JP2569088B2 - 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 - Google Patents
塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な塩基性置換フエニルアセトニトリ
ル、その製造法及び該物質を含有している医薬に関す
る。
ル、その製造法及び該物質を含有している医薬に関す
る。
多くの文献（DEPS1544810、1493904、DEOS1593921、1
643429、EPOS147707、64158、157206、DEOS3538063、35
37715、EPOS180810、ダーウエントNo.86−078808/12及
び85−226650/37に示される日本公報及びUSPS4593042）
に塩基性置換フエニルアセトニトリルが記載されてい
る。そのうちカルシウル拮抗作用によつて、下記のベラ
パミル（Ｘ＝Ｈ）及びガロパミル（Ｘ＝OCH3） が、冠動脈性心疾患及び高血圧の治療に推奨されてい
る。
643429、EPOS147707、64158、157206、DEOS3538063、35
37715、EPOS180810、ダーウエントNo.86−078808/12及
び85−226650/37に示される日本公報及びUSPS4593042）
に塩基性置換フエニルアセトニトリルが記載されてい
る。そのうちカルシウル拮抗作用によつて、下記のベラ
パミル（Ｘ＝Ｈ）及びガロパミル（Ｘ＝OCH3） が、冠動脈性心疾患及び高血圧の治療に推奨されてい
る。
ベラパミルの分子に関しては、化学構造と生理作用の
関係について種々の報告がなされている（アルツナイミ
ツテル・フオルシユング/Drug Res.5（1981）773）。こ
の構造対作用の考察及び実験結果から、マンホールド
（ドラツグズ・オブ・ツデイ20（２）、69−90（198
4））はベラパミル分子において両方のアリール基は生
理作用のため不可欠のものと証明している。
関係について種々の報告がなされている（アルツナイミ
ツテル・フオルシユング/Drug Res.5（1981）773）。こ
の構造対作用の考察及び実験結果から、マンホールド
（ドラツグズ・オブ・ツデイ20（２）、69−90（198
4））はベラパミル分子において両方のアリール基は生
理作用のため不可欠のものと証明している。
前記特許明細書に記載の化合物は、いずれも塩基性窒
素が低分子アルキル基により、そしてこの窒素の右方で
アラルキル基により置換されていることにより優れてい
る。塩基性窒素とアリール基は少なくとも２個の炭素原
子により隔離されており、これは部分水素化２環芳香族
又は複素環式芳香族の置換基（例えばテトラヒドロナフ
チル環又はイソクロマン環）の一部あるいは１個の環
（例えばピペリジン環）の部分であつてもよい。
素が低分子アルキル基により、そしてこの窒素の右方で
アラルキル基により置換されていることにより優れてい
る。塩基性窒素とアリール基は少なくとも２個の炭素原
子により隔離されており、これは部分水素化２環芳香族
又は複素環式芳香族の置換基（例えばテトラヒドロナフ
チル環又はイソクロマン環）の一部あるいは１個の環
（例えばピペリジン環）の部分であつてもよい。
ベラパミルの他の変種（例えばDEOS2509797及び24605
93参照）は、本質的な構造要素としてフエネチルアミノ
側鎖を有する。
93参照）は、本質的な構造要素としてフエネチルアミノ
側鎖を有する。
本発明者らは、特許請求の範囲第１項に示す新規な塩
基性置換フエニルアセトニトリル誘導体が、フエナルキ
ル側鎖中のアリール基を欠くにもかかわらず、優れた活
性を有することを見出した。
基性置換フエニルアセトニトリル誘導体が、フエナルキ
ル側鎖中のアリール基を欠くにもかかわらず、優れた活
性を有することを見出した。
R1ないしR3のためのハロゲン原子として特に好ましい
ものはＦ及びClである。R1ないしR3のアルキル基及びア
ルコキシ基として好ましいものは、１〜２個の炭素原子
を有するものである。好ましいニトロ化合物及びトリフ
ルオルメチル化合物は、ニトロ基ないしはトリフルオル
メチル基を１個有するものである。R4は６個までの炭素
原子を有するものが好ましい。
ものはＦ及びClである。R1ないしR3のアルキル基及びア
ルコキシ基として好ましいものは、１〜２個の炭素原子
を有するものである。好ましいニトロ化合物及びトリフ
ルオルメチル化合物は、ニトロ基ないしはトリフルオル
メチル基を１個有するものである。R4は６個までの炭素
原子を有するものが好ましい。
特に重要な化合物は例えば下記のもの（対掌体を含
む）である。
む）である。
５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕アミノ−
２−（3,4,5−トリメトキフエニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチ
ル）〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロピル−バレ
ロニトリル ５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン−１
−イル）エチル〕｝アミノ−２−（3,4,5−トリメトキ
シフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル ５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン−１
−イル）エチル〕｝アミノ−２−フエニル−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル。
２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕アミノ−
２−（3,4,5−トリメトキフエニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチ
ル）〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロピル−バレ
ロニトリル ５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン−１
−イル）エチル〕｝アミノ−２−（3,4,5−トリメトキ
シフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル ５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン−１
−イル）エチル〕｝アミノ−２−フエニル−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル。
生理的に容認される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、くえん
酸及びフマル酸である。
硫酸、燐酸、酢酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、くえん
酸及びフマル酸である。
新規化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有する
ので、種々の光学的対掌体として存在する。したがつて
式Ｉの化合物は光学的活性形又はラセミ組成物として製
造できる。化合物Ｉのラセミ体は常法により、例えばジ
アステレオマー塩を分別結晶又はカラムクロマトグラフ
イにより、その光学的対掌体に分割することができる。
ジアステレオマー塩は、化合物Ｉを不斉酸と反応させて
製造することができる。対掌体は光学活性の原料物質を
使用することによつても得られる。
ので、種々の光学的対掌体として存在する。したがつて
式Ｉの化合物は光学的活性形又はラセミ組成物として製
造できる。化合物Ｉのラセミ体は常法により、例えばジ
アステレオマー塩を分別結晶又はカラムクロマトグラフ
イにより、その光学的対掌体に分割することができる。
ジアステレオマー塩は、化合物Ｉを不斉酸と反応させて
製造することができる。対掌体は光学活性の原料物質を
使用することによつても得られる。
本発明の化合物は、 （ａ） 次式 （R1ないしR4は後記の意味を有する）のフエニルアセト
ニトリルを次式 （R5、R6及びｎは後記の意味を有し、Ｚは脱離である）
のアミンと反応させるか、 （ｂ） 次式 （R1ないしR3、R5、R6及びｎは後記の意味を有する）の
塩基性置換フエニルアセトニトリルを次式 R4−Ｚ Ｖ （R4は後記の意味を有し、Ｚは脱離基である）の化合物
と反応させるか、 （ｃ） 次式 （R1ないしR3は後記の意味を有する）のフエニルアセト
ニトリルを式IIIのアミン及び式Ｖの化合物と反応させ
るか、 （ｄ） 次式 （R1ないしR4及びｎは後記の意味を有し、Ｚは脱離基で
ある）のフエニルアセトニトリルを次式 （R5及びR6は後記の意味を有する）のアルキルアミンと
反応させるか、 （ｅ） 次式 又は （R1ないしR6及びｎは後記の意味を有する）のフエニル
アセトニトリルを次式 R6−Ｚ（XI）又はR5−Ｚ（XII） （R5及びR6は後記の意味を有し、Ｚは脱離基であり、R5
＝Ｈである場合を除く）の化合物と反応させるか、 （ｆ） R5及びR6が窒素原子と結合するCH2基を含有す
るときは、式IX又はＸのフエニルアセトニトリルを次式 R7−CHO（XIII）又はR8−CHO（XIV） （R7及びR8はR7−CH2がR5と同じでR8−CH2がR6と同じに
なるように定義される）のアルデヒドと還元条件下で反
応させるか、 （ｇ） 次式 （R1ないしR4及びｎは前記の意味を有する）のアルデヒ
ドを式VIIIのアルキルアミンと還元条件下で反応させる
か、 （ｈ） 次式 （R1ないしR4及びｎは後記の意味を有する）のジニトリ
ルを式VIIIのアルキルアミンの存在下で還元するか、 （ｉ） 次式 R7−CN（XVII）又はR8−CN（XVIII） （R7及びR8は前記の意味を有し、ただしR7はＨでないも
のとする）のニトリルを式IX又はＸのフエニルアセトニ
トリルと共に水素化するか、又は （ｊ） R6が窒素原子と結合するCH2基を含有するとき
は、次式 （R1ないしR4及びｎは後記の意味を有する）のフエニル
