erectiedisfunctie of 10 impotentie; beroerte; hoofdtrauma; traumatisch hersenletsel; ruggenmergschade; ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer, leeftijd-gerelateerde cognitieve verslechtering; en aandachtsgebrek en hyperactiviteitsaandoening; welke werkwijze omvat het toedienen aan genoemd zoogdier 15 van een hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, zoals hierboven beschreven, effectief bij het behandelen van genoemde ziektetoestand, aandoening of kwaal bij genoemd zoogdier. In een uitvoeringsvorm van genoemde werkwijze 20 is de verbinding volgens formule I een verbinding met formule II of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Derhalve zijn verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig omdat' deze farmacologische activiteit 25 bezitten bij dieren, in het bijzonder zoogdieren, waaronder mensen. Deze verbindingen kunnen ook toepassing vinden als standaarden bij analytische assays of als tussen-producten bij de synthese van eindverbindingen die farmacologische activiteit vertonen.
30 De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwij ze voor het behandelen bij een zoogdier, waaronder een mens, die dit nodig heeft van een aandoening of kwaal ge-medieerd door een opioïde receptor of receptoren welke werkwijze omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van 35 een hoeveelheid van een verbinding volgens formule I effectief bij het behandelen van genoemde aandoening of 1025933 * » 15 kwaal. In één uitvoeringsvorm van genoemde werkwijze is de verbinding volgens formule I een verbinding met formu- f ; le II of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
1 ' ! Werkwijzen voor het synthetiseren van verbindingen i 1 ) , ; 5 volgens de onderhavige uitvinding en hoofdtussenproducten welke kunnen worden toegepast bij dergelijke werkwijzen zijn additionele aspecten van de onderhavige uitvinding. Deze werkwijzen worden in groter detail hieronder beschreven.
10 De onderhavige uitvinding betreft ook werkwijzen voor het synthetiseren van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zoals in groter detail hierin beschreven .
15 Gedetailleerde beschrijving van de Uitvinding
De volgende termen zullen worden toegepast om de onderhavige uitvinding te beschrijven.
De term "verbinding", zoals hierin gebruikt, be-20 treft, tenzij anderszins aangegeven, elke hierin beschreven specifieke chemische verbinding. Binnen het gebruik ervan in context, betreft de term in het algemeen een enkelvoudige verbinding, maar in bepaalde gevallen kan deze ook stereo-isomeren en/of optische isomeren (waaronder 25 racemische mengsels), alsmede specifieke enantiomeren of enantiomeer-verrijkte mengsels van beschreven verbindingen betreffen.
De term "effectief" wordt hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, om een hoeveelheid van een verbin-30 ding te beschrijven, welke, in context, wordt toegepast om een bedoeld resultaat te produceren of te bewerkstelligen, of dat resultaat de behandeling van een ziektetoestand, aandoening of kwaal betreft, of alternatief wordt toegepast om een andere verbinding van het middel of pre-35 paraat te produceren.
1025933 - > » 16
De termen "behandeling", "behandelen", en dergelijke, betreft het omkeren, verlichten of remmen van de voortgang van de aandoening of kwaal waarop een dergelijke term van toepassing is, of een of meer symptomen van 5 een dergelijke aandoening of kwaal. Zoals hierin gebruikt, omvatten deze termen ook, afhankelijk van de conditie van de patiënt, het voorkomen van het begin van een aandoening of kwaal, of van symptomen verbonden met een aandoening of kwaal, waaronder het verminderen van de 10 ernst van een aandoening of kwaal of daarmee verbonden symptomen voorafgaande aan kwelling met genoemde aandoening of kwaal. Derhalve kan "behandeling", zoals hierin gebruikt, toediening van een verbinding volgens de uitvinding betreffen aan een patiënt die niet ten tijde van 15 toediening is gekweld door de aandoening of kwaal. "Behandelen" omvat derhalve ook het voorkomen van het herop-treden van een aandoening of kwaal of van daarmee verbonden symptomen.
De term "verslaving", zoals hierin gebruikt, bij-20 voorbeeld in "drugsverslaving", waaronder "alcoholverslaving", betreft, tenzij anderszins aangegeven, een niet geschikt gebruik van een substantie, welke hetzij met fysiologische afhankelijkheid hetzij zonder kan zijn. De term "verslaving" omvat derhalve zowel substantiemisbruik 25 (b.v. alcohol, amfetamine, cocaïne of een opioïde, bijvoorbeeld morfine, opium of heroïnemisbruik) en substan-tieafhankelijkheid (b.v. alcohol, amfetamine, cocaïne of een opioïde, bijvoorbeeld morfine, opium of heroïneafhan-kelijkheid). Het niet geschikte patroon van substantiege-30 bruik kan zichzelf manifesteren in heroptredende en aanzienlijke nadelige gevolgen gerelateerd aan het herhaalde gebruik van de substantie. Het heroptredende substantie-gebruik kan resulteren in een falen om belangrijke rol-verplichtingen op het werk, school of thuis te vervullen. 35 Het niet geschikte gebruik van een substantie kan voortgezet gebruik van de substantie inhouden ondanks aanhou- 1025933 ft » 17 dende of heroptredende sociale of interpersoonlijke problemen veroorzaakt of verergerd door de effecten van de • i' substantie (b.v. onenigheden met echtgenoot/echtgenote, t * ) l fysieke gevechten). Het niet geschikte patroon van sub-- ' 5 stantiegebruik kan klinisch significante verslechtering of leed inhouden, bijvoorbeeld gemanifesteerd door tolerantie voor de substantie, ontwenningssymptomen, zelf letsel toebrengend gedrag, onsuccesvolle pogingen om het substantiegebruik te verminderen of te beheersen en/of 10 het nemen van grotere hoeveelheden van de substantie en/of het nemen van hoeveelheden van de substantie gedurende een langere periode dan was bedoeld. Substanties waarvoor een verslaving kan worden gevormd omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de hierboven aangehaalde drugs 15 alsmede andere, bijvoorbeeld benzodiazepinen zoals Valium®.
De term "zoogdier", zoals hierin gebruikt, en tenzij anderszins aangegeven, betekent elk zoogdier. De term "zoogdier" omvat bijvoorbeeld en zonder beperking, hon-20 den, katten en mensen. De term "patiënt" of "proefpersoon" kan alternatief worden gebruikt om een dergelijk zoogdier, waaronder een mens, te beschrijven waaraan behandeling of toepassing met de verbindingen of preparaten volgens de onderhavige uitvinding wordt verschaft. Voor 25 behandeling of toepassing met/of van die ziektetoestanden, aandoeningen of ziektetoestanden welke specifiek zijn voor een specifiek dier (in het bijzonder bijvoorbeeld een menselijke proefpersoon of patiënt), betreft de term patiënt of proefpersoon dat bepaalde dier.
30 Verwijzingen hierin naar ziektetoestanden, aandoe ningen en kwalen "gemedieerd door een opioïde receptor of receptoren" geven aandoeningen of kwalen aan waarvan de behandeling kan worden vergemakkelijkt door een opioïde receptor of receptoren te moduleren (d.w.z. remmen, ge-35 deeltelijk remmen, activeren of gedeeltelijk activeren). Voorbeelden van aandoeningen en kwalen waarvan de behan- 1 02 5933 i * 18 deling wordt vergemakkelijkt door modulering van een opi-oïde receptor of receptoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, irriterend darmsyndroom, eetaandoeningen, seksuele disfunctie, depressie, angst, schizofrenie en 5 drugsverslavingen, alsmede de andere hierin aangehaalde specifieke aandoeningen en kwalen.
De term "alkyl", zoals hierin gebruikt, omvat, hetzij anderszins aangegeven, verzadigde monovalente koolwaterstof resten met rechte, cyclische of vertakte delen. 10 Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sec-butyl en t-butyl. In de context dat het gebruik van de term "alkyl" ook het gebruik van of verwijzing naar alkyleen-groepen subsumeren, d.w.z. een koolwaterstofrest afgeleid 15 van alkylgroepen welke die resten zijn in plaats van mo-noresten.
De term "cycloalkyl", zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins aangegeven, niet-aromatische verzadigde cyclische alkyldelen waarbij alkyl is zoals hierboven ge-20 definieerd. Voorbeelden van cycloalkyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl en cycloheptyl.
De term "carbocyclisch", zoals hierin gebruikt, betreft, tenzij anderszins aangegeven, een cyclische groep 25 waarbij alle atomen van de ring koolstofatomen zijn. Representatieve carbocyclische groepen omvatten cycloalkyl-groepen zoals hierboven beschreven. De term carbocyclisch subsumeert de term aryl daarin.
De term "heterocyclisch", zoals hierin gebruikt, be-30 treft, tenzij anderszins aangegeven, een cyclische groep waarbij ten minste één atoom van de ring een heteroatoom (d.w.z. O, S of N) is. De term heterocyclisch subsumeert de termen heteroaryl en heterocycloalkyl daarin. Derhalve subsumeert een 5- tot 7-ledige heterocyclische groep een 35 5- tot 7-ledige heteroarylgroep daarin.
1025933 I » 19
De term "aryl", zoals hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins aangegeven, een organische rest afgeleid van een aromatisch koolwaterstof door verwijdering van één waterstofatoom zoals fenyl, naftyl, indenyl en fluorenyl.
5 De term "heteroaryl", zoals hierin gebruikt, betreft aromatische groepen met één of meer heteroatomen (0, S of N), bij voorkeur één tot vier heteroatomen. Een multicy-clische groep die één of meer heteroatomen bevat waarbij ten minste één ring van de groep aromatisch is, is een 10 "heteroaryl" groep. De heteroarylgroepen volgens deze uitvinding kunnen ook ringsystemen gesubstitueerd met één of meer oxo-delen omvatten. Voorbeelden van heteroarylgroepen zijn pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimi-dinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochi-15 nolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazo-lyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, 20 benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazoli-nyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, te-trahydrochinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochino-lyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl en aza-indolyl. De voorgaande groepen, zoals afgeleid van de 25 hierboven vermelde verbindingen, kunnen C-bevestigd of N-bevestigd zijn, waar zulks mogelijk is. Bijvoorbeeld kan een groep afgeleid van pyrrool pyrrol-l-yl (N-bevestigd), pyrrol-2-yl of pyrrol-3-yl (C-bevestigd) zijn. De termen verwijzend naar de groepen omvatten ook alle mogelijke 30 tautomeren.
