EA000976B1 - Композиция для снятия боли и способ снятия боли - Google Patents

Композиция для снятия боли и способ снятия боли Download PDF

Info

Publication number
EA000976B1
EA000976B1 EA199800857A EA199800857A EA000976B1 EA 000976 B1 EA000976 B1 EA 000976B1 EA 199800857 A EA199800857 A EA 199800857A EA 199800857 A EA199800857 A EA 199800857A EA 000976 B1 EA000976 B1 EA 000976B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pain
olanzapine
composition
treatment
drug useful
Prior art date
Application number
EA199800857A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800857A1 (ru
Inventor
Харлан Э. Шэннон
Дэниел Э. Вумер
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800857A1 publication Critical patent/EA199800857A1/ru
Publication of EA000976B1 publication Critical patent/EA000976B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
    • A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Это изобретение относится к способу снятия боли, включающему введение 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил)-1 ОН-триено [2,3-b][ 1,5] бензодиазепина (в дальнейшем упоминать как «оланзапин») и лекарства, применяемого для снятия боли, животным при необходимости подобного лечения.
Это изобретение касается терапевтической комбинации соединений для достижения обезболивающей активности.
Неожиданно, мы обнаружили, что оланзапин может быть особенно полезным для обезболивания, когда его используют в комбинации с лекарством, применяемым для снятия боли. Точнее, изобретение обеспечивает способ синергического обезболивания у животных, используя оланзапин в комбинации с лекарством, применяемым для снятия боли, для обеспечения синергического эффекта.
Существует много лекарств, применяемых для снятия боли, которые известны в литературе и специалистам в данной области. Оральные комбинации аспирина с кодеином или другими наркотическими аналгетиками, как известно, обеспечивают аддитивные обезболивающие эффекты у человека. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition, Macmillan Publishing Co., 1975, pp. 325-358.
Постоянно требуются более активные комбинации для обезболивания, поскольку они проявляют привлекательную способность успокаивать боль с помощью сниженных дозировок, тем самым снижая предполагаемые побочные эффекты и токсичность, что в противном случае является результатом более высоких дозировок. Особенно желательным является достижение синергического комбинированного эффекта. Подобная композиция составляет предмет настоящего изобретения.
Известно, что оланзапин может проявлять антипсихотическую активность и является теперь коммерчески доступным для лечения психоза. Оланзапин является известным соединением и описан в патенте США № 5,229,382 как препарат, применяемый для лечения шизофрении, различных форм шизофренических нарушений, острого маниакального синдрома, легких состояний страха и психоза. Патент США № 5,229,382 включен в описание в качестве ссылки. Неожиданно и в соответствии с этим изобретением заявитель обнаружил, что оланзапин можно использовать для обезболивания и обеспечить синергический эффект в случае, когда он вводится с одним или более лекарств, применяемых для снятия боли. Оланзапин может быть применен при необходимости длительного, безопасного и эффективного снятия боли.
Настоящее изобретение представляет способ снятия боли, включающий введение больному при необходимости обезболивающей композиции, состоящей из оланзапина или фармацевтически приемлемой его соли и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1 ) части до тысячи (1 ООО) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Предпочтительная композиция состоит из оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, в весовом отношении от одной (1) части оланзапина к от одной (1) до ста (100) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Особенно предпочтительной является композиция с отношением от одной (1 ) части оланзапина к от одной (1) части до тридцати (30) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Далее предпочтительной может быть композиция с отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1 ) до десяти (1 0) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Конечной предпочтительной может быть композиция с отношением от одной (1 ) части оланзапина к от одной (1) до трех (3) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Одна предпочтительная группа лекарств, применяемых для снятия боли, представлена нестероидными противовоспалительными агентами (в дальнейшем «NSAIDS») и включает салицилаты, такие как аспирин, но никоим образом не ограничивается ими. Другая предпочтительная группа NSAIDS включает индометацин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин, сулиндак, меклофенамат, кетопрофен, пироксикам, флурбипрофен и диклофенак, но никоим образом не ограничивается этими средствами.
Особенно предпочтительные NSAIDS выбираются из группы, состоящей из ибупрофена и напроксена. Другая предпочтительная группа NSAIDS представлена аспирином.
Изобретение, кроме того, обеспечивает композицию для обезболивания, состоящую из оланзапина или фармацевтически приемлемой соли и сольвата этого соединения и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1 ) части до тысячи (1 000) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Оланзапин является соединением следующей формулы (I)
или солью присоединения кислоты этого соединения.
Особенно предпочтительным является то, что оланзапин находится в форме II полиморфного оланзапина, показывающего типичные данные порошковой рентгенографии, представленные с помощью следующих межпланарных расстояний:
d
10.2689
6.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
Типичным примером рентгенограммы для формы II является следующая, где d представляют собой межпланарные расстояния и I/I1 представляют собой типичные относительные интенсивности:
d I/I1
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
Данные рентгенограммы, помещенные здесь, были получены с использованием порошкового дифрактометра для рентгеноструктурного анализа Siemens D 5000, имеющего медный радиационный источник Ka с длиной волны L = 1.541 А.
Далее предпочтительным является то, что форма II полиморфного оланзапина будет вводиться как по существу чистая форма II полиморфного оланзапина.