アセトニトリルを式XVIIIのニトリルの存在下に水素化
し、 得られた化合物にR5がＨである場合はC1〜C4−アルキ
ル基を導入してもよく、そして生成物を所望により生理
的に容認される酸を用いて塩にすることにより製造でき
る。
ニトリルを次式 （R5、R6及びｎは後記の意味を有し、Ｚは脱離である）
のアミンと反応させるか、 （ｂ） 次式 （R1ないしR3、R5、R6及びｎは後記の意味を有する）の
塩基性置換フエニルアセトニトリルを次式 R4−Ｚ Ｖ （R4は後記の意味を有し、Ｚは脱離基である）の化合物
と反応させるか、 （ｃ） 次式 （R1ないしR3は後記の意味を有する）のフエニルアセト
ニトリルを式IIIのアミン及び式Ｖの化合物と反応させ
るか、 （ｄ） 次式 （R1ないしR4及びｎは後記の意味を有し、Ｚは脱離基で
ある）のフエニルアセトニトリルを次式 （R5及びR6は後記の意味を有する）のアルキルアミンと
反応させるか、 （ｅ） 次式 又は （R1ないしR6及びｎは後記の意味を有する）のフエニル
アセトニトリルを次式 R6−Ｚ（XI）又はR5−Ｚ（XII） （R5及びR6は後記の意味を有し、Ｚは脱離基であり、R5
＝Ｈである場合を除く）の化合物と反応させるか、 （ｆ） R5及びR6が窒素原子と結合するCH2基を含有す
るときは、式IX又はＸのフエニルアセトニトリルを次式 R7−CHO（XIII）又はR8−CHO（XIV） （R7及びR8はR7−CH2がR5と同じでR8−CH2がR6と同じに
なるように定義される）のアルデヒドと還元条件下で反
応させるか、 （ｇ） 次式 （R1ないしR4及びｎは前記の意味を有する）のアルデヒ
ドを式VIIIのアルキルアミンと還元条件下で反応させる
か、 （ｈ） 次式 （R1ないしR4及びｎは後記の意味を有する）のジニトリ
ルを式VIIIのアルキルアミンの存在下で還元するか、 （ｉ） 次式 R7−CN（XVII）又はR8−CN（XVIII） （R7及びR8は前記の意味を有し、ただしR7はＨでないも
のとする）のニトリルを式IX又はＸのフエニルアセトニ
トリルと共に水素化するか、又は （ｊ） R6が窒素原子と結合するCH2基を含有するとき
は、次式 （R1ないしR4及びｎは後記の意味を有する）のフエニル
アセトニトリルを式XVIIIのニトリルの存在下に水素化
し、 得られた化合物にR5がＨである場合はC1〜C4−アルキ
ル基を導入してもよく、そして生成物を所望により生理
的に容認される酸を用いて塩にすることにより製造でき
る。
反応（ａ）は例えば次のように行われる。式IIのCH酸
性フエニルアセトニトリルを不活性溶剤中で塩基により
金属化したのち、式IIIの化合物と反応させる。場合に
よつては化合物IIと化合物IIIの溶液に塩基を添加して
もよい。塩基としては、アルカリ金属の水素化物、水酸
化物、アルコラート、アミド又は金属有機化合物が用い
られ、ナトリウムアミドの粉末又は懸濁液、水酸化カリ
ウム粉末、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピル
アミドを使用することが好ましい。
性フエニルアセトニトリルを不活性溶剤中で塩基により
金属化したのち、式IIIの化合物と反応させる。場合に
よつては化合物IIと化合物IIIの溶液に塩基を添加して
もよい。塩基としては、アルカリ金属の水素化物、水酸
化物、アルコラート、アミド又は金属有機化合物が用い
られ、ナトリウムアミドの粉末又は懸濁液、水酸化カリ
ウム粉末、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピル
アミドを使用することが好ましい。
反応のための溶剤としては、芳香族及び脂肪族の炭化
水素が適するが、高沸点の脂肪族エーテル及び２極性中
性溶剤も適する。トルオール中の操作が好ましい。
水素が適するが、高沸点の脂肪族エーテル及び２極性中
性溶剤も適する。トルオール中の操作が好ましい。
反応（ａ）は相転換触媒法によつても実施できる。触
媒としては四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、
クラウンエーテル、ポリエチレングリコール−ジアルキ
ルエーテル（例えばPEG600−ジブチルエーテル）、トリ
ス−（3,6−ジオキサヘプチル）−アミン（TDA−１）な
どが用いられる。
媒としては四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、
クラウンエーテル、ポリエチレングリコール−ジアルキ
ルエーテル（例えばPEG600−ジブチルエーテル）、トリ
ス−（3,6−ジオキサヘプチル）−アミン（TDA−１）な
どが用いられる。
反応温度は使用塩基によつて異なるが、例えばブチル
リチウムの場合は０〜−100℃、ナトリウムアミドの場
合は好ましくは50〜150℃で操作する。
リチウムの場合は０〜−100℃、ナトリウムアミドの場
合は好ましくは50〜150℃で操作する。
脱離基Ｚとしては、例えばCl、Br、硫酸エステル基、
トシレート基、メシレート基又はトリフレート基が適す
る。
トシレート基、メシレート基又はトリフレート基が適す
る。
化合物IVから本発明の化合物への反応（ｂ）は、
（ａ）法と同様に行われる。反応関与体としては式Ｖの
アルカン誘導体が用いられ、その脱離基は前記と同じ意
味を有する。
（ａ）法と同様に行われる。反応関与体としては式Ｖの
アルカン誘導体が用いられ、その脱離基は前記と同じ意
味を有する。
方法（ｃ）において、化合物III、Ｖ及びVIの添加は
任意の順序で行われ、中間生成物の単離は省略してよ
い。
任意の順序で行われ、中間生成物の単離は省略してよ
い。
方法（ｄ）は、反応関与体を好ましくは120〜180℃に
加熱することにより簡単に行われる。溶剤を使用するこ
ともできるが、これは必要ではない。方法（ｅ）も同様
である。Ｚとしては、いずれの場合もハロゲン好ましく
はCl及びBrが好適であるが、メシレート基及びトシレー
ト基も適する。
加熱することにより簡単に行われる。溶剤を使用するこ
ともできるが、これは必要ではない。方法（ｅ）も同様
である。Ｚとしては、いずれの場合もハロゲン好ましく
はCl及びBrが好適であるが、メシレート基及びトシレー
ト基も適する。
反応（ｄ）及び（ｅ）は、好ましくは２極性中性溶
剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又は
ヘキサメチル燐酸トリアミドの中で、酸結合剤例えば無
水炭酸カリウム又はトリエチルアミンを添加して行われ
る。酸結合剤としては過剰のアミン（式VIII、IX又は
Ｘ）を使用できる。反応温度は室温ないし120℃であ
り、70〜100℃で反応を行うことが好ましい。
剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又は
ヘキサメチル燐酸トリアミドの中で、酸結合剤例えば無
水炭酸カリウム又はトリエチルアミンを添加して行われ
る。酸結合剤としては過剰のアミン（式VIII、IX又は
Ｘ）を使用できる。反応温度は室温ないし120℃であ
り、70〜100℃で反応を行うことが好ましい。
方法（ｆ）及び（ｇ）の場合は、式XIII、XIV又はXV
のアルデヒドを式VIII、IX又はＸのアミンと、還元条件
下で縮合反応させる。
のアルデヒドを式VIII、IX又はＸのアミンと、還元条件
下で縮合反応させる。
溶剤としては、脂肪族又は芳香族の炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、エーテル、アルコール又は低級脂肪酸が
用いられ、反応温度は０〜150℃好ましくは20〜70℃で
ある。
ン化炭化水素、エーテル、アルコール又は低級脂肪酸が
用いられ、反応温度は０〜150℃好ましくは20〜70℃で
ある。
還元剤としては水素が、触媒例えばPtO2、Pd/C、ニツ
ケル触媒、コバルト触媒、発生期の水素（金属と酸から
得られる）、金属水素化物錯体（例えばNaBH4）又は水
素化物供与体（例えば蟻酸）の存在下に用いられる。還
元を触媒の存在下で行うときは、大気圧下で操作するこ
とが好ましい。
ケル触媒、コバルト触媒、発生期の水素（金属と酸から
得られる）、金属水素化物錯体（例えばNaBH4）又は水
素化物供与体（例えば蟻酸）の存在下に用いられる。還
元を触媒の存在下で行うときは、大気圧下で操作するこ
とが好ましい。
化合物Ｘのメチル化は、ロイカルト−ワラツハ法によ
りホルムアルデヒド／蟻酸を用いて行うこともできる。
りホルムアルデヒド／蟻酸を用いて行うこともできる。
アルキルアミンVIIIの存在下のジニトリルXVIの還元
（反応ｈ及びｍではR5はＨでよい）、ならびに式IX又は
Ｘのフエニルアセトニトリルの存在下の式XVII又はXVII
Iのニトリルの還元（反応ｉ及びｊ）は、好ましくは貴
金属触媒特にPd/Cを使用する触媒水素化として行われ
る。反応温度は30〜80℃好ましくは60℃である。反応は
常圧又は６バールまでの加圧で行われる。溶剤として
は、低級アルコール、酢酸又は芳香族炭化水素、好まし
くは低級脂肪族アルコール例えばエタノールが用いられ
る。使用アミンに対し0.1〜10重量％のPd/C触媒が必要
であり、この場合の触媒は炭素上に１〜10重量％のPdを
含有する。
（反応ｈ及びｍではR5はＨでよい）、ならびに式IX又は
Ｘのフエニルアセトニトリルの存在下の式XVII又はXVII
Iのニトリルの還元（反応ｉ及びｊ）は、好ましくは貴
金属触媒特にPd/Cを使用する触媒水素化として行われ
る。反応温度は30〜80℃好ましくは60℃である。反応は
常圧又は６バールまでの加圧で行われる。溶剤として
は、低級アルコール、酢酸又は芳香族炭化水素、好まし
くは低級脂肪族アルコール例えばエタノールが用いられ
る。使用アミンに対し0.1〜10重量％のPd/C触媒が必要
であり、この場合の触媒は炭素上に１〜10重量％のPdを
含有する。
この反応及び出発物質の製造については、DEPS115481
0、1493904、1158083、2059923、DEOS2263527、DEPS263
1222、DEOS3034221、EP165322、64148及び47888各明細
書が参照される。
0、1493904、1158083、2059923、DEOS2263527、DEPS263
1222、DEOS3034221、EP165322、64148及び47888各明細