De term "reductieve aminering", zoals hierin gebruikt, betreft elke werkwijze waardoor de combinatie van een aldehyde of een keton, of aldehyde of ketonequiva-lent, zoals een bisulfietadditiecomplex van een aldehyde, 35 wordt gecombineerd met betrekking tot de onderhavige uitvinding, een primair amine, secundair amine of ammoniak 1025933 4 # 20 of ammoniakbron, zodanig dat de verbindingen condenseren om een tussenproduct imine of imine-ion te genereren dat kan worden onderworpen aan reductie met behulp van hydro-i , genering, zoals gemedieerd door een metaalverbinding zo-; ; 5 als palladium of platina in vele vormen toepasbaar voor reductie en een waterstofbron, zoals waterstofgas of elke voorloper voor waterstofgas# waaronder maar niet beperkt tot formiaatderivaten of cyclohexadieen, of andere hydri-debronnen waardoor hydrideaflevering uit genoemde bron 10 optreedt met behulp van mechanismen algemeen begrepen en toegepast. Deze omvatten hydridereagentia zoals boor- of aluminiumhydridebronnen, bijvoorbeeld boorhydriden, zoals [ (X)nBH4-n]"(n = 0, 1, 2, 3) of aluminiumhydriden zoals [ (X)nAlH4-n]"(n = 0, 1, 2, 3) (waarbij X elk van de gebrui-15 kelijk aangehaalde liganden kan zijn voor transformaties zoals reductie aminering waaronder maar niet beperkt tot acetoxy, trifluoracetoxy, alkoxy, of lagere alkyl voor boor of alkoxy of lagere alkyl voor aluminium). Andere hydriden kunnen even geschikt zijn voor deze transforma-20 ties (bijvoorbeeld silanen of stannanen).
De term "reducerend" of "reductieve omstandigheden", zoals hierin gebruikt, betreft elke werkwijze waardoor dehydrohalogenering, hydrogenolyse, hydrogenering of reductie van onverzadigde bindingen optreedt zoals gewenst. 25 De term "vertrekkende groep" of "alkyleringsmiddel", zoals hierin gebruikt, betreft elke groep of middel geschikt bij de omzetting van een primair amine, secundair amine of ammoniak of ammoniakbron die effectief vertrekt in een bindingsvormingsgebeurtenis van een koolstofatoom 30 van belang, zoals bij een alkyleringsreactie. Geschikte groepen of middelen omvatten halogeniden (jodide, bromide of chloride), sulfonaten (zoals methaansulfonaat, triflu-ormethaansulfonaat of arylsulfonaten zoals tosyl- of no-sylgroepen), epoxiden of aziridinen of elke variatie die 35 de vakman algemeen bekend is. Bovendien kunnen de werkwijzen die vertrekkende groepen of alkyleringsmiddelen 1025933 I , 21 inhouden worden toegepast bij de vorming van andere C-X bindingen waarbij het nucleofiel X zuurstof, zwavel of ! koolstof gecentreerd is.
' 1 ! Farmaceutische zouten van verbindingen volgens de j t ( ' J · 5 onderhavige uitvinding zijn een belangrijk aspect. Farma ceutische zouten van verbindingen met formule I of II kunnen worden verkregen door het vormen van zouten met alle zure of basische groepen aanwezig op een verbinding met formule I of II. Voorbeelden van farmaceutisch aan-10 vaardbare zouten van de verbindingen met formule I zijn de zouten van chloorwaterstofzuur, p-tolueensulfonzuur, fumaarzuur, citroenzuur, barnsteenzuur, salicylzuur, oxaalzuur, broomwaterstofzuur, fosforzuur., methaansulfon-zuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, di-p-tolyoylwijnsteen-15 zuur, azijnzuur, zwavelzuur, joodwaterstofzuur, amandel-zuur, natrium, kalium, magnesium, calcium en lithium. Me-sylaat- en/of citraatzouten kunnen bijzondere voorkeur hebben bij de onderhavige uitvinding.
Zoals hierboven opgemerkt, kunnen de verbindingen 20 met formule I optische centra hebben en derhalve voorkomen in verschillende enantiomere en andere stereo-isomere configuraties. De uitvinding omvat alle enantiomeren, di-astereomeren en andere stereo-isomeren van dergelijke verbindingen met formule I, alsmede racemische en andere 25 mengsels daarvan.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding met formule I kunnen worden bereid op conventionele wijze door een oplossing of suspensie van de overeenkomstige vrije base of het overeenkomstige zuur te behandelen met 30 één chemisch equivalent van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of farmaceutisch aanvaardbare base. Conventionele concentratie- of kristallisatietechnieken kunnen worden toegepast om de zouten te isoleren. Illustratief voor geschikte zuren zijn azijn-, melk-, barnsteen-, ma-35 leïne-, wijnsteen-, citroen-, glucon-, ascorbine-, benzoë-, kaneel-, fumaar-, zwavel-, fosfor-, chloorwater- 1025933 J · 22 stof-, broomwaterstof-, joodwaterstof-, sulfamine-, sul-fonzuren zoals metaalsulfon-, benzeensulfon-, p-tolueen-sulfon- en verwante zuren. Mesylaat- en/of citraatzouten kunnen de voorkeur hebben bij de onderhavige uitvinding.
5 Illustratieve basen zijn natrium, kalium en calcium.
Een verbinding volgens deze uitvinding kan alleen worden toegediend of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers, in hetzij enkelvoudige hetzij meervoudige doses. Geschikte farmaceutische dragers omvatten in-10 erte vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele waterige oplossingen en diverse organische oplosmiddelen. De farmaceutische preparaten gevormd door combineren van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan kunnen vervolgens gemakkelijk wor-15 den toegediend in een verscheidenheid aan doseringsvormen zoals tabletten, poeders, zuigtabletten, stropen, injec-teerbare oplossingen en dergelijke. Deze farmaceutisch samenstellingen kunnen, indien gewenst, additionele ingrediënten bevatten zoals smaakmiddelen, bindmiddelen, 20 excipiënten en dergelijke. Derhalve kunnen, voor doelen van orale toediening, tabletten die diverse excipiënten bevatten zoals natriumcitraat, calciumcarbonaat en calci-umfosfaat worden toegepast samen met diverse desintegra-tiemiddelen zoals zetmeel, methylcellulose, alginezuur en 25 bepaalde complexe silicaten, samen met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natrium-laurylsulfaat en talk dikwijls nuttig voor tabletteer-doeleinden. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type 30 kunnen ook worden toegepast als vulmiddelen in zachte en harde gevulde gelatine capsules. Voorkeursmaterialen hiervoor omvatten lactose of melksuiker en hoogmoleculai-re polyethyleenglycolen. Als waterige suspensies of elixers gewenst zijn voor orale toediening, kan het es-35 sentiële actieve ingrediënt daarin worden gecombineerd met diverse zoet- of smaakmiddelén, kleurende stoffen of 1 025933 - I » 23 kleurstoffen en, indien gewenst, emulgeer- of suspendeer-middelen, samen met verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en combinaties daarvan.
5 Voor parenterale toediening kunnen oplossingen die een verbinding volgens deze uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten in sesam- of pindaolie, waterige propyleenglycol of in steriele waterige oplossing worden toegepast. Dergelijke waterige op-10 lossingen dienen geschikt te zijn gebufferd, indien noodzakelijk, en het vloeibare verdunningsmiddel eerst iso-toon gemaakt met voldoende zoutoplossing of glucose. Deze bepaalde waterige oplossingen zijn bijzonder geschikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intrape-15 ritoneale toediening. De toegepaste steriele waterige media zijn alle gemakkelijk verkrijgbaar met behulp van de vakman bekende standaardtechnieken.
Een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan kan oraal, transdermaal (b.v. 20 door de toepassing van een pleister), parenteraal, b.v. intraveneus, rectaal, topisch of door inhalatie worden toegediend. In het algemeen zal de dagelijkse dosering voor het behandelen van een aandoening of kwaal zoals hierin beschreven bijvoorbeeld een verbinding met formule 25 I ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 mg per kg, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 mg per kg, van het lichaamsgewicht van het te behandelen dier zijn. Als een voorbeeld kan een verbinding met de formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, worden toegediend 30 voor behandeling aan een volwassen mens met gemiddeld gewicht (ongeveer 70 kg) in een dosis variërend van ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 10 g per dag, bij voorkeur van ongeveer 10 mg tot ongeveer 1 g per dag, in enkelvoudige of verdeelde (b.v. meervoudige) porties. Variaties geba-35 seerd op de hiervoor genoemde doseringstrajecten kunnen worden gemaakt door een arts met normale vakbekwaamheid 1025933 I , 24 rekening houdend met overwegingen zoals het gewicht, de leeftijd en de conditie van het dier dat wordt behandeld, t. de ernst van de aandoening en de bepaalde gekozen route ti| van toediening.
1 ; ! 5 Verbindingen met formule I volgens de onderhavige ' I t uitvinding zijn gevonden activiteit te vertonen in opioï-de receptorbindingsassays selectief voor de mu, kappa en delta opioïde receptoren. Assays voor mu, kappa en delta opioïde receptorbinding kunnen worden uitgevoerd volgens 10 de volgende procedure:
Affiniteit van een verbinding voor de delta opioïde receptor kan worden vastgesteld met behulp van binding van het delta opioïde receptorligand [3H]-naltrindol aan NG108-15 neuroblastoom-glioomcellen volgens modificatie 15 van het protocol beschreven in Law c.s. {Law, P.Y., Koehler, J.E. en Loh, H.H., "Comparison of Opioid Inhibi-tion of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacoloqy, 21: 483-491 (1982). Law 20 c.s. wordt hierin in zijn geheel door verwijzing opgenomen. Affiniteit van een verbinding voor de kappa opioïde receptor kan worden vastgesteld met behulp van binding van [3H]-bremazocine aan kappa receptoren zoals beschreven in Robson, L. E., c.s., "Opioid Binding Sites of the 25 Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience (Oxford) , 12 (2): 621-627 (1984). Robson c.s. wordt hierin in zijn geheel door verwijzing opgenomen. Voor vaststelling van een verbinding van mu-opioïde receptoractiviteit wordt het mu receptorligand [3H]-DAMGO (Perkin Elmer Life 30 Sciences, Boston, Mass.; specifieke activiteit 55 Ci/mmol, 1,5 nM) toegepast met ratten voorhersenweefsel. In het kort wordt de binding geïnitieerd met de toevoeging van een ruw membraanpreparaat van ratten voorhersenweefsel aan 96-putjes polypropeenplaten die het radioli-35 gand [3H-]-DAMGO en testverbinding bevatten, en worden geïncubeerd gedurende ongeveer 90 minuten bij ongeveer 1025933 25 4 4 25°C. De assay wordt beëindigd door snelle filtratie met 50 mM Tris HC1 pH 7,4 op Wallac Filtermat B en geteld op een betaplaatlezer (Wallac).