Используемый здесь термин «по существу чистый» относится к форме II, связанной менее чем с 5% формы I, предпочтительно менее чем с 2% формы I и более предпочтительно менее чем с 1% формы I. Далее «по существу чистая» форма II будет предпочтительно содержать менее чем 0,5% связанных веществ, где термин «связанные вещества» относится к нежелательным химическим примесям, или остаточному растворителю, или воде. В частности, «по существу чистая» форма II будет содержать менее чем 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее чем 0,005% ацетонитрила. Кроме того, полиморфная форма изобретения должна содержать менее чем 0,5% связанной воды.
Полиморфная форма, полученная способом, описанным в патенте 5229382, обозначена как форма I и имеет типичную порошковую рентгенограмму как следующую, полученную с использованием порошкового дифрактометра для рентгеноструктурного анализа Siemens D 5000, где d представляют межпланарные расстояния:
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
Типичный пример данных рентгенограммы для формы I представлен как следующий, где d представляют собой межпланарные расстояния и I/I1 представляют собой типичные относительные интенсивности:
d I/I1
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
6.8862 14.73
6.3787 4.25
6.2439 5.21
5.5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4.7255 21.88
4.6286 3.82
4.533 17.83
4.4624 5.02
4.2915 9.19
4.2346 18.88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 10.64
3.6983 14.65
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1.96
3.2138 2.52
3.1118 4.81
3.0507 1.96
2.948 2.40
2.8172 2.89
2.7589 2.27
2.6597 1.86
2.6336 1.10
2.5956 1.73
Данные порошковой рентгенограммы, представленные здесь, получены с медным Ка с длиной волны L = 1.541 А. Межпланарные расстояния в колонке, обозначенной как «d», даны в Ангстремах. Типичные относительные интенсивности помещены в колонке, обозначенной как «I/I1».
Термин «лекарство, применяемое для снятия боли» обозначает соединение или фармацевтически приемлемую его соль, которое, как известно специалисту в данной области, имеет клиническую обезболивающую активность. Лекарство, применяемое для снятия боли, включает NSAIDS, опиоидные соединения и альфаадренергические соединения, но никоим образом не ограничивается ими.
Лекарства, применяемые для снятия боли, также включают классические обезболивающие агенты, известные специалистам в данной области. См. пример, Goodman and Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition, Macmillan Publishing Co., 1975, pp. 325-358, и подобные ссылки, к которым обычно обращаются квалифицированные специалисты. Таким образом, термин включает, например, тиленол # 3, трициклические антидепрессанты (например, десипрамин, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин), противосудорожные средства (например, карбамазепин, гатапентин, вальпроат) и ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин), смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, венлафаксин, дулоксетин), агонисты и антагонисты рецепторов серотонина, холинэргические аналгетики (мускариновые и никотиновые) и антагонисты нейрокининов.
Особенно предпочтительные лекарства, применяемые для снятия боли, могут быть выбраны из группы, состоящей из трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина.
Термин «альфа-адренергические соединения», который используется в описании, представляет соединение, имеющее центральную альфа-адренергическую рецепторную активность. Самым предпочтительным альфаадренергическим активным соединением является клонидин или его фармацевтически приемлемая соль, имеющий химическое название: 2(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин. Новые альфа-адренергические активные агенты претерпели усовершенствование. Настоящее изобретение включает все подобные агенты, которые функционируют как центральное альфаадренергическое активное соединение.
Известно, что клонидин используют при лечении гипертонии. См. Physicians' Desk Reference, 45th Ed. 1991, p. 673.
Термин «опиоиды» или «опиоидные соединения», который используется в описании, имеет значение, в основном связанное с термином, известным специалисту в этой области. Предпочтительные опиоидные соединения выбраны из группы, состоящей из морфина, кодеина, меперидина, метадона, пропоксифена, леворфанола, гидроморфона, оксиморфона, оксикодона, коктейля Бромптона, пентазоцина, буторфанола, набуфина и бупренорфина.
Термин NSAIDS, который используется здесь, относится к нестериодному противоспалительному средству, которое может быть идентифицировано как таковое квалифицированным специалистом. Например, the Merck Manual, 16th Edition, Merck Research Laboratories, 1990, pp. 1308-1309, представляет хорошо известные примеры NSAIDS. Термин включает салицилаты, такие как аспирин, но не ограничивается ими. Термин также включает индометацин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин, сулиндак, меклофенамат, кетопрофен, пироксикам, флурбипрофен и диклофенак, но не ограничивается ими. Особенно предпочтительные NSAIDS включают ибупрофен и напроксен. Другим особенно предпочтительным средством из NSAIDS является аспирин. Салицилаты могут включать ацетилсалициловую кислоту, натриевую соль салициловой кислоты, кальциевую соль ацетилсалициловой кислоты, салициловую кислоту и салицилат натрия. Термин NSAIDS должен относиться к любому соединению, действующему как нестероидный противоспалительный агент. Заявитель понимает, что новые NSAIDS могут усовершенствоваться и настоящее изобретение рассматривает синергическую композицию, включающую подобные новые агенты с оланзапином также.
Используемый в описании термин «животное» относится к позвоночному животному. Более предпочтительно, когда позвоночным животным является млекопитающее животное. Используемый в описании термин «млекопитающее» относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин «млекопитающее» включает человека, но не ограничивается им. Термин «снятие боли», который используется здесь, включает профилактику указанного состояния или улучшение или устранение состояния, если оно возникло.