書が参照される。
式Ｉの化合物及びその生理的に容認される酸付加塩
は、価値ある薬理作用を有する。本物質は強いCa拮抗作
用剤として末梢血管及び中枢血管に拡張作用し、また
脳、末梢器官（例えば心臓及び腎臓）及び血管を、Ca供
給の上昇又はCaの過剰提供による障害例えば低酸素症又
は乏血症から保護する作用をする。また本物質は胃分泌
を抑制して、細胞保護及び抗潰瘍の作用を有し、気管支
筋肉の痙れんを防止し又は緩和する。
は、価値ある薬理作用を有する。本物質は強いCa拮抗作
用剤として末梢血管及び中枢血管に拡張作用し、また
脳、末梢器官（例えば心臓及び腎臓）及び血管を、Ca供
給の上昇又はCaの過剰提供による障害例えば低酸素症又
は乏血症から保護する作用をする。また本物質は胃分泌
を抑制して、細胞保護及び抗潰瘍の作用を有し、気管支
筋肉の痙れんを防止し又は緩和する。
そのほか本物質は強い抗セロトニン作用を示す。セロ
トニンは中枢血管及び末梢血管の痙れん発生、ならびに
血管閉塞に導く血小板凝集に関与することが知られてお
り、その場合臨床像によるとCaイオンによる刺激の意義
が重要である。そのような疾患には、Ca拮抗剤もセロト
ニン拮抗剤も用いられる。それゆえ両者の作用原理を１
分子構造中に併有することが、治療価値を高いものにす
る。
トニンは中枢血管及び末梢血管の痙れん発生、ならびに
血管閉塞に導く血小板凝集に関与することが知られてお
り、その場合臨床像によるとCaイオンによる刺激の意義
が重要である。そのような疾患には、Ca拮抗剤もセロト
ニン拮抗剤も用いられる。それゆえ両者の作用原理を１
分子構造中に併有することが、治療価値を高いものにす
る。
したがつて本発明の化合物は、心血管系疾患特に冠動
脈性心疾患、血管痙れん、大脳乏血、高圧症及び循環シ
ヨツクの処置に適する。さらに本物質は、胃及び十二指
腸の潰瘍、ならびに喘息性疾患の予防及び治療に使用で
きる。
脈性心疾患、血管痙れん、大脳乏血、高圧症及び循環シ
ヨツクの処置に適する。さらに本物質は、胃及び十二指
腸の潰瘍、ならびに喘息性疾患の予防及び治療に使用で
きる。
本化合物は普通のように経口的又は非経口的に投与さ
れる。用量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与方
式によつて異なるが、普通は１日の用量は、非経口投与
において体重1kgにつき約0.05〜10mgである。普通の場
合の用量は経口で１〜5mg/kg、非経口で0.05〜0.25mg/k
gである。
れる。用量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与方
式によつて異なるが、普通は１日の用量は、非経口投与
において体重1kgにつき約0.05〜10mgである。普通の場
合の用量は経口で１〜5mg/kg、非経口で0.05〜0.25mg/k
gである。
本化合物の有効性は下記の試験により確認された。
ａ）カルシウムチャンネルへの結合 モルモツト骨格筋の膜試料における特殊な（Ｓ）−3H
−デバパミル結合の抑剤。
−デバパミル結合の抑剤。
ｂ）セロトニン−S2−受容体への結合 ラツトの大脳皮質の膜試料における特殊な3H−ケタン
セリン結合の抑制。
セリン結合の抑制。
膜均質化物を、供試物質の増加する濃度（10-10〜10
-6M）及び1nMの放射性配位子（（Ｓ）−3H−デバパミル
及び3H−ケタンセリン）の固定濃度において、室温で60
分間保温した。次いで結合された及び遊離の放射性配位
子をガラス繊維器上で過して分離し、器上に残留
する放射性配位子の量を、液体シンチレーション測定に
より測定した。３倍の量で２つの実験を行つた。
-6M）及び1nMの放射性配位子（（Ｓ）−3H−デバパミル
及び3H−ケタンセリン）の固定濃度において、室温で60
分間保温した。次いで結合された及び遊離の放射性配位
子をガラス繊維器上で過して分離し、器上に残留
する放射性配位子の量を、液体シンチレーション測定に
より測定した。３倍の量で２つの実験を行つた。
競合常数（nMのKi値）を、ムンソン及びロードバード
のプログラム・リガンド（アノリテイカル・バイオケミ
ストリー107、220、1980）によるIBM計算器による非線
状回帰分析により算出した。
のプログラム・リガンド（アノリテイカル・バイオケミ
ストリー107、220、1980）によるIBM計算器による非線
状回帰分析により算出した。
下記表に示すように、カルシムウチャンネル結合及び
セロトニン−S2−受容体結合の試験における本発明の化
合物の競合常数は、比較物質であるベラパミルのそれよ
り低い。したがつて本発明の物質のカルシウムチャンネ
ルへの親和性は14倍まで、そしてセロトニン−S2−受容
体へのそれは63倍まで高い。
セロトニン−S2−受容体結合の試験における本発明の化
合物の競合常数は、比較物質であるベラパミルのそれよ
り低い。したがつて本発明の物質のカルシウムチャンネ
ルへの親和性は14倍まで、そしてセロトニン−S2−受容
体へのそれは63倍まで高い。
本発明の化合物は普通の製剤、例えば錠剤、糖衣錠、
溶液、乳化液、散剤、カプセル剤又は貯留剤として適用
され、その製造には普通の製剤補助物質ならびに製剤法
が用いられる。例えば錠剤は有効物質を既知の補助物
質、例えば不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カ
ルシウム又は乳糖、崩壊剤例えばとうもろこし殿粉又は
アルギン酸、結合剤例えば殿分又はゼラチン、滑沢剤例
えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は貯
留効果を与える剤例えばカルボキシポリメチレン、カル
ボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレ
ート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより製造され
る。
溶液、乳化液、散剤、カプセル剤又は貯留剤として適用
され、その製造には普通の製剤補助物質ならびに製剤法
が用いられる。例えば錠剤は有効物質を既知の補助物
質、例えば不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カ
ルシウム又は乳糖、崩壊剤例えばとうもろこし殿粉又は
アルギン酸、結合剤例えば殿分又はゼラチン、滑沢剤例
えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は貯
留効果を与える剤例えばカルボキシポリメチレン、カル
ボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレ
ート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより製造され
る。
錠剤は多層構造であつてもよい。糖衣錠は、錠剤と同
様にして製造された心粒子を、糖衣に普通に用いられる
剤例えばコリドン又はシエラツク、アラビヤゴム、タル
ク、二酸化チタン又はしよ糖を用いて被覆することによ
り製造できる。貯留効果を与えるため又は配合禁忌を避
けるため、心粒子も多層にすることができる。糖衣も貯
留効果を与えるため多層にすることができ、その場合は
錠剤の場合と同じ補助物質が用いられる。
様にして製造された心粒子を、糖衣に普通に用いられる
剤例えばコリドン又はシエラツク、アラビヤゴム、タル
ク、二酸化チタン又はしよ糖を用いて被覆することによ
り製造できる。貯留効果を与えるため又は配合禁忌を避
けるため、心粒子も多層にすることができる。糖衣も貯
留効果を与えるため多層にすることができ、その場合は
錠剤の場合と同じ補助物質が用いられる。
本発明の有効物質ないしは有効物質組合せ物の溶液
は、甘味料例えばサツカリン、シクラメート、グリセリ
ン又はしよ糖、ならびに香味改善剤例えば芳香物質例え
ばワニリン又はオレンジエキスを含有しうる。これはそ
のほか懸濁助剤又は濃化剤、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、湿潤剤例えば脂肪アルコールとエ
チレンオキシドの縮合生成物、又は保護物質例えばｐ−
オキシ安息香酸エステルを含有しうる。
は、甘味料例えばサツカリン、シクラメート、グリセリ
ン又はしよ糖、ならびに香味改善剤例えば芳香物質例え
ばワニリン又はオレンジエキスを含有しうる。これはそ
のほか懸濁助剤又は濃化剤、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、湿潤剤例えば脂肪アルコールとエ
チレンオキシドの縮合生成物、又は保護物質例えばｐ−
オキシ安息香酸エステルを含有しうる。
注射液は常法により、例えば保存剤例えばｐ−オキシ
安息香酸エステル又は安定剤例えばコンプレクソンを添
加して製造され、そして注入瓶又はアンプルに充填され
る。
安息香酸エステル又は安定剤例えばコンプレクソンを添
加して製造され、そして注入瓶又はアンプルに充填され
る。
有効物質を含有するカプセル剤は、例えば有効物質な
いしは有効物質組合せ物を不活性賦形剤例えば乳糖又は
ソルビツトと混合し、これをゼラチンカプセルに封入す
ることにより製造される。
いしは有効物質組合せ物を不活性賦形剤例えば乳糖又は
ソルビツトと混合し、これをゼラチンカプセルに封入す
ることにより製造される。
座薬は、例えば有効物質ないしは有効物質組合せ物を
賦形剤例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又は
その誘導体と混合することにより製造できる。
賦形剤例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又は
その誘導体と混合することにより製造できる。
実施例１ ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキキル）エチ
ル〕アミノ−２−（３−メトキシフエニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル トリオール100ml中のα−イソプロピル−３−メトキ
シフエニル−アセトニトリル18.9g（0.1モル）及びＮ−
（３−クロルプロピル）−Ｎ−メチル−２−シクロヘキ