De gegenereerde gegevens kunnen worden geanalyseerd 5 met behulp van IC50 analyses software in Graphpad Prism. KI-waarden kunnen worden berekend met behulp van Graphpad Prism volgens de volgende formule:
KI - IC50/I + [3H ligand] /KD
10 waarbij IC50 de concentratie is waarbij 50% van het 3H-ligand wordt vervangen door de test verbinding en KD de dissociatieconstante voor het 3H-ligand is op de recep-torplaats.
15
Biologische activiteit
Andere assays die kunnen worden toegepast voor het bepalen van de binding van verbindingen volgens de onder-20 havige uitvinding aan opiolde receptoren zijn algemeen bekend in de techniek. Deze assays kunnen worden toegepast om het vermogen van een verbinding om een opioïde receptor of receptoren te moduleren (d.w.z. remmen, gedeeltelijk remmen, activeren of gedeeltelijk activeren) 25 door de agonist- of antagonistactiviteit van de verbinding te bepalen in de in vitro of in vivo assay. Deze assays omvatten, bijvoorbeeld, de GTP gamma S bindingsas-says zoals beschreven in Martin, c.s., J. Pharm. Exp. Ther., 301, 661-671 (2003) en Zaki, c.s., J. Pharm. Exp. 30Ther., 298, 1015-1020 (2002), alsmede andere bindingsas-says, zoals het geïsoleerde cavia ileum en receptorbin-dingsassays zoals bijvoorbeeld beschreven door Takayama, c.s., J. Med. Chem., 45, 1949-1956 (2002) en de caviaher-senen bindingsassay zoals beschreven door Wentland, c.s., 35 J. Med. Chem., 46, 838-849 (2003). De toepassing van mui-zenhersenweefsel om de functionele activiteit van de ver- _ΓΠ ? S Q O O - • · 26 bindingen van belang te bepalen is een andere bindingsas-say, welke kan worden toegepast voor het karakteriseren ,, van de modulatie van de onderhavige verbindingen bij opi- i * i olde receptoren, zoals beschreven door Martin, c.s., ; i 5 Idem. Andere bindingsassays omvatten de staartslagassay ' * i bij muizen of het stralingswarmte pootwegtrek hyperalgese testen bij muizen, zoals beschreven door Hosohata, c.s., J. Pharm. Exp. Ther., 304, 683-688 (2003), onder andere. Deze assays of variaties van deze assays zijn de vakman 10 algemeen bekend.
De KI-waarden van de specifieke verbindingen met formule I van de Voorbeelden 1-4, hierin, in een mu opio-ide receptor bindingsassay voor hersenweefsel zoals de hierboven beschreven werden bepaald. Deze verbindingen 15 werden alle gevonden KI-waarden van ongeveer 200 nM of kleiner te hebben voor de mu-receptor. De verbindingen met formule I zijn biologisch voordelig omdat deze niet worden gemetaboliseerd door het p450 isozyme CYP2D6 tot een mate welke mogelijk aanzienlijke dosering of farmaco-20 kinetische variatie zou kunnen veroorzaken. Omdat variabiliteit in aanwezigheid van CYP32D6 in de menselijke populatie voorkomt, is het gunstig een geneesmiddel te hebben dat niet wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 omdat effectieve doseringen over de menselijke populatie onafhan-25 kelijk zullen zijn van CYP2D6 verschillen.
Of een verbinding wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 kan worden bepaald met behulp van CYP2D6, bijvoorbeeld dat gekocht bij PanVera Corporation (Madison, Wisconsin). Identificatie van verbindingen die substraten van CYP2D 30 zijn, kunnen worden bepaald, bijvoorbeeld volgens de volgende assay. Verbindingen worden gelncubeerd met menselijk recombinant CYP2D6 BACULOSOMES”1 (PanVera Corporation; Madison, Wisconsin). Meer in het bijzonder worden verbinding tussen (1 μΜ), rCYP2D6 (2,8 pmol/ml), buffer 35 (100 mM fosfaat, pH = 7,4) en NADPH (1,67 mg/ml, Sigma Aldrich #201-210) bij 37°C gelncubeerd. Hoeveelheden (50 1025933 1 · . · 27 μΐ) worden genomen bij 0, 5, 10, 20 en 30 minuten, en de reactie wordt geblust door toevoeging van ijskoude natri-. umcarbonaatbuffer (50 μΐ, 20 mM pH = 10,5, met. inwendige ''! . standaard). De resulterende oplossing wordt geëxtraheerd.
i * ' 1 , ; ; . 5 (10 x volume tert-butylmethylester) en monsters werden geanalyseerd met behulp van LC/MS. Verlies van oorspronkelijke verbinding wordt gevolgd,, en halfwaardetijd voor verdwijnen van de oorspronkelijke verbinding wordt berekend met behulp van WinNonlin.
.... 10
Synthetische methoden
De hieronder in de "Gedetailleerde beschrijving" . sectie en in de volgende Voorbeelden beschreven syntheti-15 sche methoden produceren primair verbindingen mét formule I met de relatieve stereochemie geïllustreerd door verbindingen met de hieronder afgeheelde formule II: R3 20 | <wn~~r5 x-A R» 25 .
' « r RS/()n 11
Verbindingen met formule II, en de farmaceutisch aan-35 vaardbare zouten daarvan, zijn voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding.
1025933- I » 28
De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop-gelabel-de verbindingen, welke identiek zijn aan die aangehaald in formule I, behalve voor het feit dat één of meer atomen worden vervangen door een atoom met een atoommassa of 5 een massagetal verschillend van de atoommassa of massage-tal gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor, jodium en 10 chloor, zoals 3H, 11C, 14C' 18F' 123I en 125I. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en farmaceutisch aanvaardbare zouten van genoemde verbindingen die de hiervoor genoemde isotopen en/of isotopen van andere atomen bevatten, zijn binnen de omvang van deze uitvinding. Iso-15 toop-gelabelde verbindingen volgens de onderhavige uit- j vinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig bij geneesmiddel en/of substraatweefselverdelingsassays. Getritieerde, d.w.z. 3H, en koolfstof-14, d.w.z. 14C, isotopen hebben 20 bijzonder voorkeur voor het gemak van bereiding en detec-teerbaarheid ervan. nC en 18F isotopen zijn bijzonder nuttig bij PET (positron emissie tomografie) en 125I iso- i topen zijn bijzonder nuttig bij SPECT (enkel fotonemissie gecomputeriseerde tomografie), alle nuttig bij beeldvor-25 ming van de hersenen. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere meta-bole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo half-waardetijd of verminderde doseringsvereisten en kunnen 30 derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden. Isotoop-gelabelde verbindingen met formule I volgens deze uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid door de procedures beschreven in Schema's en/of in de Voorbeelden hieronder uit te voeren, door een gemakkelijk verkrijg-35 baar isotoop-gelabeld reagens te substitueren voor een niet-isotoop gelabeld reagens.
i 1025933
1 I
29
Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding ook een verbinding met formule I waarbij één of meer atomen ervan een atoommassa of massagetal hebben verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk 5 gevonden in de natuur, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding. De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze, voor het verkrijgen van een beeld van opiolde receptoren bij een zoogdier, waaronder een menselijke proefpersoon, welke werkwijze 10 omvat het toedienen aan genoemde proefpersoon van een hoeveelheid van een isotoop-gelabelde verbinding met formule I of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, effectief bij het afbeelden van opioïde receptoren in genoemde proefpersoon.
15 Farmaceutische zouten van de hierboven beschreven verbindingen zijn een ander belangrijke effect. Farmaceutische zouten van verbindingen met formule I kunnen worden verkregen door vormen van zouten met elke zure of basische groep aanwezig op een verbinding met formule I. 20 Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met formule I zijn de zouten chloorwater-stofzuur, p-tolueensulfonzuur, fumaarzuur, citroenzuur, barnsteenzuur, salicylzuur, oxaalzuur, broomwaterstof-zuur, fosforzuur, methaansulfonzuur, wijnsteenzuur, male-25 inezuur, di-p-toluoylwijnsteenzuur, azijnzuur, zwavelzuur, joodwaterstofzuur, amandelzuur, natrium, kalium, magnesium, calcium en lithium, onder andere. Mesylaat-en/of citraatzouten kunnen bijzondere voorkeur hebben in de onderhavige uitvinding.
30 Verbindingen met de formule I hierboven, en de far maceutisch aanvaardbare zouten daarvan, kunnen worden bereid volgens de volgende Reactieschema' s I tot en met IV, zoals besproken. Tenzij anderszins aangegeven zijn X, n en R1 tot en met R7 zoals hierboven gedefinieerd. Isolatie 35 en zuivering van de producten wordt bewerkstelligd met UR59 3 3 I , 30 behulp van standaardprocedures, welke een chemicus met normale vakbekwaamheid bekend zijn.
/ Zoals hierin gebruikt, betreft de uitdrukking "reac- 1 ‘ > tie inert oplosmiddel" een oplosmiddelsysteem waarbij de i ! 5 bestanddelen niét inwisselwerking treden met uitgangsma-
' 1 I
terialen, reagentia of tussenproducten van producten op een wijze welke de opbrengst van het gewenste product nadelig beïnvloedt.
Tijdens elk van de volgende synthetische volgorde 10 kan het noodzakelijk en/of gewenst zijn om gevoelige of reactieve groepen op elk van de betreffende moleculen te beschermen. Dit kan worden bereikt met behulp van conventionele beschermende grepen, zoals die beschreven in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wi-15 ley & Sons, 1981; en T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3® uitgave, John Wiley & Sons,1999.
Schema I illustreert een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de basisstructuur van formule I, 20 waarbij X = H, R6 en R7 = methyl, R3 en R5 = H en R1, R2 en R4 zijn zoals hierboven gedefinieerd.
