WO2018159716A1 - アルコール使用障害の治療薬 - Google Patents
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Abstract
アルコール使用障害の治療のための医薬を提供とすることを課題とする。 本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アルコール使用障害の治療に用いる医薬である。 ［式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１は、（ＩＩ）からなる群から選択される基を示す。］
Description
本発明は、μオピオイド受容体拮抗活性を有する３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体を有効成分とする、アルコール使用障害の治療のための医薬に関するものである。
オピオイドは、麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬等のアルカロイド及びモルヒネ様活性を有する合成又は内因性ペプチド類の総称である。オピオイドの作用発現に関与するオピオイド受容体には、現在、μ、κ、δ、及びＯＲＬ－１の４種類のサブタイプが知られている。この中で、μオピオイド受容体はモルヒネの作用に最も関連がある受容体であり、モルヒネの他、フェンタニル、及び内因性オピオイドであるメチオニンエンケファリンやβ-エンドルフィンも作用する。
μオピオイド受容体アゴニストであるモルヒネやフェンタニルは、報酬効果又は多幸感をもたらすことが知られており、繰り返しの使用において依存性が形成されることも知られている。また、内因性のオピオイドであるβ－エンドルフィンやμオピオイド受容体がアルコールの報酬・強化効果に重要な役割を果たしていると考えられている。
アルコール使用障害の治療には、ナルトレキソン等のμオピオイド受容体拮抗薬が使われているものの、悪心、嘔吐、腹痛等の痛覚過敏、及び下痢等の副作用が認められており、必ずしも満足できるものではなく（非特許文献１）、副作用の少ないアルコール使用障害の治療薬の開発が期待されている。
これまでにμオピオイド受容体拮抗活性を有する３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体のアルコール使用障害に対する作用・効果については、多数報告（特許文献１～３、非特許文献２）されている。しかしながら、これらの文献で開示されている化合物は何れも本願発明に係る化合物（特許文献４）とは構造が異なるものであり、本願発明の化合物が自発的エタノール摂取に対しどのような影響を及ぼすかについてはまったく知られておらず、さらにアルコール使用障害に対する治療効果の有無については知られていない。
Ｄｒｕｇｓ，３５，１９２－２１３（１９８８）
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（２０１１）１００１－１００５
本発明が解決しようとする課題は、アルコール使用障害の治療に用いる新たな医薬を提供することにある。
本発明の発明者らは、上記の課題を解決すべく研究を行った結果、下記３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体が、アルコール使用障害の治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次の通りである。
＜１＞ 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アルコール使用障害の治療に用いる医薬。
＜１＞ 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アルコール使用障害の治療に用いる医薬。
［式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１は、
からなる群から選択される基を示す。］
＜２＞ 前記有効成分が、
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、及び
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩である、＜１＞に記載の医薬。
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、及び
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩である、＜１＞に記載の医薬。
＜３＞ 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、＜２＞に記載の医薬。
＜４＞ 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、＜２＞に記載の医薬。
＜５＞ 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、＜２＞に記載の医薬。
＜４＞ 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、＜２＞に記載の医薬。
＜５＞ 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、＜２＞に記載の医薬。
＜６＞ 前記アルコール使用障害が、アルコール依存症である、＜１＞に記載の医薬。
＜７＞ 前記アルコール使用障害が、アルコールの有害な使用である、＜１＞に記載の医薬。
＜８＞ 前記アルコール使用障害が、アルコール乱用である、＜１＞に記載の医薬。
＜９＞ 前記アルコール使用障害が、プレアルコホリズムである、＜１＞に記載の医薬。
＜７＞ 前記アルコール使用障害が、アルコールの有害な使用である、＜１＞に記載の医薬。