В композиции этого изобретения оланзапин или его фармацевтически приемлемая соль и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, объединяют в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тысячи (1000) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Предпочтительная композиция состоит из ингредиентов в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1 ) части оланзапина к от одной (1 ) части до ста (1 00) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Особенно предпочтительной является композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тридцати (30) частей лекарства, применяемого для снятия боли. В дальнейшем предпочтительной может быть композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до десяти (10) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Конечной предпочтительной может быть композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до трех (3) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Оланзапин является эффективным в широком диапазоне дозировок; однако, желательно вводить дозировку, которая является такой низкой, как только возможно. Количество лекарства, применяемого для снятия боли, присутствующее в композиции, регулируется, как описано выше, в отношении к дозировке оланзапина. Например, дозировки оланзапина на день составляет от 0,1 мг до 30 мг в день, а лекарства, применяемого для снятия боли, в композиции должно быть от 3 до 1 000 раз больше этого количества. Однако следует понимать, что количество реально вводимого соединения должно определяться врачом, исходя из конкретных обстоятельств, включая состояние, которое будет подвергаться лечению, выбор соединения, которое будет вводиться, возраст, вес, ответ индивидуального больного, тяжесть симптомов больного, выбранный путь введения, и поэтому вышеупомянутые диапазоны дозировок не предполагается ограничить объемом изобретения в любом направлении. В то время как настоящие соединения предпочтительно вводятся орально людям, чувствительным к боли или страдающим от боли, соединения можно вводить также с помощью других разнообразных путей, введения таких как чрескожный, парентеральный, подкожный, через нос, внутримышечный и внутривенный. Соответствующие композиции могут быть получены для обеспечения отсроченного или регулируемого высвобождения, используя известные способы приготовления этих композиций.
Термин «снятие боли» включает профилактику физического и/или психического состояния или улучшение или устранение состояния, или облегчение характерных симптомов такового состояния.
Термин «боль» относится ко всем типам боли. Предпочтительно, термин относится к хроническим болям, таким как невропатическая боль и послеоперационная боль, хроническая боль в пояснице, «гистаминовая» головная боль, невралгия при герпесе, фантомная боль конечностей, боль центрального происхождения, зубная боль, боль, устойчивая к опиоидам, висцеральная боль, хирургическая боль, боль при повреждении кости, боль при родовых схватках и родоразрешении, боль в результате ожогов, включая солнечный ожог, послеродовая боль, боль при стенокардии, боль, связанная с мочеполовым трактом, включая цистит, термин также предпочтительно относится к ноцицептивной боли или ноцицепции.
Результаты фармакологического исследования показывают, что оланзапин имеет активность мускаринового холинэргического рецептора. Соединение является активным в отношении допамин D-1 и D-2 рецепторов, как указано с помощью IC 50, составляющей менее 1 мкМ, определенной в 3H-SCH233390 (Billard et al. Life Sciences 35: 1885, 1984) и в ЗН спиперон (Seeman et al. Nature 216: 717, 1976) связанных методах, соответственно. Далее, оланзапин проявляет активность в отношении 5-НТ-2 рецептора и 5-HTLC рецептора. Комплексный фармакологический профиль соединения обеспечивает лекарственное средство, которое можно применять для снятия боли.
Вводимая дозировка будет, конечно, зависеть от известных факторов, таких как фармакодинамический характер отдельного агента и способа и курса его введения, возраста, здоровья и веса больного, природы и степени симптомов болезни, типа конкурентного лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Обычно ежедневная дозировка может быть таковой, что активный ингредиент вводится при ежедневной дозировке от 0,2 до 30 мг оланзапина и от 0,6 до 200 мг/кг лекарства, применяемого для снятия боли.
Термин «части» относительно композиции относится к частям по весу в композиции в отношении к лекарству, применяемому для снятия боли, или оланзапину, в зависимости от обстоятельств.
Композиции, подходящие для внутреннего введения, содержат от 0,5 до 600 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве от 0,5 до 95% по весу от общего веса композиции.
Типичные композиции включают оланзапин или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты этого соединения и один или более лекарств, применяемых для снятия боли, связанные с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем или быть разбавленным носителем или включенным в носитель, который может быть в форме капсулы, сашета, бумаги или другой упаковки. В составлении композиций используется стандартная техника для приготовления фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно смешивается с носителем или разбавляется носителем или заключается в носитель, который может быть в виде ампулы, капсулы, саше, бумажной или другой упаковки. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как связующее вещество, наполнитель или среда для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированной твердой упаковке, например в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот и эфиры жирных кислот и пентаэритрита, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Композиции могут также включать увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители и ароматизаторы. Композиции изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения больному лекарства способом, хорошо известным в данной области.
Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и смешаны, если желательно, с вспомогательными агентами, эмульгаторами, солью для создания осмотического давления, буферами и/или красителями и тому подобными, которые без вреда реагируют с активными соединениями.
Для парентерального применения особенно подходящими являются растворы в виде инъекций или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Таблетки, драже или капсулы, имеющие в качестве носителя тальк и/или углевод или связующее вещество или тому подобное, являются особенно подходящими для орального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир могут быть использованы в тех случаях, где можно применить подсластитель как носитель.