Verwijzend naar Schema I kan een bis-mesylaat met formule (II) worden behandeld met N-bezylamine en natri-umcarbonaat zoals beschreven in WO 9959972, welke het ge-25 wenste amine met formule (III) verschaft. Behandeling van een verbinding met formule (III) met zinkcyanide in aanwezigheid van een geschikte katalysator, zoals tetra-kistrifenylfosfinepalladium (0), in oplosmiddelen zoals dimethylformamide, bij temperaturen variërend van kamer-30 temperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur, bijvoorkeur bij ongeveer 85°C, produceert het overeenkomstige nitril met formule (IV). Oxidatie van een nitril met formule (IV) met verdund waterstofperoxide, in aanwezigheid van een geschikte alkalimetaalbase, zoals natri-35 umcarbonaat, in oplosmiddelen zoals dimethylformamide of dimethylsulfoxide, bij temperaturen variërend van 0 °C
1025933 I* Cr 4. w* y o o • 31 tot ongeveer, kamertemperatuur, bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur, produceert het overeenkomstige amide / met formule (V). Tenslotte kunnen verbindingen met formu- ' I' 1 1 ; le (VI) worden bereid door behandeling, van verbindingen 1 i ’ 5 met formule (V) met waterstofgas (bij drukken variërend ‘ i » · van atmosferisch tot 50 psi) in aanwezigheid van een. geschikte katalysator zoals palladium op kool, in alcoholische oplosmiddelen zoals methanol, bij temperaturen variërend van kamertemperatuur tot 60°C, bij voorkeur bij on-10 geveer kamertemperatuur, hetgeen de verbinding met formule (VI) produceert.
Schema I 15
BnNHg.NajCQj ZntCNfe. PlKPPh»), ^X^”^ 20 ..
Me - mesylaat H2Q;· Na;COj H?P(C)
25 DMS0 V CJ
. (Va * 30
Verwijzend naar Schema II produceert behandeling van een verbinding met algemene formule (VII) met een geschikt gesubstitueerd aldehyde met. formule (VIII) en een reductiemiddel zoals natriumtriacetoxyboorhydride, in 35 aanwezigheid van azijnzuur, in oplosmiddelen zoals dichloormethaan of dichloorethaan, bij températuren vari- 1 025933 » ► ’ , 32 erend van 0°C tot ongeveer kamertemperatuur , bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur, de overeenkomstige verbindingen met formule (IX). Alternatief kunnen verbindingen met formule (IX) ook worden bereid door behande-5 ling van een verbinding met formule (VII) met een geschikt alkyleringsreagens met formule (X) . Deze reactie dient te worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte base, zoals kaliuiïicarbonaat, in oplosmiddelen zoals acetonitril, bij temperaturen variërend van kamertem- 10 peratuur tot ongeveer de . terugvloeikooktemperatuur, bij voorkeur bij ongeveer de terugvloeikooktemperatuur, hetgeen de gewenste verbindingen met formule (IX) produceert. Reagentia (VIII) en (X) kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die de vakman bekend zijn.
15
Schema II
R > 20 ’ öC°i^ ™ , Wj», l J οχ).
N NaHB(OAc)3, AcOH, CHjCIj _ ,1.
A V1*1' 25 (VII) · R1 r2
R
* X* 30 Cu CXa L J CH3CN. K2CO} N (IX)
A
(VII, waarbij L' · Cl, Br, I of OSOj-4-Br-fenyl ^1 R2
Verwijzend naar Schema III hieronder, kunnen verbin- 35 dingen mét formule (Xlaj worden bereid door behandeling van een verbinding met formule (VII) met een reagens met i 025933- »»··.· 33 formule (XI) warbij Riea zuurstof of -NH, NR, NHSO2R of NCOR is. Deze reactie dient te worden uitgevoerd in aan-./·.·: wezigheid van een geschikte base zoals triethylamine, in 1' · . · 11 j alcoholische oplosmiddelen zoals ethanol, bij temperatu-! j ' 5 ren variërend van kamertemperatuur tot ongeveer de terug vloei kookt emper at uur, bij voorkeur bij ongeveer de terug-vloeikooktemperatuur om de gewenste verbinding met formule (IX) te produceren. Alternatief kunnen verbindingen met formule (IX) ook worden bereid door behandeling van 10 een verbinding met formule (VII) met een geschikt gesubstitueerd zuurchloride met formule (XII). De reactie dient te worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte base zoals Et3N of pyridine, in oplosmiddelen zoals tetrahydofuran of methyleenchloride, bij temperaturen 15 variërend van 0°C tot kamertemperatuur, bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur. De amideproducten uit deze reactie (niet afgebeeld) worden vervolgens gereduceerd met een geschikt reductiemiddel zoals lithiumaluminiumhydri-de, in oplosmiddelen zoals ethylether of tetrahydrofuran 20 bij temperaturen variërend van kamertemperatuur tot onge- . veer de terugvloeikooktemperatuur, bij voorkeur bij ongeveer de terugvloeikooktemperatuur, hetgeen de gewenste producten met formule (IX) produceert. Reagentia (XI) en (XII) kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die 25 de vakman bekend zijn.
1025933 34
Schema III
R3 Rs 5 °Tn'Rs ' R- YS·
Ox^„3 Ri£ <”> 0>dHC?H3
Sr EtOH, Et3N %r H RiOtJjn (IXa) (Vil) ' RiiR2 10 R3 Ra °tNr» r’/r< YNr» Λ i..Et3N, X -ja (XI·) U><^h, 15 2. LiAIH4, THF (ix)
H R^W
(VII) Ri 1R2
Schema IV hieronder illustreert verder een werkwijze voor 20 de bereiding van verbindingen met de basisstructuur van formule (I), waarbij X = H, R6 en R7 = methyl, R1, R2, R3, R4 en R5 zin zoals hierboven beschreven. Verwijzend naar schema IV hieronder, wordt een verbinding met formule (XII) (waarvan de bereiding is .beschrevèn in octrooipu-25 blicatie EP 1072592 als een bron voor het uitgangsmateri- . aal) onder een koolmonoxide atmosfeer geplaatst bij een druk variërend van ongeveer 14 tot 100 psi, in een oplossing van dimethylsulfoxide en een lagere, alkanol zoals methanol of ethanol, met een geschikte trialkylaminebase 30 (b.v. triethylamine) en palladiumacetaat met l,3-bis(di-fenylfosfine)propaan (DPPP) of een ander geschikt palla-diumligand. Andere geschikte palladium katalysatoren zoals bis(trifenylfosfine)palladiumdichloride kunnen ook . worden toegepast. Deze reactie wordt uitgevoerd, bij tem-35 peraturen variërend van ongeveer 20°C tot 100°C om de overeenkomstige ester met formule (XIV) té produceren.
1025933 —r ' y ί 35
Verbindingen met formule (XV) kunnen worden bereid door behandeling van verbindingen met formule (XIV) met waterstofgas (bij drukken variërend van atmosferisch tot 50 psi) in aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals 5 palladium . op kool, in alcoholische oplosmiddelen ·zoals methanol, bij temperaturen variërend van kamertemperatuur tot. 60°C, bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur, om het overeenkomstige secundaire amine met formule (XV) te produceren. Behandeling (XV) met een geschikt gesubstitu-10 eerd aldehyde met formule (VIII) en een reductiemiddel zoals natriumtriacetoxyboorhydride, in aanwezigheid van azijnzuur, in oplosmiddelen zoals dichloormethaan of dichloorethaan, bij temperaturen variërend van 0°C tot ongeveer kamertemperatuur, bij voorkeur bij ongeveer ka-15 mertemperatuur, produceren de overeenkomstige verbinding met formule (XVI). Tenslotte geeft behandeling van de ester met formule (XVI) met een aluminiumamide of een primair of secundair amine, bijvoorbeeld methylamine in een oplosmiddel zoals dichloormethaan of tolueen, bij een 20 temperatuur variërend van ongeveer 20°C tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur, bij voorkeur bij ongeveer de terugvloeikooktemperatuur, de overeenkomstige amide verbindingen me formule (IX).
25 Schema IV
T ¥** CCfeMe *
Oj><^CHs Pd<0A«2.dppp.C0 ÖjxScHa H* Pd(C).MeOH
30 MeCM.EbN.OMSO £ T
fV ίΓΥ1 Α(χν).
(XI») Kj? (»V) OTf « triflaat 35 1025933 ?3 36 • · C02Mb T ks
i Aldehyde(VIII) CT^jL CHj AIMes,R3R5NH
' * 1 —is—- ^vX^chj -- rr'0*3
; c NaHB(OAc)j I T I J
, : · '.Sr ;' J (IX) rAj (XVI) .... *1 *2 10 De volgende Voorbeelden illustreren de onderhavige uitvinding. Er dient echter te worden begrepen, dat de uitvinding, zoals volledig hierin beschreven en zoals aangehaald in de conclusies, niet is bedoeld te worden beperkt door de details van de volgende voorbeelden.
.3.5..
VOORBEELDEN
BEREIDING 1 20 (+)-l-benzyl-3-(3-broom-fenyl -trans-3,4-dimethylpiperi-dine
Aan een oplossing van ( + )-3-)4-broomfenyl)-trans- 2,3-dimethyl-5-((methaansulfonyl)oxy)pentylmethaansulfo-25 naat [WO 9959971] (18,8 g, 42,5 mmol) in 75 ml watervrij tolueen werd natriumcarbonaat (9,46 g, 89,2 mmol) in 40 ml water toegevoegd, gevolgd door benzylamine (11,6 ml, 106,2 mmol). Het reactiemengsel werd 24 uur verwarmd tot 105°C. Een andere portie benzylamine (2,32 ml, 21,2 mmol) 30 werd toegevoegd en het mengsel werd een verdere 24 uur verwarmd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, behandeld met 25 ml water, verwarmd tot 40°C en behandeld met barnsteenzuurahydride (1,7 equivalent). Het tweefasenmengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, de 35 lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met tolueen. De gecombineerde organische lagen wer- 1025933 • « 37 den gewassen met water, pekeloplosing en gedroogd bij wa-tervrij MgS04. Filtratie en concentratie van de resulte-• r' rende oplossing leverde het gewenste product (15,1 g) als • I · ) ; een vaalgele olie.