＜８＞ 前記アルコール使用障害が、アルコール乱用である、＜１＞に記載の医薬。
＜９＞ 前記アルコール使用障害が、プレアルコホリズムである、＜１＞に記載の医薬。
本発明の医薬は、自発的エタノール摂取の抑制作用を有する。したがって、本発明の医薬は、アルコール使用障害の治療に有効であり、アルコール乱用及びアルコール依存症の治療に用いることができる。
以下に、本発明を更に詳細に説明する。
本発明のアルコール使用障害の治療に用いる医薬は、以下の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を有効成分として含有する。中でも、Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１）、Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物２）、及びＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物３）が好ましい。これらの化合物は、特許文献４（国際公開第２０１５／０７６３１０号）記載の化合物であり、化合物１はその実施例６の化合物、化合物２はその実施例４の化合物、化合物３はその実施例２の化合物に該当し、それぞれの該当する実施例の製法により製造することができる。
本発明のアルコール使用障害の治療に用いる医薬は、以下の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を有効成分として含有する。中でも、Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１）、Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物２）、及びＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物３）が好ましい。これらの化合物は、特許文献４（国際公開第２０１５／０７６３１０号）記載の化合物であり、化合物１はその実施例６の化合物、化合物２はその実施例４の化合物、化合物３はその実施例２の化合物に該当し、それぞれの該当する実施例の製法により製造することができる。
［式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１は、
からなる群から選択される基を示す。］
塩を形成する場合、該塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸塩等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明の医薬はアルコール使用障害に対して有効である。すなわち、本発明の医薬は、アルコール使用障害の治療のための医薬としての用途を有している。ここで「アルコール使用障害」とは、アルコール依存症、及びアルコール依存症までには至らないが、飲酒のために何らかの精神的又は身体的障害が生じている状態（アルコールの有害な使用）、社会的又は家族的問題が生じている状態（アルコール乱用）、離脱症状も連続飲酒も経験したことがないが何らかのアルコール関連問題が生じている状態（プレアルコホリズム）等をいう。
本発明の医薬の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、経口投与とするために、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な添加剤を選択して錠剤化すればよい。そのような添加剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、及びリン酸カリウム等の賦形剤や、更に、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤が挙げられる。
本発明の医薬中に有効成分として含有される化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分である化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、有効成分である化合物の１日量が体重1kg当り1μg～20mg、好ましくは10μg～2mgが適当であり、これを１日に１～４回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の代表として、以下化合物を薬理試験に供給した。
（化合物１：被験物質Ａ）Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
（化合物２：被験物質Ｂ）Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
（化合物３：被験物質Ｃ）Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の代表として、以下化合物を薬理試験に供給した。
（化合物１：被験物質Ａ）Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
（化合物２：被験物質Ｂ）Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
（化合物３：被験物質Ｃ）Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
次に、上記被験物質Ａ～Ｃを用いた試験例を示す。
［薬理試験例］
自発的エタノール摂取抑制作用の評価
実験は、以下のようにアルコール嗜好性ラットを作製して、本発明化合物のアルコール摂取抑制作用を評価した。