Обычно композиция распределяется в единичной форме, включающей от 1 до 30 мг, в фармацевтически приемлемом носителе на единицу дозировки.
Самое предпочтительное, когда твердая оральная композиция находится в упаковочном материале, который защищает композицию от влаги и света. Например, подходящие упаковочные материалы включают полиэтиленовые флаконы, окрашенные в янтарный цвет, флаконы из стекла янтарного цвета и другую упаковку, сделанную из материала, который защищает от прохождения света. Самым предпочтительным является, когда упаковка включает влагопоглотительный пакет. Упаковка может быть запечатана с помощью блистера из алюминиевой фольги, чтобы обеспечить желаемую защиту и сохранить стабильность продукта.
Композиции этого изобретения могут быть подходящими для введения животным. Таковые животные включают как домашних животных, например домашний скот, лабораторных животных и комнатных животных, так и диких животных. Самыми предпочтительными животными являются позвоночные. Самым предпочтительным является, когда соединение этого изобретения вводится млекопитающим животным и особенно предпочтительно то, что животное является домашним млекопитающим животным или человеком. Для таких случаев соединение этого изобретения можно вводить как пищевую добавку.
Самым предпочтительным млекопитающим является человек.
Используемые стандартные тест-методы
Неожиданно повышенная обезболивающая активность композиции этого изобретения демонстрируется с помощью тестов, первоначально проведенных на мышах. Мыши весом от 18 до 25 г во время тестирования используются для следующего исследования. Все мыши получают дозировки оланзапина и/или лекарства, применяемого для снятия боли, оральным путем.
Болевой тест на мышах
Принятый стандарт для определения и сравнения обезболивающей активности различных классов обезболивающих соединений, для которых существует хорошая корреляция с обезболивающей активностью для человека, состоит из предотвращения действия уксусной кислоты, вызывающей боль у мышей (R. Koster et al. Acetic acid for analgesic screening. Fed. Proc. 18:412, 1959).
Мышей, обработанных различными дозами оланзапина, лекарства, применяемого для снятия боли, комбинаций оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, или связующим веществом, инъецируют внутрибрюшинно стандартной провокационной дозой уксусной кислоты в течение 5 мин до запланированного времени наблюдения. Уксусная кислота приготавливается как 0,55% раствор и инъецируется в объеме 0,1 мл/10 г веса тела. В описании «корчиться от боли» указывается, что происходит вытягивание всего тела или сокращение мышц живота во время периода наблюдения, начиная с 5 мин после введения уксусной кислоты.
Модель перевязывания седалищного нерва
Подходящей моделью для определения степени обезболивания при невропатической боли является модель перевязывания седалищного нерва (Bennet, G.J. and Xie, Y.-K. A peripheral mononeuropathy in ret that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 33, 1988, 87-107; Lee, Y.-W., Chaplan, S.R. and Yaksh, T.L.: Systemic and supraspinal, but not spinal, opiates suppress allodynia in a rat neuropathic pain model. Neuroci Lett 186, 1995, 111-114). Крысам дают наркоз и перевязывают нерв. Седалищный нерв обнажают и накладывают 4 перевязки (лигатуры) вокруг него с расстоянием в 1 мм. К 10 неделям после операции выполняют ноцицептивный тест. Ответы на вредное для животного нагревание определяются с помощью помещения крыс в камере с прозрачным стеклянным полом и действия на подошвенную поверхность пораженной стопы излучающего теплового источника, находящегося снизу пола. Увеличенное латентное состояние подергивания задней лапки показывает обезболивающую активность. Ответы на нормальные безвредные механические стимулы определяются с помощью помещения крыс в камеру с сетчатым настилом и стимулирования подошвенной поверхности задней лапки калиброванными иглами von Frey, которые калибруются в граммах силы, требуемой для их сгибания. Крысы с перевязанным седалищным нервом реагируют на механическое раздражение меньшей силы, выраженной в граммах, путем рефлекторного одергивания лапы по сравнению с неоперируемыми крысами. Этот ответ на раздражение, которое является безвредным, называется аллодинией. Увеличение в граммах механической силы, требуемой для того, чтобы произвести сгибание стопы, является показателем антиаллодинийной активности.
Формалиновый тест
Формалиновый тест является широко признанной моделью воспаления (Malmberg, А.В. and Yaksh, T.L.: Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal antiinflammatory agents on the formalin test in the rat. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263, 1992, 136-146). Крысам дают наркоз, и когда наступает потеря самопроизвольного движения, их инъецируют подкожно у дорсальной поверхности задней лапки 50 мкл 5% раствора формалина, используя 30-мерную иглу. Крыс затем индивидуально помещают в открытую камеру из плексиглаза для наблюдения. И в пределах максимального интервала от 1 до 2 мин животные восстанавливаются от анестезии с самопроизвольной активностью и нормальной двигательной функцией. Болевое поведение количественно оценивается с помощью периодического просчитывания случаев самопроизвольного вздрагивания/встряхивания инъецируемой лапки. Вздрагивания считаются в течение 1 мин при 1-2, 5-6 и 5 минутных интервалах в течение интервала от 10 до 60 мин. Торможение болевого поведения показывает обезболивающую активность.