; · 5 400 MHz *H NMR (CDC13) δ 7,14 - 7,39 (m, 9H) , 3,51 (ABq, ΔΑΒ - 53,6 Hz, J = 13 Hz, 2H), 2,1-2,83 (m, 1H), 2,52 (brs. 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 1,94 (brs, 1H), 1,55-1,57 (m, 1H), 1,29 {, 3H), 0,77 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
10 BEREIDING 2 (+)-3-(l-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl)-benzo-nitril 15 Aan een roerende oplossing van (+)-l-benzyll-4-(3- broomfenyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidine bereid zoals hierboven beschreven (2,0 g, 5,58 mmol) in 30 ml water-vrij DM F werd bij kamertemperatuur zinkcyanide (983 mg, 8,37 mmol) en tetrakistrifenylfosfinepalladium (0) (3,22 20 g, 2,79 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld tot -78°C en gedeoxigeneerd met vacuüm/N2 spoeling. Het mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en vervolgens 3 uur verwarmd tot 85°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met ethylacetaat en water. De 25 lagen werden gescheiden, de waterige laag geëxtraheerd met ethylacetaat, de gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven MgS04 en gefiltreerd door een kleine silicagel prop. De oplossing werd geconcentreerd en gaf een bruine olie welke werd gezuiverd met behulp van flash 30 chromatografie met behulp van 40% ethylacetaat/hexanen. De product bevattende fracties werden opgevangen en geconcentreerd en gaven 1,2 g (70%) van het gewenste product.
400 MHz XH NMR (CDCI3) 5 7,20 - 7,54 (m, 9H), 3,50 (ABq, 35 ΔΑΒ = 56,0 Hz, J = 13,3 Hz, 2H), 2,83-2,86 (m, 1H), 2,44- 2,51 (m, 2H), 2,27-2,39 (m, 2H), 1,95-197 (m, 1H), 1,56- 1025933 38 1,59 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 0,72 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 305,2.
BEREIDING 3 5 (+)-3-(l-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl)-benzamide
Aan een roerende oplossing van hierboven bereid (+)-10 3-(l-benzyl-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl) (1,92 g, 6,30 iranol) in 60 ml DMSO werd bij kamertemperatuur 30% H2O2 (3,22 ml, 31,5 mmol) en kaliumcarbonaat (122 g, 0,88 inmol) toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld tot -78°C en gedeoxigeneerd met vacuüm/N2 spoeling. Het mengsel werd 15 opgewarmd tot kamertemperatuur en vervolgens 3 uur verwarmd tot 85°C. Na 18 uur roeren werd het mengsel verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en gaven 1,95 g product.
20 400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,76-7,77 (m, 1H), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,19-7,44 (m, 6H), 6,15 (brs, 2H), 3,50 (ABq, ΔΑΒ = 56,5 Hz, J = 13,3 Hz, 2H) , 2,82- 2,84 (m, 1H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 2H), 21,99-2,01 (m, 1H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,73 25 (d, J - 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 323,2.
BEREIDING 4 (+)-3-(trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl)-benzamide 30
In een Parr-fles van 500 ml werd ( + )-3-(l-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl)-benzamide (bereid zoals hierboven beschreven, 1,94 g, 6,02 mmol) opgelost in 100 ml methanol bij kamertemperatuur. Aan deze oplossing 35 werd 500 mg 10% Pd(C) toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur onder 50 psi H2 bij 60°C gehydrogeneerd. Het mengsel werd 1025933- 4 ι 39 afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd door een prop celite en de laag werd diverse malen gewassen met methanol. De resulterende oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en gaf 1,32 g gewenst product.
5 400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,80-7,81 (m, 1H), 7,65-7,66 (m, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 3,17-3,21 (m, 1H), 2,88-3,02 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 1H), 2,16-2,35 (m, 1H), 1,99-2,04 (m, 1H), 1,57-1, 60 (m, 1H), 1,30 (s, 3H) , 0,66 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 223,2.
10 BEREIDING 5 (+/-)-3-(l-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl)-benzoëzuurmethylester 15
Aan een oplossing van (+/-)-trifluormethaansulfon-zuur-3-(l-benzyl-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl)-fenylester [EP 1072592] (12,2 g, 28,5 mmol) in een Parr-drukfles in MeOH (45 ml) werd DMSO (21 ml) en triethyla-20 mine (5 ml) toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd pal-ladiumacetaat (4,47 g, 19,9 mmol) en 1,3-bis-(difenylfosfino)propaan (5,88 g, 14,3 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur onder 40 psi CO bij 70°C geschud. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 25 het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Resulterend materiaal werd opgenomen in ethylacetaat en water en gefiltreerd door celite. De lagen werden gescheiden en de waterige laag geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen 30 met pekeloplossing, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. De ruwe rest werd gezuiverd met behulp van flash chroma-tografie met hexanen/EtOAc (1:1) en leverde 5,0 g (60%) opbrengst van het gewenste product.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7, 94-7, 95 (m, 1H) , 7,81-7,83 (m, 35 1H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 6H) 3,89 (s, 3H) , 3,50 (ABq, ΔΑΒ = 53,1 Hz, J = 13,3 Hz, 2H), 2,83-2,85 (m, 1025933 40 1H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,36-2,39 (m, 2H), 2,00-2,02 (m, 1H), 1,61-1,63 (m, 1H), 1,31 (S, 3H), 0,73 (d, J = 7,05 Hz, 3H) ; MS (M+l) = 338,2.
I *' ) 1 ; : 5 BEREIDING 6' ( + /-)-3-(trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl) -benzoëzuur-methylester 10 In een Parr-fles werd (+/-)-3-(1-benzyl-trans-3,4- dimethylpiperidine-4-yl)-benzoëzuurmethylester (bereid zoals hierboven beschreven, 3,0 g, 8,9 inmol) opgelost in 110 ml methanol bij kamertemperatuur. Aan deze oplossing werd 700 mg 10% Pd(C) toegevoegd. Het mengsel werd 24 uur 15 onder 50 psi H2 bij 60°C gehydrogeneerd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd door een prop celite en de laag werd diverse malen gewassen met methanol. De resulterende oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en leverde 2,2 g gewenst product. 20 400 MHz XH NMR (CDCI3) δ 7,91-7,92 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,27-3,31 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 1H), 3, 01-3,08 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,05-2,07 (m, 1H), 1, 65-1, 684 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,73 (d, J = 7,05 Hz, 25 3H); MS (M+l) = 248,2.
BEREIDING 7 (+/-)-3-{1-[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans-3,4-30 dimethylpiperidine-4-yl)-benzoëzuurmethylester
Aan een roerende oplossing van (+/-)-3-(trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl) benzoëzuurmethylester (900 mg, 3,64 mmol) in 5 ml dichloormethaan en 3 ml methanol werd 35 3-(1-hydroxycyclohexyl)-propionaldehyde (853 g, 5,47 mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (1,16 g, 5,47 mmol) 1025933 - 4 \ 41 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geblust door de toevoeging van verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organi-5 sche lagen werden gedroogd boven watervrij MgS04 en onder verminderde druk geconcentreerd. Het resulterende ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van flash chromato-grafie met 75% ethylacetaat/hexanen. De product bevattende fracties werden opgevangen en geconcentreerd en lever-10 den 923 g van het gewenste product.
400 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,90- 7,93 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,88-2,90 (m, 1H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,31-2,39 (m, 4H), 2,04-2,07 (m, 1H), 1,31-1,65 (m, 18H), ; 15 0,72 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 388,2. j VOORBEELD 1 (+/-)—3—{1—[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans-3,4-20 dimethylpiperidine-4-yl}-N-(2-methoxyethyl)-benzamide
Aan een oplossing van 2-methoxy-ethylamine (76,5 μΐ, 0,88 mmol) in CICH2CH2CI (2 ml) werd bij kamertemperatuur trimethylaluminium (440 μΐ, 0,88 mmol, 2 M in hexanen) 25 druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van (+/-)-3-{1-[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzoëzuurmethylester (62 mg, 0,16 mmol) in (CH2)2CI2 (2 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel 30 werd 24 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling.
De oplossing werd vervolgens afgekoeld tot 0°C en verzadigde waterige NaHC03 en verzadigde natriumkaliumtar-traatoplossing werd druppelsgewijs toegevoegd. De waterige laag werd geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde or-35 ganische lagen werden gedroogd (MgS04) en geconcentreerd.
De ruwe rest werd gezuiverd met behulp van flash chroma- 1025933 • * 42 tografie met 50% ethyiacetaat/hexanen en leverde 49 mg (71%) van het gewenste product.
λ ,; *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (s, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), !'; 7,23-7,38 (m, 2H), 6,47 (brs, 1H), 3,61-3,63 (m, 2H), ;(i! 5 3,53-3,55 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,87-2,89 (m, 1H), 2,66- 2,69 (m, 1H), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,31-2,38 (m, 4H), 2,02-2,06 (m, 1H), 1,31-1,61 (m, 18H), 0,73 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l} = 431,3.
10 De volgende verbindingen werden bereid met behulp van een procedure hierboven in voorbeeld.
CP-841724-10(+/-) -3-{1- [3- (1-hydroxy-cyclohexyl) -propyl]-trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl}-N-methyl-15 benzamide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,66-7,67 (Μ, 1H) , 7,48- 7,51 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 6,23 (brs, 1H), 2,99, 2,98 (twee-s, 3H totaal), 2,81-2,85 (m, 1H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,30-2,38 20 (m, 4H), 2,03-2,05 (m, 1H), 1,20-1,64 (m, 18H), 0,71 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 387,2.
CP-841725-10: (+/-)-3-{1-[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)- propyl]-trans-3,4-dimethylpiperidine-4-yl}-N-(tetrahydro-25 furan-2-ylmethyl)-benzamide lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (s, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 6,57 (brs, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,28-3,32 (m, 1H), 2,80-2,84 (m, 1H), 2,63-2,65 (m, 1H), 2,45-2,48 (m, 30 1H), 2,32-2,37 (m, 4H), 1,84-2,02 (m, 5H), 1,20-1,61 (m, 18H), 0,70 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) » 457,3.
1025933- > Λ 43 VOORBEELD 2 • Algemene procedure voor de reductieve alkylerinqsberei- * ! ding van verbindingen met formule (XI) i: 5
Aan een roerende oplossing van 1,0 equiv. van een verbinding met formule (VII) in methyleenchloride (0,2 M) werd bij kamertemperatuur een aldehyde met formule (VIII) (2,0 equiv.)/ azijnzuur (2,0 equiv.) en natriumtriace-10 toxyboorhydride (2,0 equiv.) toegevoegd. De reactiemeng-sels werden tot 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. De mengsels werden vervolgens geblust door de toevoeging van verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische lagen 15 werden gedroogd boven watervrij MgSÖa en onder verminderde druk geconcentreerd. Het resulterende ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van flash chromatografie en leverde de gewenste tertiaire aminen met formule (IX) in 30-90% opbrengst.