実験動物として6週齢の雄性Crl:CD(SD)ラットを用い、水とエタノールを自由に選択できる2ボトル選択法で12v/v%エタノール（5w/v%スクロース含有）と水を同時に与えた。エタノール及び水へのアクセスは、1日2時間の制限を設け、残りの22時間はアクセスできない条件とした。エサについては24時間自由にアクセス可能とした。ラットが安定してエタノールを摂取するように、本条件下で3週間飼育した。エタノールの摂取3週間後、純エタノール摂取量が安定して1.5g/kg/day（全個体の2～3日間の平均値として）以上に達したことを確認して、被験物質のアルコール摂取抑制作用を評価した。
アルコール嗜好性ラットを体重及び純エタノール摂取量を指標に、無作為抽出法にて媒体投与群と被験物質投与群に群分け（Statlight #11）した。エタノール及び水へのアクセス開始30分前に、生理食塩液（5v/v%ジメチルスルホキシド溶液含有）に溶解した各被験物質Ａ～Ｃを3mg/kgの用量で皮下投与した。媒体投与群には同容量（5mL/kg）の5v/v%ジメチルスルホキシド溶液含有生理食塩液を皮下投与した。
エタノール及び水へのアクセス開始から2時間のエタノール摂取量を計測し、以下の式から純エタノール摂取量を算出した。
［薬理試験例］
自発的エタノール摂取抑制作用の評価
実験は、以下のようにアルコール嗜好性ラットを作製して、本発明化合物のアルコール摂取抑制作用を評価した。
実験動物として6週齢の雄性Crl:CD(SD)ラットを用い、水とエタノールを自由に選択できる2ボトル選択法で12v/v%エタノール（5w/v%スクロース含有）と水を同時に与えた。エタノール及び水へのアクセスは、1日2時間の制限を設け、残りの22時間はアクセスできない条件とした。エサについては24時間自由にアクセス可能とした。ラットが安定してエタノールを摂取するように、本条件下で3週間飼育した。エタノールの摂取3週間後、純エタノール摂取量が安定して1.5g/kg/day（全個体の2～3日間の平均値として）以上に達したことを確認して、被験物質のアルコール摂取抑制作用を評価した。
アルコール嗜好性ラットを体重及び純エタノール摂取量を指標に、無作為抽出法にて媒体投与群と被験物質投与群に群分け（Statlight #11）した。エタノール及び水へのアクセス開始30分前に、生理食塩液（5v/v%ジメチルスルホキシド溶液含有）に溶解した各被験物質Ａ～Ｃを3mg/kgの用量で皮下投与した。媒体投与群には同容量（5mL/kg）の5v/v%ジメチルスルホキシド溶液含有生理食塩液を皮下投与した。
エタノール及び水へのアクセス開始から2時間のエタノール摂取量を計測し、以下の式から純エタノール摂取量を算出した。
（式）純エタノール摂取量（Pure EtOH; g/kg）＝A ／ d1×0.12×d2 ／ BW
A：12v/v%エタノール（5w/v%スクロース含有）の飲量（g）
d1：12v/v%エタノール（5w/v%スクロース含有）の比重（g/cm3）
d2：エタノールの比重；0.79 g/cm3
BW：ラット体重（kg）
A：12v/v%エタノール（5w/v%スクロース含有）の飲量（g）
d1：12v/v%エタノール（5w/v%スクロース含有）の比重（g/cm3）
d2：エタノールの比重；0.79 g/cm3
BW：ラット体重（kg）
結果
媒体投与群に比べて各被験物質3mg/kg投与群では純エタノール摂取量の有意な低値が認められた。（図１～４）。したがって、本発明化合物はアルコール嗜好性ラットに対してエタノール摂取抑制作用を示すことが確認され、アルコール使用障害に有効であることが確認された。
媒体投与群に比べて各被験物質3mg/kg投与群では純エタノール摂取量の有意な低値が認められた。（図１～４）。したがって、本発明化合物はアルコール嗜好性ラットに対してエタノール摂取抑制作用を示すことが確認され、アルコール使用障害に有効であることが確認された。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬は、アルコール使用障害の治療剤として有用である。
Claims (9)
- 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アルコール使用障害の治療に用いる医薬。
［式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１は、
からなる群から選択される基を示す。］ - 前記有効成分が、
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、及び
Ｎ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１に記載の医薬。 - 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－エチル－３－［（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、請求項２に記載の医薬。
- 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、請求項２に記載の医薬。
- 前記有効成分がＮ－（３－｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］－６－エチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩である、請求項２に記載の医薬。
- 前記アルコール使用障害が、アルコール依存症である、請求項１に記載の医薬。
- 前記アルコール使用障害が、アルコールの有害な使用である、請求項１に記載の医薬。
- 前記アルコール使用障害が、アルコール乱用である、請求項１に記載の医薬。
- 前記アルコール使用障害が、プレアルコホリズムである、請求項１に記載の医薬。
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