Все величины ID50 и их стандартные ошибки измерения (S.E.M.) определяются с использованием принятых числовых методов. Например, см. R.E.Kirk, 1982, Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences, 2nd ed. Belmont, CA: Brooks/Cole Publishing Co. The interaction of the dosages on analgesia in mice or rats is demonstrated graphically by the Loewe isobologram (S. Loewe, Pharm. Rev. 9: 237-242, 1957).
Воздействие оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, на обезболивание у крыс демонстрируется с помощью анализа изоболограммы Loewe. На этой изоболограмме обезболивающее действие оланзапина пред13 ставлено на оси X, а на оси Y - другое соединение, применяемое для снятия боли. Линия, соединяющая ED50 дозировки оланзапина только и лекарства, применяемого для снятия боли только, представляет «ED50 линию сложения», которая указывает на предполагаемое местоположение ED50 величин для оланзапина и комбинаций лекарства, применяемого для снятия боли, если простая аддитивность была приписана их комбинированному эффекту. Согласно изоболографической теории Loewe, если обезболивающее действие оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, было просто дополнительным друг к другу, ожидаемое местоположение ED50 величин компонентов оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, каждой отдельной дозировки будет находиться на линии сложения. Комбинация ED50 величин, расположенная значительно ниже ED50 линии сложения, будет представлять неожиданно увеличенную обезболивающую активность, а комбинация ED50 величин, расположенных выше линии, будет представлять неожиданно сниженный обезболивающий эффект.
Методом определения величин подобного неожиданного увеличения или снижения активности является расчет SEM величин для каждой ED50. Если SEM величины не перекрываются с линией сложения, тогда SEM величины значительно отличаются от этой линии.
Неожиданно, подобные эксперименты показывают, что композиции, состоящие из оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, проявляют статистически достоверный синергический обезболивающий эффект.
Например, морфин и оланзапин в весовом отношении: одна часть оланзапина к десяти частям морфина и в отношении одна часть оланзапина к тридцати частям морфина проявили статистически достоверный обезболивающий эффект в болевом тесте на мышах. Подобные результаты были получены для комбинации оланзапина и диклофенака, оланзапина и ибупрофена и оланзапина и ацетаминофена для соответствующего диапазона отношений.
Очевидно, что текущие описания и примеры подкрепляются иллюстрациями и не имеют ограничений, и что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отклонений от характера и сферы настоящего изобретения.
Неожиданно подобные эксперименты демонстрируют, что композиции, состоящие из оланзапина и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, дают статистически достоверный синергический обезболивающий эффект.
Клинические наблюдения
Двойное-слепое клиническое испытание выполняется, чтобы оценить безопасность и эффективность оланзапина. Для проверки действия оланзапина, композиции этого изобретения, лекарства, применяемого для снятия боли, отдельно или плацебо больные выбраны случайно. Больные контролируются на восприятие боли, используя стандартные способы.
Материалы для настоящего изобретения могут быть приобретены или приготовлены с помощью разнообразных процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Оланзапин может быть получен с помощью Chakrabarti, как описано в патенте США № 5,229,382 ('382). Далее, следующие препараты иллюстрируют способ приготовления особенно предпочтительной формы II полиморфного оланзапина.
Методы, характеризующие соединения, включают, например, рентгеноструктурный порошковый анализ, термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), титраметрический анализ для воды и Н1-ЯМР анализ для определения содержания растворителя.
Следующие примеры приводятся для иллюстрации, и они не должны истолковываться как ограничивающие область притязания изобретения.
Способ приготовления 1
Технический оланзапин
В подходящей трехгорлой колбе смешивают следующие соединения:
Диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов
Промежуточное соединение 1 75 г
N-метилпиперазин (реагент) 6 эквивалентов
Промежуточное соединение 1 может быть получено известными для специалистов способами. Например, получение промежуточного соединения 1 дается в патенте 5229382.
В реакционную смесь барботируют азот, чтобы удалить образовавшийся в процессе реакции аммиак. Реакционную смесь нагревают до 1 20°С и оставляют при этой температуре в течение реакции. За реакцией следят с помощью ВЭЖХ до тех пор, пока 5% промежуточного соединения 1 остается непрореагировавшим. После того, как реакция заканчивается, смесь оставляют медленно охлаждаться до 20°С (около 2 ч). Реакционную смесь затем переносят в соответствующую трехгорлую круглодонную колбу и помещают ее в водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляют 1 0 объемов метанола и реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 30 мин. Три объема воды добавляют постепенно в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают от 0 до 5°С и перемешивают в течение 30 мин. Продукт фильтруют и влажный остаток промывают охлажденным метанолом. Влажный остаток высушивают в вакууме при 45°С в течение ночи.
Продукт идентифицируют как технический оланзапин. Выход: 76,7%; эффективность:
98,1%.
Способ приготовления 2
Форма II полиморфного оланзапина
270 г технического 2-метил-4-(4-метил-1пиперазинил)-10Н-триено-[2,3-Ь][1,5] бензодиазепина суспендируют в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревают до 76°С и сохраняют при 76°C в течение 30 мин. Затем смесь оставляют охлаждаться до 25°С. Полученный продукт выделяют, используя вакуумную фильтрацию. Продукт идентифицируют как форму II, используя рентгеноструктурный порошковый анализ. Выход: 197 г.
Описанный выше способ получения формы II дает фармацевтически приемлемый продукт, имеющий эффективность >97%, содержание сопутствующих веществ <0,5% и выход > 73%.