20 De volgende verbindingen werden gemaakt met behulp van de bovenstaande procedure van Voorbeeld 2, uitgaande van het geschikte uitgangsamine met formule (VII) en het geschikte aldehydereagens met formule (VIII).
25 CP-759039-01: (+/-)-3-(trans-3,4-dimethyl-l-fenyl- ethyl-piperidine-4-yl}-benzamide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,78-7,79 (m, 1H) , 7,53-7,55 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,27-7,38 (m, 1H) 7,14-7,27 (m, 5H), 6,10 (brs, 1H) , 5,85 (brs, 1H), 2,86-2,88 30 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 2H), 2,51-2,66 (m, 4H), 2,34-2,42 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 1H) , 1,64-1,67 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,74 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 337,3.
1025933 44 CP-761055:_(+/-) [3- (1-hydroxy-cyclohexyl) - propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,74 (s, 1H) , 7,54-7,56 (m, 1H), 7,41-7,42 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 6,25 (brs, 5 1H), 5,80 (brs, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,66-2,69 (m,
1H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,27-2,42 (m, 4H), 2,05-2,07 (m, 1H), 1,15-1,64 (m, 18H), 0,72 (d, J « 7,05 Hz, 3H); MS
(M+l) = 373,4.
10 CP-777263:_( + ) -3- {1- [3- (1-hydroxy-cyclohexyl) - propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide MS (M+l) 373,3; [a]D + 48,2° (c 0,50, CHC13) .
CP-777509?_(-) -3-{!-[3-(1-hydroxy-cyclohexyl) - 15 propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide MS (M+l) 373,3; [a]D + 40,9° (c 0,57, CHC13) .
CP-803241-10; (+/-)-3-(1-[3-(1-hydroxy-cyclohexyl)- propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl)-benzamide 20 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,74 (s, 1H) , 7,54-7,56 (m, 1H), 7,41-7,42 (m, 1H) , 7,34-7,40 (m, 1H) , 6,25 (brs, 1H), 5,80 (brs, 1H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,27-2,42 (m, 4H), 2,05-2,07 (m, 1H) , 1,15-1,64 (m, 18H) , 0,72 (d, J = 7,05 Hz, 3H) ; MS 25 (M+l) = 373,4.
CP-803446-10: (+/-)-3-(1-[3-(1-raethoxy-cyclohexyl)- propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,76-7,77 (m, 1H), 7,52- 307,54 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 6,10 (brs, 1H), 5,79 (brs, 1H) , 3,10 (s, 3H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H), 2,45-2,49 (m, 1H), 2,32-2,38 (ra, 3H), 2,22-2,27 (m, 1H) , 2, 02-2,04 (m, 1H), 1,61-1,68 (m, 3H), 1,31-1,54 (ra, 10H), 1,30 (s, 3H), 1,19-1,23 (ra, 2H), 35 0,72 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 387,2.
1 025933 45 CP-820213-10: (+/-)-3-{1-[3-(1-hydroxymethyl-cyclo- pentyl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75-7,76 (m, 1H), 7,52- 57,55 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 6,10 (brs, 1H), 5,790(brs, 1H), 3,34 (ABq, ΔΑΒ = 26,8 Hz, J = 11,0 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,56-2,57 (m, 1H), 2,42- 2,49 (m, 1H), 2,27-2,41 (m, 4H), 2,02-2,04 (m, 1H), 1,61- 1,63 (m, 1H), 1,31-1,57 (m, 15H), 0,73 (d, J = 7,05 Hz, 10 3H); MS (M+l) = 373,3.
CP-835922-10:_( + ) -3-{1- [3- (1-hydroxymethyl-cyclo- pentyl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl)-benzamide 15 MS (M+l) 373,3; [a]D + 48,4° (c 0,41, CHC13) .
CP-835926-10;_(-) -3- {1- [3- (1-hydroxymethyl-cyclo- pentyl)-propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide 20 MS (M+l) 373,3; [a]D + 46,7° (c 0,46, CHC13) .
CE-156401-10: (+)-3-{1-[2-(lH-indeen-2-yl)-ethyl]- trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl)-benzamide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 25 1H), 7,42-7,44 (m, 1H) , 7,33-7,37 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H) , 6,53 (s, 1H), 6,18 (brs, 1H), 5,93(brs, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,90-2,95 (m, 1H), 2,61-2,69 (m, 5H), 2,33-2,46 (m, 3H), 2,02-2,08 (m, 1H), 1, 67-1,70 (m, 1H) , 1,32 (s, 3H) , 0,74 (d, J = 30 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) - 375,3.
CE-156402-10: ( + )-3-{1-[2-(2-hydroxy-indan-2-yl)- ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperldine-4-yl}-benzamide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,73 (s, 1H) , 7,52-7,54 (m, 35 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 4H) , 6,27 (brs, 1H), 5,69(brs, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 2,93-3,06 (m, 4H), 1025933- 46 2,68-2,77 (m, 4H), 2,32-2,42 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 1H), 1,93-1,99 (m, 1H), 1,93-1,99 (m, 1H), 1,80-1,85 (m, 1H), 1, 67-1,70 (m, 1H) , 1,32 (s, 3H), 0,66 (d, J - 7,05 Hz, i " ; 3H) ; MS (M+l) = 393,2.
5 CE-157623-10: (+)—3—(1—{2—[3—(1-hydroxy-cyclohexyl)- fenyl]-ethyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide 51H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77-7,79 (m, 1H) , 7,52-7,54 10 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 1H), 6,20 (brs, 1H), 6,02(brs, 1H), 2,73-2,89 (m, 3H), 2,51-2,67 (m, 4H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,06-2,08 (m', 1H), 1,60-1,84 (m, 10H), 1,31 (s, 3H), 1,21-1,28 (m, 1H), 0,73 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 15 435,3.
CE-157632-10: (+)-3-[1-(cis-l-hydroxy-3-fenyl-cyclo- butylmethyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-ylj-benzamide 20 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,14-7,18 (m, 1H), 6,16 (brs, 1H), 5,83(brs, 1H), 2,87-3, 05 (m, 3H), 2,65-2,72 (m, 4H), 2,47-2,55 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 3H), 2,01-2,10 (m, 1H), 1,67-1,70 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,76 25 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 393,3.
CE-187319-10: (+)-2-(2-[4-(3-carbamoyl-fenyl)-trans- 3,4-dimethyl-piperidine-l-yl]-ethyl}-indan-2-carbonzuur-tert-butylester 30 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,78 (s, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 4H), 6,17 (brs, 1H), 5,91 (brs, 1H), 3,41 (dd, J = 16,1, 5,4 Hz, 2H), 2,92 (d, J=16,l Hz, 2H), 2,81 (brs, 1H), 239-2,55 (m, 2H), 2,33-2,35 (m, 4H), 1,99-2,00 (m, 1H), 35 1,88-1,97 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 0,73 (d, J = 6,60 Hz, 3H); MS (M+l) - 477,4.
1025933- • *.
47 CE-190738-51: (+)-2-{2-[4-(3-carbamoyl-fenyl)-trans- • 1 3/4-dimethyl-piperidine-l-yl]-ethyl}-indan-2-carbonzuur ' ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 (s, 1H), 7,70-7,72 (m, 5 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,43-7,59 (m, 4H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,00 (dd, J = 16,2, 3,32 Hz, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,98-2,01 (ro, 1H) , 1,45 (s, 3H) , 0,73 (d, J = 6,90 Hz, 3H); MS (M+l) = 421,3.
10 CE-191385-01: (+)-2-{2-[4-(3-carbamoyl-fenyl)-trans- 3,4-dimethyl-piperidine-l-yl]-ethyl}-indan-2-carbonzuur amide XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,83 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 15 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 4H), 3,34-3,39 (ra, 2H), 2,95 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 2,81- 2,84 (ra, 1H), 2,61-2,62 (ra, 2H), 2,29-2,47 (m, 4H), 2,01- 2,13 (m, 1H), 1,83-2,01 (ra, 2H), 1,61-1,69 (ra, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,71 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 420,4.
20 CE-215811-01:_( + ) -3-{trans-3, 4-diraethyl-l-[3— (2- nitro-indan-2-yl)-propyl]-piperidine-4-yl}-benzaraide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (s, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,13-7,18 (ra, 25 4H), 6,09 (brs, 1H), 5,71 (brs, 1H),.3,85 (d, J = 17,1 Hz, 2H) , 3,20 (dd, J-l-7,1, 4,56 Hz, 2H), 2,77 (brs, 1H), 232-2,36 (ra, 4H), 2,12-2,18 (ra, 2H), 2,04-2,11 (m, 1H), 1,64 (brs. 1H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,70 (d, J = 6,60 Hz, 3H); MS (M+l) = 436,4.
30 CE-223922-01:_( + ) -3-{ 1- [3- (2-araino-lndan-2-yl·) - propyl]-trans-3,4-diraethyl-piperidine-4-yl]-benzaraide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,74 (s, 1H) , 7,51-7,55 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 35 4H), 6,37 (brs, 1H), 5,85 (brs, 1H), 2,97 (d, J = 15,8
Hz, 2H) , 2,77-2,87 (m, 3H), 232-2,62 (m, 9H), 2,02-2,04 1 025933 - < · 48 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 4H), 1,30 (s, 3H) , 0,70 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 406,4.
CE-255265-10;_( + ) -3-{1- [cis-3- (4-brooitifenyl) -1- 5 hydroxy-cyclobutylraethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine- 4-yl]-benzamide XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (s, 1H) , 7,54-7,55 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,10 (brs, 1H), 5,66 (brs, 1H), 2,71-3,00 (m, 6H), 229-2,54 10 (m, 5H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1, 60-1, 69 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 0,76-0,78 (m, 3H); MS (M+l) = 473,3.
CE-255272-10: (+)-3-{l-[cis-l-hydroxy-3-(4-raethoxy- fenyl)-cyclobutylmethyl]-trans-3, 4-dimethyl-piperidine-4-15 yl]-benzamide lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,78 (s, 1H) , 7,54-7,56 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,15 (brs, 1H), 5,65 (brs, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81-2,98 (m, 6H), 2,48-2,53 (m, 3H, 2,31-2,36 (m, 2H), 2,10-202,19 (m, 1H), 1,83-1,91 (ra, 2H), 1,36 (s, 3H), 0,81 (brs, 3H); MS (M+l) = 423,4.