シルエチルアミン21.8g（0.1モル）の溶液を、撹拌しな
がら85℃に加熱する。次いでナトリウムアミドの50％ト
ルオール懸濁液8g（0.1モル）を２時間かけて滴加し、
混合物を85℃で15分間撹拌し、冷後氷水200mlを添加す
る。トルオール層を分離し、水で２回洗浄したのちトル
オールを真空で留去する。油状残留物をエタノール150m
lに溶解し、イソプロパノール性塩酸を添加する。沈殿
した塩酸塩を吸引過し、イソプロパノール200mlから
再結晶すると、融点144〜145℃の塩酸塩が34.6g（85
％）得られる。
ル〕アミノ−２−（３−メトキシフエニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル トリオール100ml中のα−イソプロピル−３−メトキ
シフエニル−アセトニトリル18.9g（0.1モル）及びＮ−
（３−クロルプロピル）−Ｎ−メチル−２−シクロヘキ
シルエチルアミン21.8g（0.1モル）の溶液を、撹拌しな
がら85℃に加熱する。次いでナトリウムアミドの50％ト
ルオール懸濁液8g（0.1モル）を２時間かけて滴加し、
混合物を85℃で15分間撹拌し、冷後氷水200mlを添加す
る。トルオール層を分離し、水で２回洗浄したのちトル
オールを真空で留去する。油状残留物をエタノール150m
lに溶解し、イソプロパノール性塩酸を添加する。沈殿
した塩酸塩を吸引過し、イソプロパノール200mlから
再結晶すると、融点144〜145℃の塩酸塩が34.6g（85
％）得られる。
実施例２ ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−デシル）〕アミノ−２−
（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピル
−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−デシル）〕アミノ−２
−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−バレロニトリル4
1.9g（0.1モル）をトルオール200mlに溶解し、粉末状ナ
トリウムアミド4.7g（0.12モル）と共に撹拌しながら１
時間還流加熱する。次いでトリオール30ml中のイソプロ
ピルブロミド15.7g（0.12モル）の溶液を60分かけて滴
加し、さらに撹拌しながら２時間還流加熱する。冷却し
た反応混合物を水に注入し、トルオール相を水で数回洗
浄したのち、トルオールを留去する。残留物をイソプロ
パノール100mlに溶解し、エタノール性塩酸を添加す
る。吸引過したのち、塩酸塩をエタノールから再結晶
すると、融点116〜117℃の塩酸塩が45.7g（92％）得ら
れる。
（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピル
−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−デシル）〕アミノ−２
−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−バレロニトリル4
1.9g（0.1モル）をトルオール200mlに溶解し、粉末状ナ
トリウムアミド4.7g（0.12モル）と共に撹拌しながら１
時間還流加熱する。次いでトリオール30ml中のイソプロ
ピルブロミド15.7g（0.12モル）の溶液を60分かけて滴
加し、さらに撹拌しながら２時間還流加熱する。冷却し
た反応混合物を水に注入し、トルオール相を水で数回洗
浄したのち、トルオールを留去する。残留物をイソプロ
パノール100mlに溶解し、エタノール性塩酸を添加す
る。吸引過したのち、塩酸塩をエタノールから再結晶
すると、融点116〜117℃の塩酸塩が45.7g（92％）得ら
れる。
実施例３ ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−２
−フエニル−２−イソプロピル−バレロニトリル フエニルアセトニトリル11.7g（0.1モル）をトルオー
ル15mlに溶解し、85％水酸化カリウム粉末52g（0.8モ
ル）及びトリス−（3,6−ジオキサヘプチル）アミン0.2
gを添加する。これに撹拌しながらイソプロピルブロミ
ド12.3gを、温度が50℃を越えないようにして滴加す
る。次いで混合物を50℃で30分間撹拌したのち、トルオ
ール200ml中のＮ−（３−クロルプロピル）−Ｎ−メチ
ルオクチルアミン22.0g（0.1モル）の溶液を90℃で添加
する。混合物をさらに90℃で３時間撹拌し、冷後水100m
lを添加し、トルオールを留去する。得られた黄色油
を、塩化メチレン／アセトン／メタノール（9:1:0.5）
からの溶剤混合物を使用するシリカゲルカラム上のクロ
マトグラフイにかけると、目的物が24.0g得られる。
−フエニル−２−イソプロピル−バレロニトリル フエニルアセトニトリル11.7g（0.1モル）をトルオー
ル15mlに溶解し、85％水酸化カリウム粉末52g（0.8モ
ル）及びトリス−（3,6−ジオキサヘプチル）アミン0.2
gを添加する。これに撹拌しながらイソプロピルブロミ
ド12.3gを、温度が50℃を越えないようにして滴加す
る。次いで混合物を50℃で30分間撹拌したのち、トルオ
ール200ml中のＮ−（３−クロルプロピル）−Ｎ−メチ
ルオクチルアミン22.0g（0.1モル）の溶液を90℃で添加
する。混合物をさらに90℃で３時間撹拌し、冷後水100m
lを添加し、トルオールを留去する。得られた黄色油
を、塩化メチレン／アセトン／メタノール（9:1:0.5）
からの溶剤混合物を使用するシリカゲルカラム上のクロ
マトグラフイにかけると、目的物が24.0g得られる。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 80.6 11.2 8.2 実測値（％） 80.5 11.1 8.2 実施例４ ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−２
−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−２−（3,4,5
−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル41.9g（0.1モル）を、蟻酸50mlに冷時溶解し、
35％ホルムアルデヒド水溶液11.9ml（0.15モル）を添加
したのち、水浴上で二酸化炭素の発生が終了するまで加
熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、アンモニア
を添加してアルカリ性となし、析出した塩基をエーテル
で抽出する。エーテル溶液を水で数回洗浄したのち、炭
酸カルシウムを用いて乾燥し、エーテルを留去する。残
留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフイにか
け、塩酸塩に変えると、融点169〜171℃の塩酸塩が43.2
g（92％）得られる。
−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−２−（3,4,5
−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル41.9g（0.1モル）を、蟻酸50mlに冷時溶解し、
35％ホルムアルデヒド水溶液11.9ml（0.15モル）を添加
したのち、水浴上で二酸化炭素の発生が終了するまで加
熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、アンモニア
を添加してアルカリ性となし、析出した塩基をエーテル
で抽出する。エーテル溶液を水で数回洗浄したのち、炭
酸カルシウムを用いて乾燥し、エーテルを留去する。残
留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフイにか
け、塩酸塩に変えると、融点169〜171℃の塩酸塩が43.2
g（92％）得られる。
実施例５ ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチ
ル〕アミノ−２−（3,5−ジエトキシフエニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリル α−イソプロピル−α−（３−クロルピロピル）−3,
5−ジエトキシフエニル−アセトニトリル32.4g（0.1モ
ル）をヘキサメチル燐酸トリアミド45mlに溶解し、無水
炭酸カリウム粉末30gを添加する。混合物を80℃に４時
間加熱し、冷却後水500mlを添加し、エーテルで２回抽
出する。エーテル相を水で数回洗浄し、炭酸カリウム上
で乾燥したのちエーテルを留去する。得られた粗製塩基
をクロマトグラフイにおり精製すると、塩基が32.2g（7
5％）得られる。
ル〕アミノ−２−（3,5−ジエトキシフエニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリル α−イソプロピル−α−（３−クロルピロピル）−3,
5−ジエトキシフエニル−アセトニトリル32.4g（0.1モ
ル）をヘキサメチル燐酸トリアミド45mlに溶解し、無水
炭酸カリウム粉末30gを添加する。混合物を80℃に４時
間加熱し、冷却後水500mlを添加し、エーテルで２回抽
出する。エーテル相を水で数回洗浄し、炭酸カリウム上
で乾燥したのちエーテルを留去する。得られた粗製塩基
をクロマトグラフイにおり精製すると、塩基が32.2g（7
5％）得られる。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 75.6 10.3 6.5 実測値（％） 75.5 10.1 6.6 実施例６ （Ｓ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕ア
ミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル （Ｓ）−α−イソプロピル−α−（３−メタンスルホ
ニルオキシプロピル）−3,4,5−トリメトキシフエニル
−アセトニトリル）融点101℃、▲〔α〕20 D▼＝20゜、