Пример 1 .
Часть гидроксипропилцеллюлозы растворяют в очищенной воде с образованием раствора для гранулирования. Остаточную гидроксипропилцеллюлозу (общее содержание 4,0% веса на вес конечной таблетки) особой степени чистоты смешивают с оланзапином (1,18 вес.%), ибупрофеном (3 вес.%), лактозой (79,32 вес.%) и часть кросповидона (5 вес.%) в тонко дисперсном грануляторе. Все ингредиенты для безопасности просеивают до их добавления и сухими смешивают в грануляторе. Эту смесь затем гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы в тонко дисперсном грануляторе. Гранулированный продукт мокрым сортируют по величине, используя стандартные методы. Мокрый гранулированный продукт затем высушивают в сушителе с псевдоожиженным слоем и сортируют по величине гранул. Материал затем помещают в барабанный миксер. Полученные порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной) (10 вес.%), стеарата магния (0,5 вес.%) и остатка кросповидона, добавляют к отсортированному гранулированному продукту. Смесь перемешивают и прессуют соответствующим образом на оборудовании для прессования таблеток.
Подоболочечное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлозу (10 вес.%) смешивают с очищенной водой с образованием раствора. Сами таблетки разделяют на приблизительно равные части и разбрызгиванием покрывают их раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Эту процедуру проводят на покрытых перфорацией лотках.
Покрытие таблеток оболочкой
Смесь белого цвета (Color Mixture White) (гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полисорбата 80 и диоксида титана) смешивают с очищенной водой с образованием суспензии для покрытия оболочкой. Таблетки с подоболочечным покрытием разделяют на приблизительно равные части и с помощью разбрызгивания покрывают их суспензией для покрытия оболочкой, описанной выше. Эту процедуру проводят на покрытых перфорацией лотках.
Покрытые оболочкой таблетки припудривают карнаубским воском и отпечатывают на них соответствующую идентификацию.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для снятия боли, включающая оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении от одной части оланзапина к от одной части до тысячи частей лекарства, применяемого для снятия боли.
  2. 2. Композиция по п. 1 , где лекарством, применяемым для снятия боли, является NSAIDS.
  3. 3. Композиция по п.2, где NSAIDS выбирают из группы, состоящей из аспирина, индометацина, ибупрофена, напроксена, фенопрофена, толметина, сулиндака, меклофенамата, кеопрофена, пироксикама, флурбипрофена и диклофенака или их фармацевтически приемлемых солей.
  4. 4. Композиция по п.1, где оланзапин является формой II полиморфного оланзапина, имеющего типичную рентгенограмму, данные которой описаны ниже, где d представляют собой межплоскостные расстояния:
    d
    10.2689
    8.577
    7.4721
    7.125
    6.1459
    6.071
  5. 5.4849
    5.2181
    5.1251
    4.9874
    4.7665
    4.7158
    4.4787
    4.3307
    4.2294
    4.141
    3.9873
    3.7206
    3.5645
    3.5366
    3.3828
    3.2516
    3.134
    3.0848
    3.0638
    3.0111
    2.8739
    2.8102
    2.7217
    2.6432
    2.6007
    5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена и напроксена.
  6. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что весовое отношение компонентов составляет от одной части оланзапина к от одной части до ста частей лекарства, применяемого для снятия боли.
  7. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что весовое отношение составляет от одной части оланзапина к от одной до тридцати частей лекарства, применяемого для снятия боли.
  8. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что весовое отношение составляет от одной части оланзапина к от одной до десяти частей лекарства, применяемого для снятия боли.
  9. 9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из морфина, ацетаминофена, ибупрофена и диклофенака.
  10. 10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является опиоидное соединение.
  11. 11. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является опиоидное соединение.
  12. 12. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является опиоидное соединение.
  13. 13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что опиоидное соединение выбирают из группы, состоящей из морфина, кодеина, меперидина, метадона, пропоксифена, леворфанола, гидроморфона, оксиморфона, оксикодона, коктейля Бромптона, пентазоцина, буторфанола, набуфина и бупренорфина.
  14. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что опиоидное соединение выбирают из группы, состоящей из морфина, оксиморфина, оксикодона, гидроморфина, кодеина и метадона.
  15. 15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из тиленола # 3, трициклических антидепрессантов (например, десипрамина, имипрамина, амитриптилина, нортриптилина), противосудорожных средств (например, карбамазепина, гетапентина, вальпроата) и ингибиторов обратного захвата серотонина (например, флуоксетина, пароксетина, циталопрама, сертралина), смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, венлафаксина, дулоксетина), агонистов и антагонистов рецепторов серотонина, холинэргических аналгетиков (мускариновых и никотиновых) и антагонистов нейрокининов.
  16. 16. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из тиленола # 3, трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств, ингибиторов обратного захвата серотонина, обезболивающих смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и антагонистов нейрокининов.
  17. 1 7. Композиция по п. 1 6, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является трициклический антидепрессант.
  18. 18. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является альфа-адренергическое соединение.
  19. 1 9. Композиция по п. 1 8, отличающаяся тем, что центральным альфа-адренергическим соединением является клонидин или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  20. 20. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является альфа-адренергическое соединение.
  21. 21. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является альфа-адренергическое соединение.