CE-263237-01: (+)-3-{1-[2-(2-araino-indan-2-yl)- ethyl]-trans-3,4-diraethyl-piperidine-4-yl]-benzamide 25 XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (brs, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,04-7,20 (ra, 5H), 6,76 (brs, 1H), 3,02-3,35 (ra, 6H), 264-2,75 (m, 4H), 2,15-2,34 (m, 4H), 1,88-1,92 (m, 2H), 1,48-1,51 (ra, 1H), 1,24 (s, 3H), 0,42 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 392,4.
30 CE-263490-01:_( + ) -3-{1- [2- (2-acetylaraino-indan-2- yl)-ethyl]-trans-3,4-diraethyl-piperidine-4-yl]-benzamide 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (brs, 1H) , 7,54-7,55 (ra, 1H), 7,41-7,43 (ra, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,07-7,12 35 (ra, 4H), 6,27 (brs, 1H), 5,81 (brs, 1H), 3,66-3,72 (m, 2H), 297-3,00 (ra, 1H) , 2,71-2,80 (m, 3H), 2,34-2,59 (m, 1 025933 - ♦ » 49 5H), 2,13-2,14 (m, 1H), 1,87 (s, 5H) , 1,73-1,76 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,78 (d, J = 7,05 Hz, 3H) ; MS (M+l) = 434, 4.
• t « > t * f . ! 5 CE-190738:_( + ) -2-{2- [4- (3-carbamoyl-fenyl) -trans- 3,4-dimethyl-piperidine-l-yl]-ethyl}-indan-2-carbonzuur-TFA-zout XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,79 (s, 1H) , 7,70-7,72 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 4H), 3,24-3,59 (m, 10 8H), 3,00 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,43-2,51 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 0,71 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) - 421,2.
VOORBEELD 3 15
Algemene procedure voor de bereiding van verbindingen met formule (IX)
Aan een roerende oplossing van een verbinding met 20 formule (XII) in dimethylformamide (0,1 M) werd bij kamertemperatuur natriumbicarbonaat (4 equiv.) en het geschikte reagens met formule (X) (1,1 equiv.) toegevoegd.
Het resulterende mengsel werd 1-8 uur verwarmd tot 80°C en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel 25 werd verdeeld tussen ethylacetaat en 1 N LiCl oplossing, de lagen werden gescheiden en de organische laag werd diverse malen gewassen met water en pekeloplossing. De organische laag werd gedroogd boven watervrij MgS04 en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe materiaal 30 werd gezuiverd met behulp van flash chromatografie en gaf het gewenste product met formule (IX) in 35-75% opbrengst .
De volgende verbindingen werden gemaakt met behulp van de bovenstaande procedure van Voorbeeld 3, uitgaande 35 van het geschikte uitgangsamine met formule (XII) en het geschikte reagens met formule (X).
1 025933 - « » 50 CE-759901-01:_(+/-)-3- (l-indan-2-methyl-trans- diraethyl-piperidine-4-l-yl)benzamide 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (s, 1H) , 7,53-7,55 (m, 5 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 2H), 6,06 (brs, 1H), 5,69 (brs, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 4H), 2,02-2,04 (m, 1H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 0,75 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) -10 363,3.
CP-774878-01:_(+/-) -3- (1-imidazo [1,2-a] pyridin-2- ylmethyl-trans-3,4- dimethyl-piperidine-4-yl3-benzamide XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,03-8,05 (m, 1H), 7,76- 157,77 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 6,69-6,73 (m, 1H), 6,20 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 3,72 (Abq, ΔΑΒ = 38,2 Hz, J “ 14,1 Hz, 2H), 2,93-2,95 (m, 1H), 2,65-2,67 (m, 2H), 2,37-2,39 (m, 1H), 2,02-2,04 (m, 1H), 1,61-1,63 (m, 1H), 1,30 20 (s, 3H), 0,75 (d, J - 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 363,3.
CP-774879-01: (+/-)-3-{1-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]- trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl]-benzamide 25 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77-7,79 (m, 1H) , 7,52- 7,54 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,10- 7,13 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,05 (brs, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,85-2,88 (m, 1H), 2,34-2,74 (m, 8H), 2,05-2,07 (m, 1H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 0,74 (d, J = 7,05 30 Hz, 3H); MS (M+l) = 367,3.
CP-775356-01: (+/-)-3-{1-[2-(2-raethoxyfenyl)-ethyl]- trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl]-benzamide NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,78-7,79 (m, 1H) , 7,53-357,55 (m, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,14- 7,18 (m, 2H), 6,82-6, 88 (ra, 2H), 6,09 (brs, 1H) , 5,69 1025933 * · 51 (brs, 1Η), 3,81 (s, 3H), 232-2,89 (m, 9H), 2,02-2,07 (m, 1H), 1,65-1,68 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 0,75 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 367,3.
5 CP-775358-01: (+/-)-3-{1-[2-(3-raethoxyfenyl)-ethyl]- trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl}-benzamide XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,78-7,79 (m, 1H), 7,54- 7,56 (m, 1H), 7,44-7,47 (ra, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,16- 7,20 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,71-6,74 (m, 1H), 6,10 10 (brs, 1H), 5,70 (brs, 1H), 3,78 (s, 3H), 287-2,89 (m, 1H), 2,35-2,79 (m, 8H), 2,06-2,08 (m, 1H), 1,65-1,68 (ra, 1H), 1,33 (s, 3H), 0,75 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 367,3.
15 CP-777250-01: (+/-)-3-{trans-3,4-diraethyl-l-[2-(3- trifluormethylfenyl)ethyl]-piperidine-4-yl]-benzaraide XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77-7,78 (ra, 1H), 7,52- 7.54 (ra, 1H), 7,33-7,50 (ra, 6H), 6,05 (brs, 1H), 5,76 (brs, 1H), 276-2,89 (m, 3H), 2,51-2,66 (m, 4H), 2,29-2,44 20 (m, 2H), 2,02-2,07 (ra, 1H) , 1, 63-1, 67 (ra, 1H) , 1,32 (s, 3H), 0,71 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) - 405,2.
CP-777252-01: (+/-)-3-{1-[2-(4-cyanofenyl)-ethyl]- trans-3,4-diraethyl-piperldine-4-yl]-benzamide 25 XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,77-7,78 (m, 1H) , 7,52- 7.54 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,34-7,38 (ra, 1H), 7,27- 7,30 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 5,71 (brs, 1H), 284-2,88 (ra, 1H), 2,67-2,78 (ra, 2H), 2,43-2,62 (ra, 4H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,05-2,06 (m, 1H), 1,64-1,66 30 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 0,72 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 415,1, 417,1.
CP-781909-01:_(+/-) -3-{1- [2- (4-broorafenyl) -ethyl] - trans-3,4-diraethyl-piperidine-4-yl]-benzaraide 35 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77-7,78 (m, 1H) , 7,52- 7.54 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,34-7,38 (ra, 1H), 7,27- 1025933- « · 52 7,30 (πι, 2H), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 5,71 (brs, 1H), 284-2,88 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 2H), 2,43-2,62 , (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,05-2,06 (m, 1H), 1,64-1,66
' · ; (m, 1H) , 1,31 (s, 3H), 0,72 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS
i · 5 (M+l) 415,1, 417,1.
i I
CP-781910-01: (+/-)-3-{1-[2-(4-chloorfenyl)-ethyl]- trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl3-benzamide 10 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7, 77-7,78 (m, 1H), 7,52- 7.54 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,19- 7,23 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 5,73 (brs, 1H), 284-2,88 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 2H), 2,46-2,62 (m, 4H), 2,29-2,43 (m, 2H), 2,05-2,06 (m, 1H), 1,63-1,66
15 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 0,71 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS
(M+l) = 371,2.
CP-781911-01: (+/-)-3-{1-[2-(3-chloorfenyl)-ethyl]- trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl]-benzamide 20 XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,77-7,78 (m, 1H), 7,52- 7.55 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,06- 7,20 (m, 4H), 6,10 (brs, 1H), 5,75 (brs, 1H), 285-2,87 (m, 1H), 2,71-2,77 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 4H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,04-2,06 (m, 1H), 1,63-1,66 (m, 1H), 1,31 (s, 25 3H), 0,71 (d, J « 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 371,2.
CP-789545-01: (+/-)-3-(1-[2-(3-cyanofenyl)-ethyl]- trans-3,4-dimethyl-piperldine-4-yl]-benzamide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,76-7,78 (m, 1H), 7,50- 30 7,54 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 5,71 (brs, 1H), 274-2,87 (m, 3H), 2,49-2,64 (m, 4H), 2,28-2,43 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 1H), 1,63-1,66 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 0,68 (d, J = 7,05 Hz, 3H) ,· MS (M+l) = 362,2.
35 1025933 I · 53 CP-789546-01:_(+/-) -3-(1- [2- (2,6-dichloorfenyl) - ethyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl]-benzamide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,77-7,78 (m, 1H), 7,53- . 7,55 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,22- 5 7,25 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H), 6,10 (brs, 1H), 5,65 (brs, 1H), 3,08-3,14 (m, 2H), 2,93-2,95 (m, 1H), 2,70- 2,73 (m, 1H), 2,47-2,64 (m, 4H), 2,35-2,39 (m, 1H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,65-1,68 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,73 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) - 405,1, 407,1.
10 CP-789547-01:_(+/-) -3- [trans-3, 4-dimethyl-l- (2- pyridin-2-yl-ethyl)-piperidin-4-yl]-benzamide lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75-7,76 (m, 1H), 7,52- 7.56 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,16- 15 7,18 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,15 (brs, 1H), 5,81 (brs, 1H), 285-2,97 (m, 3H), 2,68-2,76 (ra, 2H), 2,60-2,61 (m, 2H), 2,39-2,61 (m, 2H), 2,39-2,42 (ra, 1H), 2,29-2,31 (m, 1H) , 2,02-2,04 (m, 1H), 1,61-1,64 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,67 (d, J = 6,61 Hz, 3H); MS (M+l) = 338,3.
20 CP-800324;_(+/-)-3-(1- (2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)- piperidine-4-yl-benzaraide XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,76-7,79 (m, 1H) , 7,52- 7.56 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,24-7,39 (m, 6H), 6,10 25 (brs, 1H), 5,73 (brs, 1H), 4,68-4,75 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 2H), 2,66-2,68 (m, 1H), 2,24-2,56 (m, 5H), 2,02-2,06 (m, 1H), 1,64-1,69 (ra, 1H), 1,34 (s, 3H), 0,77-0,80 (m, 3H); MS (M+l) = 353,3.