ｃ＝10mg/ml、EtOH、ｄ＝10cm）38.5g（0.1モル）、Ｎ
−メチルオクチルアミン31.5g及びテトラブチルアンモ
ニウムブロミド0.5gを、アセトニトリル100ml中で60℃
に2.5時間加熱する。冷却後、反応混合物を水200mlに注
入し、ｎ−ヘキサン各150mlで２回抽出する。ｎ−ヘキ
サン相を食塩水で数回洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し
たのちｎ−ヘキサンを留去する。粗製塩基をエーテル−
ジイソプロピルエーテル混合物（3:2）に溶解し、弱酸
性になるまでエタノール性塩酸を添加する。融点131〜1
33℃の塩酸塩が33.8g（78％）得られる。▲〔α〕20 58g
▼＝−8.8゜（ｃ＝10mg/ml、エタノール、ｄ＝10cm）。
ミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル （Ｓ）−α−イソプロピル−α−（３−メタンスルホ
ニルオキシプロピル）−3,4,5−トリメトキシフエニル
−アセトニトリル）融点101℃、▲〔α〕20 D▼＝20゜、
ｃ＝10mg/ml、EtOH、ｄ＝10cm）38.5g（0.1モル）、Ｎ
−メチルオクチルアミン31.5g及びテトラブチルアンモ
ニウムブロミド0.5gを、アセトニトリル100ml中で60℃
に2.5時間加熱する。冷却後、反応混合物を水200mlに注
入し、ｎ−ヘキサン各150mlで２回抽出する。ｎ−ヘキ
サン相を食塩水で数回洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し
たのちｎ−ヘキサンを留去する。粗製塩基をエーテル−
ジイソプロピルエーテル混合物（3:2）に溶解し、弱酸
性になるまでエタノール性塩酸を添加する。融点131〜1
33℃の塩酸塩が33.8g（78％）得られる。▲〔α〕20 58g
▼＝−8.8゜（ｃ＝10mg/ml、エタノール、ｄ＝10cm）。
実施例７ （Ｒ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕ア
ミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル 実施例５と同様にして、（Ｒ）−α−イソプロピル−
α−（３−クロルプロピル）−3,4,5−トリメトキシフ
エニル−アセトニトリル（DEPS2059985）32.6g（0.1モ
ル）及びＮ−メチルオクチルアミン14.3g（0.1モル）か
ら、塩酸塩の形の右旋性対掌体が得られる。融点131〜1
33℃、▲〔α〕20 58g▼＝＋8.8゜（ｃ＝10mg/ml、エタ
ノール、ｄ＝10cm）。
ミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル 実施例５と同様にして、（Ｒ）−α−イソプロピル−
α−（３−クロルプロピル）−3,4,5−トリメトキシフ
エニル−アセトニトリル（DEPS2059985）32.6g（0.1モ
ル）及びＮ−メチルオクチルアミン14.3g（0.1モル）か
ら、塩酸塩の形の右旋性対掌体が得られる。融点131〜1
33℃、▲〔α〕20 58g▼＝＋8.8゜（ｃ＝10mg/ml、エタ
ノール、ｄ＝10cm）。
実施例８ ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル〕アミノ−２
−（3,5−ジエトキシフエニル）−２−イソプロピル−
バレロニトリル 実施例５と同様にして、５−アミノ−２−（3,5−ジ
エトキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリ
ル30.4g（0.1モル）及び２−ブロムエチル−シクロヘキ
サン19.1g（0.1モル）から、クロマトグラフイにより精
製したのち塩基が25.7g（62％）得られる。
−（3,5−ジエトキシフエニル）−２−イソプロピル−
バレロニトリル 実施例５と同様にして、５−アミノ−２−（3,5−ジ
エトキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリ
ル30.4g（0.1モル）及び２−ブロムエチル−シクロヘキ
サン19.1g（0.1モル）から、クロマトグラフイにより精
製したのち塩基が25.7g（62％）得られる。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 75.3 10.2 6.8 実測値（％） 75.4 10.0 6.7 実施例９ ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチ
ル〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル ４−フエニル−４−シアノ−５−メチルヘキサナール
21.5g（0.1モル）及びＮ−メチル−２−シクロヘキシル
エチルアミン14.1g（0.1モル）をトルオール100mlに溶
解し、蟻酸4.6g（0.1モル）を冷時添加する。反応混合
物をガス発生が衰えるまで還流加熱する。冷却した混合
物に炭酸カリウム水溶液を添加し、遊離したアミンをエ
ーテルで抽出し、エーテル相を水で数回洗浄する。乾燥
し、エーテルを留去したのち、得られた油状塩基をイソ
プロパノールに溶解し、エタノール性塩酸を添加する。
イソプロパノールから再結晶したのち、融点142〜144℃
の塩酸塩が34.7g得られる。
ル〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル ４−フエニル−４−シアノ−５−メチルヘキサナール
21.5g（0.1モル）及びＮ−メチル−２−シクロヘキシル
エチルアミン14.1g（0.1モル）をトルオール100mlに溶
解し、蟻酸4.6g（0.1モル）を冷時添加する。反応混合
物をガス発生が衰えるまで還流加熱する。冷却した混合
物に炭酸カリウム水溶液を添加し、遊離したアミンをエ
ーテルで抽出し、エーテル相を水で数回洗浄する。乾燥
し、エーテルを留去したのち、得られた油状塩基をイソ
プロパノールに溶解し、エタノール性塩酸を添加する。
イソプロパノールから再結晶したのち、融点142〜144℃
の塩酸塩が34.7g得られる。
実施例10 ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチ
ル〕アミノ−２−（3,5−ジメトキシフエニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリル ２−（3,5−ジメトキシフエニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチルアミノ−バレロニトリル〔２−（3,5−
ジメトキシフエニル）−２−イソプロピル−1,3−ジシ
アノプロパンの接触水素化による製造〕29.0g（0.1モ
ル）及びシクロヘキシルアセトアルデヒド12.6gからの
混合物を、トルオール100mlの中で炭末上の５％パラジ
ウム400mgを用いて、大気圧下に25〜30℃で10時間接触
還元する。触媒を除去したのち、トルオール溶液を水で
数回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、トルオールを留去
する。残留物をカラムクロマトグラフイにより精製する
と、無色塩基が32.1g（80％）得られる。
ル〕アミノ−２−（3,5−ジメトキシフエニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリル ２−（3,5−ジメトキシフエニル）−２−イソプロピ
ル−５−メチルアミノ−バレロニトリル〔２−（3,5−
ジメトキシフエニル）−２−イソプロピル−1,3−ジシ
アノプロパンの接触水素化による製造〕29.0g（0.1モ
ル）及びシクロヘキシルアセトアルデヒド12.6gからの
混合物を、トルオール100mlの中で炭末上の５％パラジ
ウム400mgを用いて、大気圧下に25〜30℃で10時間接触
還元する。触媒を除去したのち、トルオール溶液を水で
数回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、トルオールを留去
する。残留物をカラムクロマトグラフイにより精製する
と、無色塩基が32.1g（80％）得られる。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 75.0 10.1 7.0 実測値（％） 75.3 10.1 7.1 実施例11 ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチ
ル〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル 水素化装置内で２−（3,4,5−トリメトキシフエニル
−２−イソプロピル−1,3−ジシアノプロパン30.2gをイ
ソプロパノール150mlに溶解し、５％Pd/C4gを添加し、
窒素で洗浄する。セチル−トリメチルアンモニウムクロ
リド水溶液2mlを添加したのち、激しく撹拌しながら装
置に水素流を導入し、水素で貯蔵容器を洗浄する。次い
でＮ−メチル−２−シクロヘキシルエチルアミン14.1g
（0.1モル）を反応混合物に添加し、低い水素加圧で50
〜60℃で水素化する。２時間後に水素化は終了する。触
媒を分離したのち、イソプロパノールを留去し、残留物
を酢酸エステル中に移し、エタノール性塩酸を添加す
る。融点171〜173℃の塩酸塩が39.7g（85％）得られ
る。
ル〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル 水素化装置内で２−（3,4,5−トリメトキシフエニル
−２−イソプロピル−1,3−ジシアノプロパン30.2gをイ
ソプロパノール150mlに溶解し、５％Pd/C4gを添加し、
窒素で洗浄する。セチル−トリメチルアンモニウムクロ
リド水溶液2mlを添加したのち、激しく撹拌しながら装
置に水素流を導入し、水素で貯蔵容器を洗浄する。次い
でＮ−メチル−２−シクロヘキシルエチルアミン14.1g
（0.1モル）を反応混合物に添加し、低い水素加圧で50
〜60℃で水素化する。２時間後に水素化は終了する。触
媒を分離したのち、イソプロパノールを留去し、残留物
を酢酸エステル中に移し、エタノール性塩酸を添加す
る。融点171〜173℃の塩酸塩が39.7g（85％）得られ
る。
実施例12 ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル〕アミノ−２
−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル 実施例11と同様にして、５−アミノ−２−（3,4,5−
トリメトキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロニ
トリル30.6g（0.1モル）及びシクロヘキシルアセトニト
リル12.3g（0.1モル）から、塩基35.4g（85％）を製造
し、カラムクロマトグラフイにより精製する。
−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル 実施例11と同様にして、５−アミノ−２−（3,4,5−
トリメトキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロニ
トリル30.6g（0.1モル）及びシクロヘキシルアセトニト
リル12.3g（0.1モル）から、塩基35.4g（85％）を製造
し、カラムクロマトグラフイにより精製する。
元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 72.1 9.7 6.7 実測値（％） 72.0 9.8 6.8 同様にして下記の化合物が得られる。
（13）（Ｓ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシル）エチル〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸
塩、融点175〜176℃、▲〔α〕20 58g▼＝−9.5゜（ｃ＝
10mg/mlエタノール、ｄ＝10cm） （14）（Ｒ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシル）エチル〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸
塩、融点175〜176℃、▲〔α〕20 58g▼＝＋9.1゜（同
上） （15）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクテン−３−イ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点176
℃ （16）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）
エチル〕アミノ−２−（２−ニトロ−3,4−ジメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.4 8.8 9.4 実測値（％） 67.5 8.7 9.4 （17）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）
エチル〕アミノ−２−（４−ニトロ−3,5−ジメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.4 8.8 9.4 実測値（％） 67.2 8.8 9.3 （18）５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン
−１−イル）エチル〕｝アミノ−２−フエニル−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 81.6 10.1 8.3 実測値（％） 81.8 9.8 8.4 （19）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）
エチル〕アミノ−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点131〜1
32℃ （20）５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン
−１−イル）エチル〕｝アミノ−２−（3,4,5−トリメ
トキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル
塩酸塩、融点165〜167℃ （21）５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン
−１−イル）エチル〕｝アミノ−２−（3,4−ジメトキ
シフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 75.3 9.6 7.0 実測値（％） 75.2 8.9 7.0 （22）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ノニル）〕アミノ
−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点142〜143℃ （23）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕アミ
ノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点150〜152℃ （24）（Ｓ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点143
〜145℃、▲〔α〕20 58g▼＝−9.0゜（ｃ＝10mg/mlエタ
ノール、ｄ＝10cm） （25）（Ｒ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点143
〜145℃、▲〔α〕20 58g▼＝−9.0゜（ｃ＝10mg/mlエタ
ノール、ｄ＝10cm） （26）（Ｓ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシルエチル）〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル塩酸塩、融点180〜183℃、▲
〔α〕20 58g▼＝−9.4゜（ｃ＝10mg/mlエタノール、ｄ
＝10cm） （27）（Ｒ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシルエチル）〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル塩酸塩、融点180〜183℃、▲
〔α〕20 58g▼＝＋9.4゜（ｃ＝10mg/mlエタノール、ｄ
＝10cm） （28）５−｛Ｎ−〔２−（シクロヘキセン−１−イル）
エチル〕｝アミノ−２−イソプロピル−２−フエニル−
バレロニトリル塩酸塩、融点180〜182℃ （29）５−〔Ｎ−２−（シクロヘキシル）エチル−Ｎ−
メチル〕アミノ−2,2−ジフエニル−バレロニトリル塩
酸塩、融点82〜84℃ （30）５−〔Ｎ−２−（シクロヘキシル）エチル−Ｎ−
メチル〕アミノ−２−（シクロヘキセン−１−イル）−
２−フエニル−バレロニトリル塩酸塩、融点150〜152℃
同様にして下記の化合物が製造される。
キシル）エチル〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸
塩、融点175〜176℃、▲〔α〕20 58g▼＝−9.5゜（ｃ＝
10mg/mlエタノール、ｄ＝10cm） （14）（Ｒ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシル）エチル〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸
塩、融点175〜176℃、▲〔α〕20 58g▼＝＋9.1゜（同
上） （15）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクテン−３−イ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点176
℃ （16）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）
エチル〕アミノ−２−（２−ニトロ−3,4−ジメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.4 8.8 9.4 実測値（％） 67.5 8.7 9.4 （17）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）
エチル〕アミノ−２−（４−ニトロ−3,5−ジメトキシ
フエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.4 8.8 9.4 実測値（％） 67.2 8.8 9.3 （18）５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン
−１−イル）エチル〕｝アミノ−２−フエニル−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 81.6 10.1 8.3 実測値（％） 81.8 9.8 8.4 （19）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシル）
エチル〕アミノ−２−（3,4−ジメトキシフエニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点131〜1
32℃ （20）５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン
−１−イル）エチル〕｝アミノ−２−（3,4,5−トリメ
トキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル
塩酸塩、融点165〜167℃ （21）５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（シクロヘキセン
−１−イル）エチル〕｝アミノ−２−（3,4−ジメトキ
シフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 75.3 9.6 7.0 実測値（％） 75.2 8.9 7.0 （22）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ノニル）〕アミノ
−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点142〜143℃ （23）５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕アミ
ノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点150〜152℃ （24）（Ｓ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点143
〜145℃、▲〔α〕20 58g▼＝−9.0゜（ｃ＝10mg/mlエタ
ノール、ｄ＝10cm） （25）（Ｒ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）〕アミノ−２−（3,4,5−トリメトキシフエニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点143
〜145℃、▲〔α〕20 58g▼＝−9.0゜（ｃ＝10mg/mlエタ
ノール、ｄ＝10cm） （26）（Ｓ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシルエチル）〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル塩酸塩、融点180〜183℃、▲
〔α〕20 58g▼＝−9.4゜（ｃ＝10mg/mlエタノール、ｄ
＝10cm） （27）（Ｒ）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘ
キシルエチル）〕アミノ−２−フエニル−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル塩酸塩、融点180〜183℃、▲
〔α〕20 58g▼＝＋9.4゜（ｃ＝10mg/mlエタノール、ｄ
＝10cm） （28）５−｛Ｎ−〔２−（シクロヘキセン−１−イル）
エチル〕｝アミノ−２−イソプロピル−２−フエニル−
バレロニトリル塩酸塩、融点180〜182℃ （29）５−〔Ｎ−２−（シクロヘキシル）エチル−Ｎ−
メチル〕アミノ−2,2−ジフエニル−バレロニトリル塩
酸塩、融点82〜84℃ （30）５−〔Ｎ−２−（シクロヘキシル）エチル−Ｎ−
メチル〕アミノ−２−（シクロヘキセン−１−イル）−
２−フエニル−バレロニトリル塩酸塩、融点150〜152℃
同様にして下記の化合物が製造される。
４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−（3,5−ジメトキシフエニル）−２−イソプロピル
−ブチロニトリル ６−〔Ｎ−（ｎ−ヘプチル）−Ｎ−メチル〕アミノ−
２−（ｎ−プロピル）−２−（3,4,5−トリメトキシフ
エニル）−カプロニトリル ５−〔Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕ア
ミノ−２−イソプロピル−２−（３−メトキシフエニ
ル）−バレロニトリル ５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−ウンデシル）アミノ−
２−イソプロピル−２−（3,4,5−トリメトキシフエニ
ル）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−イソプロピル−２−（３−トリフルオ
ルメチルフエニル）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（ｎ−ドデシル）−Ｎ−メチル〕アミノ−
２−（４−クロルフエニル）−２−アリル−バレロニト
リル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−（３−フルオルフエニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−イソプロピル−２−（ｍ−トリル）−バレロニトリ
ル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ノニル）〕アミノ−２
−（４−エチルフエニル）−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−（４−三級ブチルフエニル）−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−イソプロピル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チル−２）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−イソプロピル−２−（3,4−メチレン
ジオキシフエニル）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕アミノ−
２−（1,3−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−（1,4−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル 実施例Ａ 常法により錠剤機を用いて下記組成の錠剤を製造す
る。
２−（3,5−ジメトキシフエニル）−２−イソプロピル
−ブチロニトリル ６−〔Ｎ−（ｎ−ヘプチル）−Ｎ−メチル〕アミノ−
２−（ｎ−プロピル）−２−（3,4,5−トリメトキシフ
エニル）−カプロニトリル ５−〔Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕ア
ミノ−２−イソプロピル−２−（３−メトキシフエニ
ル）−バレロニトリル ５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−ウンデシル）アミノ−
２−イソプロピル−２−（3,4,5−トリメトキシフエニ
ル）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−イソプロピル−２−（３−トリフルオ
ルメチルフエニル）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（ｎ−ドデシル）−Ｎ−メチル〕アミノ−
２−（４−クロルフエニル）−２−アリル−バレロニト
リル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−（３−フルオルフエニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−イソプロピル−２−（ｍ−トリル）−バレロニトリ
ル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ノニル）〕アミノ−２
−（４−エチルフエニル）−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−（４−三級ブチルフエニル）−２−イ
ソプロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−イソプロピル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チル−２）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−（２−シクロヘキシル）エチル−Ｎ−メチ
ル〕アミノ−２−イソプロピル−２−（3,4−メチレン
ジオキシフエニル）−バレロニトリル ５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）〕アミノ−
２−（1,3−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル ５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕アミノ−
２−（1,4−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル 実施例Ａ 常法により錠剤機を用いて下記組成の錠剤を製造す
る。
実施例11の化合物 40 mg とうもろこし殿粉 120 mg ゼラチン 13.5 mg 乳糖 45 mg エーロシル（Aerosil ）（超顕微鏡的に微細な化学的
純の珪酸） 2.25mg ばれいしよ殿粉（６％のり） 6.75mg 実施例Ｂ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
純の珪酸） 2.25mg ばれいしよ殿粉（６％のり） 6.75mg 実施例Ｂ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
実施例11の化合物 20mg 心物質 60mg 糖衣材料 60mg 心物質は、とうもろこし殿粉９部、乳糖３部及びルビ
スコール（Luviskol ）VA64（ビニルピロリドン−酢酸
ビニル共重合体60:40、Pharm.Ind.1962、586）１部から
成る。糖衣材料は、しよ糖５部、とうもろこし殿粉２
部、炭酸カルシウム２部及びタルク１部から成る。こう
して製造された糖衣錠に、耐胃液性の被覆を施す。
スコール（Luviskol ）VA64（ビニルピロリドン−酢酸
ビニル共重合体60:40、Pharm.Ind.1962、586）１部から
成る。糖衣材料は、しよ糖５部、とうもろこし殿粉２
部、炭酸カルシウム２部及びタルク１部から成る。こう
して製造された糖衣錠に、耐胃液性の被覆を施す。
実施例Ｃ 実施例11の化合物10gを水5000mlにNaClを添加して溶
解し、0.1NNaOHでpHを6.0にすると、血液等張液が得ら
れる。この溶液各5mlをアンプルに充填し、滅菌する。
解し、0.1NNaOHでpHを6.0にすると、血液等張液が得ら