  22. 22. Способ снятия боли, включающий введение обезболивающей дозы композиции, содержащей оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении от одной части оланзапина к от одной до тысячи частей лекарства, применяемого для снятия боли.
  23. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является NSAIDS.
  24. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что весовое отношение оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, составляет от одной части оланзапина к от одной части до ста частей лекарства, применяемого для снятия боли.
  25. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что весовое отношение составляет от одной части оланзалина к от одной до тридцати частей лекарства, применяемого для снятия боли.
  26. 26. Способ по п.22, отличающийся тем, что оланзапин является формой II полиморфного оланзапина, имеющего типичную рентгенограмму, данные которой описаны ниже, где d представляют собой межплоскостные расстояния:
    d
    10.2689
    8.577
    7.4721
    7.125
    6.1459
    6.071
    5.4849
    5.2181
    5.1251
    4.9874
    4.7665
    4.7158
    4.4787
    4.3307
    4.2294
    4.141
    3.9873
    3.7206
    3.5645
    3.5366
    3.3828
    3.2516
    3.134
    3.0848
    3.0638
    3.0111
    2.8739
    2.8102
    2.7217
    2.6432
    2.6007
  27. 27. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из альфаадренергических соединений и опиоидных соединений.
  28. 28. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из тиленола # 3, трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств, ингибиторов обратного захвата серотонина, обезболивающих смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и антагонистов нейрокининов.
  29. 29. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является невропатической болью.
  30. 30. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является ноцицептивной болью.
  31. 31. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является острой болью.
EA199800857A 1996-03-25 1997-03-24 Композиция для снятия боли и способ снятия боли EA000976B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1412996P 1996-03-25 1996-03-25
US1413096P 1996-03-25 1996-03-25
US1413296P 1996-03-25 1996-03-25
US1412896P 1996-03-25 1996-03-25
PCT/US1997/004721 WO1997035586A1 (en) 1996-03-25 1997-03-24 Method for treating pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800857A1 EA199800857A1 (ru) 1999-02-25
EA000976B1 true EA000976B1 (ru) 2000-08-28

Family

ID=27486362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800857A EA000976B1 (ru) 1996-03-25 1997-03-24 Композиция для снятия боли и способ снятия боли

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5945416A (ru)
EP (1) EP0921802A4 (ru)
JP (1) JP2000507945A (ru)
CN (2) CN1146421C (ru)
AU (1) AU725556B2 (ru)
BR (1) BR9708254A (ru)
CA (1) CA2250187A1 (ru)
CZ (1) CZ296263B6 (ru)
EA (1) EA000976B1 (ru)
IL (1) IL126203A (ru)
NO (1) NO318035B1 (ru)
NZ (1) NZ332039A (ru)
PL (1) PL187926B1 (ru)
UA (1) UA48219C2 (ru)
WO (1) WO1997035586A1 (ru)
YU (1) YU42198A (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008341B1 (ru) * 2002-04-26 2007-04-27 Ричард М. Крим Химерные гибридные анальгетики

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000507546A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 麻酔方法
EP0910381A4 (en) * 1996-03-25 2002-10-09 Lilly Co Eli METHOD FOR TREATING PAIN
EP0906104A4 (en) * 1996-03-25 2003-12-10 Lilly Co Eli PAIN TREATMENT PROCESS
ZA977967B (en) * 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
EA002482B1 (ru) 1997-07-01 2002-06-27 Пфайзер Инк. Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
EP0958824A3 (en) * 1998-05-22 1999-12-01 Eli Lilly And Company Olanzapine (zyprexa) in combination with fluoxetine (prozac), lithium or anticonvulsant for therapy of refractory depression
TR200003525T2 (tr) * 1998-05-29 2001-04-20 Eli Lilly And Company Bipolar bozuklukların tedavisi için kombinasyon terapisi
BR9913671A (pt) * 1998-09-15 2001-06-05 Lilly Co Eli Tratamento da dor persistente
DK1632234T3 (da) 1999-07-01 2007-09-17 Pharmacia & Upjohn Co Llc (S,S)-reboxetin til behandling af kronisk træthedssyndrom
AU2001280699A1 (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Use of derivatives of valproic acid and 2-valproenic acid amides for the treatment of mania in bipolar disorder
CN100462069C (zh) * 2000-08-17 2009-02-18 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 用于治疗疼痛的丙戊酸衍生物
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
WO2003066039A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Abbott Laboratories Combination therapy for treatment of schizophrenia
US20050096395A1 (en) * 2002-02-12 2005-05-05 Rao Srinivas G. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
WO2003090743A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
WO2003101492A2 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Neurosearch A/S Combination of atypical antipsychotic and serotonin reuptake inhibitor for the treatment of chronic pain
US20040106681A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-03 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
CA2507159A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Alexza Molecular Delivery Corporation Use of loxapine and amoxapine for the manufacture of a medicament for the treatment of pain
CN1726037B (zh) * 2002-11-26 2010-05-05 艾利斯达医药品公司 抗精神病药用于制备通过吸入传送治疗头痛的药物中的应用
AR042806A1 (es) * 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
MXPA05006857A (es) 2002-12-27 2005-08-18 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de carbostirilo e inhibidores de la recaptacion de serotonina para el tratamiento de desordenes en el humor.