30 CP-800326-01:_(+/-) -3-(1- [3- (1-cyano-cyciohexyl) - propyl]-trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl]-benzamide *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,75-7,76 (m, 1H) , 7,52- 7,54 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 6,08 (brs, 1H), 5,68 (brs, 1H), 2.78-2,80 (m, 1H), 2,46-2,56 35 (m, 2H), 2,25-2,40 (ra, 4H), 2,02-2,04 (ra, 1H), 1,93-1,96 1025933 ! 4 r 54 (m, 1H), 1,45-1,72 (m, 11H), 1,30 (s, 3H), 1,12-1,21 (m, 3H), 0,71 (d, J = 7,05 Hz, 3H); MS (M+l) = 382,3.
VOORBEELD 4 5
Algemene procedure voor de bereidingen van verbindingen met formule (IX)
Aan een roerende oplossing van een verbinding met 10 formule (VII) in ethanol (0,1 M) werd bij kamertemperatuur triethylamine (3 equiv.) en het geschikte reagens met formule (XI) (1,2 equiv.) toegevoegd. Het resulterende mengsel wordt 1-5 uur verwarmd tot 80°C en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel wordt onder 15 verminderde druk geconcentreerd en het resulterende ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van flash chromato-grafie om de gewenste tertiaire aminen in 40-88% opbrengst te geven.
De volgende verbindingen werden gemaakt met behulp 20 van de bovenstaande procedure van Voorbeeld 4, uitgaande van het geschikte uitgangsamine met formule (VII) en het geschikte reagens met formule (X).
CP-853909-01: (+/-)-3-[1-(2-hydroxv-3-fenyl)-trans- 25 3,4-dimethyl-piperidine-4-yl-benzamide M (M+l) 367,4 CP-867708-10: (+)-3-[1-(2-hydroxy-indan-2-ylmethyl)- trans-3,4-dimethyl-piperidine-4-yl-benzamide 30 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77-7,78 (m, 1H), 7,52- 7,55 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,11- 7,20 (, 4H), 6,19 (brs, 1H), 5,97 (brs, 1H), 290-2,97 (m, 6H), 2,60-2,72 (m, 4H), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,03-2,08 (m, 1H), 1,64-1, 68 (m, 1H) , 1,34 (s, 3H) , 0,77 (d, J = 7,05 35 Hz, 3H); MS (M+l) = 379,2.
1025933 I » 55 CP-867708-10; (+)-3-[1-(2-hydroxy-indan-2-ylmethyl)- trans-3, 4-dimethyl-piperidine-4-yl-benzamide mesylaat Smeltpunt 137-139°C.
1025933-

Claims (5)

1. Verbinding met de formule (I) ' · , si ',v 5 V R· iX-R? 1° IJ XfT VL r’JC^ 15 b.· (» waarbij X H, halogeen of CN is; R1 en R2 samen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd een aan een fenylgroep geanelleer- 20 de carbocyclische groep of een ongesubstitueerde of gesubstitueerde carbocyclische groep vormen; R3 en R5 beide waterstof zijn; R4 OH, CH2OH, NH2CHCOCH3 of CN is; η 1, 2 of 3 is; en
25 R6 en R7 beide methyl zijn.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 en R2 samen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd een indaanringsysteem, een cyclobutaan-, cyclo-pentaan- of cyclohexaangroep vormen.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 en R2 samen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd een cyclobutaangroep vormen welke is gesubstitueerd met een fenylgroep, waarbij voornoemde fenylgroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 35 één of meer R12-groepen, 1025933 Ί waarbij de R12 groepen onafhankelijk worden gekozen uit H, R13, R16, -C1-C4 alkyl die eventueel één of twee onverzadigde bindingen bevat, halogeen, -OR13, -N02, -CN, -C3-C6 cycloalkyl, aryl, gesubstitu-5 eerd aryl, waarbij genoemde aryl of gesubstitueerde aryl onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met 1-3 R18 groepen, -C(R4)(Ci-C4 alkyl) (C1-C4 alkyl) waarbij genoemde alkylgroepen een C3-C7 carbocycli-sche ring kunnen vormen, - (CH2) V~NR13R14,
10 NR13C(=0)R14, -C(=0)NR13R14, -0C(=0)R13, -C(=0)0R13, - C (=0) R13, -NR13C(=0)0R14, -NR13C(=0)NR14R15, NR13S(=0)2R14, -NR17S(=0)2NR13R14 en -S(=0)2R13, elke R13, R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit H, -C1-C4 alkyl, -(C2-C4 alkyl) -0- (Ci-C4-alkyl), 15 - (CH2) v-NR16R17, of een 4- tot 7-ledige heterocycli sche groep zijn; of R13 en R14 indien in -NR13R14, eventueel kunnen zijn verbonden om een 4 tot 6-ledige heterocyclische groep te vormen, welke heterocyclische groep eventu-20 eel 1 tot 3 verdere heterodelen gekozen uit N, S, O en -C(=0) omvat; R16 en R17 elk onafhankelijk H, -Ci-Cc alkyl zijn of samen een 4- tot 7-ledige heterocyclische groep kunnen vormen;
25 R18 H, F, Cl, -OH, -C1-C4 alkyl, " -C=N, -NR13C(=0)R14, -C(=0)NR13R14, -0(Ci-C4).alkyl, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl) (C1-C4 alkyl), -(CH2)n0H, - (CH2) n-C=N, -(CH2)n-NR13C(=0)R14, - (CH2) „-C (=0) nr13r14 , - (CH2) n-0 (C1-C4) alkyl, -(CH2)„-NH2, - (CH2) n-NH (Ci-C, 30 alkyl) of - (CH2)n-N (C1-C4 alkyl) (C1-C4 alkyl) is; en v een geheel getal gekozen uit 2, 3, 4 en 5 is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3, waarbij R4 OH is.
5. Verbinding welke ( + )-3-[1-(2-hydroxy-indan-2-35 ylmethyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin-4-yl]- benzamide is. 1025933
NL1025933A 2003-04-14 2004-04-13 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren. NL1025933C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46265103P 2003-04-14 2003-04-14
US46265103 2003-04-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1025933A1 NL1025933A1 (nl) 2004-10-18
NL1025933C2 true NL1025933C2 (nl) 2005-11-23

Family

ID=33159858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025933A NL1025933C2 (nl) 2003-04-14 2004-04-13 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20040204453A1 (nl)
EP (1) EP1615643A1 (nl)
JP (1) JP2006522792A (nl)
AR (1) AR044016A1 (nl)
BR (1) BRPI0409436A (nl)
CA (1) CA2522214A1 (nl)
CL (1) CL2004000695A1 (nl)
DO (1) DOP2004000876A (nl)
GT (1) GT200400064A (nl)
MX (1) MXPA05011018A (nl)
NL (1) NL1025933C2 (nl)
PA (1) PA8600001A1 (nl)
PE (1) PE20050416A1 (nl)
TW (1) TW200423934A (nl)
UY (1) UY28263A1 (nl)
WO (1) WO2004089370A1 (nl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1440059E (pt) * 2001-10-22 2008-05-16 Pfizer Prod Inc Derivados do 3-azabiciclo(3.1.0)hexano como antagonistas de receptores opióides
US7381721B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds
EP1615894A2 (en) 2003-04-14 2006-01-18 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo 3.2.1 octane derivatives
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
AR057061A1 (es) * 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
MY145633A (en) * 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI409067B (zh) * 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
EP2185553B1 (en) * 2007-08-27 2012-06-27 Theravance, Inc. Amidoalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
ATE502939T1 (de) * 2007-08-27 2011-04-15 Theravance Inc Disubstituierte alkyl-8-azabicycloä3.2.1üoktan- verbindungen als mu-opioid-rezeptorantagonisten
EP2195313B1 (en) * 2007-08-27 2014-04-02 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
WO2013086496A2 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Research Triangle Institute 1-substituted 4-arylpiperazine as kappa opioid receptor antagonists
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
EP3250163B1 (en) 2015-01-27 2023-07-12 Medivance Incorporated Medical pad for thermotherapy
MX2019000735A (es) 2016-09-16 2019-12-02 Res Triangle Inst Antagonistas opioides kappa de tetrahidroisoquinolina.
EP3555072A1 (en) * 2016-12-16 2019-10-23 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain
US10836728B2 (en) 2017-01-17 2020-11-17 Mebias Discovery, Inc. Substituted 3-dialkylaminomethyl-piperidin-4-yl-benzamides and methods of making and using same
AU2018236130A1 (en) * 2017-03-12 2019-09-19 Xiaodong Wang Polycyclic amines as opioid receptor modulators
US11584765B2 (en) 2017-03-12 2023-02-21 Ecstasy LLC Polycyclic amines as sigma receptor modulators
CA3188131A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Ecstasy LLC Polycyclic amines for opioid receptor modulation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
GB9912411D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1513813B1 (en) * 2002-05-30 2005-11-02 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7381721B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
UY28263A1 (es) 2004-11-30
US20050032837A1 (en) 2005-02-10
US20040204453A1 (en) 2004-10-14
BRPI0409436A (pt) 2006-04-18
PA8600001A1 (es) 2004-12-16
NL1025933A1 (nl) 2004-10-18
CL2004000695A1 (es) 2005-02-04
MXPA05011018A (es) 2005-12-12
JP2006522792A (ja) 2006-10-05
PE20050416A1 (es) 2005-06-13
GT200400064A (es) 2004-11-30
AR044016A1 (es) 2005-08-24
TW200423934A (en) 2004-11-16
WO2004089370A1 (en) 2004-10-21
DOP2004000876A (es) 2004-10-15
EP1615643A1 (en) 2006-01-18
CA2522214A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1025933C2 (nl) 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren.
USRE40838E1 (en) 2-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
CA2398794C (en) 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists
JP6535687B2 (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキルおよびアリール誘導体
JP3056321B2 (ja) ピペリジン誘導体
US7049335B2 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives
TW201004941A (en) Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
FR2723091A1 (fr) Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
EP1797076A1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP4458853B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
US20020016337A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP2013508384A (ja) アルファアドレナリン受容体モジュレーター
JP2569088B2 (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
ZA200308634B (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders.
EP0626373B1 (en) Quinazolinone derivatives
TW200829565A (en) Pyrrole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2006033632A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I
JP2004509106A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
CZ20033089A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
JP4087337B2 (ja) キナゾリノン誘導体
DE102015011861B4 (de) Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体
WO2000025782A1 (en) Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TW200524908A (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050722

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20081101