れる。この溶液各5mlをアンプルに充填し、滅菌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンフレート・ラシヤク ドイツ連邦共和国6714ワイゼンハイム・ アム・ザント・ドンネルスベルクシユト ラーセ７ (72)発明者 フエレーナ・バルデインガー ドイツ連邦共和国6900ハイデルベルク・ シツフアースガーセ６ (72)発明者 クラウス・リユーブザーメン ドイツ連邦共和国6730ノイシユタツト・ エルシツヒウエーク19 (72)発明者 ヨーゼフ・グリース ドイツ連邦共和国6706ワツヘンハイム・ ロエマーウエーク43
Claims (2)
- 【請求項１】次式 （R1、R2及びR3は同一でも異なってもよく、水素原子、
ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、C1〜C4−アルキ
ル基、ニトロ基又はC1〜C4−アルコキシ基を意味し、そ
の隣接する２個の基は一緒になってメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基、1,3−ジオキサテトラメチレ
ン基、プロピレン基又はブチレン基を形成してもよく、
R4は８個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和のアル
キル基又はシクロアルキル基又はフェニル基、R5は水素
原子又はC1〜C4−アルキル基、R6は６〜15個の炭素原子
を有し芳香族ではない１個の環を含有しうる飽和又は不
飽和の炭化水素残基を意味し、ｎは２、３又は４の数で
ある）で表わされる塩基性置換フェニルアセトニトリ
ル、その対掌体又は生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項２】次式 （R1、R2及びR3は同一でも異なってもよく、水素原子、
ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、C1〜C4−アルキ
ル基、ニトロ基又はC1〜C4−アルコキシ基を意味し、そ
の隣接する２個の基は一緒になってメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基、1,3−ジオキサテトラメチレ
ン基、プロピレン基又はブチレン基を形成してもよく、
R4は８個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和のアル
キル基又はシクロアルキル基又はフェニル基、R5は水素
原子又はC1〜C4−アルキル基、R6は６〜15個の炭素原子
を有し芳香族ではない１個の環を含有しうる飽和又は不
飽和の炭化水素残基を意味し、ｎは２、３又は４の数で
ある）で表わされる塩基性置換フェニルアセトニトリ
ル、その対掌体又は生理的に認容される酸との塩を有効
成分とする、カルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患
の治療剤。
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| US5223536A (en) * | 1991-07-23 | 1993-06-29 | Fmc Corporation | 1,4-diaryl-1-cyclopropyl-4-substituted butanes as insecticides and acaricides |
| FR2717473B1 (fr) * | 1994-03-16 | 1996-06-28 | Esteve Labor Dr | Dérivés de cyclopropylacétonitrile, leur préparation et leur application comme médicaments. |
| DE19502967A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Basf Ag | Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen |
| GB9618835D0 (en) * | 1996-09-10 | 1996-10-23 | Chiroscience Ltd | Process |
| US5859279A (en) * | 1996-09-10 | 1999-01-12 | Darwin Discovery Limited | Compound and process |
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| US20050176822A1 (en) * | 2002-03-28 | 2005-08-11 | Naoto Hanyu | Phenylacetonitrile derivatives and hair tonics and external preparations for skin containing the derivatives |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5877815A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-05-11 | クノル・アクチエンゲゼルシヤフト | 疾患治療用の塩基性に置換されたフエニルアセトニトリル |
| JPS60202855A (ja) * | 1983-12-10 | 1985-10-14 | バスフ アクチェンゲゼルシャフト | １，７―ジフェニル―３―メチルアザ―７―シアン―８―メチル―ノナン及びこれを含有する低酸素症治療剤 |
| JPS62190155A (ja) * | 1986-01-31 | 1987-08-20 | バスフ アクチェン ゲゼルシャフト | 塩基性に置換されたフエニルアセトニトリル及びこれを含有する医薬 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA916157A (en) * | 1972-12-05 | Dengel Ferdinand | Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation | |
| FR1449564A (fr) * | 1962-04-02 | 1966-05-06 | Knoll Ag | Procédé de préparation de phénylacétronitriles substitués par des groupes basiques |
| NL127712C (ja) * | 1964-12-21 | |||
| DE1493904A1 (de) * | 1965-07-31 | 1969-06-19 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
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| GB1202750A (en) * | 1967-12-11 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| CH611614A5 (en) * | 1973-12-21 | 1979-06-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of heterocyclic compounds |
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| DE2509797C2 (de) * | 1975-03-06 | 1985-07-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AT345806B (de) * | 1975-03-06 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze |
| DE2631222C3 (de) * | 1976-07-12 | 1979-01-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| DE3144150A1 (de) * | 1981-04-10 | 1982-12-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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| JPS59146001A (ja) * | 1983-02-09 | 1984-08-21 | Seiko Epson Corp | 眼鏡レンズ |
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| GB8426738D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Scras | Pyridine derivatives |
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| US4593042A (en) * | 1985-10-18 | 1986-06-03 | G. D. Searle & Co. | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
| IL80338A0 (en) * | 1985-10-18 | 1987-01-30 | Searle & Co | Bicycle-substituted phenylacetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS60202855A (ja) * | 1983-12-10 | 1985-10-14 | バスフ アクチェンゲゼルシャフト | １，７―ジフェニル―３―メチルアザ―７―シアン―８―メチル―ノナン及びこれを含有する低酸素症治療剤 |
| JPS62190155A (ja) * | 1986-01-31 | 1987-08-20 | バスフ アクチェン ゲゼルシャフト | 塩基性に置換されたフエニルアセトニトリル及びこれを含有する医薬 |
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