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
DE102004011392A1 (de) * 2004-01-13 2005-08-04 Grünenthal GmbH Schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva für die Behandlung von Depressionen, Angststörungen und Schmerzen
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
AU2006318476A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
WO2007067714A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 The Mclean Hospital Corporation Treatment of sequelae of psychiatric disorders
EP1988883A1 (fr) * 2006-02-17 2008-11-12 Trimaran Limited Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a optimiser des traitements de substitution et elargir la pharmacopee au traitement global des addictions
US8536445B2 (en) * 2006-06-02 2013-09-17 Emcore Solar Power, Inc. Inverted metamorphic multijunction solar cells
US20080102097A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Zanella John M Device and method for treating osteolysis using a drug depot to deliver an anti-inflammatory agent
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US8470360B2 (en) 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
WO2009126931A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Xvasive, Inc. Combination therapy for bipolar disorder
US9610243B2 (en) 2008-04-18 2017-04-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8557273B2 (en) * 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US8956641B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US8946277B2 (en) 2008-04-18 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier
US8722079B2 (en) 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US9132085B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8629172B2 (en) * 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US20090263489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) * 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8231891B2 (en) * 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
PL3156056T3 (pl) 2011-03-18 2024-04-29 Alkermes Pharma Ireland Limited Kompozycje farmaceutyczne zawierające estry sorbitanu
GB2491118B (en) 2011-05-20 2015-12-30 Otsuka Pharma Co Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain
NZ630643A (en) * 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
AU2013235526B2 (en) 2012-03-19 2017-11-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013235523B9 (en) 2012-03-19 2018-01-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
NZ631345A (en) 2012-09-19 2017-06-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
WO2015100312A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Virginia Commonwealth University Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)
WO2015143145A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US20190117637A1 (en) * 2016-06-13 2019-04-25 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pharmaceutical compositions and methods for treatment of pain
AU2019230014A1 (en) 2018-03-05 2020-09-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP2022507118A (ja) * 2018-11-07 2022-01-18 ザ ユニヴァーシティー オブ メルボルン 呼吸器疾患の処置のための化合物及び組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
ES2153373T3 (es) * 1992-05-29 2001-03-01 Lilly Co Eli Derivados de tienobenzodiazepina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
CN1106196C (zh) * 1996-03-25 2003-04-23 伊莱利利公司 奥氮平在制备用于治疗偏头痛的药物中的应用
JP2000507546A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 麻酔方法
EP0910381A4 (en) * 1996-03-25 2002-10-09 Lilly Co Eli METHOD FOR TREATING PAIN

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008341B1 (ru) * 2002-04-26 2007-04-27 Ричард М. Крим Химерные гибридные анальгетики

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296263B6 (cs) 2006-02-15
UA48219C2 (ru) 2002-08-15
BR9708254A (pt) 1999-08-03
EP0921802A1 (en) 1999-06-16
CN1494907A (zh) 2004-05-12
NO318035B1 (no) 2005-01-24
WO1997035586A1 (en) 1997-10-02
AU2543097A (en) 1997-10-17
NO984431L (no) 1998-11-19
NZ332039A (en) 2000-06-23
IL126203A (en) 2002-12-01
US5945416A (en) 1999-08-31
EP0921802A4 (en) 2002-05-08
PL187926B1 (pl) 2004-11-30
PL329211A1 (en) 1999-03-15
AU725556B2 (en) 2000-10-12
NO984431D0 (no) 1998-09-23
JP2000507945A (ja) 2000-06-27
IL126203A0 (en) 1999-05-09
CA2250187A1 (en) 1997-10-02
EA199800857A1 (ru) 1999-02-25
YU42198A (sh) 1999-09-27
CZ298298A3 (cs) 1999-01-13
CN1219877A (zh) 1999-06-16
CN1146421C (zh) 2004-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000976B1 (ru) Композиция для снятия боли и способ снятия боли
US20030013689A1 (en) Method for treating pain
RU2226107C2 (ru) Композиция, предназначенная для лечения алкогольной и лекарственной зависимости, содержащая опиоидный антагонист и модулятор nmda рецепторного комплекса
CA2380524A1 (en) Compositions and methods for treating opiate intolerance
EA027783B1 (ru) Способ лечения бессонницы
TW200528113A (en) Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and derivatives
CN106456637B (zh) (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途
US6258807B1 (en) Method for treating pain
US4481206A (en) Spiro succinimide derivative in the treatment of dementia of the Alzheimer type
CZ20021116A3 (cs) Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA
JPH05132430A (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
US6593331B2 (en) Method for treatment of pain
WO1998046227A1 (en) Composition for treating pain
WO1998046601A1 (en) Composition for treating pain
KR20000004965A (ko) 통증 치료 방법
RU2363468C1 (ru) Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств
RU2761219C2 (ru) Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя
JP2019509321A (ja) 疼痛を処置するための組み合わせ
US20210393553A1 (en) Pharmaceutical combinations for the treatment of pain
EA015503B1 (ru) Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм
TW200906406A (en) Use of a compound that is a neurokinin A NK2 receptor antagonist for the preparation of medicaments for use in the prevention and treatment of sexual dysfunctions
BG109702A (bg) Комбинация на дерамциклан и опиоиди като аналгетици
KR20000004964A (ko) 통증 치료 방법
MXPA98007808A (en) Use of olanzapine to treat the do
JP2000507569A (ja) 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、１，１―ジアルキル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU